ES2445922T3 - Compuestos que interaccionan con cinasas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I que es un derivado de una forma de furanosa de un monosacárido defórmula general I,**Fórmula** en la que: n es 1, X se selecciona entre:**Fórmula** R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14, R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14, R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 aC14 y heteroarilacilo C3 a C14, R2 se selecciona entre -(C>=O)-R3, -(C>=O)-OR4, -(C>=O)-NH.
Description
Compuestos que interaccionan con cinasas.
La invención se refiere a clases de compuestos biológicamente activos que interactúan de una manera farmacéuticamente significativa con las proteínas cinasas, y en particular a la síntesis de compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de una proteína cinasa. Esta memoria descriptiva de la invención también incluye el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. La invención también se refiere a la preparación de nuevos compuestos per se.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
15 El ámbito del descubrimiento de fármacos se ha visto transformado como consecuencia de la revolución genómica. Los avances en la comprensión de las rutas biomoleculares y las funciones que desempeñan en las enfermedades están generando un gran número de dianas para la intervención terapéutica. Las proteínas cinasas representan en la actualidad una amplia e importante clase de dianas terapéuticas.
Las cinasas son componentes fundamentales en casi todas las rutas de transducción de señales, dado que modulan los procesos de señalización extracelulares e intracelulares que median en acontecimientos tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el metabolismo y la apoptosis. Para ello, las cinasas llevan a cabo la catálisis de la transferencia de un grupo fosfato del ATP a los sustratos de proteína. La función fundamental de las cinasas se acentúa por el hecho de que las cinasas representan el tercer dominio con mayor número de integrantes dentro del
25 proteoma.
Las cinasas están implicadas en muchas enfermedades. El veinte por ciento de los oncogenes codifican para tirosina cinasas. Las cinasas desempeñan un papel fundamental en muchas leucemias, tumores y otros trastornos proliferativos. Otros estados en los que están implicadas las cinasas incluyen los trastornos inflamatorios tales como la psoriasis, las enfermedades cardiovasculares tales como la restenosis, las enfermedades inducidas por virus tales como el sarcoma de Kaposi, las enfermedades circulatorias tales como la aterosclerosis y las enfermedades fibroproliferativas. A menudo, existen cinasas específicas implicadas en estados patológicos particulares y, por consiguiente, se presentan como posibles dianas para la intervención terapéutica.
35 La familia de las cinasas incluye serina/treonina cinasas y tirosina cinasas, en donde el aminoácido hace referencia al residuo particular de un sustrato de proteína que es fosforilado. Las tirosina cinasas pueden dividirse aún más en cinasas del receptor de la tirosina y cinasas que no actúan sobre el receptor de la tirosina.
Teniendo en cuenta la tasa de generación y la naturaleza de las dianas que actualmente están siendo descifradas por los biólogos, existe la necesidad de desarrollar candidatos a fármacos, diseñados de manera racional con el propósito de interactuar con las dianas seleccionadas, tales como las cinasas.
Desde una perspectiva del descubrimiento de fármacos, los anillos de los hidratos de carbono piranosa y furanosa, y sus derivados, resultan muy adecuados como plantillas. Cada azúcar representa un armazón estructural 45 tridimensional al que se puede unir una variedad de sustituyentes, por lo general a través de un grupo hidroxilo de conexión, aunque en ocasiones la sustitución puede realizarse a través de un grupo carboxilo o amino de conexión. Mediante la variación de los sustituyentes, su posición relativa en el armazón estructural de azúcar y el tipo de azúcar al que están acoplados los sustituyentes, es posible obtener numerosas estructuras de gran diversidad. Una característica importante a tener en cuenta con los hidratos de carbono es que la diversidad molecular se logra no solo en el tipo de sustituyentes, sino también en la presentación tridimensional. Los diferentes estereoisómeros de los hidratos de carbono que se producen de forma natural ofrecen la ventaja estructural inherente de permitir una presentación alternativa de los sustituyentes. Hemos desarrollado un sistema que permite llevar a cabo la síntesis química de estructuras de tetrahidropirano e hidratos de carbono, con una muy diversa variedad de derivados desde el punto de vista estructural y funcional, tanto de origen natural y no natural. La diversidad accesible se ve
55 particularmente aumentada por la yuxtaposición de los aspectos tanto estructurales como funcionales de las moléculas.
Hasta la fecha, se han descrito en la literatura científica una serie de inhibidores de las cinasas. Muchos de ellos han entrado en ensayos clínicos en humanos y en dos casos, Gleevac y Iressa, se ha concedido la aprobación para el tratamiento de diversos tumores (Cohen, P., Nature Tev. Drug Discovery, 1, 309-316, 2002). La especificidad de los inhibidores de las cinasa publicados varía ampliamente y es evidente a partir del estudio de Gleevac que la especificidad hacia una única cinasa no es un requisito previo para que el inhibidor se convierta en un fármaco útil. De hecho, la inhibición de más de una cinasa puede resultar una ventaja de cara a la intervención terapéutica. A pesar de que es aceptable que exista cierto grado de flexibilidad en las cinasas diana, en general se considera 65 conveniente disponer de una buena selectividad para la cinasa o cinasas diana en comparación con las cinasas constitutivas («housekeeping») más generales. Así pues, es necesario evaluar la selectividad y la potencia de
inhibición caso por caso.
El nivel de inhibición en ensayos basados en células también muestra una variación considerable de entre aproximadamente 0,1 micromolar y más de 100 micromolar, como se observa en los ejemplos de la siguiente tabla
5 (se puede encontrar un estudio más detallado en: Davies et. al., Biochem. J., 351, 95-105, 2000; y Bain et. al., Biochem. J., 371, 199-204, 2003). Con frecuencia se da el caso de que el inhibidor más potente no es el inhibidor más adecuado para los fines terapéuticos.
- Concentración del inhibidor
- Principales 5 cinasas inhibidas y actividad residual
- ML-9 100 μM
- MSK-1 14 % ROCK-II 23 % SmMLCK 25 % S6K1 27 % CDK2 38 %
- LY 294002 50 μM
- PI3K 13 % CK2 18 % PHK 44 % GSK3β 53 % SGK 72 %
- HA1077 20 μM
- ROCK-II 7% PRK2 15 % MSK1 19 % S6K1 32 % PKA 35 %
- PP2 10 μM
- LCK 1% CDK2 3% CK1 6% SAPK2a 21 % MKK1 55 %
- Ro-31-8220 1 μM
- MAPKAPK1b 2% MSK1 2% PKCα 3% GSK3β 5% S6K1 6%
10 MSK-1 = proteína cinasa activada por mitógenos y estrés 1, ROCK-II = proteína cinasa II asociada a rho en forma de espiral; SmMLCK = cinasa de la miosina de cadena ligera del músculo liso; S6K1 = p70 S6 cinasa; CDK2 = cinasa dependiente de ciclina 2; PI3K = fosfoinositida cinasa 3; CK2 = caseína cinasa 2; PHK = fosforilasa cinasa; GSK3 = glucógeno sintetasa cinasa 3β; SGK = cinasa inducida por suero y glucocorticoides; PRK2 = cinasa 2 relacionada con la PKC; PKA = proteína cinasa A; LCK = cinasa específica de linfocitos T; CK1 = caseína cinasa 1; SAPK2a =
15 p38 cinasa; MKK1 = proteína cinasa activada por mitógenos 1; MAPKAP-K1b = proteína cinasa 1b activada por proteína cinasa activada por mitógenos; PKCa = proteína cinasa C alfa.
Se entenderá claramente que, si se hace referencia a una publicación de la técnica anterior en el presente documento, esta referencia no constituye una admisión de que la publicación forma parte del conocimiento general.
20 El documento 02/22630 da a conocer derivados de 9-(5-heteroariltetrahidrofuranil)purina que pueden ser agonistas del receptor A2a de adenosina humana. El documento WO 02/22630 no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.
25 El documento WO 98/01459 se refiere a derivados de adenina N,9-disustituidos que pueden actuar como inhibidores de las citocinas, pero no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.
El documento WO 01/77075 se refiere derivados de 2,3-dihidroisoindol-1-ona y análogos de nucleósidos que pueden inhibir de forma inesperada la inflamación mediante un mecanismo no caracterizado con mayor profundidad.
30 El documento 99/67266 da a conocer derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol que pueden actuar como agonistas frente a algunos subtipos de receptores de adenosina. El documento WO 99/67266 no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.
35 Nair et al., J. Cycl. Nucl. Res., vol. 6. pp. 189-200, 1980 explican que el compuesto muy específico monofosfato 2',3'cíclico de metil-5'-(6-aminopurin-9-il)-5'-desoxi-beta-D-ribofuranósido interactúa con una cinasa y una fosfodiesterasa.
Loog et al., Bioorgan. Medic. Chem. Lett., vol. 9, pp. 1447-1452, 1999, explican que algunos de derivados de 40 peptidilo del ácido adenosina-5' -carboxílico pueden actuar como inhibidores de las proteína cinasas.
Loomis et al., J. BioI. Chem., vol. 263, pp. 1682-1692, 1998 explican que sangivamicina es un inhibidor de la proteína cinasa C.
45 Maddry et al, Bioorg. Medic. Chem. Lett., vol. 7, pp. 2109-2114, 197 explican que los derivados de nitroestireno de los 5'-glutaratos de adenosina pueden inhibir la tirosina cinasa de HER2.
Liu et al., Bioorg. Medic. Chem. Lett., vol. 13, pp. 3587-3592 explican que HER2 y HER4, respectivamente, pueden ser inhibidas con una cierta selectividad por algunos ejemplos de derivados de nucleótidos sintéticos.
Aplicando los axiomas de esta metodología de descubrimiento de fármacos, hemos sintetizado varias clases de nuevos quimiotipos en un esfuerzo por desarrollar candidatos a fármacos contra cinasas diana.
Se han explorado ejemplos seleccionados de cinasas de las tres clases diferentes: serina/treonina cinasa, cinasa del receptor de la tirosina y cinasa que no actúa sobre el receptor de la tirosina, con el fin de determinar la generalidad
5 de la presente invención. Los compuestos se analizaron dentro del intervalo de concentración estándar de la industria descrito anteriormente y han demostrado ser inhibidores potentes y selectivos contra cada una de las cinasa diana seleccionadas.
Es un objetivo general de la invención dar a conocer compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos 10 mediados por la actividad de las proteínas cinasas y en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Es un objetivo opcional de la invención dar a conocer una formulación farmacéutica que comprenda al menos un compuesto tal y como se describe en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15 Es un objetivo adicional opcional descrito en este documento dar a conocer un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufra un trastorno mediado por una actividad anómala de las proteína cinasas, procedimiento que consiste en administrar al sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto tal y como se describe en el presente documento o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 Es un objetivo adicional de la invención preparar nuevos compuestos per se.
En una forma de realización, la invención comprende el procedimiento para inhibir o modificar la actividad de las proteína cinasas, en donde el citado procedimiento no es un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o
25 animal mediante cirugía o terapia, y en donde el citado procedimiento consiste en poner en contacto una proteína cinasa con un compuesto de la fórmula I, siendo este un derivado de una forma de furanosa o piranosa de un monosacárido, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Fórmula I en la que: 35 n es 1 o 2, Y se selecciona entre el grupo compuesto por:
R6 se selecciona entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14,
con la condición de que R6, R7 y R8 no sean todos H,
R9 se selecciona entre H, o -(CO)-R6,
10 R7, R8, R11, R12, R14 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C6 a C14,
R13 se selecciona entre el grupo compuesto por: fenilo no sustituido, bencilo no sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido, H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14, -S-R6 y -O-R6,
5 R15 no está presente o es al menos un sustituyente en el anillo aromático que se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida,
10 sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, alquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo y tioheteroarilo,
y en la que
15 R7 y R8 se pueden combinar para formar una estructura cíclica,
R6 y uno de R7 o R8 se pueden combinar para formar una estructura cíclica,
R11 y R12 se pueden combinar para formar una estructura cíclica, 20 X se selecciona entre:
25 R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,
R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,
R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 a C14 y heteroarilacilo C3 a C14,
35 R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -(C=O)-R3, -(C=O)-OR4 y -(C=O)-NH-R4,
Y se selecciona entre: Al menos uno de R2-R14 puede estar sustituido, y estos sustituyentes y los sustituyentes del radical heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido y el radical heterocíclico de 9 o 10 miembros sustituido se pueden seleccionar entre el
5 grupo compuesto por: OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, aminoalquilo, alquilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente.
10 X puede comprender
15 X puede comprender
Y puede comprender A, según lo descrito anteriormente.
5 Y puede comprender B, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender C, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender D, según lo descrito anteriormente.
10 Y puede comprender E, según lo descrito anteriormente. Y puede describir F, según lo descrito anteriormente. 15 Y puede comprender G, según lo descrito anteriormente. La proteína cinasa puede comprender una serina o treonina cinasa. La proteína cinasa puede comprender una tirosina cinasa. 20 La proteína cinasa puede comprender una o más de las isoformas de la proteína cinasa C. La proteína cinasa puede comprender Tie-2, también conocida como TEK, HPK-6, TIE-2 VMCM o VMCM1,
25 La proteína cinasa puede comprender c-Kit, también conocida como SCFR, CD117 o PBT, La proteína cinasa puede comprender VEGF-R2/KDR también conocida como VEGFR2, VEGFR-2, VEGFR, Hs.KDR, Hs.12337, FLK1 o FLK-1,
30 La proteína cinasa puede comprender EGF-R, también conocida como ERBB1, ERBB o EGFRvIII, La proteína cinasa puede comprender Abl, también conocida como c-abl, c-ABL, JTK7, p150 o ABL1, La proteína cinasa puede comprender MET, también conocida como HGFR, C-MET o RCCP2,
La proteína cinasa puede comprender CDK2, también conocida como p34CDK2, p33CDK2 o p33CDK2,
La proteína cinasa puede comprender PDGF, también conocida como PDGFR1, PDGFR, PDGF-R-beta, JTK12,
CD140B o PDGFRB,
40 La proteína cinasa es FGFR-1, también conocida como N-SAM, LOC51033, FLT2, FLJ14326, CEK, C-FGR, BFGFR, H5, H4, H3, H2 o FLG,
La proteína cinasa puede comprender P38 MAP cinasa, también conocida como p38alpha p38ALPHA, SAPK2a,
45 SAPK2A, PRKM15, PRKM14, Mxi2, MXI2, Exip, EXIP, CSPB1, CSBP2, CSBP1, p38, RK, P38 o MAPK14. En otra forma de realización, la invención comprende un compuesto de la fórmula I que es un derivado de una forma de furanosa de un monosacárido de fórmula general I,
Fórmula I
5 en la que:
n es 1,
X se selecciona entre:
R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,
15 R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,
R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, 20 heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 a C14 y heteroarilacilo C3 a C14,
R2 se selecciona entre -(C=O)-R3, -(C=O)-OR4 y -(C=O)-NH-R4,
25 Y se selecciona entre el grupo compuesto por:
R6 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14, 5 con la condición de que R6, R7 y R8 no sean todos H,
R9 se selecciona entre H, o -(CO)-R6,
10 R7, R8, R11, R12, R14 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14,
R13 se selecciona entre el grupo compuesto por: fenilo no sustituido, bencilo no sustituido, fenilo sustituido, bencilo
15 sustituido, H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14, -S-R6 o -O-R6,
R15 no está presente o es al menos un sustituyente en el anillo aromático que se selecciona independientemente
20 entre el grupo compuesto por: OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, alquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo,
y en la que
5
R7 y R8 se pueden combinar para formar una estructura cíclica,
R6 y uno de R7 o R8 se pueden combinar para formar una estructura cíclica,
10 R11 y R12 se pueden combinar para formar una estructura cíclica,
R2, R3, R4 y R5 están opcionalmente sustituidos, son cíclicos o acíclicos, ramificados y/o lineales.
R2 y R3 se pueden combinar para formar una estructura de anillo, 15 R4 y R5 se pueden combinar para formar una estructura de anillo,
Al menos uno de R2 a R5 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de
20 ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, alquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente,
25 X puede ser
Y puede comprender A, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender B, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender C, según lo descrito anteriormente. 35 Y puede comprender D, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender E, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender F, según lo descrito anteriormente.
Y puede comprender G, según lo descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden mezclar con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptables,
que puede comprender un vehículo o adyuvante atóxico, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruya la actividad farmacológica del mismo.
El derivado farmacéutico puede comprender una sal, un éster, una sal de un éster u otro derivado de un compuesto 5 de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de liberar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención, aunque con ello no se limita en modo alguno el alcance de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, por medios tales como un comprimido, un polvo, un líquido, una emulsión, una dispersión y similares; por inhalación; por vía tópica, por medios tales como una crema, un ungüento, una pomada, etc.; y como un supositorio, aunque con ello no se limita en modo alguno el alcance de la invención.
MEJOR MODO DE REALIZACIÓN
Procedimiento general 1 -Formación de enlace de tipo amida: se le añadió a una disolución de un ácido en DMF (0,3 ml, 0,35 M, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente una disolución de HBTU en DMF (0,3 ml, 0,42 M, 1,2 equiv.) seguido de DIPEA (2,5 equiv.). Transcurridos 10 minutos, se añadió una disolución de la amina deseada en DMF (0,3 ml, 0,37 M, 1,05 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y, seguidamente, se diluyó con DCM (8 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10 % (2 x 5 ml), NaHCO3 saturado (2 x 5 ml), salmuera (5 ml) y agua (5 ml). El disolvente se eliminó en vacío.
Procedimiento general 2 -Hidrólisis del éster: se trató una disolución del éster (0,1 mmoles) en THF (0,5 ml) con
25 una disolución de hidróxido de litio en agua (0,5 ml, 0,45 M, 2,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se evaporó hasta sequedad a presión reducida para obtener el ácido carboxílico correspondiente como la sal de litio. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo o en diclorometano y se lavó con una pequeña cantidad de disolución de ácido cítrico al 10 %, tras lo cual se secó la capa orgánica y se eliminaron los disolventes en vacío para dar lugar al ácido carboxílico deseado. En experimentos relacionados se ha sido sustituido el hidróxido de litio por hidróxido de sodio o hidróxido de potasio para obtener las sales de sodio o potasio correspondientes con rendimientos comparables. Se ha sustituido el THF por metanol y dioxano como disolvente de reacción con resultados comparables.
35 de disolución: el compuesto se disolvió en acetonitrilo y se trató con 90/10 de ácido trifluoroacético-agua (2 ml) y se controló mediante TLC (cromatografía en capa fina) el grado de avance de la reacción. Los tiempos de reacción varían considerablemente entre 15 minutos a temperatura ambiente y 6 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y con coevaporación del acetonitrilo. Los productos brutos se volvieron a suspender en agua-acetonitrilo, se liofilizaron y, seguidamente, se purificaron mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en columna C-18 de fase reversa usando un gradiente de disolvente de agua/acetonitrilo para obtener el producto deseado en forma de sólidos blancos. En experimentos relacionados, se ha utilizado un 50/50 de ácido trifluoroacético-agua con una eficacia similar.
45 escisión de la resina -Fase sólida: El compuesto unido a la resina (aprox. 200 mg de resina) se lavó con DCM (2 x 2 ml) y después se trató con TFA/DCM 1:1 (1 ml) durante 15 minutos. La resina se filtró y se lavó con acetonitrilo (1 ml) (se recogió el material filtrado). Este procedimiento se repitió durante un segundo ciclo. El material filtrado se evaporó en una corriente de nitrógeno. El residuo se volvió a disolver en agua (1 ml) y se agitó durante 3 h. Después de este tiempo, la disolución se liofilizó para obtener los productos en bruto que se purificaron según lo descrito anteriormente.
Procedimiento general 4 -Eliminación de un grupo protector de Fmoc: el compuesto protegido con Fmoc en la resina (12 g de resina, 0,7 mmol/g, 8,4 mmol) se lavó con DMF (2 x 120 ml), después se trató con 20 % de piperidina en DMF (120 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La resina se escurrió y se lavó con DMF (2 x
55 120 ml). La reacción se repitió y la resina se escurrió, se lavó con DMF (2 x 120 ml), DCM (2 x 120 ml), MeOH (2 x 120 ml) y éter (2 x 120 ml), y se secó en vacío durante 2 h.
Procedimiento general 5 -Acoplamiento de ácido fluoronitrobenzoico: el sustrato unido a la resina se lavó en atmósfera de N2 con DCM seco (1 x 80 ml, 1 x 60 ml). Se añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 3.9 ml, d 0,806, PM 126,20, 24,9 mmol, 3 equiv.) a una disolución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (9,3 g, PM 185,09, 50,2 mmol, 6 equiv.) en DCM seco (60 ml) y DMF seco (9 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de N2. La disolución se agitó durante 10 minutos y después se añadió a la resina seguido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 102 mg, PM 122,17, 0,83 mmoles, 0,1 equiv.). A continuación, la resina se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se escurrió, se lavó con DMF (4 x 120 ml), DCM (3 x 120 ml) y éter (2 x 120 ml), y se secó en vacío durante la noche. El procedimiento
65 de acoplamiento se puede repetir en el caso de que la prueba de ninhidrina resulte positiva.
Procedimiento general 6 -Sustitución nucleófila aromática: el 3-nitro-4-fluoro-benzoato XI (200 mg, 0,14 mmol) unido a la resina se lavó en atmósfera de N2 con DMF seca (2 ml) o DMSO seco (2 ml), seguidamente se trató con una disolución del nucleófilo (0,42 mmol, 3 equiv.) y diisopropilamina (DIPEA, 0,146 ml, d 0,742, PM 129,25, 0,84 mmol, 6 equiv.) en DMF seca (2 ml) o DMSO seco (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
5 resina se escurrió y se lavó con DMF (3 x 2 ml) y DCM (3 x 2 ml). En el caso de DMSO como disolvente, la reacción se calentó a 60 °C. El nucleófilo puede ser cualquier amina alifática o aromática primaria o secundaria, o un tiol. En un experimento alternativo, el nucleófilo se unió al soporte sólido y se trató con un exceso de derivados de ortofluoro-nitrobencilo en condiciones similares.
Procedimiento general 7 -Reducción de un grupo nitro aromático: el sustrato unido a la resina (0,14 mmol) se lavó con DMF (2 x 2 ml) y después se suspendió en DMF (0,7 ml) al que se añadió una disolución de SnCl2.2H2O en DMF (0,7 ml, 2 M, 1,40 mmol, 10 equiv.). La resina se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se escurrió, se lavó con DMF (5 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y MeOH (5 x 2 ml).
15 Procedimiento general 8 Preparación y reacción de un cloruro de ácido: el sustrato unido a la resina (0,14 mmol) se lavó con DCM (2 x 2 ml) y, a continuación, en atmósfera de N2 con DCM seco (2 x 2 ml). Una suspensión de las unidades estructurales de azúcar-ácido (0,42 mmol, 3 equiv.) en DCM seco (2 ml) se trató con trifosgeno (42 mg, PM 296,75, 0,14 mmoles, 1 equiv.), seguido de colidina (0,159 ml, d 0.917, PM 121,18, 1,20 mmol, 8,6 equiv.). Se observó una efervescencia y se formó una disolución. Después de 1 minuto, esta disolución se añadió al sustrato unido a la resina y la resina se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La resina se escurrió y se lavó con DCM (5 x 2 ml) y MeOH (3 x 2 ml).
Procedimiento general 9 -Escisión del grupo adenosina N-benzoilo: los productos que contienen adenosina se trataron con amoniaco saturado en metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó
25 en vacío y el producto se trató de nuevo con una disolución saturada de NH3 en MeOH a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó en vacío y los compuestos se purificaron según lo descrito anteriormente. En un procedimiento alternativo, el amoniaco metanólico se sustituyó por hidrato de hidrazina 1 M en DMF. Este último procedimiento resulta particularmente útil para la eliminación de benzoato sobre un soporte sólido.
Procedimiento general 10 -Síntesis de bencimidazol: el sustrato unido a la resina (aprox. 200 mg, 0,14 mmol) se trató con una disolución de un aldehído (5,0 equivalentes) en N-metilpirrolidina (NMP) (4 ml) y se calentó a 45-50 °C durante la noche. Las resinas se lavaron posteriormente con DMF (3 x 4 ml), DCM (3 x 4 ml), MeOH (3 x 4 ml), éter (3 x 4 ml) y se secaron en vacío durante la noche.
35 Procedimiento general 11 -Acoplamiento de carboxilato de cesio: la sal de cesio del aminoácido protegido con Boc se obtiene disolviendo el aminoácido en metanol (5 ml/mmol) y agua (0,5 ml/mmol) y añadiendo una disolución acuosa de Cs2CO3 al 20 % hasta que se alcanzó un pH de 7. El disolvente se elimina en vacío y el material se liofiliza durante la noche para obtener un polvo blanco. La resina se trata con la sal de cesio (5 eq) en DMF seca (4 ml/g de resina) y se agita a 50 °C durante 24 horas. La resina se escurrió y se lavó con DMF, DMF/H2O (1:1; x 3), MeOH/H2O (1:1; x 3) y MeOH (x 3) y después se secó en vacío.
Procedimiento general 12 -Aminación reductora: se disuelven 6 equivalentes de aldehído en TMOF/THF (1:1; 2 ml), se añaden a la resina (200 mg) y se agitan a temperatura ambiente durante 3-4 horas. La resina se escurre y se añade a la resina una disolución de NaCNBH3 (2 eq) en THF/MeOH/AcOH (9:1:0,1; 2 ml), tras lo cual se agita
45 durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la resina se escurre y se lava con THF/MeOH (1:3; x 3, DMF/MeOH (1:3; x 3), DCM/MeOH (1:3; x 3) y DCM.
Procedimiento general 13 -Formación de urea: en una cámara de manipulación con guantes, la resina se hincha en DIPEA/DCM al 10 %, se añadió a la resina una disolución de trifosgeno (2 eq en 1,2 ml de DCM seco) en dos lotes y se agitó durante 1 hora. La resina se lava con DCM seco (1 ml x 2), se añadió una disolución de la amina (1,1 eq) y DIPEA (2,2 eq) en 1,5 ml de DCM seco y se agitó durante 30 minutos. La resina se escurre y se lava con DMF (3 x), DCM (x 3) y MeOH (x 3) y se seca.
55 MeOH/NEt3 (9:1; 2 ml) y se calentó a 60 °C durante la noche. La resina se escurre (recogiendo el material filtrado) y se lava con MeOH, (1 ml), DCM (1 ml), MeOH (1 ml) y DCM (1 ml). Los filtrados se combinaron y el disolvente se elimina en vacío. A continuación, se repite el procedimiento.
Procedimiento general 15 -Formación de tiourea: el sustrato unido a la resina se lavó con THF en atmósfera de N2 con THF seco (3 x 30 ml), después se añadió tiocarbonildiimidazol (2,49 g, 14 mmol) en THF seco (70 ml, conc = 0,2 M) y la resina se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La resina se filtró, se lavó con THF (3 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), DCM (2 x 30 ml), DCM/MeOH (30 ml), MeOH (30 mL) y se secó en vacío.
65 La resina de compuesto de tiourea unida a resina (200 mg) se lavó con DMF en atmósfera de N2 seco (2 x 2 ml). Se añadió haluro de alquilo R1X (0,7 mmol) en DMF seca (1 ml), seguido de DIPEA (1,4 mmol) en DMF seca (1 mL). La resina se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, después se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml), DCM/MeOH 1:1 (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml).
Procedimiento general 17 -Bromoacetilación: se añadió lentamente DIC (4,4 ml) a 0 °C sobre ácido 5 bromoacético (7,76 g) en DCM seco (40 ml). La disolución se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La disolución se extrajo mediante una jeringa, dejando la urea precipitada.
El sustrato unido a la resina se lavó en atmósfera de N2 con DMF seca y luego se hinchó en DMF seca (1 ml). Se añadió la disolución de anhídrido bromoacético en DCM seco (1 ml) y la resina se agitó a temperatura ambiente
10 durante 1 h. La resina se filtró, se lavó con DMF seca (3 x 3 ml) en atmósfera de N2 (cámara de manipulación con guantes) y DCM seco (2 x 3 ml). El exceso de DCM se escurrió aplicando presión positiva de N2. La resina se llevó inmediatamente a la siguiente etapa.
Procedimiento general 18 -N-alquilación: la resina bromoacetilada producida mediante el procedimiento general 15 17 se añade a una unidad estrucural de amina de azúcar (5 eq) en DMF (1 ml). La resina se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtró, se lavó con DMF, DCM, DCM/MeOH y se secó en vacío.
Procedimiento general 19 -Adición de dicloro-nitropirimidina: la resina se hinchó en NMP, se añadió una disolución de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (5 eq) y DIPEA (10 eq) en NMP (1 ml/100 mg de resina) y se agitó a 20 temperatura ambiente durante la noche (la solución viró a un color naranja-rojo intenso). La resina se escurrió en nitrógeno y se lavó con DMF seca y DCM seco hasta obtener un material filtrado incoloro y se secó en vacío.
Procedimiento general 20 -Nitrorreducción: la resina se hinchó en DCM (1,5 ml/100 mg) y se añadió una disolución de K2CO3 (10 eq) y Na2S2O4 (8 eq) en H2O (0,75 ml/100 mg). Se añadió viológeno (0,4 eq), con lo que la 25 solución viró a un color azul intenso. A continuación, la resina se agitó vigorosamente durante 72 horas. Después, la resina se escurrió y se lavó con una disolución acuosa de AcOH al 1 %, THF, DMF y DCM y se secó al vacío.
Procedimiento general 21 -Ciclación de aldehído: se añadió una disolución del aldehído (5 eq) en NMP con AcOH al 1 % (800 resina μl/100 mg) a la resina seca en un tubo de ensayo. El tubo se cerró, si bien se perforó con 30 una aguja en la parte superior para permitir su ventilación. La resina se calentó a 100 °C durante la noche. La resina se filtró y se lavó con DMF, DCM y MeOH y se secó en vacío.
Procedimiento general 22 -Acilación de cloruro de ácido: el sustrato unido a la resina se lavó en atmósfera de N2 con DMF seca y, a continuación, se hinchó en DIPEA (20 eq)/DCM (1 ml). Se añadió una disolución de cloruro de 35 ácido (10 eq) en DCM (1 ml) y la resina se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La resina se lavó con DMF, DMF/MeOH, DCM, DCM/MeOH, MeOH y se secó en vacío.
Procedimiento general 23 -Reacción con los isocianatos y escisión de la resina: la resina se recogió en DCE y se enfrió a 0 °C, tras lo cual se añadió isocianato (4 eq). Después de 30 minutos, se añadió TFA/DCM al 10 % 40 seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el residuo bruto.
Procedimiento general 24 -Ensayos biológicos:
45 Los compuestos se analizaron in vitro de la siguiente manera.
En todos los ensayos in vitro se utilizaron proteína cinasas recombinantes, que se expresaron como proteínas de fusión en células de insecto SF9 o E. coli. Se comprobó la pureza y la identidad de cada cinasa mediante SDSPAGE/tinción con plata y mediante análisis por transferencia Western con anticuerpos específicos.
50 Todos los ensayos de cinasa, a excepción de p38α (véase más adelante), se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos. Como componentes del ensayo se incluyen el tampón de ensayo, ATP, el compuesto analizado, la enzima y el sustrato.
55 El ensayo para todas las enzimas (a excepción de la PKC, véase más adelante), incluyó 60 mM de HEPES-NaOH, pH 7,5, MgCl2, 3 mM de MnCl2, 3 μM de ortovanadato de Na, 1 mM de DU, 0,1 μM [γ-33P]-ATP (aprox. 5 x 105 cpm por pocillo).
El ensayo para las PKC incluyó 60 mM de HEPES-NaOH, pH 7,5, 1 mM de EDTA, 1,25 mM de EGTA, 5 mM de 60 MgCl2, 1,32 mM de CaCl2, 5 μg/ml de fosfatidilserina, 1 μg/ml de 1,2-dioleilglicerol, 1,2 mM de DTT, 50 μg/ml de PEG20000, 0,1 μM de [γ-33P]-ATP (aprox. 5 x 105 cpm por pocillo).
La siguiente tabla detalla las cantidades de enzima y sustrato utilizadas por pocillo: N.º Cinasa N.º Screenpool Enzima (ng/50 μl) Sustrato Sustrato (ng/50 μl) 1 KIT 1 50 Poli(Glu, Tyr)4:1 125 2 EGF-R 4 50 Poli(Glu, Tyr)4:1 125 3 TIE2 3 100 Poli(Glu, Tyr)4:1 125 4 PDGF-Ralpha 3 100 Poli(Glu, Tyr)4:1 500 5 FGF-R1 1 75 Poli(Glu, Tyr)4:1 500 6 CDK2/CycA 2 10 Histona H1 250 7 MET 7 100 Poli(Glu, Tyr)4:1 125 8 VEGF-R2 2 50 Poli(Glu, Tyr)4:1 125 9 ABL 1 10 Poli(Ala, Glu, Lys, 250
Tyr)6:2:5:1
10 PKC-beta1 1 13 Histona H1 500
La mezcla de reacción se incubó a 30 °C durante 80 minutos. La reacción se detuvo con 50 l de H3PO4 al 2 % (v/v), las placas se aspiraron y se lavaron dos veces con 200 μl de H2O o NaCl al 0,9 % (p/v). La incorporación de 33Pi se 5 determinó mediante un contador de centelleo de microplacas.
Los ensayos de la proteína cinasa activada por mitógenos p38α se realizaron en un formato de microensayo NanoCarrier™ 2080 patentado. En estos ensayos, la fosforilación se detectó mediante un anticuerpo monoclonal específico del sustrato fosforilado en un ensayo de competencia indirecta. El grado de unión del anticuerpo al
10 sustrato fosforilado se midió mediante polarización de fluorescencia utilizando anisotropía 2D-FIDA. En estos experimentos, la concentración final de la enzima fue de 1,6 nM y la del sustrato fue de 2 mM.
Todos los datos se presentan como actividad residual, que es la actividad de la enzima en presencia de la concentración estipulada de inhibidor o compuesto. El 100 % de actividad es la actividad máxima de la enzima en 15 ausencia de cualquier inhibidor o compuesto.
En todos los experimentos el valor de Z' se calculó de acuerdo con Zhang et al. (J-H Zhang, T. D. Y. Chung, K. R. Oldenburg (1999) Journal of Biomolecular Screening 4:67-73) utilizando las desviaciones estándar y los valores medios de llos controles positivo y negativo.
20 Z'=1-(3*DesEstneg+3*DesEstpOs)/(MediapOs-Medianeg)
Solo se utilizaron los datos en los que el valor de Z' fue >0,5.
25 Ejemplo 1: (referencia)
(1-a) Procedimiento general 1, (1-b) Procedimiento general 2, (1-c) Procedimiento general 3.
Isómero B: protónica (400 MHz: DMSO) 2,42 (dt, J 5,0, 6H, CH2CH2), 2,75 (d, J 15,0 Hz, 1H, CH3), 3,85-3,95 (m, 2H, H2 o H3 o H4), 4,05 (dd, J 3,0, 8,0 Hz, 1H, H5a), 4,10 (dd, J 3,0, 8,0 Hz, 1H, H5b), 4,30 (m, 1H, CH), 4,65 (dd, J 5,0, 5,0 Hz, 1H, H2 o H3 o H4), 5,92 (d, J 4,0 Hz, 1H, H1), 8,35 (s, 1H, ArH), 8,50 (s, 1H, ArH).
Ejemplo 2: (referencia)
15 R1= fenilo, R1 = propilo (2-a) Procedimiento general 1, (2-b) Procedimiento general 2, (2-c) Procedimiento general 3. Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos
protónica (400 MHz: D2O) 2,36-2,55 (m, 5H, alquilo H), 2,57-2,76 (m, 1H, alquilo H), 3,31-3,48 (m, 2H, H5), 3,98-4,07 (m, 1H, H4), 4,45-4,56 (m, 2H, H3, NCHCO), 4,69-4,75 (m, 2H, H2), 5,57 (d, J 2,4 Hz, 1H, H1), 7,32-7,40 (m, 2H, 25 PhH), 7,41-7,53 (m, 3H, PhH).
protónica (400 MHz: D2O) 2,26-2,40 (m, 4H, alquilo H), 2,73 (dd, J 14,0, 8,0 Hz, 1H, CHaPh), 2,88 (dd, J 14,0, 6,2
Hz, 1H, CHbPh), 3,30 (dd, J 14,6, 4,6 Hz, 1H, H5a), 3,42 (dd, J 14,6, 3,8 Hz, 1H, H5b), 3,96-4,02 (m, 1H, H4), 4,26 (t, J 5,8 Hz, 1H, H3), 4,36 (t, J 7,4 Hz, 1H, NCHCO), 5,52 (d, J 2,8 Hz, 1H, H1), 7,02-7,20 (m, 5H, PhH), 7,35 (d, J 6,4 Hz, 2H, PhH), 7,42-7,54 (m, 3H, PhH).
protónica (400 MHz: D2O) 1,76-1,87 (m, 1H, alquilo H), 1,96-2,08 (m, 1H, alquilo H), 2,30-2,41 (m, 6H, alquilo H), 3,43 (d, J 4,4 Hz, 2H, H5), 4,06 (c, J 5,2 Hz, 1H, to H4), 4,26 (dd, J 9,0, 5,2 Hz, 1H, H3), 4,40 (t, J 5,6 Hz, 1H, NCHCO), 4,69-4,74 (m, 1H, H2), 5,54 (d, J 3,2 Hz, 1H, H1), 7,2,8-7,48 (m, 8H, PhH), 7,65 (s, 1H, PhH).
protónica (400 MHz: D2O) 0,77 (t, J 7,4 Hz, 3H, CH2CH3), 1,42-1,56 (m, 2H, CH2CH3), 2,37-2,53 (m, 5H, alquilo H), 2,58 (dd, J 15,4, 5,4 Hz, 1H, alquilo H), 2,89 (t, J 7,6 Hz, 2H, ArCH2), 3,30-3,46 (m, 2H, H5), 4,07-4,15 (m, 1H, H4), 15 4,42-4,53 (m, 2H, H3, NCHCO), 4,70-4,75 (m, 2H, H2), 5,87 (d, J 2,8 Hz, 1H, H1).
protónica (400 MHz: D2O) 0,78 (t, J 7,2 Hz, 3H, CH2CH3), 1,38-1,46 (m, 2H, CH2CH3), 2,34 (bs, 4H, alquilo H), 2,70 20 (t, J 10,2 Hz, 1H, ArCHa), 2,74-2,96 (m, 3H, ArCHb, CH2Ph), 3,25-3,45 (m, 2H, H5), 4,02-4,12 (m, 1H, H4), 4,18-4,25 (m, 2H, H3), 4,29-4,38 (m, 1H, NCHCO), 5,83 (bs, 1H, H1), 6,99-7,20 (m, 5H, PhH).
25 protónica (400 MHz: D2O) 0,73 (t, J 7,4 Hz, 3H, CH2CH3), 1,36-1,50 (m, 2H, CH2CH3), 1,73-1,85 (m, 1H, alquilo H), 1,88-2,03 (m, 1H, alquilo H), 2,28-2,45 (m, 6H, alquilo H), 2,84 (c, J 7,5 Hz, 2H, ArCH2), 3,42 (d, J 4,4 Hz, 2H, H5), 4,10-4,20 (m, 2H, H3, H4), 4,38 (t, J 5,4 Hz, 1H, NCHCO), 5,84 (d, J 2,8 Hz, 1H, H1), 7,34-7,52 (m, 3H, ArH), 7,65 (s, 1H, ArH).
Ejemplo 3: (referencia)
(3-a) Procedimiento general 4, (3-b) Procedimiento general 5, (3-c) Procedimiento general 6 (usando reactivos ArNH2 y DMSO), (3-d) Procedimiento general 6 (usando reactivos ArCH2NH2 y DMF como disolvente), (3-e)
5 Procedimiento general 7, (3-f) Procedimiento general 7, (3-g) Procedimiento general 8, (3-h) Procedimiento general 3b, efectúa el cierre del anillo, desprotección y escisión de la resina, (3-l) Procedimiento general 9, solo necesario para compuestos que contienen adenosina.
Bloques IX, X y XI
Análisis de un ejemplo de compuesto típico
5 protónica (400 MHz: d6 DMSO) 4,92 (c, J 4,4 Hz, 1H, H2 o H3), 4,98 (c, J 5,1 Hz, 1H, H2 o H3), 5,33 (d, J 4,0 Hz, 1H, H4), 5,54 (d, J 16,8 Hz, 1H, CHaPh), 5,62 (d, J 17,2 Hz, 1H, CHbPh), 5,77 (d, J 5,3 Hz, 1H, OH), 5,80 (d, J 5,4 Hz, 1H, OH), 6,10 (d, J 5,3 Hz, 1H, H1), 6,96 (d, J 7,9 Hz, 1H, PhH), 7,09 (t, J 7,8 Hz, 1H, PhH), 7,24 (bs, 2H, NH2), 7,27 (bs, 1H, PhH), 7,29 (s, 1H, CONHa), 7,36 (d, J 8,9 Hz, 1H, PhH), 7,47 (d, J 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,78 (dd, J 8,5, 1,6 Hz, 1H, ArH), 7,98 (bs, 2H, ArH, CONHb), 8,31 (d, J 1,2 Hz, 1H, ArH), 8,37 (s, 1H, ArH).
Ejemplo 4
15 (4-c) Procedimiento general 6 usando una amina de azúcar, (4-d) Procedimiento general 7, (4-e) Procedimiento general 10, (4-f) Procedimiento general 3b, (4-g) Procedimiento general 9, solo necesario para compuestos que contienen adenosina.
20 Benzaldehído, 3-bromobenzaldehído, m-tolualdehído, 2-metoxibenzaldehído, p-tolualdehído, 4dimetilaminobenzaldehído, 4-cianobenzaldehído, 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldehído, indol-3-carboxaldehído, 2naftaldehído, 3-metiltiofeno-2-carboxaldehído, ciclohexano carboxaldehído, pirrol-2-carboxaldehído, fenilacetaldehído, 4-(2-piridil)benzaldehído, α,α,α-trifluoro-o-tolualdehído, 2,5-dimetilbenzaldehído, 3,5difluorobenzaldehído, 2-fluorobenzaldehído, 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído.
Ejemplo 5:
10 (5-a) Procedimiento general 1, (5-b) Procedimiento general 4, (5-c) Procedimiento general 6, (5-d) Procedimiento general 7, (5-e) Procedimiento general 3b
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos
protónica (400 MHz: d6 DMSO) 2,41 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,34-4,53 (m, 4H, H2, H3, H4, H5a), 4,75 (d, J 13,2 Hz, 1H, H5b), 5,80 (s, 1H, H1), 6,97 (d, J 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,39-7,47 (m, 21-1, ArH), 7,51 (bs, 1H, NHa), 7,577,67 (m, 3H, ArH), 7,69-7,75 (m, 1H, ArH), 7,79 (bs, 1H, NHb).
protónica (400 MHz: d6 DMSO) 0,77 (t, J 7,4 Hz, 3H, CH2CH3), 1,40 (c, J 7,1 Hz, 2H, CH2CH3), 2,37 (s, 3H, ArCH3), 2,84-2:98 (m, 2H, ArCH2), 4,38-4,52 (m, 4H, H2, H3, H4, H5a), 4,70 (bd, J 14,4 Hz, 1H, H5b), 5,80 (s, 1H, H1), 6,85 (d, J 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,27 (bs, 2H, NHa, ArH), 7,48-7,60 (m, 4H, ArH), 7,78 (bs, 1H, NHb).
5 protónica (400 MHz: d6 DMSO) 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,46 (m, 3H, H2, H3, H4), 4,57 (bdd, J 14,8, 6,4 Hz, 1H, H5a), 4,84 (bd, J 14,8 Hz, 1H, H5b), 5,05 (d, J 11,6 Hz, 1H, OCHa), 5,11 (d, J 11,6 Hz, 1H, OCHb), 5,34 (s, 1H, H1), 6,96-7,04 (m, 4H, ArH), 7,20 (d, J 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,30-7,46 (m, 7H, ArH), 7,54 (bs, 1H, NHa), 7,60 (d, J 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,63-7,68 (m, 1H, ArH), 7,71-7,78 (m, 1H, ArH), 7,90 (bs, 1H, NHb).
10 Ejemplo 6:
Condiciones: (a) procedimiento general 5 (b) procedimiento general 6; (c) procedimiento general 7, procedimiento 15 general 10; (d) procedimiento general 9 solo para compuestos que contienen adenosina, procedimiento general 3b.
Ejemplo 7: (referencia)
Ejemplo 8: (referencia)
(8-a) Procedimiento general 11, (8-b) Procedimiento general 3b, (8-c) Procedimiento general 12, (8-d) Procedimiento general 13, (8-e) Procedimiento general 14, (8-f) Procedimiento general 3a, (8-g) Procedimiento general 9 para 5 compuestos que contienen adenosina.
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos
10 Isómero 1:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,46 (s, 1H, H-6); 8,26 (d, 1H, H-8); 7,93 (s, 2H, NH2); 7,37-7,31 (m, 6h); 7,15-7,08 (m, 5H); 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz); 5,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz, H-1); 4,70-4,64 (m, 2H, con H-2 y Hβ1ald); 4,39 (d,
15 1H, J = 16 Hz, Hβ2ald); 4,20 (t, 1H, J = 4,8 Hz, Hα); 4,04-3,96 (m, 2H, con H-3, H-5A); 3,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H-4); 2,97 (m, 2H, con Hβ1, Hβ2).
Isómero 2:
20 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,42 (s, 1H, H-6); 8,22 (d, 1H, H-8); 7,75 (s, 2H, NH2); 7,38-7,30 (m, 6h); 7,17-7,11 (m, 5H); 6,98-6,96 (m, 1H, J = 6 Hz); 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz, H-1); 4,72-4,64 (m, 2H, con H-2 y Hβ1ald); 4,40 (d, 1H, J = 16,4 Hz, Hβ2ald); 4,21 (t, 1H, J = 4,4 Hz, Hα); 4,08 (t, 1H, J = 4,4 Hz, H-3); 3,97 (c, 1H, J = 6,4, 10,4 Hz, H5A); 3,65 (dd, 1H, J = 6,4, 14,4 Hz, H-4); 3,54 (dd, 1H, J = 7,6, 14,4, H-5A); 2,98 (d, 2H, J = 4,8 Hz con Hβ1, Hβ2).
Isómero 1:
5 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,48 (s, 1H, H-6); 8,27 (s, 1H, H-8); 7,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,40 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,24-7,09 (m, 4H); 7,05-7,02 (m, 1H); 6,97-6,91 (m, 2H); 5,84 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-1); 4,86 (d, 1H, J = 16 Hz, Hβ1ald); 4,66-4,63 (m, 1H, H-2); 4,45 (d, 1H, J = 16 Hz, Hβ2ald); 4,21 (t, 1H, J = 4,4 Hz, Hα); 4,03 (t, 1H, J = 3,6 Hz, H-3); 3,98-3,92 (m, 1H, H-5A); 3,19 (c, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz Hβ1); 3,05-3,01 (m, 1H, Hβ2).
10 Isómero 2:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,47 (s, 1H, H-6); 8,26 (s, 1H, H-8); 7,44 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,24-7,09 (m, 4H); 7,05-7,02 (m, 1H); 6,97-6,91 (m, 2H); 5,82 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-1); 4,88 (d, 1H, J = 16 Hz, Hβ1ald); 4,66-4,63 (m, 1H, H-2); 4,45 (d, 1H, J = 16 Hz, Hβ2ald); 4,22 (t, 1H, J = 4,4 Hz, Hα); 4,06 (t, 1H, J = 4 Hz,
15 H-3); 3,98-3,92 (m, 1H, H-5A); 3,22 (c, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz Hβ1); 3,05-3,01 (m, 1H, Hβ2).
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,37 (s, 1H, H-6); 8,12 (s, 1H, H-8); 7,63 (t, 4H, J = 8,4 Hz); 7,46 (t, 2H, J = 20 7,6 Hz); 7,36-7,27 (m, 5H); 5,87 (d, 1H, J = 5,6 Hz, H-1); 5,53 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 5,35 (d, 1H, J = 4,8), 4,78 (c, 1H, J = 5,2, 10,4 Hz); 4,51 (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,82-3,77 (m, 1H); 3,70-3,64 (m, 1H).
25 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 7,78 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 4 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,77 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 4,62-4,60 (m, 1H); 4,54 (s, 2H); 4,39 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,16 (c, 1H, J = 6, 11,6 Hz); 3,85 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 3,62-3,57 (m, 1H); 3,53-3,48 (m, 1H); 3,02-2,90 (m, 3H); 1,54-1,48 (m, 2H); 0,86-0,83 (m, 3H).
Isómero 1:
5 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,40 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,62 (s, 2H); 7,56 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 7,44 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 7,37 (t, 3H, J = 8,4 Hz); 7,27-7,25 (m, 3H); 7,20-7,18 (m, 2H); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,87 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,76 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,67 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,30 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,23 (t, 1H, J = 4,4 Hz); 4,04-4,00 (m, 2H); 3,70-3,59 (m, 2H); 3,18-3,04 (m, 2H).
10 Isómero 2:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,39 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,81 (s, 2H); 7,61 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 7,35-7,26 (m, 5H); 7,21 (dd, 4H, J = 6,8, 15,6); 5,83 (d, 1H, J = 6 Hz); 4,78 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,69 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,30 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 4,25 (t, 1H, J = 4,4 Hz); 4,11 (t, 1H, J = 4,4 Hz); 4,02
15 3,98 (m, 2H); 3,21-3,06 (m, 2H); 3,18-3,04 (m, 2H).
Isómero 1
20 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,46 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,63 (d, 4H, J = 7,2 Hz); 7,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 7,44-7,36 (m, 5H); 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,79-4,73 (m, 2H); 4,404,33 (m, 2H); 4,13-4,07 (m, 2H); 3,78-3,70 (m, 2H); 3,26-3,11 (m, 2H).
25 Isómero 2
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,26 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,55 (d, 2H, J = 7,4 Hz); 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,39 (t, 5H, J = 7,6 Hz); 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,77 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 5,50 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 4,67-4,63 (m, 2H); 4,25-4,22 (m, 2H); 4,06 (t, 1H, J = 8 Hz); 3,95 (c, 1H, J = 6,8, 10,4
30 Hz); 3,67-3,48 (m, 2H); 3,18-2,99 (m, 2H).
Ejemplo 9: (referencia)
Condiciones: (a) procedimiento general 1; (b) (I) MsCl, DCM, (ii) Derivado de triptamina, DMF (c) R3CHO, 25% TFA/DCM, temperatura ambiente; (d) procedimiento general 3b.
5 Ejemplo 10: (referencia)
10 Condiciones: (a) (i) procedimiento general 4, (ii) cloruro de o-nitrobencenosulfonilo, DCM, DIPEA, 3 horas, T.A.; (b) PPh3, aminoalcohol, DEAD, 24 h (c) (i) procedimiento general 4, (ii) procedimiento general 12; (d) (i) Na+PhS-, DMF, 12 horas, T.A. (ii) procedimiento general 13 en el que la amina es intramolecular, (e) procedimiento general 3b.
15 Condiciones: (a) DMF, DIPEA; (b) procedimiento general 1; (c) procedimiento general 3b; (d) reflujo en tolueno. 5 Ejemplo 12:
Condiciones: (a) aldehído, TMOF/THF; (b) procedimiento general 4; (c) procedimiento general 12; (d)) (i) Na+PhS-, 10 DMF, (ii) procedimiento general 13 en el que la segunda amina es intramolecular; (e) procedimiento general 3b
Condiciones: (a) R2-isotiocianato, DCM; (b) bromocetona, DMF; (c) procedimiento general 3b 5 Ejemplo 14: (referencia)
Condiciones: (a) R2CHO, TMOF, THF; (b) R3-CO-Cl, NEt3; (c) procedimiento general 3b.
15 Condiciones: (a) Epóxido, DIEA, DMF; (b) CDI, DCM; (c) procedimiento general 3b.
Ejemplo 16:
5 Condiciones: (a) R3-CO-CO-R4, NH4OAc, R2-CHO; (b) procedimiento general 3b
Condiciones: (a) R2CHO, TMOF, THF; (b) ácido mercaptoacético; (c) procedimiento general 3b.
Ejemplo 18:
(18-a) Procedimiento general 15, (18-b) Procedimiento general 16, (18-c) Procedimiento general 9, condiciones de hidrazina/DMF solo para compuestos que contienen adenosina, (18-d) Procedimiento general 3b
Ra=adenosina
Compuesto Pureza de Rendimiento
comp. bruto (%)
(%, por
ELSD) 86 96 33 87 92 33 88 84 31 89 98 31 90 97 27 91 96 46 92 92 35 93 87 28 94 86 34 95 98 40 96 85 33 97 95 35 98 94 45 99 97 39 100 98 39 101 96 40 102 98 47 103 63 23 104 90 38 105 96 31 106 95 49 107 98 46 108 41 18 109 89 38 110 89 41 111 81 18 112 20 12 11315 8 114 35 12 115 95 22 116 84 42 117 97 39 118 88 34 119 77 25 120 92 44
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos
5 protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,29 (s, 1H, H-8), 8,11 (s, 1H, H-2), 8,00 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,87 (s ancho, 1H, NH), 7,61 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz, Ar-H), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,30 (s ancho, 2H, NH), 7,21 (s ancho, 1H, NH), 5,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H'-1), 5,61 (d, 1H, J = 6,0 Hz, OH), 5,45 (d, 1H, J = 5,4 Hz, OH), 4,72 (cua, 1H, J = 5,2 Hz, H'-2 o H'-3), 4,54 (dd, J = 15,2, 4,7 Hz, H'-5), 4,47 (dd, 1H, J = 15,2, 7,4 Hz, H'-5), 4,31 (cua, 1H, J = 4,7 Hz,
10 H'-3 o H'-2), 4,29 (dt, 1H, J = 4,7, 7,4 Hz).
carbono (100 MHz, d6-DMSO): 168,7, 156,6, 154,8, 153,2, 149,8, 142,9, 140,4, 139,3, 128,4, 121,9, 119,8, 117,6, 109,8, 88,5, 82,7, 73,5, 71,8, 46,9.
protónica (400 MHz, d6-DMSO): 8,38 (s, 1H, H-8), 8,15 (s, 1H, H-2), 7,95 (s ancho, 1H, NH), 7,64 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz, Ar-H), 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,30 (s ancho, 1H, NH), 7,25 (s ancho, 1H, NH), 5,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H'-1), 5,54 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz, OH), 4,82 (cua, 1H, J = 5,8 20 Hz, H'-3 o H'-2), 4,70 (dd, 1H, J = 4,6, 13,8 Hz, H'-5), 4,49-4,38 (m, 2H, H'-5H'-4), 4,35 (m, 1H, H'), 2,10 (s, 3H, CH3).
carbono (100 MHz, d6-DMSO): 170,2, 167,9, 156,6, 153,2, 150,0, 140,4, 135,9, 131,1, 129,6, 122,3, 119,8, 110,0, 109,7, 87,8, 82,4, 73,2, 71,9, 46,9, 31,5.
protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,30 (s, 1H, H-8), 8,11 (s, 1H, H-1), 8,08 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,59 (s ancho, 1H, NH), 7,63 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz, Ar-H), 7,43 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,31 (s ancho, 2H, NH2), 7,22 (s ancho, 1H, NH), 5,87 (d, 1H, J = 5,0 Hz, H'-1), 5,63 (d, 1H, J = 5,8 Hz, OH), 5,46 (d, 1H, J = 5,4 Hz, OH), 4,75 (cua, 1H, J = 5,0 Hz, H'-2 o H'-3), 4,54 (dd, 1H, J = 4,7, 15,3 Hz, H'-5), 4,48 (dd, 1H, J = 7,6, 15,3 Hz, H'-5), 4,34 (cua, 1H, J = 4,7 Hz, H'-2 o H'-3), 4,25 (dt, 1H, J = 4,7, 7,4 Hz, H'-4), 3,24 (cua, 2H, J = 7,3 Hz, CH2), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3).
5 carbono (100 MHz, d6-DMSO): 168,7, 156,6, 153,8, 153,2, 149,8, 143,0, 140,4, 139,1, 128,4, 121,9, 119,8, 117,6, 109,9, 88,5, 82,7, 73,4, 71,8, 46,9, 27,2, 15,6.
Rendimiento y pureza del producto bruto
10 Ra= 168 Pr 95,0 33 169 Pr 82,1 15 170 Pr 95,8 34 171 Pr 97,0 37 172 Pr 97,4 23 173 Pr 96,8 33 174 Pr 96,9 37 175 Pr 96,9 41 176 Pr 96,9 28 177 Pr 89,9 7 178 Pr 98,2 35 179 Pr 97,3 37 180 Pr 96,4 36 181 Pr 93,7 28 182 Pr 80,7 26 183 Pr 96,6 36 184 Pr 97,7 36 185 Pr 60,2 21 186 Pr 86,9 33 187 Pr 39,7 15 188 Pr 97,2 2 189 Pr 99,5 60 190 Pr 98,4 4 191 Pr 60,0 5 192 Pr 96,0 34 193 Pr 96,7 36 194 Pr 95,4 12 195 Pr 17,0 2 196 Pr 80,5 11
- N.º
- de R1 Pureza de Rendimiento
- compuesto 121
- Ph comp. bruto (%, por ELSD) 96,9 (%) 38
- 122
- Ph 94,8 5
- 123
- Ph 96,7 31
- 124
- Ph 97,8 34
- 125
- Ph 50,6 38
- 126
- Ph 97,3 21
- 127
- Ph 98,3 41
- 128
- Ph 97,7 26
- 129
- Ph 97,7 14
- 130
- Ph 96,7 28
- 131
- Ph 91,1 23
- 132
- Ph 97,9 39
- 133
- Ph 96,9 36
- 134
- Ph 89,0 31
- 135
- Ph 97,5 33
- 136
- Ph 96,4 22
- 137
- Ph 97,0 30
- 138
- Ph 96,7 28
- 139
- Ph 84,6 23
- 140
- Ph 83,3 24
- 141
- Ph 97,1 28
- 142
- Ph 97,0 27
- 143
- Ph 95,3 35
- 144
- Ph 72,8 25
- 145
- Ph 88,6 30
- 146
- Ph 85,7 8
- 147
- Ph 66,3 23
- 148
- Ph 68,1 25
- 149
- Ph 26,1 15
- 150
- Ph 97,7 7
- 151
- Ph 99,1 5
- 152
- Ph 97,8 6
- 153
- Ph 48,4 17
- 154
- Ph 95,6 26
- 155
- Ph 96,0 31
- 156
- Ph 74,50 2
- 157
- Ph 7,9 3
- 158
- Ph 53,6 17
- 159
- Pr 96,4 12
- 160
- Pr 98,2 37
- 161
- Pr 96,8 20
- 162
- Pr 96,9 36
- 163
- Pr 97,4 19
- 164
- Pr 96,4 36
- 165
- Pr 96,7 27
- 166
- Pr 97,2 24
- 167
- Pr 96,8 17
Análisis de ejemplos de compuestos típicos
5 protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,13 (d, 1H, J = 1,3 Hz, Ar-H), 8,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,93 (s ancho, 1H, NH), 7,86 (s ancho, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz, Ar-H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,50-7,30 (m, 5H, Ar-H), 7,28 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,25 (s ancho, 1H, NH), 5,75 (d, 1H, J = 5,48 Hz, OH), 5,53 (d, 1H, J = 6,4 Hz, OH), 5,37 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H'-1), 4,75-4,60 (m, 3H, CH + CH2), 4,54-4,40 (m, 2H, CH), 4,30-4,23 (m, 2H, CH).
10 carbono (100 MHz, d6-DMSO): 167,6, 161,1, 152,2, 146,2 145,3, 141,8, 138,9, 138,2, 138,1, 129,9, 129,7, 129,4, 127,8, 127,7, 125,0, 123,2, 121,3, 116,9, 108,8, 89,7, 82,3, 74, 71,8, 46,3, 34,7.
Ejemplo 19:
15 (19-a) Procedimiento general 17, (19-b) Procedimiento general 18, (19-c) Procedimiento general 9 solo para compuestos que contienen adenosina, (19-d) Procedimiento general 3b.
- Compuesto
- Tiempo de retención, masa observada, rendimiento 2 componentes 19-III y 19-IV
- 312
- Tr = 4,24 min (M + H)+ = 516 (26%), Tr = 4,75 min (M + H)+ = 544 (72%)
- 313
- Tr = 4,80 min (M + H)+ = 550 (3%), Tr = 5,28 min (M + H)+ = 578 (72%)
- 314
- Tr = 4,52 min (M + H)+ = 546 (23%), Tr = 4,96 min (M + H)+ = 574 (74%)
- 315
- Tr = 4,70 min (M + H)+ = 530 (11%), Tr = 5,17 min (M + H)+ = 558 (88%)
- 316
- Tr = 4,69 min (M + H)+ = (2%), Tr = 5,23 min (M + H)+ = (19%)
- 317
- Tr = 5,82 min (M + H)+ = 572 (22%), Tr = 6,26 min (M + H)+ = 544 (78%)
- 318
- Tr = 4,81 min (M + H)+ = 596 (73%), Tr = 5,40 min (M + H)+ = 624 (27%)
- 319
- Tr = 4,68 min (M + H)+ = 530 (2%), Tr = 5,15 min (M + H)+ = 558 (98%)
- 320
- Tr = 5,92 min (M + H)+ = 608 (25%), Tr = 6,37 min (M + H)+ = 636 (75%)
- 321
- Tr = 5,97 min (M + H)+ = 622 (52%), Tr = 6,48 min (M + H)+ = 650 (48%)
- 322
- Tr = 5,74 min (M + H)+ = 592 (43%), Tr = 6,27 min (M + H)+ = 620 (57%)
- 323
- Tr = 5,15 min (M + H)+ = 569 (14%),
- Tr = 5,98 min (M + H)+ = 597 (86%)
- 324
- Tr = 5,63 min (M + H)+ = 603 (46%), Tr = 6,62 min (M + H)+ = 631 (52%)
- 325
- Tr = 5,34 min (M + H)+ = 599 (23%), Tr = 6,20 min (M + H)+ = 627 (77%)
- 326
- Tr = 5,51 min (M + H)+ = 583 (38%), Tr = 6,38 min (M + H)+ = 611 (62%)
- 327
- Tr = 5,58 min (M + H)+ = 603 (90%), Tr = 6,46 min (M + H)+ = 631 (8%)
- 328
- Tr = 6,54 min (M + H)+ = 625 (55%), Tr = 7,41 min (M + H)+ = 653 (45%)
- 329
- Tr = 5,77 min (M + H)+ = 647 (31%), Tr = 6,66 min (M + H)+ = 677 (55%)
- 330
- Tr = 5,59 min (M + H)+ = 612 (28%), Tr = 6,20 min (M + H)+ = 640 (61%)
- 331
- Tr = 5,51 min (M + H)+ = 583 (22%), Tr = 6,31 min (M + H)+ = 611 (78%)
- 332
- Tr = 6,57 min (M + H)+ = 661 (42%), Tr = 7,50 min (M + H)+ = 689 (58%)
- 333
- Tr = 6,75 min (M + H)+ = 675 (38%), Tr = 7,62 min (M + H)+ = 703 (60%)
- 334
- Tr = 6,56 min (M + H)+ = 645 (55%), Tr = 7,38 min (M + H)+ = 673 (44%)
- 335
- Tr = 5,03 min (M + H)+ = 535 (17%), Tr = 5,77 min (M + H)+ = 563 (82%)
- 335
- Tr = 5,58 min (M + H)+ = 569 (11%), Tr = 6,35 min (M + H)+ = 597 (87%)
- 336
- Tr = 5,26 min (M + H)+ = 565 (15%), Tr = 6,0 min (M + H)+ = 593 (84%)
- 337
- Tr = 5,33 min (M + H)+ = 5,49 (12%), Tr = 6,04 min (M + H)+ = 577 (88%)
- 338
- Tr = 5,41 min (M + H)+ = 569 (79%), Tr = 6,27 min (M + H)+ = 597 (5%)
- 339
- Tr = 6,44 min (M + H)+ = 591 (36%), Tr = 7,29 min (M + H)+ = 619 (64%)
- 340
- Tr = 5,67 min (M + H)+ = 615 (18%), Tr = 6,46 min (M + H)+ = 643 (79%)
- 341
- Tr = 6,51 min (M + H)+ = 591 (8%)
- 342
- Tr = 5,37 min (M + H)+ = 549 (25%), Tr = 6,20 min (M + H)+ = 577 (75%)
- 343
- Tr = 6,54 min (M + H)+ = 627 (19%), Tr = 7,40 min (M + H)+ = 655 (81%)
- 344
- Tr = 6,64 min (M + H)+ = 641 (30%), Tr = 7,52 min (M + H)+ = 669 (69%)
- 345
- Tr = 6,41 min (M + H)+ = 611 (58%), Tr = 7,26 min (M + H)+ = 639 (42%)
Ejemplo 20:
(20-a) Procedimiento general 12, (20-b) Procedimiento general 19, (20-c) Procedimiento general 6, (20-d) Procedimiento general 20, (20-e) Procedimiento general 21, (20-f) Procedimiento general 9 solo para compuestos 5 que contienen adenosina, después Procedimiento general 3b para todos los compuestos.
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos:
10 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,37 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,35 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,30 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 7,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 4,71-4,63 (m, 3H), 4,64 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,46-4,38 (m, 2H); 4,33-4,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H).
Isómero beta:
5 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 6H); 7,28 (dd, 2H, J = 1,2, 7,6 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 5,31 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,66 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 4,51 (s, 1H); 4,41-4,32 (m, 3H); 3,97-3,88 (m, 3H); 2,98 (s, 3H); 1,73-1,66 (m, 2H); 1,39-1,26 (m, 12H); 0,87-0,84 (m, 3H).
Isómero alfa:
10 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,25 (s, 1H), 7,82 (d, 3H, J = 8,4 Hz); 7,51-7,46 (m, 6H); 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 5,43 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 4,91 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,23 (c, 1H, J = 5,6, 8,8 Hz); 4,06 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,79 (s, 3H); 1,77-1,70 (m, 2H); 1,44-1,26 (m, 12H); 0,87-0,84 (m, 3H).
15 Ejemplo 21: (referencia)
(21-a) Procedimiento general 12, (21-b) Procedimiento general 6, (21-c) Procedimiento general 7, (21-d) 20 Procedimiento general 1 o 22, (21-e) Procedimiento general 9, (21-f) Procedimiento general 3-b, después Procedimiento general 3a.
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos:
protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,36 (s, 1H, H-8), 8,25 (s, 1H, H-2), 7,88 (s, 2H, ArCH), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ArCH), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ArCH), 5,85 (d, 1H, J = 3,6 Hz, H'-1), 4,73 (dd, 1H, J = 3,5, 15,8 Hz, CH), 4,57-4,64 5 (m, 2H, CH2), 4,36 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH), 4,22 (m, 1H, H'-4), 3,80 (s, 3H, OCH3).
10 (22-a) Procedimiento general 1, Procedimiento general 4 (22-b) Procedimiento general 12, (22-c) Procedimiento general 23, (22-d) Procedimiento general 9, (22-e) Procedimiento general 3-a
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos: 15
Isómero 1:
5 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,48 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,39-7,22 (m, 6H); 7,11 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 6,8 Hz); 5,93 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 4,67 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,59 (t, 1H, J = 3,6 Hz); 4,34 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,22 (c, 1H, J = 4,8, 10 Hz); 4,00 (dd, 1H, J = 6,8, 15,2 Hz); 3,76 (dd, 1H, J = 7,6, 14,8 Hz); 3,26 (dd, 1H, J = 4,4, 14 Hz); 3,05 (dd, 1H, J = 3,6, 14,4 Hz).
10 Isómero 2:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,59 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,38-7,23 (m, 5H); 7,11-7,06 (m, 3H); 6,88 (d, 2H, J = 6,8 Hz); 5,97 (d, 1H, J = 6 Hz); 4,84 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,50 (t, 1H, J = 3,6 Hz); 4,25-4,22 (m, 2H); 4,14 (dd, 1H, J = 3,6, 14,8 Hz); 3,23 (dd, 1H, J = 5,2, 14,4 Hz); 3,00 (dd, 1H, J = 2,8, 14 Hz).
Isómero 1:
20 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 10,94 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,32-7,26 (m, 4H); 7,10 (s, 1H); 7,06 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 6,93 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 6,69-6,67 (m, 2H); 5,95 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 4,66 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,54 (t, 1H, J = 3,2 Hz); 4,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,25 (c, 1H, J = 5,2, 10,8 Hz); 4,00 (dd, 1H, J = 6,4, 15,2 Hz); 3,76 (dd, 1H, J = 4, 14,8 Hz); 3,37-3,25 (m, 2H).
25 Isómero 2:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 10,95 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,27-7,25 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,06 (t, 1H, J = 8 Hz); 6,92 (t, 1H, J = 8 Hz); 6,70 (dd, 2H, J = 3,6, 7,6 Hz); 5,99 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,81 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,47 (t, 1H, J = 3,2 Hz); 4,29-4,22 (m, 2H); 4,12 (dd, 1H, J = 4,4, 14,8 Hz);
30 3,68 (dd, 1H, J = 8,4, 14,8 Hz); 3,36 (dd, 1H, J = 5,2, 15,2 Hz); 3,24 (dd, 1H, J = 2,4, 15,2 Hz).
Isómero 1:
5 RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,96 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,73 (d, 2H, J = 10,8 Hz); 7,67 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,49 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 7,40-7,35 (m, 2H); 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,70 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,65 (t, 1H, J = 4,4 Hz); 4,31 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,27-4,23 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H, J = 7,6, 15,2 Hz); 3,77 (dd, 1H, J = 4, 14,8 Hz); 3,26-3,24 (m, 2H).
10 Isómero 2:
RMN protónica (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,97 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,67 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,49 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 7,40-7,35 (m, 2H); 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,79 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,62 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,27-4,22 (m, 2H); 4,16 (dd, 1H, J = 4, 14,8 Hz); 3,33-3,21 (m, 2H).
Parte A
(23-a) Procedimiento general 1, (23-b) Procedimiento general 4, (23-c) Procedimiento general 6, (23-d) Procedimiento general 10, (23-e) Procedimiento general 4 o Procedimiento general 20, (23-f) Procedimiento general
12. (23-g) Procedimiento general 9. (23-h) Procedimiento general 3a.
5 Parte B
(23-i) Procedimiento general 22, (23-j) Procedimiento general 3-a
Parte C
15 (23-k) Procedimiento general 7, (23-l) Procedimiento general 17, seguido del tratamiento de las resinas con una solución 1,43 molar (~10 equivalentes) de piperazina en DMF seca a temperatura ambiente durante la noche. Seguidamente, la resina se escurrió, se lavó (2 x DMF y 3 x DCM) y después se secó a vacío, Procedimiento general t; (23-m)
20 Procedimiento general 3-a.
Análisis de ejemplos de compuestos típicos:
protónica (400 MHz: d6 DMSO) 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,30 (bs, 2H, H2, H3), 4,43 (bd, J = 6,0 Hz, 3H, H4, NCH2Ph), 4,65 (dd, J = 15,6, 6,2 Hz, 1H, H5a), 4,91 (d, J = 14,8 Hz, 1H, H5b), 5,35 (s, 1H, H1), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 5 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,22-7,36 (m, 5H, ArH, NHa), 7,42-7,56 (m, 5H, ArH), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H, ArH), 7,82 (bs, 1H, NHb).
10 protónica (400 MHz: d6 DMSO) 4,24-4,31 (m, 1H, H4), 4,38 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H, H3), 4,47 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H, H2), 4,50 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H, H5a), 4,76 (dd, J = 15,6, 2,8 Hz, 1H, H5b), 5,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H, H1), 7,29 (dd, J= 7,8, 1,4 Hz, 2H, ArH), 7,40-7,62 (m, 8H, ArH, ArCONHa), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,83 (s, 1H, ArCONHb), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,91-7,99 (m, 3H, ArH), 10,46 (s, 1H, ArNHCOPh).
15 Ejemplo 24: (referencia)
(24-a) Procedimiento general 1, (24-b) Procedimiento general 4, (24-c) Procedimiento general 12, (24-d) 20 Procedimiento general 13, (24-e) Procedimiento general 3-b
Análisis de algunos ejemplos de compuestos típicos:
protónica (d6-DMSO, 400 MHz): 8,51 (s, 1H, H-2/8), 8,31 (s, 1H, H-2/8), 7,60-7,05 (m, 8H, ArCH), 5,86 (d, 1H, J = 5,6, Hz, H'-1), 4,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz, H'-2/3), 4,64 (d, 1H, JAB=16,1 Hz, HA-), 4,39 (d, 1H, JAB=16,1 Hz, HB-), 4,34 (t, 5 1H, J = 5,1 Hz, H-2/3), 4,09 (t, 1H, J = 4,2 Hz,), 3,99 (m, 1H, H'-4), 3,67 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, 14,0 Hz, HA), 3,58 (dd, 1H, J = 7,6, 14,0 Hz, HB), 3,14 (dd, 1H, J = 5,1, 14,4 Hz, H'-5A), 3,02 (dd, 1H, J = 4,6, 14,4 Hz, H'-5B).
10 protónica (d6-DMSO, 400 MHz): 8,48 (s, 1H, H-2/8), 8,29 (s, 1H, H-2/8), 7,57-7,00 (m, 8H, ArCH), 5,88 (d, 1H, J = 5,8 Hz, H'-1), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, H'-), 4,60 (d, 1H, JAB=16,1 Hz, H-), 4,38 (d, 1H, JAB=16,1 Hz, H), 4,34 (t, 1H, J = 5,1 Hz, H-), 4,07 (t, 1H, J = 4,6 Hz, H), 4,01 (m, 1H, H'-4), 3,64 (d, 2H, sistema AB, H-), 3,12 (dd, 1H, J = 5,2, 14,6 Hz, HA-), 3,01 (dd, 1H, J = 4,4, 14,6 Hz, HB-).
15 Ejemplos de compuestos:
Las subestructuras A-H indicadas a continuación son sustituyentes en el grupo R1 en las bibliotecas de compuestos que siguen.
Otros sustituyentes mencionados en las siguientes bibliotecas se pueden encontrar más adelante en el texto y al final de los ejemplos.
- Comp.
- R1 R2 ISÓMERO R (en la rama)
- 1
- A IIa-1 L y D H
- 2
- A IIb-1 L y D H
- 3
- A IIc-1 L y D H
- 4
- A IId-1 L y D H
- 5
- A IIe-1 L H
- 6
- A IIe-1 D H
- 7
- A IIf-1 L y D H
- 8
- A IIg-1 L y D H
- 9
- A Ilh-1 L y D H
- 10
- A IIi-1 L y D H
- 11
- A IIj-1 L y D H
- 12
- A IIk-1 L y D H
- 13
- A IIl-1 L y D H
- 14
- A IIo-1 L H
- 15
- A IIo-1 D H
- 16
- B IIa-1 L y D metilo
- 17
- B IIb-1 L y D metilo
- 18
- B IIc-1 L y D metilo
- 19
- B IId-1 L y D metilo
- 20
- B IIe-1 L y D H
- 21
- B IIf-1 L y D H
- 22
- B IIh-1 L y D metilo
- 23
- B IIi-1 L y D etilo
- 24
- B IIj-1 L y D etilo
- 25
- B IIk-1 L y D metilo
- 26
- B IIr-1 L y D metilo
- 27
- B IIl-1 L y D metilo
- 28
- B IIo-1 L y D metilo
- 29
- B IIp-1 L y D metilo
- 30
- B IIq-1 L y D metilo
Ejemplo 26: (referencia)
- Comp.
- R1 R2 Isómero R (en la rama)
- 31
- C IIa-1 L y D H
- 32
- C IIb-1 L y D H
- 33
- D IIb-1 L y D H
- 34
- C IIc-1 L y D H
- 35
- C IId-1 L y D H
- 36
- D IId-1 L y D H
- 37
- D IIe-1 L y D H
- 38
- C IIe-1 L y D H
- 39
- D IIf-1 L y D H
- 40
- C IIf-1 L y D H
- 41
- D IIg-1 L y D H
- 42
- C IIh-1 L y D H
- 43
- D IIh-1 L y D H
- 44
- C IIi-1 L H
- 45
- D IIi-1 L H
- 46
- C IIj-1 L H
- 47
- D IIj-1 L H
- 48
- C IIk-1 L y D H
- 49
- D IIk-1 L y D H
- 50
- C IIr-1 L H
- 51
- D IIr-1 L H
- 52
- C IIl-1 L H
- 53
- D IIl-1 L H
- 54
- C IIn-1 L H
- 55
- D IIn-1 L H
- 56
- C IIo-1 L H
- 57
- D IIo-1 L H
- 58
- C IIp-1 L H
- 59
- D IIp-1 L H
- 60
- C IIq-1 L H
- 61
- D IIq-1 L H
- 62
- C IIb-1 L H
- 63
- D IIb-1 L H
- 64
- C IIe-1 L H
- 65
- D IIe-1 L H
- Comp.
- R1 R2 R3 R4
- 66
- A α4 ν2 Σ1
- 67
- A β7 ν2 Σ1
- 68
- A β6 ν2 Σ1
- 69
- A χ5 ν2 Σ1
- 70
- A κ4 ν2 Σ1
- 71
- A α4 ν2 α4
- 72
- A β7 ν2 α4
- 73
- A β6 ν2 α4
- 74
- A χ5 ν2 α4
- 75
- A κ4 ν2 α4
- 76
- A α4 α1 Σ1
- 77
- A β7 α1 Σ1
- 78
- A β6 α1 Σ1
- 79
- A χ5 α1 Σ1
- 80
- A κ4 α1 Σ1
- 81
- A α4 α1 α1
- 82
- A β7 α1 α1
- 83
- A β6 α1 α1
- 84
- A χ5 α1 α1
- 85
- A κ4 α1 α1
Ejemplo 28:
- Comp.
- R1 R2
- 86
- A β1
- 87
- A γ1
- 88
- A β2
- 89
- A δ2
- 90
- A ε1
- 91
- A κ1
- 92
- A π1
- 93
- A ω1
- 94
- A ε2
- 95
- A σ1
- 96
- A β3
- 97
- A γ2
- 98
- A γ3
- 99
- A δ2
- 100
- A ε3
- 101
- A κ2
- 102
- A π2
- 103
- A ε4
- 104
- A β4
- 105
- A γ4
- 106
- A β5
- 107
- A φ1
- 108
- A π3
- 109
- A φ2
- 110
- A ν1
- 111
- A ν2
- 112
- A ν3
- 113
- A ν4
- 114
- A λ1
- 115
- A ν5
- 116
- A ν6
- 117
- A ε5
- 118
- A ε6
- 119
- A ν7
- 120
- A χ1
Ejemplo 29:
- Comp.
- R1 R2
- 121
- C α1
- 122
- C β1
- 123
- C γ1
- 124
- C β2
- 125
- C δ1
- 126
- C ε1
- 127
- C κ1
- 128
- C π1
- 129
- C ω1
- 130
- C ε2
- 131
- C σ1
- 132
- C β3
- 133
- C γ2
- 134
- C γ3
- 135
- C δ2
- 137
- C ε3
- 137
- C κ2
- 138
- C π2
- 139
- C ε4
- 140
- C β4
- 141
- C γ4
- 142
- C β5
- 143
- C φ1
- 144
- C π3
- 145
- C φ2
- 146
- C ν1
- 147
- C ν2
- 148
- C ν3
- 149
- C ν4
- 150
- C λ1
- 151
- C ν5
- 152
- C ν6
- 153
- C ρ1
- 154
- C ε5
- 155
- C ε6
- 156
- C ρ2
- 157
- C ν7
- 158
- C χ1
- 159
- D α1
- 160
- D β1
- 161
- D γ1
- 162
- D β2
- 163
- D δ1
- 164
- D ε1
- 165
- D κ1
- 166
- D π1
- 167
- D ω1
- 168
- D ε2
- 169
- D σ1
- 170
- D β3
- 171
- D γ2
- 172
- D γ3
- 173
- D δ2
- 174
- D ε3
- 175
- D κ2
- 176
- D π2
- 177
- D ε4
- 178
- D β4
- 179
- D γ4
- 180
- D β5
- 181
- D φ1
- 182
- D π3
- 183
- D φ2
- 184
- D ν1
- 185
- D ν2
- 186
- D ν3
- 187
- D ν4
- 188
- D λ1
- 189
- D ν5
- 190
- D ν6
- 191
- D ρ1
- 192
- D ε5
- 193
- D ε6
- 194
- D ρ2
- 195
- D ν7
- 196
- D χ1
Ejemplo 30
- Comp.
- R1 R2 R3
- 197
- A π4 ψ1
- 198
- A β1 ψ1
- 199
- A ξ1 ψ1
- 200
- A ε5 ψ1
- 201
- A ε2 ψ1
- 202
- A σ1 ψ1
- 203
- A α2 ψ1
- 204
- A μ1 ψ1
- 205
- A τ1 ψ1
- 206
- A τ2 ψ1
- 207
- A μ2 ψ1
- 208
- A ε7 ψ1
- 209
- A μ3 ψ1
- 210
- A γ2 ψ1
- 211
- A γ5 ψ1
- 212
- A π4 α1
- 213
- A β1 α1
- 214
- A ξ1 α1
- 215
- A ε5 α1
- 216
- A ε2 α1
- 217
- A σ1 α1
- 218
- A α2 α1
- 219
- A μ1 α1
- 220
- A τ1 α1
- 221
- A τ2 α1
- 222
- A ε7 α1
- 223
- A μ3 α1
- 224
- A γ2 α1
- 225
- A γ5 α1
- 226
- C π4 ψ1
- 227
- C β1 ψ1
- 228
- C ξ1 ψ1
- 229
- C ε5 ψ1
- 230
- C μ1 ψ1
- 231
- C τ1 ψ1
- 232
- C τ2 ψ1
- 233
- C μ2 ψ1
- 234
- C ε7 ψ1
- 235
- C μ3 ψ1
- 236
- C γ2 ψ1
- 237
- C γ5 ψ1
- 238
- C ξ1 α1
- 239
- C ε5 α1
- 240
- C ε2 α1
- 241
- C σ1 α1
- 242
- C α2 α1
- 243
- C μ1 α1
- 244
- C τ1 α1
- 245
- C τ2 α1
- 246
- C μ2 α1
- 247
- C ε7 α1
- 248
- C μ3 α1
- 249
- C γ2 α1
- 250
- C γ5 α1
- 251
- D π4 α1
- 252
- D β1 α1
- 253
- D ε2 ψ1
- 254
- D σ1 ψ1
Ejemplo 31
- Comp.
- R1 R2
- 255
- A σ2
- 256
- A ξ3
- 257
- A β6
- 258
- A θ1
- 259
- A ε8
- 260
- A χ2
- 261
- A χ3
- 262
- A χ4
- 253
- A ν8
- 264
- A β8
- 265
- A π5
- 266
- A μ4
- 267
- A μ5
- 268
- A τ3
- 269
- A α3
- 270
- A τ4
- 271
- A σ3
- 272
- A β9
- 273
- A μ6
- 274
- C ξ2
- 275
- C β6
- 276
- C φ1
- 277
- C θ1
- 278
- C χ2
- 279
- C χ3
- 280
- C χ4
- 281
- C ν8
- 282
- C β8
- 283
- C π5
- 284
- C μ4
- 285
- C μ5
- 286
- C τ3
- 287
- C α3
- 288
- C τ4
- 289
- C σ3
- 290
- C β9
- 291
- C μ6
- 292
- D σ2
- 293
- D ξ2
- 294
- D β6
- 295
- D φ1
- 296
- D θ1
- 297
- D ε8
- 298
- D χ2
- 299
- D χ3
- 300
- D χ4
- 301
- D ν8
- 302
- D β8
- 303
- D π5
- 304
- D μ4
- 305
- D μ5
- 306
- D τ3
- 307
- D α3
- 308
- D τ4
- 309
- D σ3
- 310
- D β9
- 311
- D μ6
Ejemplo 32: (referencia)
- Comp.
- R1 R2 R3
- 312
- A σ2 α4
- 313
- A σ2 β6
- 314
- A σ2 χ5
- 315
- A σ2 ε9
- 316
- A σ2 β7
- 317
- A σ2 ε10
- 318
- A ψ1 θ2
- 319
- A σ2 ε11
- 320
- A σ2 χ6
- 321
- A ψ1 χ4
- 322
- A σ2 σ3
- 323
- C σ2 α4
- 324
- C σ2 β6
- 325
- C σ2 χ5
- 326
- C σ2 ε9
- 327
- C ψ1 β7
- 328
- C ψ1 ε10
- 329
- C σ2 θ2
- 330
- C σ2 ξ3
- 331
- C σ2 ε11
- 332
- C σ2 χ6
- 333
- C σ2 χ4
- 334
- C ψ1 σ3
- 335
- D σ2 α4
- 336
- D σ2 β6
- 337
- D σ2 χ5
- 338
- D σ2 ε9
- 339
- D ψ1 β7
- 340
- D σ2 ε10
- 341
- D σ2 θ2
- 342
- D σ2 ε11
- 343
- D σ2 χ6
- 344
- D σ2 χ4
- 345
- D ψ1 σ3
Ejemplo 33:
- Comp.
- R1 R2
- 346
- A χ5
- 347
- D χ5
- 348
- A ε9
- 349
- D ε9
- 350
- A χ6
- 351
- D χ7
- 352
- A α1
- 353
- C α1
- 354
- D α1
- 355
- A θ3
- 356
- C θ3
- 357
- D θ3
- 358
- A γ3
- 359
- C γ3
- 360
- D γ3
- 361
- A θ4
- 362
- C θ4
- 363
- D θ4
- 364
- A γ1
- 365
- C γ1
- 366
- D γ1
- 367
- A ε3
- 368
- C ε3
- 369
- D ε3
- 370
- A χ1
- 371
- C χ1
- 372
- D χ1
- 373
- A ε5
- 374
- C ε5
- 375
- D ε5
- 376
- A κ1
- 377
- C κ1
- 378
- D κ1
- 379
- A θ1
- 380
- C θ1
- 381
- D θ1
- 382
- A κ2
- 383
- C κ2
- 384
- D κ2
- 385
- A α5
- 386
- C α5
- 387
- D α5
- 388
- A β10
- 389
- C β10
- 390
- D β10
- 391
- A γ6
- 392
- C γ6
- 393
- D γ6
- 394
- A ν2
- 395
- C ν2
- 396
- D ν2
Ejemplo 34:
- Comp.
- R1 R2
- 397
- A θ1
- 398
- C θ1
- 399
- D θ1
- 400
- A α4
- 401
- A ε11
- 402
- A χ8
- 403
- A ε9
- 404
- A ξ3
- 405
- A ω2
- 406
- A α6
- 407
- A μ7
- 408
- A φ3
- 409
- A τ4
- 410
- A α7
- 411
- A μ8
- 412
- A α1
- 413
- A ε10
- 414
- A κ3
- 415
- A ε12
- 416
- A γ7
- 417
- A γ8
- 418
- A γ9
- 419
- C α4
- 420
- C ε11
- 421
- C χ8
- 422
- C ε9
- 423
- C ξ3
- 424
- C ω2
- 425
- C α6
- 426
- C μ7
- 427
- C φ3
- 428
- C τ4
- 429
- C α7
- 430
- C μ6
- 431
- C α1
- 432
- C ε10
- 433
- C κ3
- 434
- C ε12
- 435
- C γ7
- 436
- C γ8
- 437
- C γ9
- 438
- D α4
- 439
- D ε11
- 440
- D χ8
- 441
- D ε9
- 442
- D ξ3
- 443
- D ω2
- 444
- D α6
- 445
- D μ7
- 446
- D φ3
- 447
- D τ4
- 448
- D α7
- 449
- D μ8
- 450
- D α1
- 451
- D ε10
- 451
- D κ3
- 453
- D ε12
- 454
- D γ7
- 455
- D γ8
- 456
- D γ9
Ejemplo 35: (referencia)
- Comp.
- R1 R2
- 457
- D θ1
- 458
- D β8
- 459
- D χ3
- 460
- D μ6
- 461
- D μ9
Ejemplo 36: (referencia) Ejemplo 37:
- Comp.
- R1 R2
- 462
- D ε2
- 463
- D σ1
- 464
- D δ2
- 465
- D β4
- 466
- D φ1
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 467
- E χ3 σ3
- 468
- E μ6 σ3
- 469
- E χ2 σ3
- 470
- E χ3 ψ1
- 471
- E μ6 ψ1
- 472
- E σ3 ψ1
- 473
- E χ4 ψ1
- 474
- E χ2 ψ1
- 475
- C χ3 ψ1
- 476
- C μ6 ψ1
- 477
- C σ3 ψ1
- 478
- C χ4 ψ1
- 479
- C χ2 ψ1
- 480
- A χ3 ψ1
- 481
- A μ6 ψ1
- 482
- A σ3 ψ1
- 483
- A χ4 ψ1
- 484
- A χ2 ψ1
Ejemplo 38:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 485
- A χ5 ψ1
- 486
- A χ9 ψ1
- 487
- A χ7 ψ1
- 488
- A χ10 ψ1
- 489
- A χ11 ψ1
- 490
- A χ12 ψ1
- 491
- A χ13 ψ1
- 492
- A χ14 ψ1
- 493
- A χ15 ψ1
- 494
- A χ16 ψ1
- 495
- A χ17 ψ1
- 496
- A χ18 ψ1
- 497
- A χ19 ψ1
- 498
- A χ23 ψ1
- 499
- A σ4 ψ1
- 500
- A χ20 ψ1
- 501
- A ξ4 ψ1
- 502
- A β11 ψ1
- 503
- A χ21 ψ1
- 504
- A χ22 ψ1
- 505
- C χ5 ψ1
- 506
- C χ9 ψ1
- 507
- C χ7 ψ1
- 508
- C χ10 ψ1
- 509
- C χ11 ψ1
- 510
- C χ12 ψ1
- 511
- C χ13 ψ1
- 512
- C χ14 ψ1
- 513
- C χ15 ψ1
- 514
- C χ16 ψ1
- 515
- C χ17 ψ1
- 516
- C χ18 ψ1
- 517
- C χ19 ψ1
- 518
- C χ23 ψ1
- 519
- C σ4 ψ1
- 520
- C χ20 ψ1
- 521
- C ξ4 ψ1
- 522
- C β11 ψ1
- 523
- C χ21 ψ1
- 524
- C χ22 ψ1
- 525
- D χ5 ψ1
- 526
- D χ9 ψ1
- 527
- D χ7 ψ1
- 528
- D χ10 ψ1
- 529
- D χ11 ψ1
- 530
- D χ12 ψ1
- 531
- D χ13 ψ1
- 532
- D χ14 ψ1
- 533
- D χ15 ψ1
- 534
- D χ16 ψ1
- 535
- D χ17 ψ1
- 536
- D χ18 ψ1
- 537
- D χ19 ψ1
- 538
- D χ23 ψ1
- 539
- D σ4 ψ1
- 540
- D χ20 ψ1
- 541
- D ξ4 ψ1
- 542
- D β11 ψ1
- 543
- D χ21 ψ1
- 544
- D χ22 ψ1
- 545
- A χ5 χ1
- 546
- A χ9 χ9-1
- 547
- A χ7 χ7-1
- 548
- A χ10 χ10-1
- 549
- A χ11 χ11-1
- 550
- A χ12 χ12-1
- 551
- A χ13 χ13-1
- 552
- A χ14 χ14-1
- 553
- A χ15 χ15-1
- 554
- A χ16 χ16-1
- 555
- A χ17 χ17-1
- 556
- A χ18 χ18-1
- 557
- A χ19 χ19-1
- 558
- A χ23 χ23-1
- 559
- A σ4 σ4-1
- 560
- A χ20 χ20-1
- 561
- A ξ4 ξ4-1
- 562
- A β11 β4
- 563
- A χ22 χ22-1
- 564
- C χ5 χ1
- 565
- C χ9 χ9-1
- 566
- C χ7 χ7-1
- 567
- C χ10 χ10-1
- 568
- C χ11 χ11-1
- 569
- C χ12 χ12-1
- 570
- C χ13 χ13-1
- 571
- C χ14 χ14-1
- 572
- C χ15 χ15-1
- 573
- C χ16 χ16-1
- 574
- C χ17 χ17-1
- 575
- C χ18 χ18-1
- 576
- C χ19 χ19-1
- 577
- C χ23 χ23-1
- 578
- C σ4 σ4-1
- 579
- C χ20 χ20-1
- 580
- C ξ4 ξ4-1
- 581
- C β11 β4
- 582
- C χ22 χ22-1
- 583
- D χ5 χ1
- 584
- D χ9 χ9-1
- 585
- D χ7 χ7-1
- 586
- D χ10 χ10-1
- 587
- D χ11 χ11-1
- 588
- D χ12 χ12-1
- 589
- D χ13 χ13-1
- 590
- D χ14 χ14-1
- 591
- D χ15 χ15-1
- 592
- D χ16 χ16-1
- 593
- D χ17 χ17-1
- 594
- D χ18 χ18-1
- 595
- D χ19 χ19-1
- 596
- D χ23 χ23-1
- 597
- D σ4 σ4-1
- 598
- D ξ4 ξ4-1
- 599
- D β11 β4
- 600
- D χ22 χ22-1
Ejemplo 39:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 601
- A ξ1 α1
- 602
- A ε5 α1
- 603
- A ε2 α1
- 604
- A τ1 α1
- 605
- A τ2 α1
- 606
- A μ3 α1
- 607
- E τ2 α1
- 608
- E μ2 α1
- 609
- E μ3 α1
- 610
- E γ5 α1
Ejemplo 40:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3 R4 R5
- 611
- C χ4 ψ1 ψ1
- 612
- F χ5 ψ1 ψ1
- 613
- D χ5 ψ1 ψ1
- 614
- C χ5 ψ1 ψ1
- 615
- G χ5 ψ1 ψ1
- 616
- H χ5 ψ1 ψ1
- 617
- F χ5 κ5 ψ1
- 618
- D χ5 κ5 ψ1
- 619
- C χ5 κ5 ψ1
- 620
- G χ5 κ5 ψ1
- 621
- H χ5 κ5 ψ1
- 622
- F χ5 ψ1 ν5
- 623
- D χ5 ψ1 ν5
- 624
- C χ5 ψ1 ν5
- 625
- G χ5 ψ1 ν5
- 626
- H χ5 ψ1 ν5
- 627
- F χ5 β12 β12
- 628
- D χ5 β12 β12
- 629
- C χ5 β12 β12
- 630
- G χ5 β12 β12
- 631
- H χ5 β12 β12
- 632
- F χ18 ψ1 ψ1
- 633
- D χ18 ψ1 ψ1
- 634
- C χ18 ψ1 ψ1
- 635
- G χ18 ψ1 ψ1
- 636
- H χ18 ψ1 ψ1
- 637
- F χ18 κ5 ψ1
- 638
- D χ18 κ5 ψ1
- 639
- C χ18 κ5 ψ1
- 640
- G χ18 κ5 ψ1
- 641
- H χ18 κ5 ψ1
- 642
- F χ18 ψ1 ν5
- 643
- D χ18 ψ1 ν5
- 644
- C χ18 ψ1 ν5
- 645
- G χ18 ψ1 ν5
- 646
- H χ18 ψ1 ν5
- 647
- F χ18 β12 β12
- 648
- D χ18 β12 β12
- 649
- C χ18 β12 β12
- 650
- G χ18 β12 β12
- 651
- H χ18 β12 β12
- 652
- F χ4 ψ1 ψ1
- 653
- D χ4 ψ1 ψ1
- 654
- G χ4 ψ1 ψ1
- 655
- H χ4 ψ1 ψ1
- 656
- F χ4 κ5 ψ1
- 657
- D χ4 κ5 ψ1
- 658
- C χ4 κ5 ψ1
- 659
- G χ4 κ5 ψ1
- 660
- H χ4 κ5 ψ1
- 661
- F χ4 ψ1 ν5
- 662
- D χ4 ψ1 ν5
- 663
- C χ4 ψ1 ν5
- 664
- G χ4 ψ1 ν5
- 665
- H χ4 ψ1 ν5
- 666
- F χ4 β12 β12
- 667
- D χ4 β12 β12
- 668
- C χ4 β12 β12
- 669
- G χ4 β12 β12
- 670
- H χ4 β12 β12
- 671
- F χ5 χ1 ψ1 ψ1
- 672
- D χ5 χ1 ψ1 ψ1
- 673
- C χ5 χ1 ψ1 ψ1
- 674
- G χ5 χ1 ψ1 ψ1
- 675
- H χ5 χ1 ψ1 ψ1
- 676
- F χ5 χ1 κ5 ψ1
- 677
- D χ5 χ1 κ5 ψ1
- 678
- C χ5 χ1 κ5 ψ1
- 679
- G χ5 χ1 κ5 ψ1
- 680
- H χ5 χ1 κ5 ψ1
- 681
- F χ5 χ1 ψ1 ν5
- 682
- D χ5 χ1 ψ1 ν5
- 683
- C χ5 χ1 ψ1 ν5
- 684
- G χ5 χ1 ψ1 ν5
- 685
- H χ5 χ1 ψ1 ν5
- 686
- D χ5 χ1 β12 β12
- 687
- C χ5 χ1 β12 β12
- 688
- G χ5 χ1 β12 β12
- 689
- H χ5 χ1 β12 β12
- 690
- F χ18 χ18-1 ψ1 ψ1
- 691
- C χ18 χ18-1 ψ1 ψ1
- 692
- G χ18 χ18-1 ψ1 ψ1
- 693
- H χ18 χ18-1 ψ1 ψ1
- 694
- H χ18 χ18-1 κ5 ψ1
- 695
- F χ18 χ18-1 ψ1 ν5
- 696
- C χ18 χ18-1 ψ1 ν5
- 697
- D χ18 χ18-1 ψ1 ν5
- 698
- G χ18 χ18-1 ψ1 ν5
- 699
- H χ18 χ18-1 ψ1 ν5
- 700
- F χ18 χ18-1 β12 β12
- 701
- D χ18 χ18-1 β12 β12
- 702
- C χ18 χ18-1 β12 β12
- 703
- G χ18 χ18-1 β12 β12
- 704
- H χ18 χ18-1 β12 β12
- 705
- F χ4 χ24 ψ1 ψ1
- 706
- C χ4 χ24 ψ1 ψ1
- 707
- G χ4 χ24 ψ1 ψ1
- 708
- H χ4 χ24 ψ1 ψ1
- 709
- F χ4 χ24 κ5 ψ1
- 710
- D χ4 χ24 κ5 ψ1
- 711
- C χ4 χ24 κ5 ψ1
- 712
- H χ4 χ24 κ5 ψ1
- 713
- D χ4 χ24 ψ1 ν5
- 714
- F χ4 χ24 β12 β12
Ejemplo 41:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 715
- A χ5 α1
- 716
- C χ5 α1
- 717
- A χ3 α1
- 718
- C χ3 α1
- 719
- A σ3 α1
- 720
- C σ3 α1
- 721
- A χ5 ν5
- 722
- C χ5 ν5
- 723
- C χ5 ν5
- 724
- A χ3 ν5
- 725
- C χ3 ν5
- 726
- C χ3 ν5
- 727
- A σ3 ν5
- 728
- C σ3 ν5
- 729
- C σ3 ν5
Ejemplo 42:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 730
- A β2 α1
- 731
- A ε5 α1
- 732
- A β3 α1
- 733
- A χ19 α1
- 734
- A χ1 α1
- 735
- A γ10 α1
- 736
- A ξ5 α1
- 737
- A σ1 α1
- 738
- A χ4-1 α1
- 739
- A μ10 α1
- 740
- A φ2 α1
- 741
- A α4 α1
- 742
- A α8 α1
- 743
- A β2 β2
- 744
- A ε5 β2
- 745
- A β3 β2
- 746
- A χ19 β2
- 747
- A χ1 β2
- 748
- A γ10 β2
- 749
- A ξ5 β2
- 750
- A σ1 β2
- 751
- A χ4-1 β2
- 752
- A μ10 β2
- 753
- A φ2 β2
- 754
- A α4 β2
- 755
- A α8 β2
- 756
- A β2 ε5
- 757
- A ε5 ε5
- 758
- A β3 ε5
- 759
- A χ19 ε5
- 760
- A χ1 ε5
- 761
- A γ10 ε5
- 762
- A ξ5 ε5
- 763
- A σ1 ε5
- 764
- A χ4-1 ε5
- 765
- A μ10 ε5
- 766
- A φ2 ε5
- 767
- A α4 ε5
- 768
- A α8 ε5
- 769
- A β2 ξ1
- 770
- A ε5 ξ1
- 771
- A β3 ξ1
- 772
- A χ1 ξ1
- 773
- A γ10 ξ1
- 774
- A σ1 ξ1
- 775
- A χ4-1 ξ1
- 776
- A μ10 ξ1
- 777
- A φ2 ξ1
- 778
- A α4 ξ1
- 779
- A α8 ξ1
- 780
- A β2 ψ1
- 781
- A β2 ξ5
- 782
- A ε5 ψ1
- 783
- A ε5 ξ5
- 784
- A β3 ψ1
- 785
- A β3 ξ5
- 786
- A χ1 ψ1
- 787
- A χ1 ξ5
- 788
- A γ10 ψ1
- 789
- A γ10 ξ5
- 790
- A ξ5 ψ1
- 791
- A ξ5 ξ5
- 792
- A σ1 ψ1
- 793
- A σ1 ξ5
- 794
- A χ4-1 ψ1
- 795
- A μ10 ψ1
- 796
- A μ10 ξ5
- 797
- A φ2 ψ1
- 798
- A φ2 ξ5
- 799
- A α8 ξ5
- 800
- A α8 ξ5
- 801
- A β2 ω1
- 802
- A ε5 ω1
- 803
- A β3 ω1
- 804
- A χ19 ω1
- 805
- A χ1 ω1
- 806
- A χ19 ψ1
- 807
- A χ19 ξ5
- 808
- A φ2 ω1
- 809
- A μ10 γ1
- 810
- A φ2 γ1
- 811
- A α4 γ1
- 812
- A α8 γ1
- 813
- A β2 κ2
- 814
- A ε5 κ2
- 815
- A β3 κ2
- 816
- A χ19 κ2
- 817
- A χ1 κ2
- 818
- A γ10 κ2
- 819
- A χ5 κ2
- 820
- A σ1 κ2
- 821
- A χ4-1 κ2
- 822
- A μ10 κ2
- 823
- A φ2 κ2
- 824
- A α4 κ2
- 825
- A α8 κ2
- 826
- A β2 τ2
- 827
- A ε5 τ2
- 828
- A β3 τ2
- 829
- A χ19 τ2
- 830
- A χ1 τ2
- 831
- A γ10 τ2
- 832
- A χ5 τ2
- 833
- A σ1 τ2
- 834
- A χ4-1 τ2
- 835
- A μ10 τ2
- 836
- A φ2 τ2
- 837
- A α4 τ2
- 838
- A α8 τ2
- 839
- A β2 τ2
- 840
- A ε5 μ2
- 841
- A β3 μ2
- 842
- A χ19 μ2
- 843
- A χ1 μ2
- 844
- A γ10 μ2
- 845
- A χ5 μ2
- 846
- A μ2 μ2
- 847
- A χ4-1 μ2
- 848
- A μ10 μ2
- 849
- A φ2 μ2
- 850
- A α4 μ2
- 851
- A α8 μ2
- 852
- A β2 χ1
- 853
- A ε5 χ1
- 854
- A β3 χ1
- 855
- A χ19 χ1
- 856
- A χ1 χ1
- 857
- A γ10 χ1
- 858
- A χ5 χ1
- 859
- A σ1 χ1
- 860
- A ξ4-1 χ1
- 861
- A φ2 χ1
- 862
- A α4 χ1
- 863
- A α8 χ1
- 864
- A β2 σ4
- 865
- A ε5 σ4
- 866
- A β3 σ4
- 867
- A χ19 σ4
- 868
- A χ1 σ4
- 869
- A γ10 σ4
- 870
- A χ5 σ4
- 871
- A σ1 σ4
- 872
- A χ4-1 σ4
- 873
- A μ10 σ4
- 874
- A φ2 σ4
- 875
- A α4 σ4
- 876
- A α8 σ4
- 877
- A α1 ν1
- 878
- A α1 ν2
- 879
- A α1 ν9
- 880
- A ν4 α1
- 881
- A ν4 γ2
- 882
- A ν4 τ2
- 883
- A ν4 τ1
- 884
- A χ1 ν4
- 885
- A μ7-1 α1
- 886
- A μ7-1 γ2
- 887
- A μ7-1 τ2
- 888
- A μ7-1 τ1
- 889
- A μ7-1 χ1
- 890
- A γ10 ε1
- 891
- A χ5 ω1
- 892
- A σ1 ω1
- 893
- A χ4-1 ω1
- 894
- A μ10 ω1
- 895
- A α4 ω1
- 896
- A α8 ω1
- 897
- A β2 γ1
- 898
- A ε5 γ1
- 899
- A β3 γ1
- 900
- A χ19 γ1
- 901
- A χ1 γ1
- 902
- A γ10 γ1
- 903
- A ξ5 γ1
- 904
- A σ1 γ1
- 905
- A χ4-1 γ1
- 906
- A μ11 χ1
- 907
- A μ11 τ2
- 908
- A ν4 μ3
- 909
- A α1 σ1
- 910
- A σ1 β2
- 911
- A σ1 ε5
Ejemplo 43:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3 R4
- 912
- A χ4 ψ1 ψ1
- 913
- A χ5 ψ1 ψ1
- 914
- A χ18 ψ1 ψ1
- 915
- A χ5 ψ1 ν5
- 916
- A χ18 ψ1 ν5
- 917
- A χ5 κ5 ψ1
- 918
- A χ4 κ5 ψ1
- 919
- A χ18 κ5 ψ1
- 920
- A χ5 β12 β12
- 921
- A χ4 β12 β12
- 922
- A χ18 β12 β12
Ejemplo 45:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 954
- A β4 α1
- 955
- A β2 α1
- 956
- A ε3 α1
- 957
- A γ2 α1
- 958
- A γ1 α1
- 959
- A β3 α1
- 960
- A β4 α1
- 961
- A β2 α1
- 962
- A ε3 α1
- 963
- A γ2 α1
- 964
- A γ1 α1
- 965
- A β3 α1
Ejemplo 46:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3 R4
- 966
- C α1 ψ1 ψ1
- 967
- G α1 ψ1 ψ1
- 968
- H α1 ψ1 ψ1
- 969
- C α1 κ5 ψ1
- 970
- G α1 κ5 ψ1
- 971
- H α1 κ5 ψ1
- 972
- C α1 ψ1 ν5
- 973
- G α1 ψ1 ν5
- 974
- H α1 ψ1 ν5
- 975
- C α1 β12 β12
- 976
- G α1 β12 β12
- 977
- h α1 β12 β12
Ejemplo 47:
Ejemplo 48:
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 978
- A σ2 σ2-1
- 979
- A ξ2 ξ2-1
- 980
- A β6 β2
- 981
- A θ1 θ3
- 982
- A ε8 ε1
- 983
- A β8 β3
- 984
- A π5 π1
- 985
- A τ3 τ1
- 986
- A α3 α3-1
- 987
- A τ4 τ2
- 988
- A σ3 σ1
- 989
- C χ2 χ2-1
- 990
- C χ3 ξ3-1
- 991
- C χ4 χ4-1
- 992
- C ν8 ν1
- 993
- C μ5 μ5-1
- 994
- C τ3 τ1
- 995
- C τ4 τ2
- 996
- C μ6 μ6-1
- 997
- D σ2 σ2-1
- 998
- D ξ2 ξ2-1
- 999
- D β6 β2
- 1000
- D φ1 φ1-1
- 1001
- D χ4 χ4-1 (χ24)
- 1002
- D ν8 ν1
- 1003
- D τ4 τ2
- 1004
- D σ3 σ1
- 1005
- D β9 β9-1
- 1006
- D μ6 μ6-1
- 1007
- A χ2 χ2-1
- N.º de compuesto
- R1 R2 R3
- 1008
- A α4 α1
- 1009
- A ε11 ε3
- 1010
- A χ8 χ8-1
- 1011
- A ε9 ε5
- 1012
- A ε2 ε1
- 1013
- A α6 α6-1
- 1014
- A φ3 φ2
- 1015
- A τ4 τ5
- 1016
- A α7 α7-1
- 1017
- A α1 α5
- 1018
- A ε10 ε2
- 1019
- A κ3 κ7
- 1020
- A ε12 ε7
- 1021
- A γ7 γ4
- 1022
- A γ8 γ8-1
- 1023
- A γ9 γ5
- 1024
- C α4 α1
- 1025
- C θ1 θ3
- 1026
- C ε11 ε3
- 1027
- C χ8 χ8-1
- 1028
- C ε9 ε5
- 1029
- C ε3 ε1
- 1030
- C α6 α6-1
- 1031
- C φ3 φ2
- 1032
- C τ4 τ5
- 1033
- C α7 α7-1
- 1034
- C α1 α5
- 1035
- C ε10 ε2
- 1036
- C κ3 κ7
- 1037
- C ε12 ε7
- 1038
- C γ7 γ4
- 1039
- C γ8 γ8-1
- 1040
- C γ9 γ5
- 1041
- D α4 α1
- 1042
- D θ1 θ3
- 1043
- D ε11 ε3
- 1044
- D χ8 χ8-1
- 1045
- D ε9 ε5
- 1046
- D ε2 ε1
- 1047
- D α6 α6-1
- 1048
- D φ3 φ2
- 1049
- D α7 α7-1
- 1050
- D ε10 ε2
- 1051
- D κ3 κ7
- 1052
- D ε12 ε7
- 1053
- D γ7 γ4
- 1054
- D γ8 γ8-1
- 1055
- D γ9 γ5
Ejemplo 49: Datos seleccionados de actividad analizados a 25 micromolar a excepción de 1, analizado a 2,5 micromolar
- número de compuesto
- EGF-R c-Kit VEGF ABL MET PDGFalpha CDK2 Tie2 PKC P38
- 100
- 69 52 58 109 88 106 70 42 80
- 146
- 94 53 101 115 78 127 270 71 142
- 212
- 23 12 10 41 46 38 25 1 26
- 223
- 22 109 11 24 31 17 40 0 10
- 246
- 15 6 8 30 27 28 26 -1 13
- 279
- 66 17 31 6 72 85 20 12 80
- 345
- 58 40 54 74 87 82 67 41 65
- 456
- 96 92 96 107 103 113 28 91 104
- 466
- 84 55 72 110 102 104 114 88 87
- 486
- 24 45 96 100
- 488
- 34 136 82 100
- 508
- 12 17 16 100
- 528
- 12 44 26 101
- 604
- 27 13 18 49 46 46 30 3 50 100
- 605
- 20 18 14 55 54 56 26 5 27 100
- 658
- 20 55 5 99
- 659
- 17 63 8 94
- 668
- 16 1
- 669
- 11 34 1 97
- 670
- 9 23 1
- 718
- 7 8 1
- 725
- 6 10
- 912
- 88 38 44 96 88 96 119 72 96 70
Blanco = no determinado.
A continuación se incluyen ejemplos de números de los compuestos que demuestran la actividad. 5 Inhibidores de EGF-R a 25 micromolar: 470, 471, 472, 478, 480, 604, 605, 611, 100, 198, 205, 207, 209, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 227, 233, 235, 238, 240, 241, 246, 248, 254, 273, 279, 291, 334, 345, 350, 386, 391, 392, 393:
10 Inhibidores de c-Kit a 25 micromolar: 470, 471, 472, 473, 474, 480, 482, 483, 484, 604, 605, 611, 912, 486, 488, 501, 504, 508, 528, 606, 607, 608, 609, 610, 654, 657, 658, 659, 660, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 99, 100, 103, 104, 108, 109, 110, 122, 125, 127, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 143, 144, 145, 146, 148, 154, 155, 163, 168, 169, 170, 173, 174, 175, 177, 178, 180, 181, 183, 184, 186, 192, 193, 198, 204, 205, 207, 209, 212, 213, 214, 217, 218, 211, 220, 221, 222, 225, 227, 233, 235, 238, 240, 241, 246, 248, 254,: 228, 242, 244, 245,
Inhibidores de VEGF-R2 a 25 micromolar: 472, 478, 480, 482, 483, 484, 604, 605, 611, 912, 486, 505, 508, 528, 604, 605, 606, 608, 658, 659, 660, 667, 668, 669, 670, 100, 198, 205, 207, 209, 211, 212, 214, 215, 216, 218, 220,
466:
Inhibidores de ABL a 25 micromolar: 470, 478, 480, 604, 605, 611, 107, 127, 135, 152, 156, 157, 158, 159, 191, 207, 212, 214, 215, 220, 221, 223, 224, 225, 233, 246, 273, 279, 291, 299, 330, 334, 345, 397:
25 Inhibidores de MET a 25 micromolar: 470, 480, 604, 605, 207, 212, 214, 217, 220, 221, 223, 224, 225, 233, 238, 246, 279, 291:
Inhibidores de PDGF-Ralpha a 25 micromolar: 470, 604, 605, 207, 212, 214, 215, 220, 221, 223, 224, 225, 233, 246, 30 202, 271, 321, 334, 370:
Inhibidores de CDK2 a 25 micromolar: 470, 472, 478, 604, 605, 611, 32, 100, 205, 207, 209, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 233, 246, 273, 279, 291, 334, 345, 456:
35 Inhibidores de Tie2 a 25 micromolar: 470, 471, 472, 474, 478, 480, 604, 605, 611, 912, 508, 528, 534, 535, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 654, 657, 658, 659, 660, 667, 668, 669, 670, 71, 91, 92, 99, 100, 101, 103, 104, 106, 107, 108, 109, 113, 114, 127, 131, 135, 136, 138, 139, 143, 144, 145, 146, 151, 152, 153/154, 155, 160, 168, 177, 178, 183, 192, 198, 205, 207, 209, 211, 212, 217, 214, 215, 216, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 227, 231, 233, 235, 238, 240, 241, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 271, 273, 279, 291, 333, 334, 345, 376, 379, 446, 457, 459:
40 Inhibidores de PK-C a 25 micromolar: 470, 471, 472, 474, 478, 480, 604, 605, 611, 2, 205, 207, 209, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 233, 246, 299, 321, 333, 334, 345, 379:
Inhibidores de FGF-R1 a 25 micromolar: 604, 605, 611, 100, 104, 198, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 45 220, 221, 222, 223, 224, 225, 227, 233, 238, 246, 248, 254, 273, 279, 291, 345:
Tablas de sustituyentes:
Durante toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que el término «comprenden», o variaciones tales como «comprende» o «que comprende», se aplican a 5 la inclusión del número entero o grupo de números enteros indicados, pero sin la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros.
Debe apreciarse que pueden realizarse diversos otros cambios y modificaciones a cualquier realización descrita.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula I que es un derivado de una forma de furanosa de un monosacárido de fórmula general I,Fórmula I 10 en la que:n es 1,X se selecciona entre:R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,20 R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C125 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 a C14 y heteroarilacilo C3 a C14,R2 se selecciona entre -(C=O)-R3, -(C=O)-OR4, -(C=O)-NH30 R4, o R2 y R3 se combinan para formar una estructura de anillo; Y se selecciona entre el grupo compuesto por:R6 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14, con la condición de queR6, R7 y R8 no sean todos H,R9 se selecciona entre H, o -(CO)-R6 o R6 y uno de R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica,R7, R8, R11, R12, R14, se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14 o R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica, o R11 y R12 se combinan para formar una estructura cíclica, o R4 y R5 se combinan para formar una estructura cíclica,R13 se selecciona entre el grupo compuesto por:fenilo no sustituido, bencilo no sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido, H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14, -S-R6 o -O-R6, R15 no está presente o es al menos un sustituyente en el anillo aromático que se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, alquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo,y en la que los grupos R2, R3, R4 y R5 están opcionalmente sustituidos, son cíclicos o acíclicos, ramificados y/o lineales, y en la que opcionalmente al menos uno de R2 a R14 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, aminoalquilo, alquilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica,oen la que R6 y uno de R7 o R8 se combinan para formar una estructura cíclica.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R11 y R12 se combinan para formar una estructura cíclica.
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los grupos R2, R3, R4 y R5 están opcionalmente sustituidos, son cíclicos o acíclicos, ramificados y/o lineales.
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 se combinan para formar una estructura de anillo.
-
- 6.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los grupos R4 y R5 se combinan para formar una estructura de anillo.
-
- 7.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que al menos uno de R2 a R14 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, aminoalquilo, alquilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente.
-
- 8.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo X es
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo X es
- 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Y eso15 o oooo
-
- 11.
- Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéutico. -
- 12.
- Un procedimiento para inhibir o modificar la actividad de las proteína cinasas, que consiste en poner en contacto una proteína cinasa con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el citado procedimiento no es un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.
-
- 13.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la proteína cinasa es una serina o treonina cinasa, o en el que la proteína cinasa es una tirosina cinasa, o en el que la proteína cinasa es una o más de las isoformas de la proteína cinasa C.
-
- 14.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la proteína cinasa puede comprender Tie-2, también conocida como TEK, HPK-6, TIE-2 VMCM o VMCM1, o en el que la proteína cinasa puede comprender c-Kit, también conocida como SCFR, CD117 o PBT, o en el que la proteína cinasa puede comprender VEGF-R2/KDR también conocida como VEGFR2, VEGFR-2, VEGFR,
Hs.KDR, Hs.12337, FLK1 o FLK-1, o en el que la proteína cinasa puede comprender EGF-R, también conocida como ERBB1, ERBB o EGFRvIII, o en el que la proteína cinasa puede comprender Abl, también conocida como c-abl, c-ABL, JTK7, p150 o ABL1, o en el que la proteína cinasa puede comprender MET, también conocida como HGFR, C-MET o RCCP2, o en el que la proteína cinasa puede comprender CDK2, también conocida como p34CDK2, p33CDK2 o p33CDK2, o en el que la proteína cinasa puede comprender PDGF, también conocida como PDGFR1, PDGFR, PDGF-R-beta,JTK12, CD140B o PDGFRB, o en el que la proteína cinasa es FGFR-1, también conocida como N-SAM, LOC51033, FLT2, FLJ14326, CEK, C-FGR,BFGFR, H5, H4, H3, H2 o FLG, o en el que la proteína cinasa puede comprender P38 MAP cinasa, también conocida como p38alpha p38ALPHA,SAPK2a, SAPK2A, PRKM15, PRKM14, Mxi2, MXI2, Exip, EXIP, CSPB1, CSBP2, CSBP1, p38, RK, P38 o MAPK14.
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