ES2418457T3

ES2418457T3 - Derivados de 1-(7-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea y compuestos relacionados como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3)

Info

Publication number: ES2418457T3
Application number: ES09735747T
Authority: ES
Inventors: Sean Colm Turner; Margaretha Henrica Maria Bakker; Wilfried Hornberger
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2013-08-13
Anticipated expiration: 2029-04-24
Also published as: JP5756011B2; CN102015718A; JP2011518809A; CA2720659A1; US8455648B2; MX2010011663A; US20110105528A1; WO2009130317A1; CN102015718B; CA2720659C; EP2297154A1; EP2297154B1

Abstract

Compuesto heterocíclico de fórmula general (I) **Fórmula** los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente del mismo, en la que A se selecciona del grupo que consiste en CRA1RA2 y NRB; en los que RA1 y RA2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, NH2 y OH; y RB se selecciona de H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR2 y N; X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR1, CR3 y N; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es N y que no más que dos de X4, X5, X6 y X7 sonCR1.

Description

Derivados de 1-(7-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea y compuestos relacionados como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3).

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), a métodos de preparación de los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos y al uso de dicho compuesto heterocíclico o de un estereoisómero, profármaco, tautómero o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3.

Antecedentes de la invención

La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina cinasa codificada por dos isoformas, GSK-3α y GSK3β, con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Éstas comparten un 97% de similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de cinasa. La isoforma GSK-3α tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de corte y empalme minoritaria de GSK-3β (expresada a ∼ 15% del total) con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de cinasa. Esta variante tenía una actividad reducida hacia tau. GSK-3 está altamente conservada en la evolución y se encuentra en todos los mamíferos hasta el momento con alta homología en el dominio de cinasa. Ambas isoformas se expresan de manera ubicua en tejidos de mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no pueden inhibir selectivamente una de las isoformas.

GSK-3β desempeña una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se identificó como una enzima que podía fosforilar y por tanto inhibir, la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que GSK-3β era idéntica a proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se encuentra que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas taupatías.

De manera interesante, la fosforilación de GSK-3β por la proteína cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de actividad cinasa, y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar en algunos de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación de β-catenina (una proteína implicada en la supervivencia celular) por GSK-3β da como resultado su degradación por una ruta del proteasoma dependiente de ubiquitinilación.

Por tanto, parece que la inhibición de la actividad de GSK-3β puede dar como resultado actividad neurotrófica. Hay pruebas de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3β, potencia la neuritogénesis en algunos modelos y también puede aumentar la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios adicionales han mostrado que el β-amiloide aumenta la actividad de GSK-3β y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como los efectos neurotóxicos del β-amiloide, se bloquean por cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK-3β. Conjuntamente, estas observaciones sugieren que GSK-3β puede ser el vínculo entre los dos procesos patológicos principales en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anómalo de la APP (proteína precursora amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau.

Estas observaciones experimentales indican que compuestos que modulan la actividad de GSK-3β pueden encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen: enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad argirofílica granulosa) y otras demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo craneal y de la médula espinal; nefropatías periféricas; trastornos bipolares, retinopatías y glaucoma.

GSK-3β también puede tener utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis.

GSK-3β también puede tener utilidad en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulinodependiente y obesidad; osteoporosis; enfermedad maníaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por virus.

Se facilita una revisión sobre GSK-3, sus funciones, su potencial terapéutico y sus posibles inhibidores en “Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments”, por A. Martinez et al., (editores), John Wiley and Sons, 2006.

B. Barth et al., (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7 (6), 1996, 300-312), describen piridazino[3,4b][1,5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1. También describen diversas piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios, concretamente piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3cloropiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)ona, 3-cloro-9-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3,4b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-8,10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

G. Heinisch et al., (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240), describen piridazinbenzo[3,4b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios en la síntesis de los derivados de N-alquilo correspondientes, concretamente 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b]-[1,5]benzoxazepin5(6H)-ona, 3,8-dicloropiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-9-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

I. Ott et al., (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630), describen piridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como agentes moduladores de la resistencia a múltiples fármacos en terapia tumoral. También describen varias piridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios, por ejemplo 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin5(6H)-ona.

G. Heinisch et al., (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34, y Heterocycles 1997, 45, 673-682) describen, entre otras, 3-cloro-8-nitro-11-propil-piridazino[3,4-b][1,5]benzodiazipin-5-ona.

Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3β, en particular compuestos que tienen una actividad inhibidora sobre GSK-3β y que por tanto son útiles como principio activo de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anómala de GSK-3β, especialmente de enfermedades neurodegenerativas y/o inflamatorias. Más específicamente, el objetivo es proporcionar compuestos novedosos útiles como principio activo de una composición que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.

Se encontró sorprendentemente que el problema se soluciona proporcionando un compuesto heterocíclico de fórmula general I

los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente del mismo, en la que A se selecciona del grupo que consiste en CRA1RA2 y NRB; en el que RA1

y RA2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, NH2 y OH; y RB se selecciona entre H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR2 y N; X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR1, CR3 y N;

con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es N y que no más que dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1;

G es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros de anillo, en el que el anillo aromático se une mediante un átomo de carbono en la posición α con respecto al átomo de anillo de nitrógeno al grupo NR4 y en el que el anillo aromático porta opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R5 o 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 y 1 sustituyente R1;

con la condición de que G porta un sustituyente R1 si ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1;

cada R1 es independientemente un anillo heterocíclico saturado o insaturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10 ,11, 12, 13 ó 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, halógeno, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y NRaRb;

o dos radicales R2 unidos a los átomos de carbono de grupos X2 y X3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que puede contener 1 o 2 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R7;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, formilo, alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalcoxicarbonilo C1-C6, alquil C1-C6-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona del grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N como miembros de anillo, en el que Ar no está sustituido o porta uno o dos radicales R8 y en el que Ar también puede unirse mediante un grupo CH2;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

R5, R6 y R7, independientemente entre sí e independientemente de cada caso, tienen uno de los significados dados para R3;

cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, NRaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromático que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N como miembros de anillo, en el que el fenilo y el radical heteroaromático , independientemente entre sí, están no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y haloalcoxilo C1-C4; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y haloalquilcarbonilo C1-C4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o no aromático saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y N como miembro de anillo.

y en el que los profármacos se seleccionan de compuestos de fórmula I en los que un átomo de anillo de nitrógeno secundario del grupo heterocíclico R1 está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4; y en el que al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, en el que al menos uno de Ra y Rb es H, en el que este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se definen en el presente documento y en las reivindicaciones, a los estereoisómeros, tautómeros, profármacos y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I tal como se define en el presente documento, un estereoisómero, un tautómero, un profármaco y/o una sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo, opcionalmente junto con al menos un portador y/o una sustancia adyuvante fisiológicamente aceptable.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula I tal como se define en el presente documento, los estereoisómeros, tautómeros, profármacos y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β.

Descripción detallada de la invención

Teniendo en cuenta que los compuestos de fórmula I de una constitución dada pueden existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo si presentan uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, preferiblemente se usan los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros respectivos esencialmente puros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales.

Asimismo es posible usar sales toleradas fisiológicamente de los compuestos de fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos tolerados fisiológicamente. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos tolerados fisiológicamente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos C1-C4, tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos que pueden utilizarse se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], volumen 10, páginas 224 y sig., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.

En los términos de la presente invención, “profármacos” son compuestos que se metabolizan in vivo para dar los compuestos de la invención de fórmula I. Se describen por ejemplo ejemplos típicos de profármacos en C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, páginas 671-715. Ejemplos son fosfatos, carbamatos, aminoácidos, ésteres, amidas, péptidos, urea y similares. En el presente caso, profármacos adecuados pueden ser compuestos de fórmula I en los que un átomo de nitrógeno externo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno secundario de anillo del grupo heterocíclico R1 o un átomo de nitrógeno de un grupo amino primario o secundario que es un sustituyente R2, R3, R5, R6, R7 y/o R8 (= al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, en el que al menos uno de Ra y Rb es H), forma un enlace amida/peptídico porque este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, por ejemplo, con acetilo, propionilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo (pivaloílo), con benzoílo o con un grupo aminoácido unido mediante CO, por ejemplo, glicina, alanina, serina, fenilalanina y similares unidas mediante CO. Profármacos adecuados son además alquilcarboniloxialquilcarbamatos, en los que dicho átomo de nitrógeno porta un grupo -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry, en el que Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo C1-C4. Estos compuestos de carbamato se describen por ejemplo en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Estos grupos pueden retirarse en condiciones metabólicas y dan como resultado los compuestos I en los que dicho átomo de nitrógeno porta un átomo de hidrógeno en su lugar.

Los compuestos de fórmula I también pueden estar presentes en forma de los tautómeros respectivos. Este es el caso, por ejemplo, de los compuestos I, en los que R2 y/o R3 son OH y estos sustituyentes están unidos a un átomo de carbono que se está en posición α con respecto a un átomo de anillo de nitrógeno. Esto da como resultado, por ejemplo, las siguientes fórmulas tautoméricas:

Los restos orgánicos mencionados en las definiciones anteriores de las variables son, como el término halógeno, términos colectivos para listas individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.

El término halógeno indica en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo.

Alquilo C1-C2 es metilo o etilo; alquilo C1-C3 es adicionalmente n-propilo o isopropilo.

Alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo (sec-butilo), isobutilo y terc-butilo.

Alquilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen los residuos mencionados anteriormente para alquilo C1-C4 y también pentilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.

Haloalquilo C1-C2 es un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de halógeno tal como se menciono anteriormente, tal como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo o pentafluoroetilo.

Haloalquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de halógeno tal como se mencionó anteriormente. Ejemplos son, además de los enumerados anteriormente para haloalquilo C1-C2, 1-cloropropilo, 1-bromopropilo, 1fluoropropilo, 2-cloropropilo, 2-bromopropilo, 2-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 1,1dicloropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-dicloropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2,3-difluoropropilo, 1,3dicloropropilo, 1,3-difluoropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3-difluoropropilo, 1,1,2-tricloropropilo, 1,1,2-trifluoropropilo, 1,2,2-tricloropropilo, 1,2,2-trifluoropropilo, 1,2,3-tricloropropilo, 1,2,3-trifluoropropilo, 2,2,3-tricloropropilo, 2,2,3trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1-clorobutilo, 1-bromobutilo, 1fluorobutilo, 2-clorobutilo, 2-bromobutilo, 2-fluorobutilo, 3-clorobutilo, 3-bromobutilo, 3-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4bromobutilo, 4-fluorobutilo, y similares.

Haloalquilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplaza por átomos de halógeno tal como se mencionó anteriormente. Ejemplos son, aparte de los enumerados anteriormente

para haloalquilo C1-C4, cloropentilo, bromopentilo, fluoropentilo, clorohexilo, bromohexilo, fluorohexilo, y similares.

Fluoroalquilo C1-C2 (= alquilo C1-C2 fluorado) es un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor, tal como difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-di-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo.

Fluoroalquilo C1-C4 (= alquilo C1-C4 fluorado) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor. Ejemplos son, aparte de los enumerados anteriormente para fluoroalquilo C1-C2, 1-fluoropropilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1fluoropropilo, 2-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropilo, (S)-2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2difluoropropilo, 1,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 1,3-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 1,1,2-trifluoropropilo, 1,2,2-trifluoropropilo, 1,2,3-trifluoropropilo, 2,2,3-trifluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 2fluoro-1-metiletilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, 2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, 1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1-(trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1-(trifluorometil)-1,2,2,2tetrafluoroetilo, 1-fluorobutilo, (R)-1-fluorobutilo, (S)-1-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, (R)-2-fluorobutilo, (S)-2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, (R)-3-fluorobutilo, (S)-3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo y similares.

Fluoroalquilo C1-C6 (= alquilo C1-C6 fluorado) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como se mencionó anteriormente), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor. Ejemplos son, aparte de los enumerados anteriormente para fluoroalquilo C1-C4, 1-fluoropentilo, (R)-1-fluoropentilo, (S)-1fluoropentilo, 2-fluoropentilo, (R)-2-fluoropentilo, (S)-2-fluoropentilo, 3-fluoropentilo, (R)-3-fluoropentilo, (S)-3fluoropentilo, 4-fluoropentilo, (R)-4-fluoropentilo, (S)-4-fluoropentilo, 5-fluoropentilo, (R)-5-fluoropentilo, (S)-5fluoropentilo, 1-fluorohexilo, (R)-1-fluorohexilo, (S)-1-fluorohexilo, 2-fluorohexilo, (R)-2-fluorohexilo, (S)-2-fluorohexilo, 3-fluorohexilo, (R)-3-fluorohexilo, (S)-3-fluorohexilo, 4-fluorohexilo, (R)-4-fluorohexilo, (S)-4-fluorohexilo, 5fluorohexilo, (R)-5-fluorohexilo, (S)-5-fluorohexilo, 65-fluorohexilo, (R)-6-fluorohexilo, (S)-6-fluorohexilo, y similares.

Alcoxilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, que se une al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, 2-butoxilo, isobutoxilo y terc-butoxilo.

Alcoxilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, que se une al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, aparte de los enumerados anteriormente para alcoxilo C1-C4, pentiloxilo, 1-metilbutoxilo, 2-metilbutoxilo, 3-metilbutoxilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 1etilpropoxilo, hexiloxilo, 1,1-dimetilpropoxilo, 1,2-dimetilpropoxilo, 1-metilpentiloxilo, 2-metilpentiloxilo, 3metilpentiloxilo, 4-metilpentiloxilo, 1,1-dimetilbutiloxilo, 1,2-dimetilbutiloxilo, 1,3-dimetilbutiloxilo, 2,2-dimetilbutiloxilo, 2,3-dimetilbutiloxilo, 3,3-dimetilbutiloxilo, 1-etilbutiloxilo, 2-etilbutiloxilo, 1,1,2-trimetilpropoxilo, 1,2,2-trimetilpropoxilo, 1-etil-1-metilpropoxilo y 1-etil-2-metilpropoxilo.

Alcoxilo C1-C6 halogenado (que también se denomina haloalcoxilo C1-C6), en particular alcoxilo C1-C6 fluorado (también denominado fluoroalcoxilo C1-C6) es un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono (= alcoxilo C1-C4 fluorado), en el que al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, en particular átomos de flúor tal como en fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, (R)-1-fluoroetoxilo, (S)-1-fluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, 1,1difluoroetoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, (R)-1-fluoropropoxilo, (S)-1fluoropropoxilo, (R)-2-fluoropropoxilo, (S)-2-fluoropropoxilo, 3-fluoropropoxilo, 1,1-difluoropropoxilo, 2,2difluoropropoxilo, 3,3-difluoropropoxilo, 3,3,3-trifluoropropoxilo, (R)-2-fluoro-1-metiletoxilo, (S)-2-fluoro-1-metiletoxilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletoxilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletoxilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletoxilo, (S)-1,2-difluoro-1metiletoxilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxilo, 1(difluorometil)-2,2-difluoroetoxilo, (R)-1-fluorobutoxilo, (S)-1-fluorobutoxilo, 2-fluorobutoxilo, 3-fluorobutoxilo, 4fluorobutoxilo, 1,1-difluorobutoxilo, 2,2-difluorobutoxilo, 3,3-difluorobutoxilo, 4,4-difluorobutoxilo, 4,4,4trifluorobutoxilo, y similares.

Alquilcarbonilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO), tal como en acetilo, propionilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo y terc-butilcarbonilo.

Alquilcarbonilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO). Los ejemplos incluyen, además de los enumerados anteriormente para alquilcarbonilo C1-C4, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo y los isómeros

constitucionales de los mismos.

Haloalquilcarbonilo C1-C4 es un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Haloalquilcarbonilo C1-C6 un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Fluoroalquilcarbonilo C1-C4 es un grupo fluoroalquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Fluoroalquilcarbonilo C1-C6 es un grupo fluoroalquilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Alcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono (= alcoxicarbonilo C1-C4), en particular de 1 a 3 átomos de carbono (=alcoxicarbonilo C1-C3), que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO), tal como en metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo e isopropiloxicarbonilo.

Haloalcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo haloalcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono (= haloalcoxicarbonilo C1-C4), en particular de 1 a 3 átomos de carbono (= haloalcoxicarbonilo C1-C3) tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Fluoroalcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo fluoroalcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono (= fluoroalcoxicarbonilo C1-C4), en particular de 1 a 3 átomos de carbono (= fluoroalcoxicarbonilo C1-C3) tal como se definió anteriormente, que se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Cicloalquilo C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene desde 3 hasta 6 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El radical cicloalquilo puede estar no sustituido o puede portar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo C1-C4, preferiblemente un radical metilo. Si está sustituido, preferiblemente hay un radical alquilo ubicado en la posición 1 del radical cicloalquilo, tal como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. Asimismo, un cicloalquilo C3-C4 es un radical cicloalifático que tiene desde 3 hasta 4 átomos de C, tal como ciclopropilo y ciclobutilo.

Cicloalquilo C3-C7 es un radical cicloalifático que tiene desde 3 hasta 7 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El radical cicloalquilo puede estar no sustituido o puede portar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo C1-C4, preferiblemente un radical metilo. Si está sustituido, preferiblemente hay un radical alquilo ubicado en la posición 1 del radical cicloalquilo, tal como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo.

Halocicloalquilo C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene desde 3 hasta 6 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferiblemente por átomos de flúor tal como en 1-fluorociclopropilo, 2fluorociclopropilo, (S)-y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo o 1,2,2trifluorociclobutilo.

Halocicloalquilo C3-C7 es un radical cicloalifático que tiene desde 3 hasta 7 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, en el que al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferiblemente por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen, aparte de los enumerados anteriormente para fluorocicloalquilo C3-C6, 1-fluorocicloheptilo, 2-fluorocicloheptilo, 3fluorocicloheptilo, 4-fluorocicloheptilo, 1,2-difluorocicloheptilo, 1,3-difluorocicloheptilo, 1,4-difluorocicloheptilo, 2,2difluorocicloheptilo, 2,3-difluorocicloheptilo, 2,4-difluorocicloheptilo, 2,5-difluorocicloheptilo, 2,6-difluorocicloheptilo, 2,7-difluorocicloheptilo, 3,3-difluorocicloheptilo, 3,4-difluorocicloheptilo, 3,5-difluorocicloheptilo, 3,6difluorocicloheptilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4,5-difluorocicloheptilo, y similares.

Alquenilo C2-C4 es un radical hidrocarbonado con una sola insaturación que tiene 2, 3 ó 4 átomos de C, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares.

Haloalquenilo C2-C4 es un radical hidrocarbonado con una sola insaturación que tiene 2, 3 ó 4 átomos de C, en el que al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferiblemente por átomos de flúor tal como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo,

1,1-difluoro-2-propenilo, 1-fluoro-2-propenilo y similares.

Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros de anillo, estando el anillo heteroaromático unido mediante un átomo de carbono en posición α al átomo de nitrógeno, son pirrol-2-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-4-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-5-ilo, [1,2,3]-2H-triazol-4-ilo, [1,2,3]-2H-triazol5-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-3-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-5-ilo, [1,2,4]-4H-triazol-3-ilo, [1,2,3,4]-1H-tetrazol-5-ilo, [1,2,3,4]-2Htetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo y triazin-2-ilo.

Ejemplos de radicales heteroaromáticos unidos a N o C de 5 ó 6 miembros que comprenden un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N como miembros de anillo son pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-1-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-4-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-5-ilo, [1,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1,2,3]-2H-triazol-4-ilo, [1,2,3]-2H-triazol-5-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-1-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-3-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-5-ilo, [1,2,4]-4H-triazol-3-ilo, [1,2,4]-4H-triazol-4-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, [1,2,3,4]-1H-tetrazol-1-ilo, [1,2,3,4]-1H-tetrazol-5-ilo, [1,2,3,4]-2H-tetrazol-2-ilo, [1,2,3,4]-2Htetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y triazin-2-ilo.

Ejemplos de anillos N-heterocíclicos aromáticos o no aromáticos saturados o insaturados de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros unidos a N, que pueden contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y N como miembro de anillo, son aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-1-ilo, [1,2,3]triazolidin-1-ilo, [1,2,3]-triazolidin-2-ilo, [1,2,4]-triazolidin-1-ilo, [1,2,4]-triazolidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-1-ilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilo, azepan-1-ilo, azirin-1-ilo, azetin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirazolin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, oxazolin-3-ilo, isoxazolin-2-ilo, tiazolin-3-ilo, isotiazolin-1-ilo, 1,2dihidropiridin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridazina, 1,6dihidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2-dihidropirimidina, 1,6dihidropirimidina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropirazin-1-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, [1,2,3]-1H-triazol-1-ilo, [1,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1,2,4]-1H-triazol-1-ilo y [1,2,4]-4H-triazol-4-ilo.

Anillos bicíclicos o tricíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros son preferiblemente anillos bicíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros o anillos tricíclicos de 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros.

Los ejemplos de anillo heterocíclico saturado o insaturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados deN, O y S como miembros de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 incluyen los radicales de las siguientes fórmulas:

y similares y todos los estereoisómeros de los mismos, en las que Y es CH2, CH (si Y es parte de un doble enlace o es un átomo puente), NH, N (si Y es parte de un doble enlace o es

10 un átomo puente), O o S, preferiblemente NH o O y más preferiblemente NH,

con la condición de que Y no es O o S si Y es parte de un doble enlace o un átomo puente;

R6 tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a

continuación;

a es 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0, 1 ó 2 y más preferiblemente 0 ó 1; y 15 # es el punto de unión al resto de la molécula.

R6 y/o el punto de unión también pueden estar ubicados sobre un átomo de nitrógeno en el que reemplazan al átomo de hidrógeno. R6 y el punto de unión también pueden estar ubicados sobre el mismo anillo o pueden intercambiarse en las fórmulas anteriores. Sin embargo, están ubicados preferiblemente sobre anillos diferentes y tal como se mostró anteriormente. Preferiblemente, el punto de unión está ubicado sobre un átomo de nitrógeno. R6, si se está presente, también está ubicado preferiblemente sobre un átomo de nitrógeno.

Las observaciones hechas anteriormente y a continuación con respecto a aspectos preferidos de la invención, por ejemplo con significados preferidos de las variables X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R61, Ra, Rb, RA1, RA2, RB, A, G del compuesto I, a compuestos preferidos I y a realizaciones preferidas del uso según la invención, se aplican en cada caso solas o en particular en combinaciones de las mismas.

Los compuestos de la invención se caracterizan por tener uno o dos sustituyentes R1 unidos al sistema heteroaromático condensado (para ser más preciso en la posición de los grupos X4, X5, X6 y/o X7) y/o un sustituyente R1 unido al anillo aromático G.

En una realización preferida de la invención, uno o dos de los grupos X4, X5, X6 y X7 son CR1. En este caso, el anillo aromático G preferiblemente no porta un sustituyente R1. Más preferiblemente, sólo uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1. En este caso, también, el anillo aromático G preferiblemente no porta un sustituyente R1.

Si uno o dos de los grupos X4, X5, X6 y X7 son CR1, se prefiere que uno o dos de los grupos X5, X6 y X7 sean CR1, siendo X4 diferente de CR1. Más preferiblemente, X6 es CR1 y opcionalmente uno de X5 y X7 es también CR1. Si sólo uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, se prefiere que uno de X5, X6 y X7 sea el grupo CR1. Más preferiblemente,

o bien X5 o bien X6 es el grupo CR1. En particular, X6 es el grupo CR1.

En una realización alternativamente preferida de la invención, el anillo aromático G porta un sustituyente R1. En este caso se prefiere que ninguno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1.

En una realización preferida de la invención, el átomo de anillo de nitrógeno obligatoriamente presente del resto heteroaromático bicíclico está en la posición de X1, X2 o X3. Por tanto, al menos uno, preferiblemente uno o dos de X1, X2 y X3 son N y X4, X5, X6 y X7 tienen uno de los significados dados anteriormente. Preferiblemente, al menos uno, preferiblemente uno o dos de X1, X2 y X3 son N y opcionalmente uno de X4, X5, X6 y X7 es N, también.

En una realización preferida de la invención, X1 es N, uno de los grupos X2 y X3 es CR2 y el otro es CR2 o N y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Más preferiblemente, X1 es N, X2 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Incluso más preferiblemente, X1 es N, X4 es CR1, CR3 o N, X2 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En todas estas combinaciones de X1 a X7 se prefiere que uno o dos, preferiblemente uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. De manera particularmente preferible X6 es CR1. Alternativamente, ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1 y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R5.

En una realización alternativamente preferida de la invención, X2 es N, uno de los grupos X1 y X3 es CR2 y el otro es CR2 o N y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Más preferiblemente, X2 es N, X1 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Incluso más preferiblemente, X2 es N, X4 es CR1, CR3 o N, X1 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En todas estas combinaciones de X1 a X7 se prefiere que uno o dos, preferiblemente uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. De manera particularmente preferible X6 es CR1. Alternativamente, ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1 y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R5.

En una realización alternativamente preferida de la invención, X3 es N, uno de los grupos X1 y X2 es CR2 y el otro es CR2 o N y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Más preferiblemente, X3 es N, X1 y X2 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. Incluso más preferiblemente, X3 es N, X4 es CR1, CR3 o N, X1 y X2 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En todas estas combinaciones de X1 a X7 se prefiere que uno o dos, preferiblemente uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. De manera particularmente preferible X6 es CR1. Alternativamente, ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1 y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R5.

Sin embargo, se prefiere más la primera realización, en la que X1 es N. Por consiguiente, en una realización más preferida de la invención, X1 es N, uno de los grupos X2 y X3 es CR2 y el otro es CR2 o N y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3; incluso más preferiblemente, X1 es N, X2 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3; y en particular, X1 es N, X4 es CR1, CR3 o N, X2 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En todas estas combinaciones de X1 a X7 se prefiere que uno o dos, preferiblemente uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. De manera particularmente preferible X5 o X6 es CR1. Alternativamente, ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1 y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R5. Específicamente, X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, uno de X5 y X6 es CR1 y el otro es CR3, preferiblemente CH, X4 y X7 son CR3, preferiblemente CH, y G no porta ningún sustituyente R1 (y preferiblemente tampoco ningún sustituyente R5); o X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, X4, X5 y X7 son CR3, preferiblemente CH, X6 es CR3, preferiblemente C-metoxilo, y G porta un sustituyente R1 (y preferiblemente ningún sustituyente R5).

o bien como sustituyente de G (o de ambos), es preferiblemente un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de N y O y preferiblemente N, como miembros de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 que tienen uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a 10 continuación. Más preferiblemente, R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N y O y preferiblemente N, como miembros de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 que tienen uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación. Incluso más preferiblemente, R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene un átomo

15 de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional, seleccionado de N y O y preferiblemente N, como miembros de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 que tienen uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación.

Los ejemplos de radicales R1 preferidos tienen las siguientes fórmulas en las que

Y es CH2, NH u O, preferiblemente NH u O y más preferiblemente NH;

R6 tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación;

10 a es 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0, 1 ó 2 y más preferiblemente 0 ó 1; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.

R6 y/o el punto de unión también pueden estar ubicados sobre un átomo de nitrógeno en el que reemplazan al átomo de hidrógeno. R6 y el punto de unión también pueden estar ubicados sobre el mismo anillo o pueden intercambiarse en las fórmulas anteriores. Sin embargo, están ubicados preferiblemente sobre anillos diferentes y tal como se

15 mostró anteriormente. Preferiblemente, el punto de unión está ubicado sobre un átomo de nitrógeno. R6, si está presente, también está ubicado preferiblemente sobre un átomo de nitrógeno.

Más preferiblemente, R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros unido mediante un átomo de anillo de nitrógeno, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N y O y preferiblemente N, como miembro de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2 y más preferiblemente 1 sustituyente R6 que tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación.

Incluso más preferiblemente, R1 se selecciona de una de las siguientes fórmulas en las que

Y1 es CH2, O o NR61, preferiblemente O o NR61 y más preferiblemente NR61;

5 R61 es H o tiene uno de los significados generales de R6 dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.

De manera especialmente preferible, R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros unido mediante un átomo de anillo de nitrógeno, que contiene un heteroátomo adicional, seleccionado de N y O y

10 preferiblemente N, como miembro de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2 y más preferiblemente 1 sustituyente R6 que tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación.

Particularmente, R1 se selecciona de una de las siguientes fórmulas

en las que

Y1 es O o NR61 y es preferiblemente NR61; R61

es H o tiene uno de los significados generales de R6 que dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación; y # es el punto de unión al resto de la molécula. Específicamente, R1 se selecciona de las siguientes fórmulas:

en las que

R61 es H o tiene uno de los significados generales de R6 dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.

Preferiblemente, R6 se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, fluoroalcoxicarbonilo C1-C4 y bencilo. Más preferiblemente, R6 se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4. Incluso más preferiblemente, R6 se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4 y en particular de alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4. Específicamente, R6 es alcoxicarbonilo C1-C4.

Por consiguiente, R61 en las fórmulas anteriores se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, fluoroalcoxicarbonilo C1-C4 y bencilo. Más preferiblemente, R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4. Incluso más preferiblemente, R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4 y en particular de hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4. Específicamente, R61 es hidrógeno o alcoxicarbonilo C1-C4.

Preferiblemente, uno de todos los radicales R3 presentes en el compuesto I tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación y los otros radicales R3 presentes en el compuesto I son todos hidrógeno; es decir, se prefiere que como máximo uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR3 siendo R3 diferente de hidrógeno.

Preferiblemente, cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4, y específicamente de hidrógeno y alcoxilo C1-C4. Se prefiere que como máximo uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR3 siendo R3 diferente de hidrógeno. Si uno o dos de X4, X5, X6 y X7 es CR1, R3 es específicamente hidrógeno.

Si ningún X4, X5, X6 y X7 es CR1, se prefiere que un R3 sea diferente de hidrógeno.

Preferiblemente, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4. Se prefiere que como máximo uno de X1, X2 y X3 sea CR2 siendo R2 diferente de hidrógeno. Por consiguiente, en una realización preferida uno de los grupos X1, X2 y X3 es N, uno de los grupos X1, X2 y X3 es CH y uno de los grupos X1, X2 y X3 es CR2, en el que R2 tiene uno de los significados dados anteriormente. Específicamente, todos los radicales R2 son hidrógeno.

El grupo heteroaromático G es preferiblemente un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2 átomos de anillo de nitrógeno y está unido en la posición α a uno de estos átomos de nitrógeno. Preferiblemente G se selecciona de piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo y triazin-2-ilo, que pueden portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 o que pueden portar 1 ó 2 sustituyentes R5 y un sustituyente R1, en el que cada R5 independientemente tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación y R1 tiene uno de los significados generales o preferidos dados a continuación.

Más preferiblemente, G se selecciona de piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo, que pueden portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 o que pueden portar 1 ó 2 sustituyentes R5 y un sustituyente R1, en el que cada R5 independientemente tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación y R1 tiene uno de los significados generales o preferidos dados a continuación. Específicamente, G es pirazin-2-ilo que puede portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 o que puede portar 1 ó 2 sustituyentes R5 y un sustituyente R1, en el que cada R5 independientemente tiene uno de los significados generales dados anteriormente o uno de los significados preferidos dados a continuación y R1 tiene uno de los significados generales o preferidos dados a continuación.

Si G está sustituido, porta preferiblemente sólo un sustituyente seleccionado de R5 y R1. Preferiblemente, G está sustituido con R1 sólo en el caso de que ninguno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1.

Se seleccionan sustituyentes R5 preferidos de halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4 y un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb tienen uno de los significados dados anteriormente. Cuando R5 representa un grupo NRaRb, se prefiere que Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico saturado unido a N de 3, 4, 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N y O, tal como en aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, [1,2,3]-triazolidin-1-ilo, [1,2,3]-triazolidin-2-ilo, [1,2,4]triazolidin-1-ilo, [1,2,4]-triazolidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo. Específicamente, R5 es fluoroalquilo C1-C4 y más específicamente CF3.

Preferiblemente, G no está sustituido si uno o dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1; y porta un sustituyente R1 y ningún sustituyente R5 si ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1. En este último caso, R1 se une preferiblemente en la posición 6, en relación con la posición 1 del átomo de anillo de nitrógeno y la posición 2 del punto de unión de G al grupo NR4.

En el grupo A, RA1 y RA2 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2, NH2 y OH, más preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2 y son específicamente ambos H.

En el grupo A, RB se selecciona preferiblemente de hidrógeno, metilo y etilo y más preferiblemente de hidrógeno y metilo. Específicamente, RB es hidrógeno.

A se selecciona preferiblemente de CH2, NH o NCH3 y más preferiblemente de NH o NCH3. Específicamente, A es NH.

R4 se selecciona preferiblemente de hidrógeno, metilo y etilo y más preferiblemente de hidrógeno y metilo. Específicamente, R4 es hidrógeno.

Compuestos particularmente preferidos son compuestos de fórmula I, los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos, en la que

A se selecciona del grupo que consiste en CH2, NH y NCH3, y es preferiblemente NH;

X1 es N;

X2 y X3 son independientemente entre sí CR2;

X4 se selecciona del CR3 y N, y es preferiblemente CR3;

X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR1, CR3; con la condición de que sólo uno de X5, X6 y X7 es CR1, prefiriéndose que X6 sea CR1 y X5 y X7 sean CR3 o que X5 sea CR1 y X6 y X7 sean CR3;

G es un anillo heteroaromático de 6 miembros seleccionado de piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4ilo, piridazin-3-ilo y triazin-2-ilo, que puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R5;

R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros unido mediante un átomo de anillo de nitrógeno, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O como miembro de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, halógeno, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y NRaRb y es preferiblemente hidrógeno;

un R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4 y preferiblemente de hidrógeno, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4 y los otros radicales R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, preferiblemente hidrógeno y metilo y es específicamente hidrógeno;

R5 y R7, independientemente entre sí e independientemente de cada aparición, tienen uno de los significados dados en el presente documento para R3 y son preferiblemente hidrógeno y R5 es preferiblemente también CF3;

R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4 y alcoxilo C1-C4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado o N-heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que puede contener 1 heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O y N como miembro de anillo.

Alternativamente, compuestos particularmente preferidos son compuestos de fórmula I, los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos, en la que A se selecciona del grupo que consiste en CH2, NH y NCH3, y es preferiblemente NH; X1 es N; X2 y X3 son independientemente entre sí CR2; X4 se selecciona del CR3 y N, y es preferiblemente CR3;

X5, X6 y X7 son independientemente entre sí CR3; G es un anillo heteroaromático de 6 miembros seleccionado de piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4ilo, piridazin-3-ilo y triazin-2-ilo, que porta un radical R1 y que puede portar además 1 ó 2 sustituyentes R5;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, halógeno, CN, alquilo C1-C6,

haloalquilo C1-C6 y NRaRb y es preferiblemente hidrógeno; un R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4 y preferiblemente de hidrógeno, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4 y los otros radicales R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, preferiblemente hidrógeno y metilo y es específicamente hidrógeno; R5 y R7, independientemente entre sí e independientemente de cada aparición, tienen uno de los significados dados en el presente documento para R3 y son preferiblemente hidrógeno;

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo 5 C1-C4 y alcoxilo C1-C4;

Específicamente, compuestos preferidos I son aquellos de fórmulas I.1 a I.26, los estereoisómeros, profármacos,

10 tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos, en las que R1 y R3 tienen los significados generales o preferidos definidos anteriormente. Significados particularmente preferidos de R1 y R3 en compuestos de fórmula I y específicamente en compuestos de fórmulas I.1 a I.26 son tal como se definen a continuación.

Los sustituyentes pirazina o piridina G en los compuestos I.1 a I.12 también pueden portar un sustituyente CF3.

Se seleccionan grupos R1 preferidos en compuestos I y específicamente en compuestos de fórmulas I.1 a I.26 de los radicales de las siguientes fórmulas:

en las que R61 es H o tiene uno de los significados preferidos dados para R6. Los enlaces “normales” en posiciones en las que reemplazan enlaces en forma de cuña o líneas discontinuas de radicales vecinos simbolizan todos los posibles estereoisómeros y mezclas de los estereoisómeros respectivos.

Se enumeran ejemplos de compuestos preferidos que se representan mediante las fórmulas I.1 a I.26 en las siguientes tablas 1 a 17724. En las tablas, la posición de R3 se caracteriza tal como sigue:

Tabla 1

10 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula a y R61 se selecciona de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo

Tabla 2

Compuestos de fórmula 1.1 en la que R1 es un grupo de fórmula b y R61 tiene uno de los significados dados en la 15 tabla 1

Tabla 3 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula c y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 4

20 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula d y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1 Tabla 5

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula e y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

25 Tabla 6 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula f y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 7

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula g y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 8 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula h y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 9

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula i y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 10 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula j y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 11

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula k y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1 Tabla 12

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula l y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 13 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula m y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 14

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula n y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1 Tabla 15 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula o y R61 tiene uno de los significados dados en la

tabla 1 Tabla 16

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula p y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 17 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula q y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1

Tabla 18

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula r y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1 Tabla 19 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula s y R61 tiene uno de los significados dados en la

tabla 1 Tabla 20

Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula t y R61 tiene uno de los significados dados en la tabla 1 Tabla 21 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula u y R61 tiene uno de los significados dados en la

tabla 1 Tabla 22 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula aa Tabla 23 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula bb Tabla 24 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula cc Tabla 25 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula dd Tabla 26 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula ee Tabla 27 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula ff Tabla 28 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula gg Tabla 29 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula hh Tabla 30 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula ii Tabla 31 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula jj Tabla 32 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula kk Tabla 33 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula ll Tabla 34 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula mm Tabla 35 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula nn Tabla 36 Compuestos de fórmula 1.1 en la que R1 es un grupo de fórmula oo Tabla 37 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula pp Tabla 38 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula qq Tabla 39 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula rr Tabla 40 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula ss Tabla 41 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula tt Tabla 42 Compuestos de fórmula I.1 en la que R1 es un grupo de fórmula uu Tablas 43 a 84 Compuestos de fórmula I.2 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la

que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 85 a 126

Compuestos de fórmula I.3 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 Tablas 127 a 168

Compuestos de fórmula I.4 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 169 a 210 Compuestos de fórmula I.5 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 211 a 252 Compuestos de fórmula 16 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 253 a 294

Compuestos de fórmula 1.7 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 295 a 336

Compuestos de fórmula 1.8 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 Tablas 337 a 378 Compuestos de fórmula 1.9 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la

que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 379 a 420

Compuestos de fórmula I.10 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 Tablas 421 a 462

Compuestos de fórmula I.11 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 463 a 504

Compuestos de fórmula I.12 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42

Tablas 505 a 546

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es H Tablas 547 a 588

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-metilo

Tablas 589 a 630 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metilo

Tablas 631 a 672 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-metilo

Tablas 673 a 714

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-metilo Tablas 715 a 756

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-trifluorometilo

Tablas 757 a 798 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometilo

Tablas 799 a 840

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometilo

Tablas 841 a 882

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometilo Tablas 883 a 924

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-metoxilo

Tablas 925 a 966 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metoxilo

Tablas 967 a 1008

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-metoxilo Tablas 1009 a 1050

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-metoxilo

Tablas 1051 a 1092 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-trifluorometoxilo

Tablas 1093 a 1134 Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometoxilo

Tablas 1135 a 1176

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometoxilo Tablas 1177 a 1218

Compuestos de fórmula I.13 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometoxilo Tablas 1219 a 2436 Compuestos de fórmula 1.14 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218

Tablas 2437 a 3654 Compuestos de fórmula I.15 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218 Tablas 3655 a 4872 Compuestos de fórmula I.16 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218

Tablas 4873 a 6090

Compuestos de fórmula I.17 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218 Tablas 6091 a 6132

Compuestos de fórmula I.18 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218 Tablas 6133 a 7350 Compuestos de fórmula I.19 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en las tablas 1 a 1218 Tablas 7351 a 8568

Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es H

Tablas 8569 a 8610 Compuestos de fórmula I.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metilo

Tablas 8611 a 8652

Compuestos de fórmula I.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-metilo Tablas 8653 a 8694

Compuestos de fórmula I.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-metilo

Tablas 8695 a 8736 Compuestos de fórmula I.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometilo

Tablas 8737 a 8778 Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometilo

Tablas 8779 a 8820

Compuestos de fórmula I.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometilo Tablas 8821 a 8862

Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metoxilo

Tablas 8863 a 8904 Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-metoxilo

Tablas 8905 a 8946 Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-metoxilo

Tablas 8947 a 8988 Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometoxilo

Tablas 8989 a 9030 Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la 5 que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometoxilo Tablas 9031 a 9072

Compuestos de fórmula 1.20 en la que la combinación de R1 y R61 es tal como se define en las tablas 1 a 21 o en la que R1 es tal como se define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometoxilo Tablas 9073 a 10794 10 Compuestos de fórmula I.21 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072

Tablas 10795 a 12516 Compuestos de fórmula 1.22 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072 Tablas 12517 a 12558 Compuestos de fórmula 1.23 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072

15 Tablas 12559 a 14280

Compuestos de fórmula 1.24 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072 Tablas 14281 a 16002 Compuestos de fórmula 1.25 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072 Tablas 16003 a 17724

20 Compuestos de fórmula 1.26 en la que la combinación de R1, R61 y R3 es tal como se define en tablas 7351 a 9072

Entre los compuestos anteriores de fórmulas I.1 a 1.26, se da preferencia a compuestos de fórmulas I.1, 1.2, 1.9, I.10, 1.13, I.14, I.15, I.17 y I.18. Se da más preferencia a compuestos de fórmulas 1.2, I.10, I.13, I.17 y I.18. Se da preferencia particular a compuestos de fórmulas I.2, I.10, I.13 e I.17.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera análoga a técnicas de rutina que son 25 familiares para el experto. En particular, los compuestos de fórmula I pueden prepararse según los siguientes esquemas, en los que las variables, si no se indica lo contrario, son tal como se definieron anteriormente.

Esquema 1:

(X4’, X5’, X6’ y X7’ son N o CR3, en los que menos uno de X4’, X5’, X6’ y X7’ es CH; R1’ es un grupo R1 unido mediante un átomo de nitrógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno)

5 Para sintetizar compuestos de fórmula I en la que A es NRB, la amina 1 puede acilarse mediante reacción con una acilazida 2 (preparada mediante la reacción del correspondiente haluro de acilo con una sal de azida de metal según métodos convencionales de química orgánica) para dar ureas disustituidas de fórmula general 3. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno o N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas de desde 20 hasta 120ºC. Otras condiciones para describir esta

10 transformación (conocida como reordenamiento de Curtius) se describen en los siguientes artículos: Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 y 5123; Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515; y Organic Reactions, 1947, 3, 337.

La sustitución de Z puede efectuarse mediante la reacción de 3 con una amina bi- o tricíclica R1’-H para dar productos sustituidos de fórmula general I en la que uno o dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1. La sustitución puede

15 realizarse con una base (por ejemplo, NaH o K2CO3) o por medio de un acoplamiento mediado por paladio usando un catalizador tal como Pd2(DBA)s en presencia de un ligando tal como 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno. También puede obtenerse el mismo producto mediante un procedimiento de 2 etapas en el que se hace reaccionar una amina adecuadamente mono-protegida y luego se desprotege (por ejemplo, un derivado N-BOC que se desprotege usando HCl o TFA).

20 También pueden prepararse compuestos de urea disustituida de fórmula general I, es decir, compuestos de fórmula I en la que A es NRB, según la ruta representada en el esquema 2.

Esquema 2:

(X4’, X5’, X6’ y X7’ son N o CR3, en los que al menos uno de X4’, X5’, X6’ y X7’ es CH; R1’ es un grupo R1 unido 5 mediante un átomo de nitrógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno)

La amina 1 puede acilarse mediante reacción con un isocianato 4 para dar ureas disustituidas de fórmula general 3. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno o N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas de desde 20 - 120ºC.

La sustitución de Z se puede lograrse luego tal como se describió para el esquema 1.

10 También pueden prepararse compuestos de urea disustituida de fórmula general I, es decir, compuestos de fórmula I en la que A es NRB, según la ruta representada en el esquema 3.

Esquema 3:

(X4’, X5’, X6’ y X7’ son N o CR3, en los que al menos uno de X4’, X5’, X6’ y X7’ es CH; R1’ es un grupo R1 unido 15 mediante un átomo de nitrógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno)

La amina 1 puede convertirse en la tricloroacetamida 5 mediante reacción con cloruro de tricloroacetilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno o N,N-dimetilformamida. La reacción se

lleva a cabo habitualmente a temperaturas de entre 20 - 120ºC. La tricloroacetamida 5 puede hacerse reaccionar con una amina 6 para dar ureas disustituidas de fórmula general 3.

La sustitución de Z puede lograrse luego tal como se describió para el esquema 1. Pueden prepararse análogos de amida de fórmula general I, es decir, compuestos de fórmula I en la que A es CH2, según la ruta representada en el esquema 4.

Esquema 4:

(X4’, X5’, X6’ y X7’ son N o CR3, en los que al menos uno de X4’, X5’, X6’ y X7’ es CH; R1' es un grupo R1 unido mediante un átomo de nitrógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno)

El ácido carboxílico 7 puede convertirse en la amida 8 mediante reacción con una amina 6 usando condiciones de formación de amidas convencionales que son familiares para los expertos en la técnica. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida o THF. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas de desde 20 hasta 120ºC. Se emplean reactivos acoplamiento tales como HOBT o carbonildiimidazol.

La sustitución de Z puede lograrse luego tal como se describió para el esquema 1.

La síntesis de compuestos I en los que ninguno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1 puede lograrse omitiendo la última etapa en las secuencias de reacción anteriores o mediante el uso como materiales de partida de aminas 1 o ácidos carboxílicos 7 que no portan un grupo Z y en los que ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1. En su lugar, el grupo G en los compuestos 2, 4 y 6 porta un radical R1.

Si no se indica lo contrario, las reacciones descritas anteriormente se realizan en general en un disolvente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que se ha comprobado que es valioso, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones que usan microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, página 9199 y sig., página 9225 y sig., y también, de manera general, “Microwaves in Organic Synthesis”, André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Las sales de adición de ácido de compuestos I se preparan de forma convencional mezclando la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado en disolución en un disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil terc-butil éter o diisopropil éter, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, un estereoisómero, profármaco, tautómero y/o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo, y opcionalmente al menos un portador y/o una sustancia adyuvante fisiológicamente aceptable.

La invención también se refiere al uso del compuesto I o de un estereoisómero, profármaco, tautómero y/o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β.

Los compuestos de fórmula I según la presente invención, así como los estereoisómeros, los tautómeros, los profármacos y las sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos, pueden modular la actividad

de la glucógeno sintasa cinasa 3β. En particular, los compuestos de fórmula I, así como los estereoisómeros, los tautómeros, los profármacos y/o las sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos, tienen una actividad inhibidora sobre la glucógeno sintasa cinasa 3β. Entre los compuestos de fórmula I, se prefieren los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren compuestos de fórmula I que inhiben la glucógeno sintasa cinasa 3β a un nivel de CI50 lt; 1 μMol, más preferiblemente a un nivel de CI50 lt; 0,5 μMol, de manera particularmente preferible a un nivel de CI50 lt; 0,2 μMol y lo más preferiblemente a un nivel de CI50 lt; 0,1 μMol.

Por tanto, los compuestos de fórmula I según la presente invención, sus estereoisómeros, tautómeros, sus profármacos y sus sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente son útiles para el tratamiento de un trastorno susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β. Tal como se mencionó anteriormente, las enfermedades provocadas por una actividad anómala de GSK-3β, y que por tanto pueden tratarse administrando el compuesto de fórmula I, un estereoisómero, tautómero, profármaco y/o una sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente tolerable del mismo, incluyen en particular enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad argirofílica granulosa) y otras demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo craneal y de la médula espinal; nefropatías periféricas; trastornos bipolares, retinopatías y glaucoma. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de esquizofrenia.

Las enfermedades que pueden tratarse administrando el compuesto de fórmula I, un estereoisómero, tautómero, profármaco y/o una sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo incluyen además enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis.

Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones agudas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejemplo, para producir la supresión de los síntomas. Puede efectuarse a lo largo de un período breve, puede estar orientado a lo largo de un plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.

Dentro del contexto del tratamiento, el uso según la invención de los compuestos de fórmula I implica un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos I, un estereoisómero, tautómero, profármaco o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo, comúnmente formulados según la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo que va a tratarse, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productor o un animal doméstico. La indicación de dicho tratamiento y la forma en que tiene lugar depende del caso individual y se somete a evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.

Comúnmente, el tratamiento se efectúa por medio de una administración diaria única o repetida, cuando sea apropiado junto con, o de manera alternada con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos de manera que se le administra a un individuo que va a tratarse una dosis diaria preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de una administración oral, o de desde aproximadamente 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, animal productor o animal doméstico. Por tanto, los compuestos según la invención se administran comúnmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto según la invención, y cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía rectal, por vía transdérmica, por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía intranasal.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, comprimidos, en particular comprimidos recubiertos con película, pastillas para chupar, sobres, cachets, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina duras y cápsulas de gelatina blandas, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como disoluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo, lociones, preparaciones para inyección y preparaciones para infusión, y gotas oftalmológicas y óticas. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para administrar los inhibidores según la invención. Además, también es posible usar

liposomas o microesferas.

Cuando se producen las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo.

Se enumeran excipientes apropiados en las monografías especializadas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o sustancias adyuvantes comunes, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; adyuvantes de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; disolventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales de partida para ungüentos, cremas

o aceites; derivados de silicona; adyuvantes de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; adyuvantes para comprimidos, tales como aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado tal como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.

Ejemplos

Se caracterizaron los compuestos o bien mediante RMN de protones en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo en un instrumento de RMN a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o bien mediante espectrometría de masas, registrada generalmente mediante HPLC-EM en un gradiente rápido en material C18 (ionización por electrospray en modo (ESI)), o bien mediante el punto de fusión.

Las propiedades de los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a los desplazamientos químicos (δ) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los desplazamientos en el espectro de 1H-RMN corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del desplazamiento, en lo que respecta a la multiplicidad, se indica como singlete (s), singlete ancho (s. a.), doblete (d), doblete ancho (d a.), triplete (t), triplete ancho (t a.), cuartete (q), quintete (quint.) y multiplete (m).

I. Ejemplos de preparación

Ejemplo 1

(3aR,6aS)-5-(4-(3-Pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se agitó bajo nitrógeno una disolución de terc-butóxido de sodio (98 mg, 1,017 mmol) y (3aR,6aS)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,436 mmol) en THF (3 ml). A esto se le añadió 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (25 mg, 0,05 mmol), Pd2(DBA)3 (12 mg, 0,02 mmol) y 1-(7-bromoquinolin-4-il)-3(pirazin-2-il)urea (100 mg, 0,291 mmol). Entonces se calentó la mezcla a reflujo durante 12 h antes de repartir entre CH2Cl2 y agua. Se filtró la mezcla a través de Celite y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con CH2Cl2 y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el material bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida dando el compuesto del título (127 mg, 83%) como un sólido blanco.

1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 3,05 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,20 (m, 2H).

EM (APCI+) m/z 476,3 (M+H+, 100%).

Ejemplo 2

1-(7-((3aR,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea

Se agitó a 0ºC una disolución de (3aR,6aS)-5-(4-(3-pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,11 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0,5 ml) y se dejó que alcanzara temperatura durante 1 h continuándose la agitación adicional durante 16 h. Tras la concentración, se lavó el producto con EtOAc y se secó a vacío dando el compuesto del título (50 mg, 100%) como un sólido amarillo. Se

caracterizó el producto como la sal de HCl. EM (APCI+) m/z 376,2 (M+H+, 100%).

Ejemplo 3

(3aR,6aS)-5-(6-(3-(7-Metoxiquinolin-4-il)ureido)pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tercbutilo

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1 usando 1-(6-bromopirazin-2-il)-3-(7metoxiquinolin-4-il)urea y (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como compuestos de partida y se obtuvo como un sólido blanco (96 mg, 65%).

1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 3,05 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

EM (APCI+) m/z 506,3 (M+H+, 100%).

Ejemplo 4

1-(6-((3aR,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirazin-2-il)-3-(7-metoxi-quinolin-4-il)urea

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 2 usando (3aR,6aS)-5-(6-(3-(7-metoxiquinolin-4-il)ureido)pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolo2(1H)-carboxilato de terc-butilo como compuesto de partida y se obtuvo como un sólido amarillo (72 mg, 100%). Se caracterizó el producto como la sal de HCl.

1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 3,15 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 6H), 4,02 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,92 (m, 2H), 10,40 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).

EM (APCI+) m/z 406,2 (M+H+, 30%).

Ejemplo 5

(1S,4S)-5-(4-(3-Pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1 usando 1-(7-bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2il)urea y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo como compuestos de partida. EM (APCI+) m/z 462,3 (M+H+, 100%).

Ejemplo 6

5-(4-(3-Pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1 usando 1-(7-bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2il)urea y hexahidropirrolo[2,3-c]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como compuestos de partida. EM (APCI+) m/z 476,1 (M+H+), 419,1 (M-tBu +H+, 100%).

Ejemplo 7

1-(7-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 2 usando (1S,4S)-5-[4-(3-pirazin-2-il-ureido)quinolin-7-il]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo del ejemplo 5 como compuesto de partida. EM (APCI+) m/z 362,2 (M+H+).

Ejemplo 8

1-(6-(Dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1 usando hexahidro-furo[3,4-c]pirrol y 1-(6bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea como compuestos de partida.

EM (APCI+) m/z 377,2 (M+H+).

Ejemplo 9

1-(6-(Dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)piridin-2-il)-3-(7-metoxiquinolin-4-il)urea Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1.

EM (APCI+) m/z 406,1 (M+H+).

Ejemplo 10

1-(6-((1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)piridin-2-il)-3-(7-metoxiquinolin-4-il)urea Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1.

EM (APCI+) m/z 392,2 (M+H+).

Ejemplo 11

(1S,4S)-5-(4-(3-Pirazin-2-ilureido)quinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 1. EM (APCI+) m/z 462,2 (M+H+).

Ejemplo 12

1-(7-(Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea

Se preparó el compuesto mediante el método descrito para el ejemplo 2 partiendo de 5-(4-(3-pirazin-2ilureido)quinolin-7-il)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo del ejemplo 6.

EM (APCI+) m/z 376,2 (M+H+).

II. Pruebas biológicas

Los compuestos según la invención presentan afinidades muy buenas por GSK-3 (lt; 1 μM, frecuentemente lt; 100 nM), y presentaban una buena selectividad frente a múltiples dianas de cinasa.

Métodos: Ensayo bioquímico de hGSK-3beta

Se sometieron a prueba los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la fosforilación de biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE por la glucógeno sintasa cinasa-3 beta humana (hGSK-3b). Se incubaron los compuestos con 0,5 μCi de 33P-ATP, ATP 10 μM, 0,0125 U de hGSK-3b (Upstate cell signaling solutions) y sustrato 1 μM (biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) en HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM, Na3VO4 100 mM, DTT 1 mM, Triton al 0,0075%, DMSO al 2% (volumen total de 50 μl) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la incubación mediante la adición de un volumen igual de EDTA 100 mM, NaCl 4 M. Se añadieron 80 μl de esta mezcla a placas Flash (PerkinElmer) recubiertas con estreptavidina. Después de una etapa de lavado, se cuantificó la incorporación de 33P en un contador de centelleo líquido para microplacas MicroBeta (PerkinElmer). Se determinaron las CI50 ajustando una curva sigmoidea de respuesta a la dosis con respecto a los recuentos obtenidos a las distintas concentraciones en GraphPad Prism.

Métodos: Ensayo de gen indicador de β-catenina

Se sometieron a prueba los compuestos para determinar su capacidad para modular la transcripción génica modulada por β-catenina en un ensayo de gen indicador LEF/TCF (factor de células T). Se transfectaron de manera transitoria células de neuroblastoma humano SY-SY5Y con 80 ng/pocillo de plásmido TOPFLASH (Upstate cell signaling solutions) que contenía dos conjuntos de tres copias del sitio de unión a TCF en el sentido de 5’ del promotor mínimo de la timidina cinasa y el marco de lectura abierto de la luciferasa de luciérnaga o con 80 ng/pocillo de plásmido FOPFLASH (Upstate cell signaling solutions) que contenía tres copias de un sitio de unión a TCF mutado en el sentido de 5’ del promotor mínimo de la timidina cinasa y el marco de lectura abierto de la luciferasa de luciérnaga. Además, se transfectaron todas las células de manera transitoria con 20 ng/pocillo de plásmido pRL-TK

5 (Promega) que contenía el promotor de timidina cinasa del virus del herpes simple para proporcionar niveles de bajos a moderados de expresión de luciferasa de Renilla. Se cambió el medio de transfección por medio libre de suero que contenía la sustancia de prueba y se incubó durante 24 horas a 37ºC. Se detuvo la incubación y se cuantificó usando el ensayo de luciferasa Dual Glo (Promega) según se indica y se cuantificó en un lector Pherastar (BMG).

10 Se normalizó la actividad luciferasa de luciérnaga para la actividad luciferasa de Renilla por pocillo. Posteriormente, se comparó la respuesta normalizada de TOPFLASH con la respuesta normalizada de FOPFLASH, proporcionando así la señal específica de LEF/TCF. La respuesta máxima es la razón máxima entre las señales normalizadas de TOPFLASH y FOPFLASH. Se ajustaron curvas sigmoideas de respuesta a la dosis usando Graphpad Prism.

Los resultados de las pruebas de unión se proporcionan en la tabla a continuación.

Ejemplo: CI50 de GSK-3β

1: ++

3: ++

7: ++

8: +++

9: +++

10: +++

11: ++

12: ++

CI50 de GSK-3β + gt; 10 μM ++ de desde 100 nM hasta 10 μM +++ lt;100 nM

Claims

35 10

R5, R6 y R7 , independientemente entre sí e independientemente de cada caso, tienen uno de los significados dados para R3;

cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, NRaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromático que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N como miembros de anillo, en el que el fenilo y el radical heteroaromático, independientemente entre sí, están no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y haloalcoxilo C1-C4; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y haloalquilcarbonilo C1-C4; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o no aromático saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y N como miembro de anillo;

y en el que los profármacos se seleccionan de compuestos de fórmula I en los que un átomo de anillo de nitrógeno secundario del grupo heterocíclico R1 está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4; y en el que al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, en el que al menos uno de Ra y Rb es H, en el que este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4.
2.

Compuesto heterocíclico según la reivindicación 1, en el que uno o dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1.
3.

Compuesto heterocíclico según la reivindicación 1, en el que ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1.
4.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es N, X2 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son o CR3.
5.

Compuesto heterocíclico según la reivindicación 4, en el que X1 es N, X4 es CR1 o CR3, X2 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3.
6.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X2 es N, X1 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3.
7.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X3 es N, X1 y X2 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3.
8.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno de anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O como miembro de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 que son tal como se definen en la reivindicación 1.
9.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4.
10.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en el que R1 se selecciona de una de las siguientes fórmulas

y los estereoisómeros de las mismas;

en las que

Y1 es O o NR61;

R61 es H o tiene uno de los significados de R6 dados en las reivindicaciones 1 ó 9; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.
11.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de X4, X5, X6 y X7 es CR1.
12.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4.
13.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4.
14.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, uno de X5 y X6 es CR1 y el otro es CR3, preferiblemente CH, X4 y X7 son CR3, preferiblemente CH, y G no porta ningún sustituyente R1; o X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, X4, X5 y X7 son CR3, preferiblemente CH, X6 es CR3, preferiblemente C-metoxilo, y G porta un sustituyente R1.
15.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G es un anillo heteroaromático de 6 miembros seleccionado de piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3ilo y triazin-2-ilo, que puede portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 que son tal como se definen en la reivindicación 1 o que puede portar 1 ó 2 sustituyentes R5 que son tal como se definen en la reivindicación 1 y un sustituyente R1 que es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8 a 10.
16.

Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es H o CH3.
17.

Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, un estereoisómero, profármaco, tautómero y/o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo y opcionalmente al menos un portador y/o sustancia adyuvante fisiológicamente aceptable.
18.

Uso del compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o de un estereoisómero, profármaco, tautómero o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β.
19.

Uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno médico es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno inflamatorio.
20.

Uso según la reivindicación 19, en el que el trastorno médico se selecciona de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, taupatías, demencia vascular, ictus agudo y otras lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneal y de la médula espinal, neuropatías periféricas, trastornos bipolares, retinopatías, glaucoma, artritis reumatoide y osteoartritis.