ES2425190T3 - Nuevo derivado de fenilpirrol - Google Patents

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Takehiro Fukuzaki
Yukari Onishi
Hideki Kobayashi
Takeshi Honda
Yumi Matsui
Masahiro Konishi
Tetuyoshi Matsufuji
Kenjiro Ueda
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I): **Fórmula*+ [en la que, A representa un grupo representado por la fórmula >=NOR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, 5 R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, un grupo di-(alquil C1-C6)amino o un grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, o A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R3 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6 y El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- alquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, C1-C6 alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2 C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo oxo] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

Nuevo derivado de fenilpirrol
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto fenilpirrol, o a una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene actividad activadora glucoquinasa superior y que es útil como un compuesto terapéutico para la diabetes y enfermedades similares.
Técnica anterior
La glucoquinasa (abreviada como GK en la presente descripción; EC 2.7.1.1) es uno de los cuatro tipos de hexoquinasas (hexoquinasa IV) encontrado en mamíferos. Las hexoquinasas son enzimas que catalizan la conversión de glucosa a glucosas fosfato en la primera etapa del sistema de glucólisis en células, y la expresión de la GK se localiza principalmente en el hígado y en células beta pancreáticas. En las células beta pancreáticas, la GK actúa como un mecanismo de detección de concentración de glucosa extracelular que regula la secreción de insulina estimulada por glucosa, mientras que en el hígado, la reacción enzimática de la GK sirve como la etapa limitante de velocidad para regular reacciones posteriores, tales como glucólisis y síntesis de glucógeno. Aunque la secuencia de aminoácidos, que consta de 15 aminoácidos, de la GK encontrada en el hígado y la encontrada en las células beta pancreáticas es diferente desde el extremo N debido a una diferencia en el corte y empalme, sus propiedades enzimáticas son idénticas. A diferencia de las actividades enzimáticas de los tres tipos de exoquinasas distintos de la GK (tipos I, II y III) que comienzan a saturarse a una concentración de glucosa de 1 mM o menor, la GK presenta baja afinidad por la glucosa, y su valor Km es próximo al del nivel fisiológico de la glucosa en sangre a 8 a 15 mM. Por tanto, la aceleración del metabolismo de la glucosa intracelular mediado por GK se produce en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en sangre que varían desde niveles de glucosa en sangre normales (aproximadamente 5 mM) a niveles de glucosa en sangre postprandiales (de 10 a 15 mM).
La hipótesis de que la GK actúa como un detector de glucosa en el hígado y en las células beta pancreáticas se propugna desde hace mucho tiempo (Documentos 1 a 3 no de Patentes). Resultados de investigación recientes han demostrado que la GK desempeña realmente una importante función en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sistémica, verificando de este modo esta hipótesis. Por ejemplo, ratones en los que se ha alterado el gen de la glucoquinasa presentan síntomas notables de hiperglucemia y mueren nada más nacer mientras que se observó que ratones GK heterodeficientes tenían tolerancia a glucosa deficiente y secreción de insulina estimulada por glucosa alterada (Documento 4 no de Patente). Por otro lado, se observó que ratones normales que expresaban GK en exceso mostraban niveles de glucosa en sangre disminuidos y contenido de glucógeno en hígado aumentado y que estos fenómenos era similares a los de ratones en los que se indujo artificialmente diabetes (Documento 5 no de Patente).
Además, la GK también actúa como un detector de glucosa en seres humanos, y recientes investigaciones han demostrado que desempeña una función importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Se han descubierto anomalías en los genes de GK de linajes de familias que presentan una forma de diabetes juvenil denominada diabetes de la madurez en jóvenes (MODY2), y se observó claramente una correlación entre estos casos y la actividad de GK (Documento 6 no de Patente). Por otro lado, también se han encontrado linajes de familias que poseen una mutación que aumenta la actividad de GK, y en dichos linajes de familias se han observado síntomas de hipoglucemia en ayunas acompañado de concentraciones elevadas de insulina en plasma (Documento 7 no de Patente). En base a estos informes, la GK desempeña una importante función en la regulación de la glucosa en sangre actuando como un detector de glucosa en mamíferos, incluyendo a los seres humanos. Por tanto, se considera que las sustancias que tienen actividad activadora de GK son útiles como fármacos para el tratamiento de enfermedades glucometabólicas incluyendo la diabetes melitus de tipo II. Dado que puede esperarse que las sustancias activadoras de GK demuestren simultáneamente actividad estimuladora de captación de glucosa y actividad inhibidora de liberación de glucosa en el hígado así como actividad estimuladora de secreción de insulina en células beta pancreáticas en particular, se prevé que puedan demostrar fuertes efectos terapéuticos que no pueden conseguirse con los fármacos existentes.
Recientemente se ha determinado que la GK de tipo células beta pancreáticas a expresar se localiza en el hipotálamo ventromedial (HVM) del cerebro de rata. De manera convencional se sabe que el HVM es el lugar en el que las neuronas responden a la concentración de glucosa. A diferencia de la ingesta de alimento que disminuye cuando se administra glucosa al ventrículo de rata, la ingesta de alimento se acelera cuando el metabolismo de glucosa se inhibe mediante la administración del análogo de glucosa, la glucosamina (Documento 8 no de Patente). Experimentos electrofisiológicos han demostrado que neuronas sensibles a glucosa se activan en respuesta a cambios fisiológicos en concentraciones de glucosa (de 5 a 20 nM) y se ha determinado que la glucoquinasa actúa de manera similar como un detector de glucosa en tejido periférico (Documento 9 no de Patente). Por tanto, puede esperarse que sustancias que dan lugar a la activación de glucoquinasa, no solo en el hígado y en células beta pancreáticas, sino también en el HVM, demuestren actividad reductora de glucosa en sangre así como actividad que corrija la obesidad, que se considera que es un problema asociado con numerosos pacientes que padecen melitus diabetes de tipo II.
En base a las descripciones mencionadas anteriormente, las sustancias que tienen actividad activadora de GK son útiles como agentes terapéuticos y preventivos contra la diabetes, o como agentes terapéuticos y preventivos de complicaciones crónicas de diabetes, incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, cardiopatía sistémica y arterioesclerosis.
Adicionalmente, aunque en el pasado se ha descrito una pluralidad de compuestos que tienen actividad activadora de GK, todos ellos tienen diferentes estructuras de las del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, aunque el Documento 1 de Patente describe un compuesto que tiene una estructura amida como un constituyente esencial del mismo, el compuesto de la presente invención tiene una estructura pirrol en lugar de una estructura amida como un constituyente esencial del mismo. Además, aunque el Documento 2 de Patente describe un compuesto que tiene un pirrol condensado, el compuesto de la presente invención tiene un pirrol no condensado como un constituyente esencial del mismo. Por otra parte, aunque el Documento 3 de Patente describe un compuesto que tiene un pirazol 3,5-di-sustituido o un resto 1,2,4-triazol, esto difiere de la estructura pirrol 2,5-di-sustituido de la presente invención. Aunque se ha descrito una pluralidad de compuestos que tienen actividad activadora de GK, además de los descritos en las publicaciones anteriores, todos estos tienen diferentes estructuras de las del compuesto de la presente invención (véanse, por ejemplo, los Documentos 4 a 15 de Patente y los Documentos 10 y 11 que no son de Patente).
[Documento 1 de Patente] Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/080359 [Documento 2 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/031739 [Documento 3 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/061923 [Documento 4 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2000/058293 [Documento 5 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2003/080585 [Documento 6 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/066145 [Documento 7 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/090332 [Documento 8 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2006/112549 [Documento 9 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/007886 [Documento 10 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/037534 [Documento 11 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/053765 [Documento 12 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/117381 [Documento 13 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2005/044801 [Documento 14 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2007/053662 [Documento 15 de Patente]Folleto de Publicación Internacional Nº WO2008/136428 [Documento 1 no de Patente] Am J Physiol. Septiembre 1984; 247(3 Pt 2):R527-36. [Documento 2 no de Patente] Diabetes. Enero 1986; 35(1): 61-7. [Documento 3 no de Patente] Diabetes. Octubre 1986; 35(10): 1163-73. [Documento 4 no de Patente] Cell. 6 de octubre 1995; 83(1): 69-78. [Documento 5 no de Patente] Proc Natl Acad Sci U S A. 9 de julio 1996; 93(14): 7225-30. [Documento 6 no de Patente] Nature. 23 de abril 1992; 356(6371): 721-2. [Documento 7 no de Patente] N Engl J Med. 22 de enero 1998; 338(4): 226-30. [Documento 8 no de Patente] Life Sci. 30 de diciembre 1985; 37(26): 2475-82. [Documento 9 no de Patente] Diabetes. Febrero 2006; 55(2): 412-20. Erratum in: Diabetes. Marzo 2006; 55(3):
862. [Documento 10 no de Patente] Science. 18 de julio 2003; 301(5631): 370-3. [Documento 11 no de Patente] J Biol Chem. 8 de diciembre 2006; 281(49): 37668-74. Epub 6 de octubre 2006.
Descripción de la invención
[Problemas a resolver por la invención]
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de fenilpirrol y un activador de GK que use este nuevo derivado de fenilpirrol, y particularmente proporcionar un compuesto terapéutico y preventivo de la diabetes y tolerancia alterada a glucosa. Como resultado de realizar amplios estudios sobre compuestos que tienen actividad activadora de GK, los inventores de la presente invención descubrieron que un compuesto fenilpirrol que tiene una estructura química específica tiene actividad activadora GK superior. Además, el compuesto de la presente invención tiene selectividad GK superior, baja toxicidad y escasos efectos secundarios adversos. Los inventores de la presente invención también descubrieron que este compuesto fenilpirrol es útil como un principio activo de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) y síndrome metabólico. La presente invención se completa en base a los hallazgos anteriormente mencionados.
[Medios para resolver los Problemas] La presente invención se refiere a:
(1) un compuesto que tiene la fórmula general (I):
[en la que,
A representa un grupo representado por la fórmula =NOR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, un grupo di(alquil C1-C6)amino o un grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, o A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R3 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6, y El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquil C1-C6-sulfonilo, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en el que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono- alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi, un grupo monoalcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5 y un grupo oxo]
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
(2)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquil C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y
representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forma un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1
o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1C6)aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5;
(3)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en los apartados (1) o (2) anteriores, en el que la fórmula general (I) es una fórmula general (Ia);
(4)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (3) anteriores, en el que A es un átomo de oxígeno;
(5)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (4) anteriores, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado;
(6)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (4) anteriores, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino;
(7)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (4) anteriores, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 2-piridilo, grupo 5,6-dihidro- 4H-1,3-oxazin-2-ilo, grupo 1,3-tiazol-2-ilo, grupo 1,3-oxazol2-ilo, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol- 2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo o grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, y El Grupo de Sustituyentes γ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo y un grupo hidroxi;
(8)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (3) anteriores, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3- oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-4-hidroxi-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo;
(9)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados
(1)
a (3) anteriores, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5- hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4
[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetil aminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo;
(10)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados (1) a (3) anteriores, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il o, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5- hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo o un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4- metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo;
(11)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados (1) a (10) anteriores, en el que R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, y El Grupo de Sustituyentes δ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo 1,3,4oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5;
(12)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados (1) a (10) anteriores, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1-pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4- metil-1-piperazinil)carbonil-2-pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo;
(13)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo seleccionado entre cualquiera de los apartados (1) a (10) anteriores, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo;
(14)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en uno cualquiera seleccionado entre los apartados (1) a (13) anteriores, en el que R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(15)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el aparatado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), A es un átomo de oxígeno, R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6
o un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(16)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), A es un átomo de oxígeno, R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino, R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4-metil-1-piperazinil)carbonil-2-pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(17)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), A es un átomo de oxígeno, R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino, R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(18)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 2-piridilo, grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, grupo 1,3-tiazol-2-ilo, grupo 1,3-oxazol-2-ilo, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, grupo 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2-pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(19)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula
general (I) es la fórmula general (Ia), el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ es un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[( 1R)- 1-hidroxietil]- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, a (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-2ilo, un grupo (4R,5S)-4,5- dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-4-hidroxi-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo, un grupo (4R, 5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1-pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 5-(1azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4-metil-1-piperazinil)carbonil-2pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(20)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3- oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5- hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5(1-azetidinil) carbonil-3-cloro-2-piridilo, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(21)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo en el apartado (1) anterior, en el que la fórmula general (I) es la fórmula general (Ia), el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3- oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo o un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, R2 es un grupo 4metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, y R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi;
(22)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, (2S)-2-{3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1-ol, ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida, 1-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il)-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol, o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
(23) el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
(2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol, o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il)oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
(24)
el compuesto descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
(2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]- 4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {{5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S}-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
(25)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
1-(4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanona, 1-(4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanol, 1-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona, N-(2-cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida, ácido 6-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotínico, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol, [2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]metanol, ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol, 5-metoxi-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-(4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol, (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol, [2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-benzotiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoato de metilo, 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzamida, 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N-metilbenzamida, 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N,N-dimetilbenzamida, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4oxadiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5S)-2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol, 2-(5-{3[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2- il)-1,3-tiazol, 4-(3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoil)morfolina, 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N-metilbencenosulfonamida, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)- 1,3-tiazol, 2-(3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol, 2-(3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-metilfenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il] fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1metiletoxi]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilpiridina, 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina, 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina, 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]pirazina, 5-(fluorometil)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro1,3-oxazol, [(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-carboxamida, N-(2-cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida, (2S)-2-{3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1ol, (2S)-2-(3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2
il}fenoxi)propan-1-ol o (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol.
(26)
el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
1-{5-{3-[(lS)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol, (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, [2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5S)-2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol, 2-(5-{3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2- il)-1,3-tiazol, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il] fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1metiletoxi]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)piridina, 5-{3-[{1S)-2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[S-{1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina, 5-(3-[{1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[{5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina, 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]pirazina, [(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, (2S)-2-{3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1ol, (2S)-2-(3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol o (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
(27)
el compuesto descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
1-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol, 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol, (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol, [2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)- 1,3-tiazol, 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3oxazol, (5S)-2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol, 2-(5-{3-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2- il)-1,3-tiazol, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1metiletoxi]fenoxi}piridina, 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)piridina, 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina, 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina, 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]pirazina, [(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol, (2S)-2-{3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1ol, (2S)-2-(3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)propan-1-ol o (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol.
(28) un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
(2S)-2-(3-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol, 5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-N-metilpiridin2-sulfonamida, 5-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-N-metilpiridin2-carboxamida, 5-(3-{5-[(5R)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida o 5-(3-{5-[(5R)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida.
(29)
un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
{{5R)-2-[5-(3-[{1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
(30)
un compuesto descrito en el apartado (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula general
(I)
es:
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-((1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
(31)
un activador de glucoquinasa que contiene como un ingrediente activo del mismo un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en una cualquiera de los apartados seleccionados de (1) a (30) anteriores;
(32)
una composición farmacéutica que contiene como un ingrediente activo de la misma un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los apartados seleccionados (1) a (30) anteriores;
(33)
la composición farmacéutica descrita en el apartado (32) anterior, en la que la composición farmacéutica tiene actividad activadora de glucoquinasa;
(34)
la composición farmacéutica descrita en el apartado (32) anterior, en la que la composición farmacéutica es para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que puede tratarse y/o prevenirse con actividad activadora de glucoquinasa;
(35)
la composición farmacéutica descrita en el apartado (32) anterior, en la que la composición farmacéutica es para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad para la cual los síntomas de la misma se tratan, mejoran, disminuyen y/o previenen mediante la activación de la glucoquinasa y el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa o regulación del nivel de glucosa en sangre;
(36)
la composición farmacéutica descrita en el apartado (32) anterior, en la que la composición farmacéutica es para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de la diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico;
(37)
la composición farmacéutica descrita en el apartado (32) anterior, en la que la composición farmacéutica es para el tratamiento y/o prevención de la diabetes o tolerancia alterada a la glucosa;
(38)
un uso de un compuesto, o sal farmacológicamente aceptable del mismo, descrito en uno cualquiera de los apartados seleccionados de (1) a (30) anteriores, para producir una composición farmacéutica;
(39)
el uso descrito en el apartado (38) anterior, en el que la composición farmacéutica es una composición para la activación de glucoquinasa;
(40)
el uso descrito en el apartado (38) anterior, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de la diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico;
(41)
el uso descrito en el apartado (38) anterior, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o prevención de la diabetes o tolerancia alterada a la glucosa;
(42)
un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de activación de glucoquiinasa, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera seleccionado entre los apartados (1) a (30) anteriores a un animal de sangre caliente;
(43)
un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo descrito en una cualquiera seleccionado de los apartados (1) a (30) anteriores a un animal de sangre caliente;
(44)
un compuesto de fórmula (I) para su uso en el procedimiento descrito en el apartado (43) anterior, en el que la enfermedad es diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico;
(45)
un compuesto de fórmula (I) para su uso en el procedimiento descrito en el apartado (43) anterior, en el que la enfermedad es diabetes o tolerancia alterada a la glucosa; y,
(46)
un compuesto de fórmula (I) para su uso en el procedimiento descrito en uno cualquiera seleccionado de los
apartados (42) a (45) anteriores, en el que el animal de sangre caliente es un ser humano.
En la presente invención, un "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Preferentemente, el átomo de halógeno es un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente, un átomo de cloro.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C6 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo y un grupo 1,2-dimetilbutilo, y el grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono(grupo alquilo C1-C4), más preferentemente, un grupo metilo o un grupo etilo (grupo alquilo C1-C2), e incluso más preferentemente un grupo metilo.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6 halogenado" se refiere a un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados al "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 halogenados incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo fluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 2-cloroetilo y un grupo 2fluoroetilo, y el grupo alquilo C1-C6 halogenado es preferentemente un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados al "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente (grupo alquilo C1-C4 halogenado), más preferentemente un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazado al "grupo alquilo C1-C2" mencionado anteriormente (grupo alquilo C1-C2 halogenado), e incluso más preferentemente un grupo trifluorometilo o un grupo fluorometilo.
En la presente invención, un "grupo alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo entre los "grupos alquilo C1-C6" mencionados anteriormente que tiene un doble enlace y de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo C2-C6 incluyen un grupo etenilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 4-pentenilo, un grupo 1-metil-4-pentenilo y un grupo 5-hexenilo y el grupo alquenilo C2-C6 es preferentemente un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (grupo alquenilo C2-C4) y más preferentemente un grupo 2-propenilo.
En la presente invención, un "grupo alquinilo C2-C6" se refiere a un grupo entre los "grupo alquilo C1-C6" mencionados anteriormente que tiene un triple enlace y de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo C2-C6 incluyen un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-metil-2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1-metil-2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 2-pentinilo y un grupo 5-hexinilo u el grupo alquinilo C2-C6 es preferentemente un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (grupo alquinilo C2-C4) y más preferentemente un grupo 2-propinilo o un grupo 2-butinilo.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi" se refiere a un grupo en el que 1 o 2 grupos hidroxi están enlazados al "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo y un grupo 2,3-dihidroxipropilo, y el grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi es preferentemente un grupo en el que 1 o 2 grupos hidroxi están enlazados al "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente, más preferentemente un grupo en el que 1 o 2 grupos hidroxi están enlazados al "grupo alquilo C1-C2" mencionado anteriormente, e incluso más preferentemente un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxietilo.
En la presente invención, un "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo en el que el "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno y es un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-C6 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 3-etilpropoxi, un grupo neopentoxi, un grupo hexiloxi y un grupo 2,3dimetilbutoxi y el grupo alcoxi C1-C6 es preferentemente un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (grupo alcoxi C1-C4), más preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi o un grupo isopropoxi (grupo alcoxi C1-C3), incluso más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi (grupo alcoxi C1-C2) y particular y preferentemente un grupo metoxi.
En la presente invención, un "grupo alcoxi halogenado C1-C6" se refiere a un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados al "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo alcoxi halogenado C1-C6 incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2-fluoroetoxi y un grupo pentafluoroetoxi, y el grupo alcoxi C1-C6 halogenado es preferentemente un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados al "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente (grupo alcoxi C1-C4 halogenado), más preferentemente un grupo en el que de 1 a 5 de los "átomos de halógeno" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados al mencionado anteriormente "grupo alcoxi C1-C2" (grupo alcoxi C1-C2 halogenado), e incluso más preferentemente un grupo trifluorometoxi.
En la presente invención, un "grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6)" se refiere a un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6) incluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo butoximetilo, un grupo s-butoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo 2metoxietilo y un grupo 3-isopropoxipropilo y el grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6) es preferentemente un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4)), más preferentemente, un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C2" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilo C1-C2" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1C2)-(alquilo C1-C2)), e incluso más preferentemente un grupo metoximetilo.
En la presente invención, un "grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6)" se refiere a un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6) incluyen un grupo metoximetiloxi, un grupo etoximetiloxi, un grupo propoximetiloxi, un grupo butoximetiloxi, un grupo 2-metoxietiloxi y un grupo 3-isopropoxipropiloxi y el grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6) es preferentemente un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1-C4)-(alcoxi C1-C4)), más preferentemente un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C2" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alcoxi C1-C2" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1-C2)-(alcoxi C1-C2)), e incluso más preferentemente un grupo metoximetiloxi.
En la presente invención, un "grupo alquilcarbonilo C2-C7" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado al grupo carbonilo. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo C2-C7 incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pentanoílo, un grupo pivaloílo y un grupo valerilo, y el grupo alquilcarbonilo C2-C7 es preferentemente un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado al grupo carbonilo (grupo alquilcarbonilo C2-C5), más preferentemente un grupo acetilo o un grupo propionilo (grupo alquilcarbonilo C2-C3), e incluso más preferentemente, un grupo acetilo.
En la presente invención, un "grupo alcoxicarbonilo C2-C7" se refiere a un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado al grupo carbonilo. Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo C2-C7 incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo, y el grupo alcoxicarbonilo C2-C7 es preferentemente un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado al grupo carbonilo (grupo alcoxicarbonilo C2-C5), más preferentemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo (grupo alcoxicarbonilo C2-C3), e incluso más preferentemente un grupo metoxicarbonilo.
En la presente invención, un "grupo alquilcarboniloxi C2-C7" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo alquilcarboniloxi C2-C7 incluyen un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo pentanoiloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo valeriloxi y un grupo isovaleriloxi y el grupo alquilcarboniloxi C2-C7 es preferentemente un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno (grupo alquilcarboniloxi C2-C5), más preferentemente un grupo acetoxi o un grupo propioniloxi (grupo alquilcarboniloxi C2-C3), e incluso más preferentemente un grupo acetoxi.
En la presente invención, un "grupo alcoxicarboniloxi C2-C7" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo alcoxicarboniloxi C2-C7 incluyen un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo butoxicarboniloxi, un grupo s-butoxicarboniloxi y un grupo t-butoxicarboniloxi, y el grupo alcoxicarboniloxi C2-C7 es preferentemente un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de oxígeno (grupo alcoxicarboniloxi C2-C5), más preferentemente un grupo metoxicarboniloxi o un grupo etoxicarboniloxi (grupo alcoxicarboniloxi C2-C3) e incluso más preferentemente un grupo metoxicarboniloxi.
En la presente invención, un "grupo mono-alquilamino C1-C6" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo mono- alquilamino C1-C6 incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo s-butilamino, un grupo t-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo isopentilamino, un grupo 2-metilbutilamino, un grupo neopentilamino, un grupo 1-etilpropilamino, un grupo hexilamino y un grupo isohexilamino, y el grupo mono-alquilamino C1-C6 es preferentemente un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo amino (mono-alquilamino C1-C4), más preferentemente un grupo metilamino o un grupo etilamino (grupo mono-alquilamino C1-C2) e incluso más preferentemente un grupo metilamino.
En la presente invención, un "grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6 halogenado" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado incluyen un grupo trifluorometilamino, un grupo triclorometilamino, un grupo difluorometilamino, un grupo diclorometilamino, un grupo dibromometilamino, un grupo fluorometilamino, un grupo 2,2,2-trifluoroetilamino, un grupo 2,2,2-tricloroetilamino, un grupo 2-bromoetilamino, un grupo 2-cloroetilamino y un grupo 2-fluoroetilamino, y el grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado es preferentemente un grupo en el que un n "grupo alquilo C1-C4 halogenado" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo amino (grupo monoalquilamino C1-C4 halogenado), más preferentemente, un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C2 halogenado" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo amino (grupo mono-alquilamino C1-C2) e incluso más preferentemente un grupo 2-cloroetilamino.
En la presente invención, un "grupo di-(alquil C1-C6)amino" se refiere a un grupo en el que dos de los "grupos alquilo C1-C6" iguales o diferentes mencionados anteriormente está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo di(alquil C1-C6)amino incluyen un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino, un grupo dibutilamino, un grupo diisobutilamino, un grupo dipentilamino, un grupo diisopentilamino, un grupo dineopentilamino, un grupo dihexilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-butil-N-metilamino, un grupo N-isobutil-N-metilamino, un grupo N-metilN-pentilamino, un grupo N-isopentil-N-metilamino, un grupo N-etil-N-propilamino, un grupo N-etil-N-isopropilamino, un grupo N-butil-N-etilamino y un grupo N-etil-N-isopentilamino y el grupo di-(alquil C1-C6)amino es preferentemente un grupo en el que dos de los "grupo alquilo C1-C4" iguales o diferentes mencionados anteriormente está enlazado a un grupo amino (grupo di-(alquil C1-C4)amino), más preferentemente, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino o un grupo N-etil-N-metilamino (grupo di-(alquil C1-C2)amino) e incluso más preferentemente, un grupo dimetilamino.
En la presente invención, un "grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino" se refiere a un grupo en el que dos de los "grupo alquilo C1-C6 halogenados" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados a un grupo amino. Los ejemplos del "grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino" incluyen un grupo di-(trifluorometil)amino, un grupo di-(fluorometil)amino, un grupo di-(2,2,2-tricloroetil)amino, un grupo di-(2-cloroetil)amino y un grupo N-(2cloroetil)-N-(2-fluoroetil)amino y el grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino es preferentemente un grupo en el que dos de los "grupos alquilo C1-C4 halogenado" iguales o diferentes mencionados anteriormente están enlazados a un grupo amino (grupo di-(alquil C1-C4 halogenado)amino), y más preferentemente un grupo di-(2-cloroetil)amino.
En la presente invención, un "grupo alquitio C1-C6" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un átomo de azufre, y es un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquiltio C1-C6 incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo s-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo 1-etilpropiltio y un grupo hexiltio, y el grupo alquiltio C1-C6 es preferentemente un grupo alquitio lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (grupo alquiltio C1-C4), más preferentemente, un grupo metiltio o un grupo etiltio (grupo alquiltio C1-C2), e incluso más preferentemente, un grupo metiltio.
En la presente invención, un "grupo alquilsulfonilo C1-C6" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo sulfonilo, y es un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1-C6 incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo s-butilsulfonilo y un grupo pentilsulfonilo, y el grupo alquilsulfonilo C1-C6 es preferentemente, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (grupo alquilsulfonilo C1-C4), más preferentemente un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo (grupo alquilsulfonilo C1-C2), e incluso más preferentemente, un grupo metilsulfonilo.
En la presente invención, un "grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6" se refiere a un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo ciclobutilsulfonilo, un grupo ciclopentilsulfonilo o un grupo ciclohexilsulfonilo. El grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6 es preferentemente un grupo ciclopropilsulfonilo.
En la presente invención, un "grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6" se refiere a un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente al que está enlazado un grupo hidroxi, está enlazado a un grupo sulfonilo, y es un grupo hidroxialquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6 incluyen un grupo hidroximetilsulfonilo, un grupo 2-hidroxietilsulfonilo, un grupo 1hidroxietilsulfonilo y un grupo 3-hidroxipropilsulfonilo, y el grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6 es preferentemente un grupo hidroxialquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C4), más preferentemente un grupo hidroximetilsulfonilo o un grupo hidroxietilsulfonilo (grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C2), e incluso más preferentemente un grupo hidroximetilsulfonilo.
En la presente invención, un "grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6)" se refiere a un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilsulfonilo C1-C6" mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6) incluyen un grupo metoximetilsulfonilo, un grupo etoximetilsulfonilo, un grupo propoximetilsulfonilo, un grupo isopropoximetilsulfonilo, un grupo butoximetilsulfonilo y un grupo s-butoximetilsulfonilo, y el grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6) es preferentemente un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C4" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilsulfonilo C1-C4" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1-C4)-(alquilsulfonilo C1-C4)), más preferentemente, un grupo en el que un "grupo alcoxi C1-C2" mencionado anteriormente está enlazado al "grupo alquilsulfonilo C1-C2" mencionado anteriormente (grupo (alcoxi C1-C2)-(alquilsulfonilo C1-C2)), e incluso más preferentemente, un grupo metoximetilsulfonilo.
En la presente invención, un "grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno)" se refiere a un "grupo represenado por la fórmula -C(=O)-NR5R6" o un "grupo representado por la fórmula -SO2-NR5R6", el "grupo representado por la fórmula -C(=O)-NR5R6" es un grupo carbamoílo, "grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-C6 (grupo en el que un grupo amino al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado al grupo carbonilo)", "gripo di(alquil C1-C6)aminocarbonilo (grupo en el que un grupo amino al que están enlazados dos de los "grupos alquilo C1-C6" iguales o diferentes mencionados anteriormente, está enlazado al grupo carbonilo)" o "grupo en el que un átomo de nitrógeno de un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi (grupo heterocíclico saturado completamente reducido de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), está enlazado al grupo carbonilo", y el "grupo representado por la formula -SO2-NR5R6" es un grupo sulfamoílo, "grupo mono-alquilaminosulfonilo C1-C6 (grupo en el que un grupo amino al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo sulfonilo", "grupo di-(alquil C1-C6)aminosulfonilo (grupo en el que un grupo amino al que están enlazados dos de los "grupos alquilo C1-C6" iguales o diferentes mencionados anteriormente, está enlazado a un grupo sulfonilo", o "grupo en el que un átomo de nitrógeno de un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi (grupo heterocíclico saturado completamente reducido de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), está enlazado a un grupo sulfonilo". Los ejemplos del grupo mencionado anteriormente incluyen un grupo carbamoílo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo dipropilaminocarbonilo, un grupo N-etil-N-metilaminocarbonilo, un grupo N-metil-N-propilaminocarbonilo, un grupo (1-azetidinil)carbonilo, un grupo (3-hidroxi-1-azetidinil)carbonilo, un grupo (1-pirrolidinil)carbonilo, un grupo (4morfolinil)carbonilo, un grupo (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo etilaminosulfonilo, un grupo propilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo dietilaminosulfonilo, un grupo dipropilaminosulfonilo, un grupo N-etil-N-metilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-propilaminosulfonilo y un grupo (1-azetidinil)sulfonilo, y el grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo carbamoílo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo (1-azetidinil)carbonilo, un grupo (1pirrolidinil)carbonilo, un grupo (4-morfolinil)carbonilo, un grupo (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, un grupo metilaminosulfonilo o un grupo (1-azetidinil)sulfonilo, más preferentemente un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo (1-azetidinil)carbonilo, un grupo (1-pirrolidinil)carbonilo o un grupo (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, e incluso más preferentemente un grupo dimetilaminocarbonilo o un grupo (1-azetidinil)carbonilo.
En la presente invención, un "grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7 incluyen un grupo acetamido, un grupo etilcarbonilamino, un grupo propilcarbonilamino, un grupo isopropilcarbonilamino, un grupo butilcarbonilamino y un grupo isobutilcarbonilamino, y el grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7 es preferentemente un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo amino (grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C5), más preferentemente un grupo acetamido o un grupo etilcarbonilamino (grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C3), e incluso más preferentemente un grupo acetamido.
En la presente invención, un "grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo, al que está enlazado un grupo amino enlazado a un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6 incluyen un grupo metilaminocarboniloxi, un grupo etilaminocarboniloxi, un grupo propilaminocarboniloxi, un grupo isopropilaminocarboniloxi y un grupo butilaminocarboniloxi, y el grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6 es preferentemente un grupo metilaminocarboniloxi o un grupo etilaminocarboniloxi (grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C2), y más preferentemente un grupo metilaminocarboniloxi.
En la presente invención, un "grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo, al que está enlazado un grupo amino enlazado a dos de los "grupos alquilo C1-C6" iguales o diferentes mencionados anteriormente, está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo di-(alquil C1C6)aminocarboniloxi incluyen un grupo dimetilaminocarboniloxi, un grupo dietilaminocarboniloxi, un grupo dipropilaminocarboniloxi, un grupo N-etil-N-metilaminocarboniloxi y un grupo N-metil-N-propilaminocarboniloxi, y el grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi es preferentemente un grupo dimetilaminocarboniloxi, un grupo dietilaminocarboniloxi o un grupo N-etil-N-metilaminocarboniloxi (di-(alquil C1-C2)aminocarboniloxi), y más preferentemente un grupo dimetilaminocarboniloxi.
En la presente invención, un "grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo al que está enlazado un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7 incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino y un grupo butoxicarbonilamino, y el grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7 es preferentemente un grupo metoxicarbonilamino
o un grupo etoxicarbonilamino (grupo alcoxicarbonilamino C2-C3), y más preferentemente un grupo metoxicarbonilamino.
En la presente invención, un "grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6" se refiere a un grupo en el que un grupo sulfonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos del grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6 incluyen un grupo metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino, un grupo butilsulfonilamino, un grupo t-butilsulfonilamino y un grupo 2-etilbutilsulfonilamino, y el grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6 es preferentemente un grupo en el que un grupo sulfonilo al que está enlazado un "grupo alquilo C1-C4" mencionado anteriormente, está enlazado a un grupo amino (grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C4), más preferentemente, un grupo metilsulfonilamino o un grupo etilsulfonilamino (grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C2), e incluso más preferentemente un grupo metilsulfonilamino.
En la presente invención, un "grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5" se refiere a un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está sustituido en la posición 5 de un grupo 1,3,4oxadiazol-2-ilo. Los ejemplos del grupo mencionados anteriormente incluyen un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo y un grupo 5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, y el grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo 5-metil1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
En la presente invención, un "grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5" se refiere a un grupo en el que un grupo alquilo C1-C6 está sustituido en la posición 5 de un grupo 1,3,4tiadiazol-2-ilo. Los ejemplos del grupo mencionado anteriormente incluyen un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo y un grupo 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, y el grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo 5-metil-1,3,4tiadiazol-2-ilo.
En la presente invención, un "grupo heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno, y puede contener adicionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno, y en el que los átomos de azufre pueden estar enlazados a 2 átomos de oxígeno. Los ejemplos del grupo heterocíclico incluyen un "grupo heterocíclico aromático", tal como un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo azepinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo y un grupo pirazinilo, y un "grupo heterocíclico saturado parcial o totalmente reducido", tal como un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxazolinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tiazolinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo dioxolanilo, un grupo dioxanilo y un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina, y el grupo heterocíclico anterior puede estar condensado con otro grupo cíclico, tal como un anillo de benceno ("grupo heteroarilo bicíclico condensado"), por ejemplo, un grupo benzotienilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo 1,3-dihidroisobenzofuranilo, un grupo quinolilo, un grupo 1,3-benzodioxolanilo, un grupo 1,4-benzodioxanilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo y un grupo indolinilo. Los grupos heterocíclicos formados por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, son preferentemente un grupo 2-piridilo, un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2ilo, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o un grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo, más preferentemente un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 1,3- tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3oxazin-2-ilo, e incluso más preferentemente un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo. En R2, el grupo heterocíclico es preferentemente un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, más preferentemente un grupo piridilo o un grupo pirazinilo, e incluso más preferentemente un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo o un grupo 2-pirazinilo.
En la presente invención, un "grupo representado por la fórmula =NOR4" se refiere a un grupo en el que un grupo hidroxi o un "grupo alcoxi C1-C6" mencionado anteriormente está enlazado a un grupo imino. El grupo representado por la fórmula =NOR4 es preferentemente un grupo representado por la fórmula =NOH.
En la presente invención, un "grupo heterocíclico formado A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α" se refiere al "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente o el "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente que está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α. El grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo 2-piridilo, grupo 5,6-dihidro-4H1,3-oxazin-2-ilo, grupo 1,3-tiazol-2-ilo, grupo 1,3-oxazol-2-ilo, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, más preferentemente un grupo 1,3- tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo, un grupo (5R)-5-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, a (4R)-4-etil-4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5dimetil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-4-hidroxi-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, incluso más preferentemente un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol- 2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol- 2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3tiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, y particular y preferentemente un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo.
En la presente invención, un "grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α" se refiere a un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α. El grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, más preferentemente un grupo 4-acetilfenilo, un grupo 4-(1hidroxietil)fenilo, un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)sulfonilfenilo, un grupo 2-fluoro-4metoxicarbonilfenilo, un grupo 4-carbamoil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-metilaminocarbonilfenilo, un grupo 4dimetilaminocarbonil-2-fluorofenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 2-fluoro-4-(4-morfolinil)carbonilfenilo, un grupo 2-fluoro-4-metilaminosulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)sulfonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo, un grupo 2fluoro-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-metilfenilo o un grupo 4-(1azetidinil)carbonil-2-trifluorometilfenilo, incluso más preferentemente un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1azetidinil) carbonil-2-fluorofenilo o un grupo 2-fluoro-4-(1-pirrolidinil)carbonilfenilo, y particular y preferentemente un grupo 4-metilsulfonilfenilo.
En la presente invención, un "grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α" en R2 se refiere al "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente o el "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente que está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α. El grupo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2-pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, más preferentemente un grupo 5-(1azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4-metil-1-piperazinil)carbonil-2pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil2-pirazinilo, e incluso más preferentemente un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo.
En la presente invención, la fórmula general (I) es preferentemente la fórmula general (Ia).
En la presente invención, A es preferentemente un grupo representado por la fórmula =NOH o un átomo de oxígeno, y más preferentemente un átomo de oxígeno.
En la presente invención, R1 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo monoalquilamino C1-C6 halogenado, y más preferentemente un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino.
En la presente invención, el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es preferentemente un grupo 2- piridilo, grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, grupo 1,3-tiazol-2-ilo, grupo 1,3-oxazol-2-ilo, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, más preferentemente un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5metil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5- dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-4-hidroxi-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3oxazin-2-ilo, incluso más preferentemente un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3oxazin-2-ilo, y particular y preferentemente un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
En la presente invención, R2 es preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, más preferentemente un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1-pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4-metil-1-piperazinil)carbonil-2-pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo, e incluso más preferentemente un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo.
En la presente invención, R3 es preferentemente un grupo hidroxi o un grupo metoxi.
En la presente invención, R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (I) de la presente invención tiene todos los isómeros (tales como un isómero ceto-enol, un diasterómero, un isómero óptico, un rotámero, etc.).
El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (I) de la presente invención tiene diversos isómeros debido a uno o más átomos de carbono asimétricos existentes en la molécula. Todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros de la presente invención se representan mediante una sola fórmula, específicamente, la fórmula general (I). Por consiguiente, la presente invención incluye todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros en proporciones arbitrarias.
Los estereoisómeros mencionados anteriormente pueden obtenerse sintetizando el compuesto de la presente invención usando un compuesto de material de partida estereoespecífico o usando una síntesis asimétrica o técnica de inducción asimétrica, o aislando el compuesto sintetizado de la presente invención por un procedimiento de separación no resolución óptica común si se desea.
Se prefiere más que el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (Ia) de la presente invención sea un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (Ib) de la presente invención.
Una "sal farmacológicamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que está libre de una toxicidad prominente y que puede usarse como producto farmacéutico. El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede convertirse en una sal, haciéndolo reaccionar con un ácido en el caso de que el compuesto tenga un grupo básico, tal como un grupo amino, o haciéndolo reaccionar con una base en el caso de que tenga un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo.
Los ejemplos de sales basadas en un grupo básico incluyen sales de ácidos halhídricos, tales como fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos o yodhidratos, sales de ácidos inorgánicos, tales como nitratos, percloratos, sulfatos o fosfatos; alquilsulfonatos C1-C6, tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos o etanosulfonatos, arilsulfonatos, tales como bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; sales de ácido orgánicos, tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos o maleatos; y, sales de aminoácidos, tales como sales de glicina, lisina, arginina, ornitina, ácido glutamático y ácido aspártico.
Por otra parte, los ejemplos de sales basadas en grupos ácido incluyen sales metálicas, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio o sales de litio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio o sales de magnesio, sales de metal, tales como sales de aluminio o sales de hierro; sales de amina, tales como sales inorgánicas, tales como sales de amonio o sales orgánicas, tales como sales de t-octilamina, dibencilamina, morfolina, glucosamina, alquil ésteres de fenilglicina, etilendiamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, procaína, dietanolamina, Nbencilfenetilamina, piperazina, tetrametilamonio o tris(hidroximetil)aminometano; y, sales de aminoácidos, tales como sales de glicina, lisina, arginina ornitina, ácido glutamático y ácido aspártico.
El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede convertirse en un hidrato incorporando una o más moléculas de agua, dejándolo en la atmósfera o recristalizando, y dichos hidratos también se incluyen en las sales de la presente invención.
El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede convertirse en un solvato absorbiendo otro tipo de disolvente, y dichos solvatos también se incluyen en las sales de la presente invención.
En la presente invención, “síndrome metabólico” se refiere a una patología basada en la resistencia a insulina para la
cual existe un riesgo considerablemente mayor de cardiopatía coronaria debido a la acumulación de factores de riesgo en vasos coronarios múltiples (incluyendo enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como hiperlipidemia, diabetes, obesidad e hipertensión) (Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258; Journal of the American Medical Association, 285, 2486-2497 (2001); Diabet. Med., 15, 539-553 (1998)).
[Efecto de la invención]
El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene actividad activadora de GK superior, y es útil como un agente farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) y síndrome metabólico en animales de sangre caliente (y preferentemente en mamíferos, incluyendo seres humanos). Además, el nuevo compuesto representado por la fórmula general (I) proporcionado por la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene actividad activadora de GK superior y es útil como un principio activo de un agente farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente en animales de sangre caliente (y preferentemente en mamíferos, incluyendo seres humanos). Como ejemplos preferidos de enfermedades se incluyen diabetes y tolerancia alterada a glucosa. El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, puede usarse preferentemente como un agente farmacéutico para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.
Mejor modo de realizar la Invención
El compuesto representado por la la fórmula general (I) de la presente invención puede producirse de acuerdo con los Procedimientos A a L que se describen más adelante.
No existen limitaciones particulares sobre el disolvente usado en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L, con la condición de que disuelvan el material de partida en cierto grado sin afectar a la reacción, y el disolvente se selecciona, por ejemplo, entre el grupo de disolventes que se indica más adelante. El grupo de disolventes está compuesto de hidrocarburos, tales como pentano, hexano, octano, éter de petróleo, ligroína o ciclohexano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosfato triamida; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dimetil éter de dietilenglicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, t-butanol, isoamilalcohol, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol o metil Cellosolve; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; sulfonas, tales como sulfolano; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o isobutironitrilo; ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, 4-metil-2-pentanona, metil isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; compuestos de nitro, tales como nitroetano o nitrobenceno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno, cloroformo o tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico o ácido trifluoroacético; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4diazabiciclo[2,2,2] octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o piperidina; agua; y, disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos de bases usadas en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L incluyen bases inorgánicas, tales como carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio o carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico o hidrogenocarbonato de litio; acetatos de metal alcalino, tales como acetato sódico, acetato potásico, acetato de litio o acetato de cesio; hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario o hidróxido de litio; y, fluoruros de metal alcalino, tales como fluoruro sódico o fluoruro potásico; alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico, t-butóxido potásico o metóxido de litio; trialquil siloxuros de metal alcalino, tales como trimetil siloxuro sódico, trimetil siloxuro potásico o trimetil siloxuro de litio; mercaptanos de metal alcalino, tales como tiometóxido potásico o tioetóxido sódico; bases orgánicas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, 4pirrolidinopiridina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,Ndietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); bases organometálicas, tales como n-butillitio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio; y, aminoácidos, tales como prolina.
Los ejemplos de agentes de condensación usados en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L incluyen hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P), diciclohexilcarbodiimida (DCCD), clorhidrato de 1-etil-3(dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI·HCl), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl), 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio (DMT-MM), cloroformiato iso-butilo (IBCF), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), cianofosfonato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxiimida y disulfuro de dipiridilo, y éstos pueden usarse en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o monohidrato de 1hidroxibenzotriazol según sea necesario.
Los ejemplos de agentes de desmetilación usados en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L incluyen tiometócido sódico, tioetóxido sódico, tiofenóxido sódico, yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tribromuro de boro, triyoduro de boro, yoduro metilmagnesio y bromuro de hidrógeno.
Los ejemplos de catalizadores de paladio usados en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L incluyen catalizadores de paladio cero-valentes o catalizadores de paladio divalentes, tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), paladio-carbono activado, acetato de paladio (II), trifluoroacetato de paladio (II), negro de paladio, bromuro de paladio (II), cloruro de paladio (II), yoduro de paladio (II), cianuro de paladio (II), nitrato de paladio (II), óxido de paladio (II), sulfato de paladio (II), diclorobis(acetonitrilo) paladio (II), diclorobis(benzonitrilo) paladio (II), dicloro(1,5-ciclooctadieno) paladio (II), acetilacetona paladio (II), sulfuro de paladio (II), dicloruro de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), tetrafluoroborato de tetraquis(acetonitrilo)paladio (II) y dímeros de cloruro de arilo-paladio.
Las temperaturas de reacción en las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L varían dependiendo del disolvente, material de partida, reactivos y similares, mientras que los tiempos de reacción varían dependiendo del disolvente, material de partida, reactivos, temperatura de la reacción y similares.
En las reacciones de cada una de las etapas de los siguientes Procedimientos A a L, cada compuesto deseado se
5 recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con procedimiento convencionales después de que se complete la reacción. El compuesto deseado se obtiene de la siente manera, por ejemplo. La mezcla de reacción se neutraliza adecuadamente y el material insoluble, si está presente, se retira por filtración. Después, se añaden agua y un disolvente orgánico inmiscible, tal como acetato de etilo, y la fase orgánica que contiene el compuesto deseado se separa. La fase orgánica se lava con agua o similar, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato
10 sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar, y se filtra. Después, el disolvente se evapora. El compuesto deseado resultante puede aislarse y purificarse si fuera necesario combinando de manera adecuada procedimientos habituales, por ejemplo, procedimientos usados adecuadamente para aislamiento y purificación de compuestos orgánicos, tales como recristalización y reprecipitación, y eluyendo con un eluyente adecuado mediante aplicación de cromatografía. El compuesto deseado insoluble en un disolvente, puede purificarse lavando el producto en bruto
15 sólido resultante con un disolvente. El compuesto deseado en cada etapa también puede usarse como tal para la siguiente reacción sin purificación.
El Procedimiento A es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic) en el que R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
20 En la presente invención, A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, R3b representa un grupo alcoxi C1-C6, X representa un átomo de halógeno (preferentemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferentemente un átomo de bromo), Y representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-C6, un grupo alcoxisulfoniloxi C1-C6 o un grupo arilsulfoniloxi C6-C10 (preferentemente un átomo de halógeno, más preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, e incluso más preferentemente un átomo de flúor), y Aa, R1a
25 y R2a son grupos en los que un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo contenido en forma de un sustituyente en los grupos A, R1 y R2 es un grupo amino opcionalmente protegido, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo, o representan los mismos grupos que se han definido para los grupos A, R1 y R2.
Etapa A1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (III). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (II) con un agente de
desmetilación en un disolvente. El compuesto representado por la fórmula general (II) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce
fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida y más preferentemente N-metil-2-pirrolidona. El agente de desmetilación usado en esta etapa es preferentemente tiometóxido sódico. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 50 a 140 ºC y preferentemente de 80 a 120 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 12 horas y preferentemente de 1 a 5 horas. Etapa A2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (V). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (III) con un compuesto
representado por la fórmula general (IV) en un disolvente y en presencia de una base. El compuesto representado por la fórmula general (IV) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce
fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida. La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, y más preferentemente carbonato
potásico. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 50 a 140 ºC y preferentemente de 80 a 120 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 12 a 72 horas y preferentemente de 24 a 48 horas. Etapa A3 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (VI). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V) con un agente de
desmetilación en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente
diclorometano.
El agente de desmetilación usado en esta etapa es preferentemente tribromuro de boro.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -100 a 40 ºC y preferentemente de -78 a 25 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 12 a 36 horas.
Etapa A4
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (VII).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI) con
bis(pinacolato)diboro en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida. El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio divalente, y más
preferentemente complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano.
La base inorgánica usada en esta etapa es preferentemente un acetato de metal alcalino, y más preferentemente acetato potásico. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 50 a 130 ºC y preferentemente de 70 a 110 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 24 horas y preferentemente de 2 a 10 horas. Etapa A5 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (IX). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VII) con un compuesto
representado por la fórmula general (VIII) en un disolvente y en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
dietilo. El compuesto representado por la fórmula general (VIII) usado en esta etapa, y sus isómeros ópticos, son compuestos conocidos o pueden producirse fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, y más preferentemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de de 0,5 a 72 horas y preferentemente de 1 a 36 horas. Etapa A6 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XI) y un compuesto
representado por la fórmula general (Ic). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (IX) con un compuesto representado por la fórmula general (X) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base
inorgánica, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, un grupo hidroxi y/o un grupo carboxilo en Aa, R1a y R2a según se desee. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, un hidrocarburo aromático, un alcohol, agua o un
disolvente mixto de los mismos, más preferentemente dioxano, tolueno, etanol, agua o un disolvente mixto de los mismos, e incluso más preferentemente un disolvente mixto de dioxano y agua o un disolvente mixto de tolueno, etanol y agua.
El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio divalente y más
preferentemente complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano. La base inorgánica usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino y más preferentemente carbonato potásico.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 25 a 100 ºC y preferentemente de 40 a 70 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de de 0,5 a 12 horas y preferentemente de 1 a 5 horas. Etapa A7 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XI) con un ácido en un
disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente diclorometano. El ácido usado en esta etapa es, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como gas de cloruro de hidrógeno o gas
de bromuro de hidrógeno; ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido clorhídrico; ácido sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido canforsulfónico o ácido trifluorometanosulfónico; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido fórmico o ácido trifluoroacético; Ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio, cloruro de cinc, yoduro de cinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de titanio, trifluoruro de boro o tribromuro de boro; sulfato de metilo; o una resina de intercambio iónico ácida, preferentemente un ácido carboxílico, y más preferentemente ácido trifluoroacético.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 60 ºC y preferentemente de 0 a 40 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 5 horas y preferentemente de 0,5 a 3 horas. El Procedimiento B es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic) en la
que R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, A, R1, R2, R3b, Aa, R1a, R2a, X e Y son como se han definido anteriormente. Etapa B1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XII). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (III) obtenido en la
Etapa A1 mencionada anteriormente del Procedimiento A con un compuesto representado por la fórmula general
(VIII) en un disolvente y en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo aromático, y más preferentemente tolueno. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 72 horas y preferentemente de 0,5 a 36 horas. Etapa B2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XIII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa A1 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XII) con un agente de desmetilación. Etapa B3 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XIV). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa A4 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XIII) con bis(pinacolato)diboro en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica. Etapa B4
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XV). Esta se realiza de la misma manera que se en la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XIV) con un compuesto representado por la fórmula general (X) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica.
Etapa B5
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XI) y un compuesto representado por la fórmula general (Ic). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XV) con un
5 compuesto representado por la fórmula general (IV) en un disolvente y en presencia de una base, seguido de
retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en Aa, R1a y R2a según se desee. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un sulfóxido o una amina, y más preferentemente dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida.
La base usada en esta etapa es preferentemente un hidruro de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, y 10 más preferentemente hidruro sódico o carbonato potásico. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 50 a 140 ºC y preferentemente de 80 a 120 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 3 a 36 horas. El Procedimiento C es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic) en la que R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, A, R1, R2, R3b, Aa, R1a, R2a y X son como se han definido anteriormente, y R7 representa un grupo alquilo C1-C6 (y preferentemente un grupo n-butilo).
Etapa C1
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XVI).
20 Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa B1 mencionada anteriormente del Procedimiento B haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI) obtenido en la Etapa A3 mencionada anteriormente del Procedimiento A con un compuesto representado por la fórmula general (VIII) en un disolvente y en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
Etapa C2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XVII). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVI) con ácido 1-(t
butoxicarbonil) pirrol-2-borónico en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio, trifenilfosfina y una
base inorgánica. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, agua o un disolvente mixto de los mismos, más preferentemente dimetoxietano, agua o un disolvente mixto de los mismos, e incluso más preferentemente un disolvente mixto de dimetoxietano y agua.
El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio divalente, y más
preferentemente acetato de paladio (II). La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino y más preferentemente carbonato potásico.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 40 a 100 ºC y preferentemente de 60 a 90 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 3 a 24 horas. Etapa C3 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XVIII). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVII) con un agente
de halogenación en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter o un disolvente mixto de un éter y un alcohol, y más preferentemente tetrahidrofurano o un disolvente mixto de tetrahidrofurano y metanol. El agente de halogenación usado en esta etapa es, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico,
bromuro hidrógeno o yoduro de hidrógeno; una molécula de halógeno, tal como cloro, bromo o yodo; o una succinimida, tal como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, preferentemente una succinimida, y más preferentemente N-bromosuccinimida.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 12 horas. Etapa C4 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XI). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVIII) con un
compuesto representado por la fórmula general (XIX) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en Aa, R1a y R2a según se desee.
El compuesto representado por la fórmula general (XIX) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo aromático, y más preferentemente tolueno.
El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio cero-valente, y más preferentemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 90 a 130 ºC y preferentemente de 100 a 120 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 3 a 24 horas. Etapa C5 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic). Esta etapa se realiza de una manera similar a la etapa A7 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XI) con un ácido.
Etapa C6
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ic).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVIII) con un compuesto representado por la fórmula general (XX) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en Aa, R1a y R2a según se desee.
El compuesto representado por la fórmula general (XX) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, agua o un disolvente mixto de los mismos, más preferentemente dimetoxietano, agua o un disolvente mixto de los mismos, e incluso más preferentemente un disolvente mixto de dimetoxietano y agua.
El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio divalente, y más preferentemente complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano.
La base inorgánica usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, y más preferentemente carbonato potásico.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 60 a 120 ºC y preferentemente de 80 a 100 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 480 horas y preferentemente de 12 a 240 horas.
El Procedimiento D es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ie) en la que R3 es un grupo hidroxi entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. Etapa D1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ie). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (Id) en la que R3b es
un grupo metoxi entre los compuestos representados por la fórmula general (Ic) obtenidos en la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento A, la Etapa A7 mencionada anteriormente del Procedimiento A, la Etapa B5 mencionada anteriormente del Procedimiento B, la Etapa C5 mencionada anteriormente del Procedimiento C y la Etapa C6 mencionada anteriormente del Procedimiento C, con un agente de desmetilación en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente
diclorometano. El agente de desmetilación usado en esta etapa es preferentemente yodotrimetilsilano o tribromuro de boro, y más preferentemente tribromuro de boro.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -100 a 40 ºC y preferentemente de -78 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,05 a 12 horas y preferentemente de 0,1 a 3 horas.
El Procedimiento E es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (X) usado en la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento A y en la Etapa B4 mencionada anteriormente de la Etapa B.
5 En la presente invención, Aa, R1a y X son como se han definido anteriormente. Etapa E1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXIII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa C2 mencionada anteriormente del Procedimiento C haciendo
reaccionar ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (XXI) con un compuesto representado por la fórmula general
10 (XXII) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio, trifenilfosfina y una base inorgánica.
El ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (XXI) usado en esta etapa se produce fácilmente de acuerdo con un
procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de
partida.
El compuesto representado por la fórmula general (XXII) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se 15 produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un
compuesto conocido como material de partida.
Etapa E2
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (X).
Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa C3 mencionada anteriormente del Procedimiento C, haciendo 20 reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXIII) con un agente de halogenación en un
disolvente. El Procedimiento F es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (X) usado en la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento
A y en la Etapa B4 de la Etapa B.
En la presente invención, Aa, R1a y X son como se han definido anteriormente.
Etapa F1
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXV).
Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa C3 mencionada anteriormente del Procedimiento C, haciendo 30 reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXIV) con un agente de halogenación en un
disolvente.
El compuesto representado por la fórmula general (XXIV) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
Etapa F2
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (X).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXV) con dicarbonato de di-t-butilo en un disolvente y en presencia de una base.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente diclorometano.
La base usada en esta etapa es preferentemente una base orgánica, más preferentemente trietilamina, 4dimetilaminopiridina o una base mixta de las mismas, e incluso más preferentemente una base mixta de trietilamina y 4-dimetilaminopiridina.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 25 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 12 horas y preferentemente de 0,5 a 3 horas.
El Procedimiento G es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (X) usada anteriormente en la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento A y en la Etapa B4 mencionada anteriormente del Procedimiento B.
En la presente invención, Aa, R1a y X son como se han definido anteriormente. Etapa G1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXVII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa C3 mencionada anteriormente del Procedimiento C, haciendo
reaccionar pirrol-1-carbonato de t-butilo (XXVI) con un agente de halogenación en un disolvente.
El pirrol-1-carbonato de t-butilo (XXVI) usado en esta etapa se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida. Etapa G2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (X). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXVII) con un
compuesto representado por la fórmula general (XXII) en un disolvente y en presencia de una base. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter y más preferentemente éter dietílico. La base usada en esta etapa es preferentemente una base organometálica y más preferentemente n-butillitio. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -100 a 40 ºC y preferentemente de -78 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 12 horas. Un compuesto representado por la fórmula general (I) en la que A y R1, junto con el átomo de carbono enlazado a
los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α también puede producirse de acuerdo con un procedimiento que construya finalmente un anillo heterocíclico. Por ejemplo, los Procedimientos H e I indican procedimientos en
caso de que el grupo heterocíclico sea un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo o un grupo 1,3,4-oxadiazol- 2-ilo. También pueden producirse fácilmente fácilmente grupos heterocíclico de acuerdo con procedimientos similares.
El Procedimiento H es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (If), en la que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, y R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, R2, R3b y R2a son como se han definido anteriormente, R8, R9, R10 y R11 representan un átomo de hidrógeno o un grupo que pertenece al Grupo de Sustituyentes α, y R8a, R9a, R10a y R11a son grupos en los que un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo contenidos en forma de un sustituyente en los grupos R8, R9, R10 y R11 es un grupo amino opcionalmente protegido, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo, o representan los mismos grupos que se han definido para los grupos R8, R9, R10 y R11.
Etapa H1
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXX).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII) con un compuesto representado por la fórmula general (XXIX) en un disolvente y en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula general (XXIX) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un alcohol, un hidrocarburo halogenado o una amida, y más preferentemente metanol, diclorometano o N,N-dimetilformamida.
El agente de condensación usado en esta etapa es preferentemente DMT-MM, WSCI·HCl o HATU.
La base usada en esta etapa es preferentemente una base orgánica, y más preferentemente N-metilmorfolina, 4dimetilaminopiridina o N,N-diisopropiletilamina.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 60 ºC y preferentemente de 0 a 30 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 72 horas y preferentemente de 1 a 24 horas.
Etapa H2
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (If).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXX) con una base y anhídrido del ácido metanosulfónico o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre en un disolvente, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en R2a, R8a, R9a, R10a y R11a.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, y más preferentemente tetrahidrofurano o dimetoxietano.
En caso de que se use anhídrido del ácido metanosulfónico, la base usada en esta etapa es preferentemente una base orgánica, y más preferentemente trietilamina. En caso de que se use trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre, la base es preferentemente un carbonato de metal alcalino, y más preferentemente carbonato potásico.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -100 a 85 ºC, y en caso de que se use anhídrido del ácido metanosulfónico, es preferentemente de 10 a 60 ºC. En caso de que se use trifluoruro de bis(2metoxietil)aminoazufre, la temperatura de reacción es preferentemente de -78 a 30 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 72 horas y preferentemente de 1 a 24 horas.
El Procedimiento I es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ig), en la que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 1,3,4oxadiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 grupo seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes α, y R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, R2, R3b, R8, R2a y R8a son como se han definido anteriormente. Etapa I1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa H1 mencionada anteriormente del Procedimiento H, haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII) con un compuesto representado por la fórmula general (XXXI) en un disolvente, en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula general (XXXI) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
Etapa I2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ig). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXII) con cloruro de
p-toluenosulfonilo y una base en un disolvente, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo
hidroxi y/o grupo carboxilo en R2a y R8a según se desee. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente diclorometano.
La base usada en esta etapa es preferentemente una base orgánica, y más preferentemente trietilamina. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 30 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de de 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 12 horas.
El Procedimiento J es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII) usado en la Etapa H1 mencionada anteriormente del Procedimiento H, la Etapa I1 mencionada anteriormente del Procedimiento I y la Etapa L1 mencionada anteriormente del Procedimiento L.
En la presente invención, R2a, R3b, X e Y son como se han definido anteriormente. Etapa J1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXIV). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa A6 mencionada anteriormente del Procedimiento A, haciendo
10 reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XIV) obtenido en la Etapa B3 mencionada anteriormente del Procedimiento B con un compuesto representado por la fórmula general (XXXIII) en un disolvente y en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica.
Etapa J2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXV).
15 Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXIV) con un compuesto representado por la fórmula general (IV) en un disolvente y en presencia de una base. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida o un nitrilo, y más preferentemente N,N
dimetilformamida o acetonitrilo. La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, y más preferentemente carbonato
20 potásico. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 50 a 140 ºC y preferentemente de 60 a 100 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 2 a 24 horas. Etapa J3 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXVI).
25 Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa A7 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXV) con un ácido.
Etapa J4
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXVI) en un 5 disolvente y en una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, un alcohol o un éster, y más preferentemente tetrahidrofurano, metanol, etanol o acetato de etilo.
El catalizador de paladio en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio cero-valente, y más preferentemente paladio-carbono activo.
10 La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -10 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 30 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 72 horas y preferentemente de 0,5 a 24 horas.
El Procedimiento K es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ih), en la que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5
15 dihidro-1,3-oxazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 grupo seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes α, y R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
20 En la presente invención, R2, R3b, Y y R2a son como se han definido anteriormente, y R12 representa un grupo 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 grupo seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes α.
Etapa K1 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXVII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa A7 mencionada anteriormente del Procedimiento A haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXIV) obtenido en la Etapa J1 mencionada anteriormente del Procedimiento J con un ácido en un disolvente. Etapa K2
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXVIII). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXVII) con cloruro de triisopropilsililo en un disolvente y en presencia de una base.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un hidrocarburo halogenado, y más preferentemente
diclorometano. La base usada en esta etapa es preferentemente una base orgánica, y más preferentemente trietilamina o una base mixta de trietilamina y 4-dimetilaminopiridina.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -10 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 30 ºC.
El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 72 horas y preferentemente de 0,5 a 24 horas.
Etapa K3
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXIX).
Esta etapa se realiza de una manera similar a Etapa J4 del Procedimiento J haciendo reaccionar un compuesto
representado por la fórmula general (XXXVIII) en un disolvente y en una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio. Etapa K4
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXX). Esta etapa se realiza de acuerdo con el Procedimiento H (Etapa H1 y Etapa H2) o el Procedimiento I (Etapa I1 y Etapa I2).
Etapa K5
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXXI).
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXX) con fluoruro
tetrabutilamonio en un disolvente. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, y más preferentemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -10 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 30 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,1 a 12 horas y preferentemente de 0,5 a 3 horas. Etapa K6 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (Ih). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXXI) con un
compuesto representado por la fórmula general (IV) en un disolvente y en presencia de una base, seguido de
retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en R2a según se desee. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida o un nitrilo, y más preferentemente N,Ndimetilformamida o acetonitrilo.
La base usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, y más preferentemente carbonato potásico o carbonato de cesio. La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de 10 a 140 ºC y preferentemente de 20 a 120 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 1 a 72 horas y preferentemente de 2 a 24 horas.
El Procedimiento L es un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (If), en la que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, y R3 es un grupo alcoxi C1-C6 entre los compuestos representados por la fórmula general (I).
En la presente invención, R2, R8, R9, R10, R11, R2a, R3b, R8a, R9a, R10a, R11a e Y son como se han definido anteriormente. Etapa L1
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIII). Esta etapa se realiza de una manera similar a la Etapa H1 mencionada anteriormente del Procedimiento H haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII) con un compuesto representado por la fórmula general (XXXXII) en un disolvente y en presencia de un agente de condensación y base.
El compuesto representado por la fórmula general (XXXXII) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento similar a los mismos, usando un compuesto conocido como material de partida.
Etapa L2 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la fórmula general (If). Esta etapa se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIII) con una
base en un disolvente, seguido de retirada de un grupo protector de un grupo amino, grupo hidroxi y/o grupo carboxilo en R2a, R8a, R9a, R10a y R11a según se desee.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un éter, y más preferentemente tetrahidrofurano. La base usada en esta etapa es preferentemente un hidruro de metal alcalino, y más preferentemente hidruro sódico.
La temperatura de reacción en esta etapa es normalmente de -20 a 40 ºC y preferentemente de 0 a 25 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es normalmente de 0,5 a 48 horas y preferentemente de 1 a 24 horas. En las descripciones anteriores, un grupo protector de un "grupo amino opcionalmente protegido", "grupo hidroxi
opcionalmente protegido" y "grupo carboxilo opcionalmente protegido" en las definiciones de Aa, R1a, R2a, R8a, R9a,
R10a
y R11a se refieren a un grupo protector capaz de escindirse por un procedimiento químico, tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrolisis o fotolisis, que se usa de manera habitual en la química de síntesis orgánica (consultar, por ejemplo, T.W. Greene, y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
En las descripciones anteriores, no existen limitaciones particulares sobre el "grupo protector" de un "grupo hidroxi opcionalmente protegido" en las definiciones de Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a y R11a, con la condición de que sea un grupo protector de grupo hidroxi usado en el campo de la química sintética orgánica, y los ejemplos incluyen "grupos alquilcarbonilo", tales como un grupo formilo, el "grupo alquilcarbonilo C2-C7" mencionado anteriormente, grupos alquilcarbonilo halogenados, tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo, grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como metoxiacetilo, y grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como acriloílo, propioloílo, metacriloilo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2-butenoilo; "grupos arilcarbonilo", tales como un grupo arilcarbonilo, tal como benzoílo, α-naftoilo y β-naftoílo, grupos arilcarbonilo halogenados, tales como 2bromobenzoilo y 4-clorobenzoílo, grupos arilcarbonilo alquilados C1-C6, tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoilo, grupos arilcarbonilo alcoxilados C1-C6, tales como 4-anisoilo, grupos nitroarilcarbonilo, tales como 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo, grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados C2-C7, tales como 2-(metoxicarbonil)benzoílo y grupos arilcarbonilo arilados, tales como 4-fenilbenzoílo; "grupos alcoxicarbonilo" tales como el "grupo alcoxicarbonilo C2-C7" mencionado anteriormente y grupos alcoxicarbonilo C2-C7 sustituidos con un halógeno o tri(alquil C1-C6)sililo, tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo", tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranoílo o tetrahidrotiofuranilo", tales como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", tales como grupos tri(alquil C1-C6)sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, iso-propildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo y triisopropilsililo, y grupos (alquil C1-C6)diarilsililo y di-(alquil C1-C6)arilsililo, tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo", tales como grupos (alcoxi C1-C6)metilo, tales como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo, grupos (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6)metilo, tales como 2-metoxietoximetilo, y grupos (alcoxi C1-C6 halogenado)metilo, tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituidos", tales como grupos (alcoxi C1C6)etilo, tales como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo, y grupos etilo halogenados, tales como 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", tales como grupos alquilo C1-C6 sustituidos con 1 a 3 grupos arilo, tales como bencilo, αnaftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo, y grupos alquilo C1-C6 sustituidos con 1 a 3 grupos arilo en los que un anillo arilo está sustituido con un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, halógeno o ciano, tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; "grupos alqueniloxicarbonilo", tales como un viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y, "grupos aralquiloxicarbonilo" en los que un anillo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-C6 o nitro, tales como un grupo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxiicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4nitrobenciloxicarbonilo y preferentemente grupos alquilcarbonilo, grupos sililo o grupos aralquilo.
En las descripciones anteriores, no existen limitaciones particulares sobre el "grupo protector" de un "grupo carboxilo opcionalmente protegido" en las definiciones de Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a y R11a, con la condición de que sea un grupo protector de grupo carboxilo usado en el campo de la química sintética orgánica, y los ejemplos incluyen el "grupo alquilo C1-C6" mencionado anteriormente; el "grupo alquenilo C2-C6" mencionado anteriormente; el "grupo alquinilo C2-C6" mencionado anteriormente; el "grupo alquilo C1-C6 halogenado" mencionado anteriormente; grupo hidroxialquilo C1-C6, tales como hidroximetilo y 2-hidroxietilo; grupos (alquilcarbonil C2-C7)-(alquilo C1-C6), tales como acetilmetilo; los "grupos aralquilo" mencionados anteriormente, y los "grupos sililo" mencionado anteriormente, y preferentemente grupos C1-C6 alquilo o grupos aralquilo.
En las descripciones anteriores, no existen limitaciones particulares sobre el "grupo protector" de un "grupo amino opcionalmente protegido" en las definiciones de Aa, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a y R11a, con la condición de que sea un grupo protector de grupo amino usado en el campo de la química sintética orgánica, y los ejemplos incluyen grupos similares a los "grupos alquilcarbonilo", "grupos arilcarbonilo", "grupos alcoxicarbonilo", "grupos sililo", "grupos aralquilo", "grupos alqueniloxicarbonilo" y "grupos aralquiloxicarbonilo" en los "grupos protectores de grupo hidroxi" enumerados anteriormente, y "grupos metileno sustituido que forman una base de Schiff", tales como N,Ndimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno y (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno, preferentemente grupos alquilcarbonilo, grupos arilcarbonilo o grupos alcoxicarbonilo, y más preferentemente grupos alcoxicarbonilo.
Las etapas que requieren protección/desprotección se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, los procedimientos descritos en Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 1999, A Wiley-Interscience Publication, etc.).
El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención puede administrarse de diversas formas. Como ejemplos de la vía de administración se incluyen la administración oral usando comprimidos, cápsulas, gránulos, emulsiones, píldoras, polvos, jarabes (soluciones) y similares y la administración parenteral usando inyecciones (administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal), infusiones por goteo, supositorios (administración rectal) y similares. Estas diversas formulaciones pueden prepararse como productos farmacológicos de acuerdo con procedimientos habituales usando auxiliares habitualmente usados en el campo de la formulación de fármacos tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes aromatizantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión y agentes de revestimiento además de un principio activo.
En el uso como un comprimido, como ejemplos de vehículos que pueden usarse se incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico y polivinilpirrolidona, disgregantes tales como almidón deshidratado, alginato sódico, polvo de agar, polvo de laminaran, hidrogeno carbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán, lauril sulfato sódico, monoglicérido esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de disgregación, tales como, sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; potenciadores de la absorción, tales como, sales de amonio cuaternario y lauril sulfato sódico; humectantes, tales como, glicerina y almidón; adsorbentes, tales como, almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; lubricantes, tales como, talco purificado, estearato, polvo de ácido fluobórico, polietilenglicol y etcétera. Además, si se necesita pueden prepararse comprimidos revestidos de diferentes formas tales como, por ejemplo, comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos revestidos con gelatina, comprimidos con revestimiento entérico, comprimidos revestidos con películas, comprimidos bicapa y comprimidos multicapa.
En el uso como píldoras, como ejemplos de vehículos que pueden usarse se incluyen excipientes, tales como, glucosa, lactosa, manteca de cacao, almidón, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes, tales como, goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; disgregantes, tales como, laminaran, agar y etcétera.
En el uso como un supositorio, en este campo puede usarse una amplia serie de vehículos conocidos y como ejemplos de los mismos se incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos y etcétera.
En el uso como una inyección, las formulaciones pueden prepararse como soluciones, emulsiones o suspensiones. Preferentemente, estas soluciones, emulsiones y suspensiones se esterilizan y son isotónicas con la sangre. Los disolventes para producir estas soluciones, emulsiones y suspensiones no están particularmente limitados siempre que puedan usarse como diluyentes para uso médico y como ejemplos de los mismos se incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxietilado, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán y etcétera. En este caso, para preparar una solución isotónica, a la solución puede añadirse una cantidad suficiente de cloruro de sodio, glucosa o glicerina y también pueden añadirse auxiliares de disolución, tampones, lenitivos y similares habituales.
Adicionalmente, si fuera necesario, a la formulación mencionada anteriormente pueden añadirse agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes aromatizantes, edulcorantes y similares. Además, también pueden añadirse otros fármacos.
La cantidad de compuesto del principio activo contenido en las formulaciones anteriormente mencionadas no está particularmente limitada, pero es normalmente del 0,5 al 70% en peso de la composición total, preferentemente del 1 al 30% en peso.
La dosis varía dependiendo de los síntomas, la edad y similar del paciente (un animal de sangre caliente, en particular, un ser humano). En el caso de administración oral, la dosis diaria recomendada para un adulto es de 0,1 mg, como límite inferior (preferentemente 1 mg, más preferentemente 10 mg) a 2000 mg, como límite superior (preferentemente 100 mg), que se divide en 1 a 6 dosis dependiendo de los síntomas.
[Ejemplos]
Aunque lo siguiente proporciona una explicación más detallada de la presente invención a través de ejemplos y ejemplos de ensayo de la misma, el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
La elusión en cromatografía en columna indicada en los ejemplos se realizó bajo observación por cromatografía de capa fina (TLC). Durante las observaciones de TLC, se usó Gel de Sílice 60F254 fabricado por Merck para la placa de TLC, el disolvente usado para disolvente de elusión en cromatografía en columna se usó para el disolvente de revelado, y se usó un detector UV para el procedimiento de detección. Se usó Gel de Sílice SK-85 (malla 230 a 400) fabricado por Merck o Gel de Sílice FL100B fabricado por Fuji Silysia Chemical, para la columna de gel de sílice. También se usaron adecuadamente un sistema automatizado de cromatografía (Purif-a2) y una columna desechable (Purif-pack) fabricada por Moritex, además de la cromatografía en columna habitual. Una placa de Gel de Sílice 60F254 que tenía un espesor de 0,5 mm y una dimensión de 20 x 20 cm fabricada por Merck se usó para purificación por TLC preparativa. Además, las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los significados que se indican a continuación: mg: miligramos, g: gramos, ml: mililitros, MHz: megahertzio, HATU: hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, WSCI·HCl: clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida, HOBTH2O: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
En los siguientes ejemplos, se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (denominada RMN 1H), usando tetrametilsilano para la sustancia patrón, y los valores de desplazamiento químico se indican con valores δ (ppm). En los patrones de disgregración, un singlete se indica con una "s", un doblete con una "d", un triplete con una "t", un cuadruplete con una "c", un patrón ancho con "a" y un multiplete con una "m".
La espectrometría de masas denominada (EM) se realizó con el procedimiento de bombardeo con átomos rápidos (FAB), procedimiento de Ionización electrónica (IE) o procedimiento de Ionización por electronebulización (ESI).
(Ejemplo 1) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
(1a) 3-Bromo-5-metoxifenol
Se disolvió 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno disponible en el mercado (18,74 g, 86,3 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (100 ml) y se añadió tiometóxido sódico (6,74 g, 96,2 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (200 ml), y se realizó extracción con éter dietílico (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (15,03 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,77 (3H, s), 4,82 (1H, s), 6,33 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz).
(1b) 1-Bromo-3-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benceno
Se disolvieron 3-bromo-5-metoxifenol (13,10 g, 64,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1a) y 4-fluorofenilmetilsulfona disponible en el mercado (10,45 g, 60,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se añadió carbonato potásico (25,00 g, 181 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 36 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, retirándose carbonato potásico por filtración con Celite, y posteriormente se añadió ácido clorhídrico 0,1 N (500 ml) y se realizó extracción dos veces con éter dietílico (400 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto deseado (18,30 g, rendimiento del 79%) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,07 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,56 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(1c) 3-Bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol
Se disolvió 1-bromo-3-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benceno (18,29 g, 51,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1b) en diclorometano (400 ml) y se enfrió a -78 ºC, se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 M de diclorometano, 100 ml, 100 mmol), usando un embudo de goteo durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas, seguido de incremento de la temperatura de manera natural y agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico en refrigeración con un baño de hielo para neutralizar la solución de reacción, y se realizó la extracción dos veces con diclorometano (500 ml) y metanol (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (16,89 g, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz): δ 3,19 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,77 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (2H, d, 9,0 Hz), 10,27 (1H, s).
(1d) 3-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvió 3-bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol (10,10 g, 29,4 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1c) en N,Ndimetilformamida (100 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (11,09 g, 43,7 mmol), complejo dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (722 mg, 0,884 mmol) y acetato potásico (14,92 g, 152 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y los materiales insolubles se retiraron por filtración por Celite. Se añadió agua (400 ml) al filtrado para separarlo y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (11,88 g, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (12H, s), 3,06 (3H, s), 5,16 (1H, s), 6,69 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,87 (2H, t, J = 9,0 Hz).
(1e) 2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (13,20 g, 33,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1d) en tetrahidrofurano (300 ml), se añadieron (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (3,70 ml, 37,8 mmol) y trifenilfosfina (9,78 g, 37,3 mmol) y posteriormente se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 16,2 ml, 37,2 mmol) durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno y se realizó agitación a 0 ºC durante 30 minutos, seguido de incremento de la temperatura de forma natural y agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 20%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (11,94 g, rendimiento del 76%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (12H, s), 3,05 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 6,76 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,05-7,09 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(1f) 2-(1,3-Tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (10,06 g, 47,7 mmol) en un disolvente mixto de 1,2-dimetoxietano (150 ml) y agua (25 ml), y se añadieron 2-bromotiazol (4,40 ml, 48,8 mmol), acetato de paladio (II) (535 mg, 2,38 mmol), trifenilfosfina (2,50 g, 9,53 mmol) y carbonato potásico (19,50 g, 141 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (400 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (6,71 g, rendimiento del 56%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,42 (9H, s), 6,26 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,6, 3,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,6, 3,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,1 Hz).
(1g) 2-Bromo-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (6,70 g, 26,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1f) en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió a 0 ºC. Con agitación en una atmósfera de nitrógeno, se dividió Nbromosuccinimida (4,79 g, 26,9 mmol) en 5 partes para añadirla cada 10 minutos, seguido de agitación adicional a 0 ºC durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-16%) para proporcionar el compuesto deseado (7,55 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,47 (9H, s), 6,30 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
(1h) 2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de tbutilo
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,44 g, 13,9 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-bromo-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (5,21 g, 15,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1 g) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (200 ml) y agua (50 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (564 mg, 0,691 mmol) y carbonato potásico (9,67 g, 70,0 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (7,12 g, rendimiento del 88%) en forma de un Celite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,31 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,05 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,53-4,57 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(1i) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvió 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (7,16 g, 12,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1h) en diclorometano (15 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (30 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se realizó agitación a temperatura
ambiente durante 30 minutos, seguido de agitación adicional a 40 ºC durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (300 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%- 50%) para proporcionar el compuesto deseado (5,21 g, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 6,53-6,56 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 2,4, 3,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,60 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 485,12291 (M+H)+.
(Ejemplo 2)
(2S)-2-{3-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}propan-1-ol
En una atmosfera de nitrógeno, se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1Hpirrol-2-il)-1,3-tiazol (88,8 mg, 0,183 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1i) en diclorometano (5 ml) y se añadió una solución de tribromuro de boro/diclorometano (1,0 M, 220 !l, 0,22 mmol) a -78 ºC. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (52,2 mg, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10,6, 6,3 Hz), 6,52-6,55 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,91 (2H, dt, J = 9,5, 2,3 Hz), 9,73 (1H, s).
EM (BAR) m/z: 471 (M+H)+.
(Ejemplo 3)
2-{5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il}-5-metil-1,3-tiazol
(3a) 2-[1-(Triisopropilsilil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol
Se disolvió 2-(1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol (1,42 g, 9,45 mmol) conocido de la bibliografía {Eur. J. Org. Chem (European Journal of Organic Chemistry) vol. 2000, Nº. 13, 2449-2458 (2000)} en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadieron hidruro sódico (oleoso al 60%, 570 mg, 14,3 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (4,0 ml, 18,7 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (100 ml) y éter dietílico (100 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: hexano) para proporcionar el compuesto deseado (2,33 g, rendimiento del 80%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,09 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,74 (3H, m), 6,30 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 3,1 Hz), 7,04 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,1 Hz).
(3b) 5-Metil-2-[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol
Se disolvió 2-[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol (317 mg, 1,03 mmol) sintetizado en el Ejemplo (3a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota n-butillitio (solución 2,64 M en hexano, 0,51 ml, 1,35 mmol), seguido de agitación durante 40 minutos, posteriormente se añadió yodometano (0,13 ml, 2,09 mmol) y se realizó agitación durante 3 horas, elevando la temperatura gradualmente de -78 ºC a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: hexano) para proporcionar el compuesto deseado (215 mg, rendimiento del 65%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,09 (18H, d, J = 7,8 Hz), 1,73 (3H, m), 2,44 (3H, s), 6,28 (1H, m), 6,68 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,27 (1H, s a).
(3c) 5-Metil-2-(1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvió 5-metil-2-[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol (215 mg, 0,67 mmol) sintetizado en el Ejemplo (3b) en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,87 ml, 0,87 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%- 30%) para proporcionar el compuesto deseado (100 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,46 (3H, s), 6,25 (1H, m), 6,61 (1H, m), 6,87 (1H, m), 7,30 (1H, s a), 9,68 (1H, s a). (3d) 2-(5-Bromo-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol
5-Metil-2-(1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol (100 mg, 0,61 mmol) sintetizado en el Ejemplo (3c) se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml) y se enfrió a 0 ºC. N-Bromosuccinimida (108 mg, 0,61 mmol) se añadió y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml), y la solución se separó con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se usó como tal en la siguiente reacción.
(3e) t-Butil 2-bromo-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato
Un producto purificado en bruto de 2-(5-bromo-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol sintetizado en el Ejemplo (3d) se disolvió en diclorometano (8 ml), y di-t-butilo dicarbonato (165 mg, 1,35 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) y 4dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,065 mmol) se añadieron, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con diclorometano (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión:acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (172 mg, rendimiento del 84%, 2 etapas) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,48 (9H, s), 2,47 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,42 (1H, m).
(3f) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3-tiazol
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (220 mg, 0,492 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-bromo-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol- 1-carboxilato de tbutilo (598 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (3e) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (20,0 mg, 0,024 mmol) y una solución acuosa de carbonato sódico (3 M, 0,33 ml, 0,990 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en
columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (49,6 mg, rendimiento del 20%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,46 (3H, s a), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,56 (1H, m), 6,50-6,54 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,89 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 521,11551 (M+Na)+.
(Ejemplo 4)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-benzotiazol
(4a) 2-(1,3-Benzotiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (417 mg, 1,98 mmol) en 1,2dimetoxietano (20 ml) y se añadieron 2-cloro-1,3-benzotiazol (0,25 ml, 2,02 mmol), acetato de paladio (II) (23,0 mg, 0,102 mmol), trifenilfosfina (105 mg, 0,400 mmol) y se añadieron una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 1,3 ml, 0,433 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 22 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (490 mg, rendimiento del 82%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,38 (9H, s), 6,30 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 3,1 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 1,2, 7,0, 8,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,0, 3,1 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 1,2, 7,0, 8,0 Hz), 7,89 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 1,2, 8,0 Hz).
(4b) 2-bromo-5-(1,3-benzotiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (490 mg, 1,63 mmol) sintetizado en el Ejemplo (4a) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (290 mg, 1,63 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-16%) para proporcionar el compuesto deseado (548 mg, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,52 (9H, s), 6,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,37 (1H, dt, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,86 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d a, J = 8,0 Hz).
(4c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-benzotiazol
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (305 mg, 0,682 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-bromo-5-(1,3-benzotiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de tbutilo (260 mg, 0,686 mmol) sintetizado en el Ejemplo (4b) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (28 mg, 0,034 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,44 ml, 1,32 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 17 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-40%) para proporcionar el
compuesto deseado (174 mg, rendimiento del 48%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,58 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,44 (1H, t a, J = 7,4 Hz), 7,83 (1H, d a, J = 7,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,10 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 535,13653 (M+H)+.
(Ejemplo 5)
Ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
(5a) 2-[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvió ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (850 mg, 4,3 mmol) en 1,2dimetoxietano (30 ml) y se añadieron 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo disponible en el mercado (0,50 ml, 3,35 mmol), acetato de paladio (II) (38,0 mg, 0,169 mmol), trifenilfosfina (176 mg, 0,671 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 2,20 ml, 6,60 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (40 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%30%) para proporcionar el compuesto deseado (800 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (9H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 3,1,3,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 2,0, 3,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,0, 3,1 Hz), 8,39 (1H, s).
(5b) 2-[5-Bromo-1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvió 2-[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (800 mg, 2,48 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5a) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (442 mg, 2,48 mmol) con agitación en una atmósfera de nitrógeno y posteriormente la agitación se realizó a temperatura ambiente durante 19 horas. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) se añadió y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (598 mg, rendimiento del 60%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (9H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,31 (1H, s).
(5c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (666 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-[5-bromo-1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]- 1,3-tiazol-5carboxilato de etilo (598 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5b) en un disolvente mixto de tolueno (14 ml) y etanol (6 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (61,0 mg, 0,075 mmol) y una solución acuosa de carbonato sódico (2 M, 1,50 ml, 3,00 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (505 mg, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,59 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, s), 9,64 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 557,14052 (M+H)+.
(5d) Ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (53,5 mg, 0,096 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5c) en etanol (4 ml). Una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 2 ml) se añadió y se realizó agitación a 70 ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto deseado (52,5 mg, rendimiento del ~100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,19 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,44-3,52 (2H, m), 4,78 (1H, m), 6,56 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, d a, J = 10,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,0 (1H, s a).
EM (IEN) m/z: 529,11053 (M+H)+.
(Ejemplo 6)
N-Etil-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5carboxamida
Se disolvió ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5carboxílico (62,8 mg, 0,119 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5d) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadieron clorhidrato de etilamina (23,3 mg, 0,286 mmol), HATU (63,8 mg, 0,168 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 !l, 0,46 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción, y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (57,7 mg, rendimiento del 87%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,08 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,47-3,53 (3H m), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 5,88 (1H, s a), 6,55-6,59 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz) 6,86 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,98 (1H, s), 9,56 (1H, s a) EM (IEN) m/z: 556,15812 (M+H)+.
(Ejemplo 7)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida
Se disolvió ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5carboxílico (62,8 mg, 0,119 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5d) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se añadieron clorhidrato de dimetilamina (27,0 mg, 0,331 mmol), HATU (68,2 mg, 0,179 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 !l, 5 0,46 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (59,8 mg, rendimiento del
10 90%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,32 (6H, s a), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 6,55-6,58 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,52 (1H, s a).
15 EM (IEN) m/z: 556,15717 (M+H)+.
(Ejemplo 8)
[2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]metanol
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (22 mg, 0,580 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2
20 metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (106 mg, 0,190 mmol) sintetizado en el Ejemplo (5c) en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de adición gota a gota a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 ºC durante 30 minutos, se añadieron gota a gota agua (22 !l) y una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 88 !l) secuencial y lentamente. Después de la filtración a través de Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en
25 columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (48 mg, rendimiento del 49%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,06 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,5 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,5 Hz), 4,48 (1H, m), 4,82 (2H, s a), 6,51-6,54 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,86 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,20 (1H, s
30 a). EM (IEN) m/z: 515,12920 (M+H)+.
(Ejemplo 9)
1-[2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-4-il]etano-1,2diol
(9a) (2-Bromo-1,3-tiazol-4-il)(oxo)acetato de etilo
Se disolvió (2-formamido-1,3-tiazol-4-il)(oxo)acetato de etilo disponible en el mercado (5,09 g, 22,3 mmol) en un disolvente mixto de etanol (50 ml) y 1,4-dioxano, y se añadió ácido sulfúrico al 30% (12 ml), seguido de agitación a 60 ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la solución se separó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadieron ácido sulfúrico al 30% (40 ml) y bromuro potásico (9,3 g, 78,2 mmol), seguido de refrigeración a 0 ºC. Se disolvió nitrito sódico (20,0 g, 290 mmol) en agua (40 ml), seguido de adición gota a gota durante 1 hora, y se realizó adicionalmente agitación a 0 ºC durante 1 hora. La solución se separó con acetato de etilo (200 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%- 20%) para proporcionar el compuesto deseado (3,07 g, rendimiento del 52%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, c, J = 7,0 Hz) 8,55 (1H, s).
(9b) 1-(2-Bromo-1,3-tiazol-4-il)etano-1,2-diol
Se disolvió (2-bromo-1,3-tiazol-4-il)(oxo)acetato de etilo (3,07 g, 11,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo (9a) en metanol (100 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió en pequeñas porciones borohidruro sódico (1,32 g, 34,9 mmol) en y se realizó agitación a 0 ºC durante 1,5 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se añadió ácido clorhídrico diluido (1 M, 100 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (1,10 g, rendimiento del 42%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,87 (1H, dd, J = 5,9, 11,3 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 3,5, 11,3 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 3,5, 5,3 Hz) 7,27 (1H, s).
(9c) 2-[4-(1,2-Dihidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvieron 1-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)etano-1,2-diol (1,10 g, 4,91 mmol) sintetizado en el Ejemplo (9b) y ácido 1-(tbutoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (1,55 g, 7,35 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml), y se añadieron acetato de paladio (II) (55,0 mg, 0,245 mmol), trifenilfosfina (260 mg, 0,991 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 4,9 ml, 14,7 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (40 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%100%) para proporcionar el compuesto deseado (868 mg, rendimiento del 59%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,46 (9H, s), 3,95 (2H, m), 4,89 (1H, m), 6,25 (1H, t, J = 3,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,0, 3,5 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,40 (1H, dd, J = 2,0, 3,5 Hz).
(9d) 2-Bromo-5-[4-(1,2-dihidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-[4-(1,2-dihidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (868 mg, 2,80 mmol) sintetizado en el Ejemplo (9c) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (498 mg, 2,80 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (527 mg, rendimiento del 48%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,53 (9H, s), 3,92 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,23 (1H, s a).
(9e) 1-[2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol-4-il]etano-1,2-diol
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (600 mg, 1,35 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-bromo-5-[4-(1,2-dihidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-pirrol-1carboxilato de t-butilo (525 mg, 1,35 mmol) sintetizado en el Ejemplo (9d) en un disolvente mixto de tolueno (30 ml) y etanol (10 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (55 mg, 0,067 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,90 ml, 2,70 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (331 mg, rendimiento del 45%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,05 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,85-3,98 (2H, m), 4,58 (1H, m), 4,90 (1H, s a), 6,48-6,54 (2H, m), 6,67 (1H, s a), 6,89 (1H, s a), 7,07 (1H, s a), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,39 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 545,14151 (M+H)+.
(Ejemplo 10)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metilpirazina
(10a) 2-(5-Metilpirazin-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvieron 2-bromo-5-metilpirazina disponible en el mercado (260 mg, 1,50 mmol) y ácido 1-(tbutoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (380 mg, 1,80 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y se añadieron acetato de paladio (II) (17,0 mg, 0,076 mmol), trifenilfosfina (79,0 mg, 0,301 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (1,5 M, 2,0 ml, 3,00 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%30%) para proporcionar el compuesto deseado (373 mg, rendimiento del 96%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,41 (9H, s), 2,59 (3H, s), 6,28 (1H, m), 6,48 (1H, m), 7,41 (1H, m), 8,45 (1H, s a), 8,56 (1H, s a).
(10b) 2-Bromo-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-(5-metilpirazin-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (373 mg, 1,44 mmol) sintetizado en el Ejemplo (10a) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (256 mg, 1,44 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (425 mg, rendimiento del 87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,50 (9H, s), 2,57 (3H, s), 6,33 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,35 (1H, s a), 8,62 (1H, d a, J = 1,6 Hz).
(10c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metilpirazina
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (250 mg, 0,559 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-bromo-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de tbutilo (200 mg, 0,591 mmol) sintetizado en el Ejemplo (10b) en un disolvente mixto de tolueno (20 ml) y etanol (8 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (23 mg, 0,028 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,40 ml, 1,20 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (124 mg, rendimiento del 45%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,55 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,58 (1H, m), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,8, 3,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,88 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (1H, s a), 8,76 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,62 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 494,17511 (M+H)+.
(Ejemplo 11)
Ácido 6-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotínico
(11a) 6-[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]nicotinato de metilo
se disolvieron 6-bromonicotinato de metilo disponible en el mercado (650 mg, 3,01 mmol) y ácido 1-(tbutoxicarbonil)pirrol-2-borónico disponible en el mercado (960 mg, 4,34 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y se añadieron acetato de paladio (II) (34,0 mg, 0,151 mmol), trifenilfosfina (158 mg, 0,602 mol) y una solución acuosa de carbonato potásico (2 M, 4,5 ml, 9,00 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%20%) para proporcionar el compuesto deseado (835 mg, rendimiento del 92%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,39 (9H, s), 3,95 (3H, s), 6,26 (1H, t, J = 3,5 Hz), 6,53 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 9,19 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
(11b) 6-[5-Bromo-1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]nicotinato de metilo
Se disolvió 6-[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]nicotinato de metilo (835 mg, 2,76 mmol) sintetizado en el Ejemplo (11a) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (492 mg, 2,76 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (712 mg, rendimiento del 68%) en forma de un
aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,54 (9H, s), 3,94 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,51 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 9,07 (1H, m).
(11c) 6-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotinato de etilo
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (398 mg, 0,890 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 6-[5-bromo-1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il] nicotinato de metilo (403 mg, 0,493 mmol) sintetizado en el Ejemplo (11b) en un disolvente mixto de tolueno (20 ml) y etanol (8 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (40 mg, 0,049 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,60 ml, 1,80 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (173 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, m), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,0, 3,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,0, 3,9 Hz), 7,06 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 9,06 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 9,94 (1H, s a), m). EM (IEN) m/z: 551,18403 (M+H)+.
(11d) Ácido 6-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi}fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotínico
Se disolvió 6-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotinato de etilo (42,0 mg, 0,076 mmol) sintetizado en el Ejemplo (11c) en etanol (4 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 2 ml) y se realizó agitación a 70 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y acetato de etilo (10 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto deseado (39,6 mg, rendimiento del 99%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 8 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,20 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 4,83 (1H, m), 6,58 (1H, s a), 6,80 (1H, s a), 7,01 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,45 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1H, J = 8,6 Hz), 9,00 (1H, s), 11,92 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 523,15247 (M+H)+.
(Ejemplo 12)
[6-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)piridin-3-il]metanol
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (12 mg, 0,316 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se disolvió 6-(5-{3-[(1S)- 2metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)nicotinato de etilo (56,0 mg, 0,102 mmol) sintetizado en el Ejemplo (11c) en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de adición gota a gota a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 ºC durante 30 minutos, se añadieron gota a gota agua (12 !l) y una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 48 !l) lenta y secuencialmente. Después de la filtración a través de Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (33 mg, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,06 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,57 (1H, m), 4,69 (2H, s a), 6,52 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 6,57 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,90 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, t a, J = 2,0
Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, d a, J = 8,2 Hz), 7,69 (1H, d a, J = 8,2 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H, s a), 10,00 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 509,17476 (M+H)+.
(Ejemplo 13) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol
(13a) 1-Bromo-3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benceno
Se disolvió 3-bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol (4,86 g, 14,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1c) en tolueno (100 ml) y se añadieron (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (1,77 ml, 18,1 mmol) y trifenilfosfina (4,10 g, 15,6 mmol), seguido de refrigeración a 0 ºC. En una atmosfera de nitrógeno, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno al 40%, 7,75 ml, 17,1 mmol) durante 10 minutos y se realizó agitación a 0 ºC durante 30 minutos, seguido de incremento de la temperatura de forma natural y agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (5,06 g, rendimiento del 86%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,05 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,49 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(13b) 2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvieron 1-bromo-3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benceno (2,38 g, 5,73 mmol) sintetizado en el Ejemplo (13a) y ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (1,45 g, 6,87 mmol) en un disolvente mixto de 1,2-dimetoxietano (50 ml) y agua (6 ml), y se añadieron acetato de paladio (II) (40 mg, 0,178 mmol), trifenilfosfina (180 mg, 0,686 mmol) y carbonato potásico (2,38 g, 17,2 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (2,71 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,44 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,53 (1H, m), 6,19-6,23 (2H, m), 6,61 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,6, 2,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 3,2 Hz), 7,88 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(13c) 2-Bromo-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (2,70 g, 5,38 mmol) sintetizado en el Ejemplo (13b) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrió a 0 ºC. Después de la adición de N-bromosuccinimida (960 mg, 5,38 mmol) con agitación en una atmósfera de nitrógeno, se realizó agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (50 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (2,93 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,53 (1H, m), 6,21 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(13d) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol
Se disolvió 2-bromo-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
(102,9 mg, 0,177 mmol) sintetizado en el Ejemplo (13c) en tolueno (5 ml), y se añadió 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (133,7 mg, 0,373 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20,5 mg, 0,0177 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) a la misma y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 35%-55%) para proporcionar 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-5-(1,3- oxazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo.
Éste se disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) se añadió al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de lavado adicional con salmuera saturada y secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 65%) para proporcionar el compuesto deseado (15,6 mg, rendimiento del 19%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 6,55-6,57 (2H, m), 6,84-6,86 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,52 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 469,14163 (M+H)+.
(Ejemplo 14)
3-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1H-pirazol
Se disolvieron 2-bromo-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1- carboxilato de tbutilo (375 mg, 0,446 mmol) sintetizado en el Ejemplo (13c) y ácido 1H-pirazol-3-ilborónico disponible en el mercado (120 mg, 1,00 mmol) en un disolvente mixto de 1,2-dimetoxietano (20 ml) y agua (5 ml), se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (28 mg, 0,034 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,65 ml, 1,95 mmol) y se realizó agitación a 100 ºC durante 7 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (106 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,57 (1H, m), 6,549-6,55 (4H, m), 6,83 (1H, s a), 7,00 (1H, s a), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,30 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 468,15954 (M+H)+.
(Ejemplo 15)
1-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona
(15a) 1-(5-Bromo- 1H-pirrol-2-il)etanona Se disolvió 2-acetilpirrol (2,00 g, 18,3 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (50 ml) y
se añadió N-bromosuccinimida (3,26 g, 18,3 mmol) con agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (770 mg, rendimiento del 22%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 2,40 (3H, s), 6,24 (1H, dd, J = 2,4, 4,0 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,9, 4,0 Hz), 9,37 (1H, s a).
(15b) 2-Acetil-5-bromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 1-(5-bromo-1H-pirrol-2-il)etanona (770 mg, 4,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo (15a) en diclorometano (30 ml) y se añadieron trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (500 mg, 4,1 mmol). Se disolvió dicarbonato de di-t-butilo (930 mg, 4,3 mmol) en diclorometano (10 ml), y la solución se añadió, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el producto deseado (538 mg, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,64 (9H, s), 2,40 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,9 Hz).
(15c) 1-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (146 mg, 0,33 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 2-acetil-5-bromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (141 mg, 0,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (15b) en un disolvente mixto de tolueno (3 ml) y etanol (1,3 ml), se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (13 mg, 0,016 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (2 M, 0,41 ml, 0,83 mmol) y se realizó agitación a 100 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 13,0 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (70 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (95 mg, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz, ), 2,44 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,2, 10,2 Hz), 4,56-4,59 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,9, 3,5 Hz), 6,62 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,5, 3,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,64 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 444,14808 (M+H)+.
(Ejemplo 16)
(1E)-1-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona oxima
Se disolvió 1-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)etanona (117 mg, 0,26 mmol) sintetizado en el Ejemplo (15c) en metanol (6 ml), y se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (37 mg, 0,53 mmol) y acetato sódico (26 mg, 0,32 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con agua y salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión:
acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el producto deseado (50 mg, rendimiento del 41%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,19 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,1,10,2 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,1, 10,2 Hz), 4,52-4,57 (1H, m), 6,47 (2H, d, J = 2,7 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,5 Hz), 6,89 (1H, s a), 6,95 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,03 (1H, s a) EM (IEN) m/z: 459,15898 (M+H)+.
(Ejemplo 17)
5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
(17a) 5-Bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 1H-pirrol-2-carboxilato de etilo disponible en el mercado (5,10 g, 30,7 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (120 ml) y metanol (60 ml) y se enfrió as 0 ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (6,52 g, 30,7 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (3,20 g, rendimiento del 40%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,21 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 9,21 (1H, s a).
(17b) 5-Bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-etil 1-t-butilo
Se disolvió 5-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (3,20 g, 14,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (17a) en diclorometano (100 ml), se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (3,85 g, 17,6 mmol), trietilamina (4,10 ml, 19,4 mmol) y 4-dimetililaminopiridina (180 mg, 1,47 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (100 ml) y se realizó extracción con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (4,37 g, rendimiento del 94%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63 (9H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,23 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,9 Hz).
(17c) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-di-carboxilato de 2-etil 1-t-butilo
Se disolvieron 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (8,73 g, 18,9 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1e) y 5-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-etil 1-t-butilo (8,37 g, 26,3 mmol) sintetizado en el Ejemplo (17b) en un disolvente mixto de tolueno (180 ml) y etanol (77 ml), se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (770 mg, 0,94 mmol) y una solución acuosa de carbonato potásico (2 M, 23,7 ml, 47,2 mmol) y se realizó agitación a 100 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (9,44 g, rendimiento del 84%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, m), 6,73 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = . 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(17d) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-etil 1-t
butilo (9,44 g, 16,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (17c) en diclorometano (90 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (45 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de dilución con acetato de etilo (300 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (6,34 g, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,34 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 4,0 Hz), 6,58 (1H, m), 6,86 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,5, 4,0 Hz), 7,01 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,41 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 474,16048 (M+H)+.
(Ejemplo 18)
N-(2-Cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
(18a) Ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (4,36 g, 9,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (17d) en etanol (100 ml) y se añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (23 ml, 92 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 N (45 ml) para neutralizarla y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se usó ácido clorhídrico 1 N para hacer la solución ácida y se realizó extracción con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para proporcionar el producto deseado (4,06 g, rendimiento del 99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz, ), 3,07 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 4,2, 10,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 6,3, 10,5 Hz), 4,70-4,75 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,6, 3,9 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,6 Hz, ), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz), 7,25 (1H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,13 (1H, s a).
(18b) N-(2-Cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a), clorhidrato de 2-cloroetilamina (78 mg, 0,68 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió WSCI·HCl (71 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente y se realizó agitación durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-60%) para proporcionar el producto deseado (105 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,1,10,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,55-4,59 (1H, m), 6,26-6,29 (1H, m a), 6,50 (1H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,5, 3,8 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,52 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 507,13566 (M+H)+.
(Ejemplo 19) N-(2-Cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-(2-Cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2- carboxamida (88 mg, 0,17 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18b) en diclorometano (5 ml), se enfrió a -78 ºC y se añadió una solución 1,0 mol/l de tribromuro de boro en diclorometano (0,19 ml, 0,19 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, y se realizó extracción con diclorometano (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar el producto deseado (55 mg, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 (1H, m a), 3,08 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,76-3,80 (4H, m), 4,52-4,56 (1H, m), 6,27-6,30 (1H, m a), 6,50 (1H, dd, J = 2,9, 3,8 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,56 (1H, s a) EM (BAR) m/z: 493 (M+H)+.
(Ejemplo 20)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió N-(2-cloroetil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida (177 mg, 0,349 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18b) en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidruro sódico (40 mg, 0,917 mmol) y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 19 horas. Después de enfriar la solución de reacción a 0 ºC, se añadió agua (5 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (118 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,98 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,40 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,56 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 471,16050 (M+H)+.
(Ejemplo 21) (2S)-2-{3-[5-(4,5-Dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol
Se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol (3,17 g, 6,74 mmol) sintetizado en el Ejemplo 20 en diclorometano (100 ml) y se enfrió a -78 ºC, y se añadió una solución 1,0 mol/l de tribromuro de boro en diclorometano (7,07 ml, 7,07 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción y se realizó extracción con diclorometano (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo (100 ml) y etanol (50 ml) para proporcionar el producto deseado (1,96 g, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,06 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 6,40 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz). EM (IEN) m/z: 457,14357 (M+H)+.
(Ejemplo 22)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(22a) N'-Acetil-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carbohidrazida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (114,5 mg, 0,257 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron acetohidrazida (39,4 mg, 0,531 mmol), HATU (150,1 mg, 0,395 mol) y N,N-diisopropiletilamina (70 ml, 0,40 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%- 100%) para proporcionar el compuesto deseado (73,0 mg, rendimiento del 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,53 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,86 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (1H, s a), 9,08 (1H, s a), 10,20 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 524,14725 (M+Na)+.
(22b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
Se disolvió N'-acetil-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carbohidrazida (58,1 mg, 0,116 mmol) sintetizado en el Ejemplo (22a) en tolueno (4 ml), se añadieron 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (63,5 mg, 0,157 mmol) y piridina (20 ml, 0,25 mmol), y se realizó agitación a 90 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (50,6 mg, rendimiento del 87%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,77 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,4, 10,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,4, 10,3 Hz), 4,57-4,61 (1H, m), 6,55 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,58 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,74 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 500,12981 (M+H)+.
(Ejemplo 23)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Se disolvió N'-acetil-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carbohidrazida (86,5 mg, 0,172 mmol) sintetizado en el Ejemplo (22a) en acetonitrilo (5 ml), se añadieron hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (60,7 mg, 0,258 mmol) y trietilamina (36 !l, 0,26 mmol), y se realizó agitación a 80 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (49,1 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 6,57-6,60 (2H, m), 6,85-6,87 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,65 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 484,15505 (M+H)+.
(Ejemplo 24)
5-Metoxi-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol
(24a) N-[(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)carbonil]glicinato de metilo
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (275 mg, 0,617 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml), y se añadieron clorhidrato de éster metílico de glicina (120 mg, 0,956 mmol), WSCI·HCl (180 mg, 0,939 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (150 mg, 1,23 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-60%) para proporcionar el producto deseado (270 mg, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,56 (1H, m), 6,48 (1H, t a, J = 3,9 Hz), 6,54-6,58 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 10,11 (1H, s a).
(24b) 5-Metoxi-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-oxazol
Se disolvió N-[(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)carbonil]glicinato de metilo (270 mg, 0,523 mmol) sintetizado en el Ejemplo (24a) en acetonitrilo (10 ml), y se añadieron trifenilfosfina (410 mg, 1,56 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) y tetracloruro de carbono (0,33 ml, 3,42 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-40%) para proporcionar el producto deseado (162 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,55 (1H, m), 6,08 (1H, s), 6,51-6,55 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,77 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 499,15601 (M+H)+.
(Ejemplo 25)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol
(25a) 2-(Tritiltio)etanoamina
Se disolvió ácido 2-aminoetanotiol clorhídrico (5,16 g, 45,4 mmol) en diclorometano (80 ml) y se añadieron ácido trifluoroacético (7,0 ml, 90,8 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (13,29 g, 47,7 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (150 ml) y se realizó extracción con diclorometano (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió metanol (100 ml) al residuo resultante, y el subproducto depositado se retiró por filtración. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (300 ml) para hacer la solución ácida, y el material depositado se retiró por filtración. Después de lavar el subproducto con diclorometano (50 ml) para retirarlo, la solución se hizo alcalina con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se realizó extracción con diclorometano (600 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, para proporcionar el producto deseado (8,77 g, rendimiento del 60%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,19-7,23 (3H, m), 7,26-7,30 (6H, m), 7,41-7,44 (6H, m).
(25b) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-[2-(tritiltio)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida
A ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (940 mg, 2,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a), se le añadieron 2-(tritiltio)etanoamina (1,01 g, 3,17 mmol) sintetizada en el Ejemplo (25a) y 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0,1 mmol), seguido de disolución en diclorometano (50 ml) y posteriormente se añadió WSCI·HCl (445 mg, 2,3 mmol) a temperatura ambiente, y se realizó agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-55%) para proporcionar el producto deseado (1,08 g, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,07 (3H, s), 3,27 (2H, dt, J = 5,9, 6,2 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,0, 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,4 Hz), 4,55-4,59 (1H, m), 5,99 (1H, m a), 6,48 (1H, dd, J = 2,8, 3,9 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,5, 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,81 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,98 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19-7,30 (9H, m), 7,42 (6H, dd, J = 1,6, 7,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,41 (1H, s a).
(25c) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol
Se disolvió óxido de trifenilfosfina (2,41 g, 8,7 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0,73 ml, 4,3 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución en diclorometano (15 ml) de 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-[2-(tritiltio)etil]1H-pirrol-2-carboxamida sintetizada en el Ejemplo (25b). Después de agitar la solución de reacción a temperatura
ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar el producto deseado (636 mg, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,33 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,55-4,59 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 487,13595 (M+H)+.
(Ejemplo 26)
(2S)-2-{3-[5-(4,5-Dihidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol
Se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol (88 mg, 0,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo (25c) en diclorometano (5 ml) y se enfrió a -78 ºC, se añadió una solución 1,0 mol/l de tribromuro de boro en diclorometano (0,22 ml, 0,22 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de agitar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con diclorometano (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-100%) para proporcionar el producto deseado (46 mg, rendimiento del 54%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76-3,78 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,55-4,59 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,82 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 473,12049 (M+H)+.
(Ejemplo 27)
2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5carboxilato de metilo
(27a) 2-hidroxi-3-{[(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2il)carbonil]amino}propanoato de metilo
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (420 mg, 0,943 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml), y se añadieron clorhidrato de éster metílico de DL-isoserina (300 mg, 1,93 mmol), WSCI·HCl (270 mg, 1,41 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (230 mg, 1,88 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar el producto deseado (400 mg, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,72-3,85 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,38 (1H, t a, J = 4,7 Hz), 4,58 (1H, m), 6,43 (1H, s a), 6,47 (1H, m), 6,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,85 (1H, s a).
(27b) 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5carboxilato de metilo
Se disolvió 2-hidroxi-3-{[(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}propanoato de metilo (686 mg, 1,26 mmol) sintetizado en el Ejemplo (27a) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron anhídrido metanosulfónico (330 mg, 1,89 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 3,80 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-70%) para proporcionar el producto deseado (586 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 7,0, 14,5 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10,6, 14,5 Hz), 4,56 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 7,0, 10,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,66 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 529,16412 (M+H)+.
(Ejemplo 28)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-carboxamida
(28a) Ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5carboxílico
Se disolvió 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5carboxilato de metilo (60,5 mg, 0,114 mmol) sintetizado en el Ejemplo (27b) en etanol (4 ml). Una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 2 ml) se añadió y se realizó agitación a 70 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y acetato de etilo (10 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (69,3 mg, rendimiento del ~100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,55-3,63 (2H, m), 4,28-4,44 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,49 (1H, s a), 6,60-6,68 (2H, m), 7,10 (1H, s a), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (1H, m), 7,39 (1H, d a, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 13,10 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 515,14638 (M+H)+.
(28b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-N,N-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-carboxamida
Se disolvió ácido 2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-carboxílico (154 mg, 0,299 mmol) sintetizado en el Ejemplo (28a) en diclorometano (10 ml), y se añadieron clorhidrato de dimetilamina (75,0 mg, 0,920 mmol), WSCI·HCl (115 mg, 0,600 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (110 mg, 0,900 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el producto deseado (107 mg, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,02 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,19 (1H, ddd, J = 1,2, 10,2, 14,1 Hz), 4,33 (1H, dd a, J = 7,8, 14,1 Hz), 4,57 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J = 7,8, 10,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,80 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 542,19865 (M+H)+.
(Ejemplo 29)
[2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol
Se suspendieron hidruro de litio y aluminio (17,0 mg, 0,448 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se disolvió 2-(5-{3[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-carboxilato de metilo (77,0 mg, 0,146 mmol) sintetizado en el Ejemplo (27b) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de adición gota a gota a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 ºC durante 30 minutos, se añadieron gota a gota agua (17 !l) y una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 68 !l) lenta y secuencialmente. Después de la filtración a través de Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (54,1 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29-1,33 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,63-3,76 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,46 (1H, m), 6,54 (1H, s a), 6,72 (1H, m), 6,69 (1H, s a), 7,05 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz). EM (IEN) m/z: 501,17097 (M+H)+.
(Ejemplo 30)
5-(Fluorometil)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro1,3-oxazol
Se disolvió [2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol (100 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el Ejemplo 29 en diclorometano (5 ml) y se añadió trifluoruro de bis(2metoxietil)aminoazufre (81 !l, 0,44 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió y se realizó extracción con diclorometano (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 80%-100%) para proporcionar el producto deseado (61 mg, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,1,10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 1,4, 10,1, 14,6 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 5,5, 10,5, 37,9 Hz), 4,54-4,58 (1H, m), 4,62 (1H, ddd, J = 3,0, 10,6, 33,3 Hz), 4,85-4,96 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,81 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz) EM (IEN) m/z: 503,16398 (M+H)+.
(Ejemplo 31)
(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol
(31a) N-[(2R)-2-Hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (204 mg, 0,458 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron (R)-(-)-1-amino- 2-propanol (72,0m ml, 0,914 mmol), WSCI·HCl (130 mg, 0,678 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (115 mg, 0,941 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-100%) para proporcionar el producto deseado (191 mg, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,57 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,98 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,50 (1H, s a), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,09 (1H, s a).
(31b) (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió N-[(2R)-2-Hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H- pirrol-2carboxamida (191 mg, 0,380 mmol) sintetizada en el Ejemplo (31a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (100 mg, 0,574 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,15 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-70%) para proporcionar el producto deseado (136 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 7,4, 14,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 9,4, 14,1 Hz), 4,57 (1H, m), 4,82 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 485,17394 (M+H)+.
(Ejemplo 32)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro10
1,3-oxazol (280 mg, 0,58 mmol) sintetizado en el Ejemplo (31b) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a -78 ºC, and una solución 1,0 mol/l de tribromuro de boro en diclorometano (0,61 ml, 0,61 mmol) se añadió en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con diclorometano (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (222 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 7,3, 13,9 Hz), 3,79 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 9,2, 14,0 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 4,81-4,87 (1H, m), 6,36 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,9 Hz). EM (IEN) m/z: 471,15892 (M+H)+.
(Ejemplo 33)
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol
(33a) N-[(2S)-2-Hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (305 mg, 0,685 mmol) sintetizado en Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron (S)-(+)-1-amino-2- propanol (110 !l, 1,40 mmol), WSCI·HCl (200 mg, 1,04 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (170 mg, 1,39 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 60%-100%) para proporcionar el producto deseado (285 mg, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,56-3,65 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,35 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,66 (1H, s a).
(33b) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazole
Se disolvió N-[(2S)-2-Hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (285 mg, 0,567 mmol) sintetizada en el Ejemplo (33a) en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (130 mg, 0,746 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 21 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-70%) para proporcionar el producto deseado (155 mg, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,06 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 8,2, 14,1 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 9,4, 14,1 Hz), 4,56 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 485,17398 (M+H)+.
(Ejemplo 34)
(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5dihidro-1,3-oxazol
(34a) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil]-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (408 mg, 0,94 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a), (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (177 mg, 1,37 mmol) y 4dimetilaminopiridina (224 mg, 1,87 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadió WSCI·HCl (193 mg, 1,01 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-70%) para proporcionar el producto deseado (339 mg, rendimiento del 67%) en forma de una sustancia amorfa de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,08 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,2, 10,2 Hz), 3,58-3,65 (1H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 2,7, 6,6, 14,9 Hz), 4,08-4,15 (1H, m a), 4,53-4,60 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,37 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 3,0, 4,0 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,7, 4,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,82 (1H, s a).
(34b) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi propil]-1Hpirrol-2-carboxamida (339 mg, 0,61 mmol) sintetizada en el Ejemplo (34a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron trietilamina (0,51 ml, 3,66 mmol) y ácido metanosulfónico anhidro (296 mg, 1,71 mmol) a 0 ºC, seguido de calentamiento a 120 ºC durante 30 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo (60 ml). Después de lavar con salmuera saturada, se realizó el secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%- 50%) para proporcionar el producto deseado (328 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,08 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,1 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 6,5, 15,4 Hz), 4,22 (1H, dd, 10,0, 15,4 Hz), 4,55-4,59 (1H, m), 4,88-4,92 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,4,4,0 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,82 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz), 6,98 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,25 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 539,14603 (M+H)+.
(Ejemplo 35)
[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol5-il]metanol
(35a) N-[(2S)-2,3-Dihidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (338 mg, 0,759 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron (S)-(-)-3-amino-1,2-propanodiol (105 mg, 1,15 mmol), WSCI·HCl (220 mg, 1,15 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (185 mg, 1,51 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el producto deseado (265 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,553-3,64 (4H, m), 3,85 (1H, m), 4,57 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,59 (1H, s a).
(35b) N-{(2S)-2-Hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-[(2s)-2,3-dihidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (265 mg, 0,514 mmol) sintetizada en el Ejemplo (35a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron cloruro de triisopropilsililo (0,12 ml, 0,691 mmol), trietilamina (0,21 ml, 1,51 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,0 mg, 0,049 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-50%) para proporcionar el producto deseado (177 mg, rendimiento del 51%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04-1,13 (21H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,38 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 6,3, 9,8 Hz), 3,73 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,0, 9,8 Hz), 3,86 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,43 (1H, t a, J = 5,9 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 2,8, 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,80 (1H, s a).
(35c) (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió N-{(2S)-2-hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)-fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida (177 mg, 0,262 mmol) sintetizada en el Ejemplo (35b) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (70,0 mg, 0,402 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol), seguido de agitación a 70 ºC durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-60%) para proporcionar el producto deseado (180 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,02-1,10 (21H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,82-3,90 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J = 9,8, 14,1 Hz), 4,58 (1H, m), 4,75 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,59 (1H, s a).
(35d) [(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il]metanol
Se disolvió (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-{[(tri- isopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol (180 mg, 0,262 mmol) sintetizado en el Ejemplo (35c) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,53 ml, 0,53 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (103 mg, rendimiento del 79%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 3,1, 12,5 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 9,8, 14,5 Hz), 4,54 (1H, m), 4,78 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,71
(1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,59 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 501,16898 (M+H)+.
(Ejemplo 36)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol
(36a) N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (300 mg, 0,673 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron 1-amino-2-metil-2-propanol (150 mg, 1,68 mmol), WSCI·HCl (185 mg, 0,965 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (165 mg, 1,35 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 60%-100%) para proporcionar el producto deseado (307 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (6H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,41 (2H, m), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,58 (1H, m), 4,46 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,86 (1H, s a).
(36b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (307 mg, 0,594 mmol) sintetizada en el Ejemplo (36a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (160 mg, 0,918 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 días en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-70%) para proporcionar el producto deseado (187 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,47 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 3,69 (1H, s), 4,57 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 499,18990 (M+H)+.
(Ejemplo 37)
2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina
(37a) N-(3-Hidroxipropil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (250 mg, 0,561 mmol) sintetizado en el Ejemplo (18a) en diclorometano (10 ml) y se añadieron 3-amino-1-propanol (90,0 !l, 1,18 mmol), WSCI·HCl (165 mg, 0,861 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (140 mg, 1,15 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la solución se separó con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-100%) para proporcionar el producto deseado (216 mg, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,78 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,56-3,62 (3H, m), 3,71 (2H, m), 4,58 (1H, m), 6,32 (1H, s a), 6,49 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,56-6,60 (2H, m), 6,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,63 (1H, s a).
(37b) 2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina
Se disolvió N-(3-Hidroxipropil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (216 mg, 0,430 mmol) sintetizada en el Ejemplo (37a) en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (115 mg, 0,660 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 días, y además a 80 ºC durante 17 horas, en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-90%) para proporcionar el producto deseado (150 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color parduzco claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,98 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,48-3,54 (3H, m), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,32 (2H, t a, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,82 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN) m/z: 485,17572 (M+H)+.
(Ejemplo 38)
4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxil-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoato de metilo
(38a) 1-Bromo-3-metoxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benceno
Se disolvió 3-bromo-5-metoxifenol (7,60 g, 37,4 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1a) en tolueno (100 ml) y se añadieron R-(-)1-metoxi-2-propanol (4,40 ml, 44,9 mmol) y trifenilfosfina (13,8 g, 52,6 mmol), seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (una solución 2,2 mol/l en tolueno, 24 ml, 52,8 mmol) a 0 ºC y agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió éter dietílico (100 ml) y el material depositado se filtró para retirarlo. Las aguas madre se retiraron por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%- 20%) para proporcionar el compuesto deseado (9,22 g, rendimiento del 89%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,6, 4,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,46-4,52 (1H, m), 6,42 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 1,6 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,0 Hz). EM (IE) m/z: 274 (M)+.
(38b) 3-Bromo-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol
Se disolvió 1-bromo-3-metoxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benceno (9,21 g, 33,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38a) en 1-metil-2-pirrolidona (100 ml) y se añadió tiometóxido sódico (2,75 g, 37,3 mmol), seguido de agitación a 130 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (500 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (8,30 g, rendimiento del 95%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,45-4,51 (1H, m), 4,96 (1H, s a), 6,36 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, t, J = 2,0 Hz). EM (IE) m/z: 260 (M)+.
(38c) 3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvió 3-bromo-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol (8,30 g, 31,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38b) en N,Ndimetilformamida (100 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (10,50 g, 41,3 mmol), complejo dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (810 mg, 0,992 mmol) y acetato potásico (15,50 g, 158 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (8,75 g, rendimiento del 89%) en forma de un aceite parduzco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (3H, d, J = 4,1 Hz), 1,33 (12H, s), 3,41 (1H, s),3,47 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,52-4,58 (1H, m),4,80 (1H, s a), 6,55 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (BAR) m/z: 309 (M+H)+.
(38d) 2-{3-Hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvieron 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,30 g, 10,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38c) y 2-bromo-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (4,10 g, 12,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (1 g) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (100 ml) y agua (25 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (400 mg, 0,490 mmol) y carbonato potásico (7,20 g, 52,1 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 25%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (3,72 g, rendimiento del 81%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,24-1,29 (12H, m), 3,40 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 4,4, 10,3 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,48-4,54 (1H, m), 5,74 (1H, s a), 6,19 (1H, s a), 6,39-6,44 (2H, s a), 6,55 (1H, s a), 6,60 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,4 Hz).
(38e) 2-{3-[4-(Metoxicarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de tbutilo
Se disolvió 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (117 mg, 0,272 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) en diclorometano (20 ml) y se añadieron ácido 4metoxicarbonilfenilborónico (100 mg, 0,556 mmol), acetato de cobre (II) (80 mg, 0,440 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,435 mmol) y tamices moleculares 4A (100 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. EL material depositado de esta solución de reacción se filtró sobre Celite. Este licor madre se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 15%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (70 mg, rendimiento del 46%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (12H, m), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,90 (3H, s), 4,48-4,58 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,4, 1,2 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(38f) 4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoato de metilo
Se disolvió 2-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (70 mg, 0,124 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38e) en diclorometano (1,0 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,0 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de dilución con acetato de etilo (30 ml), se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico.
El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el
compuesto deseado (65 mg, rendimiento del ~100%) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,60-4,70 (1H, m), 6,56-6,59 (2H, m), 6,86 (1H, s a), 6,93 (1H, s a), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, s a), 7,70 (1H, s a), 8,02 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN) m/z: 465,19025 (M+H)+.
(Ejemplo 39)
1-(4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanona
(39a) 2-{3-(4-Acetilfenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxilfenil}-5-(1,3-tiazo1-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilate de t-butilo
Se disolvió 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (92 mg, 0,214 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) en diclorometano (10 ml) y se añadieron ácido 4-acetilfenilborónico (70 mg, 0,427 mmol), acetato de cobre (II) (60 mg, 0,330 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) y tamices moleculares 4A (90 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. El material depositado de esta solución de reacción se filtró sobre Celite. Este licor madre se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (73 mg, rendimiento del 62%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (12H, m), 2,57 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,53-4,54 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,2, 1,4 Hz), 7,06 (2H, dt, J = 9,4, 2,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,94 (2H, dt, J = 9,4, 2,4 Hz).
(39b) 1-(4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanona
Se disolvió 2-{3-(4-acetilfenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (73 mg, 0,133 mmol) sintetizado en el Ejemplo (39a) en diclorometano (1,0 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,0 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (56 mg, rendimiento del 94%) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,59 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 6,54-6,59 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,06-7,11 (3H, m a), 7,18-7,20 (1H, m a), 7,68-7,70 (1H, m a), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,51 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 449,15388 (M+H)+.
(Ejemplo 40)
1-(4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanol
Se disolvió 1-(4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)etanona (30 mg, 0,067 mmol) sintetizada en el Ejemplo (39b) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3,0 ml) y metanol (1,0 ml), y se añadió borohidruro sódico (10 mg, 0,264 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%- 60%) para proporcionar el compuesto deseado (27,5 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 9,4, 5,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,52-4,59 (1H, m), 4,92 (1H, c, J = 6,3 Hz), 6,47-6,52 (2H, m), 6,72 (1H, t, J = 2,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,72 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 451,16915 (M+H)+.
(Ejemplo 41)
2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
(41a) 1-(3,4-Difluorobenzoil)azetidina
Se disolvió ácido 3,4-difluorobenzoico disponible en el mercado (3,00 g, 19,0 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida (0,10 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,98 ml, 22,8 mmol) y agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en diclorometano (100 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (2,27 g, 24,2 mmol) y trietilamina (6,60 ml, 47,4 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml) y se realizó extracción con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (600 mg, rendimiento del 16%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,37 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, m).
(41b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxilfenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (70 mg, 0,163 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (68 mg, 0,345 mmol) sintetizado en el Ejemplo (41a) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 25 mg, 0,63 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (30 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (54 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,38 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,2 Hz), 4,20-4,26 (2H, s a), 4,334,40 (2H, s a), 4,57 (1H, m), 6,49-6,52 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 1,2, 2,4, 8,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,62 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 508,17094 (M+H)+.
(Ejemplo 42) 1-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoil)azetidin-3-ol
(42a) 1-(3,4-difluorobenzoil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina
Se disolvió ácido 3,4-difluorobenzoico disponible en el mercado (1,00 g, 6,33 mmol) en metanol (10 ml), y se añadieron clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (830 mg, 7,58 mmol), n hidrato de cloruro 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2il)-4-metilmorfolinio (2,10 g, 7,59 mmol) y N-metilmorfolina (0,85 ml, 2,83 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los materiales insolubles se retiraron por filtración sobre Celite y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-70%).
El compuesto resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (1,00 ml, 11,1 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (250 mg, 0,99 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió trietilamina (0,5 ml), el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 35%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (2,24 g, rendimiento del ~100%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,48-1,65 (4H, m a), 1,68-1,89 (2H, m a), 3,46-3,55 (2H, m a), 3,83-3,88 (2H, m a), 4,02-4,47 (2H, m a), 4,55-4,66 (2H, m a), 7,18-7,21 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m).
(42b) 2-(5-{3-(2-Fluoro-4-{[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1-il]carbonil}fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (150 mg, 0,348 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 1-(3,4-difluorobenzoil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina (220 mg, 0,740 mmol) sintetizada en el Ejemplo (42a) en dimetilsulfóxido (5,0 ml), y se añadió hidruro sódico (60%, 70 mg, 1,75 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió salmuera saturada (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). Posteriormente, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 65%-85%) para proporcionar el compuesto deseado (158 mg, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,48-1,90 (6H, m), 3,41 (3H, s), 3,46-3,55 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,80-3,89 (2H, m), 4,40-4,64 (4H, m), 6,51-6,52 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J = 3,5, 2,7 Hz), 6,82 (1H, s a), 6,94 (1H, s a), 7,06 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,34-7,44 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,52 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 608,22267 (M+H)+.
(42c) 1-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoil)azetidin-3-ol
Se disolvió 2-(5-{3-(2-fluoro-4-{[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidin-1-il]carbonil}fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1- metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol (110 mg, 0,181 mmol) sintetizado en el Ejemplo (42b) en metanol (10 ml), y se añadió ácido 10-canforsulfónico (20 mg, 0,086 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió trietilamina (0,1 ml) y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 90%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (62 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,28 (1H, s a), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,08 (1H, s a), 4,23 (1H, s a), 4,45-4,58 (2H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 4,71-4,80 (2H, m), 6,50-6,53 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,5, 2,7 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,95-6,97 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,61 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 524,16841 (M+H)+.
(Ejemplo 43) 3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoato de metilo
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (485 mg, 1,127 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 3,4-difluorobenzoato de metilo disponible en el mercado (540 mg, 3,137 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 180 mg, 4,50 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 2,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (97 mg, rendimiento del 18%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,91 (3H, s), 4,51-4,59 (1H, m), 6,49-6,52 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,82-6,85 (1H, m a), 6,98 (1H, s a), 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 11,1, 2,2 Hz), 9,78-9,87 (1H, m). EM (IEN) m/z: 483,13782 (M+H)+.
(Ejemplo 44)
3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzamida
(44a) Ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico
Se disolvió 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoato de metilo (611 mg, 1,42 mmol) sintetizado en el Ejemplo 43 en metanol (18 ml) y se añadieron agua (3 ml) e hidróxido de litio monohidrato (298 mg, 7,10 mmol), seguido de agitación a 60 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (40 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (519 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,45 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,74 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,16-7,14 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, dt, J = 8,6, 1,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 10,6, 2,0 Hz), 11,85 (1H, s).
(44b) 3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzamida
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (40,0 mg, 0,163 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en diclorometano (5 ml) y se añadieron una solución acuosa al 28% de amoniaco (0,50 ml), WSCI·HCl (19,6 mg, 0,102 mmol) y HOBt-H2O (13,1 mg, 0,086 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción, se le añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de
etilo/hexano = 0%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (11,3 mg, rendimiento del 28%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 5,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,54-4,61 (1H, m), 6,51-6,54 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,4, 2,4 Hz), 6,84 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67-7,73 (2H, m), 9,60 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 468,13800 (M+H)+.
(Ejemplo 45)
3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N-metilbenzamida
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (40,0 mg, 0,163 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron clorhidrato metilamina (17,3 mg, 0,256 mmol), HATU (64,5 mg, 0,170 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (89 !l, 0,51 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (15 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-55%) para proporcionar el compuesto deseado (41 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 6,49-6,53 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,79 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,48 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 482,15436 (M+H)+.
(Ejemplo 46)
3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N,N-dimetilbenzamida
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (40,0 mg, 0,163 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de dimetilamina (20,1 mg, 0,246 mmol), HATU (64,5 mg, 0,170 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (89 !l, 0,51 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (15 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (45 mg, rendimiento del 99%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,02-3,14 (6H, m a), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,52-4,61 (1H, m), 6,49-6,54 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,7, 1,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 10,8, 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,65 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 496,17025 (M+H)+.
(Ejemplo 47) 2-(5-{3-[2-Fluoro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (40,0 mg, 0,085 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron pirrolidina (21 !l, 0,26 mmol), HATU (64,9 mg, 0,171 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (89 !l, 0,51 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (15 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (32 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,84-1,98 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,41-3,49 (3H, m), 3,55 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,48-4,56 (1H, m), 6,46-6,49 (2H, m), 6,68 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,78 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 9,51 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 522,18695 (M+H)+.
(Ejemplo 48)
4-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoil)morfolina
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (49,0 mg, 0,105 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron morfolina (22 !l, 0,26 mmol), HATU (64,5 mg, 0,170 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (89 !l, 0,51 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (15 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (39 mg, rendimiento del 70%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,72 (8H, s a), 4,52-4,61 (1H, m), 6,49-6,54 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,82 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,16-7,19 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 10,6, 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,45 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 538,18048 (M+H)+.
(Ejemplo 49)
2-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi)fenil)-5-metil-1,3,4tiadiazol
(49a) N'-Acetil-3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzohidrazida
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzoico (84 mg, 0,179 mmol) sintetizado en el Ejemplo (44a) en diclorometano (5,0 ml) y se añadieron acetohidrazida (40 mg, 0,540 mmol), HATU (200 mg, 0,526 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,861 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (110 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,44 (3/2H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 (3/2H, d, J = 6,3 Hz), 2,05 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 10,8, 4,1 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,0, 6,1 Hz), 4,58-4,69 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,73 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,12 (1H, s a), 7,16 (1H, s a), 7,29 (1H, s a), 7,34 (1H, s a), 7,37 (1H, s a), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, s a), 11,51 (1H, s a), 11,79 (1H, s a), 12,56 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 547,14358 (M+Na)+.
(49b) 2-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)-5-metil-1,3,4tiadiazol
Se disolvió N'-acetil-3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzohidrazida (40 mg, 0,076 mmol) sintetizada en el Ejemplo (49a) en un disolvente mixto de tolueno (4,0 ml) y acetonitrilo (2,0 ml) y se añadieron 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (45 mg, 0,111 mmol) y piridina (0,03 ml, 0,372 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (28 mg, rendimiento del 70%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,57-4,63 (1H, m), 6,54-6,54 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,14-7,17 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 11,2, 2,0 Hz), 10,01 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 523,12785 (M+H)+.
(Ejemplo 50)
2-(3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}fenil)-5-metil-1,3,4oxadiazol
Se disolvió N'-acetil-3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}benzo hidrazida (45 mg, 0,086 mmol) sintetizada en el Ejemplo (49a) en acetonitrilo (3,0 ml) y se añadieron hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (50 mg, 0,210 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,359 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 80%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (26 mg, rendimiento del 60%) en forma de un líquido incoloro.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,63 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 6,50-6,55 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J = 3,5, 2,0 Hz), 6,86 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 10,8, 1,4 Hz), 9,94 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 507,14909 (M+H)+.
(Ejemplo 51)
4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilbenzaldehído
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (150 mg, 0,348 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 4-fluoro-3-metilbenzaldehído disponible en el mercado (0,14 ml, 1,148 mmol) en dimetilsulfóxido (5,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 40 mg, 1,00 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 25%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (84 mg, rendimiento del 54%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,39 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,55-4,64 (1H, m), 6,50 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 3,7, 2,9 Hz), 6,74 (1H, t, J = 2,5 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00-7,02 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,90 (1H, s a), 9,92 (1H, s). EM (IEN) m/z: 449,15343 (M+H)+.
(Ejemplo 52)
(4-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilfenil)metanol
Se disolvió 4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilbenzaldehído (32 mg, 0,071 mmol) sintetizado en el Ejemplo 51 en metanol (3,0 ml) y se añadió borohidruro sódico (5 mg, 0,132 mmol), seguido de agitación a 0 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (26 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,26 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 4,67 (2H, s a), 6,40 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 3,5, 2,7 Hz), 6,70-6,72 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 3,5, 1,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,5 Hz), 9,72 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 451,16757 (M+H)+.
(Ejemplo 53) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metilfenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
(53a) Ácido 4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilbenzoico
Se disolvió 4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilbenzaldehído (50 mg, 0,11 mmol) sintetizado en el Ejemplo 51 en un disolvente mixto de t-butanol (5,0 ml) y agua (2,0 ml), y se añadieron 2-metil-2-buteno (0,15 ml, 1,42 mmol) y dihidrogenofosfato sódico dihidrato (80 mg, 0,51 mmol), seguido de adición lenta de clorito sódico (25 mg, 0,28 mmol) a 0 ºC y agitación a 0 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa de hidrógenosulfito sódico (5 ml) se añadió a 0 ºC y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución acuosa de hidrógenosulfito sódico (15 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (58 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,6, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,62-4,71 (1H, m), 6,54-6,57 (2H, m), 6,85-6,87 (2H, m), 7,08-7,16 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,87 (1H, s).
(53b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metilfenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)- 1,3-tiazol
Se disolvieron ácido 4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilbenzoico (58 mg, 0,125 mmol) sintetizado en el Ejemplo (53a) y clorhidrato de azetidina (29 mg, 0,310 mmol) en diclorometano (10,0 ml) y se añadieron HATU (95 mg, 0,250 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,861 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 75%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (58 mg, rendimiento del 92%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (3H, s), 2,31-2,39 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,224,25 (2H, m a), 4,33-4,36 (2H, m a), 4,52-4,60 (1H, m), 6,43 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 3,7, 2,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,76 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,90 (1H, s), 6,92-6,93 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,73 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 504,19979 (M+H)+.
(Ejemplo 54)
2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxilfenil}-1H-pirrol- 2-il)-1,3tiazol
(54a) 1-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]azetidina
se disolvió ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico disponible en el mercado (230 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (120 mg, 1,28 mmol), HATU (550 mg, 1,45 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,50 ml, 2,87 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml) y se realizó extracción con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el
compuesto deseado (211 mg, rendimiento del 78%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,35-2,43 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,83-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J = 6,6, 2,0 Hz).
(54b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3tiazol
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (119 mg, 0,276 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]azetidina (145 mg, 0,587 mmol) sintetizada en el Ejemplo (54a) en dimetilsulfóxido (8,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 39 mg, 0,97 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 45%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (105 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-2,42 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 6,54-6,55 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,73 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 558,16727 (M+H)+.
(Ejemplo 55)
2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
(55a) 1-[(4-Fluorofenil)sulfonil]azetidina
Se suspendió cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo disponible en el mercado (225 mg, 1,15 mmol) en agua (8 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (90,0 mg, 0,96 mmol) y carbonato potásico (293 mg, 2,12 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml), seguido de la extracción dos veces con éter dietílico (15 ml) y se realizó el lavado con salmuera saturada (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de secado al vacío, para proporcionar el compuesto deseado (170 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,10-2,17 (2H, m), 3,82 (4H, t, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (2H, m), 7,88-7,92 (2H, m).
(55b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (60,0 mg, 0,139 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]azetidina (60,0 mg, 0,279 mmol) sintetizado en el Ejemplo (55a) en N-metilpirrolidona (5,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 24 mg, 0,60 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (42 mg, rendimiento del 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,12-2,18 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 10,0, 6,1 Hz), 3,83 (4H, t, J = 7,6 Hz), 4,59-4,65 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,76 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,76 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 526,14773 (M+H)+.
(Ejemplo 56) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilsulfonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
(56a) 1-[(3,4-Difluorofenil)sulfonil]azetidina
Se disolvió cloruro de 3,4-difluorofenilsulfonilo disponible en el mercado (117 !l, 0,87 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (68 mg, 0,73 mmol) y trietilamina (203 !l, 1,45 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml) y se realizó extracción dos veces con diclorometano (15 ml). El lavado se realizó con salmuera saturada (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (132 mg, rendimiento del 78%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,10-2,18 (2H, m), 3,82 (4H, t, J = 7,6 Hz), 7,35-7,41 (1H, m), 7,66-7,62 (1H, m), 7,727,68 (1H, m).
(56b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilsulfonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-1,3-tiazol
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (65,0 mg, 0,151 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 1-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]azetidina (42,3 mg, 0,181 mmol) sintetizado en el Ejemplo (56a) en N-metilpirrolidona (5,0 ml) y se añadió hidruro sódico (55%, 20 mg, 0,45 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%35%) para proporcionar el compuesto deseado (35,6 mg, rendimiento del 43%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,11-2,20 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,84 (4H, t, J = 7,6 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 6,53-6,56 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67-7,71 (2H, m), 9,79 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 544,13720 (M+H)+.
(Ejemplo 57)
3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N,Ndimetilbencenosulfonamida
(57a) 3,4-Difluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Se disolvió cloruro de 3,4-difluorofenilsulfonilo disponible en el mercado (117 !l, 0,87 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de dimetilamina (59 mg, 0,73 mmol) y trietilamina (203 !l, 1,45 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml), seguido de la extracción dos veces con diclorometano (15 ml) y se realizó un lavado con salmuera saturada (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de secado al vacío, para proporcionar el compuesto deseado (41,0 mg, rendimiento del 26%) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,74 (6H, s), 7,32-7,38 (1H, m), 7,59-7,55 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m).
(57b) 3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N,Ndimetilbencenosulfonamida
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (65,0 mg, 0,151 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 3,4-difluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida (40,1 mg, 0,181 mmol) sintetizada en el Ejemplo (57a) en N-metilpirrolidona (5,0 ml) y se añadió hidruro sódico (55%, 20 mg, 0,45 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) se añadió y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (31,0 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (6H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 6,53-6,55 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,52-7,49 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 9,8, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 9,79 (1H, s). EM (IEN) m/z: 532,13886 (M+H)+.
(Ejemplo 58)
3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-Nmetilbencenosulfonamida
(58a) 3,4-Difluoro-N-metilbencenosulfonamida
Se disolvió cloruro de 3,4-difluorofenilsulfonilo disponible en el mercado (117 !l, 0,87 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de metilamina (49 mg, 0,73 mmol) y trietilamina (203 !l, 1,45 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml) se realizó extracción dos veces con diclorometano (15 ml) y se realizó lavado con salmuera saturada (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de secado al vacío, para proporcionar el compuesto deseado (44,7 mg, rendimiento del 30%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,70 (3H, d, J = 5,5 Hz), 4,43 (1H, s a), 7,36-7,30 (1H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 7,69-7,74 (1H, m).
(58b) 3-Fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-N-metilbencenosulfonamida
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (60,0 mg, 0,139 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 3,4-difluoro-N-metilbencenosulfonamida (47,4 mg, 0,229 mmol) sintetizada en el Ejemplo (58a) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) y se añadió carbonato potásico (77,0 mg, 0,557 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (21,1 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (4H, d, J = 5,9 Hz), 2,69 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 5,22 (1H, s), 6,55 (2H, dt, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,74 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,89 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16-7,18 (1H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,96 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 518,12006 (M+H)+.
(Ejemplo 59) 5- (Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}piridina
(59a) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloropiridina
Se disolvió ácido 6-cloronicotínico disponible en el mercado (160 mg, 1,01 mmol) en diclorometano (5 ml), y se añadieron clorhidrato de azetidina (130 mg, 1,39 mmol), HATU (420 mg, 1,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,87 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (210 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,40 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
(59b) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}piridina
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (84 mg, 0,195 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloropiridina (110 mg, 0,559 mmol) sintetizada en el Ejemplo (59a) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 30 mg, 0,75 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (30 ml), y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 75%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (56 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,38 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,57 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,64 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,97 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,85 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 491,17450 (M+H)+.
(Ejemplo 60)
5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi}piridina
(60a) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina
Se disolvió ácido 5,6-dicloronicotínico disponible en el mercado (200 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (125 mg, 1,34 mmol), HATU (440 mg, 1,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,58 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (162 mg, rendimiento del 67%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,38-2,46 (2H, m), 4,25 (2H, t, J
= 7,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,3 Hz).
(60b) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}piridina
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (70 mg, 0,163 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (75 mg, 0,325 mmol) sintetizada en el Ejemplo (60a) en dimetilsulfóxido (5,0 ml), se añadió hidruro sódico (60%, 30 mg, 0,75 mmol) y se realizó agitación a 100 ºC durante 3,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) se añadió y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 85%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (58 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,34-2,42 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,6, 4,7 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,4, 5,7 Hz), 4,21-4,27 (2H, m), 4,34-4,37 (2H, m), 4,56-4,59 (1H, m), 6,54 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,72 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,96 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,3, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 3,3, 0,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 1,8, 1,0 Hz), 9,57 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 525,13929 (M+H)+.
(Ejemplo 61)
5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3metilpiridina
(61a) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-metilpiridina
Se disolvió ácido 6-cloro-5-metilnicotínico disponible en el mercado (200 mg, 1,29 mmol) en diclorometano (7,0 ml) y se añadieron clorhidrato de azetidina (160 mg, 1,71 mmol), HATU (1000 mg, 2,63 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,69 ml, 3,96 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (160 mg, rendimiento del 64%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,32 (3H, s), 2,36-2,42 (2H, m), 4,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 9,3, 1,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,0 Hz).
(61b) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-3-metilpiridina
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (59 mg, 0,137 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-metilpiridina (45 mg, 0,232 mmol) sintetizada en el Ejemplo (61a) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 25 mg, 0,63 mmol), seguido de agitación a 80 ºC durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (50 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,32-2,38 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56-4,58 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,63 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 3,9, 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,46 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 505,19091 (M+H)+.
(Ejemplo 62) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxilato de metilo
(62a) 5-Hidroxipirazin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido 5-hidroxipirazin-2-carboxílico disponible en el mercado (1,00 g, 7,14 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico/dioxano (25 ml), seguido de agitación a 60 ºC durante 1,5 horas y calentamiento a reflujo a 80 ºC durante 2,5 horas. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadió acetato de etilo (20 ml) al residuo resultante para permitir que se suspendiera. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo, seguido de secado al vacío, para proporcionar el compuesto deseado (673 mg, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color naranja-pardo. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 3,31 (1H, s), 3,85 (3H, s), 8,00 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(62b) 5-Cloropirazin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 5-hidroxipirazin-2-carboxilato de metilo (673 mg, 4,37 mmol) sintetizado en el Ejemplo (62a) en oxicloruro de fósforo (6,1 ml) y se añadieron unas gotas de N,N-dimetilformamida, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se realizó extracción tres veces con cloroformo (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada (cada una 100 ml), y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (611 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,05 (3H, s), 8,71 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,10 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(62c) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxilato de metilo
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (200 mg, 0,464 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (120 mg, 0,695 mmol) sintetizado en el Ejemplo (62b) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadió carbonato potásico (257 mg, 1,86 mmol), seguido de agitación a 80 ºC durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (40 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%). El sólido de color amarillo resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (164 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,02 (3H, s), 4,56-4,63 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,67 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,74 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 467 (M+H)+.
(Ejemplo 63) 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazina
(63a) Ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxílico
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxilato de metilo (423 mg, 0,907 mmol) sintetizado en el Ejemplo (62c) en metanol (10 ml) y se añadieron agua (2 ml) e hidróxido de litio monohidrato (76,2 mg, 1,82 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: diclorometano/metanol = 0%-10%) para proporcionar el compuesto deseado (269 mg, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,44 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,60-4,65 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,71 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 7,16-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, s), 11,30 (1H, s a).
(63b) 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazina
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxílico (28,0 mg, 0,062 mmol) sintetizado en el Ejemplo (63a) en tetrahidrofurano (3 ml), y se añadieron clorhidrato de azetidina (17,4 mg, 0,186 mmol), HATU (35,3 mg, 0,093 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (65 !l, 0,37 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 28 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (disolvente de desarrollo: metanol/diclorometano = 15%) para proporcionar el compuesto deseado (29,1 mg, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,35-2,41 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,54-4,60 (1H, m), 4,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,73 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,69 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 492,16821 (M+H)+.
(Ejemplo 64)
2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]pirazina
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}pirazin-2-carboxílico (40,4 mg, 0,089 mmol) sintetizado en el Ejemplo (63a) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron 1-metilpiperazina (30 !l, 0,27 mmol), HATU (67,9 mg, 0,18 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (93 !l, 0,54 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (47 mg, rendimiento del 98%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, s a), 2,56 (2H, s a), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,75 (2H, s a), 3,85 (2H, s a), 4,54-4,62 (1H, m), 6,54 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,59 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 535,21022 (M+H)+.
(Ejemplo 65)
5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina
(65a) 5-Bromo-2-(metiltio)piridina
Se disolvió 2,5-dibromopiridina disponible en el mercado (6,01 g, 25,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió tiometóxido sódico (2,20 g, 31,4 mmol), seguido de agitación a 0 ºC durante 3,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente, se añadió agua (250 ml), y se realizó extracción con éter dietílico (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (4,90 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,54 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(65b) 5-Fluoro-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió 5-bromo-2-(metiltio)piridina (4,90 g, 24,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo (65a) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió gota a gota n-butillitio (solución 1,57 mol/l en hexano, 17,0 ml, 26,7 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a -78 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió N-fluorobencenosulfonimida (11,0 g, 34,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), seguido de adición gota a gota a la solución de reacción a -78 ºC, y se realizó agitación a -78 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se realizó agitación durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión ligeramente reducida.
El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (150 ml) y se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (65%, 16,5 g, 62,1 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a 0 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la retirada del material sólido de color blanco por filtración sobre Celite, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 3%- 5%) para proporcionar el compuesto deseado (1,95 g, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color blanco amarillento. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,24 (3H, s), 7,67 (1H, ddd, J = 9,9, 6,9, 1,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(65c) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvieron 2-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (70,0 mg, 0,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38d) y 5-fluoro-2-(metilsulfonil)piridina (35,0 mg, 0,20 mmol) sintetizada en el Ejemplo (65b) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se realizó agitación a 90 ºC durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (15 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (30 ml) y se realizó lavado con salmuera saturada (30 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-40%) para proporcionar el compuesto deseado (28 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 6,54-6,56 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,86 (1H,
t, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,62 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 486,11507 (M+H)+.
(Ejemplo 66)
2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxilfenil]-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4oxadiazol
(66a) 2,5-Dibromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 1-pirrolcarboxilato de t-butilo disponible en el mercado (46,68 g, 279 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) y se enfrió a -78 ºC. A éste se le añadió en pequeñas porciones N-bromosuccinimida (100,48 g, 565 mmol) durante 1 hora. La temperatura de la solución de reacción se elevó de forma natural y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 ºC seguido de la adición de sulfito sódico (36,43 g) y agitación durante 30 minutos, y posteriormente se añadió hexano (200 ml) para dar un precipitado, que se retiró por filtración sobre Celite. El disolvente del filtrado se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 1%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (52,69 g, rendimiento del 58%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,65 (9H, s), 6,25 (2H, s). EM (IE) m/z: 323 (M+).
(66b) 5-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo
Se disolvió 2,5-dibromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (10,98 g, 33,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66a) en éter dietílico (135 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota lentamente n-butillitio (solución 2,77 M en hexano, 12,8 ml, 35,5 mmol) y se realizó agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió gota a gota lentamente cloroformiato de bencilo (6,25 ml, 44,0 mmol) y se realizó agitación durante 30 minutos. Con la temperatura de la solución de reacción elevándose gradualmente a temperatura ambiente, se realizó agitación durante 1 hora. A la solución de reacción, se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y éter dietílico (300 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-45%) para proporcionar el compuesto deseado (8,80 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite de color pardo rojizo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,56 (9H, s), 5,26 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,28-7,39 (5H, m). EM (BAR) m/z: 380 (M+H)+.
(66c) 1-t-butil 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo
Se disolvieron 1-t-butil 5-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo (8,75 g, 23,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66b) y 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (7,11 g, 23,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo (38c) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (92 ml) y agua (23 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (570 mg, 0,698 mmol) y carbonato potásico (7,95 g, 57,5 mmol), seguido de agitación a 55 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (8,32 g, rendimiento del 75%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,48-4,54 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,30 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,44 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,42-7,31 (5H, m). EM (BAR) m/z: 481 (M+).
(66d) 5-{3-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo Se disolvió 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (8,30 g, 17,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66c) en N,N-dimetilformamida (86 ml) y se añadieron 3,4-difluorobenzaldehído (2,85 ml, 25,9 mmol) y carbonato potásico (11,96 g, 86,5 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo, que se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo, que se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml). Después de lavar adicionalmente con salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo, que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (6,34 g, rendimiento del 73%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,53-4,60 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,50 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,59 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,96-6,98 (2H, m), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,32-7,44(5H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 10,4, 1,8 Hz), 9,29 (1H, s), 9,92 (1H, d, J = 2,0 Hz). EM (BAR) m/z: 503 (M+).
(66e) Ácido 4-(3-{5-[(benciloxi)carbonil]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-3-fluorobenzoico
Se suspendió 5-{3-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (6,33 g, 12,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66d) en un disolvente mixto de t-butanol (120 ml) y agua (40 ml) y se añadieron dihidrogenofosfato sódico dihidrato (8,86 g, 56,8 mmol) y 2-metil-2-buteno (12,05 ml, 113 mmol). En refrigeración con hielo, se añadió lentamente clorito sódico (80%, 2,93 g, 25,9 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió salmuera saturada (200 ml), seguido de la extracción con diclorometano (200 ml) y se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro para proporcionar el compuesto deseado (7,17 g, rendimiento del ~100%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,02-7,06 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,34-7,44(5H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 10,68 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 519 (M+)
(66f) Bencil 5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo Se disolvió ácido 4-(3-{5-[benciloxi)carbonil]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-3-fluorobenzoico (7,14 g, 13,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66e) en diclorometano (120 ml). En refrigeración con hielo, se añadieron clorhidrato de azetidina (1,772 g, 18,9 mmol), WSCI·HCl (3,62 g, 18,9 mmol), trietilamina (2,65 ml, 19,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (464 mg, 3,80 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 0,5 N (300 ml) y se realizó extracción con diclorometano (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%85%) para proporcionar el compuesto deseado (4,12 g, rendimiento del 59%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-2,41 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,4,4,1 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,21-4,27 (2H, m a), 4,33-4,39 (2H, m a), 4,51-4,57 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,78 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,34-7,44 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 9,19 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 558 (M+).
(66 g) Ácido 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (4,25 g, 7,61 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66f) en etanol (150 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (804 mg), seguido de agitación durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (3,45 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,32-2,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 4,1 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 4,20-4,26 (2H, m a), 4,31-4,38 (2H, m a), 4,66-4,72 (1H, m), 6,48-6,50 (2H, m), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 11,3 Hz), 10,17 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 469,17889 (M+H)+.
(66h) N'-Acetil-5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2
carbohidrazida
Se disolvieron ácido 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxílico (126 mg, 0,27 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66 g) y acetohidrazida (40 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadieron HATU (153 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 !l, 0,40 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 5%) para proporcionar el producto deseado (87 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,91 (3H, s), 2,30-3,38 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 3,8, 10,1 Hz) 3,58 (1H, dd, J = 6,2, 10,1 Hz), 4,18-4,24 (2H, m a), 4,30-4,36 (2H, m a), 4,55-4,59 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 2,7, 4,0 Hz), 6,46 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 4,1 Hz), 6,87 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,0, 10,9 Hz), 9,10 (1H, s a), 9,36 (1H, s a), 10,62 (1H, s a).
(66i) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-1,3,4oxadiazol
Se disolvió N'-acetil-5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2carbohidrazida (86 mg, 0,16 mmol) sintetizada en el Ejemplo (66h) en diclorometano (5 ml) y se añadieron trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) y cloruro de ácido p-toluenosulfónico (69 mg, 0,36 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el producto deseado (57 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-3,42 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,4 Hz) 3,59 (1H, dd, J = 6,1, 10,3 Hz), 4,22-4,27 (2H, m a), 4,35-4,40 (2H, m a), 4,54-4,59 (1H, m), 6,54(1H, t, J = 2,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,2, 2,7 Hz), 6,80 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,9, 2,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,2, 1,6 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 11,1 Hz), 9,49 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 507,20129 (M+H)+.
(Ejemplo 67)
(2S)-2-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi}propan-1-ol
Se disolvió 2-(5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2- il)-5-metil1,3,4-oxadiazol (379,2 mg, 0,748 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66i) en diclorometano (15 ml) y se añadió una solución de tribromuro de boro/diclorometano (1 M, 750 !l, 0,75 mmol) se añadió a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a 0 ºC durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 2%-8%) para proporcionar el compuesto deseado (76,9 mg, rendimiento del 21%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-2,42 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,80 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,763,79 (2H, m), 4,22-4,26 (2H, m a), 4,35-4,39 (2H, m a), 4,52-4,59 (1H, m), 6,45 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,38-7,41 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 9,92 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 493,18999 (M+H)+.
(Ejemplo 68)
2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxilfenil}-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro1,3-oxazol
(68a) 5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-N-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvieron ácido 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxílico (66 mg, 0,15 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66 g), clorhidrato de 2-cloroetilamina (34 mg, 0,30 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (18 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió WSCI·HCl (31 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-60%) para proporcionar el producto deseado (56 mg, rendimiento del 79%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-3,49 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,1,10,7 Hz) 3,58 (1H, dd, J = 6,1,10,3 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,22-4,27 (2H, m a), 4,35-4,40 (2H, m a), 4,53-4,57 (1H, m), 6,246,28 (1H, m), 6,47 (1H, t, J = 3,0 Hz), 6,52 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,5, 4,1 Hz), 6,78 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,90 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz), 9,43 (1H, s a).
(68b) 2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)- 4,5-dihidro1,3-oxazol
Se disolvió 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-N-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2carboxamida (85 mg, 0,16 mmol) sintetizada en el Ejemplo (68a) en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió hidruro sódico (37 mg, 0,82 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo (50 ml). Después de lavar con salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo 100%-metanol/cloroformo = 2%) para proporcionar el producto deseado (33 mg, rendimiento del 41%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-3,41 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 3,9, 10,5 Hz) 3,58 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,00 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,22-4,26 (2H, m a), 4,35-4,39 (2H, m a), 4,40 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,53-4,57 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,51 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,78 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz). EM (IEN) m/z: 494,20834 (M+H)+.
(Ejemplo 69)
(5S)-2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol
(69a) 5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-N-[(2R)-2-hidroxi-propil]-1Hpirrol-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxílico (580 mg, 1,24 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66 g) en diclorometano (15 ml), y se añadieron (R)-(-)-1amino-2-propanol (196 !l, 2,48 mmol), WSCI·HCl (366 mg, 1,91 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (228 mg, 1,87 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 0,25 N (100 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 3%-9%) para proporcionar el compuesto deseado (486 mg, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33-2,41 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,22-3,29 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 3,94-4,01 (1H, m a), 4,20-4,26 (2H, m a), 4,33-4,39 (2H, m a), 4,51-4,59 (1H, m), 6,43-6,46 (2H, m), 6,51 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,80 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 11,3,2,0 Hz), 9,80 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 526 (M+H)+.
(69b) (5S)-2-(5-{3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol- 2-il)-5-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió 5-{3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxil-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-N-[(2R)-2-hidroxipropil]1H-pirrol-2-carboxamida (464 mg, 0,883 mmol) sintetizado en el Ejemplo (69a) en tetrahidrofurano (17 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (558 mg, 3,20 mmol) y trietilamina (860 !l, 6,20 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 3%-9%) para proporcionar el compuesto deseado (228 mg, rendimiento del 51%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34-2,41 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,22-4,26 (2H, m a), 4,35-4,38 (2H, m a), 4,53-4,60 (1H, m), 4,80-4,89 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz). EM (IEN) m/z: 508,22382 (M+H)+.
(Ejemplo 70)
(2S)-2-(3-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il} fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió (5S)-2-(5-{3-[9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol -2-il)-5metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol (337,8 mg, 0,666 mmol) sintetizado en el Ejemplo (69b) en diclorometano (10 ml), y se añadió una solución de tribromuro de boro/diclorometano (1 M, 1 ml, 1 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 2%-8%) para proporcionar el compuesto deseado (93,7 mg, rendimiento del 29%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33-2,41 (2H, m), 3,55 (1H, dd, J = 13,7, 7,4 Hz), 3,73-3,81 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 9,4 Hz), 4,22-4,26 (2H, m a), 4,33-4,37 (2H, m a), 4,56-4,64 (1H, m), 4,81-4,90 (1H, m), 6,30 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,74-6,76 (2H, m), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,34-7,37 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz). EM (IEN) m/z: 494,20864 (M+H)+.
(Ejemplo 71)
5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi}piridina
(71a) Ácido 5-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxílico
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (5,21 g, 10,82 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66c) y 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,55 g, 11,04 mmol) sintetizada en el Ejemplo (60a) en acetonitrilo (100 ml) y se añadió carbonato potásico (4,30 g, 31,11 mmol), seguido de agitación durante 1 día con calentamiento a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 75%-90%).
El compuesto resultante se disolvió en ácido trifluoroacético (15 ml) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 75%-90%).
El compuesto resultante se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió paladio sobre carbono (800 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación. Al residuo resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se realizó extracción con éter dietílico. A la fase acuosa resultante se le añadió ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (3,52 g, rendimiento del 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-2,42 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,0, 4,1 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,65-4,71 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 3,5, 2,7 Hz), 6,70 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,01-7,02 (2H, m a), 7,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,97 (1H, s a).
(71b) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi}piridina
Se disolvió ácido 5-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxílico (600 mg, 1,23 mmol) sintetizado en el Ejemplo (71a) en diclorometano (15 ml) y se añadieron acetohidrazida (200 mg, 2,70 mmol), WSCI·HCl (510 mg, 2,66 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,46 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se realizó extracción con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
Este residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) y se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (500 mg, 2,62 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,17 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (520 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-2,43 (1H, m), 2,59 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,70 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,96(1H, t, J = 1,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,57 (1H, s a).
EM (IEN) m/z: 524,17210 (M+H)+.
(Ejemplo 72)
(2S)-2-(3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2il]fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)-1Hpirrol-2-il]fenoxi}piridina (370 mg, 0,706 mmol) sintetizada en el Ejemplo (71b) en diclorometano (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en diclorometano, 1,10 ml, 1,10 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (205 mg, rendimiento del 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,34-2,42 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,712,87 (1H, m), 3,73-3,80 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,52-4,58 (1H, m), 6,56 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,96 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,92 (1H, s). EM (IEN) m/z: 510,15468 (M+H)+.
(Ejemplo 73)
5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]fenoxi}piridina
(73a) 5-(3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-N-(2-cloroetil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxílico (800 mg, 1,65 mmol) sintetizado en el Ejemplo (71a) en diclorometano (10,0 ml) y se añadieron clorhidrato de 2-cloroetilamina (300 mg, 2,59 mmol), WSCI·HCl (630 mg, 3,29 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (400 mg, 3,27 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 días. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (210 mg, rendimiento del 23%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-2,42 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,6, 4,7 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,68-3,73 (2H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 4,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 6,27 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,68 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,55 (1H, s a).
(73b) 5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1metiletoxi]fenoxi}piridina
Se disolvió 5-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-N-(2- cloroetil)-1Hpirrol-2-carboxamida (210 mg, 0,384 mmol) sintetizada en el Ejemplo (73a) en tetrahidrofurano (10,0 ml) y se añadió hidruro sódico (60%, 80 mg, 2,00 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (120 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-2,42 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz). EM (IEN) m/z: 511,17658 (M+H)+.
(Ejemplo 74)
5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridina
Se disolvió ácido 5-(3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxílico (800 mg, 1,65 mmol) sintetizado en el Ejemplo (71a) en diclorometano (15 ml) y se añadieron (R)-(-)-1amino-2-propanol (0,35 ml, 4,45 mmol), WSCI·HCl (630 mg, 3,29 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (800 mg, 6,55 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 3%-8%) para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (500 mg, 2,87 mmol) y trietilamina (0,80 ml, 5,74 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (520 mg, rendimiento del 60%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,35-2,42 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,453,64 (3H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,84-4,87 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75-6,78 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,02-7,09 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz). EM (IEN) m/z: 525,19126 (M+H)+.
(Ejemplo 75)
(2S)-2-(3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloro-2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3- oxazol2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridina (320 mg, 0,610 mmol) sintetizada en el Ejemplo 74 en diclorometano (10 ml), y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en diclorometano, 0,92 ml, 0,92 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/diclorometano = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (165 mg, rendimiento del 53%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,34-2,42 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 13,7, 7,4 Hz), 3,76 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 4,76-4,86 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,53 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,05 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 511,17339 (M+H)+.
(Ejemplo 76)
5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina
(76a) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (5,05 g, 10,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (66c) y 5-fluoro-2-(metilsulfonil)piridina (2,05 g, 11,70 mmol) sintetizada en el Ejemplo (65b) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se añadió carbonato potásico (4,50 g, 32,56 mmol), seguido de agitación a 80 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El compuesto resultante se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 35%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (5,08 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 4,54-4,61 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,59 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,99 (1H, t, J = 2,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,32-7,45 (7H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s), 9,36 (1H, s a).
(76b) Ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (5,08 g, 9,47 mmol) sintetizado en el Ejemplo (76a) en acetato de etilo (30 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1,10 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (4,30 g, rendimiento del ~100%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 10,0, 6,6 Hz), 4,72-4,80 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,31 (1H, s a).
(76c) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1000 mg, 2,24 mmol) sintetizado en el Ejemplo (76b) en metanol (20 ml) y se añadieron (R)-(-)-1-amino-2-propanol (0,40 ml, 5,08 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1000 mg, 3,61 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se
retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (600 mg, 3,44 mmol) y trietilamina (0,70 ml, 5,02 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%- 3%) para proporcionar el compuesto deseado (450 mg, rendimiento del 41%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,49-3,61 (4H, m), 4,09 (1H, dd, J = 13,9, 8,8 Hz), 4,53-4,63 (1H, m), 4,79-4,88 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s). EM (IEN) m/z: 486,17067 (M+H)+.
(Ejemplo 77)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina (310 mg, 0,638 mmol) sintetizada en el Ejemplo (76c) en cloruro de metileno (7,0 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en diclorometano, 1,00 ml, 1,0 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (245 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 3,79 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 14,1,9,4 Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 6,38 (1H, s a), 6,48 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,80 (1H, s a), 6,96 (1H, s a), 7,39 (1H, s a), 8,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,45 (1H, s). EM (IEN) m/z: 472,15208 (M+H)+.
(Ejemplo 78)
5-{3-[5-(4,5-Dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina
(78a) 3-Bromo-5-metoxifenol
Se disolvió 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno disponible en el mercado (18,74 g, 86,3 mmol) en 1-metil-2- pirrolidona (100 ml) y se añadió tiometóxido sódico (6,74 g, 96,2 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (200 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (15,03 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,77 (3H, s), 4,82 (1H, s), 6,33 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz).
(78b) 1-Bromo-3-metoxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benceno
Se disolvió 3-bromo-5-metoxifenol (7,60 g, 37,4 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78a) en tolueno (100 ml), y se añadieron R-(-)-1-metoxi-2-propanol (4,40 ml, 44,9 mmol) y trifenilfosfina (13,8 g, 52,6 mmol), seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (solución 2,2 mol/l en tolueno, 24 ml, 52,8 mmol) a 0 ºC y agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió éter dietílico (100 ml) y el material depositado se filtró para retirarlo. Las aguas madre se retiraron por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (9,22 g, rendimiento del 89%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,6, 4,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,46-4,52 (1H, m), 6,42 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 1,6 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,0 Hz). EM (IE) m/z: 274 (M)+.
(78c) 3-Bromo-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol
Se disolvió 1-bromo-3-metoxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benceno (9,21 g, 33,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78b) en 1-metil-2-pirrolidona (100 ml) y se añadió tiometóxido sódico (2,75 g, 37,3 mmol), seguido de agitación a 130 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (500 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (8,30 g, rendimiento del 95%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,45-4,51 (1H, m), 4,96 (1H, s a), 6,36 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, t, J = 2,0 Hz). EM (IE) m/z: 260 (M)+.
(78d) 3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Se disolvió 3-bromo-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol (8,30 g, 31,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78c) en N,Ndimetilformamida (100 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (10,50 g, 41,3 mmol), complejo dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (810 mg, 0,992 mmol) y acetato potásico (15,50 g, 158 mmol), seguido de agitación a 90 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (8,75 g, rendimiento del 89%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (3H, d, J = 4,1 Hz), 1,33 (12H, s), 3,41 (1H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,52-4,58 (1H, m), 4,80 (1H, s a), 6,55 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (BAR) m/z: 309 (M+H)+.
(78e) 2,5-Dibromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 1-pirrolcarboxilato de t-butilo disponible en el mercado (46,68 g, 279 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) y se enfrió a -78 ºC. A esto se le añadió en pequeñas porciones N-bromosuccinimida (100,48 g, 565 mmol) durante 1 hora. La temperatura de la solución de reacción se elevó de forma natural y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió sulfito sódico (36,43 g), seguido de agitación durante 30 minutos y posteriormente se añadió hexano (200 ml) para dar un precipitado, que se retiró por filtración sobre Celite. El disolvente del filtrado se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 1%5%) para proporcionar el compuesto deseado (52,69 g, rendimiento del 58%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,65 (9H, s), 6,25 (2H, s). EM (IE) m/z: 323 (M+).
(78f) 5-Bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo
Se disolvió 2,5-dibromo-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo (10,98 g, 33,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78e) en éter dietílico (135 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota lentamente n-butillitio (solución 2,77 mol/l en hexano, 12,8 ml, 35,5 mmol) y se realizó agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió gota a gota lentamente cloroformiato de bencilo (6,25 ml, 44,0 mmol) y se realizó agitación durante 30 minutos. Con la temperatura de la solución de reacción elevándose gradualmente a temperatura ambiente, se realizó agitación durante 1 hora. A la solución de reacción, se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y éter dietílico (300 ml), y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-45%) para proporcionar el compuesto deseado (8,80 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite de color pardo rojizo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,56 (9H, s), 5,26 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,28-7,39 (5H, m). EM (BAR) m/z: 380 (M+H)+.
(78 g) 5-{3-Hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo
Se disolvieron 5-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (8,75 g, 23,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78f) y 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (7,11 g, 23,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78d) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (92 ml) y agua (23 ml), y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (570 mg, 0,698 mmol) y carbonato potásico (7,95 g, 57,5 mmol), seguido de agitación a 55 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (8,32 g, rendimiento del 75%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,48-4,54 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,30 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,44 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,42-7,31 (5H, m). EM (BAR) m/z: 481 (M+).
(78h) 5-Bromo-2-(metiltio)piridina
Se disolvió 2,5-dibromopiridina disponible en el mercado (6,01 g, 25,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió tiometóxido sódico (2,20 g, 31,4 mmol) seguido de agitación a 0 ºC durante 3,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente, se añadió agua (250 ml), y se realizó extracción con éter dietílico (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (4,90 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,54 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(78i) 5-Fluoro-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió 5-bromo-2-(metiltio)piridina (4,90 g, 24,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo (78h) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió gota a gota n-butillitio (solución 1,57 mol/l en hexano, 17,0 ml, 26,7 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a -78 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió N-fluorobencenosulfonimida (11,0 g, 34,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), seguido de adición gota a gota a la solución de reacción a -78 ºC, y se realizó agitación a -78 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se realizó agitación durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión ligeramente reducida.
El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (150 ml) y se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (65%, 16,5 g, 62,1 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a 0 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el material sólido de color blanco por filtración sobre Celite, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) se añadió y se realizó extracción con cloruro de metileno (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (1,95 g, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,24 (3H, s), 7,67 (1H, ddd, J = 9,9, 6,9, 1,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(78j) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1 -t-butilo (5,05 g, 10,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78 g) y 5-fluoro-2-(metilsulfonil)piridina (2,05 g, 11,70 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78i) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se añadió carbonato potásico (4,50 g, 32,56 mmol), seguido de agitación a 80 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El compuesto resultante se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 35%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (5,08 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 4,54-4,61 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,59 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,99 (1H, t, J = 2,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,32-7,45 (7H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s), 9,36 (1H, s a).
(78k) Ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (5,08 g, 9,47 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78j) en acetato de etilo (30 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1,10 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (4,30 g, rendimiento del ~100%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 3,67 (1 dd, J = 10,0, 6,6 Hz), 4,72-4,80 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d' J=8,5, 1,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,31 (1H, s a).
(781) 5-{3-[5-(4,5-Dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi}-2-(metilsulfinil)piridina
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,00 g, 2,24 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k) en metanol (20 ml) y se añadieron etanolamina (0,30 m 4,97 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1,00 g, 3,61 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar un compuesto en forma de un sólido de color blanco.
Éste se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (700 mg, 4,02 mmol) y trietilamina (0,85 ml, 6,10 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (410 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,59 (1l· dd, J = 10,6, 6,3 Hz), 4,00 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,57 (1H t, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,C (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 472,15408 (M+H)+.
(Ejemplo 79) (2S)-2-(3-[5-(4,5-Dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina (230 mg, 0,49 mmol) sintetizada en el Ejemplo (781) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l de cloruro de metileno, 0,75 ml, 0,75 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (170 mg, rendimiento del 76%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,01 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,43 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 6,44 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,81 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 458,13852 (M+H)+.
(Ejemplo 80)
5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (600 mg, 1,34 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron acetohidrazida (220 mg, 2,97 mmol), WSCI·HCl (580 mg, 3,03 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (150 mg, 1,23 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
Este residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (510 mg, 2,68 mmol) y trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60-80%) para proporcionar el compuesto deseado (450 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,59 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,6, 3,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 11,3, 5,5 Hz), 4,51-4,72 (1H, m), 6,59-6,61 (2H, m a), 6,87-6,90 (2H, m a), 7,06 (1H, s a), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,66 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 485,14739 (M+H)+.
(Ejemplo 81) (2S)-2-(3-[5-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-2-(metil sulfonil)piridina (320 mg, 0,660 mmol) sintetizado en el Ejemplo 80 en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,00 ml, 1,00 mmol) a -78 ºC y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (190 mg, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (1H, s a), 2,55 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (2H, s a), 4,494,58 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,76 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 471,13599 (M+H)+.
(Ejemplo 82)
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol
(82a) 5-{3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(5R)-5-{[(tripropan-2-ilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,70 g, 3,81 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k) en metanol (30 ml) y se añadieron (S)-(-)-3-amino-1,2-propanodiol (0,80 g, 8,78 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1,70 g, 6,14 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 7%-10%) para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) y se añadieron triisopropilclorosilano (1,32 ml, 6,17 mmol), 4dimetilaminopiridina (0,75 g, 6,14 mmol) y trietilamina (2,87 ml, 20,59 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%) para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y ácido metanosulfónico anhidro (1,05 g, 6,03 mmol) y se añadieron trietilamina (1,70 ml, 12,20 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano =
50%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (1,18 g, rendimiento del 47%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 0,99-1,16 (21H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 3,81-3,90 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 4,51-4,62 (1H, s a), 4,70-4,78 (1H, s a), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, s), 6,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(82b) {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol
Se disolvió 5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(5R)-5-{[(tripropan-2-ilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina (1,18 g, 1,79 mmol) sintetizado en el Ejemplo (82a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 2,00 ml, 2,00 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (680 mg, rendimiento del 76%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,21 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 12,1, 5,1 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 14,5, 7,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 14,1, 9,8 Hz), 4,53 (1H, s a), 4,78 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 502,16243 (M+H)+.
(Ejemplo 83)
(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il] oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]- 4,5-dihidro1,3-oxazol-5-il}metanol (520 mg, 1,04 mmol) sintetizado en el Ejemplo (82b) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,00 ml, 2,00 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (148 mg, rendimiento del 29%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,70-3,82 (3H, m), 3,90-3,99 (2H, m), 4,07 (1H, t, J = 11,5 Hz), 4,62 (1H, s a), 4,95 (1H, s a), 6,47 (2H, d, J = 3,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,26 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 488,14896 (M+H)+.
(Ejemplo 84)
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(84a) N-[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (2,00 g, 4,48 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), D-alaninol (0,52 ml, 6,72 mmol), HOBT-H2O (0,73 g, 5,38 mmol) y N-metilmorfolina (0,99 ml, 8,96 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió WSCI·HCl (0,94 g, 4,93 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (1,94 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,57-3,64 (2H, m), 3,76 (1H, dd, J = 3,5, 11,0 Hz), 4,21-4,27 (1H, m a), 4,55-4,60 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 2,7, 4,0 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,0, 2,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,71 (1H, s a).
(84b) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina
Se disolvió N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il] oxi}fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (1,94 g, 3,85 mmol) sintetizado en el Ejemplo (84a) en tetrahidrofurano (35 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (1,38 g, 7,70 mmol) y trietilamina (2,15 ml, 15,41 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (1,59 g, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,1,10,4 Hz), 3,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,30-4,36 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J = 8,2, 9,2 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(84c) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina (1,20 g, 2,47 mmol) sintetizada en el Ejemplo (84b) en cloruro de metileno (25 ml), seguido de refrigeración a -78 ºC, y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,72 ml, 2,72 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (895 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,34 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,79-3,81 (2H, m), 3,95 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,32-4,38 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 8,1, 9,3 Hz), 4,61-4,65 (1H, m), 6,35 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 1,4, 2,4 Hz), 6,97 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 472,15382 (M+H)+.
(Ejemplo 85)
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(85a) N-[(1R)-1-(Hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,20 g, 2,69 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), (R)-(-)-2-amino-1-butanol (0,38 ml, 4,03 mmol), HOBT-H2O (0,44 g, 3,23 mmol) y N-metilmorfolina (0,59 ml, 5,38 mmol) en cloruro de metileno (30 ml), y se añadió WSCI·HCl (0,62 g, 3,23 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (1,18 g, 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,67-1,74 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,2, 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 5,7, 10,9 Hz), 3,79 (1H, dd, 3,4, 11,0 Hz), 4,01-4,06 (1H, m a), 4,56-4,60 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,5, 4,1 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 0,8, 2,8 Hz), 9,60 (1H, s a).
(85b) 5-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina
Se disolvió N-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (1,18 g, 2,28 mmol) sintetizado en el Ejemplo (85a) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,82 g, 4,56 mmol) y trietilamina (1,27 ml, 9,12 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (1,06 g, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,56-1,65 (1H, m), 1,66-1,74 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,1,10,3 Hz), 4,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,16-4,20 (1H, m), 4,46 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,05 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,8, 8,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 0,8, 2,7 Hz).
(85c) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina (1,06 g, 2,12 mmol) sintetizada en el Ejemplo (85b) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de refrigeración a -78 ºC y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,33 ml, 2,33 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (738 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,58-1,66 (1H, m), 1,67-1,74 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,80-3,82 (2H, m), 4,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,16-4,23 (1H, m), 4,49 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,62-4,68 (1H, m),
6,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, 8,7 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 486,16955 (M+H)+.
(Ejemplo 86)
{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol
(86a) N-{[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}-L-serinato de metilo
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,60 g, 3,58 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), clorhidrato de éster metílico de L-serina (0,61 g, 3,94 mmol), HOBT-H2O (0,53 g, 3,94 mmol) y N-metilmorfolina (0,79 ml, 7,17 mmol) en un disolvente mixto de cloruro de metileno (30 ml) y N,N-dimetilformamida (7 ml), y se añadió WSCI·HCl (0,82 g, 4,30 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 50%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (1,91 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,8, 10,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 3,4, 11,3 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 3,9, 11,3 Hz), 4,56-4,59 (1H, m a), 4,80-4,83 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 2,7, 3,8 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 6,88 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,5 (1H, s a).
(86b) (4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-carboxilato de metilo
Se disolvió N-{[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}-Lserinato de metilo (1,91 g, 3,57 mmol) sintetizado en el Ejemplo (86a) en cloruro de metileno (40 ml), y se añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (0,85 ml, 4,64 mmol) a -78 ºC. Después de agitar durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato potásico (0,74 g, 5,35 mmol) y se realizó agitación a 0 ºC durante 10 minutos, seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml), seguido de la extracción con cloruro de metileno (100 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (1,76 g, 93%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,1,10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,82 (1H, s), 4,56-4,60 (2H, m), 4,67 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 5,2, 7,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(86c) {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol
Se disolvió (4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (1,76 g, 3,32 mmol) sintetizado en el Ejemplo (86b) en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (0,25 g, 6,65 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron agua (0,25 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (0,25 ml) y agua (0,75 ml) en este orden, y se realizó agitación durante 10 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml) seguido de agitación durante 5 minutos, y posteriormente se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (1,15 g, 69%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H,
s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,1, 10,4 Hz), 3,58-3,62 (2H, m), 3,97 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,10-4,15 (2H, m), 4,314,39 (2H, m), 4,56-4,60 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3, 9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,2, 1,4 Hz), 7,05 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,7, 8,8 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 0,7, 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 502,16431 (M+H)+.
(Ejemplo 87)
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il] oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]- 4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}metanol (200 mg, 0,40 mmol) sintetizado en el Ejemplo (86c) en cloruro de metileno (5 ml), seguido de refrigeración a -78 ºC y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,80 ml, 0,80 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con una solución 1 N de hidróxido sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (143 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 3,5, 12,1 Hz), 3,74-3,80 (2H, m), 3,95 (1H, dd, J = 2,7, 12,2 Hz), 4,20 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,34-4,41 (1H, m), 4,41 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,57-4,61 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,48 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz) EM (IEN) m/z: 488,14910 (M+H)+.
(Ejemplo 88)
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol
[117]
(88a) (2R,3R)-3-aminobutan-2-ol
Se disolvió (2R,3R)-3-(dibencilamino) butan-2-ol ([a]23D-82°, c: 1,60, solución en cloroformo) (2,70 g, 10,0 mmol) sintetizado de acuerdo con un procedimiento ya conocido (J. Org. Chem., 2006, 71, 6420,) en metanol (20 ml) y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (0,85 g), seguido de agitación a 0,41 MPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (0,73 g, rendimiento del 82%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,60-2,67 (1H, m), 3,31-3,37 (1H, m).
(88b) N-[(1R,2R)-2-Hidroxi-1-metilpropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (2,00 g, 4,48 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k) y (2R,3R)-3-aminobutan-2-ol (0,94 g, 8,96 mmol) sintetizado en el Ejemplo (88a) en metanol (30 ml) y se añadió n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio (2,84 g, 8,96 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió agua (30 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (70 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%90%) para proporcionar el compuesto deseado (1,33 g, 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,23 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,2, 10,3 Hz), 3,82-3,86 (1H, m), 4,05-4,09 (1H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 6,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,83 (1H, s a).
(88c) 5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-2(metilsulfonil)piridina
Se disolvió N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,33 g, 2,57 mmol) sintetizado en el Ejemplo (88b) en tetrahidrofurano (25 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,92 g, 5,14 mmol) y trietilamina (1,43 ml, 10,28 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) se añadió y la solución se separó con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (0,95 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,20 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,0, 10,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,1,10,4 Hz), 4,24-4,29 (1H, m), 4,55-4,58 (1H, m), 4,79-4,84 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(88d) (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)2-(metilsulfonil)piridina (0,95 g, 1,96 mmol) sintetizada en el Ejemplo (88c) en cloruro de metileno (20 ml), se enfrió a -78 ºC y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,15 ml, 2,15 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se elevara la temperatura de forma natural y de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (617 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,81-3,83 (2H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 4,65-4,70 (1H, m), 4,81-4,89 (1H, m), 6,24 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,2, 2,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 486,17002 (M+H)+.
(Ejemplo 89)
{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol
(89a) (2R,3R)-3-[(Difenilmetil)amino]-1-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-ol
Se añadieron tamices moleculares 4A (10 g) en cloruro de metileno deshidratado (200 ml). En este sistema, se añadieron tetraisopropóxido de titanio (8,8 ml, 30 mmol) y ácido dietil L-(+)-tartárico (6,2 ml, 36 mmol) a -20 ºC y se realizó agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadió gota a gota (2E)-2-buten-1-ol (25 ml, 295 mmol), que se disolvió en cloruro de metileno deshidratado (50 ml) a -20 ºC y se realizó agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, en el sistema, se añadió hidroperóxido de t-butilo (se añadió cloruro de metileno para realizar una operación de separación de la solución, seguido de adición adicional de tamices moleculares 4A (5 g) y de agitación durante 20 minutos) (solución 5-6 mol/l en deceno, 100 ml, 0,5-0,6 mmol) se añadió a -20 ºC y se realizó agitación a -20 ºC durante 8,5 horas en una atmósfera de nitrógeno y la solución se dejó reposar durante una noche a -30 ºC.
En este sistema, se añadieron n-tributilfosfina (75 ml, 300 mmol), tetraisopropóxido de titanio (135 ml, 460 mmol) y 1,1-difenilmetanamina (75 ml, 440 mmol) a temperatura ambiente y se realizó agitación a la misma temperatura durante 1 semana. A la solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y el material depositado se retiró por filtración. Al licor madre se le añadió agua (400 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (1 l). El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-40%) para proporcionar un sólido de color pardo oscuro.
Este líquido se disolvió en cloruro de metileno (300 ml), y se añadieron trietilamina (85 ml, 610 mmol) y cloruro triisopropilsililo (50 ml, 234 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 días. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (500 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (80,5 g, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96-1,07 (21H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,72-2,81 (1H, m), 3,28 (1 H, s a), 3,563,63 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 4,98 (1H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 7,237,29 (4H, m), 7,34-7,40 (4H, m).
(89b) {(2R,3R)-3-Hidroxi-4-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}carbamato de bencilo
Se disolvió (2R,3R)-3-[(difenilmetil)amino]-1-[(triisopropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-ol (10,3 g, 24,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89a) en etanol (40 ml) y se añadió paladio sobre carbono (3,20 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un compuesto en forma de un líquido incoloro.
Éste se disolvió en agua (40 ml) calentada a 50 ºC y se añadieron hidrogenocarbonato sódico (4,50 g, 53,6 mmol) y cloroformiato de bencilo (3,50 ml, 24,5 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió cloruro de metileno (100 ml) y se realizó extracción. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-15%) para proporcionar el compuesto deseado (7,00 g, rendimiento del 73%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,04-1,09 (21H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,67 (1H, s a), 3,65-3,73 (2H, m), 3,77 (1H, dd, J = 10,0, 3,7 Hz), 3,86 (1H, s a), 5,10 (2H, s), 5,27 (1H, s a), 7,30-7,38 (5H, m).
(89c) 4-Nitrobenzoato de (5R,6S)-5,10-dimetil-3-oxo-1-fenil-9,9-di(propan-2-il)-2,8-dioxa-4-aza-9-silaundecan-6-ilo
Se disolvió {(2R,3R)-3-hidroxi-4-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}carbamato de bencilo (7,00 g, 17,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89b) en tolueno (80 ml), y se añadieron ácido 4-nitrobenzoico (6,10 g, 36,5 mmol) y trifenilfosfina (11,85 g, 45,2 mmol), seguido de refrigeración a 0 ºC. En una atmosfera de nitrógeno, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 20,3 ml, 44,7 mmol) durante 10 minutos y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-15%) para proporcionar el compuesto deseado (7,90 g, rendimiento del 82%) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96-1,09 (21H, m), 1,29 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,90-4,01 (1H, m), 4,25-4,32 (1H, m), 4,95-5,10 (3H, m), 5,13-5,20 (1H, m), 7,24-7,39 (5H, m), 8,14-8,21 (2H, m), 8,23-8,30 (2H, m).
(89d) {(2R,3S)-3-Hidroxi-4-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}carbamato de bencilo
Se disolvió 4-nitrobenzoato de (5R,6S)-5,10-dimetil-3-oxo-1-fenil-9,9-di(propan-2-il)-2,8-dioxa-4-aza-9-silaundecan-6ilo (7,90 g, 14,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89c) en cloruro de metileno (150 ml) y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,0 mol/l en hexano, 30,0 ml, 30,0 mmol), seguido de agitación a -40 ºC durante 8 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a 0 ºC y se añadió metanol (5,0 ml), seguido de la adición de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (150 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-15%) para proporcionar el compuesto deseado (3,70 g, rendimiento del 65%) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,01-1,13 (21H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,72 (1H, s a), 3,55-3,67 (2H, m), 3,73 (2H, s a), 5,10 (2H, s), 5,13 (1H, s a), 7,31-7,36 (5H, m).
(89e) (2S,3R)-3-Amino-1-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-ol
Se disolvió {(2R,3S)-3-hidroxi-4-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}carbamato de bencilo (3,70 g, 9,35 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89d) en etanol (30 ml) y se añadió paladio sobre carbono (1,00 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (2,65 g, rendimiento del ~100%) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04-1,14 (24H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,30-3,35 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 9,8, 4,3 Hz).
(89f) N-{(1R,2S)-2-Hidroxi-1-metil-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,20 g, 2,69 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), (2S,3R)-3-amino-1-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-ol (1,08 g, 4,11 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89e), HOBTH2O (0,44 g, 3,23 mmol) y N-metilmorfolina (0,59 ml, 5,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadió WSCI·HCl (0,62 g, 3,23 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (60 ml). Después de lavar con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (1,69 g, 91%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,03-1,13 (21H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,54-3,61 (2H, m), 3,73-3,78 (2H, m), 4,14-4,18 (1H, m), 4,56-4,60 (1H, m), 6,31 (1H, m a), 6,49 (1H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 6,57-6,60 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,52 (1H, s a).
(89g) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R,5R)-4-metil-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,69 g, 2,45 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89f) en tetrahidrofurano (25 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,88 g, 4,90 mmol) y trietilamina (1,37 ml, 9,80 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (1,23 g, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04-1,14 (21H, m), 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,1,10,3 Hz), 3,94 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,37-4,41 (1H, m), 4,56-4,60 (1H, m), 4,654,69 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(89h) {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R,5R)-4-metil-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina (1,23 g, 1,83 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 2,11 ml, 2,11 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 90%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (715 mg, rendimiento del 76%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,85 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,36-4,42 (1H, m), 4,53-4,48 (1H, m), 4,70-4,76 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,84 (1H, t, 1,8 Hz), 7,00 (1H, t, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 516,17829 (M+H)+.
(Ejemplo 90)
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5R)-5-(Hidroximetil)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}metanol (200 mg, 0,39 mmol) sintetizado en el Ejemplo (89h) en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,78 ml, 0,78 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno y posteriormente la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se realizó agitación durante 45 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (87 mg, rendimiento del 45%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (6H, t, J = 5,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,85 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,41 (1H, dt, J = 16,3, 7,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 11,5, 5,6 Hz), 4,73-4,77 (1H, m), 6,38 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s). EM (IEN) m/z: 502,16510 (M+H)+.
(Ejemplo 91)
{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol
(91a) N-[(1R,2R)-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,20 g, 2,69 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k) y L-treoninol disponible en el mercado (0,57 g, 5,38 mmol) en metanol (25 ml) y se añadió n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1,70 g, 5,38 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Después de lavar con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (883 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,4, 10,4 Hz), 3,87 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,97-4,03 (1H, m a), 4,22-4,26 (1H, m), 4,55-4,58 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2,8, 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,05 (1H, s a).
(91b) N-[(1R,2R)-2-Hidroxi-1-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (883 mg, 1,65 mmol) sintetizado en el Ejemplo (91a), trietilamina (1,15 ml, 8,27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (404 mg, 3,31 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió cloruro de triisopropilsililo (0,60 ml, 2,81 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (1,03 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,05-1,08 (18H, m), 1,09-1,16 (3H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 6,2, 10,4 Hz), 3,99-4,04 (1H, m), 4,03-4,06 (2H, m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,56-4,61 (1H, m), 6,51 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,62-6,66 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,49 (1H, s a).
(91c) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R,5S)-5-metil-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió N-[(1R,2R)-2-Hidroxi-1-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,03 g, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo (91b) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,54 g, 2,99 mmol) y trietilamina (0,83 ml, 5,97 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (901 mg, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,03-1,13 (21H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 3,9, 10,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,2, 10,5 Hz), 3,81 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 3,9, 10,4 Hz), 4,21-4,25 (2H, m), 4,56-4,59 (1H, m), 4,89-4,93 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(91d) {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(4R,5S)-5-metil-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro- 1,3-oxazol2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-2-(metilsulfonil)piridina (901 mg, 1,34 mmol) sintetizado en el Ejemplo (91c) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 1,54 ml, 1,54 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 80%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (578 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,1, 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,1, 10,4 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 6,2, 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 3,7, 11,8 Hz),
4,22-4,27 (1H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 4,83-4,90 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,90 (1H, t, 1,8 Hz), 7,07 (1H, t, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 516,17933 (M+H)+.
(Ejemplo 92)
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(Hidroximetil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol (178 mg, 0,35 mmol) sintetizado en el Ejemplo (91d) en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,70 ml, 0,70 mmol) a -78 ºC y posteriormente la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se realizó agitación durante 45 minutos. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (142 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,76-3,87 (4H, m), 4,224,27 (1H, m), 4,53-4,60 (1H, m), 4,92-4,84 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,48 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 502,16583 (M+H)+.
(Ejemplo 93)
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
(93a) N-[(1S,2S)-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,20 g, 2,69 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), disponible en el mercado D-treoninol (0,34 g, 3,23 mmol), HOBT-H2O (0,40 g, 3,23 mmol) y N-metilmorfolina (0,59 ml, 5,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió WSCI·HCl (0,62 g, 3,23 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (30 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (60 ml). Después de lavar con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-7%) para proporcionar el compuesto deseado (1,24 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,4 Hz), 3,90-3,91 (2H, m), 3,98-4,03 (1H, m a), 4,23-4,29 (1H, m), 4,564,60 (1H, m), 6,50 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,66 (1H, m a), 6,69-6,70 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,77 (1H, s a).
(93b) (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
Se disolvió N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,24 g, 2,32 mmol) sintetizada en el Ejemplo (93a) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,63 g, 3,49 mmol) y trietilamina (0,97 ml, 6,97 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de agitación a 50 ºC durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (800 mg, rendimiento del 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,71 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,08-4,14 (2H, m), 4,41-4,44 (1H, m), 4,54-4,59 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, 2,0 Hz), 7,05 (1H, t, 1,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 516,17981 (M+H)+.
(Ejemplo 94)
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol (187 mg, 0,36 mmol) sintetizado en el Ejemplo (93b) en cloruro de metileno (5 ml) y posteriormente se enfrió a -78 ºC y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,73 ml, 0,73 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (70 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (134 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 3,72-3,81 (3H, m), 4,13-4,19 (2H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 4,59-4,65 (1H, m), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 502,16521 (M+H)+.
(Ejemplo 95)
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
(95a) N-[(1S,2R)-2-Hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,47 g, 3,29 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78k), disponible en el mercado D-allo-treoninol (0,52 g, 4,94 mmol), HOBTH2O (0,49 g, 3,62 mmol) y N-metilmorfolina (0,72 ml, 6,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió WSCI·HCl (0,76 g, 3,95 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 5,5 horas en una atmósfera de nitrógeno.
A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (40 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (70 ml). Después de lavar con salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (1,42 g, 81%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,84-2,86 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,3, 10,3 Hz), 3,80-3,84 (1H, m a), 3,92-3,96 (1H, m), 4,07-4,11 (2H, m a), 4,54-4,59 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,3, 3,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,94 (1H, s a).
(95b) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
Se disolvió N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil) piridin-3il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,42 g, 2,66 mmol) sintetizado en el Ejemplo (95a) en tetrahidrofurano (25 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,72 g, 3,99 mmol) y trietilamina (1,11 ml, 7,98 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de agitación a 50 ºC durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la solución se separó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (758 mg, rendimiento del 55%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 4,0, 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 6,2, 10,4 Hz), 4,20-4,27 (4H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,41 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, t, 1,8 Hz), 7,07 (1H, t, 1,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 516,17893 (M+H)+.
(Ejemplo 96)
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol (178 mg, 0,35 mmol) sintetizado en el Ejemplo (95b) en cloruro de metileno (5 ml), posteriormente se enfrió a -78 ºC y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,69 ml, 0,69 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó de forma natural, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la solución de reacción, seguido de la extracción con cloruro de metileno (70 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (132 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,19 (3H, d, 6,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,73-3,81 (2H, m), 4,17-4,25 (2H, m), 4,32 (1H, s), 4,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,57-4,61 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J
= 8,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 502,16427 (M+H)+.
(Ejemplo 97)
2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,9-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5(metilsulfonil)pirazina
(97a) 5-(Metilsulfanil)pirazin-2-amina
Se disolvió 2-aminopirazina (50,8 g, 0,53 mol) en cloruro de metileno (1,0 l) y se añadió N-bromosuccinimida (97,9 g, 0,55 mol) a 0 ºC durante 30 minutos, seguido de agitación a 0 ºC durante 2,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y el material depositado se retiró por filtración. El depósito que se retiró por filtración se lavó con acetato de etilo. Las aguas madre se recogieron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces para dar un licor madre del que se retiró el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un compuesto en forma de un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en N,N-dimetilformamida (300 ml) y se añadió tiometóxido sódico (75,0 g, 1,07 mol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadió agua (1,5 l), seguido de la extracción con acetato de etilo (1,0 l). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 20%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (42,5 g, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,52 (3H, s), 4,41 (2H, s a), 7,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,6 Hz).
(97b) 2-Cloro-5-(metilsulfanil)pirazina
Se disolvió nitrito sódico (50,9 g, 0,74 mol) en agua (150 ml), seguido de adición gota a gota en una solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico (1,0 l) a 0 ºC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió 5-(metilsulfanil)pirazin-2-amina (40,4 g, 0,28 mol) sintetizado en el Ejemplo (97a) a 0 ºC durante 40 minutos y se realizó agitación a 0 ºC durante 1 hora. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadió agua (500 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (1,0 l). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (11,9 g, rendimiento del 26%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,57 (3H, s), 8,24 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(97c) 2-Cloro-5-(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió 2-cloro-5-(metilsulfanil)pirazina (10,82 g, 67,4 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97b) en cloruro de metileno (200 ml) y se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente 65%, 37,4 g, aproximadamente 140 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a 0 ºC durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (300 ml) se añadió y se realizó extracción con cloruro de metileno (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (10,1 g, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,27 (3H, s), 8,70 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(97d) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo de 1-t-butilo (3,40 g, 7,06 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78 g) y 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirazina (1,92 g, 7,06 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97c) en acetonitrilo (35 ml) y se añadió carbonato potásico (2,93 g, 21,2 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 11 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml), seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%).
El sólido de color pardo resultante (3,85 g) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (3,58 g, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,57-4,61 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 3,9, 2,9 Hz), 6,70 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,93 (1H, t, J = 1,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 3,9, 2,4 Hz), 7,06 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,34-7,45 (5H, m), 8,50 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,18 (1H, s).
(97e) Ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (3,58 g, 6,66 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97d) en metanol (100 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (2,00 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite, seguido de lavado con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (2,56 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 9,4, 5,9 Hz), 4,72 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,99 (2H, s), 7,29 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,23 (1H, s a).
(97f) 2-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5-(metilsulfonil)pirazina
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (700 mg, 1,56 mmol), sintetizado en el Ejemplo (97e) y 4-dimetilaminopiridina (172 mg, 1,41 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se añadieron WSCI·HCl (689 mg, 3,60 mmol) y acetohidrazida (255 mg, 3,44 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El sólido resultante de color amarillo (788 mg) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadieron cloruro de ptoluenosulfonilo (597 mg, 3,13 mmol) y trietilamina (0,87 ml, 6,26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (456 mg, rendimiento del 60%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,59 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 6,59 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,43 (1H, s). EM (IEN) m/z: 486,14274 (M+H)+.
(Ejemplo 129)
(2S)-2-(3-[5-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]fenoxi}-5(metilsulfonil)pirazina (382 mg, 0,79 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97f) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,58 ml, 1,58 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (219 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,59 (3H, s), 2,70 (1H, s a), 3,25 (3H, s), 3,79-3,82 (2H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,96 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,84 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 472,12965 (M+H)+.
(Ejemplo 99)
2-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina
Se disolvieron ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (700 mg, 1,56 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97e) y 4-dimetilaminopiridina (96 mg, 0,78 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron WSCI·HCl (480 mg, 2,50 mmol) y (R)-1-amino-2-propanol (283 !l, 3,60 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/ cloruro de metileno=0%-8%).
El sólido de color blanco resultante (546 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (377 mg, 2,16 mmol) y trietilamina (0,45 ml, 3,25 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (509 mg, rendimiento del 67%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,49-3,62 (3H, m), 4,07 (1H, dd, J = 13,5, 8,8 Hz), 4,53-4,61 (1H, m), 4,79-4,87 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,81 (1H, s). EM (IEN) m/z: 487,16506 (M+H)+.
(Ejemplo 100)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina (426 mg, 0,88 mmol) sintetizado en el Ejemplo 99 en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,76 ml, 1,76 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (243 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,25 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 3,80 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 14,1, 9,4 Hz), 4,61 (1H, c, J = 5,6 Hz), 4,86 (1H, dt, J = 11,6, 4,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,50 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,89 (1H, s), 6,99 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 473,14774 (M+H)+.
(Ejemplo 101)
{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol
(101a) N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1,07 g, 2,39 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97e) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron WSCI·HCl (732 mg, 3,82 mmol), (S)-(-)-3-amino-1,2-propanodiol (500 mg, 5,49 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (146 mg, 1,19 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 25 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el producto deseado (666 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (4H, d, J = 6,1 Hz), 3,24 (4H, s), 3,42 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,593,63 (5H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,58 (1H, dt, J = 11,7, 5,2 Hz), 6,41 (1H, s), 6,50 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,7, 2,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,08 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,79 (1H, s).
(101b) N-{(2S)-2-Hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (666 mg, 1,28 mmol) sintetizado en el Ejemplo (101a) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron trietilamina (0,89 ml, 6,40 mmol), cloruro de triisopropilsililo (410 !l, 1,92 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (234 mg, 1,92 mmol), seguido de agitación durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con agua y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%60%) para proporcionar el producto deseado (558 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,06-1,15 (21H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 6,8 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10,0, 6,1 Hz), 3,73 (1H, td, J = 7,0, 3,1 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 10,0, 4,6 Hz), 3,87 (1H, s), 4,58 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 6,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,60 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,06 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,44 (1H, s).
(101c) 2-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5R)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)-5-(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió N-{(2S)-2-hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (558 mg, 0,82 mmol) sintetizado en el Ejemplo (101b) en tetrahidrofurano (20
ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (287 mg, 1,65 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 2,47 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (40 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (496 mg, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,00-1,13 (21H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,6, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,83-4,04 (4H, m), 4,57 (1H, td, J = 6,3, 4,3 Hz), 4,72-4,79 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,90 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(101d) {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol
Se disolvió 2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5R)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)-5-(metilsulfonil)pirazina (496 mg, 0,82 mmol) sintetizado en el Ejemplo (101c) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 0,82 ml, 0,82 mmol), seguido de agitación durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (40 ml), y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (133 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 12,5, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 14,3, 7,6 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,5, 3,1 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 14,3, 10,0 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 10,0, 5,7 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,93 (1H, s), 7,06 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,6 Hz). EM (IEN) m/z: 503,15918 (M+H)+.
(Ejemplo 102)
(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il] oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]- 4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol (105 mg, 0,21 mmol) sintetizado en el Ejemplo (101d) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 315 !l, 0,315 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, y posteriormente la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. A la solución de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-7,5%) para proporcionar el compuesto deseado (67 mg, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,70-3,91 (5H, m), 4,03 (1H, dd, J = 14,1, 9,8 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 489,14448 (M+H)+.
(Ejemplo 103)
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-ol
(103a) L-Treoninato de bencilo
Se disolvió L-treonina 21,2 g (178 mmol) en tolueno (100 ml) y se añadieron alcohol bencílico (100 ml, 966 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (35,0 g, 194 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 17 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml), seguido de lavado tres veces con acetato de etilo (100 ml). A la fase acuosa se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción tres veces con acetato de etilo (100 ml). Después de lavar la fase orgánica con salmuera saturada, se realizó secado sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-15%) para proporcionar el producto deseado (10,6 g, rendimiento del 28%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,49 (1H, s a), 5,19 (2H, s), 7,34-7,39 (5H, m).
(103b) N-{[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metoxietoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}-Lthreoninato de bencilo
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi)fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (9,49 g, 21,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97e) en N,N-dimetilformamida (200 ml), y se añadieron L-treoninato de bencilo (4,44 g, 21,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (103a), WSCI·HCl (4,88 g, 25,5 mmol), HOBT-H2O (3,15 g, 23,3 mmol) y N-metilmorfolina (4,66 ml, 42,4 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (200 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el producto deseado (13,5 g, rendimiento de ~100%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,44 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,81 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,52 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,33-7,38 (5H, m), 8,49 (2H, m), 8,81 (2H, m), 9,63 (1H, s a).
(103c) (4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metoxietoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de bencilo
Se disolvió N-{[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metoxietoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]carbonil}-Ltreoninato de bencilo (13,5 g, 21,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo (103b) en cloruro de metileno (150 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (5,47 ml, 29,7 mmol) y se realizó agitación a -78 ºC durante 40 minutos. Se añadió carbonato potásico (5,86 g, 42,4 mmol) y se realizó agitación durante 1,5 horas elevándose la temperatura gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) a 0 ºC y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-70%) para proporcionar el producto deseado (9,68 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,58 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,02 (1H, m), 5,19 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,51 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,35-7,39 (5H, m), 8,48 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (2H, d, J = 1,2 Hz).
(103d) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-ol
Se disolvió (4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metoxietoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de bencilo (1,53 g, 2,47 mmol) sintetizado en el Ejemplo (103c) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (600 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite, seguido de lavado con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (60 ml) y se añadió gota a gota una solución de diamonio nitrato de cerio (IV) (2,03 g, 3,70 mmol) en agua (30 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el producto deseado (645 mg, rendimiento del 52%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (6/3H, d, J = 6,7 Hz), 1,47 (3/3H, d, J = 6,7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 4,3, 10,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,50-4,66 (2H, m), 5,39 (2/3H, d, J = 3,1 Hz), 5,66 (1/3H, d, J = 6,7 Hz), 6,50 (1H, d a, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d a, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,48 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (2H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 503,16004 (M+H)+.
(Ejemplo 104)
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-ol
Se disolvió (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-ol (410 mg, 0,816 mmol) sintetizado en el Ejemplo (103d) en cloruro de metileno (20 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,04 ml, 2,04 mmol) se añadió y se realizó agitación durante 2 horas elevándose la temperatura gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) se añadió y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-10%) para proporcionar el producto deseado (362 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 (6/3H, d, J = 6,7 Hz), 1,49 (3/3H, d, J = 6,7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,76 (2H, d a, J = 5,5 Hz), 4,51-4,57 (2H, m), 5,39 (2/3H, d, J = 3,5 Hz), 5,66 (1/3H, d, J = 6,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,47 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,78 (2H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 489,14439 (M+H)+.
(Ejemplo 105)
(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4(5H)-ona
(105a) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4(5H)-ona
Se disolvió (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-ol (80,0 mg, 0,159 mmol) sintetizado en el Ejemplo (103d) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadieron dicromato de piridinio (240 mg, 0,638 mmol) y tamices moleculares 4A (200 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de filtración sobre Celite, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-70%) para proporcionar el producto deseado (44,1 mg, rendimiento del 55%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,62 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,25 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 5,9, 10,2 Hz), 4,62 (1H, m), 4,81 (1H, c, J = 7,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,76 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,82 (2H, d, J = 1,2 Hz).
(105b) (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4(5H)-ona
Se disolvió (5S)-2-[5-(3-[(1S)-2mMetoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4(5H)-ona (100 mg, 0,200 mmol) sintetizada en el Ejemplo (105a) en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,260 ml 0,260 mmol) y se realizó agitación durante 2 horas elevándose la temperatura gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) se añadió y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-10%) para proporcionar el producto deseado (98,0 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,63 (3H, dd, J = 2,7, 7,0 Hz), 3,26 (3H, s), 3,80-3,84 (2H, m), 4,6 (1H, m), 4,84 (1H, c, J = 7,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,69 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,26 (1H, d a, J = 3, Hz), 8,51 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (2H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 487,12874 (M+H)+.
(Ejemplo 106)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(106a) 5-{3-Hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se disolvieron 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (26,79 g, 86,9 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78d) y 5-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (32,32 g, 85,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78f) en 1,4-dioxano (360 ml) + agua (90 ml) y se añadieron complejo dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (2,34 g, 2,87 mmol) y carbonato potásico (30,40 g, 220 mmol), seguido de agitación a 60 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (1000 ml), y se realizó extracción con acetato de etilo (700 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (120 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 30%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (17,40 g, rendimiento del 54%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 9,8, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 4,52-4,59 (1H, m), 5,35 (2H, s), 6,42 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, s a), 6,80 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 7,45-7,33 (5H, m), 9,94 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 382 (M+H)+.
(106b) Bencil 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato
Se disolvió 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (27,35 g, 71,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106a) en cloruro de metileno (350 ml) y se añadieron cloruro de triisopropilsililo (18,4 ml, 86,0 mmol), trietilamina (30,0 ml, 215 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10,53 g, 86,2 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (400 ml) para separar la solución y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 3%-20%) para proporcionar el producto deseado (34,41 g, rendimiento del 89%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,22-1,30 (3H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,49-4,56 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,43 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 7,327,45 (5H, m), 9,19 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 538 (M+H)+.
(106c) Ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (34,40 g, 64,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106b) en etanol (320 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (3,54 g), seguido de agitación durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (27,31 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,22-1,30 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,46 (1H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,61-4,69 (1H, m), 6,43 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 3,7, 2,2 Hz), 6,74 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 10,02 (1H, s a). EM (BAR) m/z: 448 (M+H)+.
(106d) N-[(2R)-2-Hidroxibutil]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (1,03 g, 2,30 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron (2R)-1-aminobutan-2-ol (0,40 g, 4,49 mmol) sintetizado de acuerdo con un procedimiento ya conocido (Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2245,), WSC-HCl (1,15 g, 6,00 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (280 mg, 2,29 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (1,01 g, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,23-1,30 (3H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49-1,60 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,62-3,69 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 4,49-4,56 (1H, m), 6,33 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 3,5, 3,1 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 1,8 Hz), 9,58 (1H, s).
(106e) (5S)-5-Etil-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió N-[(2R)-2-hidroxibutil]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxamida (1,01 g, 1,95 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106d) en tetrahidrofurano (40 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (600 mg, 3,44 mmol) y trietilamina (1,60 ml, 11,48 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 8 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (980 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,09-1,14 (18H, m), 1,24-1,30 (3H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,71-1,82 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,57-3,63 (2H, m), 4,04 (2H, dd, J = 14,1,9,4 Hz), 4,51-4,56 (1H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,76 (1H, s).
(106f) 2-(3-{5-[(5S)-5-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió (5S)-5-etil-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5- dihidro1,3-oxazol (980 mg, 1,95 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106e) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 4,00 ml, 4,00 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y se añadieron 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirazina (420 mg, 2,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97c) y carbonato de cesio (1,42 g, 4,36 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo = 100%) para proporcionar el compuesto deseado (860 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,81-1,94 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 10,6, 3,9 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 12,7, 7,6 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,1,9,8 Hz), 4,74 (1H, s a), 4,99 (1H, s a), 6,61 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,74 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(106g) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-{5-[(5S)-5-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenoxi )-5(metilsulfonil)pirazina (860 mg, 1,72 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106f) en cloruro de metileno (20 ml) y se disolvió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 2,50 ml, 2,50 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (764 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,67-1,85 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,63 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 3,73-3,83 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 13,7, 9,4 Hz), 4,60 (1H, s a), 4,72 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,60 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 487,16397 (M+H)+.
(Ejemplo 107)
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(107a) N-[(2R)-1-Hidroxipropan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (2,25 g, 5,03 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (50 ml) y se añadieron D-alaninol (0,70 ml, 8,97 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (3,05 g, 11,02 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 80%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (1,95 g, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,23-1,28 (3H, m), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 11,1, 6,1 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 10,9, 3,5 Hz), 4,24 (1H, s a), 4,53 (1H, s a), 6,05 (1H, s), 6,41 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,45 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,74 (1H, t, J = 1,8 Hz), 9,60 (1H, s).
(107b) (4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxamida (1,95 g, 3,76 mmol) sintetizado en el Ejemplo (107a) en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (1,25 g, 7,18 mmol) y trietilamina (2,80 ml, 20,09 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (120 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (1,18 g, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,12 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,23-1,31 (3H, m), 1,31-1,35 (6H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (1H, s a), 4,49 (1H, dd, J = 9,0, 8,2 Hz), 4,54 (1H, s a), 6,40 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,72 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,77 (1H, t, J = 1,8 Hz).
(107c) 3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol
Se disolvió (4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol (1,18 g, 2,42 mmol) sintetizado en el Ejemplo (107b) en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 3,00 ml, 3,00 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) se añadió y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (720 mg, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,47-4,61 (3H, m), 6,38 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,73 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,09 (1H, s), 11,09 (1H, s).
(107d) 2-Bromo-5-(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió 2,5-dibromopirazina (270 mg, 1,14 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió tiometóxido sódico (320 mg, 4,57 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con éter dietílico (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-10%) para proporcionar un sólido de color amarillo.
Éste se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente 65%, 580 mg, aproximadamente 2,2 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 15%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (190 mg, rendimiento del 70%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,26 (3H, s), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(107e) 2-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió 3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (340 mg, 1,03 mmol) sintetizado en el Ejemplo (107c) en acetonitrilo (10 ml) y se añadieron 2-bromo-5-(metilsulfonil) pirazina (300 mg, 1,27 mmol) sintetizado en el Ejemplo (107d) y carbonato de cesio (850 mg, 2,61 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo = 100%) para proporcionar el compuesto deseado (456 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 4,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 3,9 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (1H, s a), 4,51 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,58 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,49(1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,6 Hz).
(107f) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina (456 mg, 0,94 mmol) sintetizada en el Ejemplo (107e) en cloruro de metileno (5,0 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,50 ml, 1,50 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 4%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (330 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J = 11,7, 4,3 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,7, 6,6 Hz), 4,05-4,14 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 4,59-4,67 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,27 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 473,14930 (M+H)+.
(Ejemplo 108)
(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(108a) (4R)-4-Etil-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (1,40 g, 3,13 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (20 ml) y (R)-(-)-2-amino-1-butanol (0,65 g, 7,29 mmol) y se añadió n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1,75 g, 6,32 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-80%) para proporcionar un compuesto en forma de una espuma de color blanco.
Éste se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,80 g, 4,59 mmol) y trietilamina (1,20 ml, 8,61 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (60 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (965 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,07-1,14 (18H, m), 1,23-1,31 (3H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,56-1,65 (1H, m), 1,68-1,77 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,0, 4,6 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 5,6 Hz), 4,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,15-4,21 (1H, m), 4,44 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,49-4,54 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,71 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1H, t, J = 1,7 Hz).
(108b) 3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol
Se disolvió (4R)-4-etil-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5- dihidro1,3-oxazol (965 mg, 1,93 mmol) sintetizado en el Ejemplo (108a) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 2,50 ml, 2,50 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (550 mg, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 (1H, td, J = 14,1,7,0 Hz), 1,85 (1H, td, J = 14,0, 7,0 Hz), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 4,48-4,57 (2H, m), 6,36 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,72 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,8 Hz), 11,12 (1H, s a).
(108c) 2-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenoxi)-5(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió 3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol (272 mg, 0,79 mmol) sintetizado en el Ejemplo (108b) en acetonitrilo (5,0 ml) y se añadieron 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirazina (220 mg, 1,14 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97c) y carbonato de cesio (640 mg, 1,96 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió agua (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-3%) para proporcionar el compuesto deseado
(417 mg, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53-1,60 (1H, m), 1,65-1,72 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 4,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,11-4,19 (1H, m), 4,41-4,46 (1H, m), 4,57 (1H, s a), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,64 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 0,8 Hz).
(108d) (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenoxi )-5(metilsulfonil)pirazina (417 mg, 0,83 mmol) sintetizada en el Ejemplo (108c) en cloruro de metileno
(10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,00 ml, 1,00 mmol) a 78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (325 mg, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57-1,64 (1H, m), 1,68-1,75 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,78-3,80 (2H, m), 4,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,47 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,57-4,63 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,49 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,79 (1H, s). EM (IEN) m/z: 487,16468 (M+H)+.
(Ejemplo 109)
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol
(109a) N-[(2R,3R)-3-Hidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (0,89 g, 1,99 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (20 ml), y se añadieron (2R,3R)-3-aminobutan-2-ol (0,41 g, 4,60 mmol) sintetizado en el Ejemplo (88a) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (1,20 g, 4,34 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 60%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (722 mg, rendimiento del 70%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,22-1,29 (3H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (1H, s a), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,5 Hz), 3,84 (1H, s a), 4,03-4,13 (1H, m), 4,49-4,56 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 3,7, 2,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,49 (1H, s a).
(109b) (4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dimetil-4,5dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió N-[(2R,3R)-3-Hidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)- 1Hpirrol-2-carboxamida (722 mg, 1,39 mmol) sintetizado en el Ejemplo (109a) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (430 mg, 2,47 mmol) y trietilamina (1,20 ml, 8,61 mmol), y se realizó agitación a 50 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido de la extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó
usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 40%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (700 mg, rendimiento del 100%) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,23-1,30 (3H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,42 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,244,32 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,78-4,85 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,70 (1H, s), 6,73-6,75 (2H, m).
(109c) 3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol
(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazol (700 mg, 1,39 mmol) sintetizado en el Ejemplo (109b) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), and fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 2,00 ml, 2,00 mmol) se añadió a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) se añadió, y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (420 mg, rendimiento del 88%) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35-1,40 (6H, m), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,0, 4,5 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,5 Hz), 4,40-4,48 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,86-4,94 (1H, m), 6,38 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,09 (1H, s).
(109d) 2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi} fenoxi)5-(metilsulfonil)pirazina
Se disolvió 3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol (420 mg, 1,22 mmol) sintetizado en el Ejemplo (109c) en acetonitrilo (20 ml) y se añadieron 2-cloro-5(metilsulfonil)pirazina (345 mg, 1,46 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97c) y carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (513 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,19-1,28 (6H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,4,5,7 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,57-4,63 (1H, m), 4,81-4,91 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,76 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,6 Hz).
(109e) ((2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il] oxi}fenoxi)-5-(metilsulfonil)pirazina (513 mg, 1,02 mmol) sintetizada en el Ejemplo (109d) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,50 ml, 1,50 mmol) a -78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 4%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (390 mg, rendimiento del 79%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,22 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 4,25-4,33 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,59 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,95 (1H, s), 7,09 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 487,16580 (M+H)+.
(Ejemplo 110)
{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol
(110a) N-[(2R,3R)-1,3-Dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (2,05 g, 4,58 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (20 ml) y se añadieron L-treoninol disponible en el mercado (1,50 g, 14,27 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (2,85 g, 10,30 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-7%) para proporcionar el compuesto deseado (2,10 g, rendimiento del 86%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,21-1,33 (6H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,44 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 3,83 (2H, s a), 3,96 (1H, s a), 4,26 (1H, ddd, J = 12,5,6,3,2,0 Hz), 4,45-4,53 (1 H, m), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 3,5, 2,7 Hz), 6,68-6,72 (3H, m), 6,726,77 (1H, m), 10,36 (1H, s).
(110b) N-{(2R,3R)-3-Hidroxi-1-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-[(2R,3R)-1,3-dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (2,10 g, 3,93 mmol) sintetizada en el Ejemplo (110a) en cloruro de metileno (50 ml) y se añadieron triisopropilclorosilano (1,50 ml, 7,01 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,50 g, 12,27 mmol) y trietilamina (5,00 ml, 35,87 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 2540%) para proporcionar el compuesto deseado (2,52 g, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ 1,07 (18H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,21-1,31 (9H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,55 (1H, s a), 3,59 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,00-4,04 (1H, m), 4,04-4,06 (2H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 3,9, 2,9 Hz), 6,60 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 3,4, 2,4 Hz), 6,67 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,34 (1H, s).
(110c) (4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4{[(tripropan-2-ilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió N-{(2R,3R)-3-hidroxi-1-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]butan-2-il}-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (2,52 g, 3,65 mmol) sintetizada en el Ejemplo (110b) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (1,05 g, 6,03 mmol) y trietilamina (2,00 ml, 14,35 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (2,30 g, rendimiento del 94%) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,06 (18H, d, J = 5,1 Hz), 1,11 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,22-1,30 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,4,5,7 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 10,2, 9,0 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 4,24 (1H, td, J = 8,7, 3,9 Hz), 4,48-4,55 (1H, m), 4,86-4,96 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz).
(110d) {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol
Se disolvió (4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4{[(tripropan-2-ilsilil)oxi]metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol (2,30 g, 3,42 mmol) sintetizado en el Ejemplo (110c) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 8,00 ml, 8,00 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (60 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/acetato de etilo = 5%-10%) para proporcionar un sólido de color blanco (2,10 g).
Se disolvieron 1,20 g del compuesto resultante en acetonitrilo (15 ml) y se añadieron 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirazina (410 mg, 2,13 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97c) y carbonato potásico (0,85 g, 6,15 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC durante 5 horas, y además a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/acetato de etilo = 4%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (964 mg, rendimiento del 95%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 11,5, 6,1 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 11,7, 3,5 Hz), 4,22-4,28 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,82-4,88 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 517,17452 (M+H)+.
(Ejemplo 111)
(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(Hidroximetil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol (209 mg, 0,40 mmol) sintetizado en el Ejemplo (110d) en cloruro de metileno (5,0 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,80 ml, 0,80 mmol) a 78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 4%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (169 mg, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,70-3,80 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 11,7, 3,9 Hz), 4,21-4,25 (1H, m), 4,49-4,60 (1H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,59 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s). EM (IEN) m/z: 503,15957 (M+H)+.
(Ejemplo 112)
(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
(112a) N-[(2S,3S)-1,3-Dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (1,75 g, 3,91 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (30 ml) y se añadieron D-treoninol (1,00 g, 9,51 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (2,85 g, 10,30 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 días en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-7%) para proporcionar el compuesto deseado (1,76 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,08 (18H, d, J = 7,4 Hz), 1,18-1,25 (6H, m), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (2H, s a), 3,38 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,87 (2H, s), 3,94-4,01 (2H, m), 4,22 (1H, s a), 4,46-4,52 (1H, m), 6,37 (1H, s a), 6,40-6,43 (1H, m), 6,59-6,66 (3H, m), 6,70 (1H, s), 9,78 (1H, s a).
(112b) (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}etanol
Se disolvió N-[(2S,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (1,76 g, 3,29 mmol) sintetizada en el Ejemplo (112a) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,54 g, 3,10 mmol) y trietilamina (1,00 ml, 7,17 mmol) a -40 ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después a 50 ºC durante una noche. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (880 mg, rendimiento del 52%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,12 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,22-1,30 (6H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,69-3,75 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,45 (1H, s a), 4,53 (1H, s a), 6,40 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,70 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz).
(112c) 3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol
Se disolvió (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol (1,48 g, 2,88 mmol) sintetizado en el Ejemplo (112b) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 3,50 ml, 3,50 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-6%) para proporcionar el compuesto deseado (880 mg, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,0, 5,7 Hz), 3,85-3,92 (1H, m), 4,25-4,36 (2H, m), 4,49-4,56 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,54 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,06 (1H, s).
(112d) (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
Se disolvió 3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2il]oxi}fenol (880 mg, 2,44 mmol) sintetizado en el Ejemplo (112c) en acetonitrilo (20 ml) y se añadieron 2-cloro- 5(metilsulfonil)pirazina (630 mg, 3,27 mmol) sintetizado en el Ejemplo (97c) y carbonato potásico (1,20 g, 8,68 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 1%-3%) para proporcionar el compuesto deseado (1,00 g, rendimiento del 79%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 3,73 (1H, s a), 4,11-4,22 (2H, m), 4,46 (1H, s a), 4,60 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,81 (1H, s). EM (IEN) m/z: 517,17608 (M+H)+.
(Ejemplo 113)
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol (204 mg, 0,395 mmol) sintetizado en el Ejemplo (112d) en cloruro de metileno (5,0 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,80 ml, 0,80 mmol) a - 78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (159 mg, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,73-3,78 (3H, m), 4,124,23 (2H, m), 4,46 (1H, s a), 4,52-4,59 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 503,15930 (M+H)+.
(Ejemplo 114)
(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
(114a) N-[(2S,3R)-1,3-Dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (1,63 g, 3,64 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (20 ml) y se añadieron D-allo-treoninol (1,05 g, 9,99 mmol) y n
hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (2,00 g, 7,23 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de nitrógeno. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-7%) para proporcionar el compuesto deseado (1,70 g, rendimiento del 87%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,07 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,17-1,27 (9H, m), 2,01 (1H, s a), 3,37 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 10,0, 4,1 Hz), 3,44 (1H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,4, 6,1 Hz), 3,72-3,78 (1H, m), 3,88-3,93 (1H, m), 3,93-3,95 (1H, m), 3,96-4,04 (2H, m), 4,44-4,52 (1H, m), 6,35 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,39 (1H, t, J = 3,1 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,34 (1H, s a).
(114b) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}etanol
Se disolvió N-[(2S,3R)-1,3-dihidroxibutan-2-il]-5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1Hpirrol-2-carboxamida (1,70 g, 3,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo (114a) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (0,78 g, 4,48 mmol) y trietilamina (1,50 ml, 10,76 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a 50 ºC durante una noche. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (1,30 g, rendimiento del 79%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,10-1,14 (18H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23-1,32 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,20-4,34 (4H, m), 4,53 (1H, s a), 6,33 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,40 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,44 (1H, s a), 6,74 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,78 (1H, t, J = 1,8 Hz).
(114c) 3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenol
Se disolvió (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-[(tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol (1,30 g, 2,52 mmol) sintetizado en el Ejemplo (114b) en tetrahidrofurano (15 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 4,00 ml, 4,00 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/acetato de etilo = 8%-12%) para proporcionar el compuesto deseado (766 mg, rendimiento del 85%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,28 (1H, s a), 3,42 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,23 (1H, s a), 4,35-4,43 (1H, m), 4,47-4,56 (3H, m), 6,46-6,49 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,8 Hz), 11,07 (1H, s).
(114d) (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-Metoxipropan-2-ilaoxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol
Se disolvió 3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[(2S)-1-metoxipropan-2il]oxi}fenol (766 mg, 2,13 mmol) sintetizado en el Ejemplo (114c) en acetonitrilo (15 ml) y se añadieron 2-cloro-5(metilsulfonil)pirazina (590 mg, 3,06 mmol) sintetizada en el Ejemplo (97c) y carbonato potásico (870 mg, 6,29 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/acetato de etilo = 5%-8%) para proporcionar el compuesto deseado (890 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,4, 4,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 4,10-4,26 (2H, m), 4,28-4,35 (2H, m), 4,58 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,11 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 517,17565 (M+H)+.
(Ejemplo 115)
(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-Hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il}-1H-pirrol-2-il)-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol (213 mg, 0,412 mmol) sintetizado en el Ejemplo (114d) en cloruro de metileno (5,0 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,80 ml, 0,80 mmol) a - 78 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 4%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (147 mg, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,61 (2H, s a), 3,23 (3H, s), 3,73-3,82 (2H, m), 4,16-4,26 (2H, m), 4,30-4,36 (2H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,61 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,6 Hz). EM (IEN) m/z: 503,15973 (M+H)+.
(Ejemplo 116)
1-{[4-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)fenil]sulfonil}-4-metilpiperazina
(116a) 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina
Se suspendió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo disponible en el mercado (1,00 g, 5,14 mmol) en agua (15 ml) y se añadieron N-metilpiperazina (0,68 ml, 6,17 mmol) y carbonato potásico (1,56 g, 11,3 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (50 ml) y posteriormente la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 50%-90%) para proporcionar el compuesto deseado (491 mg, rendimiento del 37%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,28 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (4H, s a), 7,21 (2H, dd, J = 9,4, 7,8 Hz), 7,767,79 (2H, m).
(116b) N-[(2R)-2-Hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol- 2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (51,4 g, 115 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (600 ml) y se añadieron (R)-(-)-1-amino-2-propanol (19,9 ml, 253 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (63,7 g, 230 mmol), seguido de agitación durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadió agua (500 ml), seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo (500 ml). Posteriormente, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice
(disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 25%-67%) para proporcionar el compuesto deseado (48,7 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,12 (18H, d, J = 7,8 Hz), 1,27 (3H, c, J = 8,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,60 (1H, s), 3,27-3,33 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,56-3,65 (2H, m), 4,03 (1H, s), 4,53 (1H, td, J = 6,1,4,4 Hz), 6,31 (1H, s a), 6,41 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,46 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,61 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,73 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,51 (1H, s a).
(116c) (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol
Se disolvió N-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (48,7 g, 96,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116b) en tetrahidrofurano (600 ml), y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (33,6 g, 193 mmol) y trietilamina (40,4 ml, 289 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió éter diisoproílico (300 ml) al residuo resultante y la suspensión se agitó para dar un sólido de color blanco, que se retiró por filtración. A presión reducida, el disolvente en el licor madre se retiró por destilación y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%). Éste se secó al vacío junto con el producto filtrado para proporcionar el compuesto deseado (34,8 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,8 Hz), 1,25-1,34 (3H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,65 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,43 (3H, s), 3,58-3,65 (2H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,9, 7,8 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 11,3, 9,8 Hz), 4,81-4,87 (1H, m), 5,28-5,37 (1H, m), 6,51 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,35 (1H, s).
(116d) 3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol
Se disolvió (5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol (29,5 g, 60,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116c) en tetrahidrofurano (400 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 66 ml, 66 mmol), seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadió agua (400 ml) al residuo y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (16,7 g, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 (4H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 13,3, 7,4 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 13,5, 9,2 Hz), 4,52-4,57 (1H, m), 4,97-4,88 (1H, m), 6,34 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,72 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,10 (1H, s).
(116e) 1-{[4-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)fenil]sulfonil}-4-metilpiperazina
Se disolvieron 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (40 mg, 0,12 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) y 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (25 mg, 0,15 mmol) sintetizada en el Ejemplo (116a) en N,N-dimetilformamida (2 ml),y se añadió carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió de nuevo 1-[(4fluorofenil)sulfonil]- 4-metilpiperazina (30 mg) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (25 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,29 (3H, s), 2,50 (4H, s a), 3,06 (4H, s a), 3,43 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,50-3,61 (3H, m), 4,10 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,5, 6,1 Hz), 4,824,86 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9,3 Hz). EM (BAR) m/z: 569,2418 (M+H)+.
(Ejemplo 117)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{4-[(4-metilpiperazin-1il)sulfonil]fenoxi}fenoxi)propan-1-ol
(117a) 3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol
Se disolvió 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (60 mg, 0,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en cloruro de metileno (4 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,38 ml, 0,38 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: hexano/acetato de etilo = 50%-70%) para proporcionar el compuesto deseado (41 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,66-3,78 (3H, m), 4,23 (1H, dd, J = 13,7, 9,3 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 14,4, 8,1,4,6 Hz), 4,93 (1H, dc, J = 17,7, 5,0 Hz), 6,32 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,11 (1H, s), 11,09 (1H, s).
(117b) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{4-[(4-metilpiperazin-1il)sulfonil]fenoxi}fenoxi)propan-1-ol
Se disolvieron 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (40 mg, 0,13 mmol) sintetizado en el Ejemplo (117a) y 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (49 mg, 0,19 mmol) sintetizada en el Ejemplo (116a) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió carbonato potásico (52 mg, 0,38 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (17 mg, rendimiento del 25%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,48-2,51 (4H, m a), 3,03 (4H, s a), 3,55 (1H, dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 3,77 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 14,1, 9,4 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 4,87-4,81 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,83 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz). EM (BAR) m/z: 555,2271 (M+H)+.
(Ejemplo 118)
(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridazin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol
(118a) 6-Cloropiridazina-3-tiol
En una atmosfera de nitrógeno, se disolvió dicloropiridazina (1,00 g, 6,71 mmol) en metanol (20 ml) y se añadió una solución acusa al 10-20% de hidrógenosulfuro potásico (20 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se diluyó con agua, seguido de neutralización
con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado de color amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y hexano, y posteriormente se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado (500 mg, rendimiento del 51%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,00 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 11,68 (1H, s a).
(118b) 3-Cloro-6-(metiltio)piridazina
Se disolvió 6-cloropiridazina-3-tiol (500 mg, 3,41 mmol) sintetizado en el Ejemplo (118a) en metanol (20 ml) y se añadieron metóxido sódico (203 mg, 3,75 mmol) y yodometano (234 ml, 3,75 mmol), seguido de agitación a 60 ºC durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (515 mg, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,71 (3H, s), 7,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(118c) 3-Cloro-6-(metilsulfonil)piridazina
Se disolvió 3-cloro-6-(metiltio)piridazina (90 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo (118b) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (220 mg, 1,00 mmol), seguido de agitación a 0 ºC durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%100%) para proporcionar el compuesto deseado (77 mg, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,45 (3H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz).
(118d) 3-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-6(metilsulfonil)piridazina
Se disolvieron 3-cloro-6-(metilsulfonil)piridazina (41 mg, 0,27 mmol) sintetizada en el Ejemplo (118c) y 3-[(1S)-2metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (80 mg, 0,24 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en acetonitrilo (2 ml) y se añadió carbonato de cesio (158 mg, 0,48 mmol), seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (10 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (116 mg, rendimiento del 98%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,48-3,62 (3H, m), 4,07 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,58 (1H, td, J = 6,2, 4,4 Hz), 4,82 (1H, dt, J = 11,7, 4,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,99 (1H, c, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(118e) (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridazin-3-il]oxi} fenoxi)propan-1-ol
Se disolvió 3-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-6(metilsulfonil)piridazina (116 mg, 0,24 mmol) sintetizada en el Ejemplo (118d) en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,26 ml, 0,26 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (100 mg, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,39 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 13,7, 7,4 Hz), 3,76-3,77 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 10,8, 6,1 Hz), 4,82 (1H, dt, J = 12,0, 4,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,99 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,4 Hz). EM (IEN) m/z: 473,15056 (M+H)+.
(Ejemplo 119)
2-(Azetidin-1-ilsulfonil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol2-il}fenoxi)-piridina
(119a) 5-Cloropiridin-2-tiol
En una atmosfera de nitrógeno, se disolvió 2,5-dicloropiridina (5,00 g, 33,8 mmol) en dimetilsulfóxido (35 ml) y se añadió disulfuro sódico nonahidrato (9,00 g, 37,2 mmol), seguido de agitación a 120 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml), seguido de neutralización con ácido clorhídrico 5 N. El precipitado resultante se retiró por filtración, seguido de lavado con agua y hexano, y posteriormente el sólido resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-10%) para proporcionar el compuesto deseado (2,28 g, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,63 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,70 (1H, s).
(119b) 2-(Azetidin-1-ilsulfonil)-5-cloropiridina
Se disolvió 5-cloropiridin-2-tiol (1,00 g, 6,87 mmol) sintetizado en el Ejemplo (119a) en cloruro de metileno (30 ml)/ácido clorhídrico 1 N (30 ml) y se enfrió a -5 ºC. A la solución de reacción se le añadió gota a goa una solución acuosa al 7% de perclorato sódico refrigerada con agua (30 ml) mientras se mantenía a 0 ºC o menos, y se realizó agitación según estaba durante 15 minutos. La fase orgánica se extrajo con a embudo de decantación preenfriado con hielo y se enfrió a -78 ºC, se añadió una solución en cloruro de metileno (10 ml) de clorhidrato de azetidina disponible en el mercado (2,24 mg, 17,7 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 12,9 mmol), y la temperatura se elevó a 0 ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-60%) para proporcionar el compuesto deseado (735 mg, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,19-2,25 (2H, m), 4,10 (4H, t, J = 7,8 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(119c) 2-(Azetidin-1-ilsulfonil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol2-il}fenoxi)-piridina
Se disolvieron 2-(azetidin-1-ilsulfonil)-5-cloropiridina (170 mg, 0,73 mmol) sintetizada en el Ejemplo (119b) y 3-[(1S)2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (230 mg, 0,70 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml) y se añadió carbonato de cesio (454 mg, 1,39 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 5%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (273 mg, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,18-2,24 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,493,61 (3H, m), 4,10 (4H, t, J = 7,6 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,82-4,86 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 6,88 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,9 Hz). EM (IEN) m/z: 527,20527 (M+H)+.
(Ejemplo 120)
5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2sulfonamida
(120a) 5-Cloro-N-(4-metoxibencil)piridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-cloropiridin-2-tiol (1,00 g, 6,87 mmol) sintetizado en el Ejemplo (119a) en cloruro de metileno (30 ml)/ácido clorhídrico 1 N (30 ml) y se enfrió a -5 ºC. A la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa al 7% de perclorato sódico refrigerada con hielo (35 ml) mientras se mantenía a 0 ºC o menos y se realizó agitación según estaba durante 15 minutos. La fase orgánica se extrajo con un embudo de decantación preenfriado con hielo y se enfrió a -78 ºC, se añadió 4-metoxibencilamina disponible en el mercado (2,24 ml, 17,7 mmol) y la temperatura se elevó a 0 ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 0,1 N (30 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (983 mg, rendimiento del 46%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,07 (1H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz).
(120b) 5-Cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-cloro-N-(4-metoxibencil)piridin-2-sulfonamida (983 mg, 3,14 mmol) sintetizada en el Ejemplo (120a) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió hidruro sódico (132 mg, 3,30 mmol). Después de refrigeración con hielo, se añadió cloruro de p-metoxibencilo (1,02 ml, 3,37 mmol) y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-100%) para proporcionar el compuesto deseado (1,14 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,78 (6H, s), 4,40 (4H, s), 6,75 (4H, dt, J = 9,3,2,5 Hz), 7,05 (4H, dt, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(120c) N,N-Bis(4-metoxibencil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)piridin-2-sulfonamida
Se disolvieron 5-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-2-sulfonamida (288 mg, 0,67 mmol) sintetizada en el Ejemplo (120b) y 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (220 mg, 0,67 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió carbonato de cesio (434 mg, 1,33 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0,5%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (160 mg, rendimiento del 33%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,50-3,62 (3H, m), 3,77 (6H, s), 4,09 (1H, dd, J = 13,9, 9,0 Hz), 4,41 (4H, s), 4,56-4,63 (1H, m), 4,81-4,86 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,76 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,9 Hz).
(120d) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2sulfonamida
Se disolvió N,N-Bis(4-metoxibencil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2-sulfonamida (160 mg, 0,24 mmol) sintetizado en el Ejemplo (120c) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se realizó agitación a 40 ºC durante 8 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión
reducida, se añadieron cloruro de metileno y trietilamina en pequeñas porciones al residuo y el disolvente se retiró de nuevo por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (106 mg, rendimiento del 99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49-3,53 (2H, m), 3,59 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 4,79-4,86 (1H, m), 5,30 (2H, s a), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (IEN) m/z: 487,16619 (M+H)+.
(Ejemplo 121)
5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida
(121a) 5-Cloro-N-metilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-cloropiridin-2-tiol (1,00 g, 6,87 mmol) sintetizado en el Ejemplo (119a) en cloruro de metileno (30 ml)/ácido clorhídrico 1 N (30 ml) y se enfrió a -5 ºC. A la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa al 7% de perclorato sódico refrigerada con hielo (30 ml) mientras se mantenía a 0 ºC o menos y se realizó agitación según estaba durante 15 minutos. La fase orgánica se extrajo con un embudo de decantación preenfriado con hielo y se enfrió a -78 ºC, se añadió una solución de cloruro de metileno (10 ml) de una solución al 40% de metilamina/metanol disponible en el mercado (1,33 ml, 17,2 mmol) y la temperatura se elevó a 0 ºC, seguido de agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/ hexano = 30%-80%) para proporcionar el compuesto deseado (889 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,81 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(121b) 5-Cloro-N-(4-metoxibencil)-N-metilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-cloro-N-metilpiridin-2-sulfonamida (889 mg, 4,30 mmol) sintetizado en el Ejemplo (121a) en N,Ndimetilformamida (15 ml) y se añadió hidruro sódico (172 mg, 4,30 mmol). Después de refrigeración con hielo, se añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,70 ml, 5,16 mmol) y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (817 mg, rendimiento del 58%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,87 (2H, dt, J = 9,4, 2,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,3,2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(121c) N-(4-Metoxibencil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)-N-metilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvieron 5-cloro-N-(4-metoxibencil)-N-metilpiridin-2-sulfonamida (228 mg, 0,70 mmol) sintetizado en el Ejemplo (121b) y 3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (220 mg, 0,67 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió carbonato de cesio (434 mg, 1,33 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0,5%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (293 mg, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,79 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,49-3,61
(3H, m), 3,81 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 9,3 Hz), 4,37 (2H, s), 4,55-4,62 (1H, m), 4,80-4,87 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,87-6,89 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(121d) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvió N-(4-metoxibencil)-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1Hpirrol-2-il}fenoxi)-N-metilpiridin-2-sulfonamida (292 mg, 0,47 mmol) sintetizada en el Ejemplo (121c) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se realizó agitación a 45 ºC durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadieron en pequeñas porciones cloruro de metileno y trietilamina se añadieron al residuo, y el disolvente se retiró de nuevo por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (208 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49-3,61 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,9, 9,0 Hz), 4,61-4,55 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 15,1, 7,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,86 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (IEN) m/z: 501,18090 (M+H)+.
(Ejemplo 122)
5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida (166 mg, 0,32 mmol) sintetizada en el Ejemplo (121d) en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,34 ml, 0,34 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (119 mg, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,75 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 13,7, 7,3 Hz), 3,75-3,77 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 9,3, 13,7 Hz), 4,52-4,58 (1H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 6,43 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, s). EM (IEN) m/z: 487,16369 (M+H)+.
(Ejemplo 123)
5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida
(123a) 5-Fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico (495 mg, 3,51 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadieron HOBt-H2O (591 mg, 3,86 mmol), WSCI·HCl (1,35 g, 7,02 mmol), trietilamina (2,44 ml, 17,5 mmol) y una solución al 40% de metilamina/metanol (0,82 ml, 10,5 mmol), seguido de agitación durante 15 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (490 mg, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,03 (3H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,85 (1H, s a), 8,24 (1H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(123b) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida
Se disolvieron 5-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida (122 mg, 0,79 mmol) sintetizada en el Ejemplo (123a) y 3-[(1S)2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (275 mg, 0,83 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió carbonato potásico (219 mg, 1,58 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (283 mg, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,41 (3H, s), 3,48-3,61 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,53-4,60 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,00 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,86 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(123c) 5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida (176 mg, 0,38 mmol) sintetizado en el Ejemplo (123b) en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,50 ml, 0,50 mmol) a -78 ºC. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (118 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 3,76 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,1, 6,1 Hz), 4,83 (1H, dt, J = 11,7, 4,6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,80 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 451,19720 (M+H)+.
(Ejemplo 124)
5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpirazin-2-carboxamida
(124a) 5-Cloro-N-metilpirazin-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-cloropirazin-2-carboxílico (1,99 g, 12,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron HOBt-H2O (591 mg, 3,86 mmol), WSCI·HCl (1,35 g, 7,02 mmol), N-metilmorfolina (2,76 ml, 25,1 mmol) y una
solución al 40% de metilamina/metanol (2,92 ml, 37,6 mmol), seguido de agitación durante 18 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-75%) para proporcionar el compuesto deseado (585 mg, rendimiento del 27%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, s a), 8,09 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,0 Hz).
(124b) 5-(3-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-Nmetilpirazin-2-carboxamida
Se disolvieron 5-cloro-N-metilpirazin-2-carboxamida (171 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo (124a) y 3-[(1S)2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenol (300 mg, 0,91 mmol) sintetizado en el Ejemplo (116d) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió carbonato potásico (376 mg, 2,72 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió más cantidad de 5-cloro-N-metilpirazin-2-carboxamida (110 mg, 0,64 mmol) y se realizó agitación durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar un sólido de color blanco (206 mg).
Este producto se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,57 ml, 0,57 mmol) a -78 ºC. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC, se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 1,00 ml, 1,00 mmol) y la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (87,8 mg, rendimiento del 21%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,05 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 13,9, 7,6 Hz), 3,77 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 13,9, 9,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,2, 5,9 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,29 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 1,0 Hz). EM (IEN) m/z: 452,19252 (M+H)+.
(Ejemplo 125)
{(5R)-2-[5-(3-{[6-(Ciclopropilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol
(125a) 5-Cloro-2-[(3-cloropropil)tio]piridina
Se disolvió 5-cloropiridin-2-tiol (600 mg, 4,12 mmol) sintetizado en el Ejemplo (119a) en metanol (15 ml), y se añadieron una solución al 28% de metóxido sódico/metanol (0,95 ml, 4,94 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,61 ml, 6,18 mmol), seguido de agitación a 60 ºC durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (40 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se realizó secado al vacío para proporcionar el compuesto deseado (849 mg, rendimiento del 92%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,26-2,31 (2H, m), 3,55-3,58 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(125b) 5-Cloro-2-[(3-cloropropil)sulfonil]piridina
Se disolvió 5-cloro-2-[(3-cloropropil)tio]piridina (846 mg, 3,80 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125a) en cloruro de metileno (20 ml) y refrigeración con hielo, y posteriormente se añadió ácido m-cloroperbenzoico (2,02 g, 7,62 mmol), seguido de agitación según estaba durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-20%) para proporcionar el compuesto deseado (733 mg, rendimiento del 76%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,21-2,14 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 0,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 5,1,3,1 Hz).
(125c) 5-Cloro-2-(ciclopropilsulfonil)piridina
Se disolvió 5-cloro-2-[(3-cloropropil)sulfonil]piridina (732 mg, 3,05 mmol) sintetizada en el Ejemplo (125b) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a -30 ºC, y posteriormente se añadió t-butóxido potásico (582 mg, 5,18 mmol), seguido de agitación según estaba durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-25%) para proporcionar el compuesto deseado (397 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,07-1,12 (2H, m), 1,37-1,41 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz).
(125d) N-[(2S)-2,3-Dihidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida
Se disolvió ácido 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (9,32 g, 20,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo (106c) en metanol (200 ml) y se añadieron (S)-(-)-3-amino-1,2-propanodiol (5,01 g, 55,0 mmol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (10,13 g, 32,3 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (200 ml) al residuo resultante y la solución se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 70%-100%) para proporcionar el producto deseado (9,32 g, rendimiento del 86%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,22-1,29 (3H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,07-3,14 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,54-3,66 (5H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 6,34 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,42 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,73 (1H, t, J = 1,6 Hz), 9,55 (1H, s a).
(125e) N-{(2S)-2-Hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1Hpirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2carboxamida (9,30 g, 17,9 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125d) en cloruro de metileno (180 ml) y se añadieron cloruro de triisopropilsililo (4,25 ml, 19,9 mmol), trietilamina (7,45 ml, 53,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,20 g, 18,0 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (300 ml) para separar la solución y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 10%-35%) para proporcionar el compuesto deseado (10,56 g, rendimiento del 87%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,18-1,06 (39H, m), 1,22-1,30 (3H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,38-3,44 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,5 Hz), 3,66-3,79 (3H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 4,49-4,56 (1H, m), 6,30 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,41 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,34 (1H, s a).
(125f) (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5{[(triisopropilsilil)oxi]metil}4,5-dihidro-1,3-oxazol
Se disolvió N-{(2S)-2-hidroxi-3-[(triisopropilsilil)oxi]propil}-5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}1H-pirrol-2-carboxamida (10,54 g, 15,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125e) en tetrahidrofurano (160 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (5,51 g, 31,6 mmol) y trietilamina (8,70 ml, 62,4 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y posteriormente la temperatura
se elevó a 60 ºC, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 5%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (9,72 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,04-1,14 (39H, m), 1,22-1,29 (3H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,85-3,90 (3H, m), 4,02 (1H, dd, J = 14,1,9,8 Hz), 4,48-4,54 (1H, m), 4,72-4,78 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,9 Hz).
(125 g) 3-{5-[(5R)-5-(Hidroxilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol
Se disolvió (5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-1H-pirrol-2-il)-5{[(triisopropilsilil)oxi] metil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol (9,69 g, 14,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125f) en tetrahidrofurano (150 ml) y se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 30,0 ml, 30 mmol) a 0 ºC, seguido de agitación a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-7%) para proporcionar el compuesto deseado (6,50 g, rendimiento de ~100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 12,5,5,5 Hz), 3,92-3,97 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 13,7, 9,8 Hz), 4,51-4,59 (1H, m), 4,88-4,94 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,72 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, s), 11,05 (1H, s a).
(125h) {(5R)-2-[5-(3-{[6-(Ciclopropilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol
Se disolvieron 5-cloro-2-(ciclopropilsulfonil)piridina (168 mg, 0,77 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125c) y 3-{5[(5R)-5-(hidroxilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol (401 mg, 1,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió carbonato potásico (213 mg, 154 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0,5%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (139 mg, rendimiento del 34%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,06-1,11 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37-1,41 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 3,42 (3H, d, J = 2,3 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 3,68-3,79 (2H, m), 3,87 (1H, dd, J = 12,3, 2,9 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 14,1, 9,8 Hz), 4,60-4,53 (1H, m), 4,84-4,77 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 528,17975 (M+H)+.
(Ejemplo 126)
5-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-Nmetilpiridin-2-carboxamida
Se disolvieron 5-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida (150 mg, 0,97 mmol) sintetizada en el Ejemplo (123a) y 3-{5[(5R)-5-(hidroxilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol (438 mg, 1,27 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió carbonato potásico (269 mg, 1,95 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (281 mg, rendimiento del 60%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,41 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,7, 5,4 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 13,9, 7,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 4,58-4,52 (1H, m), 4,78 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,54 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (IEN) m/z: 481,20954 (M+H)+.
(Ejemplo 127)
5-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida
(127a) 5-(3-{5-[(5R)-5-Hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-N(4-metoxibencil)-N-metilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvieron 5-cloro-N-(4-metoxibencil)-N-metilpiridin-2-sulfonamida (427 mg, 1,31 mmol) sintetizada en el Ejemplo (121b) y 3-{5-[(5R)-5-(hidroxilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]fenol (568 mg, 1,64 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió carbonato potásico (361 mg, 2,61 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (40 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-3,5%) para proporcionar el compuesto deseado (228 mg, rendimiento del 27%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,79 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 3,69-3,73 (1H, m), 3,75-3,81 (4H, m), 3,87 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 14,2, 9,8 Hz), 4,37 (2H, s), 4,55-4,58 (1H, m), 4,79-4,84 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,58 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,28 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(127b) 5-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]fenoxi)-Nmetilpiridin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-(3-{5-[(5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)N-(4-metoxibencil)-N-metilpiridin-2-sulfonamida (292 mg, 0,47 mmol) sintetizada en el Ejemplo (127a) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se realizó agitación a 45 ºC durante 6 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, se añadieron en pequeñas porciones cloruro de metileno y trietilamina al residuo, y el disolvente se retiró de nuevo por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-4%) para proporcionar el compuesto deseado (184 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49-3,61 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,9, 9,0 Hz),4,61-4,55 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 15,1, 7,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,86 (1H, s), 7,04(1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz). EM (IEN) m/z: 517,17549 (M+H)+.
(Ejemplo 128)
5-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)-Nmetilpirazin-2-sulfonamida
(128a) 5-Biomopirazin-2-tiol
En una atmosfera de nitrógeno, se disolvió 2,5-dibromopirazina (300 mg, 1,26 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) y se añadió disulfuro sódico nonahidrato (454 mg, 1,89 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml), seguido de neutralización con ácido clorhídrico 5 N. Después del precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua, el sólido resultante se disolvió en éter dietílico/tetrahidrofurano y los materiales insolubles se retiraron por filtración. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se realizó secado al vacío para proporcionar el compuesto deseado (163 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,19 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
(128b) 5-Bromo-N-metilpirazin-2-sulfonamida
Se disolvió 5-bromopirazin-2-tiol (988 mg, 5,17 mmol) sintetizado en el Ejemplo (128a) en cloruro de metileno (15 ml)/ácido clorhídrico 1 N (15 ml) y se enfrió a -10 ºC. A la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa al 7% de perclorato sódico refrigerada con hielo (15 ml) mientras se mantenía la temperatura a -5 ºC o menos, y se realizó agitación según estaba durante 1 hora. La fase orgánica se extrajo con un embudo de decantación preenfriado con hielo y se enfrió a 0 ºC, se añadió una solución al 40% de metilamina/metanol disponible en el mercado (1,00 ml, 12,9 mmol) y la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 17 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-30%) para proporcionar el compuesto deseado (147 mg, rendimiento del 11%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,83 (3H, d, J = 5,5 Hz), 4,80 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,96 (1H, d, J = 1,2 Hz).
(128c) 5-(3-{5-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi] fenoxi)-Nmetilpirazin-2-sulfonamida
Se disolvieron 5-bromo-N-metilpirazin-2-sulfonamida (147 mg, 0,58 mmol) sintetizada en el Ejemplo (128b) y 3-{5[(5R)-5-(Hidroxilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenol (262 mg, 0,76 mmol) sintetizado en el Ejemplo (125 g) en acetonitrilo (6 ml) y se añadió carbonato potásico (161 mg, 1,17 mmol), seguido de agitación durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) a la solución de reacción y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-3,5%) para proporcionar el compuesto deseado (161 mg, rendimiento del 54%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,81 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 3,68-3,76 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 12,2, 3,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 14,2, 9,8 Hz), 4,604,54 (1H, m), 4,76-4,82 (1H, m), 5,23 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,96 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,0 Hz). EM (IEN) m/z: 518,17036 (M+H)+.
(Ejemplo 129)
1-{[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2il]carbonil}-4-metilpiperazina
(129a) 5-Fluoro piridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-bromo-5-fluoropiridina disponible en el mercado (3,80 g, 21,6 mmol) en metanol (50 ml) y N,Ndimetilformamida (50 ml) y se añadieron acetato de paladio (484 mg, 2,16 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,39 g, 4,32 mmol) y trietilamina (6,0 ml, 43,2 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de monóxido de carbono y retiro por filtración de los materiales insolubles en la solución de reacción. Se añadió agua (100 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-50%) para proporcionar el compuesto deseado (2,87 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,01 (3H, s), 7,54 (1H, dt, J = 8,6, 3,9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,6, 4,7 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(129b) 5-(3-{5-[(Benciloxi)carbonil]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)piridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (4,08 g, 8,47 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78 g) y 5-fluoro piridin-2-carboxilato de metilo (1,45 g, 9,32 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129a) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se añadió carbonato potásico (3,51 g, 25,4 mmol), seguido de agitación a 100 ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se realizó extracción con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: acetato de etilo/hexano = 0%-35%).
El sólido resultante de color amarillo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (7,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (3,26 g, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10, 4, 6,5 Hz), 4,00 (3H, s), 4,52-4,59 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,50 (1H, t, J = 2,9 Hz), 6,59 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,996,97 (2H, m), 7,34-7,44(5H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,22 (1H, s).
(129c) Ácido 5-(3-{[6-(metoxicarbonil)]piridin-3-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 5-(3-{5-[(benciloxi)carbonil]-1H-pirrol-2-il}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi)piridin-2- carboxilato de metilo (3,18 g, 6,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129b) en ácido fórmico al 5%/etanol (200 ml), y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (2,00 g), seguido de agitación durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite, seguido de lavado con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, seguido de dilución con cloruro de metileno (100 ml), lavado con agua y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (2,41 g, rendimiento del 92%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,46 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,00 (3H, s), 4,71 (1H, td, J = 6,3, 4,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,46 (1H, s).
(129d) 5-(3-{[(2R)-2-Hidroxipropil]carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi}piridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido 5-(3-{[6-(metoxicarbonil)]piridin-3-il]oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (800 mg, 1,87 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129c) en metanol (20 ml) y se añadieron (R)-(-)-1-amino- 2-propanol (339 !l, 4,30 mol) y n hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (829 mg, 2,99 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (726 mg, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,25-3,32 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 3,9 Hz), 3,57-3,65 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,58 (1H, td, J = 6,3, 4,0 Hz), 6,35 (1H, s), 6,48 (1H, dd, J = 3,9, 3,1 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,66 (1H, s).
(129e) 5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2carboxilato de metilo
Se disolvió 5-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]carbamoil}-1H-pirrol-2-il)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenoxi}piridin-2carboxilato de metilo (726 mg, 1,50 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129d) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (523 mg, 3,00 mmol) y trietilamina (0,63 ml, 4,50 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-7,5%) para proporcionar el compuesto deseado (264 mg, rendimiento del 38%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,54 (3H, ddt, J = 26,4, 11,3, 4,4 Hz), 4,01 (3H, s), 4,04-4,11 (1H, m), 4,60-4,53 (1H, m), 4,87-4,78 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(129f) Ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin2-carboxílico
Se disolvió 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il} fenoxi)piridin2-carboxilato de metilo (264 mg, 0,57 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129e) en metanol (20 ml) y se añadieron agua (3 ml) e hidróxido de litio monohidrato (71 mg, 1,70 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido de la extracción dos veces con cloruro de metileno (40 ml), lavando con salmuera saturada y secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se realizó secado al vacío para proporcionar el compuesto deseado (256 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,67 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,43 (3H, s), 3,58-3,65 (2H, m), 3,78 (1H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz), 4,29 (1H, t, J = 10,3 Hz), 4,84-4,90 (1H, m), 5,30-5,36 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,21 (2H, s), 7,50 (1H, dd, J = 7,3, 3,4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(129g) 1-{[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5 metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)piridin-2il]carbonil}-4-metilpiperazina
Se disolvió ácido 5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2il}fenoxi)piridin-2-carboxílico (270 mg, 0,60 mmol) sintetizado en el Ejemplo (129f) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron N-metilpiperazina (199 !l, 1,79 mmol), HATU (454 mg, 1,19 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (624 !l, 3,58 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada (15 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (15 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (208 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,33 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,52 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,48-3,60 (3H, m), 3,73 (2H, s a), 3,84 (2H, s a), 4,08 (1H, dd, J = 14,3, 9,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 15,6, 6,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,54 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,81 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN) m/z: 534,27234 (M+H)+.
(Ejemplo 130)
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-({6-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirid-in3-il}oxi)fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió 1-{[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il} fenoxi)piridin-2-il]carbonil}-4-metilpiperazina (185 mg, 0,35 mmol) sintetizada en el Ejemplo (129 g) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 694 !l, 0,694 mmol) a - 78 ºC. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 50 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-10%) para proporcionar el compuesto deseado (51 mg, rendimiento del 28%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,78 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,09 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 11,3, 5,5 Hz), 4,85 (1H, dt, J = 11,6, 4,5 Hz), 6,35 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,79 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,6, 0,8 Hz), 8,33 (1H, t, J = 1,8 Hz). EM (IEN) m/z: 520,25784 (M+H)+.
(Ejemplo 131)
2-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazina
(131a) 2-Cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazina
Se disolvió ácido 5-hidroxipirazin-2-carboxílico disponible en el mercado (5,00 g, 39,0 mmol) en cloruro de tionilo (64 ml) y se añadieron unas gotas de N,N-dimetilformamida, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (50 ml). Mientras se enfriaba en un baño de hielo, se añadieron diisopropiletilamina (18,7 ml, 107 mmol) y 1-metilpiperazina (4,37 ml, 39,2 mmol) y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió agua (100 ml) y se realizó extracción con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 3%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (5,32 g, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,34 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,53 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,84 (2H, t, J = 4,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,6 Hz).
(131b) 5-{3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}oxi)fenil}-1H-pirrol-2carboxilato de bencilo
Se disolvieron 5-{3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]fenil}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 2-bencil 1-t-butilo (2,00 g, 4,15 mmol) sintetizado en el Ejemplo (78 g) y 2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazina (1,10 g, 4,57 mmol) sintetizada en el Ejemplo (131a) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato potásico (1,72 g, 12,5
mmol), seguido de agitación a 80 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (80 ml) y se realizó extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-7,5%) para proporcionar un compuesto (2,88 g) en forma de un aceite de color pardo.
Éste se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-7,5%) para proporcionar el compuesto deseado (1,96 g, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,9, 3,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 3,71 (2H, s a), 3,84 (2H, s a), 4,53-4,60 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 3,7, 2,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,34-7,44(5H, m), 8,35 (1H, t, J = 1,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 0,8 Hz), 9,21 (1H, s a).
(131c) N-[(2R)-2-Hidroxipropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2il}oxi)fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió 5-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}oxi)fenil}-1H-pirrol-2carboxilato de bencilo (1,94 g, 3,32 mmol) sintetizado en el Ejemplo (131b) en metanol (100 ml) y se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1,20 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retiró por filtración sobre Celite, seguido de lavado con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (1,45 g).
El sólido de color blanco (700 mg, 1,41 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (86 mg, 0,71 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (30 ml) y se añadieron WSCI·HCl (625 mg, 2,26 mmol) y (R)-1-amino-2-propanol (256 !l, 3,25 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-10%) para proporcionar el producto deseado (447 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,23 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 8,0 Hz), 2,34 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 4,7 Hz), 2,53 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,23-3,30 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 4,3 Hz), 3,58-3,63 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (1H, s a), 4,53-4,60 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,49 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,9, 2,3 Hz), 6,66 (1H, s), 6,93 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,66 (1H, s a).
(131d) 2-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazina
Se disolvió N-[(2R)-2-hidroxipropil]-5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2il}oxi)fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida (447 mg, 0,81 mmol) sintetizado en el Ejemplo (131c) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron ácido metanosulfónico anhidro (282 mg, 1,62 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 2,43 mmol), seguido de agitación a 50 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se realizó extracción dos veces con cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 0%-5%) para proporcionar el compuesto deseado (279 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 4,7 Hz), 2,53 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,49-3,62 (3H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 14,1, 9,0 Hz), 4,53-4,60 (1H, m), 4,87-4,78 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,65 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,2 Hz). EM (IEN) m/z: 535,26585 (M+H)+.
(Ejemplo 132)
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin2-il}oxi)fenoxi]propan-1-ol
Se disolvió 2-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}fenoxi)-5-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazina (259 mg, 0,48 mmol) sintetizada en el Ejemplo (131d) en cloruro de metileno (15 ml) y se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 mol/l en cloruro de metileno, 0,81 ml, 0,81 mmol) a -78 ºC. Posteriormente, la temperatura se llevó de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elusión: metanol/cloruro de metileno = 2%-8%) para proporcionar el compuesto deseado (62,4 mg, rendimiento del 25%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (4H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,52 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 13,7, 7,4 Hz), 3,71 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,77-3,79 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 13,7, 9,4 Hz), 4,59 (1H, td, J = 11,5, 5,7 Hz), 4,83 (1H, dc, J = 17,8, 5,1 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,47 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,88 (1H, s), 6,94 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 0,8 Hz). EM (IEN) m/z: 521,25002 (M+H)+.
(Ejemplo de ensayo 1)
(1)
Preparación de GK
El ADNc que codifica el polipéptido de GK pancreático humano (Nº de Acceso GenBank NM_000162, variante 1 de glucoquinasa humana) se clonó a partir de una biblioteca de ADNc humana mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se introdujo en un vector de expresión de proteína fusionado con glutatión S-transferasa (GTS) (GEX4T, GE Healthcare Bioscience). El vector se introdujo en Escherichia coli (tal como BL21 o JM109, Invitrogen), y la E. coli transformada se cultivó durante una noche a 37 ºC seguido por recuperación de las células. Después de congelar y descongelar las células recuperadas, las células se resuspendieron en tampón fosfato que contenía Tritón-X a una concentración final del 1% seguido por rotura de las células con un homogeneizador de ultrasonido. El sobrenadante, obtenido por tratamiento con centrifugación a baja velocidad, del homogeneizado (10.000 x g, 30 minutos) se sometió después a centrifugación a alta velocidad (100.000 x g, 10 minutos) seguido por recuperación del sobrenadante y purificación de la proteína fusionada usando un sistema de purificación de proteína fusionada a GST (Bulk GST Purification Module, GE Healthcare Bioscience). La proteína fusionada a GK se dividió en alícuotas más pequeñas y se conservó a -80 ºC.
(2)
Ensayo de actividad de GK
La actividad de GK se midió usando la GK purificada en el apartado (1) anterior. Más específicamente, se preparó una solución enzimática añadiendo la GK purificada del apartado (1) anterior y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Sigma) a la solución 1 de un kit de ensayo glucosa (D-Glucose UV Method, Roche Diagnostics). La solución enzimática, un diluyente de compuesto de ensayo y glucosa (concentración final: 5 mM) se mezclaron en una placa ELISA de 96 pocillos y se dejaron reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de acabar la reacción, se midió la absorbancia a una longitud de onda de 340 nm usando SpectraMax Plus (Molecular Probe). Adicionalmente, para el fondo se usó absorbancia sin reaccionar (cuando no se añadió glucosa).
Se indicaron las tasas de activación de GK con valores representados mediante la siguiente fórmula numérica: (absorbancia después de reaccionar durante 30 minutos cuando se añade compuesto de ensayo)/(absorbancia después de reaccionar durante 30 minutos cuando no se añade compuesto de ensayo). En la Tabla 1 se muestran los resultados de las tasas de activación de GK obtenidos a una concentración de compuesto de ensayo de 1 µM.
(Tabla 1)
Ejemplo Tasa de Activación de GK
1 2,0 2 1,9 3 1,9 15 1,6 20 2,0 21 2,0 25 2,0 26 2,3 29 2,0 31 2,0 32 2,0 33 1,7 35 2,1 41 2,1 47 2,0 60 2,0 64 1,9 65 2,4 67 1,7 68 2,0 69 2,2 70 1,9 73 2,0 74 2,0 75 1,8 76 3,0 77 2,6 81 2,2 82 2,7 84 2,7 85 2,9 86 2,5 88 2,4 89 2,3 91 2,6 93 2,4 95 2,5 98 1,9 100 1,9 101 1,9 103 2,1 107 2,0 108 2,0 109 2,2 110 2,4 112 2,4 114 2,2 122 2,5 123 2,6 126 2,6
(continuación)
Ejemplo Tasa de Activación de GK 127 2,4
En base a los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención tienen actividad activadora de GK superior y son útiles como un agente terapéutico y/o preventivo de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) y síndrome metabólico.
Ejemplo de Preparación 1: Cápsulas Compuesto del Ejemplo 1 o 78 50 mg Lactosa 128 mg Almidón de maíz 70 mg Estearato de magnesio 2 mg
250 mg Los polvos de la formulación anterior se mezclaron y se pasaron a través de un tamiz de malla 60 seguido por la carga de los polvos en una cápsula de gelatina de 250 mg para obtener una cápsula. Ejemplo de Preparación 2: Comprimidos
Compuesto del Ejemplo 1 o 78
50 mg
Lactosa
126 mg
Almidón de maíz
23 mg
Estearato de magnesio
1 mg
200 mg
Los polvos de la formulación anterior se mezclaron, se granularon usando concentrado de almidón de maíz y se
10 deshidrataron, seguido por la formación en comprimidos con una compresora para obtener un comprimido de 200 mg. Este comprimido puede proporcionarse con un revestimiento de azúcar si fuera necesario.
Aplicabilidad industrial
Un compuesto, representado por la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene actividad activadora de GK superior, y es útil como un agente terapéutico o preventivo (y
15 particularmente un agente terapéutico) para la diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de diabetes, (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico (y particularmente diabetes o tolerancia alterada a glucosa) para su uso en animales de sangre caliente (y particularmente en seres humanos).

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I):
    [en la que,
    A representa un grupo representado por la fórmula =NOR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado, un grupo di-(alquil C1-C6)amino o un grupo di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, o A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R2 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α, R3 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6 y
    El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un
    grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, C1-C6 alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo monoalquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo oxo]
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    El Grupo de Sustituyentes α representa el grupo de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 halogenado, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilo C1-C6), un grupo (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)amino, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-C6, un grupo hidroxialquilsulfonilo C1-C6, un grupo (alcoxi C1-C6)-(alquilsulfonilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1
    o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo mono-alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo di-(alquil C1C6)aminocarboniloxi, un grupo mono-alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo mono-alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo ciano, un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5, y un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5.
  3. 3.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la fórmula general (I) es una fórmula general (Ia);
  4. 4.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un átomo de oxígeno.
  5. 5.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo mono-alquilamino C1-C6 halogenado.
  6. 6.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cloroetilamino.
  7. 7.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 2-piridilo, grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, grupo 1,3-tiazol-2-ilo, grupo 1,3-oxazol2-ilo, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, grupo 4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo o grupo 1,3-benzotiazol-2-ilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes γ, y El Grupo de Sustituyentes γ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo y un grupo hidroxi.
  8. 8.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-4-hidroxi-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 5-carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo.
  9. 9.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)- 4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo
    (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R, 5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo, un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo 1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5carboxil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo o un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo.
  10. 10.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico formado por A y R1 junto con el átomo de carbono enlazado a los mismos y que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes α es un grupo 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R)-4hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (5R)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4[(1R)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4S)-4-[(1S)-1-hidroxietil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, un grupo (4R,5S)-4-hidroximetil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol2-ilo o un grupo (4R,5R)-5-hidroximetil-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
  11. 11.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ o un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo o grupo 2-pirazinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el Grupo de Sustituyentes δ, y El Grupo de Sustituyentes δ indica el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxilcarbonilo C2-C7, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo representado por la fórmula -V-NR5R6 (en la que V representa a grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi, y el heterociclo saturado de 4 a 6 miembros puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno), un grupo 1,3,4oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5 y un grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 en la posición 5.
  12. 12.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 4-(1-azetidinil)carbonil-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-(1-pirrolidinil)carbonilfenilo, un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo, un grupo 2metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5-(4-metil-1-piperazinil)carbonil-2-pirazinilo, un grupo 2-metilaminocarbonil-5-piridilo, un grupo 2-metilaminosulfonil-5-piridilo o un grupo 5-metilsulfonil-2-pirazinilo.
  13. 13.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo 4-metilsulfonilfenilo, un grupo 2-metilsulfonil-5-piridilo, un grupo 5metilsulfonil-2-pirazinilo o un grupo 5-(1-azetidinil)carbonil-3-cloro-2-piridilo.
  14. 14.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R3 es un grupo hidroxi o un grupo metoxi.
  15. 15.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
    (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
  16. 16.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es:
    (2S)-2-{3-[5-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi}propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenoxi)propan1-ol, {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il}metanol, {(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol, (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-etil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenoxi)propan1-ol, (2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol, {(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}metanol, (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol o (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5dihidro-1,3-oxazol-4-il}etanol.
  17. 17.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  18. 18.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  19. 19.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  20. 20.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  21. 21.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  22. 22.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es: (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 23, El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  23. 24.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  24. 25.
    El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridazin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  25. 26.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
  26. 27.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    {(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-5-il}metanol.
  27. 28.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
  28. 29.
    El compuesto de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    {(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-il}metanol.
  29. 30.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol.
  30. 31.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-Metoxi-1-metiletoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1H-pirrol-2-il]-4,5-dihidro1,3-oxazol-4-il}etanol.
  31. 32.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
  32. 33.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[5-(metilsulfonil)pirazin-2il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
  33. 34.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    (2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-pirrol-2-il}-5-{[6-(metilsulfonil)piridazin-3il]oxi}fenoxi)propan-1-ol.
  34. 35.
    Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo de la misma, un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34.
  35. 36.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que puede tratarse y/o prevenirse por activación de la glucoquinasa.
  36. 37.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad para la cual los síntomas de la misma se tratan, mejoran, disminuyen y/o previenen mediante la activación de la glucoquinasa y el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa o regulación del nivel de glucosa en sangre.
  37. 38.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de la diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico.
  38. 39.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes o tolerancia alterada a glucosa.
  39. 40.
    Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que puede tratarse y/o prevenirse por activación de la glucoquinasa.
  40. 41.
    Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad para la cual los síntomas de la misma se tratan, mejoran, disminuyen y/o previenen mediante la activación de la glucoquinasa y el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa o regulación del nivel de glucosa en sangre.
  41. 42.
    Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes, tolerancia alterada a glucosa, diabetes gestacional, complicaciones crónicas de la diabetes (incluyendo neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y macroangiopatía diabética) o síndrome metabólico.
  42. 43.
    Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes o tolerancia alterada a glucosa.
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