ES2440965T3 - Heteroaril-sulfonamidas y CCR2 - Google Patents

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ES2440965T3 ES11002389.2T ES11002389T ES2440965T3 ES 2440965 T3 ES2440965 T3 ES 2440965T3 ES 11002389 T ES11002389 T ES 11002389T ES 2440965 T3 ES2440965 T3 ES 2440965T3
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Solomon Ungashe
John Jessen Wright
Yibin Zeng
Arindrajit Badak
Trevor T. Charvat
Daniel Dairaghi
Derek Hansen
Jeff Jin
Jimmie Moore
Andrew M.K. Pennell
Sreenivas Punna
Zheng Wei
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III) o una de sus sales: donde L se selecciona del grupo que consiste en un enlace o -C(O)-; Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituidoo no sustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, yheterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, ariloC6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a10 miembros sustituido o no sustituido; R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o7 miembros, sustituido o no sustituido.

Description

Heteroaril-sulfonamidas y CCR2
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos con el n° de serie
5 60/644.103 presentada el 14 de enero de 2005; n° de serie 60/742.821, presentada el 6 de diciembre de 2005 (titulada “Heteroaril-sulfonamidas y CCR2”, y presentada como número de referencia del agente 10709/82A); y n.° de serie 60/750.985, presentada el 16 de diciembre de 2005 (titulada “Heteroaril Sulfonamidas y CCR2” y presentada como número de referencia del agente 10709/82A). La revelación de estas solicitudes prioritarias se incorpora aquí íntegramente.
10 Investigación o desarrollo subvencionados por el gobierno federal
La presente invención descrita en la presente memoria fue financiada al menos en parte por los National Institutes of Health (NIH) (Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.) (U19-AI056690). El gobierno federal posee algunos derechos en la invención.
Antecedentes
15 La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión o la función de diversas quimioquinas a receptores de quimioquinas. Como antagonistas o moduladores de receptores de quimioquinas, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en el tratamiento de diversas afecciones y enfermedades con trastorno inmunitario.
20 Las quimioquinas, también conocidas como citoquinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimioquinas atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren desde la sangre a varios tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias a los sitios de inflamación, y son responsables del inicio y la perpetuación de
25 muchas enfermedades inflamatorias (revisado por Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994)).
Además de estimular la quimiotaxis, las quimioquinas pueden inducir otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma celular, exocitosis de gránulos, sobre-regulación de las integrinas, formación de lípidos bioactivos (p. ej., leucotrienos), estallido respiratorio asociado con la activación de leucocitos, proliferación celular,
30 resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. De este modo, las quimioquinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimuladoras de una multitud de procesos celulares que implican importantes funciones fisiológicas, así como consecuencias patológicas.
Las quimioquinas ejercen sus efectos mediante la activación de los receptores de quimioquinas expresados por las
35 células sensibles. Los receptores de quimioquinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores de los siete dominios transmembranales, encontrados sobre la superficie de una gran variedad de tipos celulares tales como leucocitos, células endoteliales, células de la musculatura lisa y células tumorales.
El receptor de quimioquinas CCR2 se encuentra en la superficie de monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T
40 activados, células dendríticas, células endoteliales y células tumorales. Es un receptor para varios ligados de quimioquinas, incluyendo MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Entre ellos, parece que MCP-1 interacciona solo con CCR2, y no se ha identificado hasta la fecha ningún otro receptor de quimioquinas.
El CCR2 media la migración de monocitos, células presentadoras de antígenos (también denominadas células dendríticas) y linfocitos a diversos tejidos en estados inflamatorios. El CCR2 ha sido implicado en la patogénesis de
45 varias enfermedades, incluyendo aterosclerosis, reestenosis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, fibrosis renal, psoriasis, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra anfitrión, obesidad, diabetes y cáncer.
El reclutamiento de monocitos mediado por CCR2 es una de las primeras etapas que conducen al desarrollo de aterosclerosis. El CCR2 es expresado por los monocitos y es esencial para la migración de estas células a la pared
50 arterial, donde su ligando MCP-1 es altamente expresado. En modelos experimentales de aterosclerosis, la formación de la placa arterial depende de la integridad de CCR2 y MCP-1, puesto que la deleción de cualquier gen da como resultado la disminución de la formación de la lesión ateriosclerótica en ratones que por otra parte desarrollan enfermedad grave (Gu et al., Mol. Cell 2:275-81 (1998); Boring et al., Nature 394:894-7 (1998); Boring et al., J. Clin. Invest. 100:2552-61 (1997)).
Además de muchas enfermedades inflamatorias, el dolor neuropático es una afección en la cual la señalización de CCR2 puede jugar un papel patogénico. Se ha mostrado que la ausencia de CCR2 reduce el dolor inflamatorio y neuropático en modelos de dolor en ratón, sugiriendo que el reclutamiento y la activación de los macrófagos y la microglía a los tejidos neurales juega un papel importante en los estados dolorosos (Abbadie et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:13 (2003)). Los antagonistas de CCR2 constituidos por moléculas pequeñas descritos en esta patente pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico.
El CCR2 también ha sido implicado en la reestenosis, el nuevo cierre de la arteria tras angioplastia con balón. Los estudios en modelos animales han mostrado que la reestenosis es iniciada, al menos en parte, por la infiltración de monocitos al sitio de la lesión arterial. La deficiencia de CCR2 o el bloqueo de actividad MCP-1 inhibe espectacularmente la proliferación y expansión celular del forro interno de la pared arterial (Furukawa et al., Circ. Res. 84:306-14 (1999); Egashira et al., Circ. Res. 90:1167-72 (2002); (Roque et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:554-9 (2002); Horvath et al., Circ. Res. 90:488-94 (2002); Egashira et al., FASEB J 14:1974-8 (2000)).
Se cree que la migración de monocitos mediada por CCR2 es patogénica en seres humanos en la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC). La expresión de CCR2 y la expresión de MCP-1 está presente en el líquido cerebroespinal (LCE) en pacientes con EM. En un modelo de ratón de EM humana, a saber la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), la deficiencia de CCR2 o MCP-1 evita el desarrollo de EAE (Izikson et al., Clin. Immunol. 103:125-31 (2002); Huang et al., J. Exp. Med. 193:713-26 (2001); Fife et al., J Exp Med 192:899-905 (2000); Karpus et al., J. Leukoc. Biol. 62:681-7 (1997)).
El CCR2 se requiere para la infiltración de monocitos y macrófagos a los pulmones. En los pulmones de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), está presente un número creciente de linfocitos CD8+, macrófagos, eosinófilos y granulocitos. La acumulación de células inflamatorias está asociada con una respuesta de remodelación que conduce a la destrucción de las vías respiratorias pulmonares. En un modelo de ratón con fibrosis pulmonar, la deficiencia de CCR2 da como resultado una reducción notable de la inflamación y la fibrosis del tejido (Zhu et al., Immunol. 168:2953-62 (2002)).
También parece que CCR2 juega un papel en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), otra manifestación de trastornos inflamatorios pulmonares graves. La FPI es la cicatrización del pulmón, caracterizada por la pérdida de elasticidad pulmonar y la pérdida de área de superficie alveolar, conduciendo al deterioro del intercambio gaseoso y a una degradación grave de la función pulmonar. La acumulación de células inflamatorias es una de las características clave de la FPI. En modelos experimentales de IPF, la deficiencia de CCR2 da como resultado una protección significativa de la fibrosis pulmonar (Moore et al., J Immunol 167:4368-77 (2001); Gharaee-Kermani et al., Cytokine 24:266-76 (2003)).
El CCR2 puede ser también un mediador del síndrome de neumonía idiopática (SNI), una complicación principal después del alotrasplante de médula ósea. Los pacientes con SNI tienen niveles elevados de MCP-1 en el fluido de lavado broncoalveolar (FLB). En un modelo experimental de SNI, la expresión del ARNm de MCP-1 y CCR2 aumenta significativamente en los pulmones, y el trasplante de células del donante deficientes en CCR2 da como resultado una reducción significativa de la gravedad de la SNI en comparación con el trasplante de células de tipo natural. Por otra parte, la neutralización de MCP-1 es eficaz en la reducción de la lesión pulmonar (Hildebrandt, Duffner et al., Blood 103:2417-26 (2004)).
Parece que el CCR2 juega un papel en la migración de linfocitos T al intestino, y puede tener un papel patogénico en la enfermedad intestinal inflamatoria (EII). La enfermedad intestinal inflamatoria, que consiste en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, está asociada a la acumulación de células inflamatorias y la destrucción de los tejidos de la mucosa intestinal. El ratones con IL-10 desactivado, que desarrollan espontáneamente colitis ulcerosa, la MCP-1 y el CCR2 se encuentran entre las quimioquinas y los receptores de quimioquinas que están significativamente sobreregulados a medida que progresa la enfermedad (Scheerens et al., Eur. J. Immunol. 31:1465-74 (2001)). En pacientes con EII humana, el nivel de MCP-1 aumenta significativamente en tejidos intestinales (van Deventer, Aliment. Pharmacol. Ther. 11 Suppl 3:116-20; comentario 120-1 (1997); Mazzucchelli et al., J. Pathol. 178:201-6 (1996); Banks et al., J. Pathol. 199:28-35 (2003)).
Las quimioquinas y los receptores de quimioquinas son expresados por células renales intrínsecas y células infiltrantes durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med. 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int. 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol. 266:F926-33 (1994)). En seres humanos, el CCR2 y el ligando MCP-1 se encuentran entre las proteínas expresadas en la fibrosis renal, y se correlacionan con el grado de infiltración de macrófagos en el intersticio (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol. 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care 26:2421-5. (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl) 114:864-8 (2001)). En modelos animales de fibrosis renal, el bloqueo de CCR2 o MCP-1 conduce a una notable reducción de la gravedad de la inflamación renal (Kitagawa et al., Am. J. Pathol. 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol. 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol. 14:1496-505 (2003)).
La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de las articulaciones caracterizada por inflamación sinovial que conduce a la destrucción de cartílago y hueso. Si bien las causas subyacentes de la enfermedad son desconocidas, se cree que los macrófagos y los linfocitos T de tipo Th-1 juegan un papel clave en el comienzo y la perpetuación del proceso inflamatorio crónico (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep. 4:208-17 (2002)).
La MCP-1 se encuentra entre las diversas quimioquinas, incluyendo MIP-1α e IL-8, identificadas en la membrana sinovial reumatoide (Villiger et al., J. Immunol. 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford) 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol. 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed Sci. Instrum. 34:169-74 (1997)). Los receptores de quimioquinas CCR1, CCR2, CCR3 y CCR5 están sobre-regulados en las articulaciones de ratones artríticos (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett. 57:117-20 (1997). Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de MCP-1 utilizando un antagonista de CCR2 o un anticuerpo contra MCP-1 es eficaz en la reducción de la inflamación de la articulación en modelos experimentales de artritis reumatoide (Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol. 182:106-14 (1997)).
La infiltración de macrófagos mediada por CCR2 en los tejidos grasos puede contribuir también a las complicaciones originadas por la obesidad, una afección que resulta del almacenamiento excesivo de grasa en el organismo. La obesidad predispone a los individuos afectados a muchos trastornos, tales como diabetes no dependiente de insulina, hipertensión, ictus, y enfermedad arterial coronaria. En la obesidad, los tejidos adiposos tienen alteradas las funciones metabólicas y endocrinas que conducen a un aumento de la liberación de ácidos grasos, hormonas, y moléculas proinflamatorias. Se cree que los macrófagos del tejido adiposo son una fuente clave de citoquinas proinflamatorias incluyendo TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest. 112:1796-808 (2003)). El reclutamiento de macrófagos al tejido adiposo está mediado probablemente por la MCP-1 producida por los adipocitos (Christiansen T, et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004); Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 100:7265-70 (2003)).
Las quimioquinas y los receptores de quimioquinas son los reguladores clave del tráfico celular inmunitario. La MCP1 es un potente quimioatractor de monocitos y linfocitos T; su expresión es inducida en condiciones inflamatorias incluyendo estimulaciones de citoquinas proinflamatorias e hipoxia. La interacción entre MCP-1 y CCR2 media la migración de monocitos, macrófagos así como de linfocitos T activados y juega un papel clave en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias. La inhibición de las funciones de CCR2 utilizando antagonistas constituidos por moléculas pequeñas descritos en esta invención representa un nuevo enfoque para los tratamientos de los trastornos inflamatorios.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por hiperproliferación de queratinocitos e infiltración pronunciada de leucocitos. Se sabe que los queratinocitos de las lesiones psoriásicas expresan abundante ligando MCP-1 de CCR2, particularmente cuando se estimulan con citoquinas proinflamatorias tales como TNF-α (Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol. 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol. 101 (2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci. 13(3):228-36 (1996)). Puesto que MCP-1 puede atraer la migración a la piel tanto de macrófagos como de células dendríticas que expresan CCR2, se cree que este par de receptor y ligando es importante en la regulación de la interacción entre queratinocitos proliferadores y macrófagos dérmicos durante el desarrollo de la psoriasis. Así, un antagonista constituido por una molécula pequeña puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis.
Además de las enfermedades inflamatorias, el CCR2 ha sido implicado también en cánceres (Broek et al., Br. J Cancer. 88(6):855-62 (2003)). Las células tumorales estimulan la formación de estroma que secreta varios mediadores fundamentales para el crecimiento tumoral, incluyendo factores de crecimiento, citoquinas, y proteasas. Se sabe que el nivel de MCP-1 está asociado significativamente con la acumulación de macrófagos asociada a tumores, y el análisis prognóstico revela que la elevada expresión de MCP-1 es un indicador significativo de recaída temprana en el cáncer de mama (Ueno et al., Clin. Cancer Res. 6(8):3282-9 (2001)). Un antagonista de CCR2 constituido por una molécula pequeña puede ser capaz por tanto de reducir la liberación de citoquinas estimulantes del crecimiento mediante el bloqueo de la acumulación de macrófagos en sitios de formación de tumores.
La infiltración de linfocitos T (células T) en el intestino delgado y colon se ha vinculado a la patogénesis de las enfermedades celíacas, alergias alimentarias, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales humanas (EII) que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El bloqueo del tráfico de poblaciones de linfocitos T relevantes al intestino puede conducir a un enfoque eficaz para tratar las EII humanas. Más recientemente, se ha observado que el receptor de quimioquina 9 (CCR9) que ha de ser expresado en los linfocitos T que se ubican en el intestino en sangre periférica, aumentó en pacientes con inflamación en el intestino delgado tal como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca. El único ligando de CCR9 identificado hasta la fecha, TECK (quimioquina expresada en el timo) es expresado en el intestino delgado y no se cree que el par ligando-receptor juegue un papel fundamental en el desarrollo de las EII. En particular, este par media la migración de los linfocitos T que ocasionan enfermedad al intestino. Véase por ejemplo, Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med. 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); y Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002). EP 0472053 describe derivados de sulfonamidas con excelente actividad antitumoral y baja toxicidad.
Breve sumario
La presente invención está dirigida a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones, y métodos útiles en la modulación de la actividad de las quimioquinas. Los compuestos y sus sales, las composiciones, y los métodos descritos en la presente memoria son útiles en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades mediadas por quimioquinas, incluyendo ciertos trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorreguladores.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención modulan uno o más de CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5, y CX3CR1. En particular, varios compuestos de la presente invención modulan CCR2 y CCR9 como se muestra en los ejemplos.
En una realización de la presente revelación, el presente compuesto puede estar representado por la fórmula (I) o sus sales:
donde Ar, R1, Y1, Y2, Y3, Y4, L y Z1 se definen más adelante.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones útiles en la modulación de la actividad de la quimioquina CCR2. En una realización, una composición de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para modular la función de CCR2 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para modular la función de CCR2, que comprende poner en contacto una proteína CCR2 con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
Además de los compuestos proporcionados en la presente memoria, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización CCR2.
Breve resumen de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que representa el diámetro de la articulación del tobillo como una función del tiempo en un tobillo inflamado tratado con un compuesto de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada
General
La presente invención está dirigida a compuestos y sus sales, composiciones y métodos útiles en la modulación de la función de los receptores de quimioquina, particularmente la función de CCR2. Se pretende que la modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas, según se utiliza en la presente memoria en sus diversas formas, abarque el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso y/o agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimioquina concreto; preferiblemente el receptor CCR2. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son compuestos que modulan al menos una función o característica de CCR2 de mamíferos, por ejemplo, una proteína CCR2 humana. La capacidad de un compuesto para modular la función de CCR2, se puede demostrar en un análisis de unión (p. ej., unión al ligando o unión al agonista), un análisis de migración, un análisis de señalización (p. ej., activación de una proteína G de mamífero, inducción de un aumento rápido y transitorio de la concentración de calcio libre citosólico), y/o un análisis de la respuesta celular (p. ej., estimulación de la quimiotaxis, exocitosis o liberación de mediadores inflamatorios por los leucocitos).
Abreviaturas y Definiciones
Cuando se describen los compuestos, las composiciones, los métodos y los procedimientos de esta invención, los 5 siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique lo contrario.
“Alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un grupo hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico, o ramificado o una de sus combinaciones que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo,
10 biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[2.2.2]octano. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a no ser que se indique lo contrario. Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo, tioalquilo, aminoalquilo y similares.
“Alcoxi” hace referencia a -O-alquilo. Los ejemplos de un grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, etc.
“Alquenilo” hace referencia a un grupo hidrocarbonado insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una de sus combinaciones. Se prefieren los grupos alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede
15 contener 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen etenilo, npropenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a no ser que se indique lo contrario.
“Alquinilo” hace referencia a un grupo hidrocarbonado insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una de sus combinaciones. Se prefieren los grupos alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede
20 contener 1, 2 o 3 enlaces triple carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, nbut-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a no ser que se indique lo contrario.
“Arilo” hace referencia a un grupo hidrocarbonado aromático, poliinsaturado que tiene un solo anillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico), que se pueden fusionar entre sí o unirse covalentemente. Se prefieren los grupos arilo
25 con 6 a 10 átomos de carbono, donde este número de átomos de carbono puede estar designado por C6-10, por ejemplo. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo y naftalen-GB1-ilo, naftaleno-2-ilo, bifenilo y similares. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a no ser que se indique lo contrario.
“Halo” o “halógeno”, por sí mismo o como parte de un sustituyente hace referencia a un átomo de cloro, bromo, yodo, o flúor.
30 “Haloalquilo”, como grupo alquilo sustituido, hace referencia a un grupo monohaloalquilo o polihaloalquilo, sustituido muy típicamente con 1 a 3 átomos de halógeno. Sus ejemplos incluyen 1-cloroetilo, 3-bromopropilo, trifluorometilo y similares.
“Heterociclilo” hace referencia a un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo (por lo general de 1 a 5 heteroátomos) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo 35 heterocíclico puede ser monocíclico o bicíclico. De manera preferible, estos grupos contienen de 0 a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno. Más preferiblemente, estos grupos contienen de 0 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 1 átomos de oxígeno. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, S-oxido de
40 tiomorfolina, S,S-dioxido de tiomorfolina, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Los grupos heterocíclicos preferidos son monocíclicos, aunque pueden estar fusionados o unidos covalentemente a una sistema anular arílico o heteroarílico.
En una realización preferida, los grupos heterocíclicos pueden estar representados por la fórmula (AA) de más abajo:
donde la fórmula (AA) está unida a través de una valencia libre bien a M1 o a M2; M1 representa O, NRe o S(O)l; M2 representa CRfRg, O, S(O)l o NRe; I es 0, 1 o 2; j es 1, 2 o 3 y k es 1, 2 o 3, con la condición de que j + k es 3, 4 o 5;
y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, -ORh, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi -Q1NRhCORi, -Q1SO2R28, -Q1SO2NRhRi, -Q1NSO2RhRi, -Q1NRhRi, -Q1ORh, donde Q1 es un miembro 5 seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4, y Rh y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8, y donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri están sustituidas opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo,
10 C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRo, donde Rn, Ro y Rp son independientemente un grupo alquilo C1-8 no sustituido. Adicionalmente, dos cualesquiera de Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf y Rg se pueden combinar para formar un sistema anular puenteado o espirocíclico.
15 En una realización preferida, el número de grupos Ra + Rb+ Rc+ Rd que son diferentes de hidrógeno es 0, 1 o 2. En una realización más preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRh, -NRhCORh, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi y -ORh, donde Rh y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8 no sustituido y donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd,
20 Re, Rf y Rg están sustituidas opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -S(O)2Rn, -SO2NH2 -S(O)2NHRn, S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRo, donde Rn, Ro y Rp son
25 independientemente un grupo alquilo C1-8 no sustituido.
En una realización más preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4. En otra realización preferida, al menos tres de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son hidrógeno.
“Heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo, donde el grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico. Sus ejemplos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, 30 triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo o tienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos que tienen al
35 menos un átomo de nitrógeno en el anillo de arilo, tales como quinolinilo, quinoxalinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y similares. Los sistemas heteroarílicos anulares de 6 miembros preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y similares. Los sistemas heteroarílicos anulares de 5 miembros preferidos incluyen isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo y similares.
40 El heterociclilo y el heteroarilo se pueden unir a cualquier carbono o heteroátomo anulares disponibles. Cada uno de heterociclilo y heteroarilo pueden tener uno o más anillos. Cuando están presentes múltiples anillos, estos pueden fusionarse entre sí o unirse covalentemente. Cada uno de heterociclilo y heteroarilo debe contener al menos un heteroátomo (por lo general de 1 a 5 heteroátomos) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. De manera preferible, estos grupos contienen de 0 a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de
45 oxígeno. Más preferiblemente, estos grupos contienen de 0 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 1 átomos de oxígeno. Los grupos heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a no ser que se indique lo contrario. Para los grupos sustituidos, la sustitución puede estar en un carbono o en un heteroátomo. Por ejemplo, cuando la sustitución es oxo (=O o -O-), el grupo resultante puede tener o un carbonilo (-C(O)-) o un N-oxido (-N+-O-).
50 Los sustituyentes adecuados para alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido incluyen halógeno, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R" -NO2, -NR'C(O)R'', -NR"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR',-S(O)A', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"',-N3, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. El número de posibles
55 sustituyentes varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical.
Los sustituyentes adecuados para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido incluyen halógeno, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2 -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"',-N3, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no 60 sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10
miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. El número de sustituyentes posibles varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático.
Según se ha utilizado antes, R', R" y R"' hacen referencia cada uno independientemente a una variedad de grupos incluyendo hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido
o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, ariloxialquilo sustituido o no sustituido. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros (por ejemplo, -NR'R" incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo). Además, R' y R", R" y R"', o R' y R'" pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido
o no sustituido.
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NR""-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula –A’-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de este modo se puede remplazar opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-8 no sustituido.
Se pretende que “heteroátomo” incluya oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El vehículo, diluyente, o excipiente “Farmacéuticamente aceptable” es un vehículo, diluyente, o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor.
La “sal farmacéuticamente aceptable” hace referencia a una sal que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero (p. ej., sales que tienen una seguridad aceptable para mamíferos para un régimen de dosificación dado). Tales sales pueden estar derivadas de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, dependiente de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición bases se pueden obtener mediante el contacto de las formas neutras de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien pura o bien en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen por ejemplo, aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo, por ejemplo, aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente alcalinas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, músico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
También están incluidas las sales de aminoácidos tales como, por ejemplo, arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge,
S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto alcalinas como ácidas que permiten convertir los compuestos en sales de adición de ácido o de base.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas salinas en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los fines de la presente invención.
“Su sal” hace referencia a un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se remplaza por un catión, tal como, por ejemplo, un catión metálico o un catión orgánico y similares. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, si bien esto no se requiere para las sales de compuestos intermedios que no se pretende administrar a un paciente.
Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son los compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un parche transdérmico de tipo reservorio con una enzima o reactivo químico adecuados.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” hace referencia a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesite tratamiento.
“Tratar” o “tratamiento” según se utiliza en la presente memoria hace referencia al hecho de tratar o al tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como una infección viral, bacteriana o fúngica u otra enfermedad infecciosa, así como afecciones autoinmunitarias o inflamatorias) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano o un animal de compañía) que incluye:
la mejora de la enfermedad o afección médica, es decir, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente;
la supresión de la enfermedad o afección médica, es decir, la ralentización o detención del desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o
el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, se pretende que tanto las formas solvatadas como las formas no solvatadas estén abarcadas en el alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas (es decir, como polimorfismos). En general, se pretende que todas las formas físicas sean equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Resultará evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que los racematos, los diastereómeros, los isómeros geométricos y los isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) estén todos abarcados en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (H3), yodo 125 (I125) o carbono 14 (C14). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, estén abarcadas en el alcance de la presente invención.
Compuestos que modulan la Actividad de CCR2
La presente invención proporciona compuestos que modulan la actividad de CCR2. Los receptores de quimioquinas son proteínas integrantes de la membrana que interactúan con un ligando extracelular, tal como una quimioquina, y median una respuesta celular hacia el ligando, p. ej., la quimiotaxis, el aumento de la concentración de ion calcio intracelular, etc. Por lo tanto, la modulación de una función de un receptor de quimioquinas, p. ej., la interferencia en la interacción receptor de quimioquina-ligando, modulará una respuesta mediada por un receptor de quimioquina, y tratará o prevendrá una afección o enfermedad mediada por un receptor de quimioquina. La modulación de una función de un receptor de quimioquinas incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación conseguido dependerá de las características del compuesto, es decir, antagonista o agonista completo, parcial o inverso.
Si pretender vincularse a ninguna teoría concreta, se cree que los compuestos proporcionados en la presente memoria interfieren en la interacción entre un receptor de quimioquina y uno o más ligandos cognados. En particular, se cree que los compuestos interfieren en la interacción entre CCR2 y un ligando de CCR2, tal como MCP-1. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos ilustrativos proporcionados en la presente memoria y sus sales.
Por ejemplo, los compuestos de esta invención actúan como potentes antagonistas de CCR2, y esta actividad antagónica se ha confirmado adicionalmente en animales en los que se ha sometido a ensayo la inflamación, uno de los rasgos distintivos de las dolencias por CCR2. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en la presente memoria son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CCR-2, y como controles en análisis para la identificación de antagonistas competitivos de CCR2.
Compuestos
40 En una realización, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula (I), o sus sales:
Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido
o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en -CR2a-, -N- y N+ (O)--;
Y2 se selecciona del grupo que consiste en -CR2b-, -N-, y -N+ (O)--;
Y3 se selecciona del grupo que consiste en -CR2c-, -N-, y N+ (O)--;
R2a, R2b y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR3R4, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -S(O)2NR3R4, -NO2, -NR3R4, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3S(O)2R4, -NR3C(O)NR4R5, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R3, R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido
o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido
o no sustituido;
R3 y R4, R4 y R5 o R3 y R5 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;
Y4 se selecciona del grupo que consiste en -N- y -N+(O)--;
L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CR6R7-, -NR8-, -C(O)-, -C(O)NR8- y NR8C(O)-;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CN, -OR9, -NR10R11, -S(O)R9 y -S(O)2R9;
R6 y R7 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido
o un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido
o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R10
y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido;
R10
y R11 de -NR10R11 pueden formar, junto con el nitrógeno, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C(O)R12, S(O)2R12, CO2R12, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C610 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
Z1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros 5 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido y -NR13R14;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros)
10 sustituido o no sustituido;
R13 y R14 pueden formar, junto con el nitrógeno, un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
En una realización opcional, los compuestos están representados por la fórmula (II), o sus sales:
La Fórmula II es un ejemplo de Fórmula I.
15 Ar, R1, L y Z1 se definen como antes.
Y5, Y6 e Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, C(O)R15, -CO2R15, -C(O)NR15R16,-OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2NR15R16, -NO2, -NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15O(O)OR16, -NR15S(O)2R16, -NR15C(O)NR16R17, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 20 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido
o no sustituido;
R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10
25 miembros sustituido o no sustituido;
R15 y R16, R16 y R17 o R15 y R17 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
En la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula (III), o sus sales:
La Fórmula III es un ejemplo de Fórmula I.
L y Z1 se definen como antes.
X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;
Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR21, -CO2R21, -OC(O)R21, -OC(O)NR21R22, -C(O)NR21R22, -C(O)R21-SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, NR21R22, -NR21C(O)R22, -NA21C(O)2R22, -NR21S(O)2R22, -NR21C(O)NR22R23, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido,
R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R21 y R22, R22 y R23 o R21 y R23 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
Compuesto Conocido
El compuesto de fórmula (I) donde Ar es para-isopropoxi fenilo, R1 es hidrógeno, Y1, Y2, Y3 son cada uno -CH-, Y4 es N, L es C=O y Z1 es fenilo, (N-(2-benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida) es conocido, pero no como antagonista de CCR2.
Compuestos Preferidos
En algunas realizaciones preferidas, los compuestos pueden estar representados por las siguientes fórmulas, o sus sales:
Las fórmulas IV a C son ejemplos de la Fórmula I.
En las siguientes descripciones y realizaciones, las referencias a los sustituyentes específicos solo corresponden a los números de fórmula en los que están presentes o aparecen esos sustituyentes específicos.
5 En cada una de las fórmulas (IV a C), Ar, L y Z1 se definen como antes.
A se selecciona del grupo que consiste en -CH-, -CZ16-, -N-, y -N+(O)--;
cada aparición de Z16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 sustituido
o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR42, -OC(O)R42, -CO2R42, -C(O)R42 -C(O)NR42R43, -OC(O)NR42R43, -NR42C(O)R43, -NR42C(O)NR43R44,
10 NR42R43, -NR42CO2R43, -SR42, -S(O)R42, -S(O)2R42, -S(O)2NR42R43, -NR42S(O)2R43, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R42, R43 y R44 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
15 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
Xa representa de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R24, -CO2R24, -C(O)NR24R25, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R25, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24,
20 S(O)2NR24R25, -NO2, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)2R25, -NR24S(O)2R25, -NR24C(O)NR25R26, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R24, R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
25 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y
R24 y R25, R25 y R26 o R24 y R26 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
30 Xb y Xc se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, C(O)R24a, -CO2R24a, -C(O)NR24aR25a, -OR24a, -OC(O)R24a, -OC(O)NR24aR25a, -SR24a, -S(O)R24a, -S(O)2R24a, S(O)2NR24aR25a, -NO2, -NR24aR25a, -NR24aC(O)R25a, -NR24aC(O)2R25a, -NR24aS(O)2R25a, -NR24aC(O)NR25aR26a, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10
35 miembros sustituido o no sustituido;
R24a, R25a y R26a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y
R24a y R25a, R25a y R26a o R24a y R26a pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
Ya representa de 0 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R27, -CO2R27, -C(O)NR27R28, -OR27, -OC(O)R27, -OC(O)NR27R28, -SR27, -S(O)R27, -S(O)2R27, S(O)2NR27R28, -NO2, -NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)2R28, -NR27S(O)2R28, -NR27C(O)NR28R29, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R27, R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R27 y R28, R28 y R29 o R27 y R29 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
Yb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R27a, -CO2R27a, C(O)NR27aR28a, -OR27a, -OC(O)R27a, -OC(O)NR27aR28a, -SR27a, -S(O)R27a, -S(O)2R27a, -S(O)2NR27aR28a, -NO2, -NR27aR28a, -NR27aC(O)R28a, -NR27aC(O)2R28a, -NR27aS(O)2R28a, -NR27aC(O)NR28aR29a, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R27a, R28a y R29a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y
R27a y R28a, R28a y R29a o R27a y R29a pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
Za representa de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R30, -CO2R30, -C(O)NR30R31, -OR30, -OC(O)R30, -OC(O)NR30R31, -SR30, -S(O)R30, -S(O)2R30, S(O)2NR30R31, -NO2, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30(O)2R31, -NR30S(O)2R31, -NR30C(O)NR31R32, OXO (=O o -O-), alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R30, R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y
R30 y R31, R31 y R32 o R30 y R32 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
Zb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R30a, -CO2R30a, -C(O)NR30aR31a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)NR30aR31a, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)2NR30aR31a, -NO2, -NR30aR31a, -NR30aC(O)R31a, NR30aC(O)2R31a, -NR30aS(O)2R31a, -NR30aC(O)NR31aR32a, OXO (=O o -O'), alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R30a, R31a y R32a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y
R30a y R31a, R31a y R32a o R30a y R32a pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o no sustituido.
R100
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no 5 sustituido, -S(O)R33, o -S(O)2R33; -C(O)R33, -C(O)2R33;
R33 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
10 R101 y R102 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido
o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R101 y R102 pueden formar, junto con el nitrógeno, un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
15 r es 0, 1 o 2.
Realizaciones Preferidas
En una realización, cualquiera de las fórmulas (I-CIII) es distinta de N-(2-benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida.
En una realización, cualquiera de las fórmulas (I-CIII), es distinta de la fórmula CC:
20 donde X14 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3 y -CH2CH2-(fenilo); R65 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, y -SO2(fenilo) sustituido
o no sustituido; y 25R60 se selecciona del grupo que consiste en -NR61CH2CH2OA62, -NR61CH2CH2NR63R64, -NR61CH2CH2SR62,
Í donde R61 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo sustituido o no sustituido; R62 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; y R63 y R64 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o
30 no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, -SO2(fenilo) sustituido o no sustituido, -C(O)CH3, -C(O)C(O)OH y C(O)2C(CH3)3.
Sustituyentes Ar y X Preferidos
En una realización de fórmula (III), al menos uno de X2, X3, X4, X5 y X6 es distinto de hidrógeno; o al menos dos de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), X3 es distinto de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), X4 es distinto de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), X4 es distinto de isopropoxi.
En una realización de fórmula (III), X4 es distinto de metilo.
En una realización de fórmula (III), X3 y X4 son distintos de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), cuando X4 es isopropoxi, al menos uno de X2, X3, X5 y X6 es distinto de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C2-8 no sustituido, alquilo C1-8 sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18 (pero no isopropoxi), -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18 (pero no isopropoxi), -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C2-8 no sustituido, alquilo C1-8 sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la condición de que al menos dos de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos uno de X2, X3, X4, X5 y X6 es distinto de hidrógeno.
En otra realización de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la condición de que al menos dos de X3, X4 y X5 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos uno de X3, X4 y X5 es distinto de hidrógeno.
En una realización opcional de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OA18, -C(O)R18, -SO2R18 y -NR18R19; con la condición de que al menos tres de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos dos de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos uno de X2, X3, X4, X5 y X6 es distinto de hidrógeno.
En una realización opcional de fórmula (III), X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la condición de que al menos tres de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos dos de X2, X3, X4, X5 y X6 son distintos de hidrógeno; o con la condición de que al menos uno de X2, X3, X4, X5 y X6 es distinto de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), X4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C3-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de fórmula (III), X4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -CH3, y X3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3.
En una realización de fórmula (III), cuando X2, X3, X5 y X6 son hidrógeno, X4 es distinto de -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3 o -CH2CH2-(fenilo).
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C3-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R24, -CO2R24, -C(O)NR24R25, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R25 -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)2NR24R25, -NO2, -NR24R25, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R24, -CO2R24, -C(O)NR24R25, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R25, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)2NR24R25, -NO2, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C28 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), cuando Xa es para alquilo, L es C(O) y Z1 es fenilo, al menos está presente un sustituyente distinto de Xa.
En una realización de las fórmulas (IV -C), cuando Xa es para isopropoxi, L es C(O) y Z1 es fenilo, al menos está presente un sustituyente distinto de Xa.
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -OR24, -C(O)R24,-SO2R24, -NR24R25, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -OR24 (pero no isopropoxi), -C(O)R24, -SO2R24, -NR24R25, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Xa representa dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -OR24, -C(O)R24, -SO2R24, -NR24R25, alquilo C18 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Xa representa dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, -OCH3, -OCF3 y -CF3.
En una realización de las fórmulas (IV -C), Xa representa de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
En una realización de las fórmulas (IV - C), al menos uno de Xb y Xc es distinto de hidrógeno.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Xb y Xc se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R24a, -CO2R24a, -C(O)NR24aR25a, -OR24a, -OC(O)R24a, -OC(O)NR24aR25a, -SR24a, -S(O)R24a, -S(O)2R24a, -S(O)2NR24aR25a, -NO2, -NR24aR25a, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), al menos uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 -OR24, -C(O)R24, -SO2R24, -NR24R25, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), al menos uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN,-NO2, -OR24 (pero no isopropoxi), -C(O)R24, -SO2R24, -NR24R25, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización de las fórmulas (IV - C), Xb y Xc son ambos distintos de hidrógeno.
En otra realización de las fórmulas (IV - C), cuando Xb es isopropoxi, Xc es distinto de hidrógeno.
5 En otra realización de las fórmulas (IV - C), cuando Xb es metilo, Xc es distinto de hidrógeno.
En otra realización de las fórmulas (IV - C), Xb y Xc se seleccionan ambos del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 -OR24, -C(O)R24, -SO2R24, -NR24R25, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización de las fórmulas (IV - C), Xb y Xc, o dos apariciones cualesquiera de Xa que están localizados de
10 manera adyacente entre sí, se pueden unir para formar heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), al menos uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
15 En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), uno de Xb y Xc es halógeno y uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), uno de Xb y Xc es halógeno y uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CH3 y -CF3.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), uno de Xb y Xc es hidrógeno y uno de Xb y Xc se selecciona del 20 grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), uno de Xb y Xc es hidrógeno y uno de Xb y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CH3 y -CF3.
En una realización adicional de las fórmulas (IV -C), Xb se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -CH3, y Xc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CH3, -OCH3, -OCF3 y-CF3.
25 En una realización adicional de las fórmulas (IV -C), cuando Xc es hidrógeno, Xb representa de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C3-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o
30 no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), cuando Xc es hidrógeno, Xb es distinto de -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3, o -CH2CH2-(fenilo).
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), Xa representa 2 sustituyentes, uno de los cuales es halógeno y el otro de los cuales se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -CF3.
35 En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), Xa representa 2 sustituyentes, donde una aparición de Xa es halógeno y una aparición de Xa está localizada en para con respecto al enlace sulfonamido.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), al menos uno de una aparición de Xa o alternativamente uno de Xb o Xc es -CN.
En otra realización de las fórmulas (IV - C), al menos uno de una aparición de Xa o alternativamente uno de Xb o Xc 40 es halógeno.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), al menos uno de una aparición de Xa o alternativamente uno de Xb o Xc es -CF3.
En una realización adicional de las fórmulas (IV - C), al menos uno de una aparición de Xa, o uno de Xb y Xc, se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización de las formulas (I, II, XCV-C), Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, con la condición de que Ar es distinto de para-isopropoxi fenilo.
En una realización de las formulas (I, II, XCV-C), Ar se selecciona del grupo que consiste en:
5 alquilo C3-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una realización de fórmula (I y II), R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-6 sustituido
o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de fórmula (I y II), R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 no sustituido, alquilo C3-8 10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido.
En una realización de fórmula (I y II), R1 es heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de fórmula (I y II), R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C5-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
En una realización de fórmula (I y II), R1 es distinto de hidrógeno, y alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Sustituyentes Y y R2 Preferidos En una realización de fórmula (I), Y1, Y2 e Y3 son -CR2a-, -CR2b- y -CR2c-respectivamente, donde R2a, R2b y R2c son
cada uno hidrógeno.
En una realización de fórmula (I), Y1 Y2 e Y3 son -CR2a-, -CR2b- y -CR2c- respectivamente, donde 1 a 3 de R2a, R2b y R2c son distintos de hidrógeno. En una realización de fórmula (I), Y1, Y2 e Y3 son -CR2a-, -CR2b- y -CR2c- respectivamente y R2a, R2b y R2c se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CO2R3 -OR3 y alquilo C1-8 sustituido
o no sustituido, donde 1 a 3 de R2a, R2b y R2c son distintos de hidrógeno. En una realización de fórmula (I), Y1, Y2 e Y3 son -CR2a-, -CR2b- y -CR2c- respectivamente y R2a, R2b y R2c se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde 1 a 2 de R2a, R2b y R2c son distintos de hidrógeno. En una realización de fórmula (I), al menos uno de Y1, Y2 e Y3 es -N- o -N+(O)--. En una realización de fórmula (I), solo uno de Y1, Y2 e Y3 es -N- o -N+(O)--. En una realización de fórmula (II), Y5, Y6 e Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno, halógeno, -CO2R3, -OR3 y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, donde 1 a 2 de Y5, Y6 e Y7 son
distintos de hidrógeno. En una realización de fórmula (II), Y5, Y6 e Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde 1 a 2 de Y5, Y6 e Y7 son distintos de hidrógeno.
En otra realización de fórmula (II), al menos uno de Y5, Y6 e Y7 es distinto de hidrógeno; preferiblemente Y6 es halógeno. En otra realización de fórmula (II), Y5 e Y7 son hidrógeno e Y6 es halógeno.
En otra realización de fórmula (II), Y5 e Y7 son hidrógeno e Y6 es cloro. En una realización de fórmula (III), Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CO2R3, -OR3 y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, donde 1 a 2 de Y8, Y9 e Y10 son distintos de hidrógeno.
En una realización de fórmula (III), Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde 1 a 2 de Y8, Y9 e Y10 son distintos de hidrógeno. En una realización de fórmula (III), al menos uno de Y8, Y9 e Y10 es distinto de hidrógeno; preferiblemente Y9 es distinto de hidrógeno.
En otra realización de fórmula (III), al menos dos de Y8, Y9 e Y10 son distintos de hidrógeno. En una realización opcional de fórmula (III), Y8 e Y10 son hidrógeno e Y9 es halógeno. En una realización opcional de fórmula (III), Y8 e Y10 son hidrógeno e Y9 es cloro. En una realización de las fórmulas (IV - C), Yb o al menos una aparición de Ya es distinto de hidrógeno. En una realización de las fórmulas (IV - C), Ya representa cero sustituyentes e Yb es hidrógeno. En una realización de las fórmulas (IV - C), Ya representa cero sustituyentes e Yb es distinto de hidrógeno. En una realización de las fórmulas (IV - C), Yb y cada aparición de Ya se seleccionan del grupo que consiste en
halógeno, -C(O)R27, -OR27 y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Yb y cada aparición de Ya se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, flúor, cloro y bromo. En una realización de las fórmulas (IV - C), Yb y cada aparición de Ya se seleccionan del grupo que consiste en flúor,
cloro y bromo.
En una realización de las fórmulas (IV - C), Yb y cada aparición de Ya se seleccionan del grupo que consiste en cloro e hidrógeno, donde uno de Ya e Yb es hidrógeno y uno de Ya e Yb es cloro. Sustituyentes L Preferidos
En una realización de fórmula (I-C), L es un enlace. En una realización de fórmula (I-C), L es -C(O)-. En una realización de fórmula (I-C), L es -S-. En una realización de fórmula (I-C), L es -O-. En una realización de fórmula (I-C), L es -S(O)-. En una realización de fórmula (I-C), L es -S(O)2-. En una realización de fórmula (I-C), L es -CR6R7-. En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R6 es hidrógeno, halógeno, -OR9 (donde
R3 se define en la fórmula (I) y preferiblemente es hidrógeno o alquilo C1-4), alquilo C2-4 sustituido o no sustituido, o
alquenilo C2-4 sustituido o no sustituido. En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R7 es hidrógeno, halógeno, o -OR9 (donde R9 se define en la fórmula (I) y preferiblemente es hidrógeno o alquilo C1-4).
En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, uno de R6 y R7 es distinto de hidrógeno.
En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R6 y R7 son ambos halógeno y más preferiblemente, son ambos flúor. En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R6 es hidrógeno y R7 es -OR9 (donde R9
se define en la fórmula (I) y es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4). En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R6 y R7 son ambos -OR9 (donde R9 se
define en la fórmula (I)) y donde ambos grupos R9 se combinan junto con los átomos a los que están unidos para formar un sistema anular acetálico heterocíclicos de 5-7 miembros. En una realización de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -CR6R7-, R6 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-4 y R7 es
-OR9 (donde R9 se define en la fórmula (I) y es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4). En una realización de fórmula (I-C), L es -NR8-, R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C(O)R12,
S(O)2R12, CO2R12, alquilo C3-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido. En una realización, en cada una de las fórmulas I-C donde L es -NR8-, R8 es hidrógeno o -C(O)Me. En una realización, en cada una de las fórmulas I-C donde L es -NR8-, R8 es hidrógeno o -C(O)Me. En una realización preferida de cualquiera de las fórmulas (I-C) donde L es -NR8-, R8 es hidrógeno, -S(O)2R12 o
C(O)R12. En una realización de fórmula (I-C), L es -NR8C(O)-. En una realización de fórmula (I-C), L es -C(O)NR8-. Grupos y Sustituyentes Z1 Preferidos En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es arilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es arilo sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heterociclilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es -NR35bR36b, donde: R35b y R36b se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C14)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido; R35b y R36b pueden formar, junto con el nitrógeno, un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es -NR13R14, donde R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C3-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C14)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R13 y R14 pueden formar, junto con el nitrógeno, un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es distinto de
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es una de las siguientes fórmulas (CI y CII):
donde:
Z2 representa de 0 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R34, -CO2R34, -C(O)NR34R36, -OR34, -OC(O)R34, -OC(O)NR34R36, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -S(O)2NR34R36, -NO2, -NR34R35, -NR34C(O)R35, -NR34C(O)2R35, -NR34S(O)2R35, -NR34C(O)NR35R36, oxo (=O o -O), alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R34, R35 y R36 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CZ7a-, -N-y -N+(O)-;
Z7a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R34a, -CO2R34a, -C(O)NR34aR36a, -OR34a, OC(O)R34a, -OC(O)NR34aR36a, -SR34a, -S(O)R34a, -S(O)2R34a, -S(O)2NR34aR36a, -NO2, -NR34aR35a, -NR34aC(O)R35a, -NR34aC(O)2R35a, -NR34aS(O)2R35a, -NR34aC(O)NR35aR36a, oxo (=O o -O'), alquilo C1-8 sustituido
o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R34a, R35a y R36a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 son -CH-.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), al menos uno de Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 es -N-, o -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), al menos uno de Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 es -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), al menos uno de Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 es -N-.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido y uno de Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 es -N-, o -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido, L es -O-, -S-, -S(O)- o S(O)2
y uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es -N-, o -N+(O)--. En una realización de las fórmulas (CI y CII), Ar es fenilo sustituido, L es -O-, -S-, -S(O)- o S(O)2- y uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es -N-, o -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (CI y CII), Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido, L es -CR5R6-, -NR7-, -C(O)-y
uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es -N-, o -N+(O)--. En una realización de las fórmulas (CI y CII), Ar es fenilo sustituido, L es -CR5R6-, -NR7-, -C(O)- y uno de Z3, Z4, Z5 y Z6 es -N-, o -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es una de las siguientes fórmulas (CIII y CIV): donde:
Z8, Z10, Z11, Z13, Z14 y Z15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CR37-, -N- y -N+(O)--.
R37
representa de 0 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R38, -CO2R38, -C(O)NR38R39, -OR38, -OC(O)R38, -OC(O)NR38R39, -SR38, -S(O)R39, -S(O)2R38, -S(O)2NR38R39, -NO2, -NR38R39, -NR38C(O)R39, -NR38C(O)2R39, -NR38S(O)2R39, -NR38C(O)NR39R40, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R38, R39 y R40 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
Z9 y Z12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR41- y -N+(O)--;
R41 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (CIII y CIV), uno de Z8, Z10 y Z11 es -N- o -N--O+ o uno de Z13, Z14 y Z15 es -N- o -N--O+.
En una realización de las fórmulas (CIII y CIV), al menos uno de Z8, Z10 y Z11 es -N-o -N--O+ o uno de Z13, Z14 y Z15 es -N-o -N--O+.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona entre las fórmulas (CV - CXXI): donde, cada A se selecciona del grupo que consiste en -CH-, -CZ16-, -N-y -N+(O)--;
cada aparición de Z16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8
5 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR42, -OC(O)R42, -CO2R42, -C(O)R42, -C(O)NR42R43, -OC(O)NR42R43, -NR42C(O)R43, NR42C(O)NR43R44, -NR42R43, -NR42CO2R43, -SR42, -S(O)R42, -S(O)2R42, -S(O)2NR42R43, -NR42S(O)2R43, arilo C610 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)
10 (heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R42, R43 y R44 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
15 cada E se selecciona del grupo que consiste en -CH-, -CZ17-, -N- y -N+(O)--;
cada aparición de Z17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR44, -OC(O)R44, -CO2R44, -C(O)R44, -C(O)NR44R45, -OC(O)NR44R45, -NR44C(O)R45, NR44C(O)NR45 R46, -NR44R45, -NR44CO2R45, -SR44, -S(O)R44, -S(O)2R44, -S(O)2NR44R45, -NR44S(O)2R45, arilo
20 C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o
25 no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; G se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-y -NR47-;
R47 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
5 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido, donde un sustituyente 10 está localizado en orto- con respecto a uno de los heteroátomos en el anillo.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, oxo (=O o -O-), -CN, -NO2, -OR48, -C(O)R48, -C(O)NR48R49, -NR48C(O)R49, -NR48R49, -SR48, -S(O)R48, -S(O)2R48, -SO2NR48R49, 15 NR48SO2R49, heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido
o sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido, y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R48 y R49 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido,
20 alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8
25 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, --OR44, -OC(O)R44, -CO2R44, -C(O)R44, -C(O)NR44R45, -OC(O)NR44R45, -NR44C(O)R45, -NR44C(O)NR45R46, -NR44R45, -NR44CO2R45, -SR44, -S(O)R44, -S(O)2R44, -S(O)2NR44R45, -NR44S(O)2R45, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
30 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyentes seleccionados
35 independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CO2R44a, -OC(O)NR44aR45a, -NR44aC(O)NR45aR46a, -NR44aCO2R45a y arilo C6-10 sustituido o no sustituido;
R44a, R45a y R46a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10
40 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, oxo (=O o-O-), -CN, -NO2, -OR48,-C(O)R48, -C(O)NR48R49, -NR48C(O)R49, -NR48R49, -SR48, -S(O)R48, -S(O)2R48, -SO2NR48R49, 45 NR48SO2R49, heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido
o sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R48 y R49 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros
50 sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR44, -OC(O)R44, CO2R44, -C(O)R44, -C(O)NR44R45, -OC(O)NR44R45, -NR44C(O)R45,-NR44C(O)NR45R46, -NR44R46, -NR44CO2R45, -SR44, -S(O)R44, -S(O)2R44, -S(O)2NR44R45, -NR44S(O)2R45, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
5 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyentes seleccionados
10 independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CO2R44a, -OC(O)NR44aR45a, -NR44aC(O)NR45aR46a, -NR44aCO2R45a y arilo C6-10 sustituido o no sustituido;
R44a, R45a y R46a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10
15 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en BGHL sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, y pirazinilo sustituido o no sustituido, donde los átomos de nitrógeno pueden ser también -N+(O)--.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, donde el 20 grupo heteroarilo contiene solo un nitrógeno.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, donde el grupo heteroarilo contiene solo un nitrógeno.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido o no sustituido, donde el grupo heteroarilo contiene solo un nitrógeno.
25 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es pirazolilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, imidazolilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, tetrazolilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, u oxazolilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes.
30 En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo,
35 tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo y tienilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo,
40 indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, isoxaxolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo y tienilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido.
45 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, isoxaxolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, piridopirazinilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, y pteridinilo
50 donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en pirazolopiridilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, isoxaxolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, y piridopirazinilo donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en pirazolopiridilo, isoxaxolopiridilo, y isotiazolopiridilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es un heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es heterociclilo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
5 En una realización de las fórmulas (I -C), Z1 es heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, donde el heterociclilo de 3 a 10 miembros se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno.
10 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es morfolinilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, pirrolidinilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, piperidinilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes, S,S-dióxido de tiomorfolina sustituido con 0 a 3 sustituyentes, o piperazinilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes.
En una realización de las fórmulas (I - C), cuando Z1 está sustituido, Z1 puede estar sustituido con cloro, flúor, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, oxo (=O o -O-), -CN, -NO2, -OMe, -C(O)Me, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 15 NHC(O)Me, -NH2, -NHMe, -NMe2, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -NHSO2Me, morfolinilo, -CH2OH, -CH2OMe,-CH2NH2, -
CH2NHMe, o -CH2NMe2. En una realización de las fórmulas (I - C), cuando Z1 está sustituido, Z1 puede estar sustituido con (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), cuando Z1 está sustituido, Z1 puede estar sustituido con cloro, flúor, metilo, 20 oxo (=O o -O-), -CN, -OMe. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 2-piridilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 2-piridil-N-óxido sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 3-piridilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 3-piridil-N-óxido sustituido o no sustituido. 25 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 4-piridilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es 4-piridil-N-óxido sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es pirazolilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es imidazolilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es tetrazolilo sustituido o no sustituido. 30 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es oxazolilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es morfolinilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es pirrolidinilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es piperidinilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es S, S-dióxido de tiomorfolina sustituido o no sustituido. 35 En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es piridopiridazinilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es ftalazinilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 es pirazolopiridilo sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 no está sustituido. En una realización de fórmula (I - C), Z1 está sustituido con -CH3 u oxo (=O o -O-). 40 En una realización de fórmula (I - C), Z1 está sustituido con -CH3 y oxo (=O o -O-). En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en: En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en: En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en: En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización de las fórmulas (I - C), Z1 puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
En una realización de fórmula (I - C), Z1 tiene de 0 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH3 y oxo (=O o -O-).
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y / o Zb está localizado en orto- con respecto a uno de los heteroátomos en el anillo.
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido, oxo (=O o -O-), -CN, -NO2, -OR50,-C(O)R50, -CONR50R51, -NR50C(O)R51, -NR50R51, -SR50, -S(O)R50, -S(O)2R50, -SO2NR50R51, -NR50SO2R51, heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R50 y R51 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR50a, -OC(O)R50a, -CO2R50a, -C(O)R50a, -C(O)NR50aR51a, OC(O)NR50aR51a, -NR50aC(O)R51a, -NR50aC(O)NR51aR51b, -NR50aR51a, -NR50aCO2R51a, -SR50a, -S(O)R50a, -S(O)2R50a, S(O)2NR50aR51a, -NR50aS(O)2R51a, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
R50a, R51a y R51b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CO2R50a, OC(O)NR50aR51a, -NR50aC(O)NR51aR51b, -NR50aCO2R51a, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
R50a, R51a y R51b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o alquinilo C2-8 sustituido, el alquilo C1-8 sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o alquinilo C2-8 sustituido pueden tener de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo (=O o -O-), -OR52, -CO2R52, -C(O)R52, -CONR52R53, -NR52C(O)R53, -NR52R53, -SR52,-S(O)R52, -S(O)2R52, -SO2NR52R53, -NR52SO2R53, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido y (alquilo C1-4)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no
5 sustituido;
R52 y R53 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
10 En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido, el fenilo sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido y heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OR56, -CN, -NO2, oxo (=O o -O-), -OC(O)R56, -CO2R56, -C(O)R56, -CONR56R57, -NR56C(O)R57, -NR56R57, -SR56, -S(O)R56, -S(O)2R56,
15 NR56SO2R57, heterociclilo de 4 a 7 miembros no sustituido y alquilo C1-8 no sustituido, con la condición de que si el sustituyente sobre el grupo Z1 es heterocíclico, los sustituyentes sobre este heterociclo no incluyen otro heterociclo;
R56 y R57 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros
20 sustituido o no sustituido.
En una realización de las fórmulas (I - C), Za y Zb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo C1-8 no sustituido o sustituido (particularmente metilo y trifluorometilo), oxo (=O o -O-), -CN, -NO2, -OMe, -C(O)Me, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -NHC(O)Me, -NH2, -NHMe, -NMe2, -SMe, -S(O)Me, S(O)2Me, -NHSO2Me, morfolinilo, -CH2OH, -CH2OMe,-CH2NH2, -CH2NHMe y -CH2NMe2.
25 En una realización de las fórmulas (I -C), Za y Zb se seleccionan del grupo que consiste en cloro, flúor, metilo, oxo (=O o -O-), -CN y -OMe.
En una realización de las fórmulas (I -C), Za y Zb se seleccionan del grupo que consiste en cloro, flúor, metilo, isopropilo, oxo (=O o -O-), -CN y -OMe.
En una realización de las fórmulas (I - C), uno de Za y Zb es hidrógeno y uno de Za y Zb se selecciona del grupo que 30 consiste en cloro, flúor, metilo, isopropilo, oxo (=O o -O-), -CN y -OMe.
En una realización de las fórmulas (I -C), Za y Zb se seleccionan del grupo que consiste en cloro, flúor, metilo, isopropilo, oxo (=O o -O-), -CN, -OMe, -S(O)Me, -SO2Me, -CO2H y -CO2Me.
En una realización de cualquiera de las fórmulas (I - C) Za y Zb se seleccionan del grupo que consiste en:
35 En una realización opcional, los compuestos están representados por la fórmula (CLI), o sus sales:
La Fórmula CLI es un ejemplo de Fórmula I. Xb, Yb y Zb se definen como antes. En una realización de fórmula (CLI), Yb es halógeno. En una realización de fórmula (CLI), Yb es CI. En una realización de fórmula (CLI), Xb se selecciona del grupo que consiste en -OR24a y alquilo C1-8 sustituido o no
sustituido; y Zb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En una realización opcional, los compuestos están representados por la fórmula (CLII), o sus sales:
10 La Fórmula CLII es un ejemplo de Fórmula I. Xb y Zb se definen como antes. En una realización de fórmula (CLII), Xb se selecciona del grupo que consiste en -OR24a y alquilo C1-8 sustituido o no
sustituido; y Zb es -OR30a, donde R30a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
15 En una realización opcional, los compuestos están representados por la fórmula (CLIII), o sus sales:
La Fórmula CLIII es un ejemplo de Fórmula I.
Xb y Zb se definen como antes.
En una realización de fórmula (CLIII), Xb se selecciona del grupo que consiste en -OR24a y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido; y Zb es halógeno. De manera preferible Zb es flúor. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es -OR24a. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es -OR24a; y R24a es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es -OR24a; y R24a es alquilo C1-8 sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es isopropoxi. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es alquilo C1-8 sustituido o alquilo C2-8 no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es alquilo C1-8 sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es alquilo C2-8 no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI-CLIII), Xb es terc-butilo. En una realización de las fórmulas (CLI), Zb es alquilo C1-8 no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLI), Zb es metilo. En una realización de las fórmulas (CII), Zb es -OR30a, donde R30a es alquilo C1-8 no sustituido. En una realización de las fórmulas (CLII), Zb es -OR30a, donde R30a es alquilo C1-8 sustituido. En una realización de las fórmulas (CLII), Zb es hidroxi. En una realización de las fórmulas (CLII), Zb es metoxi. En una realización de las fórmulas (CLIII), Zb es flúor. En una realización de las fórmulas (CLIII), Zb es cloro. En una realización de las fórmulas (CLIII), Zb es bromo. En una realización de las fórmulas (CLIII), Zb es yodo. Composiciones que Modulan CCR2 En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que modulan la actividad de CCR2.
Generalmente, las composiciones para la modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas en seres humanos y animales comprenderán un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la invención.
Se pretende que el término “composición” según se utiliza en la presente memoria abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por “farmacéuticamente aceptable” se quiere significar que el vehículo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando el ingrediente activo uniformemente e íntimamente con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si fuera necesario, formando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 20020012680, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no revestidos o pueden estar revestidos entéricamente o de otro modo mediante técnicas conocidas para retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de liberación retardada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato glicerilo. También se pueden revestir mediante las técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para su liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también en forma de cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Adicionalmente, se pueden preparar emulsiones con ingredientes no miscibles con agua tales como aceites y estabilizar con tensioactivos tales como, por ejemplo, mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen las sustancias activas mezcladas con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo phidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir gentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores adecuados se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar combinándolas, por ejemplo, con ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores adecuados que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como medio disolvente o suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales sustancias son manteca de cacao y polietilenglicoles. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar a través de liberación ocular por medio de soluciones o pomadas. Aún más, la liberación transdérmica de los compuestos sujeto se puede completar por medio de, por ejemplo, parches iontoforéticos y similares.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente invención. Según se utiliza en la presente memoria, también se pretende que aplicación tópica incluya el uso de colutorios y gárgaras.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos como se observa en la presente memoria, tales como los aplicados en el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente mencionadas.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una afección o enfermedad mediada por CCR2 mediante la administración a un sujeto que padezca dicha afección o enfermedad de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto de fórmula (I) anterior. Los compuestos para su uso en los presentes métodos incluyen los compuestos según la fórmula (I), los presentados anteriormente como realizaciones, los ilustrados específicamente en los Ejemplos a continuación y los aquí presentados con estructuras específicas. El “sujeto” se define en la presente memoria para que incluya animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Según se utiliza en la presente memoria, la frase “afección o enfermedad mediada por CCR2" y frases y términos relacionados hacen referencia a una afección o enfermedad caracterizada por una actividad funcional inapropiada de CCR2, es decir, menor o mayor de la normal. La actividad funcional inapropiada de CCR2 podría originarse como resultado de la expresión de CCR2 en células que normalmente no expresan CCR2, del aumento de expresión de CCR2 (conduciendo, p. ej., a trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorreguladores) o del descenso de la expresión de CCR2. La actividad funcional inapropiada de CCR2 podría originarse también como resultado de la secreción de MCP-1 por células que normalmente no secretan MCP-1, del aumento de expresión de MCP-1 (conduciendo, p. ej., a trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorreguladores) o del descenso de la expresión de MCP-1. Una afección o enfermedad mediada por CCR2 puede estar mediada completamente o parcialmente por la actividad funcional inapropiada de CCR2. No obstante, una afección o enfermedad mediada por CCR-2 es aquella en la que la modulación de CCR2 da como resultado algún efecto sobre la afección o enfermedad subyacente (p. ej., un antagonista de CCR2 da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). Además, MCP-2, 3 y 4 son también ligandos de CCR2.
Dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar y del estado del sujeto, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante las rutas de administración oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de dosificación unitaria adecuadas que contienen vehículos, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos apropiados convencionales para cada ruta de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención en una formulación de depósito.
En el tratamiento o la prevención de afecciones que requieren la modulación de los receptores de quimioquinas un nivel de dosificación apropiado será generalmente de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis sencillas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de 0,01 a 25 mg/kg por día; más preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de 0,01 a 25 mg/kg por día, 0,05 a 10 mg/kg por día, o 0,1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0, o 5,0 a 50 mg/kg por día. Para su administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos de ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una vez o dos veces al día.
Se debe entender, sin embargo, que el nivel de dosificación y frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente concreto puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección concreta, y el anfitrión que experimente terapia.
En otras realizaciones adicionales, los métodos están dirigidos al tratamiento de enfermedades alérgicas, donde un compuesto o composición de la invención se administran solos o combinados con un segundo agente terapéutico, donde dicho segundo agente terapéutico es un antihistamínico. Cuando se administran combinados, el facultativo puede administrar una combinación del compuesto o la composición de la presente invención y un segundo agente terapéutico. Asimismo, el compuesto o la composición y el segundo agente terapéutico se pueden administrar sucesivamente, en cualquier orden.
En una realización, la presente invención proporciona una composición que consiste en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es la aterosclerosis.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es la reestenosis.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es la esclerosis múltiple.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad inflamatoria intestinal, la fibrosis renal, la artritis reumatoide, la obesidad y la diabetes no dependiente de insulina.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática y el síndrome de neumonía idiopática.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde el compuesto se administra combinado con un agente anti-inflamatorio o analgésico.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde se administra también un agente anti-inflamatorio o analgésico.
En una realización, la presente invención proporciona un método para modular la función de CCR2 en una célula, donde la función de CCR2 en la célula se modula poniendo en contacto la célula con una cantidad que modula CCR2 del compuesto de la presente invención.
En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en la fibrosis pulmonar, el rechazo de trasplantes, la enfermedad de injerto contra anfitrión y el cáncer.
En otras realizaciones adicionales, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de la psoriasis donde un compuesto o composición de la invención se utiliza solo o combinado con un segundo agente terapéutico tal como un corticosteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D3, PUVA y antralina.
En otras realizaciones, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de la dermatitis atópica utilizando un compuesto o composición de la invención solos o combinados con un segundo agente terapéutico tal como un lubricante y un corticosteroide.
En realizaciones adicionales, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento del asma utilizando un compuesto
o composición de la invención solos o combinados con un segundo agente terapéutico tal como un agonista de β2 y un corticosteroide.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tengan utilidades relacionadas para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés, tales como afecciones y enfermedades inflamatorias, incluyendo la enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y las patologías enumeradas antes. La selección de los agentes apropiados para su uso en las terapias combinadas la puede realizar un experto normal en la técnica. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinérgicamente para efectuar el tratamiento o la prevención de los diferentes trastornos. Utilizando este enfoque, se puede ser capaz de lograr la eficacia terapéutica con dosis menores de cada agente, reduciéndose de este modo el potencial de los efectos secundarios adversos.
La razón en peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE, la razón en peso del compuesto de la presente invención con respecto al AINE generalmente variará de 1000:1 a 1:1000, preferiblemente de 200:1 a 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también se encontrarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Preparación de moduladores de CCR 9
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
Adicionalmente, los expertos en la técnica advertirán que las moléculas reivindicadas en esta patente se pueden sintetizar utilizando una diversidad de transformaciones de química orgánica convencionales.
Algunos tipos de reacción generales empleados ampliamente para sintetizar compuestos diana en esta invención se resumen en los ejemplos. Específicamente, se proporcionan los procedimientos genéricos para la formación de sulfonamida, la formación de N-oxido de piridina y la síntesis de 2-aminofenil-arilmetanona a través de enfoques de tipo Friedel-Crafts, pero se describen allí otras varias normalizadas y se emplearon rutinariamente.
Sin pretender ser exhaustivos, las transformaciones orgánicas sintéticas representativas que se pueden utilizar para preparar los compuestos de la invención se incluyen más abajo.
Estas transformaciones representativas incluyen, por ejemplo: manipulaciones de grupos funcionales convencionales; reducciones tales como nitro a amino; oxidaciones de grupos funcionales incluyendo alcoholes y piridinas; sustituciones de arilo vía IPSO u otros mecanismos para la introducción de una variedad de grupos incluyendo nitrilo, metilo y halógeno; introducciones y eliminaciones de grupos protectores; formación de Grignard y reacción con un electrófilo; acoplamientos cruzados mediados por metales incluyendo pero no limitados a reacciones de Buckwald, Suzuki y Sonigashira; halogenaciones y otras reacciones de sustitución aromáticas electrófilas; formaciones de sales de diazonio y reacciones de esta especie; eterificaciones; condensaciones ciclativas, deshidrataciones, oxidaciones y reducciones que conducen a grupos heteroarilo; metalaciones y transmetalaciones de arilo y reacción de las especies de arilo-metal resultantes con un electrófilo tal como un cloruro de ácido o una amida de Weinreb; amidaciones; esterificaciones; reacción de sustitución nucleofílica; alquilaciones; acilaciones; formación de sulfonamida; clorosulfonilaciones; e hidrólisis de ésteres e hidrólisis relacionadas y similares.
Algunas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas estas variantes de estos compuestos están dentro del alcance de la invención.
En las descripciones de las síntesis que siguen, algunos precursores se obtuvieron de fuentes comerciales. Estas fuentes comerciales incluyen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, y GFS Chemicals.
Los compuestos de la invención, incluyendo los enumerados en la tabla de actividades, se pueden elaborar mediante los métodos y enfoques descritos en la sección experimental siguiente, y mediante el uso de transformaciones de química orgánica normalizadas que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Ejemplos
Los reactivos y disolventes utilizados más abajo se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Los RMN H1 se registraron en un espectrómetro Varian Mercury a 400 MHz. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (ancho, ancho; s, singlete; d, doblete; t, 5 triplete; c, cuartete; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas son referidos como la razón de la masa a la carga, seguido de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En las tablas, se hace alusión a un valor m/e sencillo para el ión M+H (o, según se indique, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones isotópicos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas 10 de electropulverización Hewlett-Packard MSD utilizando la HPLC HP1100 para la liberación de la muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/mL y se infundió 1 microlitro del disolvente de liberación en el espectrómetro de masas, que barrió de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1% como disolvente de liberación. Los compuestos proporcionados más abajo también pudieron ser analizados en el modo ESI negativo, utilizando
15 NH4OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de liberación.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento de las publicaciones especializadas: Zhou et al.; Bioorganic & Med. Chem., 9, 2061-2071 (2001).
Ejemplo de síntesis 1: 2-bromo-5-cloro-3-nitro-piridina
20 Este compuesto se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento de las publicaciones especializadas: Zhou et al.; Bioorganic & Med. Chem., 9, 2061-2071 (2001).
Ejemplo de síntesis 2: 2-bromo-5-cloro-piridin-3-ilamina
La 2-bromo-5-cloro-3-nitro-piridina (11,87 g, 50 mmoles) se disolvió en 100 mL de éter. Se disolvió dihidrato de
25 cloruro de estaño(II) (56,4 g, 0,5 moles) en 100 mL de ácido clorhídrico concentrado y se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos a la disolución etérica mantenida en agitación del nitrocompuesto. La reacción exotérmica llevó al éter a ebullición y se dejó que se evaporara. Una vez completada la adición la mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite a 50 °C y se agitó durante 30 minutos para hervir el éter. El matraz se enfrió después en un baño de hielo. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se disolvió en 100 mL de agua. El pH se ajustó a 9-10
30 mediante la adición de una disolución concentrada de hidróxido de amonio y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica se lavó con hidróxido de amonio diluido, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para proporcionar 7,4 g de un sólido cristalino de color tostado. MS m/z: 208,9 (M+H).
Ejemplo de síntesis 3: Procedimiento general A: Síntesis de 5-cloro-3-nitro-2-ariloxi-piridinas y 5-cloro-3-nitro-235 arilsulfanil-piridinas
Una mezcla del hidroxiarilo o tioarilo apropiado (1,3 equiv), 2-bromo-5-cloro-3-nitro-piridina (1 equiv) y K2CO3 (1,5 equiv) en DMF se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua y CH2Cl2. La mezcla bifásica se separó y la porción acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secaron (Na2SO4). Después se filtraron y el producto filtrado se concentró a presión reducida y el producto se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo de síntesis 4: 5-cloro-3-nitro-2-fenoxi-piridina
10 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente mediante el uso de 2bromo-5-cloro-3-nitro-piridina (500 mg, 2,11 mmoles), fenol (258 mg, 2,75 mmoles), K2CO3 (437 mg, 3,16 mmoles) y DMF (2 mL). MS m/z: 250,4 (M+H).
Ejemplo de síntesis 5: 5-cloro-3-nitro-2-(piridin-4-ilsulfanil)-piridina
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior mediante el uso de 2-bromo-5-cloro-3nitro-piridina (500 mg, 2,11 mmoles), 4-mercaptopiridina (306 mg, 2,75 mmoles), K2CO3 (437 mg, 3,16 mmoles) y DMF (2 mL). MS m/z: 267,5 (M+H).
Ejemplo de síntesis 6: 5-cloro-2-(2-fluoro-fenoxi)-3-nitro-piridina
20 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior mediante el uso de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina (750 mg, 3,17 mmoles), 2-fluorofenol (463 mmoles, 4,13 mmoles), K2CO3 (437 mg, 4,75 mmoles) y DMF (5 mL). MS m/z: 269,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 7: 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-3-nitro-piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior mediante el uso de 2-bromo-5-cloro-3nitro-piridina (750 mg, 3,17 mmoles), 2-fluorofenol (463 mmoles, 4,13 mmoles), K2CO3 (437 mg, 4,75 mmoles) y DMF (5 mL). MS m/z: 269,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 8: ácido 5-cloro-3-nitro-piridino-2-carboxílico
Etapa 1: A una mezcla de 2-bromo-5-cloro-3-nitro-piridina (2,5 g, 10,6 mmoles), Cul (141 mg, 0,74 mmoles), Pd(PPh3)4, (367 mg, 0,32 mmoles) y 2-metil-3-butin-2-ol (1,5 mL, 15,8 mmoles) se le añadió 1-metil-2-pirorolidona (20 mL) seguido de Et3N (6 mL, 22 mmoles). Después de agitar a lo largo de 4 h 30 min a la temperatura ambiente,
10 la mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos, 2:98, a continuación 5:95) para proporcionar 4-(5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-2-metil-but-3-in-2-ol. MS m/z: 241,0 (M+H).
15 Etapa 2: Una suspensión del alquino de la etapa 1 (1,96 g, 8,2 mmoles) en agua (20 mL) se calentó a 75-80 °C. Se añadió en porciones KMnO4 (4,27 g, 27,1 mmoles) a lo largo de 30 min. Una vez completada la adición, se continuó calentando a lo largo de 45 min. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de NaOH acuoso 1,0 M y se filtró a través de papel de filtro. La torta del filtro se lavó cuidadosamente con NaOH acuoso 0,3 M. El producto filtrado se extrajo con EtOAc y se descartó. La porción
20 acuosa se aciduló a pH 3-4 con HCl 1 M y se saturó con NaCl sólido. Esta disolución se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). El extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar el ácido bruto (500 mg). MS m/z: 200,8 (M-H).
Ejemplo de síntesis 9: (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-fenil-metanona
25 Etapa 1: A una disolución agitada de ácido carboxílico (250 mg, 1,3 mmoles) en CH2Cl2, a la temperatura ambiente, se le añadió cloruro de oxalilo (216 μL, 2,5 mmoles) seguido de una gota de DMF. Después de agitar a lo largo de 12 h, el disolvente de la mezcla de reacción se eliminó a presión reducida para proporcionar el cloruro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: El cloruro ácido anterior se disolvió en benceno (30 mL) y se añadió AlCl3 (246 mg, 1,85 mmoles). La
30 mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se sofocó con NaHCO3 acuoso. Las fases orgánicas se separaron a continuación y la porción acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masas m/z: 262,5 (M+H).
35 Ejemplo de síntesis 10: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-fenil-metanona Una mezcla de (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-fenil-metanona (159 mg, 0,61) y SnCl2 (771 mg, 3,42 mmoles) en EtOH (10 mL) se calentó a 80 °C en un baño de aceite durante varios días. El progreso de la reacción se siguió mediante LCMS y después de su finalización el disolvente se eliminó y se trató con NaOH acuoso para ajustar el pH a 10-11. Esta mezcla turbia se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar la anilina. Espectro de masas m/z: 232,6 (M+H).
Ejemplo de síntesis 11: Procedimiento general B: Reducción de nitropiridinas
10 Una mezcla de la nitropiridina (1 equiv) y SnCl2 (3-5 equiv) en EtOH se calentó a 80 °C en un baño de aceite durante varias horas. El progreso de la reacción se siguió mediante LCMS y después de su finalización el disolvente se eliminó y se trató con NaOH acuoso. Esta mezcla turbia se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar la aminopiridina
15 apropiada.
Ejemplo de síntesis 12: 5-cloro-2-fenoxi-piridin-3-ilamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general B mediante la utilización de la nitropiridina correspondiente (500 mg, 2,11 mmoles), SnCl2 (1,77 mmoles, 5,4 mmoles), y EtOH (10 mL). MS m/z: 220,5 (M+H).
20 Ejemplo de síntesis 13: 5-cloro-2-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general B mediante la utilización de la nitropiridina apropiada (450 mg, 1,67 mmoles), SnCl2 (1,50 mmoles, 6,68 mmoles), y EtOH (10 mL). MS m/z: 239,0 (M+H).
25 Ejemplo de síntesis 14: 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general B mediante la utilización del nitrocompuesto correspondiente (450 mg, 1,67 mmoles), SnCl2 (1,50 mmoles, 6,68 mmoles) y EtOH (10 mL). Espectro de masas m/z: 239,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 15: 5-cloro-2-(piridin-4-ilsulfanil)-piridin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general B mediante la utilización del nitrocompuesto correspondiente (296 mg, 1,11 mmoles), SnCl2 (1,00 gm mmoles, 4,40 mmoles), EtOH (10 mL). La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de EtOAc y THF (1:1). MS m/z: 237,3 (M+H).
Ejemplo de síntesis 16: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-piridin-3-il-metanona
Etapa 1: Una mezcla de piridino-3-carboxaldehído (0,5 mL) y ácido 5-cloro-3-nitro-piridino-2-carboxílico (200 mg) se calentó a 190 °C a lo largo de 4 minutos en un tubo sellado utilizando un aparato de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se concentró a presión reducida. Este residuo se lavó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron.
15 El residuo que contenía el alcohol deseado se utilizó en la siguiente oxidación sin purificación adicional. MS m/z: 266,0 (M+H).
Etapa 2: Una mezcla del alcohol obtenido de la reacción anterior y PCC (426 mg) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Esta se trató a continuación con una pequeña cantidad de gel de sílice y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea
20 sobre gel de sílice para proporcionar la cetona. MS m/z: 264,0 (M+H).
Etapa 3: Una mezcla de la (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-piridin-3-il-metanona de la Etapa 2 anterior (30 mg, 0,11 mmoles) y SnCl2 (200 mg, 0,88 mmoles) en EtOH (3 mL) se calentó a 80 °C en un baño de aceite durante 3 días. El progreso de la reacción se siguió mediante LCMS y después de su finalización el disolvente se eliminó y se trató con NaOH acuoso para ajustar el pH a 10-11. Esta mezcla turbia se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y
25 salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se separó mediante HPLC preparativa (gradiente de 20 → 80% de ACN-agua) y las fracciones de producto puras se trataron con NaHCO3 y se extrajeron con EtOAc para proporcionar (3-amino-5-cloro-piridin-2il)-piridin-3-il-metanona. MS m/z: 234,1 (M+H).
Ejemplo comparativo 17: 4-cloro-N-(5-cloro-2-fenoxi-fenil)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida A una disolución de 5-cloro-2-fenoxi-fenilamina (75 mg, 0,34 mmoles) en piridina anhidra (0,5 mL) se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (95 mg, 0,341 mmoles) en piridina (0,5 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla de reacción se separó por medio de HPLC preparativa utilizando una mezcla disolvente de acetonitrilo-agua y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27-7,23 (m, 2 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 7,05-7,02 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,60-6,56 (m, 2 H). MS m/z: 484,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 18: 4-cloro-N-(5-cloro-2-fenoxi-piridin-3-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de 5-cloro-2-fenoxi-piridin-3-ilamina (60 mg, 0,27 mmoles) en piridina anhidra (0,5 mL) se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (76 mg, 0,27 mmoles) en piridina (0,5 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 5 h. La mezcla de reacción se separó por medio de HPLC preparativa utilizando una mezcla disolvente de acetonitrilo-agua y las fracciones de producto
15 puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1 H), 7,89-7,87 (m, 2 H), 7,81 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25-7,19 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H). MS m/z: 463,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 19: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(piridin-4-ilsulfanil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de 5-cloro-2-(piridin-4-ilsulfanil)-piridin-3-ilamina (100 mg, 0,42 mmoles) en piridina anhidra (0,5 mL)
se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (117 mg, 0,42 mmoles)
en piridina (0,25 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días. La mezcla de
5 reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc y salmuera. La porción acuosa se separó y se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se trató con NaOH acuoso 0,3 M y se lavó con CH2Cl2. La porción acuosa se aciduló con HCl
conc. a pH 3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron
a presión reducida. El residuo se separó por medio de HPLC preparativa (gradiente de 20 → 80% de ACN-agua) y 10 las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. Espectro
de masas m/z: 480,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 20: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una disolución de 5-cloro-2-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilamina (75 mg, 0,31 mmoles), cloruro de 4-cloro-3
15 trifluorometil-bencenosulfonilo (103 mg, 0,36 mmoles), DMAP (20 mg, 0,16 mmoles) en piridina anhidra (1 mL) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días. El producto de reacción se separó por medio de HPLC preparativa utilizando una mezcla disolvente de acetonitrilo-agua y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15-7,13 (m, 3 H), 7,00-6,96 (m, 1 H). MS m/z:
20 481,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 21: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una disolución de 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilamina (75 mg, 0,31 mmoles), cloruro de 4-cloro-3trifluorometil-bencenosulfonilo (103 mg, 0,36 mmoles), DMAP (20 mg, 0,16 mmoles) en piridina anhidra (1 mL) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días. La mezcla de reacción se separó por medio de HPLC preparativa y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8,16 (s, 1 H), 7,92-7,90 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 2 H), 6,76-6,74 (m, 2 H). Espectro de masas m/z: 481,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 22: N-(2-benzoil-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
10 Una disolución de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-fenil-metanona (40 mg, 0,17 mmoles), cloruro de 4-cloro-3trifluorometil-bencenosulfonilo (72 mg, 0,26 mmoles), y DMAP (11 mg, 0,09 mmoles) en piridina anhidra (0,5 mL) se calentó a 60 °C a lo largo de 4 días. El producto se separó por medio de HPLC preparativa y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 10,56 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,61-7,58
15 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45-7,42 (m, 2 H); MS m/z: 475,0 (M+H).
Ejemplo 23: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida Una disolución de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-piridin-3-il-metanona (26 mg, 0,11 mmoles), cloruro de 4-cloro-3trifluorometil-bencenosulfonilo (28 mg, 0,10 mmoles), DMAP (7,3 mg, 0,06 mmoles) en piridina anhidra (0,5 mL) se calentó a 60 °C a lo largo de 2 días. La mezcla de reacción se separó por medio de HPLC preparativa y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 11,03 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,81-8,80 (m, 1 H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,29-8,26 (m, 1 H), 8,20-8,18 (m, 2 H), 7,98 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51-7,48 (m, 1 H). Espectro de masas m/z: 476,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 24: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
10 Una mezcla de cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (1,5 g, 5,3 mmoles) y 2-bromo-5-cloro-piridin-3ilamina (500 mg, 2,4 mmoles) disuelta en piridina (20 mL) se calentó a 60 °C a lo largo de 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en una mezcla 1:1 de MaOH 2 M y metanol (20 mL) y se calentó a 70 °C a lo largo de 30 min. El metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con 15 mL de agua. La disolución se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a 3 por medio de la adición gota a gota de HCl concentrado. El sólido
15 formado se recogió mediante filtración y el producto se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado. MS m/z: 450,8 (M+H).
Ejemplo de síntesis 25: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (100 mg,
20 0,22 mmoles) y K2CO3 (91 mg, 0,66 mmoles) en THF (5 mL) se le añadió éter clorometil metílico (0,054 mL, 0,66 mmoles) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a lo largo de 3 h a la temperatura ambiente y a continuación se filtró. La torta del filtro se lavó con THF y el producto filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar el producto deseado. Espectro de masas m/z: 494,9 (M+H).
25 Ejemplo comparativo 26: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (105 mg, 0,21 mmoles) en THF anhidro (3 mL) se le añadió bromuro de isopropilmagnesio 2 M (0,15 mL, 0,3 mmoles) a -60 °C. La disolución se templó lentamente a continuación a temperatura ambiente a lo 5 largo de 1 h y se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos. En este momento la mezcla de reacción vira a un color parduzco y se añadieron 0,05 mL adicionales de una disolución de bromuro de isopropilmagnesio y se continuó agitando a lo largo de 10 minutos. Se enfrió después a -40 °C y se añadió piridin-4-carboxaldehído (0,05 mL, 0,52 mmoles). Al cabo de 1,5 h la mezcla de reacción se sofocó con salmuera y se extrajo con Et2O. El extracto combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio
10 de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el alcohol. Espectro de masas m/z: 522,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 27: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
15 La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (30 mg, 0,06 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (10 mL) se trató con 5 a 10 gotas de HCl conc. y se calentó a 80 °C a lo largo de 3 días. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se neutralizó con NaHCO3 acuoso a pH 7. A continuación se extrajo con EtOAc para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2(hidroxi-piridin-4-il-metil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida bruta que se purificó por medio de HPLC
20 preparativa. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (br, 2 H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,98 (s, 1 H); MS m/z: 478,0 (M+H).
Ejemplo 28: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (15 mg, 0,03 mmoles) y PCC (15 mg) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Esta se trató a continuación con una pequeña cantidad de gel de sílice y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la cetona bruta. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,90 (br s, 1 H), 8,78 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2 H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,19-8,17 (m, 2 H), 7,98 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,65-7,61 (m, 3 H). MS m/z: 476,0 (M+H).
Ejemplo 29: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Etapa 1: A una disolución de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil
10 bencenosulfonamida (90 mg, 0,2 mmoles) en 2,0 mL de THF en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió gota a gota 0,3 mL (1,5 mmoles) de cloruro de isopropilmagnesio. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 10 min a -78 °C seguido de calentamiento a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura a lo largo de 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C (agua helada) y se añadió una disolución de N-metoxi-6,N-dimetil-nicotinamida (72 mg, 0,4 mmoles) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, se sofocó con HCl
15 1 M y se neutralizó con NaOH 1 M hasta que el pH fue 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó por medio de una columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar 36 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M + H) /z = 534,0.
Etapa 2: Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil
20 bencenosulfonamida (30 mg) en 3 mL de HCl 4 M en dioxano y 1 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 3 horas. Después de enfriar a ta la mezcla se diluyó con agua y se añadió bicarbonato de sodio hasta que el pH fue 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía en columna (acetato de etilo al 70% en hexano) para proporcionar 9,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN H1: (400 MHZ, CDCl3) δ 8,97 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,16-8,13 (m,
25 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,25-7,23 (1H), 2,63 (s, 3H). MS: (M+H) /z = 490,0.
Ejemplo 30: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó por medio de un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29 mediante la utilización de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida y N-metoxi-2, N-dimetil-nicotinamida. RMN H1: (400 MHZ, CDCl3) δ 8,61 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,048,01 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H). MS: (M+H) /z = 490,0.
Ejemplo 31: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Etapa 1: Una disolución de hidruro de litio y aluminio en THF (1,0 M, 40 mL, 40 mmoles) colocada en un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una varilla agitadora magnética se enfrió en un baño de hielo y se trató 10 cuidadosamente con una disolución de éster etílico de ácido 2,4-dimetil-nicotínico (5,4 g, 30 mmoles) en THF anhidro (10 mL) a lo largo de un período de 5 minutos. Una vez completada la adición el baño refrigerante se eliminó y la mezcla se dejó agitando a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo y el LAH en exceso se sofocó por medio de la adición gota a gota de agua hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se alcalinizó a continuación con NaOH 2 M a pH 9-10. Se añadió
15 éter (100 mL) la mezcla, se lavó con NaOH 1 M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó para producir (2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanol en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H) /z = 138.
Etapa 2: Una mezcla agitada magnéticamente de (2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanol (0,342 g, 2,5 mmoles) e IBX (1,40 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) colocada en un matraz de fondo redondo se calentó a 80 °C en un baño de 20 aceite a lo largo de 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo. El producto filtrado se concentró y se aplicó a una columna corta de gel de sílice y se sometió a cromatografía mediante la utilización de una mezcla disolvente de hexano/acetato de etilo (acetato de etilo al 30-60%). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 0,283 g de 2,4dimetil-piridino-3-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco. MS: (M+H) /z = 136.
Etapa 3: La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (0,494 g, 1 mmoles) colocada en un matraz de fondo de 10 mL redondo en atmósfera de nitrógeno, se disolvió en THF anhidro (5 mL). La disolución se enfrió a -20 °C. La disolución sometida a agitación magnética se trató con una disolución de 2,0 M bromuro de isopropilmagnesio en THF (1,05 mL, 2,1 mmoles) gota a gota y una vez completada la adición la mezcla de reacción se dejó templando a 0 °C y se mantuvo a esta temperatura a lo largo de 1 h. La disolución de color púrpura oscuro resultante se enfrió a -20 °C y se trató con una disolución de 2,4-dimetil-piridino3-carbaldehído (0,28 g, 2,1 mmoles) en THF (2 mL). Se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se concentró y el producto se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-30% en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 0,33 g de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[(2,4-dimetil-piridin-3-il)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 550.
Etapa 4: El producto obtenido de la Etapa 3 anterior se oxidó con IBX de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 y el producto se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30-50% en hexanos) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color amarillo claro. MS: (M+H) /z = 548.
Etapa 5: El producto de la Etapa 4 anterior (60 mg, 0,1 mmoles) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (4 mL). Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetonitrilo acuoso al 20% y la liofilización produjo 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de la sal hidrocloruro. RMN H1: (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS: (M+H)/z = 504.
Ejemplo de síntesis 32: Preparación de 2-metil-piridino-4-carbaldehído
El (2-metil-piridin-4-il)-metanol (1,3 g, 10,6 mmoles) (preparado de acuerdo con el procedimiento de las publicaciones especializadas, véase Ragan, J.A. et al. Synthesis, 2002, 4, 483-486) y MnO2 (5,0 g, 57,5 mmoles) en CHCl3 (50 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con CHCl3 (2 x 100 mL). Los productos filtrados combinados se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos, 3:7) para proporcionar el aldehído deseado. Espectro de masas m/z: 122,1 (M+H).
Ejemplo de síntesis 33: Preparación de (2-metil-1-oxi-piridin-4-il)-metanol
Una mezcla de (2-metil-piridin-4-il)-metanol (1,1 g, 8,9 mmoles) y m-CPBA (2,5 g, 10,7 mmoles, puro en 75%) en CH2Cl2 (50 mL) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 18 h. La mezcla de reacción se concentró hasta 10 mL a presión reducida y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 1:99, a continuación 1:19, a continuación, 2:23) para proporcionar el compuesto del título deseado. Espectro de masas m/z: 140,1 (M+H).
Ejemplo de síntesis 34: Preparación de 2-metil-1-oxi-piridino-4-carbaldehído
Una mezcla de alcohol (1,3 g, 5,04 mmoles) y MnO2 (3,0 g, 34,5 mmoles) en CHCl3 (50 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con CHCl3 (2 x 100 mL). Los productos filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el aldehído deseado. Espectro de masas m/z: 138,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 35: 4-cloro-N-{5-cloro-2-[hidroxi-(2-metil-1-oxi-piridin-4-il)-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil
5 bencenosulfonamida (494 mg, 1,0 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (1,20 mL, 2,4 mmoles) a -40 °C. Al cabo de 5 minutos se remplazó el baño de hielo seco-acetona por un baño de agua helada y se agitó a 0 °C a lo largo de 1 h. Se añadió 2-metil-1-oxi-piridino-4-carbaldehído sólido (382 mg, 2,7 mmoles) en una porción y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h y se agitó durante la noche. A continuación se sofocó con NH4Cl
10 acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z: 552,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 36: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-1-oxi-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada del alcohol del Ejemplo 35 (-500 mg) en CHCl3 anhidro (50 mL) se le añadió MnO2 (2,00 g, 23 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo a lo largo de 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un papel de filtro y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El producto filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La porción orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con EtOAc.
20 Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar la cetona deseada (EtOAc/Hexanos, 2:3 a continuación MeOH/CH2Cl2, 3:97). Espectro de masas m/z: 550,0 (M+H).
Ejemplo 37: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-1-oxi-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
25 Una mezcla de sulfonamida protegida con mom (150 mg, 0,27 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (10 mL), y agua (4 mL) se calentó a 100 °C a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y esta se trató con NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (MeOH: CH2Cl2: 1:99, a continuación 2:98) para
30 proporcionar el producto deseado. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,86 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,18-8,14 (m, 2 H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,54 (s, 3 H); MS m/z: 506,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 38: Preparación de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[hidroxi-(2-metil-piridin-4-il)-metil]-piridin-3-il}-Nmetoximetil-3-trifluorometilo bencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (494 mg, 1,0 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (1,20 mL, 2,4 mmoles) a -40 °C. Al cabo de 5 minutos se remplazó el baño de hielo seco-acetona por un baño de agua helada y se agitó a 0 °C a lo largo de 1 h. Se añadió 2-metil-piridino-4-carbaldehído (327 mg, 2,7 mmoles)
10 sólido en una porción y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z: 536,0 (M+H).
15 Ejemplo comparativo 39: Preparación de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (-500 mg) en CHCl3 anhidro (50 mL) se le añadió MnO2 (2,00 g, 23 mmoles). La mezcla 20 resultante se calentó a reflujo a lo largo de 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un papel de filtro y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El producto filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La porción orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar la cetona deseada (EtOAc/Hexanos, 2:3
25 a continuación 4:1). MS m/z: 534,0 (M+H).
Ejemplo 40: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (150 mg, 0,27 mmoles) del Ejemplo 39 disuelta en HCl 4 M en dioxano (10 mL), y agua (4 mL) se calentó a 100 °C a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y esta
5 se trató con NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (MeOH: CH2Cl2: 1:99, a continuación 2:98) para proporcionar el producto deseado. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,9 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,18-8,16 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41-7,38 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H); MS m/z: 490,0 (M+H).
10 Ejemplo comparativo 41: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(4-cloro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó por medio de un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29 mediante la utilización de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida y 4-cloro-Nmetoxi-N-metil-benzamida RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,84
15 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 1H) MS: (M+H) /z = 509,0.
Ejemplo comparativo 42: 4-cloro-N-[3-(morfolino-4-carbonil)-pirazin-2-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Etapa 1: A una disolución de éster metílico de ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico (153 mg, 1,0 mmol) en 2,0 mL de piridina se le añadió cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (279 mg, 1,0 mmol) en 1,0 mL de piridina. La
20 mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 16 h, se diluyó con 15 mL de acetato de etilo, se lavó dos veces con HCl 1 M (15 mL), se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en hexano) para proporcionar 185 mg de éster metílico de ácido 3(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico en forma de polvo de color blanco. MS: (M+H) /z = 396,0.
Etapa 2: Una mezcla de éster metílico de ácido 3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico (60 mg), 3 mL de NaOH 2N y 3 mL de metanol se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente HCl 2 M hasta que precipitó un sólido blando. La filtración seguida de secado al vacío proporcionó ácido 3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico en forma de un sólido
5 de color blanco. MS: (M+H) /z = 382,0.
Etapa 3: A una mezcla de 20 mg de ácido 3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico, 10 mg de morfolina y 20 μl de DIEA en 1,5 mL de CH2Cl2 se le añadieron 32 μL de anhídrido cíclico de ácido 1propanofosfónico (50% en acetato de etilo). Al cabo de 3-4 horas la mezcla de reacción se purificó directamente a través de una columna instantánea (acetato de etilo al 65% en hexano) para proporcionar 14 mg de 4-cloro-N-[3
10 (morfolino-4-carbonil)-pirazin-2-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de polvo de color blanco. MS: (M + H)/z = 451,0.
Ejemplo de síntesis 43: Ácido 3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico
El compuesto de este título se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 42 Etapa 2 donde se trató
15 éster metílico de ácido 3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico con NaOH 2M y metanol. El tratamiento habitual proporcionó el producto del título anterior en forma de polvo de color blanco. MS: (M + Na)/z = 382,0.
Ejemplo comparativo 44: 3,4-dicloro-N-[3-(morfolino-4-carbonil)-pirazin-2-il] bencenosulfonamida
20 El compuesto de este título se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 42 Etapa 3 donde se combinó ácido 3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-pirazin-2-carboxílico con morfolina. El producto bruto se purificó por medio de una columna instantánea (acetato de etilo al 65% en hexano) para proporcionar el compuesto del título anterior en forma de polvo de color blanco. MS: (M+Na)/z = 451,0.
Ejemplo de síntesis 45: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 200 mL redondo se cargó con 2-bromo-5-cloro-piridin-3-ilamina (10,4 g, 50,0 mmoles), cloruro de 4-terc-butil-bencenosulfonilo (20,0 g, 85,0 mmoles), y piridina (38 mL). La disolución resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. El día siguiente, la piridina se eliminó a vacío y se
añadieron THF (30 mL) y NaOH 4,0 N (100 mL) y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Las sustancias orgánicas se eliminaron con posterioridad a vacío y los residuos se diluyeron con agua (400 mL). La pequeña cantidad de sólido insoluble se eliminó mediante filtración y el pH se ajustó a 6-7 con HCl concentrado. La disolución acuosa resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión 5 reducida para proporcionar la diarilsulfonamida (13,4 g) con un rendimiento del 66%. A una disolución de la sulfonamida bruta (12,0 g, 35,0 mmoles) y K2CO3 (24,0 g, 170 mmoles) en THF anhidro (80 mL) se le añadió éter clorometil metílico (4,0 mL, 52,7 mmoles). La disolución homogénea resultante se agitó a lo largo de 60 min a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron con posterioridad por medio de filtración. El producto filtrado se eliminó a continuación a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Las sustancias orgánicas se lavaron con Na2CO3
10 saturado, se secaron sobre MgSO4, y se evaporaron a vacío para generar un aceite de color parduzco. El aceite se trituró con hexanos y el sólido resultante se filtró para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento claro (11,5 g, rendimiento 86%).
Ejemplo comparativo 46: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
15 Se cargó un matraz piriforme de 5 mL con N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetilbencenosulfonamida (134 mg, 0,30 mmoles), 4-metil-piridin-3-ol (100 mg, 0,90 mmoles), carbonato de potasio (250 mg, 18,0 mmoles) y DMA (0,9 mL). La mezcla heterogénea se calentó a 150 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó con posterioridad a través de HPLC de fase inversa (Columna: Varian Dynamax 250 X 21,4 mm Microsorb 100-8 C18, TFA al 0,1%/H2O (Eluyente A): TFA al 0,1%/MeCN (Eluyente B)): RMN H1
20 (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 432,1, encontrado 432,5.
Ejemplo comparativo 47: 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-fenoxi-piridin-3-il)-bencenosulfonamida
Se cargó un matraz piriforme de 5 mL con N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil
25 bencenosulfonamida (134 mg, 0,30 mmoles), fenol (85 mg, 0,90 mmoles), carbonato de potasio (250 mg, 18,0 mmoles) y DMA (0,9 mL). La disolución heterogénea se calentó a 150 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó con posterioridad a través de HPLC de fase inversa (Columna: Varian Dynamax 250 X 21,4 mm Microsorb100-8 C18, TFA al 0,1%/H2O (Eluyente A): TFA al 0,1%/MeCN (Eluyente B)): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,05
30 (bs, 1H), 6,71-6,76 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 417,1, encontrado 417,4.
Ejemplo comparativo 48: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (140 mg, 300 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 10 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (1 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (0,33 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de 2fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (140 mg, 750 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y H2O (0,33 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante dos horas. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secó con MgSO4, y se evaporó empleando presión reducida. La sulfonamida bruta se purificó por último a través de TLC preparativa (EtOAc al 20%/hexanos) y recristalización en MeCN/H2O para proporcionar 98 mg del compuesto del título: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,6 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 447,1, encontrado 447,5.
Ejemplo comparativo 49: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (140 mg, 300 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 10 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (1 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (0,33 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de 4fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (137 mg, 750 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y H2O (0,33 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante dos horas. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secó con MgSO4, y se evaporó empleando presión reducida. El residuo crudo se purificó con posterioridad a través de HPLC de fase inversa (Columna: Varian Dynamax 250 X 21,4 mm Microsorb100-8 C18, TFA al 0,1%/H2O (Eluyente A): TFA al 0,1%/MeCN (Eluyente B)): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,63 (bs, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,09 (t, 2H), 1,25 (s, 9H); MS (ES) M+Na esperado 469,1, encontrado 469,4.
Ejemplo comparativo 50: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(3-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (140 mg, 300 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 10 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (1 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (0,33 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de 3,Ndimetoxi-N-metil-benzamida (146 mg, 750 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y H2O (0,33 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante dos horas. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secó con MgSO4, y se evaporó empleando presión reducida. El residuo crudo se purificó con posterioridad a través de HPLC de fase inversa (Columna: Varian Dynamax 250 X 21,4 mm Microsorb100-8 C18, TFA al 0,1%/H2O (Eluyente A): TFA al 0,1%/MeCN (Eluyente B)): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 459,1, encontrado 459,5.
Ejemplo comparativo 51: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (500 mg, 1,12 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (5,6 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (1,28 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta 10 de N-metoxi-N-metil-3-metilsulfanil-benzamida (471 mg, 2,23 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (4,76 mL, 19,0 mmoles) y H2O (1,59 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante la noche. El día siguiente, las sustancias orgánicas se eliminaron a vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. Las sustancias 15 orgánicas resultantes se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secaron con MgSO4, y se evaporaron empleando presión reducida. El residuo bruto se purificó con posterioridad a través de cromatografía instantánea automática para proporcionar el ariltioéter deseado. A una disolución en agitación del tioéter (100 mg, 0,211 mmoles) en cloruro de metileno (0,8 mL) se le añadió mCPBA (máximo 77%) (141 mg, 0,632 mmoles), durante lo cual la reacción exotérmica ocasionó una ligera ebullición del cloruro de metileno. Después de agitar a lo 20 largo de 30 min, la reacción se sofocó con metabisulfito de sodio acuoso y a continuación se agitó durante 15 min adicionales. La disolución se diluyó con EtOAc y las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con metabisulfito de sodio y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó a continuación con MgSO4 y se concentró a vacío para generar la arilmetilsulfona deseada: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,86 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,11 (dd, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); MS (ES) M+H
25 esperado 507,1, encontrado 507,5.
Ejemplo comparativo 52: N-[2-(3-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida
La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (3,84 g, 8,57 mmoles) se colocó en a un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 250 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido 30 de la adición de THF (43 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (9,86 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de Nmetoxi-N-metil-3-nitro-benzamida (4,50 g, 21,43 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano 35 (36 mL, 146 mmoles) y H2O (12 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante la noche. El día siguiente, las sustancias orgánicas se eliminaron a vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. Las sustancias orgánicas resultantes se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secaron con MgSO4, y se evaporaron empleando presión reducida. El residuo bruto se purificó con posterioridad a través de cromatografía instantánea automática para proporcionar el nitroareno deseado. A una disolución agitada rápidamente de hierro (274 mg, 40 5,07 mmoles) en ácido acético (5 mL) a 80 °C se le añadió gota a gota una disolución homogénea del nitroareno (685 mg, 1,45 mmoles) en AcOH/CH2Cl2 (8 mL/2 mL). La reacción se agitó 60 min, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (12 mL), y se filtró a través de celite. El producto filtrado se lavó cuidadosamente con EtOAc y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó dos veces con NaHCO3 saturado,
se secó con sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para proporcionar la anilina bruta: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 3,78 (bs, 2H), 1,25 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 444,1, encontrado 444,1.
Ejemplo comparativo 53: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(3-metanosulfonilamino-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
A una disolución en agitación de N-[2-(3-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida (60 mg, 0,135 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mL, 0,163 mmoles). La reacción homogénea se agitó durante la noche para generar una mezcla de mono-y bis-sulfonamida. La disolución resultante se repartió con EtOAc/HCl al 10%, y las sustancias orgánicas se lavaron con HCl al 10% y bicarbonato de sodio 10 saturado. La capa orgánica se secó a continuación con sulfato de sodio y se concentró a vacío para producir la mezcla de sulfonamida bruta que se hizo eluir simultáneamente a través de cromatografía de fase inversa y fase normal. Un matraz de 5 mL se cargó con la mezcla de sulfonamida resultante, fluoruro de tetrabutilamonio (0,405 mL, 1,0 M), y THF (1,3 mL). La reacción se agitó durante 90 min y a continuación se repartió con EtOAc/HCl al 10%. Las sustancias orgánicas se lavaron con HCl al 10% y bicarbonato de sodio saturado, se secaron con
15 sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para producir la mono-sulfonamida deseada que se purificó adicionalmente a través de cromatografía en fase normal automática: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,71 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 4H), 6,48 (bs, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 522,1, encontrado 522,1.
Ejemplo comparativo 54: N-{3-[3-(4-terc-butil-bencenosulfonilamino)-5-cloro-piridino-2-carbonil]-fenil}-acetamida
A una disolución en agitación de N-[2-(3-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida (60 mg, 0,135 mmoles), piridina (0,022 mL, 0,271 mmoles), y cloruro de metileno (0,68 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (0,011 mL, 0,149 mmoles). La reacción homogénea se agitó durante 90 min, se diluyó con EtOAc, y a continuación se sofocó con HCl al 10%. Las sustancias orgánicas se lavaron con HCl al 10% y bicarbonato de sodio
25 saturado, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para producir la arilacetamida objetivo: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,71 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (bs, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 486,1, encontrado 486,5.
Ejemplo 55: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (2,00 g, 4,46 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido
de la adición de THF (15 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (5,13 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de 6cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (1,44 g, 7,14 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. La disolución resultante se sofocó con HCl al 10% y se diluyó con EtOAc. Las sustancias orgánicas se lavaron con HCl al 10% y bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio, se concentró a vacío, y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice automática para proporcionar la diarilcetona (1,049 g) con un rendimiento del 46%. Un matraz para microondas se cargó con la diarilcetona (40 mg, 0,078 mmoles), HCl en dioxano (0,335 mL, 4,0 M), y agua (0,12 mL). El recipiente de reacción se sometió a una reacción de microondas a 90 °C a lo largo de 10 min. La reacción fue incompleta, de este modo el recipiente se hizo reaccionar durante 10 min adicionales a 120 °C, durante lo cual se consumieron las sustancias de partida. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc y se neutralizó a pH 7-8 con bicarbonato de sodio saturado. Las sustancias orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron a vacío, y se purificaron a través de cromatografía en columna automática para generar una mezcla de la 4-terc-butil-N-[5-cloro-2(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida y la 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(6-cloro-piridino-3carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida deseadas: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,98 (bs, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,16-8,20 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 1,27 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 446,1, encontrado 446,3.
Ejemplo 56: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(6-metoxi-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
A una disolución en agitación de 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(6-cloro-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida (30 mg, 0,065 mmoles) en MeOH (0,65 mL) se le añadió NaOMe (18 mg, 0,324 mmoles). La disolución resultante se calentó a 80 °C y se agitó 4 h. La reacción se sofocó con HCl al 10% (a pH 6-7), se diluyó con EtOAc, y el pH se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio saturado. Las sustancias orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron a vacío, y se purificaron a través de cromatografía instantánea automática para producir la metoxipiridina objetivo: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,71 (bs, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,08-8,20 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 460,1, encontrado 460,2.
Ejemplo 57: N-[2-(6-amino-piridino-3-carbonil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida
Un tubo sellado se cargó con 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(6-cloropiridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida (320 mg, 0,631 mmoles), hidróxido de amonio concentrado (3,2 mL), y THF (3,2 mL). El tubo se selló y se agitó durante 3 días a 100 °C. Los disolventes se eliminaron con posterioridad a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea automática para proporcionar la aminopiridina deseada: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,72 (bs, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,00 (bs, 2H), 1,24 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 445,1, encontrado 445,1.
Ejemplo 58: 4-terc-butil-N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (140 mg, 300 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 10 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (1 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (0,33 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos, seguido de la adición lenta de Nmetoxi-2, N-dimetil-nicotinamida (135 mg, 750 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y H2O (0,33 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante dos horas. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secó con MgSO4, y se evaporó empleando presión reducida. El residuo bruto se purificó con posterioridad a través de cromatografía instantánea automática para proporcionar la sulfonamida deseada. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,9 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); MS (ES) M+H esperado 444,1, encontrado 444,5.
Ejemplo de síntesis 59: (3-amino-5-cloropiridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona
Etapa 1: Un matraz de fondo redondo de 250 mL recién secado al horno se cargó con 2-yodo-3-nitro-5-cloro-piridina (1,41 g, 5,0 mmoles). La disolución resultante se enfrió a -78 °C en N2 y se añadió PhMgCl (2 M, 3 mL, 6,0 mmoles) y a continuación se agitó a la misma temperatura a lo largo de 30 min. Se añadió 3-fluorobenzaldehído (1,24 g, 10 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante dos horas y a continuación a la temperatura ambiente a lo largo de 24 h. La reacción se sofocó con NH4Cl (sat.) y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar 5-cloro-3-nitropiridin-2-il)(3-fluorofenil)metanol (560 mg, 40%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,43 (d, 2H), 4,99 (d, 1H); MS (ES) (M+-OH) esperado 265,0, encontrado 265,1.
Etapa 2: Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con el alcohol anterior (500 mg, 1,78 mmoles) y diclorometano (10 mL). A la disolución resultante se le añadió peryodinano de Dess-Martin (900 mg, 2,13 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min. La reacción se sofocó con NaS2O3, se filtró a través de celite, y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida para proporcionar la nitrocetona bruta (500 mg, cuantitativo) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H); MS (ES) (M++H) esperado 281,0, encontrado 281,1.
Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con el polvo de hierro (336 mg, 6,0 mmoles) en ácido acético (10 mL) y se calentó a 80 °C (baño de aceite) en N2. A esta mezcla se le añadió lentamente la nitrocetona (500 mg, 1,78 mmoles) en ácido acético (5 mL) a través de un embudo de goteo y se agitó a 80 °C durante otros 30 min después de la adición. Después de enfriar la mezcla de reacción, esta se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar 3-amino-5-cloropiridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona (430 mg, 97%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,26 (br s, 2H); MS (ES) (M++H) esperado 251,0, encontrado 251,0.
Ejemplo de síntesis 60: Cloruro de 6-isopropoxipiridin-3-sulfonilo
Etapa 1: Un matraz de fondo redondo de 500 mL recién secado al horno se cargó con 2-cloro-5-nitropiridina (5,0 g, 31,6 mmoles) e iPrOH anhidro (50 mL). La disolución resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente iPrONa (50 mmoles) en iPrOH (250 mL), seguido de agitación a la misma temperatura a lo largo de 30 min y a continuación a la temperatura ambiente a lo largo de 14 h. La reacción se sofocó con H2O (5 mL), se filtró a través de celite, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar 2-isopropoxil-5-nitropiridina (4,6 g, 79%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (d, 1H), 8,30 (dt, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,40 (sep, 1H), 1,38 (d, 6H); MS (ES) (M++H) esperado 183,1, encontrado 183,1.
Etapa 2: Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con el polvo de hierro (5,6 g, 10 mmoles) en ácido acético (30 mL) y se calentó a 80 °C (baño de aceite) en N2. A esta mezcla se le añadió lentamente la 2-isopropoxil-5nitropiridina anterior (4,6 g, 25,2 mmoles) en ácido acético (30 mL) a través de un embudo de goteo y la reacción se agitó a 80 °C durante otros 30 min después de la adición. Después de enfriar la mezcla de reacción, esta se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 (sat.), salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar 2-isopropoxil-5-aminopiridina (3,8 g, 99%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 1H), 7,00 (dt, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,10 (sep, 1H), 1,30 (d, 6H); MS (ES) (M++H) esperado 153,1, encontrado 153,1.
Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 2-isopropoxil-5-aminopiridina (1,6 g, 10,5 mmoles), ácido clorhídrico (conc.) (10 mL) y glacial ácido acético (8 mL) y se enfrió a -10 °C. A esta mezcla se le añadió lentamente una disolución de NaNO2 (828 mg, 12 mmoles) en H2O (2 mL) y la reacción se agitó a -10 °C durante otros 30 min después de la adición. En un segundo matraz, se hizo burbujear dióxido de azufre en ácido acético (16 mL) agitado magnéticamente hasta saturación. Se añadió cloruro cuproso (250 mg) y la introducción de dióxido de azufre continuó hasta que la suspensión de color amarillo-verde viró a color azul-verde. La mezcla se enfrió después a -10 °C. Se añadió en porciones la mezcla de la sal de diazonio (desprendimiento de gas) y la temperatura se mantuvo por debajo de -5 °C. La mezcla de color oscuro se mantuvo a -10 °C a lo largo de 30 min y a continuación a -5 °C a lo largo de 1 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con éter, se lavó con NaHCO3 (sat.) hasta que los lavados fueron neutros, a continuación con agua fría, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 6-isopropoxipiridino-3-sulfonilo (1,5 g, 64%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, 1H), 8,06 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,42 (sep, 1H), 1,38 (d, 6H); MS (ES) (M++H) esperado 235,0, encontrado 235,1.
Ejemplo comparativo 61: N-(5-cloro-2-(3-fluorobenzoil)piridin-3-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con (3-amino-5-cloropiridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona (130 mg, 0,52 mmoles), cloruro de 6-isopropoxipiridin-3-sulfonilo (130 mg, 0,55 mmoles), piridina (2 mL) y diclorometano (2 mL). La disolución resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 15 h. La piridina se eliminó a vacío y se añadieron THF (5 mL) y NaOH 4,0 N (2 mL). La mezcla se agitó a 60 °C a lo largo de 24 h. El disolvente se eliminó con posterioridad a vacío y el residuo se diluyó con agua (5 mL) y el pH se ajustó a 6-7 con al 10%. La disolución acuosa resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar N-(5-cloro-2(3-fluorobenzoil)piridin-3-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida (60 mg, 26%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,62 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,30 (sep, 1H), 1,30 (d, 1H); MS (ES) (M++2H) esperado 250,0, encontrado 250,1.
Ejemplo comparativo 62: N-(2-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida
Etapa 1: La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-isopropoxil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (450 mg, 1,0 mmol) se colocó en matraz de fondo redondo de 100 mL seco sellado con septos. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF seco (30 mL). La disolución homogénea se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (1,5 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0 °C a lo largo de 90 min, seguido de la adición lenta de N-metoxi-N-metil-benzamida (660 mg, 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C a lo largo de 2 h y a continuación a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con NH4Cl (sat.) y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar la sulfonamida protegida con MOM (360 mg, 76%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 6,55 (d, 2 H), 5,20 (s, 2H), 4,33 (sep, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,27 (d, 6H); MS (ES) (M++Na) esperado 497,1, encontrado 497,1.
Etapa 2: La sulfonamida protegida con MOM anterior (400 mg, 0,84 mmoles) se trató con HCl 4,0 M en dioxano (4 mL, 16 mmoles) y H2O (2 mL), y a continuación se agitó a 80 °C a lo largo de 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc. Las sustancias orgánicas resultantes se lavaron con NaHCO3 (sat.), y salmuera; se secaron (MgSO4), se concentraron a presión reducida, y se purificaron a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar N-(2-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-bencenosulfonamida: H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,33 (sep, 1H), 1,27 (d, 6H); MS (ES) (M++H) esperado 431,1, encontrado 431,1.
Ejemplo comparativo 63: N-(2-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-bencenosulfonamida
Etapa 1: La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-N-metoximetil-bencenosulfonamida (450 mg, 1,0 mmol) se colocó en matraz de fondo redondo de 100 mL seco sellado con septos. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF seco (30 mL). La disolución homogénea se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (1,5 mL, 2,0 M). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0 °C a lo largo de 90 min, seguido de la adición lenta de N-metoxi-N-metil-benzamida (660 mg, 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C a lo largo de 2 h y a continuación a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con NH4Cl (sat.) y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar la sulfonamida protegida con MOM (360 mg, 76%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (t, 2H), 7,24 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,19 (s, 9H); MS (ES) (M++Na) esperado 495,1, encontrado 495,1.
Etapa 2: La sulfonamida protegida con MOM anterior (340 mg, 0,72 mmoles) se trató con HCl 4,0 M en dioxano (4 mL, 16 mmoles) y H2O (2 mL), y a continuación se agitó a 80 °C a lo largo de 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc. Las sustancias orgánicas resultantes se lavaron con NaHCO3 (sat.), y salmuera; se secaron (MgSO4), se concentraron a presión reducida, y se purificaron a través de cromatografía en fase normal automática para proporcionar N-(2-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il)-4-terc-butil-bencenosulfonamida: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,73 (t, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (t, 3H), 7,25 (d, 1H), 1,24 (s, 9H); MS (ES) (M++H) esperado 429,1, encontrado 429,1.
Ejemplo de síntesis 64: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-isopropoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 200 mL redondo se cargó con 2-bromo-5-cloro-piridin-3-ilamina (2,06 g, 9,94 mmoles), cloruro de 4-isopropoxisulfonilo (3,5 g, 14,91 mmoles), y piridina (10 mL). La disolución resultante se 10 calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. El día siguiente, la piridina se eliminó a vacío y se añadieron THF (20 mL) y NaOH 4,0 N (30 mL) y la reacción se agitó a 60 °C a lo largo de 72 horas. Las sustancias orgánicas se eliminaron con posterioridad a vacío y los residuos se diluyeron con agua (100 mL). La pequeña cantidad de sólido insoluble se eliminó mediante filtración y el pH se ajustó a 6-7 con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar la diarilsulfonamida (3,44 g) con un rendimiento del 85%. A una disolución de
15 la sulfonamida bruta (3,41 g, 8,41 mmoles) y K2CO3 (4,65 g, 33,64 mmoles) en THF anhidro (21 mL) se le añadió éter clorometil metílico (1,3 mL, 16,81 mmoles). La disolución heterogénea resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron con posterioridad por medio de filtración. El producto filtrado se eliminó a continuación a vacío para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento claro (3,54 g, rendimiento 94%).
20 Ejemplo 65: N-[5-cloro-2-(2-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida
La N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-isopropoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida (592 mg, 1,32 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (5 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (1,72 mL, 2,0 M). Una vez 25 completada la adición, la reacción se agitó 60 minutos, seguido de la adición de N-metoxi-2, N-dimetil-nicotinamida (379 mg, 2,11 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (6 mL, 24,0 mmoles) y H2O (6,0 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante dos horas. La disolución resultante se concentró a vacío y se
30 añadió bicarbonato de sodio saturado para ajustar a pH neutro. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La sulfonamida bruta se purificó por último a través de cromatografía instantánea automática para proporcionar el compuesto del título: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 4,57 (sep, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (d, 6H); MS (ES) M+H esperado 445,9, encontrado 446,1.
35 Ejemplo comparativo 66: N-[5-cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida
La N-(2-bromo-5-cloro-fenil)-4-isopropoxi-N-metoximetil-bencenosulfonamida (300 mg, 0,67 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL seco. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de THF (3 mL). La mezcla homogénea se bajó a -5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (0,87 mL, 2,0 M). Una vez 5 completada la adición, la reacción se agitó durante 60 minutos, seguido de la adición de 3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (196 mg, 1,1 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, durante lo cual el baño de hielo se templó a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se sofocó con una pequeña cantidad de MeOH y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se trató con posterioridad con HCl 4,0 M en dioxano (3 mL, 12,0 mmoles) y H2O (1 mL), y a continuación se agitó a 80 °C durante la noche. La disolución resultante se
10 concentró a vacío y se añadió bicarbonato de sodio saturado para ajustar a pH neutro. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La sulfonamida bruta se purificó por último a través de cromatografía instantánea automática para proporcionar el compuesto del título: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,50 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 4,53 (sep, 1H), 1,32 (d, 6H); MS (ES) M+H esperado 449,9, encontrado 449,2.
15 Ejemplo de síntesis 67: Cloruro de 4-cloro-3-metilsulfonilo
Se cargaron polvo de hierro (150 g, 2,68 moles) y AcOH (600 mL) en un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador mecánico y un termómetro. La mezcla se calentó a 80 °C. Se añadió lentamente al matraz 4-cloro-3metilnitrobenceno (150 g, 0,87 moles) en AcOH (200 mL) a lo largo de 4 h, manteniendo la temperatura ambiente 20 por debajo 90 °C. Una vez consumidos los reaccionantes, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y la torta del filtro se lavó con metanol (200 mL). El producto filtrado se concentró y el residuo se vertió en 1,5 L de agua helada (1:1) y el precipitado resultante se filtró. El producto bruto se disolvió en 300 mL de HCl 6 N en agua/dioxano
(1:1) y se agitó a 100 °C a lo largo de 3 h. Se enfrió después a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar 130 g de hidrocloruro de 4-cloro-3-metil-fenilamina en forma de un polvo incoloro.
25 El hidrocloruro de 4-cloro-3-metilanilina (75 g, 0,54 moles) se disolvió en 200 mL ácido clorhídrico concentrado (200 mL) y ácido acético (60 mL). La mezcla se enfrió a -5 °C y se añadió NaNO2 (40,9 g, 0,59 mmoles). La mezcla se agitó entre -10 °C t -5 °C a lo largo de 1 h. Mientras progresaba la diazotación, se colocó AcOH glacial (600 mL) en un vaso de precipitados de 4000 mL y se agitó magnéticamente. Se introdujo dióxido de azufre mediante un tubo burbujeador con un extremo fritado sumergido por debajo de la superficie del AcOH hasta que resultó evidente la
30 saturación. Se añadió cloruro cuproso (15 g) a la solución. La introducción de dióxido de azufre continuó hasta que suspensión de color amarillo verde viró a color azul-verde. La mezcla se colocó a continuación en un baño de hielo y se enfrió a 10 °C. La mezcla de reacción de diazotación se añadió con posterioridad en porciones a lo largo de un período de 30 min a la disolución de dióxido de azufre, asegurándose de que la temperatura de la disolución no sobrepasara los 30 °C. Después de añadir la mezcla de la sal de diazonio, la mezcla se vertió en agua helada (2 L).
35 El precipitado resultante se filtró y se volvió a disolver en hexano (500 mL). La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (100 g) y el lecho de filtro se lavó con hexano (300 mL). El producto filtrado combinado se concentró para producir 50 g de cloruro de 4-cloro-3-metilbencenosulfonilo en forma de un sólido de color ligeramente amarillo.
Ejemplo de síntesis 68: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de 2-bromo-5-cloro-piridin-3-ilamina (2,07 g, 10,0 mmoles) en piridina anhidra (20 mL) se le añadió cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (4,90 g, 20,0 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se agitó durante la noche (18 h), a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y se agitó 18 h con TBAF 1 M (20 mL) en THF para escindir la bissulfonamida. El THF se evaporó con posterioridad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó a continuación con agua (2 x 100 mL), salmuera, y a continuación se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilo-hexano para proporcionar N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido cristalino de color blanco. MS m/z: 417,1 (M + H).
Se añadió gota a gota cloruro de metoximetilo (720 mg, 8,94 mmoles) a una mezcla de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (2,51 g, 6,04 mmoles) y carbonato de potasio (5,1 g) en THF (60 mL) a la temperatura ambiente. Al cabo de 5 h, las sales de potasio se eliminaron a vacío mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilo-hexano para proporcionar N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de cristales de color blanco. MS m/z: 461,2 (M + H).
Ejemplo de síntesis 69: N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-metil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de 2-bromo-5-cloro-piridin-3-ilamina (4,12 g, 20 mmoles) en piridina anhidra (100 mL) se le añadió cloruro de 3-metil-4-clorobencenosulfonilo (6,35 g, 26 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se agitó durante la noche (18 h), a continuación se concentró para eliminar tanta piridina como fuera posible. El residuo se disolvió en THF y se agitó 18 h con hidróxido de sodio acuoso (20 mL) en THF para escindir la bis-sulfonamida. La mezcla de reacción se neutralizó con posterioridad con HCl acuoso y se extrajo con EtOAc; la fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera, y a continuación se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de EtOAc-hexano para proporcionar N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-3-metilbencenosulfonamida en forma de un sólido cristalino de color blanco. MS m/z: 397,1 (M + H).
Se añadió gota a gota cloruro de metoximetilo (1,2 g, 14,3 mmoles) a una mezcla de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)4-cloro-3-metil-bencenosulfonamida (5,0 g, 12,7 mmoles) y carbonato de potasio (3,2 g, 23,2 mmoles) en THF (30 mL) a la temperatura ambiente. Al cabo de 5 h, las sales de potasio se eliminaron mediante filtración a vacío y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilo-hexano para proporcionar la N-(2-bromo5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-metil-bencenosulfonamida en forma de cristales de color blanco. MS m/z: 441,2 (M + H).
Ejemplo comparativo 70: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-etoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se preparó a partir de 2-etoxi-N-metoxi-N-metil-benzamida y N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en el ejemplo 29. El producto se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilohexano. MS m/z: 562,4 (M+H).
Ejemplo comparativo 71: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-etoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se hidrolizó mediante la utilización de HCl 4 M en dioxano (12 mL) y agua (4 mL) a 100 °C para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro2-(2-etoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. El producto se purificó mediante HPLC. MS m/z: 519,1 (M+H).
15 Ejemplo comparativo 72: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-metil-bencenosulfonamida se preparó a partir de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-metil-bencenosulfonamida y 2, N-dimetoxi-6,N20 dimetil-benzamida de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en el ejemplo 29. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilo-hexano. MS m/z: 509,4 (M+H).
Ejemplo comparativo 73: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-benzoil)-piridin-3-il]-3-metil-bencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-metil-bencenosulfonamida se hidrolizó mediante la utilización de HCl 4 M en dioxano (12 mL), y agua (4 mL) a 100 °C para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-3-metil-bencenosulfonamida. El producto se purificó mediante HPLC. MS m/z: 465,4 (M+H).
Ejemplo comparativo 74: N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
10 (459 mg, 1,00 mmoles) en THF anhidro (5 mL) a -10 °C se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (1,1 mL, 2,2 mmoles) y se agitó a la misma temperatura a lo largo de 30 min. Con posterioridad se añadió 2-fluoro-6metoxi-benzaldehído (308 mg, 2,00 mmoles) en una porción, y la mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (18 h). A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (10 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secaron
15 (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de etilo-hexano para proporcionar N-{5-cloro-2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenil)hidroxi-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. MS m/z: 535,4 (M + H).
Una mezcla de N-{5-cloro-2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-hidroximetil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (0,38 g) y reactivo de Dess-Martin (0,90 g, 2,1 mmoles) en CH2Cl2 (15 mL) a la temperatura 20 ambiente se agitó durante 5 h. A continuación se añadió una mezcla de Na2S2O3 acuoso al 10% (10 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min. La fase orgánica se separó a continuación y la porción acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de acetato de
25 etilo-hexano para proporcionar N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida. MS m/z: 555,1 (M + Na).
Ejemplo comparativo 75: N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida 5
La N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (180 mg, 0,313 mmoles) se sometió a agitación magnética en agua (1,0 mL) y HCl 4N en dioxano (2,5 mL) y se calentó a 85 °C a lo largo de 7 h. La reacción se concentró con posterioridad y el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de EtOAc-hexano (gradiente, de 0:100 a 50:50) para proporcionar N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida: MS m/z: 489,1 (M + H); 511,0 (M + Na).
Ejemplo comparativo 76: 4-cloro-N-{2-[(2-fluoro-6-metoxifenil)-hidroxi-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida.
A una disolución de N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (158 mg, 0,33 mmoles) en THF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno a -30 °C se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en THF, 0,4 mL, 0,8 mmoles) a través de adición gota a gota. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 30 min a 0 °C seguido de la adición de una disolución de 2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído (96,6 mg, 0,63 mmoles) a -30 °C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 h, se sofocó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc al 30%-hexanos) para obtener 4-cloro-N-{2-[(2-fluoro-6-metoxifenil)-hidroxi-metil]-5-metilpiridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (110 mg) en forma de un jarabe de color amarillo con un rendimiento del 60%. ESMS m/z: 549 (M+H).
Ejemplo comparativo 77: 4-cloro-N-[2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida.
A una disolución de 4-cloro-N-{2-[(2-fluoro-6-metoxifenil)-hidroximetil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida (110 mg, 0,2 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (170 mg, 0,4 mmoles) y se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Se añadieron Na2S2O3 acuoso al 10% (5 mL) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y se agitó durante 30 min. La capa acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con posterioridad con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), se concentraron para obtener 4-cloro-N-[2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluoro-metilbencenosulfonamida (85,4 mg) con un rendimiento del 78% que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 515 (M+H-MeOH), 569 (M+Na).
Ejemplo comparativo 78: 4-cloro-N-[2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida.
Una mezcla de 4-cloro-N-[2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluoro-metilbencenosulfonamida (85 mg, 0,15 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, y se neutralizó
5 con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7-8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (70% EtOAc-hexanos) para proporcionar 4-cloro-N-[2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-5metil-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (55 mg) en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 70%. MS m/z: 503 (M+H).
10 Ejemplo comparativo 79: 4-cloro-N-{5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida.
A una disolución de N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (246 mg, 0,5 mmoles) en THF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno a -30 °C se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 15 (2 M disolución en THF, 0,6 mL, 1,2 mmoles) a través de adición gota a gota. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 30 min a 0 °C seguido de la adición de una disolución de 2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (150,6 mg, 0,95 mmoles) a -30 °C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 h, se sofocó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron (Na2SO4), y se concentraron
20 a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc al 30%-hexanos) para obtener 4-cloro-N-{5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (144 mg) en forma de un jarabe de color amarillo con un rendimiento del 51%. MS m/z: 573 (M+H).
Ejemplo comparativo 80: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil25 bencenosulfonamida.
A una disolución de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida (144 mg, 0,252 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (213,5 mg, 0,5 mmoles) y se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Se añadieron Na2S2O3 acuoso al 10% (5 mL) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. La capa acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con posterioridad con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), y se concentraron para obtener 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida (107 mg) con un rendimiento del 75% que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 539 (M-MeOH+H), 593 (M+Na).
Ejemplo comparativo 81: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida.
Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (100 mg, 0,17 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se calentó a reflujo a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7-8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El sólido residual se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 70%-hexanos) sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piridin-3il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (62 mg) en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 67%. MS m/z: 527 (M+H), 549 (M+Na).
Ejemplo comparativo 82: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(7-cloro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida.
A una disolución de n-BuLi en hexano (0,69 mL, 1,1 mmoles, disolución 1,6 M en hexano) bajo atm. de N2 a -20 °C se le añadió a disolución de 2,2,6,6-tetrametil piperidina (TMP, 187 μL) en THF (1 mL). La mezcla se enfrió a -50 °C y se le añadió a disolución de ácido 3-clorobenzoico (78,3 mg, 0,5 mmoles) en THF (0,5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a -50 °C a lo largo de 4 h y se trató lentamente con 4-cloro-N-(5-cloro-2-formil-piridin-3-il)-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (884 mg, 2,0 mmoles) en THF (1 mL), se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada (10 mL) y se le añadió éter. Se separó la bicapa y la porción acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 25 mL) y se separó. La capa acuosa se aciduló con soluciones de HCl 4 N a pH 2 y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. El sólido residual se disolvió en CH2Cl2 (5 mL), se trató con ácido p-toluensulfónico monohidratado (100 mg) y se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por medio de cromatografía instantánea (EtOAc al 25% en hexanos) para obtener 4-cloro-N [5-cloro-2-(7-cloro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-N metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (77 mg) con un rendimiento del 26,6%. MS m/z: 581 (M+H).
Ejemplo comparativo 83: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(7-cloro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida.
Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(7-cloro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3
5 trifluorometil-bencenosulfonamida (77 mg, 0,13 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se calentó a reflujo a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 2-3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% EtOAc-hexanos) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(7-cloro
10 3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (40 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 56%. MS m/z: 537 (M+H), 559 (M+Na).
Ejemplo comparativo 84: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida.
15 A una disolución de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0,50 mmoles) en THF (3,0 mL) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (0,60 mL, 1,2 mmoles, 2 M en THF). La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 30 min a 0 °C y se le añadió éster metílico de ácido 2-formil-benzoico (164 mg, 1,0 mmol). La capa acuosa se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de bicarbonato de sodio a pH -6. La
20 mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-oxo-1,3dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. El residuo bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo comparativo 85: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]1-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida en 3 mL HCl (4 M en dioxano) y 1 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 11 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano-1-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/ z 503,3 (M + H).
Ejemplo comparativo 86: N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una suspensión agitada de Fe (376 mg, 6,73 mmoles) en AcOH glacial (10 mL) a 80 °C se le añadió una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida 10 (700 mg, 1,34 mmoles) en AcOH (5 mL) a lo largo de 15 min. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a lo largo de 2 h y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. Después de que se consumieran los reaccionantes, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió con NaHCO3 acuoso y EtOAc. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se
15 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3il]-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. MS m/z: 556,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 87: 4-cloro-N-{5-cloro-2-[2-(metanosulfonil-metil-amino)-benzoil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida.
A una suspensión agitada de N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mg, 0,226 mmoles). Al cabo de 2 h la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 M y las porciones acuosas se extrajeron con posterioridad con EtOAc. Los extractos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF
25 (5 mL), se trató con TBAF (1 M en THF, 200 μL, 0,200 mmoles), y a continuación se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3-4 h. La mezcla de reacción se vertió con posterioridad en HCl 1 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonilamino-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida. MS m/z: 634,0 (M+Na).
30 Una mezcla de este producto bruto, K2CO3 (31 mg, 0,226 mmoles), y yodometano (15 μL, 0,226 mmoles) en DMF anhidra (1 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-{5-cloro-2-[2(metanosulfonil-metil-amino)-benzoil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. MS m/z: 648,3 (M+Na).
35 Ejemplo comparativo 88: 4-cloro-N-{5-cloro-2-[2-(metanosulfonil-metil-amino)-benzoil]-piridin-3-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida.
Una mezcla de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[2-(metanosulfonil-metilamino)-benzoil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (30 mg bruto) en HCl 4 M en dioxano (12 mL) y agua (4 mL) se calentó a 100 °C a lo largo de 18 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y con posterioridad se neutralizó con NaHCO3 acuoso a pH a 5-6. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (gradiente de 20 → 80% de MeCN-agua) para proporcionar 4-cloro-N-{5-cloro-2-[2-(metanosulfonil-metil-amino)-benzoil]-piridin-3il}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido. MS m/z: 582,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 89: 5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-ilamina
A una disolución agitada de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina (2,37 g, 10 mmoles) disuelta en 40 mL de DMF se le añadió 2-metoxil-6-fluorofenol (1,7 g, 11,9 mmoles) seguido de carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h, a continuación se vertió en agua helada (200 mL). El producto precipitado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar 5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-3-nitro-piridina.
Se cargaron AcOH (30 mL) y polvo de hierro (5 g) en un matraz de fondo redondo equipado con una varilla agitadora magnética y se calentó a 80 °C. Se añadió lentamente una disolución de 5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-3-nitropiridina bruta en AcOH a la mezcla, manteniendo la temperatura por debajo de 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre NaHCO3 y EtOAc. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)-piridin-3-ilamina (3,56 g) en forma de un polvo incoloro.
Procedimiento general C: Síntesis de 3-amino-5-cloro-piridin-2-il aril cetonas
Etapa 1: A una disolución agitada de 5-cloro-2-yodo-3-nitro-piridina (2,85 g, 10,01 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a -78 °C se le añadió cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (5,22 mL, 10,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura a lo largo de 30 min y se añadió el aldehído apropiado (15 mmoles) en una porción (a través de una jeringa si fuera líquido o en forma de sólido), y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas (5-18 h). A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (10 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el alcohol bencílico deseado que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: Una mezcla del alcohol secundario bruto y peryodinano de Dess-Martin (6,4 g, 15 mmoles) en CH2Cl2 (30 mL) a la temperatura ambiente se agitó durante 5-10 h. A continuación se añadió una mezcla de Na2S2O3 acuoso al 10% (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min. Las fases se separaron a continuación y la porción acuosa extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea
5 sobre gel de sílice para proporcionar la nitrocetona correspondiente.
Etapa 3: A una suspensión agitada de Fe (4-5 equiv.) en AcOH glacial a 80 °C se le añadió una disolución de nitropiridil cetona (1 equiv.) en AcOH (5 mL) a lo largo de 15 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura a lo largo de 1-2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el
10 residuo se repartió entre NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar la anilina correspondiente.
Ejemplo de síntesis 96: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-cloro-fenil)-metanona
La (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-cloro-fenil)-metanona se preparó a partir de 2-clorobenzaldehído y 5-cloro-2-yodo3-nitro-piridina en tres etapas de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 3-amino-5-cloro-piridin-2-il aril cetonas. MS m/z: 267,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 97: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
La (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona se preparó a partir de 2-metoxibenzaldehído y 5-cloro-2yodo-3-nitro-piridina en tres etapas de acuerdo con el Procedimiento general C. MS m/z: 263,1 (M+H).
Ejemplo de síntesis 98: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
25 La (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona se preparó a partir de 2-fluoro-6metoxibenzaldehído y 5-cloro-2-yodo-3-nitro-piridina en tres etapas de acuerdo con el Procedimiento general C. MS m/z: 281,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 99: 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
30 Una mezcla de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-cloro-fenil)-metanona (26,8 mg, 0,10 mmoles) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (24,5 mg, 0,10 mmoles) en piridina anhidra (1 mL) se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con NaOH 1 M (5 mL) y THF (5 mL) para hidrolizar la bis-sulfonamida. La disolución resultante se neutralizó a pH 6 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Se purificaron por medio de HPLC preparativa (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido. MS m/z: 498,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 100: 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]bencenosulfonamida se sintetizó a partir de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona (54 mg, 10 0,206 mmoles) y cloruro de 3,4-dicloro-bencenosulfonilo (101 mg, 0,412 mmoles). MS m/z: 471,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 101: 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3bencenosulfonamida se sintetizó a partir de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (54 mg, 15 0,192 mmoles) y cloruro de 3,4-dicloro-bencenosulfonilo (87 mg, 0,368 mmoles). MS m/z: 510,9 (M+Na).
Ejemplo comparativo 102: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-metilbencenosulfonamida se sintetizó a partir de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (56 mg, 20 0,20 mmoles) y cloruro de 4-cloro-3-metil-bencenosulfonilo (87 mg, 0,368 mmoles). MS m/z: 491,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 103: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-metilbencenosulfonamida se sintetizó a partir de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (66 mg, 0,20 mmoles) y cloruro de 4-bromo-3-metil-bencenosulfonilo (120 mg, 0,448 mmoles). MS m/z: 491,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 104: 2-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 2-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]bencenosulfonamida se sintetizó a partir de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (50 mg, 0,178 mmoles) y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (83 mg, 0,392 mmoles). MS m/z: 455,0 (M+H).
10 Ejemplo comparativo 105: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 99, la 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de 5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-ilamina 15 (100 mg), cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (100 mg). MS m/z: 511,1 (M+H).
Ejemplo de síntesis 106: Ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2carboxílico
A una disolución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-formil-piridin-3-il)-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (590 mg, 1,33 mmoles) en terc-butanol (26 mL) se le añadió isobutileno (5 mL), clorura de sodio (751 mg, 6,66 mmoles), dihidrogenofosfato de sodio (919 mg, 6,66 mmoles) y agua (26 mL). Después de agitar la disolución a la temperatura ambiente a lo largo de 3 h, se añadió EtOAc (10 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a vacío para producir ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 107: Isopropil-fenil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico (229 mg, 0,50 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1,0 mL) a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo a lo largo de 2 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 mL) y esta disolución se añadió gota a gota a una disolución agitada magnéticamente de trietilamina (1,0 mL) y N-isopropilanilina (135 mg, 1,00 mmol) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h (la reacción se verificó mediante LCMS), a continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y la capa acuosa extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M (50 mL), se lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 100:0) para proporcionar N-isopropil-N-fenilamiduro de ácido 5cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico puro. MS m/z: 576,0 (M + H); 544,0 (M+H - MeOH).
El derivado de MOM intermedio (180 mg, 0,313 mmoles) se agitó magnéticamente en agua (1,0 mL) y HCl 4 N en dioxano (2,5 mL) a 85 °C (baño de aceite) a lo largo de 7 h. Después de que se consumió el reaccionante, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtró, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar isopropil-fenil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2carboxílico. MS m/z: 532,0 (M + H).
Ejemplo comparativo 108: Fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfinilamino)-piridino-2carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico (229 mg, 0,50 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0,5 mL) a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo a lo largo de 1 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 mL) y esta disolución se añadió gota a gota a una disolución agitada magnéticamente de trietilamina (1,0 mL) y anilina (93 mg, 1,00 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h (la reacción se verificó mediante LCMS), se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M (50 mL) y agua (50 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano
(0:100 a 100:0) para proporcionar fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico puro. MS m/z: 556,1 (M + Na); 502,1 (M+H-MeOH).
5 El fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico (120 mg, 0,224 mmoles) se agitó magnéticamente en agua (1,0 mL) y HCl 4 N en dioxano (2,5 mL) a 85 °C (baño de aceite) a lo largo de 4 h. Después de que se consumió el reaccionante, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de
10 sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar el producto final puro. MS m/z: 490,0 (M + H).
Ejemplo comparativo 109: N-metil-N-fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
15 A una disolución agitada magnéticamente de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico (458 mg, 1,00 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1,0 mL) a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo a lo largo de 2 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 mL) y esta disolución se le añadió gota a gota a una disolución agitada magnéticamente de trietilamina (1,0 mL) y N-metilanilina (108 mg, 1,00 mmoles) en
20 cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h (la reacción se verificó mediante LCMS), se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M (50 mL), se lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 100:0) para proporcionar N-metil-N-fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4
25 cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico puro. MS m/z: 548,2 (M + H), 526,0 (M+H-MeOH).
El N-metil-N-fenilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2carboxílico (132 mg, 0,24 mmoles) se agitó magnéticamente en agua (1,0 mL) y HCl 4 N en dioxano (2,5 mL) y se calentó a 85 °C (baño de aceite) a lo largo de 7 h. La LCMS indicó que se había completado la reacción; la reacción
30 se concentró y el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar N-metil-Nfenilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico. MS m/z: 504,1 (M + H).
35 Ejemplo comparativo 110: N-metil-N-(4-fluorofenil)amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico (458 mg, 1,00 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1,0 mL) a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo a lo largo de 1 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 mL) y esta disolución se añadió gota a gota a una disolución agitada magnéticamente de trietilamina (1,0 mL) y N-metil-N-(4-fluorofenil)anilina (0,50 mL, 3,5 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h (la reacción se verificó mediante LCMS) a continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M (50 mL), se lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 100:0) para proporcionar N-metil-N-(4-fluorofenil)amiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico puro. MS m/z: 570,1 (M + Na); 526,0 (M+H-MeOH).
El N-metil-N-(4-fluorofenil)amiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]piridino-2-carboxílico (141 mg, 0,258 mmoles) se agitó magnéticamente en agua (1,0 mL) y HCl 4 N en dioxano (2,5 mL) y se calentó a 85 °C (baño de aceite) a lo largo de 7 h. La LCMS indicó que se había completado la reacción; la reacción se concentró y el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar N-metil-N(4-fluorofenil)amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico. MS m/z: 522,1 (M + H).
Ejemplo comparativo 111: 2-isopropilaminopiridin-2-ilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico (229 mg, 0,50 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0,5 mL) a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo a lo largo de 1 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 mL) y esta disolución se le añadió gota a gota a una disolución agitada magnéticamente de trietilamina (1,0 mL) y 2-(isopropilamino)piridina (136 mg, 1,00 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h (la reacción se verificó mediante LCMS) a continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M (50 mL), se lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 100:0) para proporcionar 2-(isopropilamino)piridilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico puro. MS m/z: 577,1 (M + H).
El 2-(isopropilamino)piridilamiduro de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]piridino-2-carboxílico (120 mg, 0,208 mmoles) se agitó magnéticamente en agua (1,0 mL) y HCl 4 N en dioxano (2,5 mL) y se calentó a 85 °C (baño de aceite) a lo largo de 9 h. La LCMS indicó que se había completado la reacción; la reacción se concentró y el residuo se neutralizó (pH 7) con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de un gradiente de acetato de etilo-hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar 2-isopropilaminopiridin-2-ilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico. MS m/z: 533,1 (M + H).
Ejemplo comparativo 112: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una mezcla de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carboxílico (112 mg, 0,244 mmoles), 100 mg (0,70 mmoles) de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina y 0,174 mL (1,0 mmol) de DIEA en CH2Cl2 (2,5 mL) se le añadieron 0,19 mL de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato 5 de etilo). Al cabo de 3 h la mezcla de reacción se purificó directamente a través de una columna instantánea (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 79 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de polvo de color blanco. MS m/z: 576,38 (M
+ H).
Ejemplo comparativo 113: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil10 bencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida (50 mg) en 3 mL de HCl (4 M en dioxano) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de
15 TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (27,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 532,2 (M + H).
Ejemplo comparativo 114: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una mezcla de 112 mg (0,244 mmoles) de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetilamino]-piridino-2-carboxílico, 70 mg (0,70 mmoles) de 2-metilmorfolina y 0,174 mL (1,0 mmol) de DIEA en CH2Cl2 (2,5 mL) se le añadieron 0,19 mL de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo). Al cabo de 3 h la mezcla de reacción se purificó directamente a través de una columna instantánea (EtOAc al 50% en
25 hexano) para proporcionar 67 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de polvo de color blanco. MS m/z: 542,36 (M + H).
Ejemplo comparativo 115: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil
5 bencenosulfonamida (40 mg) en 3 mL de HCl (4 M en dioxano) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 21 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-morfolino-4carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 498,0 (M + H).
10 Ejemplo de síntesis 116: Cloruro de 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino-piridino-2carbonilo
A una disolución de ácido 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2carboxílico (450 mg, 1,0 mmol) en 3,0 mL de CH2Cl2 y DMF (0,02 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0,110 mL). La
15 mezcla se agitó a lo largo de 2 h y se concentró hasta sequedad para proporcionar cloruro de 5-cloro-3-[(4-cloro-3trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carbonilo.
Ejemplo comparativo 117: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
20 Una mezcla de cloruro de 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carbonilo (50 mg, 0,11 mmoles), 3-setil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (60 mg, 0,40 mmoles) y di-isopropiletilamina (DIEA, 0,07 mL, 0,40 mmoles) en CH2CL2 (1,5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación
25 adicional alguna.
Ejemplo comparativo 118: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de cloruro de 5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carbonilo
5 (50 mg, 0,11 mmoles), cis-2,6-dimetilmorfolina (50 mg, 0,40 mmoles) y di-isopropiletilamina (DIEA, 0,07 mL, 0,40 mmoles) en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(cis-2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Ejemplo comparativo 119: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-310 trifluorometil-bencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida bruta en 3 mL de HCl (4 M en dioxano) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de
15 TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 11 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 546,1 (M + H).
Ejemplo comparativo 120: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-morfolino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida bruta en 3 mL de HCl (4 M en dioxano) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar 28 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-morfolino-4
carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 512,0 (M + H).
Ejemplo de síntesis 121: Ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico
Etapa 1: Un matraz de 250 mL seco se cargó con 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina (24 g, 10 mmoles), CuCN (19 g, 20 mmoles) y DMF (100 mL). La mezcla resultante se agitó a 110 °C a lo largo de 2 h y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (250 mL X 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó a vacío para proporcionar un sólido de color amarillo claro (15 g) que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2: Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con el polvo de hierro (15,6 g, 0,3 moles), AcOH (80 mL) y se calentó a 80 °C (baño de aceite) en N2. A esta mezcla, se le añadió una disolución de nitrocianopiridina (10 g, 0,055 mmoles) en AcOH (80 mL) a través de un embudo de adición y se agitó a 80 °C durante 30 minutos adicionales después de la adición. La reacción se enfrió con posterioridad a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 3 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida y para proporcionar la 3-amino-2-ciano-5-cloropiridina bruta con la 2-amida (7,7 g) que se utilizó directamente para la siguiente etapa: MS 154,0 (M+H).
Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con la 3-amino-2-ciano-5-cloropiridina anterior (7,7 g, 50 mmoles), cloruro de 4-Cl-3-trifluorometil-bencenosulfonilo (28 g, 100 mmoles) y piridina (50 mL). La disolución resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 5 h. La piridina se eliminó a vacío y se añadió EtOH (80%, 260 mL), seguido de NaOH (30 g, 0,75 moles). La mezcla se calentó a reflujo a lo largo de 12 h. El disolvente se eliminó con posterioridad a vacío y se añadió hielo (100 g) y el pH se ajustó a 2-3 con HCl conc. La disolución acuosa resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro resultante se cristalizó adicionalmente en EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar ácido 5-cloro-3(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico en forma de agujas de color blanco (10 g, total 44%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,80 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (d, 1H); MS (ES) 415,0 (M+H).
Procedimiento general D: Síntesis de amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas
Un vial de centelleo de 10 mL se cargó con ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (1 equiv.), amina (2-3 equiv.), agente de acoplamiento [HATU, BOP o T3P, 1,1-1,3 equiv.) y base [DIEA (3-5 equiv.) o Et3N (1-3 equiv.)] en DMF anhidra (o CH2Cl2). La disolución resultante se agitó a la temperatura ambiente (o 70 °C) durante varias horas hasta que se consumió la sustancia de partida. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN (12 mL) y se purificó por medio de HPLC preparativa (gradiente de MeCN DE 20 → 90%-agua) y las fracciones de producto puras se liofilizaron para proporcionar el producto puro en forma de un sólido. No se prepararon aminas comerciales de acuerdo con los procedimientos disponibles en las publicaciones especializadas.
Ejemplo comparativo 123: 4-cloro-N-(5-cloro-2-(1,2,3-4-tetrahidro-1,5-naftiridino-1-carbonil-piridino-3-il)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (164 mg, 0,4 mmoles), 1,2,3,4-tetrahidro-1,5naftiridina [(70 mg, 0,56 mmoles), 1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridina recién preparada a partir de 1,5-naftiridina a través de hidrogenación sobre Pt2O], HATU (200 mg, 0,5 mmoles), DIEA (260 mg, 2 mmoles) se hicieron reaccionar de
5 acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó 4-cloro-N-(5-cloro2-(1,2,3-4-tetrahidro-1,5-naftiridino-1-carbonil-piridino-3-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,11 (m, 2H); MS m/z: 531,0 (M+H).
10 Ejemplo comparativo 124: 5-cloro-3(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-N-etil-(tiazol-2-il)picolinamida
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (120 mg, 0,3 mmoles), 2-etilaminotiazol [(50 mg, 0,4 mmoles) 2-etilaminotiazol recién preparado a partir de 2-aminotiazol y acetilaldehído a través de la condición de aminación reductiva convencional mediante la utilización de NaCNBH3 como agente reductor], HATU
15 (190 mg, 0,5 mmoles), DIEA (130 mg, 1 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó 5-cloro-3(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-Netil-(tiazol-2-il)picolinamida: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,25 (t, 3H); MS m/z: 525,0 (M+H).
20 Ejemplo comparativo 125: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridino-1-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (208 mg, 0,50 mmoles), 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina [(135 mg, 1,0 mmol), 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]-naftiridina recién preparada a partir de 1,8-naftiridina a través
25 de hidrogenación sobre Pt2O], BOP (486 mg, 1,1 mmoles), DIEA (185 mg, 1,4 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro2-(3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridino-1-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida: MS m/z: 531,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 126: Metil-m-tolil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0,12 mmoles), metil-m-tolil-amina
5 (44 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó metil-m-tolil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 518,1.
Ejemplo comparativo 127: (3-cloro-fenil)-metil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil10 bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0,12 mmoles), (3-cloro-fenil)-metilamina (50 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)
15 picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó (3-cloro-fenil)metilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 537,9.
Ejemplo comparativo 128: (3-fluoro-fenil)-metil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0.12 mmoles), (3-fluoro-fenil)-metilamina (45 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó (3-fluoro-fenil)
25 metilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 521,9.
Ejemplo comparativo 129: Metil-piridin-2-il-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (75 mg, 0,18 mmoles), metil-piridin-2-il-amina
5 (60 mg, 0,54 mmoles), BOP (103 mg, 0,234 mmoles), DIEA (193 μL, 1,08 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó metil-piridin-2-ilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 505,1.
10 Ejemplo comparativo 130: (2,4-difluoro-fenil)-metil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (100 mg, 0,24 mmoles), (2,4-difluoro-fenil)metil-amina (103 mg, 0,72 mmoles), BOP (137 mg, 0,31 mmoles), DIEA (265 μL, 1,44 mmoles) se hicieron
15 reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó (2,4-difluoro-fenil)-metilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 541,0.
Ejemplo comparativo 131: Éster metílico de ácido 2-{[5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)20 piridino-2-carbonil]-metil-amino}-benzoico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (100 mg, 0,24 mmoles), éster metílico de ácido 2-metilamino-benzoico (119 mg, 0,722 mmoles), BOP (137 mg, 0,312 mmoles), DIEA (265 μL, 1,08 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3
25 (trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó éster metílico de ácido 2-{[5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carbonil]metil-amino}-benzoico: MS m/z: (M+H) 562,1.
Ejemplo comparativo 132: Metil-o-tolil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0,12 mmoles), metil-o-tolil-amina
5 (44 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las aminas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó metil-o-tolil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 518,0.
Ejemplo comparativo 133: (2-fluoro-fenil)-metil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil10 bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0,12 mmoles), (2-fluoro-fenil)-metilamina (45 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)
15 picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó (2-fluoro-fenil)metilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 522,1.
Ejemplo comparativo 134: (2-cloro-fenil)-metil-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (50 mg, 0,12 mmoles), (2-cloro-fenil)-metilamina (50 mg, 0,36 mmoles), BOP (69 mg, 0,36 mmoles), DIEA (130 μL, 0,72 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó (2-cloro-fenil)
25 metilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 537,4.
Ejemplo comparativo 135: Etil-piridin-2-il-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (150 mg, 0,36 mmoles), etil-piridin-2-il-amina
5 (131 mg, 1,08 mmoles), BOP (207 mg, 0,47 mmoles), DIEA (400 μL, 2,16 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó etil-piridin-2-ilamiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: (M+H) 519,0.
10 Ejemplo comparativo 136: Metil-(6-metil-piridin-2-il)-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometilbencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (100 mg, 0,24 mmoles), metil-(6-metil-piridin-2il)-amina (88 mg, 0,72 mmoles), BOP (137 mg, 0,31 mmoles), DIEA (265 μL, 1,44 mmoles) se hicieron reaccionar de
15 acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó metil-(6-metilpiridin-2-il)-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: 519,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 137: Metil-(4-metil-piridin-2-il)-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil20 bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico
El ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico (100 mg, 0,24 mmoles), metil-(4-metil-piridin-2il)-amina (88 mg, 0,72 mmoles), BOP (137 mg, 0,31 mmoles) y DIEA (265 μL, 1,44 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)
25 picolínicas. La purificación mediante HPLC (gradiente de MeCN-agua de 20 → 90%) proporcionó metil-(4-metilpiridin-2-il)-amiduro de ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carboxílico: MS m/z: 519,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 138: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(8-fluoro-2, 3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida
La 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, el ácido 5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico,
5 T3P y Et3N se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(8fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. HPLC de fase inversa en gradiente de acetonitrilo al 0,1% TFA al 20-95% en 4 min: 2,986 min. MS m/z: 550,1 (M+H).
Ejemplo comparativo 139: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-310 trifluorometil-bencenosulfonamida
El ácido 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico, T3P y Et3N se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-cloro
15 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. HPLC de fase inversa en gradiente de acetonitrilo al 0,1% TFA al 20-95% en 4 min: 3,180 min. MS m/z: 567,1 (M+H).
Ejemplo comparativo 140: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3-dihidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida
20 El ácido 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico, T3P y Et3N se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,3dihidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida; HPLC de fase inversa en gradiente de acetonitrilo al 0,1% TFA al 20-95% en 4 min: 2,871 min; MS m/z: 533,1 (M+H).
25 Ejemplo comparativo 141: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida
El ácido 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico, T3P y Et3N se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-fluoro2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida: HPLC de fase inversa en gradiente de acetonitrilo al 0,1% TFA al 20-95% en 4 min: 3,041 min. MS m/z: 550,1 (M+H).
Ejemplo comparativo 142: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida
10 El ácido 6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-5-cloro-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)picolínico, T3P y Et3N se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de las amidas 5-cloro-3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenilsulfonamido)-picolínicas. La purificación mediante HPLC proporcionó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(6-metil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazino-4-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida: HPLC de fase inversa en gradiente de acetonitrilo al 0,1% TFA al 20-95% en 4 min: 3,099 min; MS m/ z: 546,1 (M+H).
15 Procedimiento general E: Síntesis de 4-clorobenzoxazina
Se añadió 3-clorofenol (2,87 g, 20 mmoles) a una mezcla agitada magnéticamente de 50 mL de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 30 mL tetrahidrofurano. Se añadió cloruro de cloroacetilo (2,82 g, 25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La reacción se calentó a
20 80 °C y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se secaron a alto vacío.
El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) y se agitó en nitrógeno. Se añadieron lentamente a la disolución 10 mL de una disolución de hidruro de litio y aluminio en THF (2,4 M, 24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h, se sofocó mediante la adición de una disolución acuosa saturada
25 de bicarbonato de sodio (20 mL). La capa acuosa se extrajo con 50 mL de cloroformo dos veces y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea para producir 3,13 g de producto en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo comparativo 143: [5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-amiduro de ácido 5-cloro-tiofeno-2sulfónico
La (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (50 mg, 0,178 mmoles) y el cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (85 mg, 0,392 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en ejemplo 99. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice mediante la utilización de Combi-flash y las fracciones de producto puras se secaron a presión reducida para proporcionar [5cloro-2-(2-fluoro-6-metoxibenzoil)-piridin-3-il]-amiduro de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico. MS m/ z: 460,9 (M+H).
Ejemplo de síntesis 144: 4-cloro-N-(5-cloro-2-formil-piridin-3-il)-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil
10 bencenosulfonamida (280 mg, 0,566 mmoles) en THF anhidro (3 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (700 μL, 1,36 mmoles) a 0 °C. Esta se agitó a la misma temperatura a lo largo de 20 minutos y a continuación se añadió gota a gota DMF (174 μL, 1,36 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se
15 filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar 4-cloro-N-(5-cloro-2-formil-piridin-3-il)-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida. Espectro de masas m/ z: 443,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 145: 4-cloro-N-{5-cloro-2-[hidroxi-(2-nitro-fenil)-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de 1-yodo-2-nitro-benceno (769 mg, 3,08 mmoles) en THF anhidro (3 mL) se le añadió cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (1,62 mL, 3,24 mmoles) a -40 °C en una atmósfera de nitrógeno. Esta se agitó a la misma temperatura a lo largo de 15 minutos y a continuación se añadió 4-cloro-N-(5-cloro-2-formil-piridin-3-il)-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1,04 g, 2,36 mmoles) en una porción y el progreso de la reacción
25 se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar la 4-cloro-N-{5-cloro-2[hidroxi-(2-nitro-fenil)-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida bruta, que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Espectro de masas m/z: 566,3 (M+H).
Ejemplo comparativo 146: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[hidroxi-(2-nitro-fenil)-metil]-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil
5 bencenosulfonamida (~1,0 g) y peryodinano de Dess-Martin (1,50 g, 3,54 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a la temperatura ambiente se agitó a lo largo de 2-4 h. A continuación se añadió una mezcla de Na2S2O3 acuoso al 10% (10 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min. Las fases se separaron a continuación y la porción acuosa extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, a continuación salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El producto filtrado se
10 concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:4, a continuación 2:3) para proporcionar 4-Cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/ z: 586,3 (M+Na).
Ejemplo comparativo 147: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
15 Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (580 g, 1,02 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (15 mL), y agua (5 mL) se calentó a 100 °C durante 8 h y a continuación a la temperatura ambiente a lo largo de 10 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y esta se trató con NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio
20 de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 4-Cloro-N-[5cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 11,06 (s, 1H), 8,23 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 8,0,1,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H); Espectro de masas m/z: 520,2 (M+H).
25 Ejemplo comparativo 148: N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una suspensión agitada de Fe (176 mg, 3,15 mmoles) en ácido acético glacial (5 mL) se le añadió una disolución 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-nitro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (410 mg, 0,788 mmoles) en 5
AcOH (5 mL) a 80 °C a lo largo de 15 minutos. Una vez completada la adición la mezcla se agitó a la misma temperatura a lo largo de 30 minutos y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre NaHCO3 y EtOAc. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar N-[2-(2-aminobenzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-3trifluorometil-bencenosulfonamida. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H),7,30-7,26 (m, 2 H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,26 (s, 2 H); Espectro de masas m/z: 490,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 149: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (48 mg, 0,097 mmoles) en THF anhidro (2 mL) y AcOH (400 μL) se le añadió isocianato de TMS(32 μL, 0,22 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,50 (br s, 1 H), 8,58 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,80-7,76 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23-7,22 (m, 2 H); Espectro de masas m/ z: 515,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 150: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonilamino-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución de N-[2-(2-amino-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (24 mg, 0,048 mmoles) en piridina anhidra (1 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (9 mg, 0,075 mmoles). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h se vertió en HCl 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea hasta la trisulfonamida. Espectro de masas m/z: 515,0 (M+H). A esta trisulfonamida (14 mg, 0,021 mmoles) en THF se le añadió TBAF (1 M en THF, 40 μL, 0,04 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (combi-flash) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2metanosulfonilamino-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (br, 2 H), 8,38 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,727,70 (m, 1 H), 7,62-7,57 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H); Espectro de masas m/ z: 515,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 151: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metilsulfanil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (8,26 g, 16,6 mmoles) en THF anhidro (50 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF anhidro (18,4 mL, 36,8 mmoles) a -40 °C. A continuación se templó a 0 °C y se agitó a la misma temperatura 5 a lo largo de 30 minutos y a continuación se añadió N-metoxi-N-metil-2-metilsulfanil-benzamida (10,5 g, 49,8 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (18 h). A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar 4-cloro-N-[5
10 cloro-2-(2-metilsulfanil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 486,9 (M+Na).
Ejemplo comparativo 152: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
15 A una disolución agitada de 4-cloro-N-15-cloro-2-(2-metilsulfanil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (10,0 g, 17,7 mmoles) en CH2Cl2 (100 mL) se le añadió m-CPBA (8,9 g, 75% en peso, 38,9 mmoles) en una porción y el progreso de la reacción se verificó mediante LCMS. Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sofocó con piridina (10 mL) y mezcla de reacción se agitó a lo largo de 30 minutos. Después se repartieron entre éter dietílico y agua, la porción acuosa se separó y la
20 porción orgánica se lavó con NH4Cl y NaHCO3 respectivamente. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 497,4 (M+H).
Ejemplo comparativo 153: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil25 bencenosulfonamida
Una mezcla 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (9,6 g, 16,1 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (60 mL) y agua (15 mL) se calentó a 100 °C a lo largo de 20 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y esta se trató con NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron
5 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 11,1 (s, 1 H), 8,22-8,14 (m, 2 H), 8,00-7,97 (m, 1 H), 7,72-7,65 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H); Espectro de masas m/ z: 553,40 (M+H).
Ejemplo comparativo 154: 4-cloro-N-[5-cloro-6-metil-(2-metilsulfanil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil10 bencenosulfonamida
A una disolución agitada de N-(2-bromo-5-cloro-6-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (255 mg, 0,5 mmoles) en THF anhidro (3 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (600 μL, 1,2 mmoles) a -40 °C. A continuación se templó a 0 °C y se agitó a la misma temperatura a lo largo de 15 1 h y a continuación se añadió N-metoxi-N-metil-2-metilsulfanil-benzamida (422 mg, 1,00 mmol) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (18 h). A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (2 mL), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (ISCO) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-6-metil-2-(2-metilsulfanil
20 benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/ z: 601,4 (M+Na).
Ejemplo comparativo 155: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución agitada de 4-cloro-N-[5-cloro-6-metil-2-(2-metilsulfanil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3
25 trifluorometil-bencenosulfonamida (100 mg, 0,17 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió m-CPBA (125 g, 75% en peso, 0,54 mmoles) en una porción y el progreso de la reacción se verificó mediante LCMS. Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sofocó con piridina (200 μL) y mezcla de reacción se purificó por medio de HPLC de fase inversa para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonilbenzoil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 633,4
30 (M+Na).
Ejemplo comparativo 156: 4-cloro-N-5-[cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-6-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una mezcla 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (40 mg, 0,07 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (2 mL) y agua (1 mL) se calentó a 100 °C a lo largo de 4 h y a continuación esta se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
5 concentró hasta sequedad a presión reducida y esta se trató con NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,93 (s, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1 H), 7,98-7,96 (m, 2 H), 7,70-7,62 (m, 3 H), 7,33-7,31 (m, 1 H); Espectro de masas m/z: 567,4 (M+H).
10 Ejemplo comparativo 157: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29 a partir de 2, N-dimetoxi-N-metil-benzamida. Espectro de 15 masas m/ z: 571,0 (M+Na).
Ejemplo comparativo 158: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(5-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(5-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se 20 preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29. Espectro de masas m/z: 589,3 (M+Na).
Ejemplo comparativo 159: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29. Espectro de masas m/z: 589,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 160: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
La 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29. Espectro de masas m/z: 585,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 161: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,81 (s, 1 H), 8,24 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,15-8,14 (m, 2 H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H); Espectro de masas m/ z: 505,2 (M+H).
Ejemplo comparativo 162: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil15 bencenosulfonamida
Ejemplo comparativo 163: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35-7,41 (m, 1 H), 6,70-6,75 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H); 10 Espectro de masas m/z: 523,0 (M+H).
Ejemplo comparativo 164: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 11,32 (s, 1 H), 8,17-8,22 (m, 3 H), 8,13 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 15 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H); Espectro de masas m/ z: 519,0 (M+H).
Ejemplo de síntesis 165: 5-cloro-2-yodo-3-nitro-piridina A una mezcla agitada de 2-bromo-5-cloro-3-nitro-piridina (2,5 g, 10,5 mmoles) en DMF anhidra (20 mL) se le añadió Nal (12,0 g, 80 mmoles) se le añadió en una porción y la mezcla resultante se calentó de 95 a 100 °C a lo largo de 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. A continuación se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10%. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-cloro-2-yodo-3-nitro-piridina. Espectro de masas m/z: 285,2 (M+H).
Ejemplo de síntesis 166: (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanol
10 A una disolución agitada de 5-cloro-2-yodo-3-nitro-piridina (2,5 g, 8,77 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a -78 °C se le añadió cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (4,8 mL, 9,6 mmoles) y se agitó a la misma temperatura a lo largo de 30 minutos y a continuación se añadió en una porción 2,4-Dimetil-piridino-3-carbaldehído (1,82 g, 13,15 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (18 h). A continuación se sofocó con NH4Cl acuoso saturado (10 mL), y se extrajo con EtOAc.
15 Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso, salmuera, y a continuación se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para proporcionar (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanol. Espectro de masas m/z: 294,4 (M+H).
Ejemplo de síntesis 167: (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-(2.4-dimetil-piridin-3-il)-metanona
Una mezcla de (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanol (1,46 g) y peryodinano de Dess-Martin (2,52 g, 5,91 mmoles) en CH2Cl2 (15 mL) a la temperatura ambiente se agitó durante 5 h. A continuación se añadió una mezcla de Na2S2O3 acuoso al 10% (10 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min. Las fases se separaron a continuación y la porción acuosa extrajo con CH2Cl2. Los
25 extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, a continuación salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar (5-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-metanona. Espectro de masas m/z: 292,3 (M+Na).
Ejemplo de síntesis 168: (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanona
A una mezcla de polvo de hierro (220 mg, 4,0 mmoles) en 4 mL de ácido acético a 80 °C se le añadió lentamente una disolución de (3-nitro-5-cloro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanona (260 mg, 0,89 mmoles) en 2 mL de ácido acético. Una vez completada la adición la mezcla se agitó a 80 °C durante media hora y a continuación se enfrió. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. El
35 residuo se purificó por medio de una columna instantánea (acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar 140 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 262,0.
Ejemplo 169: 3,4-dicloro-N-[5-cloro-2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
A una disolución de (3-amino-5-cloro-piridin-2-il)-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanona (43 mg, 0,16 mmoles) y 10 mg de dimetilaminopiridina en 1,0 mL de piridina se le añadió cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (70 mg, 0,28 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C a lo largo de 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó directamente por medio de una columna instantánea (acetato de etilo al 50% en hexano) o HPLC preparativa (acetonitrilo al 20-80% en agua) para proporcionar 18 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 470,4.
Ejemplo de síntesis 170: 5-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina
Se colocó ácido sulfúrico (97%, 100 mL) en un baño a -10 °C y cuando la temperatura interna llegó a 5 °C, se añadió en pequeñas porciones 2-amino-picolina (25 g, 231,2 mmoles) con agitación (en 1 h). La suspensión se agitó a temperatura ambiente para disolver el resto del sólido. La disolución resultante se calentó a 55 °C y se añadió gota a gota HNO3 conc. al 70% (15,6 mL) mientras se mantenía la temperatura interna entre 55 y 60 °C. La mezcla se agitó adicionalmente durante 30 min después de la adición, se vertió en hielo picado (800 g), se agitó para obtener una disolución y se trató con una disolución acuosa de NaOH al 40% a 0 °C para alcanzar un pH 9 y se extrajo con CHCl3 (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina (9,49 g) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 27%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 154 (M+H)+ (100).
Ejemplo de síntesis 171: 2-bromo-5-metil-3-nitro-piridina:
A HBr concentrado (48%, 28,6 mL) se le añadió 5-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina (5 g, 32,6 mmoles) en porciones a una temperatura de 0 °C con agitación. La mezcla se agitó hasta que la temperatura interna alcanzó -10 °C, a continuación se añadió gota a gota bromo. Se añadió lentamente una disolución de NaNO2 (7,6 g, 110,84 mmoles) en agua (11 mL) para mantener la mezcla de temperatura ambiente por debajo de 0 °C. La mezcla de color oscuro (se observó desprendimiento de gas) se agitó a lo largo de 1 h a 0 °C, a continuación se trató cuidadosamente (adición lenta) con una disolución de NaOH (12 g, 300 mmoles) en agua (17 mL) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 1 h adicional, a continuación se filtró, se secó a vacío a lo largo de 6 h y se purificó por medio de recristalización mediante la utilización de EtOH al 95% para obtener 2-bromo-5-metil-3-nitro-piridina pura (1,96 g) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento de la primera cosecha del 28%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 217 (M+H)+ (100).
Ejemplo de síntesis 172: 2-bromo-5-metil-piridin-3-ilamina
A polvo de Fe (2,18 g, 39,0 mmoles), se le añadió gota a gota AcOH (10 mL) y se calentó a 80 °C. A esto, se le añadió lentamente una disolución de 2-bromo-5-metil-3-nitro-piridina (1,96 g, 9,07 mmoles) en AcOH (10 mL). Al 5
cabo de 30 min, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 mL), se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro se lavó con EtOAc (25 mL) y el producto filtrado se concentró. El líquido residual se trató lentamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (70 mL), seguido de pequeñas porciones de NaHCO3 sólido para neutralizar el AcOH, se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y los extractos se secaron (Na2SO4 anhidro) y se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-5-metil-piridin-3ilamina (1,45 g) en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 86,3%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 187 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 173: N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil bencenosulfonamida
Una disolución de 2-bromo-5-metil-piridin-3-ilamina (1 g, 5,38 mmoles) y cloruro de 4-cloro-3trifluorometilbencenosulfonilo (1,8 g, 6,46 mmoles) en piridina (5 mL) se agitó a 60 °C a lo largo de 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y a esto, se le añadió EtOAc-HCl acuoso al 10% 1:1 (50 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con HCl acuoso al 10% (50 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro), se concentraron y se purificaron en columna (SiO2, EtOAc-hexanos al 50%) para obtener N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1,42 g) con un rendimiento del 84% en forma de un sólido de color medio blanco. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 429 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 174: N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N metoxi metil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1,4 g, 3,27 mmoles), éter clorometil metílico (0,4 mL, 5,23 mmoles) y K2CO3 (1,35 g, 9,81 mmoles) en THF (20 mL) se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró y se purificó por medio de cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc al 20%-hexanos) para proporcionar N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloroN-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (1,3 g) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 84%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 473 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 175: 4-cloro-N-{2-[(2,4-dimetil-piridin-3-il)-hidroxi-metil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-Nmetoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (500 mg, 1,06 mmoles) en THF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno a -30 °C se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (disolución 2 M en THF, 1,27 mL, 2,54 mmoles). La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 30 min a 0 °C, seguido de la adición de una disolución de 2,4-dimetil-piridin-3-carbaldehído (271 mg, 2,01 mmoles) a -30 °C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, se sofocó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó en columna (SiO2, EtOAc-hexanos al 50%) para obtener 4-cloro-N{2-[(2,4-dimetil-piridin-3-il)-hidroxi-metil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (288 mg) en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento del 51%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 530 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 176: 4-cloro-N-[2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de 4-cloro-N-{2-[(2,4-dimetil-piridin-3-il)-hidroximetil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometilbenceno sulfonamida (280 mg, 0,53 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (403 mg, 0,95 mmoles) y se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Se añadieron Na2S2O3 al 10% 10 (5 mL) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y se agitó durante 30 min. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro), se concentraron para obtener 4-cloro-N-[2(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (277 mg) en forma de un jarabe espeso de color amarillo con un rendimiento cuantitativo que se utilizó para una transformación
15 adicional sin purificación. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 528 (M+H)+ (100).
Ejemplo 177: 4-cloro-N-[2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-5-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-N-[2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (260 mg, 0,49 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo 20 largo de 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se trató con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH de 7 a 8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc al 70%-hexanos) para proporcionar 4-cloro-N-[2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-5-metil-piridin-3-il]-3trifluorometil-bencenosulfonamida (78 mg) en forma de un sólido de color blanquecino (después de la liofilización)
25 con un rendimiento del 33%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 484 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 178: 4-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)-hidroxi-metil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de N-(2-bromo-5-metil-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
30 (500 mg, 1,06 mmoles) en THF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno a -30 °C se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (disolución 2 M en THF, 1,27 mL, 2,54 mmoles). La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 30 min a 0 °C seguido de la adición de una disolución de 2-clorobenzaldehído (271 μL, 2,01 mmoles) a -30 °C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, se sofocó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución
35 acuosa saturada de NH4Cl (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó en columna (SiO2, EtOAc-hexanos al 50%) para obtener 4-cloro-N-12-[(2clorofenil)-hidroxi-metil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (274 mg) en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento del 48%. ESMS m/ z: (intensidad relativa): 535 (M+H)+ (100).
Ejemplo comparativo 179: 4-cloro-N-[2-(2-cloro-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución de 4-cloro-N-{2-[(2-clorofenil)-hidroxi-metil]-5-metil]-5-metil-piridin-3-il}-N-metoximetil-3-trifluorometilbenceno sulfonamida (260 mg, 0,49 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (373 mg, 0,88 mmoles) y se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Se añadieron Na2S2O3 al 10% (5 mL) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y se agitó durante 30 min. La capa acuosa se separó y se extrajo con
10 EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4 anhidro), se concentraron para obtener 4-cloro-N-[2-(2-clorobenzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (260 mg) en forma de un jarabe espeso de color amarillo con un rendimiento bruto cuantitativo que se utilizó para una transformación adicional sin purificación. ESMS m/z: (intensidad relativa): 501 (M-MeOH)+ (100).
15 Ejemplo comparativo 179: 4-cloro-N-[2-(2-cloro-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometil bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-N-[2-(2-cloro-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (260 mg, 0,49 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se sometió a reflujo a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se trató con una disolución acuosa
20 saturada de NaHCO3 hasta un pH de 7 a 8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc al 70%-hexanos) para proporcionar 4-cloro-N-[2-(2-cloro-benzoil)-5-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (106 mg) en forma de un sólido de color blanco (después de la liofilización) con un rendimiento del 45%. ESMS m/z: (intensidad relativa): 489 (M+H)+ (100).
25 Ejemplo comparativo 180: Ácido 2-{5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2carbonil}-benzoico
A una disolución de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0,50 mmoles) en 4,0 mL de THF en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadieron gota a gota 0,6 mL 30 (1,2 mmoles) de cloruro de isopropilmagnesio. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 20 min a 0 °C seguido de la adición de una disolución de anhídrido ftálico (148 mg, 1,0 mmol) en 1 mL de DCM. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 70% en hexano) para proporcionar 80 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z
35 = 564,0, (M-32)/z = 532,0.
Ejemplo comparativo 181: Ácido 2-[5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carbonil]benzoico
Una mezcla de ácido 2-{5-cloro-3-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-metoximetil-amino]-piridino-2-carbonil}
5 benzoico (150 mg, 0,27 mmoles) en 3 mL de HCl 4 M en dioxano y 1 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró y a continuación se diluyó con agua. Se añadió bicarbonato de sodio hasta que el pH fue 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía en columna (acetato de etilo al 70% en hexano) para proporcionar 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z
10 = 519,4.
Ejemplo 182: 4-cloro-N-[5-cloro-2-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de ácido 2-[5-cloro-3-(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-piridino-2-carbonil]-benzoico (18 mg, 0,0347 mmoles) y 2,3 mg de hidrato de hidrazina en 1,0 mL de etanol se sometió a reflujo a lo largo de 4
15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de TLC preparativa para proporcionar 12 mg del compuesto del título en forma de polvo de color blanco. MS: (M+H) /z = 515,2.
Ejemplo de síntesis 183: Éster metílico de ácido 2-oxazol-2-il-benzoico
20 Etapa 1: A una disolución de éster monometílico de ácido ftálico (1,8 g, 10 mmoles) y 0,020 mL de DMF en 10 mL de DCM se le añadió cloruro de oxalilo (1,52 g, 12 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y a continuación se concentró. El residuo se utilizó directamente para la etapa 2.
Etapa 2: Una mezcla de éster metílico de ácido 2-clorocarbonil-benzoico (1,3 gramos, 6,56 mmoles), 1H-triazol (0,42 mL, 7,22 mmoles) y carbonato de potasio (2,78 g, 20 mmoles) en 12 mL de tetrametilensulfona se calentó a
25 140 °C durante media hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua 5 veces, y se secó. Después de la concentración el producto bruto se purificó por medio de una columna instantánea (acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar 250 mg de éster metílico de ácido 2-oxazol-2-il-benzoico en forma de un líquido de color amarillo claro. MS: (M+H) /z = 204,1.
Ejemplo de síntesis 184: N-metoxi-N-metil-2-oxazol-2-il-benzamida Etapa 1: Una mezcla de éster metílico de ácido 2-oxazol-2-il-benzoico (200 mg) en una mezcla de 5 mL de metanol y 10 mL de NaOH 1 M se agitó a lo largo de 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCl 2 N hasta que el pH fue 4. La mezcla se concentró y se añadieron 30 mL de acetato de etilo y la mezcla resultante se
5 filtró, el producto filtrado se concentró y el residuo se utilizó directamente en la etapa 2.
Etapa 2: El cloruro de 2-oxazol-2-il-benzoilo se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito previamente.
Etapa 3: A una mezcla de cloruro de 2-oxazol-2-il-benzoilo (104 mg, 0,5 mmoles), DIEA (0,26 mL, 1,5 mmoles) en 2 mL de DCM se le añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (59 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas, se lavó con una disolución de HCl diluido seguido de salmuera. La
10 concentración de la capa orgánica proporcionó 100 mg de N-Metoxi-N-metil-2-oxazol-2-il-benzamida en forma de un líquido pegajoso de color amarillo claro. MS: (M+H) /z = 233,1.
Ejemplo comparativo 185: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-oxazol-2-il-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
15 A una disolución de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (125 mg, 0,25 mmoles) en 2,0 mL de THF en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadieron gota a gota 0,3 mL (0,6 mmoles) de cloruro de isopropilmagnesio. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 20 min a 0 °C seguido de la adición de N-metoxi-N-metil-2-oxazol-2-il-benzamida (100 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo.
20 Después de la concentración el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 30% en hexano) para proporcionar 30 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H)/z = 586,1.
Ejemplo comparativo 186: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-oxazol-2-il-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
25 Una mezcla de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-oxazol-2-il-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (15 mg) en 2 mL de HCl 4 M en dioxano y 1 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 2 horas. Después de enfriar a ta la mezcla se concentró, se diluyó con agua y a continuación se añadió bicarbonato de sodio hasta que el pH fue 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de una columna instantánea (acetato de etilo al 35% en hexano) para proporcionar 8,0 mg del compuesto
30 del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 542,3.
Ejemplo comparativo 187: N-[2-(2-bromo-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida
A una disolución de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (250 mg, 0,50 mmoles) en 4,0 mL de THF en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadieron gota a gota 0,6 mL (1,2 mmoles) de cloruro de isopropilmagnesio. La mezcla se agitó a continuación a lo largo de 20 min a 0 °C seguido
5 de la adición de una disolución de 2-bromo-N-metoxi-N-metil-benzamida (244 mg, 1,0 mmol) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración del disolvente el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20% en hexano) para proporcionar 180 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+Na) /z = 621,2, (M-32)/z = 567,0.
10 Ejemplo comparativo 188: N-[2-(2-bromo-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de N-[2-(2-bromo-benzoil)-5-cloro-piridin-3-il]-4-cloro-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (100 mg, 0,167 mmoles) en 3 mL de HCl 4 M en dioxano y 1 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 3 horas. Después de enfriar a ta la mezcla se concentró, se diluyó con agua y a continuación se añadió bicarbonato de sodio
15 hasta que el pH fue 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía en columna (acetato de etilo al 30% en hexano) para proporcionar 50 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 555,3, (M+Na)/z = 575,3.
Ejemplo comparativo 189: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(1-hidroxi-2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida
A una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometilbencenosulfonamida (100 mg, 0,182 mmoles) en 3,5 mL de DCM se le añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (77%, 95 mg, 0,424 mmoles). Al cabo de treinta horas a la mezcla bruta se le añadió 1,0 mL de piridina y la mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se
25 concentró. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna. MS: (M+H) /z = 564,0.
Ejemplo 190: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(1-hidroxi-2,4-dimetil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
Una disolución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(1-hidroxi-2,4-dimetilpiridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3trifluorometil-bencenosulfonamida (21 mg) en 6 mL de HCl (4 M en dioxano) y 2 mL de agua se sometió a reflujo a lo largo de 2 horas. Después de enfriar a ta la mezcla se concentró y se añadieron 3 mL de agua. Se añadió bicarbonato de sodio hasta que el pH final fue 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente a través de una columna corta de gel de sílice (metanol al 8% en DCM) para proporcionar 7,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (M+H) /z = 520,0.
Ejemplo comparativo 191: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
10 A una disolución agitada magnéticamente de N-(2-bromo-5-cloro-piridin-3-il)-4-cloro-N-metoximetil-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,5 g, 3,03 mmoles) en THF anhidro (15 mL) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (3,3 mL, 6,6 mmoles) a -20 °C. Se dejó que la temperatura subiera lentamente a 10 °C y a continuación se añadió 2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,2 g, 6,0 mmoles) y el progreso de la reacción se siguió mediante LCMS. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A continuación se sofocó
15 con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de mezclas de acetato de etilo-hexano (2:98, 5:95) para proporcionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2cloro-benzoil)-piridin-3-il]-N-metoximetil-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 574,8 (M + Na); 521,0 (M - 31).
20 El derivado de MOM intermedio (1,1 g, 1,99 mmoles) se agitó en agua (2,5 mL) y HCl 4 N en dioxano (12 mL) y se calentó a 100 °C (baño de aceite) a lo largo de 2,5 h. LCMS indicó que se había completado la reacción; la reacción se concentró y el residuo se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice mediante la utilización de mezclas de EtOAc-hexano (2:98, 5:95) para proporcionar el producto puro. Espectro de
25 masas m/z: 510,9 (M + H); 532,9 (M + Na).
Ejemplo de síntesis 192: 5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-ilamina Se agitaron magnéticamente 2-bromo-3-nitro-5-cloropiridina (4,8 g, 20 mmoles) y 2,6-dimetilfenol (5,0 g, 41 mmoles) en DMF seca (65 mL) y se añadió carbonato de potasio (). La mezcla se calentó a 50 °C a lo largo de 4 días, se dejo que se enfriara a la temperatura ambiente y se añadió a hielo; el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y se secaron (MgSO4), se filtraron y se
5 concentraron para proporcionar el producto deseado.
El nitrocompuesto (4,5 g, 16 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (80 mL) y esta disolución se añadió gota a gota a una suspensión bien agitada de polvo de hierro (4,5 g, 80 mmoles) en ácido acético glacial (40 mL) calentada en un baño de aceite a 80 °C en nitrógeno. El progreso de la reacción se verificó por medio de LCMS. Al cabo de 20 min, se dejó que se enfriara la reacción y se diluyó con acetato de etilo (120 mL). La mezcla resultante se filtró a 10 vacío a través de un lecho de Celite, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (100 mL) y el producto filtrado se concentró. El residuo se trató lentamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de pequeñas porciones de bicarbonato de sodio sólido para neutralizar el ácido acético. La mezcla se extrajo mediante la utilización de acetato de etilo (3 x 150 mL) y los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron (rotavap). El producto se aisló en forma de un sólido cristalino después de secar (vacío). Espectro de masas m/z:
15 251,3 (M + H).
Ejemplo comparativo 193: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
La anilina de partida se agitó magnéticamente en piridina y se hizo reaccionar con cloruro de 4-cloro-3(trifluorometil)bencenosulfonilo del modo habitual para proporcionar el producto deseado. Espectro de masas m/z: 20 491,4 (M +1).
Ejemplo comparativo 194: 2-cloro-N-[5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-bencenosulfonamida
La anilina de partida se agitó magnéticamente en piridina y se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-5(trifluorometil)bencenosulfonilo del modo habitual para proporcionar el producto deseado. Espectro de masas m/z:
25 491,4 (M + H).
Ejemplo 195: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-hidroximetil-4-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida y 4-cloro-N-[5-cloro-2-(4-hidroximetil-2-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
El N-oxido de partida (1,0 g, 1,92 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (35mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,7 mL, 1,05 g) a la solución agitada magnéticamente, y se añadió más (0,7 mL) al cabo de 5 min. La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente; no se detectó sustancia de partida por medio de LCMS. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota agua (20 mL), a continuación se dejó que la mezcla regresara a la temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite de color rojo. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo - hexano) mediante la utilización de un gradiente de 5:95 a 95:5 produjo varias fracciones mixtas y unas pocas fracciones de cada uno de los dos productos. Isómero principal: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(2-hidroximetil-4-metilpiridino-3carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 520,4 (M +1). Isómero minoritario: 4-cloro-N-[5-cloro-2-(4-hidroximetil-2-metil-piridino-3-carbonil)-piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida. Espectro de masas m/z: 520,4 (M +1).
Eficacia de la Medición de los Moduladores de Quimioquinas
Análisis In Vitro
Se pueden utilizar una diversidad de análisis para evaluar los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluyendo análisis de señalización, análisis de migración, análisis de unión al ligando, y otros análisis de la respuesta celular. Los análisis de señalización de receptores de quimioquinas se pueden utilizar para medir la capacidad de un compuesto, tal como un antagonista potencial de CCR2, para bloquear la señalización inducida por un ligando de CCR2 (p. ej. MCP-1) o un antagonista potencial de CCR9, para bloquear la señalización inducida por un ligando de CCR9 (p. ej. TECK). Se puede utilizar un análisis de migración para medir la capacidad de un compuesto de interés, tal como un posible antagonista de quimioquina, para bloquear la migración celular mediada por quimioquinas in vitro. Se cree que lo último se asemeja a la migración celular inducida por quimioquinas in vivo. Se puede utilizar un análisis de unión al ligando para medir la capacidad de un compuesto, tal como un antagonista potencial de CCR2, para bloquear la interacción de MCP-1 con su receptor o un antagonista potencial de CCR9, para bloquear la interacción de TECK con su receptor.
En un análisis adecuado, se utiliza una proteína quimioquina (aislada o recombinante) que tiene al menos una propiedad, actividad, o característica funcional de una proteína quimioquina de mamífero. La propiedad puede ser una propiedad de unión (por ejemplo, a un ligando o inhibidor), una actividad de señalización (p. ej., la activación de una proteína G de mamífero, la inducción de un aumento rápido y transitorio de la concentración de ión calcio libre citosólico), una función de la respuesta celular (p. ej., la estimulación de la quimiotaxis o la liberación de mediadores inflamatorios por los leucocitos) y similares.
El análisis puede ser un análisis basado en células que utiliza células transfectadas establemente o transitoriamente con un vector o casete de expresión que tiene una secuencia de ácido nucleico que codifica el receptor de quimioquina. También se pueden utilizar líneas celulares que expresan naturalmente la quimioquina. Las células se mantienen en condiciones apropiadas para la expresión del receptor y se ponen en contacto con un supuesto agente en condiciones apropiadas para que se produzca la unión. La unión se puede detectar utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, se puede determinar el grado de unión con respecto a un control adecuado (por ejemplo, con respecto al fondo en ausencia de un supuesto agente, o con respecto a un ligando conocido). Opcionalmente, se puede utilizar una fracción celular, tal como una fracción de membrana, que contenga el receptor en lugar de las células completas.
La detección de la unión o de la formación del complejo se puede detectar directamente o indirectamente. Por ejemplo, el supuesto agente se puede marcar con una marca adecuada (p. ej., una marca fluorescente, una marca quimioluminiscente, una marca isotópica, una marca enzimática y similares) y la unión se puede determinar mediante la detección de la marca. La unión específica y/o competitiva se puede evaluar mediante estudios de competición o desplazamiento, utilizando un agente no marcado o un ligando (p. ej., MCP-1 o TECK) como competidor.
Se pueden utilizar análisis de inhibición de la unión para evaluar los presentes compuestos. En estos análisis, los compuestos se evalúan como inhibidores de la unión al ligando utilizando, por ejemplo, MCP-1 o TECK. En una realización, el receptor CCR2 se pone en contacto con un ligando tal como MCP-1 y se realiza una medición de la unión al ligando. El receptor se pone después en contacto con un agente de ensayo en presencia de un ligando (p. ej., MCP-1) y se realiza una segunda medición de la unión. En otra realización, el receptor CCR9 se pone en contacto con un ligando tal como TECK y se realiza una medición de la unión al ligando. El receptor se pone después en contacto con un agente de ensayo en presencia de un ligando (p. ej., TECK) y se realiza una segunda medición de la unión. Una reducción del grado de unión al ligando es indicativa de inhibición de la unión por el agente de ensayo. Los análisis de inhibición de la unión se pueden llevar a cabo utilizando células completas que expresan la quimioquina, o una fracción de membrana de células que expresan la quimioquina.
La unión de un receptor acoplado a proteína G, por ejemplo, a un agonista, puede dar como resultado un evento de señalización por el receptor. Por lo tanto, también se pueden utilizar análisis de señalización para evaluar los compuestos de la presente invención y la inducción de la función de señalización por un agente se puede verificar utilizando cualquier método adecuado. Por ejemplo, se pueden someter a ensayo la actividad de la proteína G, tal como la hidrólisis de GTP a GDP, o eventos de señalización tardíos desencadenados por la unión al receptor (véanse, por ejemplo, PCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) y Dahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
También se pueden utilizar análisis de quimiotaxis para valorar la función del receptor y evaluar los compuestos proporcionados en la presente memoria. Estos análisis están basados en la migración funcional de las células in vitro o in vivo inducida por un agente, y se pueden utilizar para valorar la unión y/o el efecto sobre la quimiotaxis de los ligandos, inhibidores, o agonistas. En la técnica se conocen una variedad de análisis de quimiotaxis, y se puede utilizar cualquier análisis adecuado para evaluar los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de los análisis adecuados incluyen los descritos en el documento PCT/US97/15915; Springer et al., documento WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); y Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)).
Los análisis de señalización de calcio miden la concentración de calcio a lo largo del tiempo, preferiblemente antes y después de su unión al receptor. Estos análisis se pueden utilizar para cuantificar la generación de un mediador de la señalización del receptor, Ca++, después de su unión al receptor (o su ausencia). Estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, por ejemplo los de la presente invención, para generar el mediador de señalización del receptor mediante la unión a un receptor de interés. Asimismo, estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, por ejemplo los de la presente invención, para inhibir la generación del mediador de señalización del receptor mediante la interferencia de la unión entre un receptor de interés y un ligando.
En los análisis de señalización con calcio utilizados para determinar la capacidad de un compuesto para interferir en la unión entre un receptor de quimioquina y un ligando de quimioquina conocido, las células que expresan el receptor de quimioquina CCR2 (células que expresan CCR2 tales como células THP-1 o células que expresan CCR9 tales como las células MOLT-4 de la línea de linfocitos T) se incuban primero con un compuesto de interés, tal como un antagonista potencial de quimioquina, a concentraciones crecientes. El número de células puede ser de 105 a 5 x 105 células por pocillo en una placa de microtitulación de 96 pocillos. La concentración del compuesto que se está sometiendo a ensayo puede variar de 0 a 100 μM. Después de un período de incubación (que puede variar de 5 a 60 minutos), las células tratadas se colocan en un Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico (FLIPR®) (asequible de Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El sistema FLIPR® es bien conocido por los expertos en la técnica como un método convencional para realizar análisis. Las células se estimulan después con una cantidad apropiada del ligando de quimioquina (MCP-1 para CCR2 o TECK para CCR9) a una concentración final 5-100 nM, y se registra el incremento de la señal de calcio intracelular (también denominada flujo de calcio). La eficacia de un compuesto como inhibidor de la unión entre la quimioquina y el ligando se puede calcular como CI50 (la concentración necesaria para causar una inhibición de la señalización de 50%) o CI90 (a una inhibición del 90%).
Se pueden realizar análisis de migración celular en vitro (pero no se limitan a este formato) utilizando la microcámara de 96 pocillos (denominada ChemoTX™). El sistema ChemoTM™ es bien conocido por los expertos en la técnica como un tipo de aparato de migración quimiotáctica/celular. En este análisis, las células que expresan CCR2 (tales como THP-1) o las células que expresan CCR9 (tales como MOLT-4) se incuban primero con un compuesto de interés, tal como un posible antagonista de CCR2 o CCR9, respectivamente, a concentraciones crecientes. Por lo general, se utilizan cincuenta mil células por pocillo, pero la cantidad puede variar de 103-106 células por pocillo. El ligando de quimioquina (por ejemplo, ligando MCP-1 de CCR2, típicamente a 0,1 nM [pero puede variar de 5100 nM]; o el ligando TECK de CCR9, por lo general a 50 nM [pero puede variar de 5-100 nM]), se coloca en la cámara inferior y se ensambla el aparato de migración. Después se colocan sobre la membrana veinte microlitros de células tratadas con compuesto de ensayo. Se permite que tenga lugar la migración a 37 °C durante un período de tiempo, por lo general 1,5 horas para CCR2 o 2,5 horas para CCR9. Al final de la incubación, se cuantifica el número de células que migraron a través de la membrana a la cámara inferior. La eficacia de un compuesto como inhibidor de la migración celular mediada por quimioquinas se calcula como una CI50 (la concentración necesaria para reducir la migración celular en 50%) o CI90 (para una inhibición del 90%).
Modelos de Eficacia In vivo para las EII humanas
La infiltración de linfocitos T al intestino delgado y al colon se ha vinculado a la patogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales humanas que incluyen enfermedad Celíaca, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Se cree que el bloqueo del tráfico de poblaciones relevantes de linfocitos T al intestino es un enfoque eficaz para tratar las EII humanas. El CCR9 se expresa en linfocitos T dirigidas al intestino en sangre periférica, elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado tal como enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca. El ligando TECK de CCR9 se expresa en el intestino delgado. Por tanto se cree que este par de ligando-receptor juega un papel en el desarrollo de las EII mediando la migración de las linfocitos T al intestino. Existen varios modelos animales y se pueden utilizar para evaluar compuestos de interés, tales como los antagonistas potenciales de CCR9, en busca de su capacidad para afectar a tal migración de linfocitos T y/o afección o enfermedad, lo que permitiría predicciones de la eficacia de los antagonistas en seres humanos.
Modelos animales con patología similar a la colitis ulcerosa humana
Un modelo murino descrito por Panwala y colaboradores (Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998)) implica la deleción genética del gen de resistencia múltiple a fármacos (MDR) murino. Los ratones con MDR desactivado (MDR-/-) son susceptibles al desarrollo de una inflamación intestinal espontánea grave cuando se mantienen en las condiciones de una instalación sin patógenos específicos. La inflamación intestinal observada en ratones MDR-/- tiene una patología similar a la de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) humana y se define por la infiltración de linfocitos T de tipo Th1 a la lámina propia del intestino grueso.
Otro modelo murino fue descrito por Davidson et al., J. Exp. Med., 184(1):241-51(1986). En este modelo, se suprimió el gen IL-10 murino y los ratones presentaron carencias en la producción de interleuquina 10 (IL-10-/-). Estos ratones desarrollaron una enfermedad intestinal inflamatoria (EII) crónica que predomina en el colon y comparte características histopatológicas con las EII humanas.
Otro modelo murino para las EII ha sido descrito por Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993), en el que un subconjunto de linfocitos T CD4+ (denominadas CD45RB(high)) de ratones inmunocompetentes se purifican y se transfieren adoptivamente a ratones inmunodeficientes (tales como ratones C.B-17-scid). El animal con la población de linfocitos T CD45RBhighCD4+ reinstaurada desarrolló una enfermedad debilitadora letal con fuertes productos infiltrados de células mononucleares en el colon, patológicamente similar a las EII humanas.
Modelos murinos con patología similar a la enfermedad de Crohn humana
Modelo TNF ARE(-/-). El papel del TNF en la enfermedad de Crohn en seres humanos se ha demostrado más recientemente por el éxito del tratamiento utilizando anticuerpo anti-TNF alfa por Targan et al., N. Engl. J. Med., 337(15):1029-35 (1997). Los ratones con producción aberrante de TNF-alfa debido a alteración genética en el gen TNF (ARE-/-) desarrollan enfermedades inflamatorias intestinales de tipo enfermedad de Crohn (véase Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
Modelo SAMP/yit. Este es un modelo descrito por Kosiewicz et al., J. Clin. Invest., 107(6):695-702 (2001). La cepa de ratón, SAMP/Yit, desarrolla espontáneamente una inflamación crónica localizada en el íleo terminal. La ileítis resultante está caracterizada por infiltración masiva de linfocitos T activados a la lámina propia, y guarda una semejanza notable con la enfermedad de Crohn humana.
Ejemplos de los análisis in vitro
Reactivos
Las células THP-1 y las células MOLT-4 se obtuvieron de la Colección de Cultivos Tipo Americana (Manassas, VA) y se cultivaron en medio de cultivo de tejidos RPMI con un suplemento de suero de ternera fetal (FCS) al 10% en una incubadora humidificada con CO2 al 5% a 37 °C. Las proteínas quimioquinas humanas recombinantes MCP-1 y TECK se obtuvieron de R&D Systems (Minneapolis, MN). La proteína MCP-1 marcada con I125 se obtuvo de Amersham (Piscataway, NJ). Las microcámaras de quimiotaxis ChemoTX® se adquirieron de Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Los kits de proliferación celular CyQUANT® se adquirieron de Molecular Probes (Eugene, Oregon). El colorante indicador de calcio Fluo-4 AM se adquirió de Molecular Devices (Mountain View, CA).
Análisis de migración convencional
El análisis de migración convencional se utilizó para determinar la eficacia de los antagonistas potenciales del receptor en el bloqueo de la migración mediado a través de quimioquinas (tales como CCR2 o CCR9). Este análisis se realizó rutinariamente utilizando el sistema de microcámaras ChemoTX® con una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 5 μm. Para comenzar tal análisis, se cosecharon células que expresaban quimioquinas (tales como células THP-1 para el análisis CCR2 o células MOLT-4 para el análisis CCR9) mediante centrifugación de una suspensión celular a 1000 RPM en una centrífuga GS-6R Beckman. El sedimento celular se resuspendió en tampón de quimiotaxis (HBSS con BSA al 0,1%) a 10 x 106 células/mL para el análisis CCR2 (5x106 células/mL para el análisis CCR9). Los compuestos de ensayo a las concentraciones deseadas se prepararon a partir de solución de partida 10 mM mediante diluciones seriadas en tampón de quimiotaxis. Se mezclaron un volumen igual de células y compuestos y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de eso, se transfirieron 20 μL de la mezcla a la membrana porosa de una microcámara de migración, con 29 μL de ligando de quimioquina (proteína quimioquina MCP-1 0,1 nM para el análisis CCR2 o proteína quimioquina TECK 50 nm para el análisis CCR9) colocada en la cámara inferior. Después de una incubación a 37 °C (90 minutos para CCR2; 150 minutos para CCR9), durante la cual las células migraron frente al gradiente de quimioquina, el análisis se terminó eliminando las gotas celulares de encima del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana, se añadieron 5 μL de solución 7X CyQUANT® a cada pocillo en la cámara inferior, y la señal fluorescente se midió en un lector de fluorescencia en placas Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC). El grado de inhibición se determinó comparando las señales de migración entre las células tratadas y no tratadas con compuesto. Se realizó adicionalmente el cálculo de CI50 mediante análisis de regresión cuadrática no lineal utilizando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Análisis BiRAM
El escrutinio primario para identificar antagonistas de quimioquina se llevó a cabo utilizando un análisis BiRAM (documento WO 02101350, US2004023286), que detecta los éxitos potenciales por su capacidad para activar la migración celular a concentraciones de quimioquina inhibidoras. Para comenzar tal análisis, se cosecharon células que expresan quimioquinas (tales como las células THP-1 para el análisis CCR2 o células MOLT-4 para el análisis CCR9) mediante centrifugación de la suspensión celular a 1000 RPM en una centrifuga Beckman GS-6R. El sedimento celular se resuspendió en un tampón de quimiotaxis (HBSS/BSA al 0,1%) a 10 x 106 células/mL para el análisis CCR2 (5 x 106 células/mL para el análisis CCR9). Se mezclaron veinticinco microlitros de células con un volumen igual de un compuesto de ensayo diluido a 20 μM en el mismo tampón. Se transfirieron veinte microlitros de la mezcla sobre el filtro en la cámara de quimiotaxis superior, se colocaron 29 μL de la solución de quimioquina que contenía el ligando de quimioquina (quimioquina MCP-1 100 nM y proteína MIP-1α para el análisis CCR2 o quimioquina 500 nm y proteína TECK para el análisis CCR9) en la cámara inferior. Después de una incubación a 37 °C (90 minutos para CCR2; 150 minutos para CCR9), el análisis se terminó eliminando las gotas celulares de la parte de arriba del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana, se añadieron 5 μL de solución 7X CyQUANT® a cada pocillo en la cámara inferior, y la señal fluorescente se midió en un lector de fluorescencia en placas Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC).
Para la selección de éxitos potenciales, el nivel de activación de la migración se calculó como un índice RAM –la razón entre la señal de un pocillo concreto y la señal media de la placa completa. Los compuestos con un índice RAM de más de 1,5 para el análisis CCR2 (1,8 para el análisis CCR9) se consideraron positivos para RAM, y se seleccionaron para las determinaciones de CI50 en análisis funcionales convencionales.
Análisis del flujo de calcio
El análisis del flujo de calcio mide un aumento del calcio intracelular posterior a la activación del receptor inducida por el ligando. En el escrutinio de los antagonistas de quimioquinas, éste se utilizó como análisis secundario realizado en un aparato FLIPR® (Molecular Devices, Mountain View, CA). Para comenzar un análisis, las células que expresan quimioquinas (tales como las células THP-1 para el análisis CCR2 o las células MOLT-4 para el análisis CCR9) se cosecharon mediante centrifugación de la suspensión celular, y se resuspendieron a 1,5 x 106 células/mL en HBSS (con suero de ternera fetal al 1%). Las células se marcaron después con un colorante indicador de calcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37 °C con agitación suave. Después de la incubación, las células se sedimentaron, se lavaron una vez con HBSS y se resuspendieron en el mismo tampón a una densidad de 1,6 x 106 células/mL. Se mezclaron 100 μl de células marcadas con 10 μL de compuesto de ensayo a las concentraciones apropiadas en una placa de análisis. La proteína quimioquina (MCP-1 a una concentración final de 0,1 nM para el análisis CCR2 o TECK a una concentración final de 25 nM para el análisis CCR9) para activar el receptor. El grado de inhibición se determinó comparando las señales de calcio entre las células tratadas y no tratadas con compuesto. Los cálculos de la CI50 se realizaron adicionalmente mediante análisis de regresión cuadrática no lineal utilizando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Análisis de unión al ligando
El análisis de unión al ligando se utilizó para determinar la capacidad de los antagonistas de CCR2 potenciales para bloquear la interacción entre CCR2 y su ligando MCP-1. Las células THP-1 que expresan CCR2 se centrifugaron y se resuspendieron en tampón de análisis (HEPES 20 mM pH 7,1, NaCl 140 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, y con albúmina de suero bovino al 0,2%) a una concentración de 2,2 x 105 células/mL. Los análisis de unión se ajustaron como sigue. En primer lugar, se añadieron 0,09 mL de células (1 x 105 células THP-1/pocillo) a las placas de análisis que contenían los compuestos, proporcionando una concentración final de -2-10 μM de cada compuesto para su escrutinio (o parte de una dosis-respuesta para las determinaciones de la CI50 para el compuesto). Después se añadieron 0,09 mL de MCP-1 marcada con I125 (obtenida de Amersham; Piscataway, NJ) diluida en tampón de análisis a una concentración final -50 pM, produciendo -30.000 cpm por pocillo, las placas se sellaron y se incubaron durante aproximadamente 3 horas a 4 °C en una plataforma de sacudimiento. Las reacciones se aspiraron sobre filtros de vidrio GF/B empapados previamente en solución de polietilenimina (PEI) al 0,3%, en una cosechadora celular de vacío (Packard Instruments; Meriden, CT). Se añadió líquido de centelleo (50 μL; Microscint 20, Packard Instruments) a cada pocillo, las placas se sellaron y se midió la radiactividad en un contador de centelleo Top Count (Packard Instruments). Los pocillos de control que contenían solo diluyente (para los recuentos totales) o MCP-1 en exceso (1 μg/mL, para la unión no específica) se utilizaron para calcular el porcentaje de inhibición total para el compuesto. El programa de ordenador Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) se utilizó para calcular los valores de CI50. Los valores de CI50 son las concentraciones requeridas para reducir la unión de MCP-1 marcada al receptor en 50%.
Descubrimiento de antagonistas de quimioquinas
El descubrimiento de antagonistas de quimioquinas se llevó a cabo en dos etapas: En primer lugar, se utilizó un análisis BiRAM para escrutar una biblioteca de compuestos en un modo de alto rendimiento. El análisis detectó compuestos por su capacidad para ocasionar una señal de migración positiva en condición BiRAM. En segundo lugar, los compuestos BiRAM positivos se sometieron a ensayo para determinar sus valores de CI50 utilizando la migración convencional, los análisis de flujo de calcio y los análisis de unión al ligando.
Por ejemplo, en un escrutinio de aproximadamente 100.000 compuestos, 2000 pocillos individuales que representan aproximadamente 2% de los compuestos totales mostraron un índice RAM deseado (mayor de 1,5 para CCR2; mayor de 1,8 para CCR9). Estos compuestos se eligieron cuidadosamente y se volvieron a someter a ensayo en pocillos duplicados mediante análisis RAM. Se confirmaron un total de 156 compuestos como BiRAM positivos.
Puesto que una señal BiRAM positiva indica solo la presencia de un antagonista del receptor y no cuán fuertemente bloquea las funciones del receptor, se sometieron a ensayo adicionalmente la potencia de los compuestos BiRAM positivos en análisis de migración, flujo de calcio y unión al ligando convencionales. Las determinaciones de la CI50 en este subgrupo descubrieron algunos compuestos con una CI50 menor de 1 μM y que no inhibieron otros receptores de quimioquinas examinados a niveles significativos.
Eficacia In Vivo
Evaluación del compuesto mostrado en el Ejemplo comparativo 19 en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno
Se lleva a cabo un estudio de 17 días de artritis inducida por colágeno de tipo II para evaluar los efectos del compuesto como se ha mostrado en el Ejemplo 19 sobre la hinchazón clínica del tobillo inducida por artritis. La artritis inducida por colágeno en ratas es un modelo experimental de poliartritis que se ha utilizado ampliamente para los ensayos preclínicos de numerosos agentes antiartríticos (véanse, Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999); Taylor et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). Los rasgos distintivos de este modelo son el comienzo y progreso fiables de inflamación poliarticular fuerte, fácilmente medible, acusada destrucción de cartílago en asociación con formación de pannus y resorción ósea y proliferación de hueso periosteal de suave a moderada.
Se anestesian ratas Lewis hembra (aproximadamente 0,2 kilogramos) con isoflurano y se les inyecta Coadyuvante Incompleto de Freund conteniendo 2 mg/mL de colágeno bovino de tipo II en la base de la cola y dos sitios en el dorso los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. El compuesto del Ejemplo 19 se dosifica diariamente mediante inyección subcutánea del día 9 al día 17 a una dosis de 100 mg/kg y un volumen de 1 mL/kg en el siguiente vehículo (Cremaphore EL al 24,5%, aceite corriente al 24,5%, alcohol bencílico al 1% y agua destilada al 50%). Se toman diariamente medidas con el calibre del diámetro de la articulación del tobillo, y la reducción de la hinchazón de la articulación se toma como una medida de la eficacia. Como se muestra en la Figura 1. el compuesto de ensayo inhibe significativamente y específicamente la hinchazón del tobillo inducida por la artritis.
Los ratones con MDR1a desactivado, que carecen del gen de la glicoproteína P, desarrollan espontáneamente colitis en condiciones libres de patógenos específicas. La patología en estos animales ha sido caracterizada como inflamación mediada por linfocitos T de tipo Th1 similar a la colitis ulcerosa en seres humanos. La enfermedad comienza a desarrollarse normalmente en torno a 8-10 semanas del nacimiento. No obstante las edades a las que emerge la enfermedad y el nivel de penetrancia final con frecuencia varía considerablemente entre las diferentes instalaciones animales.
En un estudio utilizando ratones con MDR1a desactivado, se evalúa un antagonista de CCR9 mediante la administración profiláctica en busca de su capacidad para retrasar el comienzo de la enfermedad. Ratones hembra (n=34) son medicados con 50 mg/kg dos veces al día de inyecciones subcutáneas durante 14 semanas consecutivas partiendo de una edad de 10 semanas. El estudio se evalúa en busca de la retardación del crecimiento asociado con la EII.
Evaluación de 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida en un modelo de rata de inflamación peritoneal inducida por tioglicolato
Se lleva a cabo un estudio de 2 días de inflamación inducida por tioglicolato para evaluar los efectos del compuesto de ensayo 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida. Los rasgos distintivos de este modelo son el comienzo y progreso fiable de un producto infiltrado celular inflamatorio fuerte, fácilmente medible. Para la inducción de peritonitis inflamatoria en ratas Lewis, se inyecta intraperitonealmente (i.p.) Tioglicolato Brewer (1,0 mL, solución al 4% en agua destilada). Antes de esta inyección, el grupo de tratamiento recibió el compuesto de ensayo 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)piridin-3-il]-bencenosulfonamida, o vehículo y el grupo de control recibió el mismo volumen de PBS en forma de una inyección i.p. Al cabo de 2 días, se realizó un lavado peritoneal con PBS enfriado con hielo que contenía EDTA 1 mM. Las células recuperadas se contaron con un contador celular (Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA) y los monocitos/macrófagos se identificaron mediante citometría de flujo utilizando propiedades de dispersión de la luz.
El compuesto de ensayo inhibió significativamente y específicamente el número de macrófagos inflamatorios obtenidos después de la inyección de tioglicolato.
Evaluación de 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida en un modelo de ratón de infección bacteriana
Se lleva a cabo un estudio de 1 día de infección por Streptococcus pneumoniae para evaluar los efectos del compuesto de ensayo, 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]bencenosulfonamida. El modelo mide la infección y la propagación bacteriana y en un animal después de la infección pulmonar con cultivos bacterianos vivos, medida mediante el producto infiltrado celular inflamatorio, y la evaluación de la carga bacteriana. A ratones C57/B6 se les inocula intranasalmente una DL50 de 400 UFC el día 0. Los grupos se tratan con modulador de ensayo o vehículo de control 1 día antes de la inoculación bacteriana y dos veces al día a lo largo del estudio. La carga bacteriana se mide a las 24 horas cultivando en placa diluciones seriadas de tejido pulmonar homogeneizado en placas de agar y contando las colonias.
La carga bacteriana en el pulmón fue reducida significativamente por el compuesto de ensayo al cabo de 24 horas en comparación con el control con vehículo.
Farmacologías que se van a utilizar junto con los compuestos CCR2
Los agentes farmacológicos que se pueden utilizar junto con los antagonistas de CCR2 antagonistas de la presente invención incluyen aquellos utilizados para los tratamientos de la aterosclerosis, la reestenosis., la esclerosis múltiple, la fibrosis pulmonar, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la enfermedad de injerto contra anfitrión, la fibrosis renal, la psoriasis, el rechazo de trasplantes, la obesidad, la diabetes, la hipercolesterolemia y el cáncer.
En las tablas de más abajo, se proporcionan las estructuras y la actividad para los compuestos representativos descritos en la presente memoria. La actividad se proporciona a continuación para cualquiera o ambos del análisis de quimiotaxis y/o los análisis de movilización de calcio, descritos antes: +, CI50 > 1000 nM; y ++, CI50 < 1000 nM.
Tabla 1: Compuestos con actividad CCR2 en uno de los análisis de quimiotaxis, unión o movilización de calcio, con CI50 < 500 nM
Tabla 2: Compuestos con actividad CCR2 en uno de los análisis de quimiotaxis, unión o movilización de calcio, con 500 nM < CI50 < 5000 nM
Tabla 3: Compuestos con actividad CCR9 en uno de los análisis de quimiotaxis, unión o movilización de calcio, con CI50 < 5000 nM
Se pretende por tanto que la descripción detallada que antecede se considere ilustrativa más que limitativa, y que se entienda que las siguientes reivindicaciones son las que se pretende que definan el alcance de esta invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (III) o una de sus sales:
    donde
    5 L se selecciona del grupo que consiste en un enlace o -C(O)-;
    Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
    X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido
    o no sustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19,
    10 NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
    R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo
    15 C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
    R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;
    Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN,
    20 -NO2, -OR21, -CO2R21, -OC(O)R21, -OC(O)NR21R22, -C(O)NR21R22, -C(O)R21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -NR21R22, -NR21C(O)R22, -NR21C(O)2R22, -NR21S(O)2R22, -NR21C(O)NR22R23, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido,
    R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo
    25 C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
    R21 y R22, R22 y R23 o R21 y R23 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;
    los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido se seleccionan entre
    30 halógeno, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R" -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"', -N3, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; el número de sustituyentes posibles varía de cero a (2m' + 1), donde m' es el número total de
    35 átomos de carbono en tal radical;
    los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R”R"', -N3, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; el número de sustituyentes posibles varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático;
    R', R" y R"' se seleccionan cada uno entre hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, ariloxialquilo sustituido o no sustituido; donde cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y donde R' y R", R" y R"', o R' y R"' pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6,
    o 7 miembros; y
    dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NR"-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; o
    dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR"''-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR"''- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; donde uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo pueden estar remplazados opcionalmente por un enlace doble; o
    dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR''''-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-; y
    R"'' se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-8 no sustituido.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde L es -C(O)-.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde L es un enlace.
  4. 4.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X3 y X4 son distintos de hidrógeno.
  5. 5.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18,- C(O)R18, -SO2R18 y -NR18R19, y alquilo C1-8 no sustituido o sustituido.
  6. 6.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -CH3 y X3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3.
  7. 7.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Y9 es distinto de hidrógeno.
  8. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CO2R21, -OR21, y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, donde 1 a 2 de Y8, Y9 e Y10 son distintos de hidrógeno.
  9. 9.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido.
  10. 10.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde Z1 está sustituido con -CH3 y oxo (=O o -O-).
  11. 11.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros no sustituido.
  12. 12.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 no está sustituido.
  13. 13.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Z1 es la formula CVII
    donde,
    cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -CZ16-, -N-y -N+(O)-;
    cada aparición de Z16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8
    5
    sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR42 , -OC(O)R42, -CO2R42 , -C(O)R42 , -C(O)NR42R43 , -OC(O)NR42R43, -NR42C(O)R43, NR42C(O)NR43R44, -NR42R43, -NR42CO2R43, -SR42, -S(O)R42, -S(O)2R42, -S(O)2NR42R43, -NR42S(O)2R43, arilo C6
    10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10
    miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido, y (alquilo C1-4)
    10
    (heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
    R42, R43 y R44 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
    sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o
    no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10
    miembros sustituido o no sustituido;
    15
    cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -CZ17-, -N-y -N+(O)-;
    cada aparición de Z17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8
    sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-), -NO2, -OR44 , -OC(O)R44, -CO2R44 , -C(O)R44 , -C(O)NR44R45 , -OC(O)NR44R45, -NR44C(O)R45, NR44C(O)NR45R46, -NR44R45, -NR44CO2R45, -SR44, S(O)R44, -S(O)2R44, -S(O)2NR44R45, -NR44S(O)2R45, arilo C6
    20
    10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10
    miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10) sustituido o no sustituido, y (alquilo C1-4)
    (heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;
    R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8
    sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o
    25
    no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10
    miembros sustituido o no sustituido;
    G se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-y -NR47-; y
    R47 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3
    a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no
    30
    sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
  14. 14.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde Z1 es la formula CVII
    y cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -N-, y -N+(O) --, 35 cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -N-, y -N+(O) -- y G es NH.
  15. 15.
    Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  16. 16.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la composición de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, donde la afección o enfermedad
    40 mediada por CCR2 se selecciona entre aterosclerosis, reestenosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación renal, hipercolesterolemia, fibrosis renal, artritis reumatoide, obesidad, diabetes no dependientede insulina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de neumonía idiopática, fibrosis pulmonar, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra anfitrión, cáncer y dolor neuropático.
  17. 17. El compuesto o composición de la reivindicación 16, donde el compuesto o composición se administra combinado con un agente anti-inflamatorio, inmunosupresor, antineoplásico o analgésico.
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