ES2427596T3 - Composiciones y métodos para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos - Google Patents

Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en unsujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal de la misma, o unéster de la misma, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en unacantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar o prevenir dicha infección, en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infecciónestá causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P.aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, cuando dicha infección está causada por S. aureus resistentea la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende lafluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a lapenicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

Description

Composiciones y métodos para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos. En particular, la presente invención se refiere a composiciones tales que comprenden ácidos quinoloncarboxílicos o sus derivados. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones tales que comprenden ácidos fluoroquinoloncarboxílicos o sus derivados.

Los patógenos bacterianos siguen representando una grave amenaza para la salud pública como lo indica un resurgimiento mundial de las enfermedades bacterianas. En algunos casos, infecciones comunes, tales como la otitis media y la sinusitis, se han vuelto difíciles de tratar debido a aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Dicha resistencia puede ser atribuida a una utilización terapéutica y profiláctica anterior generalizada, y en gran parte eficaz, de los antibióticos, que, por desgracia, también ha seleccionado a lo largo del tiempo cepas resistentes de diversos patógenos bacterianos. De particular preocupación para la salud pública han sido la aparición y proliferación de cepas bacterianas resistentes a múltiples antibióticos en el arsenal actual de agentes antimicrobianos. Tales cepas bacterianas resistentes a multiantibióticos ("MAR") incluyen especies de bacterias Gram-positivas, tales como, cepas de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, y Enterococcus fecium resistentes a antibióticos, que, junto con las cepas Gram-negativas resistentes a los antibióticos de Escherichia coli, constituyen los agentes etiológicos más frecuentes de enfermedades nosocomiales (adquiridas en el hospital), tales como septicemia, endocarditis, e infecciones de heridas y del tracto urinario. S. aureus es actualmente la causa más frecuente de bacteriemia nocosomial y de infección cutánea o de heridas. Streptococcus pneumoniae, otra bacteria Gram-positiva, causa varias enfermedades graves y potencialmente mortales, incluyendo una meningitis contagiosa, bacteriemia y otitis media. La mortalidad anual de infección por S. pneumoniae por sí sola se estima entre 3-5 millones de personas, a nivel mundial. Más recientemente, los recuentos clínicos de infecciones cutáneas y tisulares altamente agresivas por cepas "comedoras de carne" de bacterias streptococcus del grupo A, tales como Streptococcus pyogenes, han aumentado la preocupación y la necesidad de agentes antibacterianos nuevos o mejorados.

Los agentes antibacterianos B-lactámicos, que comprenden cuatro grupos principales: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemos, y funcionan mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana y por lo tanto de la división celular, son el tratamiento más común para las infecciones bacterianas. Sin embargo, debido a su uso generalizado, se ha incrementado la resistencia bacteriana a estos fármacos.

Como respuesta a la resistencia bacteriana a los fármacos �-lactámicos, se han desarrollado otros agentes antibacterianos que se dirigen a diferentes componentes de las células bacterianas. Por ejemplo, los aminoglucósidos, los macrólidos, las tetraciclinas y los anfenicoles inhiben diferentes aspectos de la síntesis de proteínas bacterianas. Los glicopéptidos antibacterianos (tales como la vancomicina y la cicloserina) inhiben la síntesis de peptidoglicanos, un componente estructural principal de las paredes celulares de las bacterias Grampositivas. Las quinolonas interfieren en la división celular bacteriana por dirigiendo la transcripción/replicación del ADN a través de la inhibición de sus ADN girasa y/o topoisomerasa IV. Las sulfonamidas y diaminopirimidinas interfieren en la capacidad de las bacterias para sintetizar ácido fólico, inhibiendo de este modo su capacidad para sintetizar los nucleósidos de timina y uridina necesarios. J.N. Samaha-Kfoury et al., Br. Med. J., vol. 327, 1209 (2003).

A medida que se aplican nuevos fármacos antibacterianos, el proceso de la selección natural continúa trabajando a favor de las cepas de bacterias que han mutado para adquirir una tolerancia de estos nuevos fármacos. En ninguna parte este tema ha suscitado mayor interés que con los neumococos, enterococos y estafilococos bacterianos Grampositivos. Staphylococcus aureus es quizás el patógeno de mayor interés debido a su virulencia intrínseca, la capacidad de causar una gran variedad de infecciones que amenazan la vida, y su capacidad de adaptación a diferentes condiciones ambientales. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus sigue siendo aproximadamente de 20-40% a pesar de la disponibilidad de antibióticos eficaces. S. aureus es ahora la causa principal general de las infecciones nocosomiales y, a medida que más pacientes son tratados fuera del ámbito hospitalario, es una preocupación creciente en la comunidad. F.D. Lowy, J. Clin. Invest., Vol. 111, Núm. 9, 1265 (2003).

Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar agentes antibacterianos novedosos y composiciones farmacéuticas mejoradas que sean eficaces contra las bacterias que son resistentes a algunos de los fármacos antibacterianos de la técnica anterior comunes. También es muy deseable proporcionar composiciones y métodos novedosos y más eficaces para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de infecciones causadas por una bacteria que es resistente a al menos un fármaco antibacteriano de la técnica anterior. Además, también es muy deseable proporcionar composiciones y métodos novedosos y más eficaces para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de infecciones causadas por algunas de las bacterias Gram-positivas que son resistentes a al menos un fármaco antibacteriano.

Compendio de la invención

5 En general, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de una infección causada por una bacteria que es resistente a al menos un fármaco antibacteriano de la técnica anterior.

10 Más precisamente, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en un sujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal del mismo, o un éster del mismo, en donde la fluoroquinolona, su sal, o su éster están presentes en una cantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar o prevenir dicha infección,

en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infección

20 está causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la

25 penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

30 Descripción detallada

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo inferior" o "grupo alquilo inferior" significa grupo monovalente hidrocarbonado alifático saturado C1-C15 de cadena lineal o ramificada, que puede estar insustituido o sustituido. El grupo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I). Los

35 ejemplos no limitantes de los grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y similares. Se puede abreviar como "Alk".

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi inferior" o "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi alifático monovalente saturado C1-C15 de cadena lineal o ramificada, que puede estar insustituido o sustituido. El

40 grupo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I). Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, n-pentoxi, tbutoxi, y similares.

El término "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significa un radical monovalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros saturado alifático estable que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros. Otras realizaciones ilustrativas de grupos cicloalquilo incluyen anillos bicíclicos de 7 a 10 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el anillo de cicloalquilo puede estar anclado a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2,2,2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" o "grupo arilo" significa un radical monovalente o divalente carbocíclico aromático. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene un número de átomos de carbonos de 5 a 24 y tiene un anillo sencillo (p. ej., fenilo o fenileno), anillos condensados múltiples (p. ej., naftilo o antranilo), o anillos puenteados múltiples (p. ej., bifenilo). A no ser que se especifique lo contrario, el anillo de arilo puede estar anclado a cualquier átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo, y similares. Se puede abreviar como "Ar".

El término "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" significa un radical monovalente o divalente monocíclico o policíclico aromático estable, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 24 miembros, preferiblemente un radical monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. El grupo heteroarilo puede tener de uno a cuatro heteroátomos en el anillo o los anillos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre se puede oxidar opcionalmente y cualquier heteroátomo de nitrógeno se puede oxidar o cuaternarizar opcionalmente. A no ser que se especifique lo contrario, el anillo de heteroarilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo, y similares.

En general, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en un sujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una de sus sales, o uno de sus ésteres, en donde la fluoroquinolona, su sal, o su éster están presentes en una cantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar, o prevenir dicha infección,

en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la fórmula IV o VI cuando dicha infección está causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P.

5 aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la fórmula IV cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

10 En una realización, dicha bacteria es una bacteria Gram-positiva. En otra realización, dicha bacteria es una bacteria Gram-negativa. En otra realización más, dicha bacteria es una bacteria anaerobia. Los siguientes ejemplos de composiciones no son parte de la invención pero reflejan los conocimientos técnicos generales:

15 Por ejemplo, una composición comprende al menos un miembro de una familia de fluoroquinolonas que tienen la Fórmula I, una de sus sales, o uno de sus ésteres,

en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos alquilo

20 inferior sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos arilo C5-C24 no sustituidos, grupos arilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 sustituidos, y grupos que pueden ser hidrolizados en los organismos vivos; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos amino no sustituidos, y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos alquilo inferior sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos alcoxi inferior no

25 sustituidos, grupos alcoxi inferior sustituidos, grupos arilo C5-C24 no sustituidos, grupos arilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 sustituidos, grupos ariloxi C5-C24 no sustituidos, grupos ariloxi C5-C24 sustituidos, grupos heteroariloxi C5-C24 no sustituidos, grupos heteroariloxi C5-C24 sustituidos, y grupos que pueden ser hidrolizados en los organismos vivos; X se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno; Y se selecciona del grupo que consiste en CH2, O, S, SO, SO2, y NR4, en donde R4 se selecciona del

30 grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos alquilo inferior sustituidos, y grupos cicloalquilo; y Z se selecciona del grupo que consiste en oxígeno y dos átomos de hidrógeno.

En otro ejemplo, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C5 (o alternativamente, C1-C3) sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo C3-C10 (o alternativamente, C3-C5), grupos arilo C5-C14 (o

35 alternativamente, C6-C14, o C5-C10, o C6-C10) sustituidos y no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C14 (o alternativamente, C6-C14, o C5-C10, o C6-C10) sustituidos y no sustituidos, y grupos que pueden ser hidrolizados en los organismos vivos. En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 (o alternativamente, C1-C3) sustituidos y no sustituidos.

40 En otro ejemplo, R2 se selecciona del grupo que consiste en grupos amino no sustituidos y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C5 (o alternativamente, C1-C3).

En otro ejemplo, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C5 (o alternativamente, C1-C3) sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo C3-C10 (o alternativamente, C3-C5), grupos alcoxi C1-C5 (o alternativamente, C1-C3) sustituidos y no sustituidos, grupos arilo C5-C14 (o alternativamente, C6-C14, o C5-C10, o C6-C10) sustituidos y no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C14 (o alternativamente, C6-C14, o C5-C10, o C6-C10) sustituidos

5 y no sustituidos, y grupos ariloxi C5-C14 (o alternativamente, C6-C14, o C5-C10, o C6-C10) sustituidos y no sustituidos. En una realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo C3-C10 (o alternativamente, C3-C5).

En otro ejemplo más, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, F, y Br. En un ejemplo, X es Cl. En otra 10 realización, X es F.

En un ejemplo adicional, Y es CH2. En otro aspecto más, Z comprende dos átomos de hidrógeno.

En otro ejemplo más, Y es NH, Z es O, y X es Cl.

15 Una composición de la presente invención puede comprender adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

Los miembros de la técnica anterior conocidos de la familia de compuestos que tiene la fórmula I se muestran en la 20 Tabla 1.

Tabla 1 En un ejemplo, el ácido fluoroquinoloncarboxílico incluido en una composición tiene la Fórmula III.

Fluoroquinolonas de Fórmula I

Compuesto

R1 R2 R3 X Y Z

1

H H CH3 Cl CH2 2H

2

H NH2 CH3 Cl CH2 2H

4

H NH(CH3) ciclopropilo Cl CH2 2H

5

H N(CH3)2 ciclopropilo Cl CH2 2H

6

CH3 NH2 ciclopropilo Cl CH2 2H

7

C2H5 NH2 ciclopropilo Cl CH2 2H

8

H NH2 ciclopropilo F CH2 2H

9

H NH2 ciclopropilo Br CH2 2H

10

H NH(C3H5) ciclopropilo Cl CH2 2H

11

H NH(C3H5) ciclopropilo F CH2 2H

12

H NH2 ciclopentilo Cl CH2 2H

13

H NH2 ciclopropilo Cl CH2 O

14

H NH2 ciclopropilo F CH2 O

15

H NH2 ciclopropilo Br CH2 O

16

H NH2 ciclopropilo Cl CH(C3H5) O

17

CH3 NH2 ciclopropilo Cl CH2 O

18

CH3 NH(CH3) ciclopropilo Cl CH2 O

Fluoroquinolonas de Fórmula I

Compuesto

R1 R2 R3 X Y Z

19

CH3 N(CH3)2 ciclopropilo Cl CH2 O

20

CH3 NH(C3H5) ciclopropilo Cl CH2 O

21

CH3 NH(C3H5) ciclopropilo Cl CH2 O

22

CH3 N(CH3)(C2H5) ciclopropilo Cl CH2 O

23

H NH2 ciclopropilo Cl NH O

24

CH3 NH(CH3) ciclopropilo Cl NH O

En un ejemplo el ácido fluoroquinoloncarboxílico incluido en una composición tiene la Fórmula V.

En otro ejemplo más, el ácido fluoroquinoloncarboxílico incluido en una composición tiene la Fórmula VII o VIII.

En otro ejemplo más, una composición comprende un enantiómero de uno de los compuestos que tiene la fórmula I, II, o III.

10 En otro ejemplo más, una composición comprende una mezcla de enantiómeros de uno de los compuestos que tiene la fórmula I, II, o III.

Un compuesto de fluoroquinolona de fórmula IV o VI se puede formular en una composición farmacéutica para la

15 administración tópica, oral o sistémica para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de una infección causada por bacterias resistentes a oxifloxacina o ciprofloxacina, S. aureus resistente a gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona

20 que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria. Dicha composición comprende un compuesto de fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, o VI, y un portador farmacéuticamente aceptable para la administración, como pueda determinar un experto en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, se pueden utilizar varios portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica para

25 formular una solución, suspensión, dispersión, pomada, gel, cápsula, o comprimido. Un compuesto de fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, o VI, es particularmente adecuado para un tratamiento, reducción, mejora o prevención de infecciones del oído, ojo, o una porción del tracto respiratorio superior, causadas por una bacteria, incluyendo, pero sin estar limitada a, aquellas bacterias descritas anteriormente. En una realización, tal fluoroquinolona se formula en una solución, pomada, suspensión, dispersión, o gel.

30 En una realización, una composición tópica de la presente invención comprende una solución o suspensión acuosa. Típicamente, se utiliza agua purificada o desionizada. El pH de la composición se ajusta mediante la adición de ácidos, bases, o tampones cualesquiera de ajuste del pH fisiológicamente aceptables dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8,5 (o, alternativamente, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7,5, o

35 de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,5). Los ejemplos de 8

los ácidos incluyen ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico, y similares, y los ejemplos de las bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, THAM (trishidroximetilamino-metano), y similares. Las sales y los tampones incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y las bases antes mencionados. Los tampones de pH se introducen en la composición para mantener un pH estable y para mejorar la tolerancia al producto por el usuario. En algunas realizaciones, el pH está en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 7,5. Los tampones biológicos para diversos valores de pH están disponibles, por ejemplo, de Sigma-Aldrich. Una composición de la presente invención puede tener una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 100.000 centipoises ("cp") o mPa·s (o, alternativamente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50.000, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20.000, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 10.000, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 20.000, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 o de aproximadamente 500 a aproximadamente 10.000, o de aproximadamente 500 a aproximadamente 20.000 cp).

En otra realización, una composición tópica de la presente invención comprende una pomada, emulsión o crema (tal como una emulsión de aceite en agua), o gel.

Las pomadas en general se preparan usando o bien (1) una base oleaginosa, es decir, una que consiste en aceites fijados o hidrocarburos, tales como petrolato blanco o aceite mineral, o (2) una base absorbente, es decir, una que consiste en una sustancia anhidra o sustancias que pueden absorber agua, por ejemplo lanolina anhidra. Habitualmente, después de la formación de la base, ya sea oleaginosa o absorbente, se añade el ingrediente activo (compuesto) a una cantidad que proporcione la concentración deseada.

Las cremas son emulsiones de aceite/agua. Consisten en una fase de oleosa (fase interna), que comprende típicamente aceites fijados, hidrocarburos, y similares, tales como ceras, petrolato, aceite mineral, y similares, y una fase acuosa (fase continua), que comprende agua y cualquier sustancias soluble en agua, tal como sales añadidas. Las dos fases se estabilizan mediante el uso de un agente emulsionante, por ejemplo, un agente tensioactivo, tal como laurilsulfato sódico, coloides hidrófilos, tales como arcillas coloidales de acacia, Veegum, y similares. Tras la formación de la emulsión, el ingrediente activo (compuesto) se añade habitualmente en una cantidad para lograr la concentración deseada.

Los geles comprenden una base seleccionada entre una base oleaginosa, agua, o una base de emulsiónsuspensión. A la base se le añade un agente gelificante que forma una matriz en la base, aumentando su viscosidad. Los ejemplos de agentes gelificantes son hidroxipropilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, y similares. Habitualmente, el ingrediente activo (Compuesto) se añade a la formulación a la concentración deseada en un punto anterior a la adición del agente gelificante.

La cantidad de un compuesto de fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal del mismo, o un éster del mismo, descrito en la presente memoria que se incorpora a una formulación de la presente invención no es crítica; la concentración debe estar dentro de un intervalo suficiente para permitir la fácil aplicación de la formulación a la zona de tejido afectado en una cantidad que liberará la cantidad deseada de compuesto al sitio de tratamiento deseado y para proporcionar el efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones de la presente invención, las composiciones comprenden una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal del mismo, o un éster del mismo a una concentración en un intervalo de 0,0001% a 10% en peso (o, alternativamente, de 0,001% a 5%, o de 0,01% a 5%, o de 0,01% a 2%, o de 0,01% a 1%, o de 0,01% a 0,7%, o de 0,01% a 0,5%, en peso).

Por otra parte, una composición tópica de la presente invención puede contener uno o más de los siguientes: conservantes, tensioactivos, coadyuvantes, incluyendo medicamentos adicionales, antioxidantes, ajustadores de tonicidad, modificadores de la viscosidad, y similares.

Los conservantes se pueden usar para inhibir la contaminación microbiana del producto cuando se dispensa en recipientes monodosis o multidosis, y pueden incluir: derivados de amonio cuaternario, (cloruro de benzalconio, cloruro de bencilamonio, bromuro de cetilmetilamonio, cloruro de cetilpiridinio), cloruro de bencetonio, compuestos organomercuriales (Timerosal, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio), p-hidroxi-benzoatos de metilo y propilo, alcohol betafeniletílico, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, fenoxietanol, y mezclas de los mismos. Estos compuestos se utilizan a concentraciones eficaces, típicamente de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5% (en peso), dependiendo del conservante o conservantes seleccionados. La cantidad del conservante utilizado debe ser suficiente para que la solución sea físicamente estable, es decir, no se forme un precipitado, y eficaz desde el punto de vista antibacteriano.

La solubilidad de los componentes, incluyendo una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, o VI, de las presentes composiciones se puede mejorar mediante un agente tensioactivo u otro co-disolvente apropiado en la composición

o agentes mejoradores de la solubilidad de tipo ciclodextrinas tales como derivados hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a-, �-, y -ciclodextrina. En una realización, la composición comprende de 0,1% a 20% de hidroxipropil-�-ciclodextrina; alternativamente, de 1% a 15% (o de 2% a 10%) de hidroxipropil-ciclodextrina. Los co-disolventes incluyen polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 20, 60, y 80), tensioactivos de polioxietileno/polioxipropileno (p. ej., Pluronic® F68, F84, F127 y P103), ciclodextrina, triglicéridos de ácidos grasos, glicerol, polietilenglicol, otros agentes solubilizantes tales como octoxinol 40 y tiloxapol, u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica y mezclas de los mismos. La cantidad de mejorador de la solubilidad utilizado dependerá de la cantidad de fluoroquinolona en la composición, utilizándose más mejorador de la solubilidad para mayores cantidades de fluoroquinolonas. Típicamente, los mejoradores de la solubilidad se emplean a un nivel de 0,01% a 20% (alternativamente, de 0,1% a 5%, o de 0,1% a 2%) en peso dependiendo del ingrediente.

El uso de agentes potenciadores de la viscosidad para proporcionar las composiciones de la invención con viscosidades mayores que la viscosidad de las soluciones acuosas simples puede ser deseable para aumentar la absorción de los compuestos activos por los tejidos diana o para aumentar el tiempo de retención en el oído. Tales agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales agentes se emplean típicamente a un nivel de 0,01% a 10% (alternativamente, de 0,1% a 5%, o de 0,1% a 2%) en peso.

Los tensioactivos adecuados incluyen polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, etilenglicol, y propilenglicol. Otros tensioactivos son los polisorbatos (tales como polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietilen sorbitán), polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen sorbitán), comúnmente conocidos por sus nombres comerciales de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxámeros (polímeros de bloques sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como los comúnmente conocidos por sus nombres comerciales de Pluronic®; p. ej., Pluronic® F127 y Pluronic® F108)), o poloxaminas (polímeros de bloques sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno anclados a etilendiamina, tales como los comúnmente conocidos por sus nombres comerciales de Tetronic®; p. ej., Tetronic® 1508 o Tetronic® 908, etc., otros tensioactivos no iónicos tales como Brij®, Myrj®, y alcoholes grasos de cadena larga (es decir, alcohol oleílico, alcohol estearílico, alcohol miristílico, alcohol docosohexanoílico, etc.) con cadenas carbonadas que tienen aproximadamente 12 o más átomos de carbono (por ejemplo, tal como de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono). El tensioactivo ayuda a que una formulación tópica se difunda en la superficie de los pasajes estrechos.

A menudo una infección está seguida de inflamación. Por lo tanto, en otro aspecto, una composición de la presente invención comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio. Los agentes anti-inflamatorios incluyen los glucocorticosteroides bien conocidos y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE").

Los ejemplos no limitantes de los glucocorticosteroides son: 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona rimexolona, prednival, prednilideno, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónico de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

En una realización, los glucocorticoides preferidos para uso ótico incluyen dexametasona, loteprednol, rimexolona, prednisolona, fluorometolona, hidrocortisona, y sus derivados. En otra realización, los glucocorticoides preferidos para uso nasal incluyen mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, triamcinolona, budesonida, y sus derivados.

Los ejemplos no limitantes de los AINE son: derivados del ácido aminoarilcarboxílico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico), derivados de ácido arilacético (por ejemplo, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amfenaco, amtolmetina guacilo, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, diclofenaco sódico, etodolaco, felbinaco, ácido fenclózico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazínico, mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepiraco), derivados de ácido arilbutlrico (por ejemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílicos (por ejemplo, clidanaco, ketorolaco, tinoridina), derivados del ácido arilpropiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazoles (por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados de ácido salicílico (por ejemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, salicilamiduro de ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina), tiazincarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido £-acetamidocaproico, S-(5'-adenosil)-L-metionina, ácido 3-amino-4hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, bencidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guayazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, procuazona, superóxido dismutasa, tenidap, zileuton, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los de los mismos. En una realización, el AINE es diclofenaco, furbiprofeno, o ketorolaco.

Otros agentes anti-inflamatorios no-esteroideos incluyen los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo II, tales como celecoxib, y etodolaco; antagonistas del PAF (factor activador de plaquetas), tales como apafant, bepafant, minopafant, nupafant y modipafant; inhibidores de la PDE IV (fosfodiesterasa), tales como ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina, y roflumilast; inhibidores de la producción de citoquinas, tales como inhibidores del factor de transcripción NF-kappa B, u otros agentes anti-inflamatorios conocidos por los expertos en la técnica. En una realización, el agente anti-inflamatorio no esteroideo es celecoxib.

Las concentraciones de los agentes anti-inflamatorios contenidos en las composiciones de la presente invención variarán en función del agente o agentes seleccionados y del tipo de inflamación que se está tratando. Las concentraciones serán suficientes para reducir, tratar, o prevenir la inflamación en los tejidos diana después de la aplicación de una composición de la presente invención a esos tejidos. Tales concentraciones se encuentran típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 3% en peso (o, alternativamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%, o de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 1%, o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%, en peso).

En un aspecto, los patógenos bacterianos que se han aislado de casos de infección en el oído incluyen

Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pirogenes, Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarahalis, Escherichia coli, especies de Proteus, especies de Klebsiella, y especies de Enterococcus. Se ha encontrado que algunas de estas especies de los productos aislados son resistentes a diversos fármacos antimicrobianos. Por ejemplo, un estudio publicado de patógenos resistentes a los antimicrobianos en el líquido en el oído medio de niños con otitis media aguda mostró que treinta por ciento de los productos aislados de S. pneumoniae fueron parcial o totalmente resistentes, y ocho por ciento totalmente resistentes a la penicilina; el diez por ciento de los productos aislados fueron resistentes a la amoxicilina o amoxicilina-clavulanato. MR Jacobs et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 42, Núm. 3, 589 (1998). El mismo estudio mostró que treinta por ciento de los productos aislados de H. influenzae produjeron lactamasa, y por lo tanto, se espera que sean resistentes a la penicilina.

Los patógenos bacterianos que se han aislado de casos de infecciones de las vías respiratorias superiores incluyen

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pirogenes, Haemophilus influenzae, especies de Peptostreptococcus, y especies de Bacteroides.

En un estudio de vigilancia de tres años (1993-1996) de infecciones invasivas por neumococos en niños, la proporción de productos aislados de S. pneumoniae que eran susceptibles a la penicilina o ceftriaxona aumentaron anualmente, y alcanzaron 21% y 9,3%, respectivamente, durante el último año del estudio. S. L. Kaplan et al., Pediatrics, Vol. 102, Núm. 3, 538 (1998). Una revisión de los casos de neumonía adquirida en comunidad en la región de Asia-Pacífico también reveló aumento de la resistencia de S. pneumoniae a la penicilina, cefalosporinas y eritromicina. F. J. Martínez, "Infectious Diseases InfoAlert-a Desk-top Reference on Infectious Disease Control", publicado por Biomedis International, Ltd., 2003.

Se sometieron a ensayo compuestos que tienen las Fórmulas IV y VI, y los fármacos antibacterianos de fluoroquinolona de la técnica anterior norfloxacina ("NFLX"), ofloxacina ("OFLX"), y ciprofloxacina ("CPLX") in vitro frente a algunas bacterias que son resistentes a OFLX, gentamicina ("GM"), penicilina G ("PCG"), o ampicilina ("APC"). Se dice que una bacteria es resistente a la OFLX, GM, PCG, o APC en esta prueba cuando la CIM90 para el medicamento es igual o mayor que 8, 16, 2, o 4 μg/ml, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los compuestos que tienen las Fórmulas IV y VI son generalmente más eficaces que NFLX, OFLX, y CPLX, como se indica mediante los valores de CIM90, en particular, contra S. aureus resistente a OFLX. Los valores de CIM90 para esta prueba se determinaron mediante el método de dilución en placa de agar según el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico ("NCCLS" en sus siglas inglesas).

Tabla 2

Actividades In vitro de los Compuestos que tienen las Fórmulas IV y VI, NFLX, OFLX, y frente a bacterias resistentes a CPLX

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor Media Geométrica

Enterobacteriaceae resistente a OFLX

10 Compuesto VI 16 - >128 32 32,0

Compuesto IV

4-32 16 11,3

NFLX

16-128 128 48,5

OFLX

8-64 64 21,1

CPLX

4 - 32 32 10,6

S. aureus resistente a OFLX

10 Compuesto VI 0,25 - 8 4 1,52

Compuesto IV

0,5 - 8 8 2,14

NFLX

64 - >128 >128 194

OFLX

16 - >128 >128 104

CPLX

32 - >128 >128 147

S. aureus resistente a GM

10 Compuesto VI �0,006 - 4 4 0,43

Compuesto IV

�0,006 - 8 4 0,65

NFLX

0,5 - >128 >128 48,5

OFLX

0,25->128 >128 16,0

CPLX

0,25->128 >128 26,0

P. aeruginosa resistente a GM

10 Compuesto VI 0,5 - 64 32 6,96

Compuesto IV

0,5 - 32 32 5,28

NFLX

0,5 - 128 128 5,66

OFLX

0,5 - 128 64 6,50

CPLX

0,13 - 32 32 1,87

S. pneumoniae resistente a PCG

10 Compuesto VI 0,13 -0,25 0,13 0,14

Compuesto IV

�0,060,13 0,13 0,10

NFLX

2 - 8 8 4,29

OFLX

1 - 2 2 1,52

CPLX

0,5 - 2 1 1,00

Haemophilus influenza resistente a APC.

10 Compuesto VI �0,06 �0,06 �0,06

Compuesto IV

�0,06 �0,06 �0,06

NFLX

�0,06 �0,06 �0,06

Actividades In vitro de los Compuestos que tienen las Fórmulas IV y VI, NFLX, OFLX, y frente a bacterias resistentes a CPLX

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor Media Geométrica

OFLX

�0,06 �0,06 �0,06

CPLX

�0,06 �0,06 �0,06

En un segundo ensayo, se sometieron a ensayo los compuestos que tienen las Fórmulas IV y V, su mezcla racémica, y OFLX se sometieron a ensayo in vitro frente a cepas de S. aureus que son resistentes a meticilina o penicilina. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las directrices de la Sociedad Japonesa de Quimioterapia (1993). Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 3. Los compuestos que tienen la Fórmula IV o V, y su mezcla racémica son más eficaces contra estas cepas resistentes que OFLX, según se mostró mediante los menores valores de CIM90.

Tabla 3

Actividad in vitro de los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, su mezcla racémica, y OFLX frente a S. aureus resistente a meticilina o penicilina

Cepa

CIM90 (μg/ml)

Mezcla racémica de los compuestos IV y V

Compuesto IV Compuesto V OFLX

S. aureus (No. 395) (1)

0,025 0,025 0,1 0,39

S. aureus (No. 415) (1)

0,025 0,012 0,05 0,2

S. aureus (No. 419) (1)

0,05 0,025 0,1 0,39

S. aureus (No. 420) (1)

0,025 0,012 0,05 0,2

S. aureus (No. 421) (1)

0,05 0,025 0,1 0,39

S. aureus ATCC 33591) (1)

0,05 0,025 0,1 0,39

S. aureus (ATCC 33592) (1)

0,025 0,012 0,05 0,2

S. aureus (ATCC 33593) (1)

0,025 0,025 0,05 0,2

S. aureus (ATCC 11632) (2)

0,025 0,025 0,05 0,2

S. aureus (ATCC 13301) (2)

0,025 0,012 0,05 0,2

Nota: (1) resistente a meticilina; (2) resistente a penicilina

10 En un tercer ensayo, el compuesto que tiene la Fórmula IV, gatifloxacina ("GTFX"), y moxifloxacina ("MOFX") se sometieron a ensayo in vitro frente a varias cepas de de H. influenzae, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae que son resistentes o parcialmente resistentes a uno o más fármacos antibacterianos ampicilina, meticilina, penicilina, vancomicina, ciprofloxacina, y levofloxacina. Los valores de CIM90 se determinaron de acuerdo con el método de

15 microdilución en caldo en the Clinical and Laboratory Standards Institute Approved Standard M7-A7 (2006). Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 4. El compuesto que tiene la Fórmula IV es generalmente más eficaz contra estas cepas resistentes que GTFX o MOFX, según se muestra mediante los menores valores de CIM90.

Tabla 4

Actividades in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV, GTFX, y MOFX frente a ciertas bacterias resistentes

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor Media geométrica

Actividades in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV, GTFX, y MOFX frente a ciertas bacterias resistentes

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor Media geométrica

H. influenzae, �-lactamasa positivo

53 Compuesto IV 0,0150,06 0,03 0,027

GTFX

0,08 - 0,03 0,03 0,014

MOFX

0,0150,06 0,06 0,030

H. influenzae, �-lactamasa positivo, resistente a ampicilina

25 Compuesto IV 0,0150,25 0,12 0,044

GTFX

0,0080,06 0,03 0,022

MOFX

0,0150,12 0,12 0,047

S. aureus, resistente a meticilina y resistente a ciprofloxacina

24 Compuesto IV 0,5-8 8 1,542

GTFX

2 - >8 >8 >8

MOFX

1 - >8 >8 6,924

S. aureus, resistente a meticilina y sensible a ciprofloxacina

25 Compuesto IV 0,015 - 1 0,06 0,033

GTFX

0,03 - 8 0,12 0,099

MOFX

0,015 - 8 0,12 0,057

S. aureus, inmediatamente resistente a vancomicina

23 Compuesto IV 0,03 - 2 2 0,652

GTFX

0,12 - >8 8 3,648

MOFX

0,12 - >8 8 2,689

S. aureus, resistente a vancomicina

3 Compuesto IV 1-4 no aplicable 1,587

GTFX

4->8 no aplicable 6,350

MOFX

4->8 no aplicable 6,350

S. epidermidis, resistente a meticilina

64 Compuesto IV 0,015 ->8 8 0,397

GTFX

0,06 - >8 >8 1,428

MOFX

0,06 - >8 >8 1,125

S. pneumoniae, resistente a levofloxacina

25 Compuesto IV 0,5 - 8 2 1,028

GTFX

2 - >8 >8 5,426

MOFX

2 - >8 >8 3,681

S. pneumoniae, inmediatamente resistente a penicilina

26 Compuesto IV 0,06 - 2 0,12 0,120

GTFX

0,25 - >8 0,5 0,344

MOFX

0,12 - >8 0,25 0,209

Actividades in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV, GTFX, y MOFX frente a ciertas bacterias resistentes

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor Media geométrica

S. pneumoniae, resistente a penicilina

26 Compuesto IV 0,06 -0,12 0,12 0,108

GTFX

0,12 - 0,5 0,5 0,293

MOFX

0,06 - 0,25 0,25 0,217

E. cloacae, �-lactamasa de amplio espectro positivo

15 Compuesto IV 0,25 - >8 >8 4,595

GTFX

0,03 - >8 >8 1,579

MOFX

0,06 - >8 >8 2,749

En un cuarto ensayo, la actividad antibacteriana del compuesto que tiene la Fórmula IV se sometió a ensayo frente a algunas cepas bacterianas de S. aureus resistentes a meticilina y se comparó con la actividad antibacteriana de tres antibióticos asequibles comercialmente: nadifloxacina ("NDFX"), ofloxacina ("OFLX"), y esparfloxacina ("SPFX"). Los resultados se muestran en la Tabla 5 en forma de los valores de CIM90.

Tabla 5

Comparación de la actividad antibacteriana in vitro del Compuesto que tiene la Fórmula IV, NDFX, OFLX, y SPFX frente a productos aislados de S. aureus resistentes a meticilina

Cepa

CIM90 (μg/ml)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

NDFX OFLX SPFX

Staphylococcus aureus (ATCC 33591)

0,012 0,006 0,05 0,024

Staphylococcus aureus (ATCC 33592)

0,05 0,05 0,39 0,1

Staphylococcus aureus (ATCC 33593)

0,012 0,024 0,2 0,024

Staphylococcus aureus (Núm. 395)

0,006 0,024 0,2 0,05

Staphylococcus aureus (Núm. 415)

0,05 0,1 0,78 0,2

Staphylococcus aureus (Núm. 419)

0,1 0,39 3,13 1,56

Staphylococcus aureus (Núm. 420)

0,1 0,78 1,56 0,78

Staphylococcus aureus (Núm. 421)

0,2 0,78 1,56 0,39

En un quinto ensayo, la actividad antibacteriana del compuesto que tiene la fórmula IV se sometió a ensayo frente a

10 algunos productos aislados bacterianos clínicos resistentes a antibióticos oftalmológicos y se comparó con la actividad antibacteriana de la norfloxacina ("NRFX"), OFLX, y CPLX. Como se ha descrito anteriormente, la mayoría de estas cepas bacterianas son también relevantes en infecciones del oído y el tracto respiratorio superior. Los resultados se muestran en la Tabla 6 en forma de los valores de CIM90.

15 Tabla 6 Los resultados muestran que el compuesto que tiene la fórmula IV es más eficaz que NDFX, OFLX, o CPLX frente a algunas cepas bacterianas resistentes a antibióticos que se han encontrado en casos de infección del oído y el tracto respiratorio superior. De este modo, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar un

Comparación de la actividad antibacteriana in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV, norfloxacina, ofloxacina, y ciprofloxacina frente a algunos productos aislados bacterianos clínicos resistentes

Cepa del organismos resistente a antibiótico

CIM90 (μg/ml)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

NRFX OFLX CPLX

Enterobacteriaceae resistente a ofloxacina

16 128 64 32

Staphylococcus aureus resistente a ofloxacina

8 > 128 > 128 > 128

Staphylococcus aureus resistente a gentamicina

4 128 128 128

Comparación de la actividad antibacteriana in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV, norfloxacina, ofloxacina, y ciprofloxacina frente a algunos productos aislados bacterianos clínicos resistentes

Cepa del organismos resistente a antibiótico

CIM90 (μg/ml)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

NRFX OFLX CPLX

Pseudomonas aeruginosa resistente a gentamicina

32 128 64 32

Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina

0,13 8 2 1

5 medio novedosos para combatir bacterias resistentes a antibióticos. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención son útiles para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones del oído, incluyendo otitis externa y otitis media, e infección del tracto respiratorio superior, incluyendo sinusitis, nasofaringitis, y orofaringitis.

En un sexto ensayo, la actividad antibacteriana del compuesto que tiene la fórmula IV se sometió a ensayo frente a

10 ciertos productos aislados clínicos de S. aureus y S. pneumoniae y se comparó con la actividad antibacteriana de CPLX, GTFX, levofloxacina ("LVFX"), MOFX, y OFLX. Los resultados se muestran en la Tabla 7. El compuesto que tiene la fórmula IV es más eficaz contra estas bacterias que las fluoroquinolonas de la técnica anterior sometidas a ensayo. Algunos de estos productos aislados bacterianos son resistentes a algunas de las fluoroquinolonas de la técnica anterior sometidas a ensayo como se muestra mediante los altos valores de CIM90.

15 Tabla 7

Actividades in vitro del compuesto que tiene la Fórmula IV y algunas Fluoroquinolonas comerciales frente a productos aislados clínicos de S. aureus y S. pneumoniae

Organismo

Número de productos aislados Fármaco CIM90 (μg/ml)

Intervalo

Valor

S. aureus

49 Compuesto IV 0,015 - 2 0,25

CPLX

0,25 - >8 >8

GTFX

0,06 - >8 2

LVFX

0,12 - >8 4

MOFX

0,03 - >8 2

OFLX

0,25 - >8 8

S. pneumoniae

78 Compuesto IV 0,03 - 0,12 0,12

CPLX

0,5 - 2 1

GTFX

0,12 - 0,5 0,25

LVFX

0,5 - 2 1

MOFX

0,06 - 0,25 0,12

OFLX

1 - 2 1

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las composiciones no limitantes de la presente invención, y los métodos para preparar tal composición, para el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención 20 de infecciones.

Ejemplo 1: Solución Antibacteriana Se añade una proporción apropiada (mostrada en la tabla anterior) de Pluronic® F127 a tampón fosfato en una vasija con camisa de acero inoxidable esterilizada equipada con un mecanismo agitador, a una temperatura en el intervalo de 50 a 60°C. La solución tampón resultante se calienta de 61 a 75°C. A una temperatura de aproximadamente

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,2

Hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC")

0,5

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Cloruro de benzalconio ("BAK")

0,01

Pluronic® F127

0,1

EDTA

0,1

NaCl

0,25

Tampón fosfato (0.05M, pH = 5.0)

c.s. para 100

5 66°C, se añade una cantidad apropiada de BAK a la solución tampón mientras se mezcla durante tres a diez minutos. A una temperatura de 75°C, se añade una cantidad apropiada del compuesto que tiene la fórmula IV al contenido de la vasija a lo largo de un período de tres a cinco minutos mientras se continúa mezclando. A continuación se añaden EDTA y NaCl a la mezcla mientras se continúa mezclando durante cinco minutos más a 75°C. La mezcla resultante se enfría a 25 - 30°C. La composición final se envasa en recipientes adecuados.

10 Ejemplo 2: Solución Antibacteriana

Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta disolución.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,35

Manitol

4,5

Cloruro de benzalconio ("BAK")

0,005

Polisorbato 80

0,1

EDTA

0,05

Acetato de sodio

0,03

Ácido acético

0,04

Agua purificada

c.s. para 100

15 Ejemplo 3: Solución antibacteriana y antiinflamatoria Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta solución que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,2

Dexametasona

0,1

Hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC")

0,5

Alexidina

0,01

Tensioactivo Brij®

0,1

EDTA

0,1

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Tampón de citrato (citrato de sodio 0,02M, pH = 5,0)

c. s. para 100

Ejemplo comparativo 4: Solución antibacteriana y antiinflamatoria Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta solución que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto 8 de la Tabla 1

0,3

Colecoxib

0,15

Propilenglicol

0,5

Alexidina

0,01

Tiloxapol

0,1

EDTA

0,1

Tampón de citrato (citrato de sodio 0,02 M, pH = 5.0)

c.s. para 100

Ejemplo 5: Suspensión antibacteriana y antiinflamatoria 10 Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta solución que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,3

Triamcinolona, micronizada USP

0,2

Hidroxietilcelulosa

0,25

BAK

0,01

Tiloxapol

0,05

EDTA

0,01

NaCl

0,3

Na2SO4

1,2

Ácido sulfúrico y/o NaOH

c.s. para el ajuste de pH a 5.5

Tampón de citrato (citrato de sodio 0,02 M, pH = 5.0)

c.s. para 100

Ejemplo 6: Emulsión antibacteriana y anti-inflamatoria

15 Se utiliza una modificación del procedimiento del Ejemplo 1 para producir esta emulsión que tiene la composición mostrada en la tabla de más abajo.

Se añade Polisorbato 60 (Tween® 60) a agua en una primera vasija con camisa de acero inoxidable esterilizada,

equipada con un mecanismo de agitación, a una temperatura de 50°C a 60°C en cantidades que corresponden las 20 proporciones mostradas en la tabla de más abajo. La solución acuosa resultante se calienta a 61°C - 75°C. A una temperatura de 66°C, se añade alcohol bencílico (un conservante) a la solución acuosa mientras se mezcla de tres a

diez minutos. A una temperatura de 75°C, se añaden cantidades apropiadas del compuesto que tiene la Fórmula IV

y etabonato de loteprednol al aceite Migliol en una segunda vasija esterilizada, también equipada con un mecanismo

de agitación, a lo largo de un período de tres a cinco minutos mientras se continúa agitando. Se añaden

5 monoestearato de sorbitán y alcohol cetilestearílico a la mezcla oleosa. La mezcla oleosa resultante se calienta a

una temperatura en el intervalo de 62°C a 75°C. La mezcla oleosa se añade a continuación, con mezclando

vigorosamente a la solución acuosa en la primera vasija a una temperatura de 66°C durante un período de tres a

cinco minutos. Se añaden sulfato de sodio y ácido sulfúrico y/o hidróxido de sodio a la mezcla para ajustar el pH a

5,5. La composición resultante se enfría a 35°C - 45°C y se homogeneiza mezclando con un emulsionante de alto 10 cizallamiento o se hace circular en un homogeneizador. La composición se enfría adicionalmente a 25°C - 30°C. La

composición final se envasa en recipientes adecuados.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,5

Etabonato de loteprednol

0,2

Polisorbato 60

1

Monoestearato de Sorbitán (un emulsionante)

1,5

Alcohol cetilestearílico (un estabilizador de la emulsión)

1,5

Alcohol bencílico

0,5

Aceite Migliol

14,5

Na2SO4

1,2

Ácido sulfúrico y/o NaOH

c.s. para el ajuste de pH a 5,5

Agua purificada

c.s. para 100

Típicamente, el aceite utilizado en una emulsión es un aceite emoliente no irritante. Los ejemplos ilustrativos pero no

15 limitantes del mismo incluyen un aceite mineral, un aceite vegetal, y un aceite vegetal reformado de composición conocida. Los ejemplos más específicos pero no limitantes del aceite se pueden seleccionar del grupo que consiste de aceite de cacahuete, aceite de semilla de sésamo, aceite de semilla de algodón, y un triglicérido de cadena media (C6 a C12) (por ejemplo, Aceites Neutros Migliol 810, 812, 818, 829, 840, etc., disponible de Huls America Inc.). Los emulsionantes típicos empleados se pueden seleccionar del grupo que consiste en monoestearato de

20 sorbitán y polisorbato. Preferiblemente, los emulsionantes son no iónicos. Los emulsionantes se pueden emplear en una cantidad de 1,5 a 6,5% en peso de la composición, y preferiblemente, de 3 a 5% en peso de la composición. La fase hidrófoba de la emulsión puede estar en una cantidad de 15 a 25% en peso de la composición, y preferiblemente, de 18 a 22% en peso de la composición.

25 Ejemplo comparativo 7: Emulsión antibacteriana

Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 6 para producir esta emulsión que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto 13 de la Tabla 1

0,5

Triamcinolona, micronizada USP

0,2

Polisorbato 60

1

Monoestearato de sorbitán

1,5

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Alcohol cetilestearílico

1,5

Alcohol bencílico

0,5

Aceite Migliol

14,5

Na2SO4

1,2

Ácido sulfúrico y/o NaOH

c.s. para el ajuste de pH a 5,5

Agua purificada

c.s. para 100

Ejemplo 8: Pomada antibacteriana Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta solución que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,3

Petrolato blanco USP

50

Propilenglicol

5

Glicerina

5

Tween® 20

2

Vitamina E

1

BAK

0.1

Aceite mineral

c.s. para 100

Ejemplo 9: Pomada antibacteriana Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para producir esta solución que tiene la siguiente composición.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula VI

0,3

Dexametasona

0,15

Petrolato blanco USP

50

Propilenglicol

5

Glicerina

5

Tween® 20

2

Vitamina E

1

Vitamina D

0,5

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

BAK

0,1

Aceite mineral

c.s. para 100

Ejemplo 10: Comprimido antibacteriano

Los ingredientes que se muestran en la tabla siguiente se mezclan juntos en una mezcladora, tal como una mezcladora de cinta. También se pueden utilizar otros tipos de mezcladoras que son bien conocidas por los expertos en la técnica de la mezcla de polvo. La mezcla se alimenta a través de una prensa de formación de comprimidos en condiciones adecuadas para la producción de comprimidos farmacéuticos.

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Compuesto que tiene la Fórmula IV

0,3

Celulosa microcristalina

20

Estearato de magnesio

2

Manitol

65

Almidón

c.s. para 100

10 En un aspecto, dicho compuesto está presente en la composición en el intervalo de 0,0001% a 10% en peso (o, alternativamente, de 0,001% a 5%, o de 0,01% a 5%, o de 0,01% a 2%, o de 0,01% a 1%, o de 0,01% a 0,7%, o de 0,01% a 0,5%, en peso).

En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar, reducir, mejorar, o prevenir una

15 infección de un ojo, oído o sistema respiratorio, en donde tal infección es causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o a la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o

H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección 20 está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria. En un aspecto, el método comprende la administración de una o más gotas de una composición de la presente invención al ojo, canal del oído, cavidad nasal, o parte posterior de la garganta de un sujeto que tiene indicación de infección o cuyo riesgo de infección se indica. Una composición de la presente invención también se puede formular en un aerosol, que se puede administrar en la cavidad ótica o nasal

25 de dicho sujeto.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en un sujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal de la misma, o un éster de la misma, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una

   10 en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infección está causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la

   15 fluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.
2. 2. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona,

   una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad desde 0,0001 a 10% en peso. 20
3. 3. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad de 0,01 a 5% en peso.
4. 4. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona, 25 una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad de 0,01 a 1% en peso.
5. 5. La composición de la reivindicación 2 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio.

   30 6. La composición de la reivindicación 5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en glucocorticosteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de la producción de citoquinas, y mezclas de los mismos.