ES2434077T3 - Derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la 11beta-HSD1 - Google Patents

Derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la 11beta-HSD1 Download PDF

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Denis Carniato
Christine Charon
Johannes Gleitz
Didier Roche
Bjoern Hock
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuesto de la fórmula I **Fórmula** donde R1 es H, OH, F, Br u OR8; Z es O; R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y el N al cual van unidos forman un anillo C5-8 saturado, sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5; Y es un enlace directo o alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; W es ciclopentilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tiofenilo, triazolilo, benzodioxinilo o isoxazolilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5; R3, R4, R5 son independientemente entre sí H, Hal, OH, alquilo, alquiloxi C1-4, benciloxi, fenoxi, fenilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxi R6R7NC1-4; n es 0-2; m es 1-3; R6, R7 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o forman junto con el átomo de N un anillo heterocíclico saturado con 4-8 átomos de C; R8 es alquilo, C(O)R9, C(O)NH2 o C(O)NR9R10; R9 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C1-8; R10 es alquilo o el grupo NR9R10 en C(O)NR9R10 es heterociclilo; y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones y la condición de que el compuesto de fórmula I no sea 1-adamantil-2-il-3-(3,5-dicloro 4-hidroxi-fenil)-urea ni N-(2-adamantil)-N'-2(fluorofenil)-urea.

Description

Derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la 11?-HSD1.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la enzima 11
5 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11?-HSD1) y el uso de dichos compuestos para el tratamiento y prevencion del sindrome metabolico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresion, trastornos inmunitarios, hipertension y otras enfermedades y afecciones.
Antecedentes de la invencion
10 Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupacion y activacion de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revision reciente, vease Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.
Se conocen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11?-HSD) catalizan la interconversion de glucocorticoides activos (como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (como cortisona y
15 11-deshidrocorticosterona). La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11?-HSD1) se expresa ampliamente en higado, tejido adiposo, cerebro, pulmon y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresion de la isoforma 2 (11?-HSD2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como rifon, intestino y placenta. Por tanto, la inhibicion de la 11?-HSD2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertension.
El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a
20 insulina e hipertension. La administracion de inhibidores de la 11?-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y otros 11?hidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11?-hidroxiesteroides. De este modo, 11?-HSD1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la accion glucocorticoide. Por tanto, la inhibicion de 11?-HSD1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y
25 otros 11?-hidroxiesteroides, como diabetes, obesidad, hipertension o dislipidemia. La inhibicion de la actividad 11?-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la reduccion de los niveles de cortisol, tambien puede ser util para tratar o reducir la ansiedad, la depresion, el deterioro cognitivo o la disfuncion cognitiva relacionada con la edad (Seckl y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).
El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que tambien actua como antagonista a la
30 accion de la insulina en el higado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogenesis y a niveles elevados de glucosa en el higado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Ademas, se ha demostrado suficientemente que 11?-HSD1 tiene una funcion importante en la regulacion del efecto glucocorticoide
35 local y de produccion de glucosa en el higado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). En la publicacion de Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describio que la administracion de carbenoxolona, un inhibidor inespecifico de la 11?-HSD1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepatica a la insulina en humanos.
Adicionalmente, el hipotetico mecanismo de accion de la 11?-HSD1 en el tratamiento de la diabetes ha sido
40 apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la produccion hepatica de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), se reducian tras la administracion de inhibidores de la 11?-HSD1. Ademas, se demostro que los niveles de glucemia y la produccion hepatica de glucosa se reducian en ratones que no expresan 11?-HSD1 (knockout). Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones
45 knockout tambien confirmaron que la inhibicion de 11?-HSD1 no causara hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).
Por tanto, la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11?-HSD1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los sintomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina 50 (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administracion regular de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11?-HSD1 retrasa o previene la aparicion de diabetes, especialmente en humanos.
El efecto de niveles elevados de cortisol tambien se ha observado en pacientes que presentaban sindrome de Cushing, que es una enfermedad metabolica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguineo. Los pacientes con sindrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.
Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizas debido a un aumento de la gluconeogenesis hepatica. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del sindrome metabolico, como hipertension arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888). Tambien se ha publicado que la inhibicion de la 11? -HSD1 en preadipocitos (celulas estromales) daba lugar a una disminucion de su velocidad de diferenciacion en adipocitos. Se preve que esto tenga como resultado la disminucion de la expansion (posiblemente reduccion) de los depositos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reduccion de la obesidad central (Bujalska y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213).
Por tanto, la administracion de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 es util para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11 -HSD1 tambien es util para el retraso o prevencion de la aparicion de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de la 11 -HSD1 en combinacion con dieta controlada y ejercicio.
Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento y prevencion de las afecciones que acompafan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el sindrome metabolico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabetica.
Se preve que la inhibicion de la 11 -HSD1 en adipocitos maduros atenue la secrecion del inhibidor del activador del plasminogeno 1 (PAI-1), que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Ademas, se ha encontrado que existe una correlacion entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reduccion de los efectos glucocorticoides podria ser beneficioso para el tratamiento o prevencion de determinadas enfermedades cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364 1368).
Puesto que la hipertension y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibicion de la actividad 11? -HSD1 y la reduccion de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertension, la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 de la presente invencion tambien puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparicion de la aterosclerosis.
La enzima 11? -HSD1 tambien ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una funcion adicional en los trastornos relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomia atenua el efecto del ayuno tanto sobre el aumento de la ingesta de alimento como sobre la expresion del neuropeptido Y hipotalamico. Esto sugiere que los glucocorticoides actuan estimulando la ingesta de alimentos y que la inhibicion de la 11? -HSD1 en el cerebro puede aumentar la sensacion de saciedad dando lugar, por tanto, a una disminucion de dicha ingesta de alimentos (Woods y col., Science 1998, 280: 1378-1383).
Otro posible efecto terapeutico asociado con la modulacion de la 11 -HSD1 es el que esta relacionado con diversas enfermedades pancreaticas. Se ha publicado que la inhibicion de la 11 -HSD1 en celulas pancreaticas murinas aumenta la secrecion de insulina estimulada por glucosa (Davani y col., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Esto sigue al descubrimiento previo de que los glucocorticoides son responsables de la reduccion de la liberacion de insulina pancreatica in vivo (Billaudel y col., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Por tanto, se sugiere que la inhibicion de la 11? -HSD1 podria producir otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes distintos a los efectos previstos sobre el higado y a la reduccion de la grasa corporal.
Niveles excesivos de cortisol en el cerebro tambien pueden dar lugar a perdida o disfuncion neuronal mediante la potenciacion de las neurotoxinas. La administracion de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 da lugar a la reduccion, mejora, control o prevencion del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y a la disfuncion neuronal. La disfuncion cognitiva se ha asociado con el envejecimiento y con niveles excesivos de cortisol en el cerebro (vease J. R. Seckl y B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376 y las referencias citadas en esta). La enzima 11? -HSD1 tambien regula la actividad glucocorticoide en el cerebro y, por tanto, contribuye a la neurotoxicidad (Rajan y col., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl y col., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Es sabido que el estres y/o los glucocorticoides influyen sobre la funcion cognitiva (de Quervain y col., Nature 1998,
394: 787-790) y resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor inespecifico de la 11 -HSD1. Estas publicaciones, ademas de los efectos conocidos de los glucocorticoides sobre el cerebro, sugieren que la inhibicion de la 11? -HSD1 en el cerebro puede tener un efecto terapeutico positivo frente a la ansiedad, la depresion y afecciones relacionadas (Tronche y col., Nature Genetics
1999, 23: 99-103). La enzima 11 -HSD1 reactiva la 11-deshidrocorticosterona para dar corticosterona en las celulas del hipocampo y puede potenciar la neurotoxicidad de la quinasa, dando lugar a deficiencias en el aprendizaje relacionadas con la edad. Por tanto, se considera que los inhibidores selectivos de la 11? -HSD1 protegen frente al deterioro de la funcion del hipocampo con la edad (Yau y col., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). Asi, se ha planteado la hipotesis de que la inhibicion de la 11 -HSD1 en el cerebro humano podria proteger frente a los efectos nocivos mediados por glucocorticoides sobre la funcion neuronal, como la disfuncion cognitiva, la depresion y el aumento del apetito.
Adicionalmente, se considera que la 11? -HSD1 participa en la inmunomodulacion en base a la percepcion general de que los glucocorticoides deprimen el sistema inmunitario. Se sabe que existe una interaccion dinamica entre el sistema inmunitario y el eje HPS (hipotalamo-pituitaria-suprarrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000,
13: 576-581) y los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre las respuestas mediadas por celulas y las respuestas humorales.
El aumento de la actividad glucocorticoide, que puede estar inducida por el estres, se asocia con una respuesta humoral y, como tal, la inhibicion de la 11? -HSD1 puede dar lugar a un cambio en la respuesta hacia una reaccion mediada por celulas. En determinados estados patologicos, como tuberculosis, lepra y soriasis e, incluso en condiciones de estres excesivo, una actividad glucocorticoide elevada cambia la respuesta inmunitaria a una respuesta humoral, cuando de hecho una respuesta mediada por celulas puede ser mas beneficiosa para el paciente. La inhibicion de la actividad de la 11? -HSD1 y, por otro lado, la consiguiente reduccion de los niveles de glucocorticoides, cambia la respuesta inmunitaria hacia una respuesta mediada por celulas (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60 y G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). Se deduce, por tanto, que una utilidad alternativa de la inhibicion de la 11 -HSD1 podria ser potenciar una respuesta inmunitaria temporal asociada con la inmunizacion para asegurarse de que puede obtenerse una respuesta mediada por celulas.
Publicaciones recientes sugieren que los niveles de receptores diana para glucocorticoides y de HSD estan conectados con la susceptibilidad al glaucoma (J. Stokes y col., Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Adicionalmente, se ha descrito recientemente una conexion entre la inhibicion de la 11 -HSD1 y la reduccion de la presion intraocular (Walker y col., poster P3-698 del Congreso de la Sociedad de Endocrinologia, 12-15 de junio, 1999, San Diego). Se ha demostrado que la administracion de carbenoxolona, un inhibidor inespecifico de la 11 -HSD1, da lugar a una reduccion del 20% en la presion intraocular en pacientes normales. En el ojo, 11 -HSD1 se expresa exclusivamente en las celulas basales del epitelio de la cornea, en el epitelio no pigmentado de la cornea (sitio de produccion acuosa), en el musculo ciliar y en los musculos esfinter y dilatador del iris. Por el contrario, la isoenzima distante 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 ((11 -HSD2») se expresa en gran medida en el epitelio ciliar no pigmentado y en el endotelio de la cornea. No se ha encontrado HSD en la malla trabecular, que es el sitio de drenaje. Por tanto, se ha sugerido que la 11 -HSD1 participa en la produccion acuosa y la inhibicion de la actividad de la 11? -HSD1 es util para reducir la presion intraocular en el tratamiento del glaucoma.
Los glucocorticoides tambien tienen una funcion esencial en el desarrollo y la funcion del esqueleto, aunque son perjudiciales para dichos desarrollo y funcion cuando se presentan en exceso. La perdida osea inducida por glucocorticoides deriva parcialmente de la supresion de la proliferacion de osteoblastos y la sintesis de colageno, como se recoge en C. H. Kim y col., J. Endocrinol. 1999, 162: 371 379. Se ha publicado que los efectos perjudiciales de los glucocorticoides sobre la formacion del nodulo oseo pueden aminorarse administrando carbenoxolona, un inhibidor inespecifico de la 11 -HSD1 (C. G. Bellows y col., Bone 1998, 23: 119-125). Publicaciones adicionales sugieren que la 11? -HSD1 puede ser responsable de proporcionar niveles elevados de actividad glucocorticoide en los osteoclastos y, por tanto, del aumento de la resorcion osea (M. S. Cooper y col., Bone 2000, 27: 375-381). Estos datos sugieren que la inhibicion de la 11? -HSD1 puede tener efectos beneficiosos frente a la osteoporosis a traves de uno o mas mecanismos que pueden actuar en paralelo.
Se conocen inhibidores de la 11 -HSD1 a partir, por ejemplo, de los documentos WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 o WO04041264. Sin embargo, no se han descrito derivados de la 2adamantilurea como inhibidores activos de la 11 -HSD1. Las adamantil acetamidas como inhibidores de la hidroxiesteroide deshidrogenasa se describen en el documento WO04056744.
Los derivados de la adamantilurea se describen, por ejemplo, en el documento US4349552 o WO03078400. Sin embargo, la descripcion de estas publicaciones no abarca a los derivados de la 2-adamantilurea de la presente invencion ni el uso de los compuestos descritos como inhibidores de la 11 -HSD1.
Por tanto, puesto que existe la continua necesidad de agentes terapeuticos ventajosos, un objetivo preferido de la presente invencion era proporcionar nuevos principios farmaceuticamente activos para el tratamiento de enfermedades como diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunitarios, depresion, hipertension y otros.
La citacion de cualquier referencia en esta solicitud no supone la admision de que esta referencia es la tecnica previa a esta solicitud.
Resumen de la invencion
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion son inhibidores muy activos de 5 la 11? -HSD1. Por tanto, una realizacion de la presente invencion son compuestos de la formula I
donde
R1 es H, OH, F, Br u OR8;
Z es O; 10 R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y el N al cual van unidos forman un anillo C5-8 saturado, sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5; Y es un enlace directo o alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; W es cicloalquilo C4-8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5; R3, R4, R5 son independientemente entre si H, Hal, OH, alquilo, alquiloxi C1-4, benciloxi, fenoxi, fenilo, 15 trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxi R6R7NC1-4; n es 0-2; m es 1-3; R6, R7 son independientemente entre si alquilo C1-4 o forman junto con el atomo de N un anillo heterociclico 20 saturado con 4-8 atomos de C; R8 es alquilo, C(O)R9, C(O)NH2 o C(O)NR9R10; R9 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C1-8; R10
es alquilo o el grupo NR9R10 en C(O)NR9R10 es heterociclilo; y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas
25 las proporciones y la condicion de que el compuesto de formula I no sea 1-adamantil-2-il-3-(3,5-dicloro-4-hidroxi
fenil)-urea ni N-(2-adamantil)-N'-2(fluorofenil)-urea.
Una realizacion preferida de la presente invencion son compuestos segun la formula I, donde
R1 esH;
R2 es H o metilo;
30 y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion son compuestos segun la formula I, donde
R1 es OH o F;
R2 es H o metilo;
y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion son compuestos segun la formula I, donde
R1 es OR8
y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde W es cicloalquilo C4-8 o arilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5; y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion preferida de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde W es ciclopentilo, fenilo, naftilo o indanilo, y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion especialmente preferida de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde W es fenilo y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde Y es un enlace directo y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde W es heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5; y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion preferida de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde W es piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tiofenilo, triazolilo, benzodioximilo o isoxazolilo, y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion preferida de la presente invencion son los compuestos segun la formula I, donde Y es un enlace directo y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion especialmente preferida de la presente invencion son compuestos segun la formula I, seleccionados entre el grupo compuesto por
a)
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea
b)
1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
c)
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-fenil)-urea
d)
1-Adamantan-2-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea
e)
1-Adamantan-2-il-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea
f)
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-urea
g)
Ester etilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
h)
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea
i)
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea
j)
1-Adamantan-2-il-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea
k)
1-Adamantan-2-il-3-(4-butoxi-fenil)-urea
l)
Ester butilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
m)
1-Adamantan-2-il-3-fenetil-urea
n)
Ester dimetilico del acido 5-(3-adamantan-2-il-ureido)-isoftalico
o)
1-Adamantan-2-il-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea
p)
1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-urea
q)
1-Adamantan-2-il-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea
r)
1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-fenil)-urea
s)
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea
t)
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea
u)
1-Adamantan-2-il-3-(3-etil-fenil)-urea
v)
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea
w)
1-Adamantan-2-il-3-(4-yodo-fenil)-urea
x)
1-Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-urea
y)
1-Adamantan-2-il-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea
z)
1-Adamantan-2-il-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea
aa)
1-Adamantan-2-il-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea
bb)
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea
cc)
1-Adamantan-2-il-3-(4-benciloxi-fenil)-urea
dd)
1-Adamantan-2-il-3-(2-fenoxi-fenil)-urea
ee)
1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-urea
ff)
1-Adamantan-2-il-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-urea
gg)
1-Adamantan-2-il-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea
hh)
1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-urea
ii)
1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-bencil)-urea
jj)
1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea
kk)
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dibromo-fenil)-urea
ll)
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-4-metil-fenil)-urea
mm)
Ester metilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
nn)
1-Adamantan-2-il-3-ciclopentil-urea
oo)
1-Adamantan-2-il-3-(2-metoxi-fenil)-urea
pp)
1-Adamantan-2-il-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea
qq)
1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-urea
rr)
1-(4-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea
ss)
1-Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-urea
tt)
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-bencil)-urea
uu)
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-fenil)-urea
vv)
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-fenil)-urea
ww)
1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea
xx)
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
yy)
1-(3-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea
zz)
1-Adamantan-2-il-3-(2-etoxi-fenil)-urea
aaa)
Ester metilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
bbb)
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea
ccc)
1-Adamantan-2-il-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-urea
ddd)
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-urea
eee)
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-urea
fff)
Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico
ggg)
1-Adamantan-2-il-3-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-urea
hhh)
1-Adamantan-2-il-3-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-urea
iii)
1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-urea
jjj)
1-Adamantan-2-il-3-((R)-1-fenil-etil)-urea
kkk)
1-Adamantan-2-il-3-(2-difluorometoxi-fenil)-urea
lll)
1-Adamantan-2-il-3-(4-difluorometoxi-fenil)-urea
mmm)
1-Adamantan-2-il-3-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-urea
nnn)
1-Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-urea
ooo)
1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-fenil)-urea
ppp)
1-Adamantan-2-il-3-(3-metoxi-fenil)-urea
qqq)
1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-urea
rrr)
1-Adamantan-2-il-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea
sss) 1-Adamantan-2-il-3-(4-etoxi-fenil)-urea ttt) Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico uuu) 1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-urea vvv) 1-Adamantan-2-il-3-(1-fenil-etil)-urea www) 1-Adamantan-2-il-3-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-urea xxx) 1-(5-Hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea yyy) 1-Adamantan-2-il-3-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-urea zzz) 1-Adamantan-2-il-3-indan-1-il-urea aaaa) Adamantan-2-ilamida del acido pirrolidin-1-carboxilico bbbb) Adamantan-2-ilamida del acido piperidin-1-carboxilico cccc) Adamantan-2-ilamida del acido 3-metil-piperidin-1-carboxilico dddd) 1-Adamantan-2-il-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-urea eeee) 3-Adamantan-2-il-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-urea ffff) Acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico gggg) Ester metilico del acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico hhhh) Acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico iiii) Acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico jjjj) Acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico kkkk) 1-Adamantan-2-il-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-urea llll) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1-il-etoxil)fenil)-urea mmmm) Ester 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido acetico nnnn) Ester 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido ciclohexanocarboxilico oooo) Ester 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido 2,2-dimetil-propionico y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas
las proporciones. La nomenclatura utilizada en este documento para definir los compuestos, especialmente los compuestos segun la
invencion, en general se basa en las normas de la organizacion IUPAC para compuestos quimicos y,
especialmente, para compuestos organicos.
El termino (alquilo», asi como otros grupos que tienen el prefijo (alq» o (alc», como alcoxi y alcanoilo, significa 30 cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, siempre que la
cadena de carbono no se defina de otra manera. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Cuando el numero
especificado de atomos de carbono lo permite, por ejemplo, de C3-10, el termino alquilo tambien incluye grupos
cicloalquilo, y combinaciones de cadenas alquilo lineales o ramificadas combinadas con estructuras cicloalquilo. 35 Cuando no se especifica el numero de atomos de carbono, se propone C1-6. Es especialmente preferido el grupo
alquilo C1-4. Un radial alquilo C1-4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo.
El cicloalquilo C4-8 es un subgrupo de alquilo y se entiende que significa un hidrocarburo monociclico saturado que tiene de 4 a 8 atomos de carbono. Entre los ejemplos de cicloalquilos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Un grupo cicloalquilo generalmente es monociclico, siempre que no se establezca otra cosa. Los grupos cicloalquilo estan saturados siempre que no se establezca otra cosa. Un radical cicloalquilo C4-8 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El termino (alquiloxi C1-4» significa grupos alcoxi de configuracion lineal o ramificada que tienen el numero indicado de atomos de carbono. Alquiloxi C1-4 es, por ejemplo, un metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.
El termino (alquiloxicarbonilo C1-4» se refiere a esteres lineales o ramificados de un derivado del acido carboxilico de la presente invencion con 1-4 atomos de C, es decir, metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo o butiloxicarbonilo.
El termino (alquilcarbonilo C1-4» se refiere a alquilos de cadena lineal o ramificada con 1-4 atomos de C y un grupo de acido carboxilico.
El termino (arilo» significa un sistema de anillo aromatico mono o policiclico que contiene atomos de anillo de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromaticos monociclicos o biciclicos de 6-10 atomos. Entre los ejemplos de grupos (arilo» se incluyen, pero sin limitaciones, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo e indanilo, asi como derivados sustituidos de los mismos. El arilo mas preferido es el fenilo.
Los terminos (heterociclo» y (heterociclilo» se refieren a anillos o sistemas de anillo no aromaticos saturados o no saturados que contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N, incluyendo adicionalmente las formas oxidadas de azufre, en concreto SO y SO2. Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares.
(Heteroarilo» significa un heterociclo aromatico o parcialmente aromatico que contiene al menos un anillo de heteroatomos seleccionados entre O, S y N. Por tanto, los heteroarilos incluyen heteroarilos fusionados con otras clases de anillos, como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromaticos. Entre los ejemplos de grupos heteroarilos se incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo y similares. En el caso de grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen anillos y sistemas de anillos que contienen de 3 a 15 atomos, formando de 1 a 3 anillos.
El termino (Hal» hace referencia a fluor, cloro, bromo y yodo. Generalmente, se prefieren cloro y fluor. El mas preferido es el fluor cuando los halogenos se sustituyen en un grupo alquilo o alcoxi (p. ej., CF3 y CF3O).
El termino (alquilsulfonilo» hace referencia a alquilsulfonas de cadena lineal o ramificada del numero de atomos de carbono especificados (p. ej., alquilsulfonilo C1-6) o cualquier numero dentro de este intervalo (es decir, metilsulfonilo [MeSO-], etilsulfonil, isopropilsulfonil, etc.).
El termino (composicion», como en composicion farmaceutica, pretende abarcar un producto que comprende el principio o principios activos y el principio o principios inertes que constituyen el vehiculo, asi como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinacion, formacion de complejos o agregacion de cualquiera de dos o mas de los principios, o de la disociacion de uno o mas de los principios, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los principios. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion obtenida mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
El termino (administracion de» y (administrar un» compuesto deben entenderse como proporcionar un compuesto de la invencion al individuo que lo necesite.
Segun se usa en este documento, por (cantidad eficaz» se entiende aquella cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que inducira la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que, de hecho, el investigador o el medico esta buscando. Adicionalmente, el termino (cantidad terapeuticamente eficaz» significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce una mejora del tratamiento, curacion, prevencion o mejoria de una enfermedad, trastorno o efecto adverso, o una disminucion de la velocidad de progresion de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar una funcion fisiologica normal.
Los compuestos de formula estructural I pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por tanto, pueden presentarse como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros sencillos, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. La presente invencion pretende abarcar todas las formas isomericas de los compuestos de formula estructural I. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen dobles
5 enlaces olefinicos y, siempre que no se especifique otra cosa, esto significa que se incluyen los isomeros geometricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden encontrarse en forma de tautomeros, como tautomeros ceto-enol. Los tautomeros individuales, asi como las mezclas de los mismos, se incluyen dentro de los compuestos de formula estructural I. Los compuestos de formula estructural I pueden separarse en sus
10 diastereoisomeros individuales mediante, por ejemplo, cristalizacion fraccionada a partir de un disolvente adecuado como, por ejemplo, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos; o mediante cromatografia quiral usando una fase estacionaria opticamente activa. La estereoquimica absoluta puede ser determinada mediante cristalografia de rayos X de los productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimetrico de configuracion absoluta conocida.
15 Alternativamente, cualquier estereoisomero de un compuesto de la formula estructural general I puede obtenerse mediante sintesis estereoespecifica usando materias primas opticamente puras o reactivos de configuracion absoluta conocida.
En un aspecto diferente de la invencion, se aborda una composicion farmaceutica I que comprende un compuesto segun la formula estructural I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma, en combinacion con
20 un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Mediante el termino (solvato» se hace referencia a un hidrato, alcoholato u otro solvato de cristalizacion.
Una realizacion adicional de la presente invencion es un metodo para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, caracterizado porque:
a) una adamantilamina segun la formula II, donde R1 es como se define anteriormente, reacciona con un 25 isocianato segun la formula III, donde Y, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente, o
O
N
NH2 O
Y
R3N
+ R3
R2 R4 R4 R1
R1 R5 R5
II III
b) un adamantilisocianato segun la formula IV, donde R1 es como se define anteriormente, reacciona con una amina segun la formula V, donde Y, R2, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente, o
NH2
N N Y R3
+
O R2 R4
R1
R5
R1
IV V
O
N
Y
R3
N
R2
R4
R1 R5
c) una adamantilamina segun la formula II, donde R1 es como se define anteriormente, reacciona con un carbonildiimidazol para formar el correspondiente acilimidazol segun la formula VI y el acilimidazol reacciona con una amina segun la formula V, donde Y, R2, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente, o
NH2 HO N YN R3 N +R2
R4 N R5
R1 R1
IIVI V
O
N
Y
R3 R2 R4 R5
N
R1
d) un derivado de la adamantilurea segun la formula VII, donde Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente, reacciona con para formar el correspondiente fenol y el fenol se alquila con un cloruro de dialquilaminoetilo, donde R6 y R7 son como se define anteriormente, o
O
O N
Y
NR3N
Y R3 R2
N R2
OMe
OH R1
R4R4
R1 VII
O
R6N
Y R3N
N R7 O
R2
R1 R4
e) un resto R1, R2, R3, R4, R5, R6 y/o R7, como se define anteriormente, se convierte en otro resto R1, R2, R3, R4, 10 R5, R6 y/o R7, por ejemplo, introduciendo un grupo alquilo, o
f) un compuesto de formula I se aisla y/o trata con un acido o base, para obtener la sal del mismo.
Todos los productos sin procesar se sometieron a cromatografia convencional usando mezclas de solventes que contenian metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclohexano o eter de petroleo, respectivamente.
Para una descripcion mas detallada de los procesos de fabricacion, veanse tambien los ejemplos y la descripcion 15 general que aparece a continuacion de las condiciones preferidas.
Tambien puede obtenerse una sal fisiologicamente aceptable de un compuesto segun la formula I aislando y/o tratando el compuesto de formula I obtenido mediante la reaccion descrita con un acido o una base.
Los compuestos de formula I y tambien las materias primas para su preparacion se preparan mediante metodos como los descritos en los ejemplos o mediante metodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por 20 ejemplo, en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Metodos de quimica organica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para ser
precisos en las condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqui de variantes que sean conocidas per se, aunque estas no se mencionan con mayor detalle.
Las materias primas para el proceso reivindicado tambien pueden obtenerse, si se desea, in situ sin necesidad de aislarlas de la mezcla de reaccion, sino en su lugar, convertirlas inmediatamente despues en los compuestos de formula I. Por otro lado, es posible realizar la reaccion por etapas.
Preferiblemente, la reaccion de los compuestos tiene lugar en presencia de un solvente idoneo, que preferiblemente es inerte en las condiciones respectivas de reaccion. Son ejemplos de solventes idoneos hidrocarburos, como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol
o terc-butanol; eteres, como eter dietilico, eter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, como eter monometilico o monoetilico de etilenglicol o eter dimetilico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, como acetonitrilo; sulfoxidos, como dimetilsulfoxido (DMSO); compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; esteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes o con agua. En general, se prefieren los solventes polares. Son ejemplos de solventes polares idoneos los hidrocarburos clorados, alcoholes, eteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfoxidos o mezclas de los mismos. Las amidas son las mas preferidas, especialmente la dimetilformamida (DMF).
Como se establecio previamente, la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -100DC y 300DC, dependiendo de la etapa de la reaccion y de las condiciones utilizadas.
Los tiempos de reaccion estan, generalmente, dentro del intervalo de algunos minutos a varios dias, dependiendo de la reactividad de los respectivos compuestos y de las respectivas condiciones de reaccion. Los tiempos de reaccion idoneos se determinan facilmente mediante metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, monitorizando la reaccion. En funcion de las temperaturas de reaccion proporcionadas anteriormente, los tiempos de reaccion idoneos generalmente estan dentro del intervalo comprendido entre 10 min y 48 horas.
Una base de formula I puede convertirse en la sal de adicion de acido asociada usando un acido, por ejemplo, mediante la reaccion de cantidades equivalentes de la base y el acido en, preferiblemente, un solvente inerte como etanol, seguido de evaporacion. Los acidos idoneos para esta reaccion son, en particular, aquellos que proporcionan sales fisiologicamente aceptables. Por tanto, es posible utilizar acidos inorganicos, por ejemplo, acido sulfurico, acido sulfuroso, acido ditionico, acido nitrico, acidos hidracidos, como acido clorhidrico o acido bromhidrico, acidos fosforicos, como por ejemplo, acido ortofosforico, acido sulfamico, otros acidos organicos, en particular acidos alifaticos, aliciclicos, aralifaticos, aromaticos o carboxilicos heterociclicos monobasicos o polibasicos, sulfonico o sulfurico, por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido octanoico, acido decanoico, acido hexadecanoico, acido octadecanoico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succinico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido citrico, acido gluconico, acido ascorbico, acido nicotinico, acido isonicotinico, acido metano o etanosulfonico, acido etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido trimetoxibenzoico, acido adamantanocarboxilico, acido p-toluensulfonico, acido glicolico, acido embonico, acido clorofenoxiacetico, acido aspartico, acido glutamico, prolina, acido glioxilico, acido palmitico, acido paraclorofenoxiisobutirico, acido ciclohexanocarboxilico, glucosa 1-fosfato, acidos naftalenmono y disulfonicos o acido laurilfsulfurico.
Pueden usarse sales con acidos fisiologicamente inaceptables, por ejemplo picratos, para aislar y/o purificar los compuestos de formula I.
Por otro lado, los compuestos de formula I pueden convertirse en las correspondientes sales metalicas, en especial, en sales de metales alcalinos o alcalinoterreos, o en las correspondientes sales de amonio, usando bases (por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o carbonato potasico). Las sales idoneas son ademas sales de amonio sustituidas, por ejemplo, sales dimetil-, dietil- y diisopropilamonio; sales monoetanol-, dietanol- y diisopropanolamonio; sales ciclohexil- y diciclohexilamonio; sales dibenciletilendiamonio, ademas, por ejemplo, de sales con arginina o lisina.
Si se desea, las bases libres de formula I pueden liberarse de sus sales mediante el tratamiento con bases fuertes, como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o carbonato potasico, siempre que la molecula no presente otros grupos acidos. En los casos en que los compuestos de formula I tengan grupos acidos libres, la formacion de sales puede conseguirse, asimismo, mediante el tratamiento con bases. Las bases idoneas son hidroxidos de metales alcalinos, hidroxidos de metales alcalinoterreos o bases organicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Cada paso de la reaccion descrita en este documento puede ir seguido, opcionalmente, de uno o mas procedimientos de desarrollo y/o procedimientos de aislamiento. En la materia se conocen dichos procedimientos
idoneos, por ejemplo, a partir de trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de quimica organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart. Entre los ejemplos de estos procedimientos se incluyen, pero sin limitaciones, evaporacion de un solvente, destilacion, cristalizacion, cristalizacion fraccionada, procedimientos de extraccion, procedimientos de lavado, procedimientos de digestion, procedimientos de filtracion, cromatografia, cromatografia por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado al vacio y/o a temperatura elevada.
Los compuestos descritos en este documento son inhibidores selectivos de la enzima 11 -HSD1. Por tanto, la presente invencion se refiere al uso de los compuestos de la presente invencion para inhibir la actividad reductasa de la 11? -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, que es responsable de la conversion de la cortisona en cortisol.
Los inhibidores de la 11? -HSD1 de formula estructural I generalmente tienen una constante de inhibicion CI50 de menos de aproximadamente 500 nM y, preferiblemente, menos de aproximadamente 100 nM. Generalmente, la relacion CI50 de 11? -HSD2 con respecto a 11 -HSD1 de un compuesto es al menos aproximadamente dos o mas, y preferiblemente, aproximadamente diez o mas. Incluso son mas preferidos los compuestos con una proporcion CI50 de 11? -HSD2 con respecto a 11? -HSD1 de aproximadamente 20 o mas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion muestran idealmente una constante de inhibicion CI50 frente a 11? -HSD2 mayor de aproximadamente 1.000 nM y, preferiblemente, mayor de 5.000 nM.
La presente invencion incluye el uso de un inhibidor de la 11 -HSD1 para el tratamiento, control, mejora, prevencion, retraso del inicio o reduccion del riesgo de desarrollo de las enfermedades y afecciones que se describen en este documento, mediadas por un exceso o cantidades incontroladas de cortisol y/u otros corticosteroides en un paciente mamifero, especialmente un humano, mediante la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula estructural I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. La inhibicion de la enzima 11? -HSD1 limita la conversion de cortisona, que normalmente es inerte, en cortisol, lo que puede causar o contribuir a los sintomas de estas enfermedades y afecciones, si se presenta en cantidades excesivas.
Por tanto, una realizacion preferida de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion como inhibidor de la 11? -HSD1.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion para la preparacion de un medicamento.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, que estan producidas, mediadas y/o propagadas por altos niveles de cortisol.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de una o mas enfermedades o afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por sindrome metabolico, diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos lipidicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o niveles altos de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por glucocorticoides sobre la funcion neuronal, como deterioro cognitivo, ansiedad
o depresion, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertension, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatia, neuropatia y nefropatia.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo para tratar una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de MEL niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, sindrome metabolico, hipertension y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, que comprende la administracion al paciente de un compuesto de acuerdo con la formula estructural I en una cantidad que sea eficaz para tratar dicha enfermedad.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo para retrasar el inicio de una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de EMIL niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, sindrome metabolico, hipertension y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamifero que necesita
dicho tratamiento, que comprende la administracion al paciente de un compuesto de acuerdo con la formula estructural I en una cantidad que sea eficaz para tratar dicha enfermedad.
Una realizacion preferida adicional de la presente invencion es una composicion farmaceutica caracterizada porque contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos segun la invencion.
Una realizacion adicional de la presente invencion es una composicion farmaceutica, caracterizada porque ademas contiene uno o mas compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehiculos fisiologicamente aceptables y principios farmaceuticamente activos distintos a los compuestos segun la invencion.
Una realizacion adicional preferida de la presente invencion es un juego (kit) compuesto de envases separados con
a) una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos segun la invencion y
b) una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas principios farmaceuticamente activos distintos a los compuestos segun la invencion.
Los compuestos de formula estructural I pueden usarse en combinacion con uno o mas farmacos distintos en el tratamiento, prevencion, supresion o mejora de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de formula estructural I o los otros farmacos son utiles. Normalmente, la combinacion de los farmacos es mas segura o eficaz que cada farmaco por separado, o la combinacion es mas segura o eficaz que lo que podria esperarse en base a las propiedades aditivas de los farmacos individuales. Estos otros farmacos pueden administrarse por una via o en una cantidad normalmente utilizada de forma simultanea o secuencial con un compuesto de formula estructural I. Cuando un compuesto de formula estructural I se usa de forma simultanea con uno o mas farmacos distintos, se prefiere un producto de combinacion que contenga este otro farmaco (o farmacos) y el compuesto de formula estructural I. Sin embargo, la politerapia tambien incluye tratamientos en los que el compuesto de formula estructural I y uno o mas farmacos diferentes se administran en diferentes programas solapados. Se contempla que cuando se usa en combinacion con otros principios activos, el compuesto de la presente invencion, el otro principio activo o ambos, puedan usarse de forma eficaz a dosis mas bajas que cuando se usan cada uno por separado. Por consiguiente, entre las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se incluyen aquellas que contienen uno o mas principios activos distintos, ademas de un compuesto de formula estructural I. Entre los ejemplos de otros principios activos que pueden administrarse en combinacion con un compuesto de formula estructural I, ser administrados por separado o en la misma composicion farmaceutica, se incluyen, pero sin limitaciones: inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV), agentes sensibilizadores a la insulina, incluyendo agonistas PPARy como las glitazonas (p. ej., troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona y similares) y otros ligandos PPAR, incluyendo agonistas dobles PPARa/y, como KRP-297, y agonistas PPARa como gemfibrozilo, colfibrato, fenofibrato y bezafibrato, y biguanidas, como metformina y fenformina; insulina o mimeticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina como tolbutamida, glipizida, meglitinida y materiales relacionados; inhibidores de a-glucosidasa, como acarbosa; antagonistas del receptor de glucagon como los descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810; GLP-1, analogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1, como los descritos en los documentos WO 00/42026 y WO 00/59887; GIP, mimeticos de GIP como los descritos en el documento WO 00/58360, y agonistas del receptor de GIP; PACAP, mimeticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP como los descritos en el documento WO 01/23420; agentes reductores de los niveles de colesterol, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina y otras estatinas), secuestradores de acidos biliares (colestiramina, colestipol y derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), alcohol nicotinilo, acido nicotinico o una sal de los mismos, inhibidores de la absorcion de colesterol, como ezetimiba y beta-sitosterol, inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, como por ejemplo, avasimiba, y antioxidantes, como probucol; agonistas de PPAR5, como los descritos en el documento WO 97/28149; compuestos antiobesidad como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, agonistas de los neuropeptidos Y1 o Y5, agonistas y antagonistas inversos del receptor CB 1, agonistas del receptor adrenergico, agonistas del receptor de la melanocortina, en especial, agonistas del receptor de melanocortina-4, antagonistas de ghrelina y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH); inhibidores del transportador ileal de acidos biliares; agentes utilizados en afecciones inflamatorias distintos a los glucocorticoides, como la aspirina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, azulfidina e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2; inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B (PTB-1B); antihipertensores, que incluyen aquellos que actuan sobre los sistemas angiotensina o renina, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II o inhibidores de renina, como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetilo, eprosantan, irbesartan, losartan, tasosartan, telnisartan y valsartan, e inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterol (CETP). Las combinaciones anteriores incluyen un compuesto de formula estructural I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas compuestos activos adicionales. Ejemplos no limitantes son combinaciones de compuestos de formula estructural I con dos o mas principios activos seleccionados entre biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DP-IV y compuestos antiobesidad.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo para reducir el riesgo de desarrollar una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, sindrome metabolico, hipertension y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, que comprende la administracion al paciente de un compuesto de acuerdo con la formula estructural I en una cantidad que es eficaz para reducir el riesgo de desarrollar dicha enfermedad.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo para tratar una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, sindrome metabolico, hipertension y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, que comprende la administracion al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto segun se define en la formula estructural I y un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: dipeptidil peptidasa IV (DP-IV); inhibidores; agentes sensibilizadores a la insulina seleccionados entre el grupo compuesto por agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas dobles de PPARa/y y biguanidas; insulina y mimeticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de a-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagon; GLP-1, analogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, mimeticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; PACAP, mimeticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP; agentes reductores de los niveles de colesterol seleccionados entre el grupo compuesto por inhibidores de la HMG-CoA reductasa, secuestradores, alcohol nicotinilo, acido nicotinico y sales de los mismos, inhibidores de la absorcion del colesterol, inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa y antioxidantes; agonistas de PPAR5; compuestos antiobesidad; inhibidores del transportador ileal de acidos biliares; agentes antiinflamatorios, excluyendo glucocorticoides; inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) y antihipertensores que incluyen a aquellos que actuan sobre los sistemas angiotensina o renina, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de renina, como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan y valsartan; administrandose dichos compuestos al paciente en una cantidad que sea eficaz para tratar dicha enfermedad. Entre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que pueden combinarse con los compuestos de formula estructural I se incluyen los descritos en los documentos WO 03/004498, WO 03/004496, EP 1 258 476, WO 02/083128, WO 02/062764, WO 03/00025, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 y WO 03/000181. Entre los compuestos inhibidores de DP-IV especificos se incluyen tiazolidina isoleucina; NVP-DPP728, P32/98 y LAF 237.
Entre los compuestos antiobesidad que pueden combinarse con compuestos de formula estructural I se incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de los neuropeptidos Y1 o Y5, antagonistas o agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1, agonistas del receptor de melanocortina, en especial, agonistas del receptor de melanocortina 4, antagonistas de ghrelina y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH). Para una revision de los compuestos antiobesidad que pueden combinarse con compuestos de formula estructural I, vease S. Chaki y col., (Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity», Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) y D. Spanswick y K. Lee, (Emerging antiobesity drugs», Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003).
Entre los antagonistas del neuropeptido Y5 que pueden combinarse con compuestos de formula estructural I se incluyen los descritos en la patente de EE.UU. ND 6.335.345 y en el documento WO 01/14376 y los compuestos especificos identificados como GW59884A, GW569180A, LY366377 y COP-71683A.
Entre los antagonistas del receptor cannabinoide CB1 que pueden combinarse con compuestos de formula I se incluyen los descritos en la publicacion PCT WO 03/007887, patente de EE.UU. ND 5.624.941, como rimonabant, publicacion PCT WO 02/076949, como SLV-319, patente de EE.UU. ND 6.028.084, publicacion PCT WO 98/41519, publicacion PCT WO 00/10968, publicacion PCT WO 99/02499, patente de EE.UU. ND 5.532.237 y patente de EE.UU. ND 5.292.736.
Entre los agonistas del receptor de melanocortina que pueden combinarse con los compuestos de formula I se incluyen los descritos en los documentos WO 03/009847, WO 02/068388, WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/70708 y WO 01/70337, asi como los descritos en J. D. Speake y col., (Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists», Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo de tratamiento de una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, que comprende la
administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en la formula estructural I y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Mas especialmente, en otro aspecto de la invencion, se describe un metodo de tratamiento de una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
Incluso mas especialmente, en otro aspecto de la invencion, se describe un metodo de tratamiento de una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HAL niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamifero que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada entre el grupo compuesto por lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo de reduccion del riesgo de desarrollar una afeccion seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y las secuelas de dichas afecciones que comprende la administracion a un paciente mamifero que necesita de dicho tratamiento de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en la formula estructural I y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
En otro aspecto de la invencion, se describe un metodo para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita de dicho tratamiento, que comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la formula estructural I y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Mas especialmente, se describe un metodo para el retraso de la aparicion o reduccion del riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
Incluso mas especialmente, se describe un metodo para el retraso del inicio o reduccion del riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada entre el grupo compuesto por: lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina.
Incluso mas especialmente, se describe un metodo para el retraso de la aparicion o reduccion del riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en el que la estatina es simvastatina.
En otro aspecto de la invencion se describe un metodo para el retraso del inicio o reduccion del riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina y ademas comprende la administracion de un inhibidor de la absorcion de colesterol.
Mas en particular, en otro aspecto de la invencion se describe un metodo para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina y el inhibidor de la absorcion del colesterol es ezetimiba.
En otro aspecto de la invencion, se describe una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la formula estructural I, un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: inhibidores de la DP-IV; agentes sensibilizadores a la insulina I seleccionados entre el grupo compuesto por agonistas de PPARa; agonistas de PPARy, agonistas dobles de PPARa/y y biguanidas; insulina y mimeticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de oc-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagon; GLP-1, analogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, mimeticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; PACAP, mimeticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP; agentes reductores de colesterol seleccionados entre el grupo compuesto por inhibidores de la HMG-CoA reductasa, secuestradores, alcohol nicotinilo, acido nicotinico o una sal de los mismos; inhibidores de la absorcion del colesterol, inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa y antioxidantes; agonistas de PPAR5; compuestos antiobesidad; inhibidores del transportador ileal de acidos biliares; agentes antiinflamatorios, excluyendo los glucocorticoides; inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) y antihipertensores que incluyen aquellos que actuan sobre los sistemas angiotensina o renina, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II
o inhibidores de renina, como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartan, cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan y valsartan; inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterol (CETP) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion adicional de la presente invencion es un proceso para la fabricacion de dichas composiciones farmaceuticas, caracterizado porque uno o mas compuestos segun la invencion y uno o mas compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes solidos, liquidos o semiliquidos, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehiculos y principios farmaceuticamente activos distintos a los compuestos segun la invencion, se convierten en una forma de dosificacion adecuada.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por cualquier medio que logre la finalidad pretendida. Por ejemplo, la administracion puede ser por via oral, parenteral, topica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalada, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal, transocular, subcutanea, intraperitoneal, transdermica o bucal. Alternativamente, o de forma concurrente, la administracion puede ser por via oral. La dosis administrada dependera de la edad, el estado de salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administracion parenteral. Es especialmente preferida la administracion oral.
Entre las formas de administracion idoneas se incluyen, pero sin limitaciones, capsulas, comprimidos, pellas, grageas, semisolidas, polvos, granulados, supositorios, pomadas, cremas, lociones, inhaladores, inyecciones, cataplasmas, geles, vendas, colirios, solucion, jarabe, aerosoles, suspension o emulsion, que pueden producirse segun metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describe a continuacion:
Comprimidos:
mezclar el principio o principios activos y los compuestos auxiliares, comprimir dicha mezcla en los comprimidos (compresion directa), granulacion opcional de parte de la mezcla antes de la compresion.
Capsulas:
mezclar el principio o principios activos y los compuestos auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente, granular el polvo, rellenar las capsulas abiertas con el polvo/granulado y cerrar las capsulas.
Semisolidos (pomadas, geles y cremas):
disolver/dispersar el principio o principios activos en un vehiculo acuoso o graso; mezclar posteriormente la fase acuosa/grasa con la fase grasa/acuosa complementaria y homogeneizacion (solo las cremas).
Supositorios (por via rectal y vaginal):
disolver/dispersar el principio o principios activos en el material vehiculo capaz de licuarse mediante calor (via rectal: el material vehiculo normalmente es una cera; via vaginal: el vehiculo normalmente es una solucion calentada de un agente gelificante), vaciar dicha mezcla dentro de los moldes de supositorio, endurecer por calor y sacar los supositorios de los moldes.
Aerosoles:
dispersar/disolver el principio o principios activos en un propulsor, embotellar dicha mezcla en un nebulizador.
En general, las vias no quimicas para la produccion de composiciones farmaceuticas y/o preparaciones farmaceuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecanicos adecuados conocidos en la tecnica que transfieren uno o mas compuestos segun la invencion en una forma de dosificacion adecuadas para su administracion a un paciente que necesita dicho tratamiento. Normalmente, la transferencia de uno o mas compuestos segun la invencion a esta forma de dosificacion comprende la adicion de uno o mas compuestos, seleccionados entre el grupo compuesto por vehiculos, excipientes, compuestos auxiliares y principios farmaceuticamente activos distintos a los compuestos segun la invencion. Entre las etapas de procesamiento idoneas se incluyen, pero sin limitaciones, combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, vaciar y/o comprimir los respectivos principios activos y no activos. Los sistemas mecanicos para realizar dichas etapas de procesamiento son conocidos en la materia a partir, por ejemplo, de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5? Edicion. A este respecto, los principios activos son, preferiblemente, al menos un compuesto segun esta invencion y uno o mas compuestos adicionales distintos a los compuestos segun la invencion, que muestran propiedades farmaceuticas valiosas, preferiblemente aquellos principios farmaceuticamente activos distintos a los compuestos segun la invencion, que se describen en este documento.
Especialmente idoneos para su uso oral son los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, capsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o gotas, idoneos para el uso rectal son los supositorios, idoneos para su uso parenteral son las soluciones, preferiblemente soluciones a base de aceite o acuosas, ademas de suspensiones, emulsiones o
implantes, e idoneas para su uso topico son las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos tambien pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden utilizarse, por ejemplo, para la preparacion de preparados para inyeccion. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener agentes auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presion osmotica, sustancias tamponadoras, colorantes, saborizantes y/o una diversidad de otros principios activos, por ejemplo, una
o mas vitaminas.
Son excipientes idoneos las sustancias organicas o inorganicas que son adecuadas para la administracion enteral (por ejemplo, oral), parenteral o topica y no reaccionan con los compuestos nuevos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencilicos, glicoles de alquileno, glicoles de polietileno, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidon (almidon de maiz, almidon de trigo, almidon de arroz o almidon de patata), preparados de celulosa y/o fosfatos calcicos, por ejemplo, fosfato tricalcico o fosfato calcico de hidrogeno, estearato de magnesio, talco, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, pueden afadirse agentes de desintegracion, como los almidones mencionados anteriormente y, tambien, carboximetil almidon, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o acido alginico o una sal del mismo, como alginato sodico. Entre los compuestos auxiliares se incluyen, sin limitaciones, agentes de regulacion del flujo y lubricantes, por ejemplo, silice, talco, acido estearico o sales del mismo, como estearato de magnesio o estearato calcico y/o polietilenglicol. Se proporcionan nucleos de grageas con recubrimientos adecuados, que, si se desea, sean resistentes a los jugos gastricos. Con este fin, pueden utilizarse soluciones concentradas de sacaridos, que opcionalmente pueden contener goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, lacas en solucion y solventes organicos o mezclas de solventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o proporcionar una forma de administracion que ofrezca la ventaja de una accion prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificacion interno y un componente de dosificacion externo, este ultimo en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica, que sirve como resistencia a la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberacion. Pueden usarse diversos materiales para estas capas o revestimientos entericos, entre estos materiales se incluyen varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales como goma laca shellac, alcohol acetilo, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden afadirse soluciones colorantes o pigmentos a los comprimidos o a las grageas recubiertas para, por ejemplo, su identificacion o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las sustancias vehiculo idoneas son sustancias organicas o inorganicas que son idoneas para la administracion enteral (p. ej., oral) o parenteral o para la aplicacion topica y no reaccionan con los compuestos nuevos como, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencilicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidon, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, para administracion enteral se usan comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios, para administracion parenteral se usan soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, ademas de suspensiones, emulsiones o implantes y para aplicacion topica se usan pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos tambien pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden usarse, por ejemplo, para la produccion de preparaciones para inyeccion.
Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener excipientes, como agentes lubricantes, conservantes, esterilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales que afectan a la presion osmotica, sustancias tamponadoras, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Tambien pueden contener, si se desea, uno o mas compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o mas vitaminas.
Entre otras preparaciones farmaceuticas que pueden usarse por via oral, se incluyen capsulas duras de gelatina, asi como capsulas blandas selladas de gelatina y un plastificador, como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los principios activos en forma de granulos que pueden mezclarse con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones, y/o lubricantes, como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los principios activos preferiblemente se disuelven o resuspenden en liquidos adecuados, como aceites grasos o parafina liquida. Ademas, pueden afadirse estabilizantes.
Las formas liquidas en las que las composiciones nuevas de la presente invencion pueden incorporarse para su administracion por via oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, como aceite de semillas de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asi como elixires y vehiculos farmaceuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de suspension para suspensiones acuosas se incluyen gomas sinteticas y naturales como goma de tragacanto, de acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Entre las formulaciones idoneas para la administracion parenteral se incluyen soluciones acuosas de los principios activos en una forma hidrosoluble, por ejemplo, sales y soluciones alcalinas hidrosolubles. Ademas, pueden administrarse suspensiones de los principios activos, como suspensiones oleosas apropiadas para inyeccion. Entre los solventes o vehiculos lipofilos adecuados se incluyen acidos grasos, por ejemplo, el aceite de sesamo, o esteres sinteticos de acidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo, trigliceridos o polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en PEG-400).
Las suspensiones acuosas para inyeccion pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspension como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes.
Para su administracion mediante inhalacion es posible utilizar aerosoles en los cuales el principio activo se disuelve
o resuspende en un gas propulsor o en una mezcla de gas propulsor (por ejemplo, CO2 o clorofluorocarbonos). El principio activo se utiliza de forma ventajosa aqui en forma micronizada, en cuyo caso, pueden estar presentes uno
o mas solventes adicionales fisiologicamente aceptables como, por ejemplo, etanol. Pueden administrarse soluciones para inhalacion con la ayuda de inhaladores convencionales.
Entre las preparaciones farmaceuticas posibles que pueden usarse por via rectal se incluyen, por ejemplo, supositorios, que estan compuestos de una combinacion de uno o mas principios activos con una base para supositorios. Las bases para supositorios idoneas son, por ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos, o hidrocarburos parafinicos. Ademas, tambien es posible usar capsulas rectales de gelatina que estan compuestas por una combinacion de los compuestos activos con una base. Entre los posibles materiales base se incluyen, por ejemplo, trigliceridos liquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos parafinados.
Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invencion estaran en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser utiles otras sales en la preparacion de los compuestos segun la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Entre las sales idoneas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion se incluyen sales de adicion de acidos que pueden, por ejemplo, estar formadas por la mezcla de una solucion del compuesto segun la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido succinico, acido acetico, acido benzoico, acido oxalico, acido citrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Adicionalmente, cuando los compuestos de la invencion llevan un resto acido, las sales idoneas farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, p. ej., sales de calcio o magnesio, y sales formadas con bases organicas idoneas, p. ej., sales de amonio cuaternario.
Las preparaciones farmaceuticas pueden emplearse como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Segun se usa en este documento, el termino (cantidad eficaz» significa que la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que inducira la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que, de hecho, el investigador o el medico esta buscando. Adicionalmente, el termino (cantidad terapeuticamente eficaz» significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce una mejora del tratamiento, curacion, prevencion o mejoria de una enfermedad, trastorno o efecto adverso, o una disminucion de la velocidad de progresion de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar una funcion fisiologica normal. Dicha cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos segun la invencion es conocida para el experto en la materia o puede determinarse facilmente mediante metodos conocidos en la tecnica.
Las sustancias segun la invencion se administran generalmente de forma analoga a las preparaciones comerciales. Normalmente, las dosis idoneas que son terapeuticamente eficaces estan dentro del intervalo entre 0,0005 mg y
1.000 mg, preferiblemente entre 0,005 mg y 500 mg y, especialmente, entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria esta, preferiblemente, entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos en la materia apreciaran facilmente que los niveles de dosis pueden variar en funcion del compuesto especifico, de la gravedad de los sintomas y de la susceptibilidad del sujeto a los efectos adversos. Algunos de los compuestos especificos son mas potentes que otros. Los expertos en la materia pueden determinar facilmente las dosis preferidas de un compuesto dado mediante una diversidad de medios. Un sistema preferido es medir la potencia fisiologica de un compuesto dado.
El huesped, o paciente, puede pertenecer a cualquier especie de mamifero, por ejemplo, primate sp.; especialmente humanos, roedores, como ratones, ratas y hamsters; conejos, equidos, bovidos, canidos, felidos, etc. Los modelos animales son interesantes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La dosis especifica para el paciente individual depende, sin embargo, de una multitud de factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos especificos empleados, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, tipo de dieta, tiempo y via de administracion, tasa de excrecion, tipo de administracion y forma de dosificacion que se va a administrar, combinacion farmaceutica y gravedad del trastorno en particular al que se refiere el tratamiento. La dosis eficaz terapeutica especifica para el paciente individual puede determinarse facilmente mediante experimentacion de rutina, por ejemplo, por el medico o facultativo, que aconseja o es responsable del tratamiento terapeutico.
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una celula en particular al tratamiento con los compuestos en cuestion puede determinarse mediante pruebas in vitro. Normalmente, se combina un cultivo de las celulas con el compuesto en cuestion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente como para que los principios activos muestren una reaccion relevante, normalmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para el analisis in vitro pueden usarse cultivos celulares de una muestra de biopsia.
Anteriormente y a partir de ahora, todas las temperaturas se indican en DC. En los ejemplos siguientes, (desarrollo convencional» significa que, si es necesario, se elimina el solvente, si es necesario, se afade agua y, si es necesario, se ajusta el pH entre 2 y 10; dependiendo de la constitucion del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo y diclorometano, las fases se separan, la fase organica se lava con una solucion de NaHCO3 saturado, si se desea con agua y solucion de NaCl saturado, se seca sobre sulfato sodico, se filtra y evapora, y el producto se purifica mediante cromatografia en gel de silice mediante HPLC preparativa y/o cristalizacion. Si se desea, los compuestos purificados se liofilizan.
Espectrometria de masas (EM): ESI (ionizacion por electropulverizacion) (M+H)+
Lista de abreviaturas y acronimos:
AcOH: acido acetico; anh: anhidrido, atm: atmosfera(s), BOC: terc-butoxicarbonilo; CDI: 1,1'-carbonildiimidazol, conc.: concentrado, d: dia(s), desc.: descomposicion; DMAC: NN-dimetilacetamida, DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(IH)-pirimidinona; DMF: NN-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfoxido; DPPA: difenilfosforil-azida; EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol (100%), Et2O: eter dietilico; Et3H: trietilamina; h: hora(s); MeOH: metanol, eter pet.: eter de petroleo (intervalo de ebullicion 30-60DC); temp.: temperatura; THF: tetrahidrofurano; TFA: acido trifluoroacetico; Tf: trifluorometanosulfonilo.
Ejemplo 1: Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse mediante los metodos generales A, B, C y D que se muestran a continuacion. En todos los metodos preparativos, todas las materias primas son conocidas o pueden prepararse facilmente a partir de materias primas conocidas.
Metodo general A:
Conjugando una adamantilamina, donde R1 se define como anteriormente, con un isocianato, donde Y, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente, en condiciones convencionales (p. ej., usando etanol o dimetilformamida como solvente y en presencia de una base terciaria cuando se usa clorhidrato de adamantilamina).
Por ejemplo: Metodo general B:
N Y
R3 R2
O
R4 R5
NH2
N
Y
N
R3
N
R2 R4 R1
O
R1 R1R5
Haciendo reaccionar un adamantilisocianato, donde R1 se define como anteriormente y que se puede preparar a partir de adamantilamina segun Angew. Chem. Itn; Ed. Engl. 1995, 34, 2497-2500, con una amina, donde Y, R2, R3, 5 R4 y R5 se definen como anteriormente, en condiciones convencionales.
Metodo general C:
N Y
R3 R2
O
R4
NH2 HO
R5 N
N
Y
R3 N
CDI
N
R2
DCM
R4
N
R1
R5
R1
R1
Conjugando una adamantilamina, donde R1 se define como anteriormente, con carbonildiimidazol en un solvente inerte como DCM para formar el correspondiente acilimidazol y haciendo reaccionar este ultimo con una amina, 10 donde Y, R2, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente, en condiciones convencionales (p. ej., DCM como solvente y en presencia de una base terciaria cuando se usa el clorhidrato de amina).
Por ejemplo: Metodo general D:
O
O
N
Y
NR3N
Y R3 R2
N R2
OMe
OH R1
R4R4 R1
VII
O
R6
N
Y R3N
N R7 O
R2
R1 R4
Haciendo reaccionar un grupo anisol mediante un agente como clorhidrato de piridinio o tribromuro de boro para obtener el correspondiente fenol y alquilando este fenol con cloruro de dialquilaminoetilo, donde R6 y R7 se definen 5 como anteriormente, en presencia de una base como carbonato potasico en un solvente polar como dimetilformamida.
Ejemplo 2: Método general A
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea
Se calento a reflujo una mezcla de 2,5 g (13,3 mmoles) de clorhidrato de 2-adamantilamina, 1,84 ml (13,3 mmoles)
10 de trietilamina en 50 ml de etanol. A continuacion se afadieron 1,94 ml (13,3 mmoles) de 4-metoxi-2metilfenilisocianato y la mezcla se agito a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtro, se lavo con etanol y se seco al vacio para obtener 4,2 g (61%) de un solido blanco.
pf 186DC
HPLC-EM (M+H+) ? 315,2
15 RMN-1H (DMSO d6) 1,5-1,9 (m, 14H), 2,15 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,59-6,71 (m, 3H), 7,51 (s, 1H),
7.6 (d, 1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma similar a como se describe en el ejemplo 1.
Ej. 1-1
1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 339
Ej. 1-2
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-fenil)-urea M+H ? 305
Ej. 1-3
1-Adamantan-2-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 339
Ej. 1-4
1-Adamantan-2-il-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea M+H ? 340
Ej. 1-5
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 407
Ej. 1-6
Ester etilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 343
Ej. 1-7
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea M+H ? 331
(continuacion) (continuacion) (continuacion)
Ej. 1-8
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 373
Ej. 1-9
1-Adamantan-2-il-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea M+H ? 313
Ej. 1-10
1-Adamantan-2-il-3-(4-butoxi-fenil)-urea M+H ? 343
Ej. 1-11
Ester butilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 371
Ej. 1-12
1-Adamantan-2-il-3-fenetil-urea M+H ? 299
Ej. 1-13
Ester dimetilico del acido 5-(3-adamantan-2-il-ureido)-isoftalico M+H ? 387
Ej. 1-14
1-Adamantan-2-il-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea M+H ? 317
Ej. 1-15
1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-urea M+H ? 347
Ej. 1-16
1-Adamantan-2-il-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea M+H ? 305
Ej. 1-17
1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-fenil)-urea M+H ? 350
Ej. 1-18
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea M+H ? 319
Ej. 1-19
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea M+H ? 299
Ej. 1-20
1-Adamantan-2-il-3-(3-etil-fenil)-urea M+H ? 299
Ej. 1-21
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 373
Ej. 1-22
1-Adamantan-2-il-3-(4-yodo-fenil)-urea M+H ? 397
Ej. 1-23
1-Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-urea M+H ? 321
Ej. 1-24
1-Adamantan-2-il-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea M+H ? 303
Ej. 1-25
1-Adamantan-2-il-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea M+H ? 303
Ej. 1-26
1-Adamantan-2-il-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea M+H ? 341
Ej. 1-27
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea M+H ? 307
Ej. 1-28
1-Adamantan-2-il-3-(4-benciloxi-fenil)-urea M+H ? 377
Ej. 1-29
1-Adamantan-2-il-3-(2-fenoxi-fenil)-urea M+H ? 363
Ej. 1-30
1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-urea M+H ? 368
Ej. 1-31
1-Adamantan-2-il-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-urea M+H ? 325
Ej. 1-32
1-Adamantan-2-il-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea M+H ? 314
Ej. 1-33
1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-urea M+H ? 371
Ej. 1-34
1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-bencil)-urea M+H ? 299
Ej. 1-35
1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea M+H ? 357
Ej. 1-36
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dibromo-fenil)-urea M+H ? 429
Ej. 1-37
1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-4-metil-fenil)-urea M+H ? 370
Ej. 1-38
Ester metilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 329
Ej. 1-39
1-Adamantan-2-il-3-ciclopentil-urea M+H ? 263
Ej. 1-40
1-Adamantan-2-il-3-(2-metoxi-fenil)-urea M+H ? 301
Ej. 1-41
1-Adamantan-2-il-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea M+H ? 317
Ej. 1-42
1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-urea M+H ? 335
Ej. 1-43
1-(4-acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea M+H ? 313
Ej. 1-44
1-Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-urea M+H ? 275
Ej. 1-45
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-bencil)-urea M+H ? 315
Ej. 1-46
1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-fenil)-urea M+H ? 305
Ej. 1-47
1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-fenil)-urea M+H ? 301
Ej. 1-48
1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea M+H ? 303
Ej. 1-49
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea M+H ? 307
Ej. 1-50
1-(3-acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea M+H ? 313
Ej. 1-51
1-Adamantan-2-il-3-(2-etoxi-fenil)-urea M+H ? 315
Ej. 1-52
Ester metilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 329
Ej. 1-53
1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea M+H ? 331
Ej. 1-54
1-Adamantan-2-il-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-urea M+H ? 331
Ej. 1-55
1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-urea M+H ? 331
Ej. 1-56
1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-urea M+H ? 335
Ej. 1-57
Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metilbenzoico M+H ? 343
Ej. 1-58
1-Adamantan-2-il-3-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-urea M+H ? 359
Ej. 1-59
1-Adamantan-2-il-3-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-urea M+H ? 359
Ej. 1-60
1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-urea M+H ? 365
Ej. 1-61
1-Adamantan-2-il-3-((R)-1-fenil-etil)-urea M+H ? 299
Ej. 1-62
1-Adamantan-2-il-3-(2-difluorometoxi-fenil)-urea M+H ? 337
Ej. 1-63
1-Adamantan-2-il-3-(4-difluorometoxi-fenil)-urea M+H ? 337
Ej. 1-64
1-Adamantan-2-il-3-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-urea M+H ? 347
Ej. 1-65
1-Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-urea M+H ? 277
Ej. 1-66
1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-fenil)-urea M+H ? 289
Ej. 1-67
1-Adamantan-2-il-3-(3-metoxi-fenil)-urea M+H ? 301
Ej. 1-68
1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-urea M+H ? 303
Ej. 1-69
1-Adamantan-2-il-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea M+H ? 317
Ej. 1-70
1-Adamantan-2-il-3-(4-etoxi-fenil)-urea M+H ? 315
Ej. 1-71
Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 329
Ej. 1-72
1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-urea M+H ? 352
Ej. 1-73
1-Adamantan-2-il-3-((S)-1-fenil-etil)-urea M+H ? 299
Ej. 1-74
1-Adamantan-2-il-3-[(R)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-urea M+H ? 329
Ejemplo 3: Compuestos 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 y 2-5
5 1-(cis-5-Hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea y 1-(trans-5-hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2metil-fenil)-urea
Se calento a reflujo una mezcla de 669 mg (4 mmoles) de 1-hidroxi-4-aminoadamantano, preparada como se describe en L.N. Lavrova y col. Khim.Farm.Z.; 24(1), 29-31,1990, en 20 ml de etanol. A continuacion se afadieron 0,594 ml (4 mmoles) de 4-metoxi-2-metilfenilisocianato y la mezcla se agito a reflujo durante 2 h y posteriormente
10 toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se lavo mediante filtracion con dietileter y se seco al vacio para obtener 0,566 g como un solido blanco. La solucion de lavado de dietileter se concentro a sequedad para obtener 0,800 g como un solido beis. La purificacion de cada solido se realizo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (eluyentes: 3-5% MeOH en CH2Cl2) obteniendose los compuestos del titulo.
Ej. 2-1: 1-(cis-5-Hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea
15 pf 231-232?C
M+H ? 331
RMN-1H (200 MHz, DMSOd6) 5 1,4-2,05 (m, 13H), 2,17 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H)
Ej. 2-2: 1-(trans-5-Hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea
20 pf 244-245?C M+H ? 331
RMN-1H (200 MHz, DMSOd6) 5 1,35-2,1 (m, 13H), 2,19 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 4,45 (s, 1H), 6,55-6,80 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, 1H)
Ej. 2-3: Éster 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ílico del ácido acético
5 Se agito a temperatura ambiente durante toda la noche una mezcla de 0,15 g (0,51 mmoles) de (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida del acido (S)-3-metil-piperidin-1-carboxilico, 0,109 ml de cloruro de acetilo, 3 ml de piridina en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se afadio una solucion saturada de NaHCO3, se extrajo la fase organica con cloruro de metileno, se lavo con una solucion de HCl 1 N y se seco sobre sulfato sodico. La cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (eluyente CH2Cl2/MeOH: 95/05) permitio obtener 75 mg del compuesto del titulo.
10 M+H ? 335,2
RMN-1H (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,69 (d, 3H), 0,85-2,25 (m, 22H), 2,53 (td, 1H), 3,47 (sl, 1H), 3,6-3,9 (m, 2H), 5,75 (d, 1H)
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma similar a como se describe en el ejemplo 2-3.
Ej. 2-4: Éster 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ílico del ácido ciclohexanocarboxílico
15 RMN-1H (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,85 (d, 3H), 0,91-2,37 (m, 30H), 2,53 (td, 1H), 3,55 (sl, 1H), 3,8-3,97 (m, 2H), 5,75 (d, 1H)
Ej. 2-5: Éster 4-[((S)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
RMN-1H (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,84 (d, 3H), 0,88-2,39 (m, 28H), 2,56 (td, 1H), 3,55 (sl, 1H), 3,8-3,97 (m, 2H), 5,75 (d, 1H)
20 Ejemplo 4: Método general B
1-Adamantan-2-il-3-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-urea
Se enfrio a -15DC una solucion de 0,4 g (2,1 mmoles) de clorhidrato de 2-adamantilamina, 0,324 ml (2,3 mmoles) de trietilamina, 0,286 g (2,3 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de DMF. A continuacion se afadio una solucion de 511,5 mg (2,3 mmoles) de (Boc)2O en DMF, la mezcla de reaccion se agito a -15DC durante 45 min y se dejo a
25 temperatura ambiente. Se afadieron 0,321 g (2,3 mmoles) de amina y la mezcla se calento a 55DC durante toda la noche. Despues de enfriar se afadio agua (15 ml), se filtro el precipitado, se lavo con agua y dietileter y se seco al vacio para obtener 350 mg (52%) como un solido blanco.
M+H ? 315
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma similar a como se describe en el ejemplo 3.
Ej. 3-1
1-adamantan-2-il-3-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-urea M+H ? 315
Ej. 3-2
1-adamantan-2-il-3-indan-1-il-urea M+H ? 311
Ej. 3-3
Adamantan-2-ilamida del acido pirrolidin-1-carboxilico M+H ? 249
Ej. 3-4
Adamantan-2-ilamida del acido piperidin-1-carboxilico M+H ? 263
Ej. 3-5
Adamantan-2-ilamida del acido 3-metil-piperidin-1-carboxilico M+H ? 277
Ej. 3-6
1-adamantan-2-il-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-urea M+H ? 262
Ejemplo 5: Método general C
3-Adamantan-2-il-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-urea; clorhidrato
a) Adamantan-2-ilamida del acido 4H-imidazol-1-carboxilico
Se agito durante toda la noche a temperatura ambiente una solucion de 3 g (15,98 mmoles) de clorhidrato de 2adamantilamina, 2,59 g (15,98 mmoles) de carbonildiimidazol, 2,215 ml (15,98 mmoles) de trietilamina en 100 ml de CH2Cl2. Se afadio agua, se separo la fase organica, se seco y concentro a sequedad obteniendose 3,69 g (94%) del producto sin procesar del titulo como un solido blanco.
RMN-1H (200 MHz, CDCl3) 5 1,6-2,1 (m, 14H), 4,05 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)
b) 3-Adamantan-2-il-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-urea; clorhidrato
Se agito a temperatura ambiente durante 2 dias una solucion de 1 g (4,08 mmoles) de adamantan-2-ilamida del acido 4H-imidazol-1-carboxilico y 0,567 ml (4,08 mmoles) de 2-(N-metilamino-etil)piridina en 10 ml de cloruro de metileno. Se afadio agua, se extrajo la fase organica, se seco y concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida en gel de silice (eluyente DCM/MeOH: 95/05) obteniendose 1,13 g del compuesto del titulo como una base libre.
M+H ? 314
RMN-1H (200 MHz, CDCl3) 5 1,45-1,9 (m, 14H), 2,8 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,77 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,057,15 (m, 2H), 7,528 (t, 1H), 8,42 (d, 1H)
Triturando 255 mg (0,81 mmoles) de la base anterior con una solucion de HCl 2 M en dietileter se obtuvieron 22,3 mg de la sal clorhidrato del titulo.
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) 5 1,35-2. (m, 14H), 2,52 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 5,5 (sl, 1H), 7,95 (dl, 2H), 8,5 (t, 1H), 8,78 (d, 1H)
Ejemplo 6: Método general C
Acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico
a) Ester metilico del acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico
Se agito a temperatura ambiente durante 2 dias una solucion de 0,5 g (2,04 mmoles) de adamantan-2-ilamida del acido 4H-imidazol-1-carboxilico y 426,8 mg (2,04 mmoles) de eter metilico del acido 4-(2-metilamino-etoxi)-benzoico en 10 ml de cloruro de metileno. Se afadio agua, se extrajo la fase organica, se seco y concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida en gel de silice (eluyente DCM/MeOH: 100/0 a 95/05) obteniendose 596 mg como un solido blanco.
pf 126DC
M+H ? 387
RMN-1H (200 MHz, CDCl3) 5 1,5-1,9 (m, 14H), 2,93 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,89 (d, 2H)
b) Acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico
Se agito a temperatura ambiente durante toda la noche una solucion de 562 mg (1,45 mmoles) de ester metilico del acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico y 3 ml de NaOH 1 N en 5 ml de THF. A continuacion se afadieron 4 ml de NaOH 1 N y la mezcla de reaccion se agito durante toda la noche. Se afadio agua y la mezcla se acidifico hasta un pH ? 2. El precipitado se filtro y seco al vacio para obtener 305 mg (51%) del compuesto del titulo como un solido blanco.
pf 207DC
M+H ? 373
RMN-1H (200 MHz, CDCl3) 5 1,2-2,1 (m, 14H), 2,96 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,14 (sl, 2H), 5 (sl, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,99 (d, 2H)
Ejemplo 7: Compuestos 6-1 y 6-2
Acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico
Se agito a 55DC durante toda la noche una solucion de 70 mg (0,204 mmoles) de ester metilico del acido 3-(3adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico y 0,408 ml de NaOH 1 N en 2 ml de metanol. La mezcla se concentro, se diluyo en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifico hasta pH 1 y el precipitado se filtro y seco al vacio para obtener 53 mg (79%) como un solido blanco.
M+H ? 329
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma similar a como se describe en el ejemplo 5.
Ej. 6-1
Acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 315
Ej. 6-2
Acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico M+H ? 315
Ejemplo 8: Método general D
1-Adamantan-2-il-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-urea
A una suspension de 1,56 g (4,88 mmoles) de 1-adamantan-2-il-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea en 20 ml de DCM se afadieron 14,67 ml (14,67 mmoles) de una solucion de tribromuro de boro 1 M en DCM a -78DC en una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se agito a -78DC durante 1 h y luego se dejo que alcanzara la temperatura ambiente. Se afadieron 60 ml de agua, se filtro el precipitado, se lavo con agua y se seco al vacio para obtener 1,36 g (92%) como un solido blanco.
pf 212-214°
M+H ? 301
RMN-1H (200 MHz, DMSOd6) 5 1,5-1,95 (m, 14H), 2,08 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 6,4-6,55 (m, 3H), 7,37 (m, 2H)
Ejemplo 9: Método general D
1-Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1-il-etoxil)fenil)-urea
Se calento a reflujo durante toda la noche una suspension del compuesto del ejemplo 8 (700 mg; 2,33 mmoles), carbonato potasico (966 mg; 6,9 mmoles), clorhidrato de 2-cloroetilpiperidina (643 mg; 3,49 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. La mezcla de reaccion se lavo mediante filtracion con acetonitrilo. Se afadio agua a la solucion organica y el precipitado se filtro y seco para obtener 120 mg del compuesto del titulo como un solido blanco.
pf 196DC
M+H ? 412
RMN-1H (200 MHz, DMSOd6) 5 1,5-2,15 (m, 20H), 2,36 (s, 3H), 2,62 (sl, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,85 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,79 (d, 1H)
Ejemplo 10: Selectividad por la 11beta-HSD1 humana
Compuesto
Inhibición de 11beta-HSD1 humana CI50 (µM) Inhibición de 11beta-HSD2 humana CI50 (µM)
N N O O
12 nM ? 10.000 nM
N H N H O
370 nM ? 10.000 nM
N N O
16 nM ? 10.000 nM
Los presentes inventores han encontrado que los compuestos con esta estructura son inhibidores potentes y selectivos de la 11beta-HSD1 humana.
5 Ejemplo 11: Ensayos – Medida de las constantes de inhibición
Las enzimas 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-HSD1) y de tipo 2 (11beta-HSD2) humanas recombinantes se expresaron en E. coli. Las fracciones de microsomas hepaticos de rata y raton se obtuvieron de TEBU.
El ensayo de la enzima 11beta-HSD1 se realizo en placas de microvaloracion de 96 pocillos en un volumen total de
10 100 ?l que contenia tampon HEPES 30 mM, pH 7,4 con EDTA 1 mM, sustrato mezcla de cortisona/NADPH (200 nM/200 ?M), G-6-P (1 mM) e inhibidores en diluciones seriadas. Las reacciones se iniciaron con la adicion de 10 ?l de 11beta-HSD1 (3 ?g) de E. coli, o bien como fracciones de microsomas de higado de rata o raton (2,5 ?g). Despues de mezclar, las placas se agitaron durante 150 minutos a 37DC. Las reacciones se terminaron con 10 ?l de una solucion de parada de acido 18-beta-glicirretinico. Las determinaciones de los niveles de cortisol en las
15 preparaciones de 11beta-HSD1 se siguieron mediante tecnologia de fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF, por sus siglas en ingles) (ensayo de cortisol HTRF de Cis bio international).
La actividad se expresa en % del control o concentracion que inhibe el 50% de la actividad enzimatica (CI50).
Este ensayo se aplico de forma similar a 11beta-HSD2, donde se usaron cortisol, NAD y carbenoxolona como sustrato, cofactor y agente de parada, respectivamente.
N.º ej.
Inhibición de 11-beta-HSD1 humana CI50 (µM) o % del control a 1 µM Inhibición de 11-beta-HSD1 de rata CI50 (µM) o % del control a 1 µM Inhibición de 11-beta-HSD1 de ratón CI50 (µM) o % del control a 1 µM
Ej. 1-3
0,34 ?M - -
Ej. 1-7
0,27 ?M
(continuacion)
Ej. 1-12
0,43 ?M 0,008 ?M 0,44 ?M
Ej. 1-16
0,043 ?M - -
Ej. 1
0,015 ?M 0,19 ?M 0,097 ?M
Ej. 1-20
0,067 ?M - -
Ej. 1-23
0,057 ?M - -
Ej. 1-26
0,67 ?M - -
Ej. 1-34
0,74 ?M - -
Ej. 1-39
0,37 ?M 0,047 ?M 0,355 ?M
Ej. 1-44
2,1 ?M - 3,44 ?M
Ej. 1-52
- 44% 36%
Ej. 1-61
0,016 ?M - -
Ej. 3-3
0,72 ?M 1,32 ?M -
Ej. 3-4
2,06 ?M - 0,3 ?M
Ej. 6
0,55 ?M - -
Ej. 8
- 1,46 ?M 1,24 ?M

Ejemplo 12: Viales para inyección
Una solucion de 100 g de un principio activo de la presente invencion y 5 g de hidrogenofosfato disodico se ajusta a
5 pH 6,5 en 3 l de agua bidestilada usando acido clorhidrico 2 N, se esteriliza por filtracion, se coloca en viales para inyeccion que se liofilizan en condiciones esteriles y se sellan asepticamente. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg del principio activo.
Ejemplo 13: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un principio activo de la presente invencion se funde con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g 10 de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo 14: Solución
Se prepara una solucion de 1 g de un principio activo de la presente invencion, 9,38 g de NaH2PO4?2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4?12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se 15 completa hasta 1 l y se esteriliza por radiacion. Esta solucion puede usarse en forma de colirio.
Ejemplo 15: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la presente invencion con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo 16: Comprimidos
Se comprimio una mezcla de 1 kg de un principio activo de la presente invencion, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de forma habitual, de manera que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.
Ejemplo 17: Comprimidos recubiertos
5 De forma analoga al ejemplo previo, se prensaron los comprimidos y, a continuacion, se recubrieron de forma habitual usando un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Ejemplo 18: Cápsulas
Se dispensaron 2 kg de un principio activo de la presente invencion dentro de capsulas duras de gelatina de forma habitual, de modo que cada capsula contenga 20 mg del principio activo.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula I
    donde
    5 R1 es H, OH, F, Br u OR8; Z es O; R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y el N al cual van unidos forman un anillo C5-8 saturado,
    sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5; Y es un enlace directo o alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; 10 W es ciclopentilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tiofenilo, triazolilo, benzodioxinilo o isoxazolilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5; R3, R4, R5 son independientemente entre si H, Hal, OH, alquilo, alquiloxi C1-4, benciloxi, fenoxi, fenilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxi R6R7NC1-4;
    15 n es 0-2; m es 1-3; R6, R7 son independientemente entre si alquilo C1-4 o forman junto con el atomo de N un anillo
    heterociclico saturado con 4-8 atomos de C; R8 es alquilo, C(O)R9, C(O)NH2 o C(O)NR9R10; 20 R9 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C1-8; R10
    es alquilo o el grupo NR9R10 en C(O)NR9R10 es heterociclilo;
    y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones y la condicion de que el compuesto de formula I no sea 1-adamantil-2-il-3-(3,5-dicloro4-hidroxi-fenil)-urea ni N-(2-adamantil)-N'-2(fluorofenil)-urea.
    25 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 esH; R2 es H o metilo; y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en
    todas las proporciones.
    30 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    R1 es OH o F;
    R2 es H o metilo;
    y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    R1 es OR8
    y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
  3. 5.
    Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es un enlace directo, y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
  4. 6.
    Compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: a) 1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea b) 1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea c) 1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-fenil)-urea d) 1-Adamantan-2-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea e) 1-Adamantan-2-il-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea f) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-urea g) Ester etilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico h) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea i) 1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea j) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea k) 1-Adamantan-2-il-3-(4-butoxi-fenil)-urea l) Ester butilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico m) 1-Adamantan-2-il-3-fenetil-urea n) Ester dimetilico del acido 5-(3-adamantan-2-il-ureido)-isoftalico o) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea p) 1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-urea q) 1-Adamantan-2-il-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea r) 1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-fenil)-urea s) 1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea t) 1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea u) 1-Adamantan-2-il-3-(3-etil-fenil)-urea
    v)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea
    w)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-yodo-fenil)-urea
    x)
    1-Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-urea
    y)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea
    z)
    1-Adamantan-2-il-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea
    aa)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea
    bb)
    1-Adamantan-2-il-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea
    cc)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-benciloxi-fenil)-urea
    dd)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-fenoxi-fenil)-urea
    ee)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-urea
    ff)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-urea
    gg)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea
    hh)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-urea
    ii)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-bencil)-urea
    jj)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea
    kk)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dibromo-fenil)-urea
    ll)
    1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-4-metil-fenil)-urea
    mm)
    Ester metilico del acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
    nn)
    1-Adamantan-2-il-3-ciclopentil-urea
    oo)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-metoxi-fenil)-urea
    pp)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea
    qq)
    1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-urea
    rr)
    1-(4-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea
    ss)
    1-Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-urea
    tt)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-bencil)-urea
    uu)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-fenil)-urea
    vv)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-metoxi-fenil)-urea
    ww)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea
    xx)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
    yy)
    1-(3-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-urea
    zz)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-etoxi-fenil)-urea
    aaa)
    Ester metilico del acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
    bbb)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea
    ccc)
    1-Adamantan-2-il-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-urea
    ddd)
    1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-urea
    eee)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-urea
    fff)
    Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico
    ggg)
    1-Adamantan-2-il-3-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-urea
    hhh)
    1-Adamantan-2-il-3-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-urea
    iii)
    1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-urea
    jjj)
    1-Adamantan-2-il-3-((r)-1-fenil-etil)-urea
    kkk)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-difluorometoxi-fenil)-urea
    lll)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-difluorometoxi-fenil)-urea
    mmm)
    1-Adamantan-2-il-3-(6-fluoro-4h-benzo[1,3]dioxin-8-il)-urea
    nnn)
    1-Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-urea
    ooo)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-fenil)-urea
    ppp)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-metoxi-fenil)-urea
    qqq)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-urea
    rrr)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea
    sss)
    1-Adamantan-2-il-3-(4-etoxi-fenil)-urea
    ttt)
    Ester metilico del acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
    uuu)
    1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-urea
    vvv)
    1-Adamantan-2-il-3-(1-fenil-etil)-urea
    www)
    1-Adamantan-2-il-3-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-urea
    xxx)
    1-(5-Hidroxi-adamantan-2-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea
    yyy)
    1-Adamantan-2-il-3-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-urea
    zzz)
    1-Adamantan-2-il-3-indan-1-il-urea
    aaaa)
    Adamantan-2-ilamida del acido pirrolidin-1-carboxilico
    bbbb)
    Adamantan-2-ilamida del acido piperidin-1-carboxilico
    cccc)
    Adamantan-2-ilamida del acido 3-metil-piperidin-1-carboxilico
    dddd)
    1-Adamantan-2-il-3-(1h-[1,2,4]triazol-3-il)-urea
    eeee)
    3-Adamantan-2-il-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-urea
    ffff) Acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico gggg) Ester metilico del acido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureido)-etoxi]-benzoico hhhh) Acido 3-(3-adamantan-2-il-ureido)-2-metil-benzoico iiii) Acido 2-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico
    5 jjjj) Acido 4-(3-adamantan-2-il-ureido)-benzoico kkkk) 1-Adamantan-2-il-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-urea llll) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1-il-etoxil)fenil)-urea mmmm) Ester 4-[((s)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido acetico nnnn) Ester 4-[((s)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido ciclohexano
    10 carboxilico oooo) Ester 4-[((s)-3-metil-piperidin-1-carbonil)-amino]-adamantan-1-ilico del acido 2,2-dimetilpropionico y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
    15 7. Metodo para la preparacion de un compuesto segun una de la reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
    a) una adamantilamina segun la formula II, donde R1 es como se define en la reivindicacion 1, reacciona con un isocianato segun la formula III, donde Y, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicacion 1, o
    O NH2 O
    N
    Y
    R3 R3 N
    R2
    +
    R4 R4 R1
    R1 R5 R5
    II III
    b) un adamantilisocianato segun la formula IV, donde R1 es como se define en la reivindicacion 1, 20 reacciona con una amina segun la formula V, donde Y, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicacion 1, o
    NH2
    N N Y R3
    +
    O R2 R4
    R1
    R5
    R1 IV V O
    c) una adamantilamina segun la formula II, donde R1 es como se define en la reivindicacion 1, reacciona con un carbonildiimidazol para formar el correspondiente acilimidazol segun la formula VI y el acilimidazol reacciona con una amina segun la formula V, donde Y, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicacion 1, o
    IIVI V O
    N
    Y
    R3 R2 R4 R5
    N
    R1
    d) un derivado de la adamantilurea segun la formula VII, donde Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicacion 1, reacciona para formar el correspondiente fenol y el fenol se alquila con un cloruro de dialquilaminoetilo, donde R6 y R7 son como se define en la reivindicacion 1, o
    O
    O N
    Y
    NR3N
    Y R3 R2
    N R2
    OMe
    OH R1
    R4R4
    R1 VII
    O
    R6N
    Y
    R3N
    N R7 O
    R2
    R1 R4
    e) un resto R1, R2, R3, R4, R5, R6 y/o R7, como se define en la reivindicacion 1, se convierte en otro resto R1, R2, R3, R4, R5, R6 y/o R7, por ejemplo, introduciendo un grupo alquilo, o
    10 f) un compuesto de formula I se aisla y/o trata con un acido o base, para obtener la sal del mismo.
  5. 8.
    Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparacion de un medicamento.
  6. 9.
    Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de una o mas enfermedades o afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por sindrome metabolico, diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, prediabetes,
    15 resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos lipidicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o niveles altos de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por glucocorticoides sobre la funcion neuronal, como deterioro cognitivo, ansiedad o depresion, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertension, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis
    20 vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatia, neuropatia y nefropatia.
  7. 10.
    Composicion farmaceutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 11.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, caracterizada porque contiene uno o mas compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehiculos fisiologicamente aceptables y principios activos distintos a los compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6.
    5 12. Juego (kit) compuesto por envases separados de
    a) una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6, y
    b) una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas principios farmaceuticamente activos adicionales distintos a los compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6.
    10 13. Proceso para la fabricacion de una composicion farmaceutica, caracterizado porque uno o mas compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o mas compuestos seleccionados entre el grupo formado por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehiculos y agentes farmaceuticamente activos solidos, liquidos o semiliquidos distintos a los compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 6, se convierten en una forma de dosificacion adecuada.
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