ES2447816T7 - Implante inyectable de liberación prolongada que comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable - Google Patents

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Description

Implante inyectable de liberación prolongada que comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables, y a procedimientos útiles para obtener tales dispositivos.
Breve descripción de la técnica relacionada
La patente de los Estados Unidos n� 6.375.972, de Hong Guo et al., incorporada aquí como referencia en su totalidad, describe ciertos dispositivos de suministro de fármacos que usan diversas combinaciones de núcleos de fármacos y revestimientos polim�ricos para controlar la velocidad de suministro de los fármacos implantados en el tejido vivo. Aunque tiene ventajas significativas, la reducción del tamaño de tales dispositivos como parte de un ciclo de desarrollo de producto normal puede hacer más difícil la fabricación de los dispositivos. Como se describe en la patente 6.375.972, el depósito del fármaco se puede formar dentro del tubo que lo soporta mediante un número de métodos diferentes, incluyendo inyectar la matriz de fármaco en el tubo preformado. Con tubos más pequeños y materiales de matriz de fármaco más viscosos, esta técnica se hace cada vez más difícil.
Un enfoque para esta dificultad se describe en un artículo de Kajihara et al. que aparece en Journal of Controlled Release, 73, p. 279-291 (2001), que describe la preparación de formulaciones de liberación prolongada para fármacos proteicos usando siliconas como vehículos. La descripción de este artículo se incorpora aquí en su totalidad.
Otro enfoque para reducir el tamaño de sistemas de suministro de fármacos de liberación prolongada se describe en la Solicitud de Patente U.S. n� 10/428.214, presentada el 2 de mayo de 2003. Aunque esta descripción no est� limitada a dispositivos de ningún tamaño particular, las técnicas de coextrusi�n descritas all� son susceptibles a la fabricación de dispositivos pequeños.
A pesar de las dificultades inherentes en la fabricación de dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada pequeños, tales dispositivos han comenzado a aproximarse a tamaños en los que la inyección del dispositivo es una posibilidad. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de sistemas de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables mejorados, y técnicas para obtener los mismos.
Sumario de la invención
Un dispositivo de suministro de fármacos inyectable incluye un núcleo que contiene uno o más fármacos y uno o más pol�meros. El núcleo puede estar rodeado por una o más capas exteriores de pol�mero (denominadas aquí como “revestimientos”, “pieles”, o “capas exteriores”). En ciertas realizaciones, el dispositivo se forma extruyendo o preformando de otro modo una piel polim�rica para un núcleo de fármaco. El núcleo de fármaco se puede coextruir con la piel, o se puede insertar en la piel después de que la piel se ha extruido, y posiblemente curar. En otras realizaciones, el núcleo de fármaco se puede revestir con uno o más revestimientos polim�ricos. Estas técnicas se pueden aplicar de forma útil para fabricar dispositivos que tienen un amplio conjunto de formulaciones farmacéuticas y pieles que se pueden seleccionar para controlar el perfil de velocidad de liberación y otras diversas propiedades de los fármacos en el núcleo del fármaco en una forma adecuada para inyección usando agujas de calibre estándar o no estándar. El dispositivo se puede formar combinando al menos un pol�mero, al menos un fármaco, y al menos un disolvente líquido para formar una suspensión o disolución líquida en el que, con la inyección, tal suspensión o disolución sufre un cambio de fase y forma un gel. La configuración puede proporcionar una liberación controlada del fármaco o fármacos durante un período prolongado.
En realizaciones que usan una piel, la piel puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco, o al entorno fluido al que se puede exponer el dispositivo. El núcleo de fármaco puede incluir una matriz polim�rica que no afecta significativamente a la velocidad de liberación del fármaco. Como alternativa, tal matriz polim�rica puede afectar a la velocidad de liberación del fármaco. La piel, la matriz polim�rica del núcleo de fármaco, o ambas, pueden ser bioerosionables. El dispositivo se puede fabricar como una masa extendida que es segmentada en dispositivos de suministro de fármacos, que se pueden dejar sin revestir de forma que el núcleo del fármaco est� expuesto en todos los lados o (cuando se usa una piel) en los extremos de cada segmento, o se puede revestir con una capa, tal como una capa que sea permeable al fármaco, semipermeable al fármaco, impermeable, o bioerosionable.
Breve descripción de los dibujos
La invención de la presente solicitud se describir� ahora con más detalle con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que números de referencia iguales designan elementos idénticos o correspondientes:
La Fig. 1 muestra un aparato para coextruir dispositivos de suministro de fármacos;
las Figs. 2-5 muestran las velocidades de liberación de diversas formulaciones extruidas;
la Fig. 6 muestra un aparato para extruir una piel para un dispositivo de suministro de fármacos;
la Fig. 7 es un diagrama de flujo de un proceso para obtener un dispositivo de suministro de fármacos inyectable;
la Fig. 8 muestra un dispositivo de suministro de fármacos inyectable;
la Fig. 9 muestra un sistema de suministro de fármacos inyectable; y
la Fig. 10 muestras las velocidades de liberación de ciertos dispositivos.
La Fig. 11 muestra la velocidad de liberación de FA a partir de una dispositivo.
La Fig. 12 muestra las velocidades de liberación comparativas de un dispositivo y de un dispositivo de la técnica anterior.
Las Figs. 13-15 muestran la velocidad de liberación de ciertos fármacos a partir de un dispositivo de la técnica anterior.
Descripci�n detallada
Para proporcionar una comprensión global de la invención, se describirán ahora ciertas realizaciones ilustrativas, incluyendo sistemas y métodos para dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables que tienen secciones transversales cilíndricas fabricadas usando extrusi�n. Sin embargo, se entender� que los sistemas y métodos descritos aquí se pueden aplicar de forma útil a un número de diferentes dispositivos, tales como dispositivos con diversas geometrías de sección transversal, o dispositivos con dos o más núcleos conc�ntricamente alineados o no alineados conc�ntricamente de diferentes agentes activos. Se apreciar� además que diversas combinaciones de cualquiera de los fármacos y capas exteriores descritos aquí, u otros fármacos o capas exteriores no mencionados específicamente aquí, est�n dentro del alcance de esta descripción y se pueden emplear de forma útil en un dispositivo de suministro de fármacos inyectable de la presente invención. Todavía en otras realizaciones, la invención se puede adaptar fácilmente al dispositivo inyectable de fármacos mediante el uso de formulaciones gelantes in situ y otros dispositivos de suministro tales como suspensiones líquidas. Tales realizaciones est�n destinadas a caer dentro del alcance de la invención descrita aquí.
La Figura 1 muestra un aparato para coextruir dispositivos de suministro de fármacos. Como se ilustra en la Fig. 1, un sistema 100 puede incluir un dispositivo 102 de coextrusi�n que incluye al menos una primera extrusora 104 y una segunda extrusora 106, las cuales est�n conectadas a una cabeza 108 de matriz de una manera bien conocida por los expertos en las técnicas de extrusi�n. La cabeza 108 de la matriz tiene un puerto 110 de salida, del cual se extraen los materiales coextruidos procedentes de las extrusoras 104, 106. La cabeza 108 de la matriz y/o el puerto 110 de salida pueden establecer una forma de sección transversal de la materia extruida. Las extrusoras adecuadas comercialmente disponibles para uso como las extrusoras 104, 106 incluyen la Randcastle model RCP-0250 Microtruder (Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey), y sus calentadores asociados, controladores, y hardware asociado. En las patentes U.S. nos 5.569.429. 5.518.672. y 5.486.328, por ejemplo, también se describen extrusoras ejemplares.
Las extrusoras 104, 106 pueden extruir un material a través de la cabeza 108 de la matriz de una manera conocida, formando un producto 112 coextruido de material compuesto que sale de la cabeza 108 de la matriz en el puerto 110 de salida. Cada extrusora 104, 106 puede extruir más de un material a través de la cabeza 108 de la matriz, para formar un producto 112 coextruido de material compuesto. El sistema 100 también puede tener más de dos extrusoras para extruir, por ejemplo, matrices de fármaco adyacentes o concéntricas, o capas exteriores adicionales. El producto 112 puede incluir una piel 114 y un núcleo 116. Como se describe con mayor detalle aquí, la piel 114 puede ser (o es el precursor del) el tubo 112, 212, y/o 312 impermeable de fármaco en los dispositivos de la patente
6.375.972 mencionada anteriormente, y el núcleo 116 puede ser (o puede ser el precursor del) el depósito 114, 214, y/o 314 en los dispositivos de la patente 6.375.972.
En general, el producto 112 coextruido puede tener un diámetro exterior adecuado para uso con una aguja que oscila en tamaño desde alrededor de una aguja de calibre 30 hasta alrededor de una aguja de calibre 12, o con una aguja que oscila en diámetro interior desde alrededor de 0,01397 centímetros (0,0055 pulgadas) hasta alrededor de 0,2159 centímetros (0,0850 pulgadas). Se apreciar� que el producto 112 coextruido se puede revestir con una o más capas adicionales, y que el tamaño inicial puede ser tal que el dispositivo revestido tenga un diámetro exterior que corresponde a un tamaño específico de aguja. También se apreciar� que el intervalo de tamaños de agujas es solamente ejemplar, y que los sistemas descritos aquí se pueden usar para fabricar dispositivos inyectables para uso con agujas más grandes o más pequeñas que las específicamente citadas anteriormente. Se debería apreciar además que la expresión “dispositivos inyectables”, como se usa aquí, no se refiere estrictamente a dispositivos que son
inyectables usando sólo tamaños de agujas hipodérmicas descritos anteriormente. Más bien, la expresión est� destinada a ser interpretada de forma amplia, y puede incluir dispositivos que se administran a través de un artroscopio, catéter, u otro dispositivo m�dico. De forma similar, los términos “inyectar” e “inyectado” pretenden incluir la administración por medios más amplios que vía una aguja hipodérmica, tales como mediante artroscopio, catéter, u otro dispositivo m�dico. En ciertas realizaciones, el dispositivo se puede inyectar en la vecindad de un ojo del paciente como una inyección intraocular o periocular.
En un proceso de extrusi�n, los parámetros de extrusi�n se pueden controlar, tales como la presión del fluido, el caudal, y la temperatura del material que se est� extruyendo. Se pueden seleccionar extrusoras adecuadas en busca de la capacidad para suministrar los materiales coextruidos a presiones y caudales suficientes para formar el producto 112 a tamaños de la cabeza 108 de la matriz y del puerto 110 de salida que producirán un producto que, cuando se segmenta, se puede inyectar en un paciente. El término “paciente”, como se usa aquí, se refiere a un ser humano o a un animal no humano. Como se describe con mayor detalle más abajo, la elección de los materiales que se van a extruir a través de las extrusoras 104, 106 también puede afectar al proceso de extrusi�n e implica parámetros adicionales del proceso de extrusi�n, as� como del sistema 100 global.
El sistema 100 puede incluir dispositivos adicionales de procesamiento que proporcionan un procesamiento adicional de los materiales extruidos por las extrusoras 104, 106 y/o el producto 112 extruido. A título de ejemplo y no de limitación, el sistema 100 puede incluir además una estación 118 de curado que cura al menos parcialmente el producto 112 a medida que pasa a través de la estación. La estación 118 de curado puede curar la piel 114, el núcleo 116, o ambos, y puede funcionar continuamente sobre el producto 112 extruido a medida que pasa a través de la estación 118 de curado, o en intervalos coordinados con el paso del material extruido. La estación 118 de curado puede aplicar calor, radiación ultravioleta, o alguna otra energía adecuada para curar los pol�meros en el producto
112. Se apreciar� que se pueden emplear pol�meros curables correspondientes, tales como pol�meros curables por calor o pol�meros curables por radiación, en la piel 114 y/o el núcleo 116. Generalmente, el grado de curado se puede controlar controlando la cantidad de energía aplicada por la estación 118 de curado.
Se puede proporcionar una estación 120 de segmentación que segmenta o corta de otro modo el producto 112 en una serie de productos 112I más cortos. La estación 120 de segmentación puede usar cualquier técnica adecuada para cortar el producto 112 extruido, que puede variar dependiendo de si el producto 112 est� curado, no curado, o parcialmente curado. Por ejemplo, la estación 120 de segmentación puede emplear pinzas, cizallas, cuchillas rebanadoras, o cualquier otra técnica. La técnica aplicada por la estación 120 de segmentación puede variar según la configuración deseada para cada porción de corte del producto 112. Por ejemplo, cuando se desean extremos abiertos para la adición de una membrana de difusión u otro revestimiento funcional, puede ser apropiada una acción de cizallamiento. Sin embargo, cuando se desea cerrar herméticamente cada extremo a medida que se realiza el corte, se puede usar una pinza. Se pueden proporcionar múltiples instrumentos cortantes cuando se deseen diferentes cortes para cada extremo, o para diferentes grupos de productos 112I más cortos.
Los materiales 122, 124 adecuados para uso con el dispositivo 102 de coextrusi�n para formar la piel 114 y el núcleo 116, respectivamente, son numerosos. A este respecto, la patente 6.375.972 describe un número de materiales adecuados para formar dispositivos de suministro de fármacos implantables, materiales los cuales se pueden usar más específicamente para dispositivos de suministro de fármacos inyectables. Preferiblemente, los materiales usados como materiales 122, 124 se seleccionan por su capacidad para ser extruidos a través del sistema 100 sin afectar negativamente a las propiedades para las cuales son específicos. Por ejemplo, para aquellos materiales que van a ser impermeables a los fármacos dentro del núcleo 116, se selecciona un material que, al ser procesado a través de un dispositivo de extrusi�n, es o permanece impermeable. De forma similar, se pueden seleccionar materiales biocompatibles para los materiales que, cuando el dispositivo de suministro de fármacos est� completamente construido, entrarán en contacto con los tejidos biológicos del paciente. Los pol�meros adecuados para uso como materiales 122, 124 incluyen, pero no se limitan a, poli(caprolactona) (PCL), pol�mero de etileno-acetato de vinilo (EVA), poli(etilenglicol) (PEG), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido l�ctico) (PLA), poli(ácido glic�lico) (PGA), poli(ácido l�ctico-co-glic�lico) (PLGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, nailons, o sus copol�meros. En pol�meros que incluyen mon�meros de ácido l�ctico, el ácido l�ctico puede ser D, L, o una mezcla de isómeros D y L.
Adem�s de los pol�meros, como materiales 122, 124 en la preparación del núcleo 116 se pueden emplear de forma útil disolventes no acuosos tales como PEG. Por ejemplo, se pueden emplear de forma útil disolventes no acuosos que disuelven el pol�mero usado en el núcleo 116, que provocan un cambio de fase del núcleo 116, o que facilitan la extrusi�n (por ejemplo, proporcionando un mayor intervalo de temperaturas de trabajo) u otro procesamiento del producto 112.
Ciertos parámetros de la extrusi�n pueden estar dictados o sugeridos por una selección del material o materiales 124 que se han de alimentar en la extrusora 104 para formar el núcleo 116 de fármaco interno. Como apreciar� el experto en la técnica, los dispositivos de extrusi�n incluyen típicamente uno o más calentadores y uno o más tornillos de transmisión, émbolos, u otros dispositivos generadores de presión. Puede ser un objetivo de la extrusora elevar la temperatura, la presión del fluido, o ambos, del material que se est� extruyendo. Esto puede presentar dificultades cuando se incluye un fármaco farmac�uticamente activo en los materiales que se procesan y se extruyen por la extrusora 104. El fármaco activo se puede calentar y/o exponer a presiones elevadas que afectan negati
vamente a su eficacia. Esta dificultad se puede agravar cuando el propio fármaco se va a mantener en una matriz polim�rica, y por lo tanto también se mezcla y se calienta y/o se somete a presión un material polim�rico con el fármaco en la extrusora 104. Los materiales 124 se pueden seleccionar de forma que la actividad del fármaco en el núcleo 116 del producto 112 sea suficiente para producir el efecto deseado cuando se inyecta. Además, cuando el fármaco se mezcla con un pol�mero para formar una matriz en el núcleo 116 extruido, el material polim�rico que forma la matriz se puede seleccionar ventajosamente de forma que el fármaco no se desestabilice por la matriz. El material de matriz se puede seleccionar de forma que la difusión a través de la matriz tenga poco o ningún efecto sobre la velocidad de liberación del fármaco a partir de la matriz. También, el tamaño de partículas del fármaco o fármacos usados en la matriz se puede seleccionar para que tenga un efecto controlante sobre la disolución del fármaco o fármacos.
Los materiales 122, 124, a partir de los cuales se coextruye el producto 112, se pueden seleccionar para que sean estables durante el período de liberación para el dispositivo de suministro de fármacos. Los materiales se pueden seleccionar opcionalmente de forma que, después de que el dispositivo de suministro de fármacos ha liberado el fármaco durante una cantidad predeterminada de tiempo, el dispositivo de suministro de fármacos se erosione in situ, es decir, sea bioerosionable. Los materiales también se pueden seleccionar de forma que, para la vida deseada del dispositivo de suministro, los materiales sean estables y no se erosionen significativamente, y el tamaño de poros de los materiales no cambie. Opcionalmente, cualquiera o ambos materiales 122, 124 se pueden escoger para que sean bioerosionables a velocidades que controlen, o contribuyan a controlar, la velocidad de liberación de cualesquiera agentes activos. Se apreciar� que se pueden seleccionar de forma similar otros materiales, tales como revestimientos adicionales sobre parte o todo el dispositivo, por sus propiedades bioerosionables.
De este modo, en un aspecto, se describe aquí un procedimiento para seleccionar materiales para ser usados en un proceso de coextrusi�n para fabricar dispositivos de suministro de fármacos inyectables. En general, el proceso de selección del material para los materiales 122, 124 puede transcurrir según lo siguiente: (1) se selecciona uno o más fármacos; (2) se selecciona un material o clase de materiales extru�ble; (3) el material o clase de materiales se evalúa para averiguar si afecta y cómo afecta a la velocidad de liberación del fármaco o fármacos escogidos a partir del material o clase de materiales; (4) se evalúan la estabilidad y las propiedades físico-químicas del material o clase de materiales; (5) se evalúa la estabilidad del fármaco dentro de una matriz del material o clase de materiales; y (6) el material o clase de materiales se evalúa para averiguar si, cuando se forma en una matriz con el fármaco o fármacos escogidos, el material o clase de materiales evita que las moléculas biológicas (por ejemplo, materiales proteicos) migren a la matriz e interaccionen con el fármaco o fármacos. De este modo, hay al menos dos funciones del material interno: permitir la coextrusi�n o extrusi�n del núcleo; e inhibir, o prevenir, la erosión o degradación del fármaco en el núcleo. Una ventaja del sistema es que se pueden controlar las diferencias entre las velocidades de liberación de fármaco desde los dispositivos de suministro hacia diferentes entornos, tales como diferentes tipos de tejidos o diferentes afecciones.
Los materiales 122, 124 pueden incluir uno o múltiples fármacos farmac�uticamente activos, pol�meros formadores de matriz, cualesquiera biomateriales tales como lípidos (incluyendo ácidos grasos de cadena larga) y ceras, antioxidantes, y, en algunos casos, modificadores de la velocidad (por ejemplo, agua o tensioactivos). Estos materiales pueden ser biocompatibles y permanecen estables durante los procesos de extrusi�n. La mezcla de fármacos activos y pol�meros debería ser extru�ble en las condiciones de procesamiento. Los pol�meros formadores de matriz o cualesquiera biomateriales usados pueden ser capaces de portar una cantidad suficiente de fármaco o fármacos activos para producir acciones terapéuticamente eficaces a lo largo del período de tiempo deseado. También se prefiere que los materiales usados como vehículos farmacéuticos no tengan ningún efecto perjudicial, o ningún efecto perjudicial significativo, sobre la actividad de los fármacos farmacéuticos.
Los pol�meros empleados en la piel 114 y en el núcleo 116, o los revestimientos añadidos a la piel 114 y/o al núcleo 116, se pueden seleccionar con respecto a la permeabilidad a uno o más fármacos dentro del núcleo 116. La permeabilidad es necesariamente un término relativo. Como se usa aquí, el término “permeable” quiere decir permeable
o sustancialmente permeable a una sustancia, que es típicamente el fármaco que el dispositivo libera excepto que se indique de otro modo (por ejemplo, cuando una membrana es permeable a un fluido biológico desde el entorno en el que se libera un dispositivo). Como se usa aquí, el término “impermeable” quiere decir impermeable o sustancialmente impermeable a una sustancia, que es típicamente el fármaco que el dispositivo libera excepto que se indique de otro modo (por ejemplo, cuando una membrana es impermeable a un fluido biológico desde el entorno en el que se libera un dispositivo). El término “semipermeable” quiere decir selectivamente permeable a algunas sustancias, pero no a otras. Se apreciar� que, en ciertos casos, una membrana puede ser permeable a un fármaco, y también puede controlar sustancialmente una velocidad a la que el fármaco se difunde o pasa de otro modo a través de la membrana. Consecuentemente, una membrana permeable también puede ser una membrana delimitante de la velocidad de liberación o controladora de la velocidad de liberación, y, en ciertas circunstancias, la permeabilidad de tal membrana puede ser una de las características más significativas que controle la velocidad de liberación para un dispositivo. De este modo, si parte de un dispositivo se reviste con un revestimiento permeable y el resto del dispositivo se cubre con un revestimiento impermeable, se contempla que, incluso aunque parte del fármaco puede pasar a través del revestimiento impermeable, el fármaco se liberar� predominantemente a través de la parte del dispositivo revestida sólo con el revestimiento permeable.
Los pol�meros u otros biomateriales usados como vehículos farmacéuticos activos se pueden seleccionar de forma que la velocidad de liberación de los fármacos a partir de los vehículos se determine mediante las propiedades fisicoqu�micas de los propios fármacos, pero no por las propiedades de los vehículos farmacéuticos. El vehículo farmacéutico activo también se puede seleccionar para que sea un modificador de la liberación, o se puede añadir un modificador de la liberación para personalizar la velocidad de liberación. Por ejemplo, se puede usar un ácido orgánico, tal como ácido cítrico y ácido tartárico, para facilitar la difusión de fármacos básicos débiles a través del medio de liberación, mientras que la adición de aminas, tales como trietanolamina, puede facilitar la difusión de fármacos ácidos débiles. También se pueden usar pol�meros con un valor de pH ácido o básico, para facilitar o atenuar la velocidad de liberación de fármacos activos. Por ejemplo, PLGA puede proporcionar un microentorno ácido en la matriz, puesto que tiene un valor de pH ácido después de la hidrólisis. Para un fármaco hidrófobo, se puede incluir un agente hidrófilo para incrementar su velocidad de liberación.
Tambi�n se pueden emplear tensioactivos en el material que forma el núcleo 116, a fin de alterar sus propiedades. La carga, lipofilia o hidrofilia de cualquier matriz polim�rica en el núcleo 116 se puede modificar incorporando de alguna manera un compuesto apropiado en la matriz. Por ejemplo, los tensioactivos se pueden usar para potenciar la humectabilidad de composiciones hidrófobas o poco solubles. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen dextrano, polisorbatos y laurilsulfato de sodio. Más generalmente, las propiedades y usos de tensioactivos son bien conocidos, y se pueden incorporar ventajosamente en el núcleo 116 en ciertas aplicaciones de suministro de fármacos de la presente invención.
Ahora se discutirán con mayor detalle los parámetros de procesamiento para la coextrusi�n.
Temperatura: la temperatura del procesamiento (temperatura de extrusi�n) debería de estar por debajo de las temperaturas de descomposición del fármaco activo, de los pol�meros y de los modificadores de la liberación (si existen). La temperatura se puede mantener de forma que los pol�meros formadores de matriz sean capaces de acomodar una cantidad suficiente de fármaco activo para lograr la carga de fármaco deseada. Por ejemplo, PLGA puede portar hasta 55% de acet�nido de fluocinolona (FA) cuando las mezclas de fármaco-pol�mero se extruyen a 100�C, pero 65% a 120�C. Las mezclas de fármaco-pol�mero deberían presentar buenas propiedades de fluidez a la temperatura de procesamiento, para asegurar la uniformidad de los productos finales y para lograr la relación de estiramiento deseada de forma que se pueda controlar bien el tamaño de los productos finales.
Velocidad del tornillo: las velocidades del tornillo para las dos extrusoras en el sistema de coextrusi�n se pueden ajustar a velocidades a las que se coextruye una cantidad predeterminada de piel 114 polim�rica con la cantidad correspondiente de materiales de núcleo 116 farmacéutico para lograr el grosor deseado de la piel 114 polim�rica. Por ejemplo: se puede producir un 10% en peso de piel 114 de PCL y 90% en peso de núcleo 116 farmacéutico de FA/PCL haciendo funcionar la extrusora 106 a una velocidad nueve veces más lenta que la de la extrusora 104, con la condición de que las extrusoras 104 y 106 tengan el mismo tamaño de tornillo. También se pueden usar diferentes tamaños de tornillo, con ajustes adecuados de sus velocidades.
Un fármaco u otro compuesto se puede combinar con un pol�mero disolviendo el pol�mero en un disolvente, combinando esta disolución con el fármaco u otro compuesto, y procesando esta combinación según sea necesario para proporcionar una pasta extru�ble. Para incorporar el fármaco y el pol�mero en una pasta extru�ble, también se pueden emplear técnicas de granulación en estado fundido, incluyendo granulación en estado fundido sin disolventes, con las cuales los expertos en la técnica est�n familiarizados.
Las Figuras 2-5 muestran velocidades de liberación de diversas formulaciones extruidas. La velocidad de liberación de FA a partir de una matriz de núcleo de FA/PCL (por ejemplo, 75/25) o FA/PLGA (por ejemplo, 60/40) con piel polim�rica no coextruida mostr� en ambos casos un patrón de liberación bifásico: una fase de liberación explosiva, y una fase de liberación lenta (véanse las Figuras 2 y 3). La fase de liberación explosiva fue menos pronunciada cuando los niveles de FA (carga) en la matriz de PCL se redujeron de 75% a 60% o 40% (compárese la Figura 2 con las Figuras 3-5). Un repaso de los datos presentados en las Figuras 3 y 4 revela que el tiempo para alcanzar la liberación de orden casi cero para la preparación de la coextrusi�n (fármaco en una matriz polim�rica con una piel de PLGA) fue mucho más corto que la preparación sin un revestimiento con la piel de PLGA. Una matriz de núcleo de FA/pol�mero coextruida, con PLGA como un revestimiento de la piel, puede minimizar significativamente el efecto de estallido, como se demuestra mediante las Figuras 4 y 5.
Los dispositivos de suministro de fármacos segmentados se pueden dejar abiertos en un extremo, dejando expuesto el núcleo de fármaco. El material 124 que se coextruye para formar el núcleo 116 de fármaco del producto 112, as� como los calores y presiones de coextrusi�n y la estación 118 de curado, se pueden seleccionar de forma que el material de matriz del núcleo de fármaco inhiba o evite el paso de enzimas, proteínas, y otros materiales al núcleo de fármaco, que destruirían el fármaco antes de que tuviese la oportunidad de ser liberado desde el dispositivo. A medida que el núcleo se vacía, la matriz se puede debilitar y romper. Entonces, la piel 114 se expondr� a la degradación tanto exterior como interior a partir de la acción del agua y la acción enzim�tica. Los fármacos que tienen una mayor solubilidad se pueden enlazar para formar conjugados de baja solubilidad usando las técnicas descritas en la patente U.S. n� 6.051.576, como se explicar� posteriormente más abajo; como alternativa, los fármacos se pueden enlazar juntos para formar moléculas suficientemente grandes para ser retenidas en la matriz.
El material 122 a partir del cual se forma la piel 114 se puede seleccionar para que sea curable mediante una fuente no calorífica. Como se describe anteriormente, algunos fármacos pueden verse afectados negativamente por temperaturas elevadas. De este modo, un aspecto del sistema se refiere a la selección y extrusi�n de un material que se puede curar mediante métodos distintos del calentamiento, incluyendo, pero sin limitarse a, catalizaci�n, radiación y evaporación. A título de ejemplo y no de limitación, en el material 122 se pueden usar o incluir materiales capaces de ser curados mediante radiación electromagnética (EM), por ejemplo en los intervalos visible o visible cercano, por ejemplo, de longitudes de onda ultravioleta o azul. En este ejemplo, la estación 118 de curado puede incluir una o más fuentes correspondientes de la radiación EM que cura el material, tal como una fuente de luz intensa, un láser sintonizado, o similar, a medida que el producto 112 avanza a través de la estación 118 de curado. A título de ejemplo y no de limitación, como material 122 se pueden usar adhesivos acr�licos curables.
Otros parámetros pueden afectar a la velocidad de liberación del fármaco desde el núcleo 116 del fármaco de un dispositivo de suministro de fármacos inyectable, tal como el pH de la matriz del núcleo. Los materiales 124 del núcleo de fármaco pueden incluir un tampón del pH o similar para ajustar el pH en la matriz para particularizar adicionalmente la velocidad de liberación del fármaco en el producto 112 acabado. Por ejemplo, se puede usar un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, tartárico y succ�nico, para crear un pH ácido del microentorno en la matriz. El bajo valor constante de pH puede facilitar la difusión de fármaco básico débil a través de los poros creados con la disolución del fármaco. En el caso de un fármaco ácido débil, se puede usar una amina, tal como trietanolamina, para facilitar las velocidades de liberación del fármaco. También se puede usar un pol�mero como un modificador de la liberación dependiente del pH. Por ejemplo, PLGA puede proporcionar un microentorno ácido en la matriz puesto que tiene un valor de pH ácido después de la hidrólisis.
En el material 124, y por lo tanto en el núcleo 116 del producto 112, se puede incluir más de un fármaco. Los fármacos pueden tener las mismas velocidades de liberación, o diferentes. Como ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-FU) es muy soluble en agua y es difícil de mantener una liberación controlada del fármaco. Por otro lado, los esteroides tales como acet�nido de triamcinolona (TA) son mucho más lip�filos, y pueden proporcionar un perfil de liberación más lenta. Cuando una mezcla de 5-FU y TA forma un pelete (ya sea por compresión o por coextrusi�n), el pelete proporciona una liberación controlada de 5-FU durante un período de 5 días para dar un efecto farmacéutico inmediato a corto plazo, a la vez que simultáneamente proporciona una liberación controlada de TA durante un período mucho más prolongado. En consecuencia, una mezcla de 5-FU y TA, y/o cof�rmacos o prof�rmacos de la misma, sola o con otros fármacos y/o ingredientes polim�ricos, se puede extruir para formar el núcleo 116.
Adem�s de las realizaciones ilustradas anteriormente, los expertos en la técnica entenderán que se puede adoptar cualquiera de un número de dispositivos y formulaciones para uso con los sistemas descritos aquí. El núcleo puede comprender un fluido o aceite biocompatible combinado con un sólido biocompatible (por ejemplo, un pol�mero bioerosionable) y un agente activo. En ciertas realizaciones, el núcleo interno se puede suministrar como un gel, mientras que, en otras ciertas realizaciones, el núcleo interno se puede suministrar como un material en partículas o un líquido que se convierte en un gel al entrar en contacto con agua o fluido fisiológico. Los ejemplos de este tipo de sistema se describen, por ejemplo, en la Solicitud Provisional U.S. n� 60/501.947, presentada el 11 de septiembre de 2003. La solicitud 501.947 también proporciona el suministro de líquidos inyectables que, al inyectarlos, sufren una transición de fase y se transforman in situ en vehículos de suministro de geles. Tales líquidos se pueden emplear con los dispositivos inyectables descritos aquí.
Se pueden usar composiciones gelantes in situ inyectables con los sistemas descritos aquí, que comprenden una sustancia farmacéutica, un disolvente biocompatible (por ejemplo, un polietilenglicol (PEG)), y un pol�mero biocompatible y bioerosionable. Ciertas realizaciones de esta formulación pueden ser particularmente adecuadas, tales como aquellas que proporcionan la inyección de partículas de fármacos sólidos que se disuelven, dispersan o suspenden en el PEG, y realizaciones que permiten la inyección en un paciente de un gel polim�rico que contiene el fármaco. Los ejemplos de composiciones gelantes in situ inyectables se pueden encontrar en la Solicitud Provisional
U.S. n� 60/482.677, presentada el 26 de junio de 2003.
El término “fármaco”, como se usa aquí, pretende englobar todos los agentes que proporcionan un efecto fisiológico
o farmacol�gico local o sist�mico cuando se administran a mamíferos, incluyendo, sin limitación, cualesquiera fármacos específicos señalados en la siguiente descripción, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
En los dispositivos descritos aquí se pueden incorporar muchos fármacos diferentes. Por ejemplo, los fármacos adecuados incluyen esteroides, agonistas de receptores alfa, antagonistas de receptores beta, inhibidores de anhidrasa carbónica, agentes adren�rgicos, p�ptidos y/o proteínas fisiológicamente activos, agentes antineopl�sicos, antibióticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares, antiepil�pticos, agentes antiulcerosos, agentes antial�rgicos, cardiot�nicos, agentes antiarr�tmicos, vasodilatadores, agentes antihipertensivos, agentes antidiab�ticos, antihiperlipid�micos, anticoagulantes, agentes hemol�ticos, agentes antituberculosis, hormonas, antagonistas narcóticos, supresores osteocl�sticos, promotores osteog�nicos, supresores de la angiog�nesis, antibacterianos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), glucocorticoides y otros corticosteroides antiinflamatorios, analgésicos alcaloides, tales como analgésicos opioides, antivirales, tales como antivirales nucleos�dicos o antivirales no nucleos�dicos, agentes contra la hipertrofia prost�tica benigna (BPH), compuestos antif�ngicos, compuestos
antiproliferativos, compuestos contra el glaucoma, compuestos inmunomoduladores, agentes que impiden el transporte/movilidad celular, agentes pegilados citoc�nicos, alfa-bloqueantes, antiandr�genos, agentes anticolin�rgicos, agentes purin�rgicos, agentes dopamin�rgicos, anestésicos locales, vainilloides, inhibidores del óxido nitroso, agentes antiapopt�ticos, inhibidores de la activación de macr�fagos, antimetabolitos, neuroprotectores, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del ácido gamma-aminobut�rico (GABA), agonistas alfa, agentes antipsic�ticos, inhibidores de tirosina cinasas, compuestos nucleos�dicos, y compuestos nucleot�dicos, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los NSAID adecuados incluyen diclofenaco, etoldolaco, fenoprofeno, floctafenina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, quetorolaco, lornoxicam, morazona, naproxeno, perisoxal, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, suxibuzona, tropesina, ximoprofeno, saltoprofeno, cileut�n, y zomepirac, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los inhibidores de anhidrasa carbónica adecuados incluyen brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida, etoxzolamida, y dorzolamida, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los agentes adren�rgicos adecuados incluyen brimonidina, apraclonidina, bunazosina, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, y clenbuterol, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los agonistas de receptores alfa adecuados incluyen brimonidina y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los antagonistas de receptores beta adecuados incluyen betaxolol y timolol, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los agentes antivirales adecuados incluyen neviripina y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los analgésicos alcaloides adecuados incluyen desmorfina, desocina, dihidromorfina, eptazocina, etilmorfina, glafenina, hidromorfona, isoladol, quetobenidona, p-lactofetida, levorfanol, moptazinol, metazocina, metop�n, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, norlevorfanol, normorfina, oxmorfona, pentazocina, fenperidina, fenilramidol, tramadol, y viminol, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los glucocorticoides adecuados incluyen 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, acetato de anacortavo, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clorocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivasol, deflazacort, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acet�nido de fluocinolona, fluocinonida, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluorocortinbutilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, hidrocortamato, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, 21-dietilaminoacetato de prednisolona, acetato de fluprednideno, formocortal, etabonato de loteprednol, medrisona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sádico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, triamcinolona, acet�nido de triamcinolona, benet�nido de triamcinolona, y hexacet�nido de triamcinolona, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Otros esteroides adecuados incluyen halcinonida, propionato de halbetasol, halometasona, acetato de halopredona, isoflupredona, etabonato de loteprednol, mazipredona, rimexolona, y tixocortol, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los fármacos contra BPH adecuados incluyen finasterida y osaterona, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los compuestos antineopl�sicos adecuados incluyen alitretinoina (ácido 9-cis-retinoico); bleomicina, inclu�yendo bleomicina A; capecitabina (5’-desoxi-5-fluoro-citidina); carubicina; clorozotocina, cromomicinas, includyendo cromomicina A3, cladribina; colquicina, citarabina; daunorrubicina; demecolcina, denopterina, docetaxel, doxiifluridina, doxorrubicina; dromostanolona, edatrexato, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, estramustina; etop�sido; floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, formestana, gemcitabina; irinotec�n; lentinano, lonidamina, melengestrol, melfal�n; menogarilo, metotrexato; mitolactol; nogalamicina; ácido nordihidroguayar�tico, olivomicinas tales como olivomicina A, paclitaxel; pentostatina; pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina, prednimustina, puromicina; ranimustina, ristocetinas tales como ristocetina A; temozolamida; tenip�sido; tomudex; topotec�n; tubercidina, ubenimax, valrubicina (Ntrifluoroacetiladriamicin-14-valerato), vinorrelbina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, y zorubicina y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los compuestos antibacterianos adecuados incluyen capreomicinas, incluyendo capreomicina IA, capreomicina IB, capreomicina IIA y capreomicina IIB; carbomicinas, inclu�yendo carbomicina A; carumonam; cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno pivoxilo, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefima, ceftamet, cefmenoxima, cefmetzol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotet�n, cefotiam, cefoxitina, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozilo, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefalexina, cefalogicina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefapirina, cefamicinas, tales como cefamicina C, cefradina, clortetraciclina; claritromicina, clindamicina, clometocilina, clomociclina, cloxacilina, ciclacilina, danofloxacina, demeclociclina, destomicina A, dicloxacilina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, epicilina, eritromicina A, etanbutol, fenbenicilina, flomoxef, florfenicol, floxacilina, flumequina, fortimicina A, fortimicina B, forfomicina, foraltadona, ácido fus�dico, gentamicina, gliconiazida, guameciclina, hetacilina, idarrubicina, imipenem, isepamicina, josamicina, canamicina, leumicinas tales como leumicina A1, lincomicina, lomefloxacina, loracarbef, limeciclina, meropenam, metampicilina, metaciclina, meticilina, mezlocilina, micronaomicina, midecamicinas tales como midecamicina A1, micamicina, minociclina, mitomicinas tales ocmo mitomicina C, moxalactam, mupirocina, nafcilina, netilicina, norcardianos tales como norcardiano A, oleandomicina, oxitetraciclina, panipenam, pazufloxacina, penamecilina, penicilinas tales como penicilina G, penicilina N y penicilina O, ácido pen�lico, pentilpenicilina, peplomicina, feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, pivampicilina, pivcefalexina, porfiromicina, propialina, quinacilina, ribostamicina, rifabutina, rifamida, rifampina, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina, ritipenem, rekitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina, sanciclina, sisomicina, esparfloxacina, espectinomicina, estreptozocina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, teicoplanina, temocilina, tetraciclina, tostreptona, tiamulina, ticarcilina, tigemonam, tilrnicosina, tobramicina, tropospectromicina, trovafloxacina, tilosina, y vancomicina, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los fármacos y prof�rmacos antiproliferativos/antimit�ticos incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etop�sido, tenip�sido), antibióticos (por ejemplo, actinomicinas, daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa); prof�rmacos antiplaquetarios; prof�rmacos alquilantes antiproliferativos/antimit�ticos tales como mostazas de nitrógeno (meclorethamina, ciclofosfamida y análogos, melfal�n, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfano, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), triazenos, dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimit�ticos tales como análogos del ácido fálico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina); complejos de coordinación del platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrogeno, progestina); anticoagulantes (por ejemplo, heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); prof�rmacos fibrinol�ticos tales como activador de plasmin�geno tisular, estreptocinasa y urocinasa, aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratorios; antisecretores (breveldina); anti-inflamatorios tales como corticosteroides (cortisol, cortisona, fludrocortisona, flucinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), NSAIDS (ácido salicílico y derivados, aspirina, acetaminofeno, ácidos indol-e indenac�ticos (indometacina, sulindaco y etodalaco), ácidos heteroarilac�ticos (tolmetina, diclofenaco, y quetorolaco), ácidos arilpropi�nicos (por ejemplo, ibuprofeno y derivados), ácidos antran�licos (ácido mefen�mico, y ácido meclofen�mico), ácidos en�licos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sádico de oro); inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, y micofenolato mofetilo); agentes angiog�nicos tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueador del receptor de angiotensina; donantes de óxido nítrico; oligonucle�tidos anti-sentido y sus combinaciones; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR, inhibidores de cinasas de la transducci�n de señales de factores de crecimiento, inhibidores de la neovascularizaci�n, inhibidores de la angiog�nesis, e inhibidores de la apoptosis, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos.
Los sistemas descritos aquí se pueden emplear de forma útil en la administración de agentes antivirales. De este modo, en un aspecto, se describe aquí un método para tratar o reducir el riesgo de infección retrov�rica o lentiv�rica, que comprende inyectar un sistema de suministro de fármacos de liberación prolongada, que incluye un agente antiviral, en un paciente que necesite de tratamiento, en el que una dosis de dicho agente se libera durante al menos 7 días. Otro aspecto del sistema proporciona un método para para tratar o reducir el riesgo de infección retrov�rica o lentiv�rica, que comprende inyectar un sistema de suministro de fármacos de liberación prolongada, que incluye un agente antiviral, en un paciente que necesite de tratamiento, en el que la liberación de dicho agente mantiene una concentración deseada de dicho agente en el plasma sanguíneo durante al menos 7 días.
En ciertas realizaciones, el sistema reduce el riesgo de transmisión de infecciones v�ricas de madre a hijo. Los ejemplos de infecciones v�ricas incluyen VIH, papulosis bowenoide, varicela, enfermedad por VIH en la infancia, infección por virus de la vacuna humana, hepatitis C, dengue, enterov�rica, epidermodisplasia verruciforme, eritema infeccioso (quinta enfermedad), condiloma acuminata gigante de Buschke y Lowenstein, fiebre aftosa humana, herpes simple, virus del herpes 6, herpes Zoster, erupción variceliforme de Kaposi, sarampión, nódulos de Milker, mo
lusco contagioso, viruela de los monos, dermatitis pustulosa por virus Orf, ros�ola infantil, rubéola, viruela, fiebres hemorrágicas v�ricas, verrugas genitales, y verrugas no genitales.
En algunas realizaciones, el agente antiviral se selecciona de azidouridina, anasinicina, amantadina, bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirimicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucle�sido, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscamet, fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, hipericina, interfer�n, interleucina, isetionato, nevirapina, pentamidina, ribavirina, rimantadina, estavirdina, sargrarnostina, suramina, tricosantina, tribromotimidina, triclorotimidina, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina y 3-azido-3-desoxitimidina. En ciertas realizaciones, el agente antiviral se selecciona de nevirapina, delavirdina y efavirenz. En realizaciones preferidas, el agente antiviral es nevirapina.
En otras realizaciones, el agente antiviral se selecciona de 2’,3’-didesoxiadenosina (ddA), 2’,3’-didesoxiguanosina (ddG), 2’,3’-didesoxicitidina (ddC), 2’,3’-didesoxitimidina (ddT), 2’,3’-didesoxi-didesoxitimidina (d4T), 2’-desoxi-3’-tiacitosina (3TC o lamivudina), 2’,3’-didesoxi-2’-fluoroadenosina, 2’,3’-didesoxi-2’-fluoroinosina, 2’,3’-didesoxi-2’fluorotimidina, 2’,3’-didesoxi-2’-fluorocitosina, 2’,3’-didesoxi-2’,3’-dideshidro-2’-fluorotimidina (Fd4T), 2’,3’-didesoxi-2’beta-fluoroadenosina (F-ddA), 2’,3’-didesoxi-2’-beta-fluoro-inosina (F-ddI), y 2’,3’-didesoxi-2’-beta-flurocitosina (FddC).
En algunas realizaciones, el agente antiviral se selecciona de fosfomonoformiato tris�dico, ganciclovir, trifluorotimidina, aciclovir, 3’-azido-3’-timidina (AZT), didesoxiinosina (ddi), idoxuridina.
Los fármacos antivirales ejemplares incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en aciclovir, azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirimicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucle�sido, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscamet, fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, ganciclovir, hipericina, interfer�n, interleucina, isetionato, idoxuridina, nevirapina, pentamidina, ribavirina, rimantadina, estavirdina, sargramostina, suramina, tricosantina, trifluorotimidina, tribromotimidina, triclorotimidina, fosfomonoformiato tris�dico, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina y 3-azido3-desoxitimidina.
En ciertas realizaciones, el agente antiviral es aquel que inhibe o reduce la infección por VIH, o la susceptibilidad a la infección por VIH. Se prefieren los análogos no nucleos�dicos, e incluyen compuestos tales como nevirapina, delavirdina y efavirenz, por nombrar unos pocos. Sin embargo, también se pueden usar derivados nucleos�dicos, aunque son menos preferibles, incluyendo compuestos tales como 3’-azido-3’-timidina (AZT), didesoxiinosina (ddI), 2’,3’didesoxiadenosina (ddA), 2’,3’-didesoxiguanosina (ddG), 2’,3’-didesoxicitidina (ddC), 2’,3’-didesoxitimidina (ddT), 2’,3’-didesoxi-didesoxitimidina (d4T), y 2’-desoxi-3’-tia-citosina (3TC o lamivudina). También se pueden usar derivados nucleos�dicos halogenados, incluyendo, por ejemplo, 2’,3’-didesoxi-2’-fluoronucle�sidos tales como 2’,3’didesoxi-2’-fluoroadenosina, 2’,3’-didesoxi-2’-fluoroinosina, 2’,3’-didesoxi-2’-fluorotimidina, 2’,3’-didesoxi-2’fluorocitosina, y 2’,3’-didesoxi-2’,3’-dideshidro-2’-fluoronucle�sidos, incluyendo, pero sin limitarse a, 2’,3’-didesoxi2’,3’-dideshidro-2’-fluorotimidina (Fd4T), 2’,3’-didesoxi-2’-beta-fluoroadenosina (F-ddA), 2’,3’-didesoxi-2’-beta-fluoroinosina (F-ddI) y 2’,3’-didesoxi-2’-beta-flurocitosina (F-ddC).
En la práctica de la presente invención se puede emplear cualquier forma farmac�uticamente aceptable de tal compuesto, es decir, la base libre o una sal farmac�uticamente aceptable o éster de la misma. Las sales farmac�uticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, hidrocloruro, tartrato, maleato, y similares.
La frase “vehículo farmac�uticamente aceptable”, como se usa aquí, significa material, composición o vehículo farmac�uticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, o material encapsulante, implicado en portar o transportar los presentes antagonistas desde un órgano, o una porción del organismo, a otro órgano, o porción del organismo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmac�uticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa sádica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de c�rtamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de haba de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alg�nico; y (16) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Los cof�rmacos o prof�rmacos se pueden usar para suministrar fármacos de manera prolongada. En ciertas realizaciones, los cof�rmacos y prof�rmacos se pueden adaptar para uso en el núcleo 116 o en la piel 114 de los dispositivos de suministro de fármacos descritos anteriormente. En la patente U.S. n� 6.051.576 se puede encontrar un ejemplo de sistemas de liberación prolongada que usan cof�rmacos y prof�rmacos. Esta referencia se incorpora
aqu� en su totalidad como referencia. En otras realizaciones, los cof�rmacos y prof�rmacos se pueden incluir con el gelante, la suspensión, y otras realizaciones descritas aquí.
Como se usa aquí, el término “cof�rmaco” significa un primer resto constituyente enlazado químicamente a al menos algún otro resto constituyente que es el mismo que, o diferente de, el primer resto constituyente. Los restos constituyentes individuales se reconstituyen como las formas farmac�uticamente activas de los mismos restos, o sus cof�rmacos, antes de la conjugación. Los restos constituyentes se pueden enlazar entre s� vía enlaces covalentes reversibles, tales como enlaces de éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tio�ster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato y éster de fosfato, de forma que, en el sitio requerido en el organismo se escinden para regenerar las formas activas de los compuestos farmacéuticos.
Como se usa aquí, la expresión “resto constituyente” significa uno de dos o más restos farmac�uticamente activos enlazados para formar un cof�rmaco según la presente invención como se describe aquí. En algunas realizaciones según la presente invención, dos moléculas del mismo resto constituyente se combinan para formar un d�mero (que puede tener o no un plano de simetría). En el contexto en el que se cite la forma libre, no conjugada del resto, la expresión “resto constituyente” significa un resto farmac�uticamente activo, antes de que se combine con otro resto farmac�uticamente activo para formar un cof�rmaco, o después de que el cof�rmaco se ha hidrolizado para eliminar el enlace entre los dos o más restos constituyentes. En tales casos, los restos constituyentes son químicamente los mismos que las formas farmac�uticamente activas de los mismos restos, o sus cof�rmacos, antes de la conjugación.
El término “prof�rmaco” pretende englobar compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método habitual para obtener un prof�rmaco es incluir restos seleccionados, tales como ésteres, que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para convertir el prof�rmaco en un resto biológico activo. En otras realizaciones, el prof�rmaco se convierte mediante una actividad enzim�tica del animal hospedante. Los prof�rmacos se forman típicamente mediante modificación química de un resto biol�gicamente activo. En Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, por ejemplo, se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de prof�rmacos adecuados.
En el contexto de la referencia al cof�rmaco según la presente invención, la expresión “resto de un resto constituyente” significa aquella parte de un cof�rmaco que deriva estructuralmente de un resto constituyente distinto del grupo funcional a través del cual el resto est� enlazado a otro resto constituyente. Por ejemplo, cuando el grupo funcional es –NH2, y el grupo constituyente forma un enlace de amida (-NH-CO-) con otro resto constituyente, el resto del resto constituyente es aquella parte del resto constituyente que incluye el –NH-de la amida, pero que excluye el hidrógeno (H) que se pierde cuando se forma el enlace de amida. En este sentido, el término “resto”, como se usa aquí, es análogo al sentido de la palabra “resto” como se usa en la química de p�ptidos y proteínas para referirse a un resto de un amino�cido en un p�ptido.
Los cof�rmacos se pueden formar a partir de dos o más restos constituyentes enlazados covalentemente entre s� ya sea directamente o a través de un grupo enlazante. Los enlaces covalentes entre restos incluyen una estructura enlazante tal como:
en la que Z es O, N, -CH2-, -CH2-O-o -CH2-S-, Y es O, o N, y X es O o S. La velocidad de escisión de los restos constituyentes individuales se puede controlar mediante el tipo de enlace, la elección de los restos constituyentes, y/o la forma física del cof�rmaco. La labilidad del tipo de enlace seleccionado puede ser específica de enzimas. En algunas realizaciones, el enlace es selectivamente l�bil en presencia de una esterasa. En otras realizaciones de la invención, el enlace es químicamente l�bil, por ejemplo a la hidrólisis catalizada por ácidos o bases. En algunas realizaciones, el grupo enlazante no incluye un grupo azúcar, azúcar reducido, pirofosfato, o fosfato.
El enlace fisiológicamente l�bil puede ser cualquier enlace que sea l�bil en condiciones que se aproximen a las encontradas en fluidos fisiológicos. El enlace puede ser un enlace directo (por ejemplo, enlace de éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tio�ster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato, éster de fosfato, sulfonato, o sulfamato), o puede ser un grupo enlazante (por ejemplo, un dialcohol de C1-C12, un ácido hidroxialcanoico de C1-C12, una hidroxialquilamina de C1-C12, un di�cido de C1-C12, un amino�cido de C1-C12, o una diamina de C1-C12). Los enlaces especialmente preferidos son enlaces directos de amida, éster, carbonato, carbamato, y sulfamato, y enlaces vía ácido succ�nico, ácido salicílico, ácido diglic�lico, oxo�cidos, oxametileno, y haluros de los mismos. Los enlaces son l�biles en condiciones fisiológicas, lo que generalmente significa pH de alrededor de 6 a alrededor de 8. La
labilidad de los enlaces depende del tipo particular de enlace, del pH preciso y la fuerza iónica del fluido fisiológico, y de la presencia o ausencia de enzimas que tienden a catalizar in vivo reacciones de hidrólisis. En general, la labilidad del enlace in vivo se mide con relación a la estabilidad del enlace cuando el cof�rmaco no se ha solubilizado en un fluido fisiológico. De este modo, aunque algunos cof�rmacos pueden ser relativamente estables en algunos fluidos fisiológicos, no obstante son relativamente vulnerables a la hidrólisis in vivo (o in vitro, cuando se disuelven en fluidos fisiológicos, ya sea de origen natural o simulados) en comparación a cuando est�n puros o disueltos en fluidos no fisiológicos (por ejemplo, disolventes no acuosos tales como acetona). De este modo, los enlaces l�biles son tales que, cuando el cof�rmaco se disuelve en una disolución acuosa, la reacción se lleva hasta los productos de hidrólisis, que incluyen los restos constituyentes expuestos anteriormente.
Los cof�rmacos para la preparación de un dispositivo de suministro de fármacos para uso con los sistemas descritos aquí se pueden sintetizar de la manera ilustrada en uno de los esquemas sintéticos a continuación. En general, cuando los restos constituyentes primero y segundo se van a enlazar directamente, el primer resto se condensa con el segundo resto en condiciones adecuadas para formar un enlace que es l�bil en condiciones fisiológicas. En algunos casos es necesario bloquear algunos grupos reactivos en uno, en el otro, o en ambos restos. Cuando los restos constituyentes se van a enlazar covalentemente vía un enlazador, tal como oxametileno, ácido succ�nico, o ácido diglic�lico, es ventajoso condensar en primer lugar el primer resto constituyente con el enlazador. En algunos casos es ventajoso llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de catalizadores adecuados, tales como carbodiimidas, incluyendo EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida) y DCC (DCC: diciclohexilcarbodiimida), o en condiciones adecuadas para eliminar el agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, reflujo o tamices moleculares), o una combinación de dos o más de las mismas. Después de que el primer resto constituyente se condensa con el enlazador, el primer resto constituyente y el enlazador combinados se pueden condensar entonces con el segundo resto constituyente. Nuevamente, en algunos casos es ventajoso llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de catalizadores adecuados, tales como carbodiimidas, incluyendo EDCI y DCC, o en condiciones adecuadas para eliminar el agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, reflujo o tamices moleculares), o una combinación de dos o más de las mismas. Cuando se ha bloqueado uno o más grupos activos, puede ser ventajoso eliminar los grupos bloqueantes en condiciones selectivas; sin embargo, puede ser ventajoso dejar bloqueados los grupos activos cuando el producto de hidrólisis del grupo bloqueante y del grupo bloqueado son fisiológicamente benignos.
La persona que tiene pericia en la técnica reconocer� que, aunque los di�cidos, dialcoholes, amino�cidos, etc., se describen como enlazadores adecuados, se contempla que oros enlazadores est�n dentro de la presente invención. Por ejemplo, mientras que el producto de hidrólisis de un cof�rmaco descrito aquí puede comprender un di�cido, el reactivo real usado para obtener el enlace puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo, tal como cloruro de succinilo. La persona experta en la técnica reconocer� que se pueden usar otros derivados de ácido, de alcohol, de amino, de sulfato y de sulfamo�lo posibles como reactivos para obtener el enlace correspondiente.
Cuando los restos constituyentes primero y segundo se van a enlazar directamente vía un enlace covalente, se realiza esencialmente el mismo proceso, excepto que en este caso no es necesaria la etapa de adición de un enlazador. Los restos constituyentes primero y segundo se combinan simplemente en condiciones adecuadas para formar el enlace covalente. En algunos casos puede ser deseable bloquear ciertos grupos activos en uno, el otro, o en ambos restos constituyentes. En algunos casos puede ser deseable usar un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, un catalizador adecuado para formar el enlace directo, tal como carbodiimidas, incluyendo EDCI y DCC, o condiciones diseñadas para eliminar agua de condensación (por ejemplo, reflujo) u otros subproductos de reacción.
Aunque en algunos casos los restos primero y segundo se pueden enlazar directamente en su forma original, es posible derivatizar los grupos activos para incrementar su reactividad. Por ejemplo, cuando el primer resto es un ácido y el segundo resto es un alcohol (es decir, tiene un grupo hidroxilo libre), el primer resto se puede derivatizar para formar el haluro de ácido correspondiente, tal como un cloruro de ácido o un bromuro de ácido. La persona experta en la técnica reconocer� que existen otras posibilidades para incrementar el rendimiento, reducir los costes de producción, mejorar la pureza, etc., del cof�rmaco descrito aquí usando materiales de partida convencionalmente derivatizados para obtener los cof�rmacos descritos aquí.
Los restos constituyentes primero y segundo del cof�rmaco pueden ser cualquier fármaco, incluyendo cualquiera de los agentes enumerados anteriormente, y análogos, derivados, sales farmac�uticamente aceptables, ésteres, prof�rmacos, cof�rmacos, y formas protegidas de los mismos. En ciertas realizaciones, los restos constituyentes primero y segundo son fármacos diferentes; en otras realizaciones, son los mismos.
En ciertas realizaciones de cof�rmacos, el primer resto constituyente es un NSAID. En algunas realizaciones, el segundo resto constituyente es corticosteroide. En ciertas realizaciones, el primer resto constituyente es 5-FU y el segundo es TA. En ciertas realizaciones, el primer resto constituyente es un antibiótico beta-lact�mico, tal como amoxicilina, y el segundo es un inhibidor de beta-lactamasa, tal como clavulanato.
En los Esquemas 1-4, a continuación, se ilustran esquemas de reacción ejemplares según la presente invención. Estos Esquemas se pueden generalizar sustituyendo otros agentes terapéuticos que tienen al menos un grupo funcional que puede formar un enlace covalente por otro agente terapéutico que tiene un grupo funcional similar o dife
rente, ya sea directa o indirectamente a través de un enlazador farmac�uticamente aceptable. La persona experta en la técnica apreciar� que estos esquemas también se pueden generalizar usando otros enlazadores apropiados.
ESQUEMA 1 R1-COOH + R2-OH ! R1-COO-R2 = R1-L-R2, en la que L es un enlazador de éster – COO-, y R1 y R2 son los restos de los restos constituyentes primero y segundo o restos farmacol�gicos, respectivamente.
ESQUEMA 2 R1 -COOH + R2 -NH2 ! R1-CONH-R2 = R1-L-R2, en la que L es un enlazador am�dico –CONH-, y R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente.
ESQUEMA 3
Etapa 1: R1-COOH + HO-L-CO-Prot ! R1-COO-L-CO-Prot, en la que Prot es un grupo protector reversible adecuado.
Etapa 2: R1-COO-L-CO-Prot ! R1-COO-L-COOH
Etapa 3: R1-COO-L-COOH + R2-OH ! R1-COO-L-COOR2, en la que R1, L y R2 tienen los significados expuestos anteriormente.
ESQUEMA 4
en el que R1 y R2 tienen los significados expuestos anteriormente, y G es un enlace directo, un alquileno de C1-C4, un alquenileno de C2-C4, un alquinileno de C2-C4, o un anillo 1,2-condensado, y G, junto con el grupo anh�drido, completa un anh�drido cíclico. Los anh�dridos adecuados incluyen anh�drido succ�nico, anh�drido glut�rico, anh�drido maleico, anh�drido diglic�lico, y anh�drido ft�lico.
Como se señala anteriormente, los fármacos también se pueden incluir en el material 122, y por lo tanto se pueden incorporar en la piel 114 de un segmento 112I de producto extruido. Esto puede proporcionar una liberación bifásica, con un estallido inicial, de forma que, cuando tal sistema se coloca en primer lugar en el cuerpo, una fracción sustancial del fármaco total liberado es liberada desde la piel 114. Subsiguientemente, se libera más fármaco desde el núcleo 116. El fármaco o fármacos incluidos en la piel 114 pueden ser el mismo fármaco o fármacos que hay en el interior del núcleo 116. Como alternativa, los fármacos incluidos en la piel 114 pueden ser diferentes del fármaco o fármacos incluidos en el núcleo 116. Por ejemplo, el núcleo 116 puede incluir 5-FU, mientras que la piel 114 puede incluir TA o etabonato de loteprednol.
Como se señala en ciertos ejemplos anteriores, se apreciar� que se puede usar una variedad de materiales para la piel 114 para lograr diferentes perfiles de velocidad de liberación. Por ejemplo, como se explica en la patente
6.375.972 mencionada anteriormente, una capa exterior (tal como la piel 114) se puede rodear por una capa adicional que es permeable, semipermeable o impermeable (números 110, 210 y 310 de los elementos de la patente 6.375.972), o ella misma puede estar formada por un material permeable o semipermeable. En consecuencia, se pueden proporcionar dispositivos coextruidos que tienen una o más capas usando técnicas y materiales completamente descritos en la patente 6.375.972. Estas capas adicionales se pueden proporcionar, por ejemplo, con un tercer material coextruido concéntrico a partir de un dispositivo de coextrusi�n que puede coextruir tres materiales a la vez. A través de tales materiales permeables o semipermeables, los agentes activos en el núcleo se pueden liberar a diversas velocidades controladas. Además, incluso los materiales considerados como impermeables pueden permitir la liberación de fármacos u otros agentes activos en el núcleo 116 en ciertas circunstancias. De este modo, la permeabilidad de la piel 114 puede contribuir a la velocidad de liberación de un agente activo a lo largo del tiempo, y se puede usar como un parámetro para controlar la velocidad de liberación a lo largo del tiempo para un dispositivo agotado.
Adem�s, una masa continua de producto 112 coextruido se puede segmentar en los dispositivos 112I que tienen, por ejemplo, una piel 114 impermeable que rodea a un núcleo 116, estando además cada segmento revestido con una capa semipermeable o permeable para controlar la velocidad de liberación a través de los extremos expuestos de los mismos. De forma similar, la piel 114, o una o más capas de la misma, o una capa que rodea al dispositivo, puede ser bioerosionable a una velocidad conocida, de forma que el material del núcleo se expone después de un cierto período de tiempo a lo largo de parte o toda la longitud del tubo, o en uno o ambos extremos del mismo.
De este modo, se apreciar� que, usando diversos materiales para la piel 114 y una o más capas adicionales que rodean a un dispositivo coextruido, se puede controlar la velocidad de suministro para el dispositivo agotado para lograr una variedad de perfiles de velocidad de liberación.
La extrusi�n, y más particularmente la coextrusi�n, del producto 112 permite tolerancias muy exactas de las dimensiones del producto. Se ha encontrado que un factor significativo que afecta a la velocidad de liberación del fármaco desde un dispositivo formado a partir del producto 112 es el diámetro interno de la piel 114, que se relaciona con el área superficial total (al menos inicial) disponible para la difusión del fármaco. De este modo, manteniendo tolerancias exactas del diámetro interno de la piel 114, se puede reducir la variación en las velocidades de liberación desde los núcleos de fármacos de los lotes. El diámetro exterior del dispositivo de suministro también se puede controlar variando los parámetros del procesamiento, tales como la velocidad de la cinta transportadora y el diámetro de la matriz.
Ejemplos
Para fabricar un dispositivo de suministro inyectable para FA, se puede usar una línea de coextrusi�n que consiste en dos microextrusoras Randcastle, una matriz de coextrusi�n concéntrica, y una cinta transportadora. El polvo micronizado de FA se puede granular con el siguiente material formador de matriz: PCL o poli(acetato de vinilo) (PVAC) a un nivel de carga de fármaco de 40% � 60%. La mezcla resultante se puede coextruir con o sin PLGA o EVA como un revestimiento de capa externa, para formar un producto con forma de tubo de material compuesto. Se pueden llevar a cabo estudios de liberación in vitro usando un tampón de fosfato pH 7,4 para evaluar las características de liberación de FA a partir de diferentes dispositivos de suministro.
Los gránulos de FA usados para formar el núcleo de fármaco se pueden preparar mezclando 100 g de polvo de FA con 375 g y 167 g de disolución al 40% de PCL para preparar formulaciones de carga de fármaco de 40% y 60%, respectivamente. Tras secar en el horno a 55�C durante 2 horas, los gránulos se pueden triturar hasta un tamaño de malla 20, manualmente o usando un molino criog�nico. La mezcla resultante de fármaco/pol�mero se puede usar como material 124 y se puede coextruir con PLGA como material 122 usando dos microextrusoras Randcastle Modelo RCP-0250 para formar un producto 112 con forma de tubo, coextruido, de material compuesto.
Las preparaciones como se describen en el Ejemplo anterior fueron capaces de proporcionar una liberación prolongada a largo plazo de FA, según se representa en las Figs. 2-5. Como se puede observar a partir de las Figuras, la liberación de FA a partir de una matriz de PCL sin la capa externa de revestimiento polim�rico fue mucho más rápida que aquella con la piel de PLGA. Mostr� un patrón de liberación bifásico: una fase de liberación explosiva, seguida de una fase de liberación lenta. Por otro lado, la preparación con el revestimiento de PLGA dio una liberación lineal de FA durante al menos cinco meses independientemente del nivel de fármaco. Parece que el revestimiento de PLGA fue capaz de minimizar significativamente el efecto de estallido. También se observ� que la velocidad de liberación de FA fue proporcional al nivel de carga de fármaco en la matriz. Comparado con PLGA, EVA retard� en gran parte la liberación de FA. Además de las variaciones en la velocidad de liberación, se apreciar� que diferentes pol�meros pueden poseer diferentes propiedades físicas para la extrusi�n.
En los dispositivos de suministro de fármacos inyectables coextruidos, la liberación de los fármacos, tales como esteroides, se puede atenuar usando una combinación diferente de materiales internos formadores de matriz y materiales externos polim�ricos. Esto hace a estos dispositivos adecuados para una variedad de aplicaciones en las que se desea la liberación controlada y prolongada de fármacos, incluyendo esteroides. Como se describe más abajo, también se puede usar la extrusi�n simple, es decir, la extrusi�n de un solo material o mezcla, para extruir una piel, que entonces se cura y se llena con una mezcla de núcleo de fármaco en un proceso sin extrusi�n.
La Figura 6 muestra un aparato para extruir una piel para un dispositivo de suministro de fármacos. Como se ilustra, un sistema 600 puede incluir un dispositivo 602 de extrusi�n que tiene una extrusora 604 conectada a una cabeza 608 de matriz de una manera bien conocida por los expertos en las técnicas de extrusi�n. La cabeza 608 de matriz puede tener un puerto 610 de salida, a partir del cual se hacen salir los materiales desde la extrusora 604. La cabeza 608 de matriz y/o el puerto 610 de salida pueden crear una forma de sección transversal de la materia extruida. Como la extrusora 604, se pueden usar extrusoras comercialmente disponibles, incluyendo la microextrusora Randcastle modelo RCP-0250 (Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey), y sus calentadores, controladores, etc., asociados. También se describen extrusoras ejemplares, por ejemplo en las patentes U.S. nos 5.569.429, 5.518.672, y 5.486.328. En general, el sistema 600 puede ser un sistema como se describe anteriormente con referencia a la Fig. 1, excepto que no se coextruye ningún núcleo central con la piel 614, dejando una región 622 central abierta.
Tambi�n se puede proporcionar una estación 618 de curado y una estación 620 de segmentación, y pueden ser como se describe anteriormente con referencia a la Fig. 1. Se apreciar� que la región 622 central puede tener tendencia a colapsarse por gravedad. En una realización, el material 612 extruido se puede extruir verticalmente de forma que se puede curar y/o segmentar sin que las paredes de la piel 614 se colapsen por gravedad, dando como resultado una adhesión y cierre indeseados de la región 622 central. El material 612 extruido se puede segmentar en
la estación 620 de segmentación en una pluralidad de segmentos 612I que pueden formar una piel para un dispositivo de suministro de fármacos de liberación prolongada.
Se apreciar� que se pueden emplear otras técnicas para preformar un tubo o c�nula útil para obtener los dispositivos de suministro de fármacos inyectables descritos aquí. Una técnica que se ha empleado con éxito es sumergir un alambre, tal como Nitinol, de diámetro externo adecuado, en una poliimida no curada u otro pol�mero adecuado. La poliimida se puede curar entonces. El alambre se puede extraer entonces de la poliimida para proporcionar un tubo polim�rico en el que se puede inyectar o de otro modo insertar las formulaciones farmacéuticas deseadas. Esta técnica se ha usado, por ejemplo, para construir los dispositivos caracterizados en la Fig. 10 más abajo.
De forma similar, se pueden construir dispositivos inyectables usando núcleos preformados de fármaco o de material de matriz de fármaco. El núcleo se puede formar mediante extrusi�n, compresión u otro medio, y entonces se puede pulverizar o revestir de otro modo con una película de material que tiene propiedades adecuadas. El núcleo, ya sea preparado en segmentos o una longitud continua de material que se cortar� en segmentos, se puede revestir mediante inmersión en un pol�mero no curado u otro material adecuado y, si es apropiado, se puede curar para formar dispositivos de suministro de fármacos de dimensiones adecuadas.
La capa polim�rica exterior, formada de cualquier manera, puede ser permeable, no permeable o parcialmente permeable según el tipo de núcleo y el perfil deseado de velocidad de liberación para el dispositivo. La capa exterior también puede incluir uno o más poros que proporcionan un medio para la entrada de fluidos biológicos o agua y la salida de agentes activos desde el núcleo. La capa exterior también puede ser bioerosionable o no bioerosionable. Las capas exteriores bioerosionables se pueden erosionar a una velocidad que es más rápida o más lenta que (o la misma que) una velocidad de erosión del núcleo, el cual puede ser él mismo bioerosionable o no bioerosionable. Los materiales adecuados para la capa exterior incluyen cualquier pol�mero biocompatible, incluyendo, pero sin limitarse a, PCL, EVA, PEG, PVA, PLA, PGA, PLGA, poliimida, policianoacrilato de alquilo, poliuretano, nailons, o sus copol�meros. En pol�meros que incluyen mon�meros de ácido l�ctico, el ácido l�ctico puede ser el isómero D, L, o cualquier mezcla de isómeros D y L. Tales capas exteriores se pueden emplear adecuadamente con cualquiera de los dispositivos inyectables descritos aquí.
En ciertas realizaciones, el núcleo puede estar formado por una matriz de fármaco que controla independientemente la velocidad de liberación de uno o más fármacos en el núcleo, usando, por ejemplo, las técnicas de extrusi�n o compresión señaladas anteriormente. En tales realizaciones, la capa polim�rica exterior se puede omitir totalmente,
o el núcleo se puede revestir con una capa que afecta a otras propiedades del dispositivo inyectable, incluyendo lubricantes o adhesivos.
La Figura 7 es un diagrama de flujo de un proceso para obtener un dispositivo de suministro de fármacos inyectable. El método 700 puede comenzar extruyendo una piel 704 polim�rica usando una extrusora tal como la extrusora descrita anteriormente con referencia a la Fig. 6. Se puede usar cualquier pol�mero adecuado, incluyendo un pol�mero bioerosionable o un pol�mero con una permeabilidad deseada, tal como impermeabilidad, semipermeabilidad, o permeabilidad a un fármaco a suministrar o a un fluido biológico en el que se introduce el dispositivo. La capacidad de erosión y la permeabilidad se pueden seleccionar según un fármaco deseado (y la solubilidad del mismo), una velocidad de liberación deseada, y un entorno biológico esperado, como se explica generalmente antes. Un pol�mero adecuado para aplicaciones intraoculares y perioculares es poliimida.
La masa continua de piel extruida se puede segmentar, como se muestra en la etapa 706, en segmentos individuales que tienen una región central abierta. La segmentación se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando la estación segmentadora descrita en referencia a las Figs. 1 y 6 anteriormente.
Como se muestra en la etapa 708, los fármacos se pueden insertar en un segmento cortado a partir de la masa de piel extruida. El fármaco puede ser cualquiera de los fármacos y formulaciones farmacéuticas descritos anteriormente, y puede incluir formulaciones que controlan la velocidad de liberación, tales como geles biocompatibles, mezclas, matrices de pol�mero/fármaco, compuestos farmacéuticos granulados, y otras formulaciones adecuadas para insertar mediante inyección u otras técnicas en el segmento. Una formulación adecuada es una suspensión de PVA y FA, que se puede introducir en el segmento y curar.
Como se muestra en la etapa 710, se puede proporcionar una membrana de difusión para limitar la velocidad de liberación del núcleo de fármaco. La membrana de difusión puede funcionar, por ejemplo, limitando que el fluido fluya hacia el interior del núcleo de fármaco, o limitando el paso de fármacos hacia fuera del núcleo de fármaco. Se pueden llevar a cabo etapas de procesamiento adicionales. Por ejemplo, el segmento curado y cargado con fármaco, en la etapa 708, se puede insertar en un tubo polim�rico adicional, tal como poliimida, de dimensiones ligeramente más anchas y más largas. Este tubo adicional puede proporcionar un depósito en uno o ambos extremos, que se puede rellenar, por ejemplo, con la membrana de difusión en uno o ambos extremos del dispositivo.
Como se muestra en la etapa 712, se puede unir un anclaje al dispositivo. Como se usa aquí, el término “anclaje” hace referencia a cualquier objeto usado para asegurar el dispositivo en una localización en un cuerpo, tal como un pequeño ojo para recibir una sutura, un alambre que se expande o material flexible que aprieta el orificio de punci�n
formado por la aguja que inyecta el dispositivo, un adhesivo, o similar. Como anclaje, se puede usar cualquier mecanismo adecuado para asegurar el dispositivo en su localización pretendida y que sea adecuado para uso con un dispositivo de suministro de fármacos inyectable. En una realización, un depósito, tal como el depósito descrito anteriormente con referencia a la etapa 710, se puede rellenar con un adhesivo curable, tal como un adhesivo curable por rayos ultravioletas. Una porción de un anclaje se puede insertar en el adhesivo, y el adhesivo se puede curar, tal como aplicando radiación ultravioleta, de forma que el anclaje se asegura al dispositivo.
Como se muestra en la etapa 714, el dispositivo se puede envasar, tal como precargando una aguja de calibre apropiado con el dispositivo y encerrando el conjunto en un envase adecuado para el transporte a un usuario final. Como se muestra en la etapa 716, el envase cerrado se puede esterilizar adicionalmente de cualquier manera adecuada.
Se apreciar� que, en diversas realizaciones, algunas de las etapas anteriores se pueden omitir, alterar, o recolocar, con la condición de que las etapas utilizadas den como resultado un dispositivo de suministro de fármacos de liberación prolongada, inyectable. Por ejemplo, la etapa de añadir una membrana 710 de difusión se puede omitir completamente, o se puede sustituir por una etapa de revestir todo el dispositivo con un revestimiento polim�rico de propiedades adecuadas. En otra realización, una longitud de la piel polim�rica extruida se puede llenar con un núcleo de fármaco, después de lo cual toda la masa se puede curar (si es apropiado) y cortar en un número de segmentos. También se debería entender que ciertas etapas, tales como el curado de la piel extruida, se pueden adaptar a un método de fabricación particular, tal como curando parcialmente la piel en una etapa, produci�ndose un curado adicional en una etapa de procesamiento subsiguiente. Todas estas variaciones est�n destinadas a caer dentro del alcance de esta descripción, con la condición de que den como resultado un dispositivo de suministro de fármacos de liberación prolongada, inyectable, como se describe aquí.
La Figura 8 muestra un dispositivo de suministro de fármacos inyectable. El dispositivo 800 puede incluir un núcleo 802 de fármaco, una piel 804 de una o más capas polim�ricas, y un anclaje 806 unido al dispositivo 800. El núcleo 802 de fármaco, la piel 804, y el anclaje 806 pueden ser cualquiera de los núcleos, pieles y anclajes descritos aquí. En ciertas configuraciones, la velocidad de liberación puede estar determinar principalmente por el área superficial del núcleo 802 en un extremo del dispositivo 800, y la duración de la liberación puede estar determinada principalmente por la longitud del dispositivo 800.
Se apreciar� además que un dispositivo de suministro de fármacos inyectable de tamaño y características de liberación de fármaco adecuados se puede fabricar de otras maneras. Por ejemplo, un dispositivo comprimido sólido, formado por una matriz de fármaco/pol�mero, puede tener propiedades de liberación adecuadas para uso sin una piel 804 u otro revestimiento que afecte a la velocidad de liberación. El dispositivo comprimido se puede formar, por ejemplo, como una masa cilíndrica que es extruida usando la extrusora de la Fig. 6, y después se puede curar en una masa sólida (antes o después de la segmentación). En su lugar, el dispositivo comprimido se puede formar comprimiendo gránulos de fármaco, ya sea solo o en mezcla con otras sustancias, en un molde preformado de tamaño adecuado.
Se apreciar� que una ventaja significativa de muchos de los métodos de obtención de un dispositivo inyectable como se describe aquí es que se puede controlar y/o mejorar la estabilidad del propio fármaco. Por ejemplo, cuando est� contenido en el núcleo, el fármaco se puede proteger de fuerzas en el entorno exterior que pueden degradar o alterar su actividad, ya sea en la fabricación, en el almacenamiento, o en uso. La matriz en el núcleo de fármaco y/o la capa o capas de piel pueden proporcionar una medida de protección. De este modo, por ejemplo, cuando un dispositivo incluye un núcleo de fármaco, una piel interna y una piel externa, la piel interna puede estar compuesta de material que absorbe la radiación ultravioleta (por ejemplo, poliimida). Si la capa externa se cura durante la fabricación usando luz ultravioleta, la piel interna puede evitar que la radiación ultravioleta entre en contacto con el fármaco en el núcleo. De este modo, es menos probable que el fármaco se degrade durante el proceso de curado. La piel o pieles y la matriz del núcleo también pueden proteger al fármaco de la degradación química y del metabolismo en fluidos biológicos, controlando y limitando la interacción del fármaco y fluido. Este mecanismo también ayuda a estabilizar el fármaco en el dispositivo durante el almacenamiento, limitando la interacción del fármaco con aire o humedad.
La Figura 9 muestra un sistema de suministro de fármacos inyectable. En uso, una aguja 902 puede pinchar una pared de un material 904 biológico. La aguja 902 se puede precargar con un dispositivo 906 de suministro de fármacos inyectable, que se puede inyectar en un medio 908 biológico, tal como fluido biológico o tejido, en un lado opuesto de la pared 904, y que puede ser llevado al medio 908 biológico mediante un fluido 910, tal como disolución salina, en un depósito de la aguja. Dependiendo de si se incluye un anclaje en el dispositivo 906, y de si el anclaje est� destinado a quedar unido a la pared 904 biológica, la aguja se puede colocar de forma diversa a diferentes profundidades dentro del medio 908 biológico.
La Figura 10 muestra las velocidades de liberación de ciertos dispositivos. Para ensayar las velocidades de liberación, se prepararon tubos preformados de poliimida, con un diámetro interno de 0,02921 centímetros (0,0115 pulgadas) y un diámetro interno de 0,03175 centímetros (0,0125 pulgadas), usando el método de alambre sumergido descrito anteriormente. Los dispositivos de suministro de fármacos se formaron entonces inyectando una pasta de FA/PVA (en una relación de 90:10) en el tubo preformado. El tubo relleno se cort� entonces en secciones de 3 mm y se secó en condiciones ambientales, después de lo cual las secciones se curaron a 135�C durante dos horas. Esto logr� una carga de fármaco total de alrededor de 26 ∀g/mm en cada dispositivo. Algunos de los dispositivos se dejaron con los dos extremos abiertos. Otros dispositivos se cerraron herméticamente en un extremo usando un adhesivo de silicona. Como se observa en la Fig. 10, los dispositivos con dos extremos abiertos liberaron el fármaco a aproximadamente 0,4 ∀g/día (después de una explosión inicial de mayor liberación), y los dispositivos con un extremo abierto liberaron el fármaco a aproximadamente 0,2 ∀g/día (también después de un estallido inicial).
Las Figuras 11-15 ilustran además resultados de velocidades de liberación experimentales de dispositivos inyectables del tipo descrito aquí. Los resultados también ilustran el uso de dispositivos inyectables del tipo descrito en la Solicitud U.S. 10/714549, cuya descripción se incorpora en su totalidad como referencia. Un dispositivo inyectable de muestra (diámetro exterior de aproximadamente alrededor de 0,8 mm) se extruy� con el fármaco FA y se combin� in vitro con tampón de fosfato 0,1 m a pH 7,4. Se tomaron muestras durante varios días, y se midieron las cantidades (∀g) de FA liberado. También se prepar� in vitro un dispositivo implantable de muestra, desarrollado con el nombre comercial RetisertTM, con un fármaco de muestra, y se midieron las cantidades (∀g) de fármaco liberado. Los resultados se muestran en las Figuras 11-15.
La Figura 11 muestra el perfil de liberación in vitro de FA a partir de un dispositivo inyectable del tipo descrito aquí durante un período de más de 20 días.
La Figura 12 muestra perfiles in vitro comparativos de la liberación de FA a partir de un dispositivo inyectable del tipo descrito aquí, y a partir de un dispositivo inyectable desarrollado con el nombre comercial RetisertTM.
La Figura 13 muestra el perfil de liberación in vitro de etabonato de loteprednol (LE) a partir de un dispositivo implantable desarrollado con el nombre comercial RetisertTM.
La Figura 14 muestra el perfil de liberación in vitro de diclorfenamida (2,2 mg) a partir de un dispositivo implantable desarrollado con el nombre comercial RetisertTM.
La Figura 15 muestra el perfil de liberación in vitro de brimonidina (2,2 mg) a partir de un dispositivo implantable desarrollado con el nombre comercial RetisertTM.
Aunque la invención se ha descrito con detalle con referencia a sus realizaciones preferidas, ser� manifiesto para un experto en la técnica que se pueden realizar diversos cambios, y se pueden emplear equivalentes, sin separarse del alcance de la invención. De este modo, la invención expuesta en las siguientes reivindicaciones se ha de interpretar en el sentido más amplio permisible por la ley. Cada una de las referencias y documentos publicados mencionados anteriormente se incorpora como referencia aquí en su totalidad.
Tambi�n se describen aquí las siguientes realizaciones:
A. Un dispositivo de suministro de fármacos al que se le da una forma y tamaño para inyección, que comprende:
un núcleo que incluye uno o más fármacos; y
una piel polim�rica que rodea al menos parcialmente al núcleo, comprendiendo la piel un primer uno o más pol�meros.
B. El dispositivo del párrafo A en el que el núcleo comprende una matriz del uno o más fármacos y un segundo uno
o más pol�meros.
C.
El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del segundo uno o más pol�meros es bioerosionable.
D.
El dispositivo del párrafo B, en el que el segundo uno o más pol�meros comprende al menos uno de poli(acetato de vinilo) (PVAC), poli(caprolactona) (PCL), polietilenglicol (PEG), poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA), pol�mero de etileno-acetato de vinilo (EVA), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido l�ctico) (PLA), poli(ácido glic�lico) (PGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, o nailon, o un copol�mero de los mismos.
E.
El dispositivo del párrafo A, en el que el uno o más fármacos incluye al menos uno de un cof�rmaco o un prof�rmaco.
F.
El dispositivo del párrafo A, en el que el núcleo comprende una formulación gelante biocompatible.
G.
El dispositivo del párrafo A, en el que el uno o más fármacos incluye un esteroide.
H.
El dispositivo del párrafo G, en el que el esteroide comprende al menos uno de etabonato de loteprednol, acet�nido de triamcinolona (TA), acet�nido de fluocinolona, o acetato de anacortavo.
I.
El dispositivo del párrafo A, en el que al menos uno del uno o más fármacos comprende un antimetabolito.
J. El dispositivo del párrafo A, en el que el antimetabolito comprende 5-fluorouracilo (5-FU).
K. El dispositivo del párrafo A, en el que al menos uno del uno o más fármacos comprende un agente adren�rgico.
L. El dispositivo del párrafo K, en el que el agente adren�rgico comprende brimonidina.
M. El dispositivo del párrafo A, en el que al menos uno del uno o más fármacos comprende un inhibidor de anhidrasa carbónica.
N. El dispositivo del párrafo M, en el que el inhibidor de anhidrasa carbónica comprende al menos uno de acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, diclorfenamida, dorzolamida, o brinzolamida.
O. El dispositivo del párrafo A, en el que al menos uno del uno o más fármacos comprende un agente antiviral.
P. El dispositivo del párrafo O, en el que el agente antiviral comprende neviripina.
Q. El dispositivo del párrafo A, en el que la piel polim�rica es una de impermeable, semipermeable, o permeable a al menos uno del uno o más fármacos.
R. El dispositivo del párrafo A, en el que la piel polim�rica comprende al menos uno de PVAC, PCL, PEG, PLGA, EVA, PVA, PLA, PGA, policianoacrilato de alquilo, poliuretano, o nailon, o un copol�mero de los mismos.
S. El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es bioerosionable.
T. El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es curable por radiación.
U. El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es curable por calor.
V. El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es curable por evaporación.
W. El dispositivo del párrafo B, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es curable mediante catálisis.
X. El dispositivo del párrafo A, en el que la piel polim�rica comprende además al menos un fármaco.
Y. El dispositivo del párrafo A, que comprende además un anclaje, en el que al dispositivo se le da una forma y tamaño para inyección a través de al menos una de una aguja que tiene un tamaño de calibre de alrededor de 30 a calibre de alrededor de 15, o una c�nula que tiene un tamaño de calibre de alrededor de 30 a calibre de alrededor de
15.
Z. El dispositivo del párrafo A, en el que al dispositivo se le da una forma y tamaño para inyección a través de al menos una de una c�nula que tiene un tamaño de calibre de alrededor de 30 a calibre de alrededor de 15, o una aguja que tiene un tamaño de calibre de alrededor de 30 a calibre de alrededor de 15.
AA. El dispositivo del párrafo A, en el que al dispositivo se le da forma y tamaño para al menos una de inyección periocular o intraocular.
AB. El dispositivo del párrafo A, que comprende además un anclaje para sujetar el dispositivo tras la inyección.
AC. El dispositivo del párrafo A, en el que el dispositivo proporciona liberación sostenida del uno o más fármacos cuando se expone a un medio biológico.
AD. El dispositivo del párrafo B, que comprende además una segunda piel polim�rica.
AE. El dispositivo del párrafo AD, en el que la piel polim�rica tiene una permeabilidad diferente al uno o más fármacos que la segunda piel polim�rica, y el núcleo est� cubierto completamente por una combinación de la piel polim�rica y la segunda piel polim�rica.
AF. El dispositivo del párrafo AD, en el que al menos una de la piel polim�rica, o la segunda piel polim�rica es bioerosionable.
AG. El dispositivo del párrafo AF, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos est� influida por una erosión de al menos una de la piel polim�rica o la segunda piel polim�rica.
AH. El dispositivo del párrafo AF, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos es
independiente de una erosión de al menos una de la piel polim�rica o la segunda piel polim�rica. AI. El dispositivo del párrafo AE, en el que cada uno del núcleo, la piel polim�rica y la segunda piel polim�rica es bioerosionable.
AJ. El dispositivo del párrafo AE, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos se controla mediante al menos una de la permeabilidad de la segunda piel polim�rica a el al menos uno del uno o más fármacos y un área superficial del núcleo que no est� cubierta por la piel polim�rica.
AK. El dispositivo del párrafo AE, en el que al menos una de la piel polim�rica y la segunda piel polim�rica evita la
interacci�n directa de los fluidos biológicos con el núcleo. AL. El dispositivo del párrafo AE, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos se controla mediante un área superficial del núcleo.
AM. El dispositivo del párrafo AE, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos no
est� sustancialmente influida por la difusión del al menos un fármaco a través del núcleo. AN. El dispositivo del párrafo AE, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos est� influida significativamente por la difusión del al menos un fármaco a través del núcleo.
AO. El dispositivo del párrafo AE, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos
est� influida significativamente por una solubilidad del al menos un fármaco en el núcleo. AP. El dispositivo del párrafo AE, en el que al menos uno del uno o más fármacos es más estable en el dispositivo que en un medio biológico.
AQ. El dispositivo del párrafo AE, en el que el dispositivo proporciona mayor estabilidad de al menos uno del uno o
m�s fármacos a un procedimiento de curado. AR. El dispositivo del párrafo AE, en el que el dispositivo proporciona mayor estabilidad de al menos uno del uno o más fármacos al almacenamiento.
AS. El dispositivo del párrafo AE, que comprende además un anclaje. AT. Un método que comprende: extruir una piel polim�rica; extruir en la piel polim�rica un núcleo que contiene uno o más fármacos para proporcionar una masa coextruida que
tiene un núcleo que incluye el uno o más fármacos; y
dar forma a la masa coextruida en al menos un dispositivo de suministro de fármaco que se conforma y se le da un tamaño para inyección. AU. El método del párrafo AT, en el que la piel polim�rica incluye al menos un pol�mero curable, comprendiendo
adem�s el método curar al menos parcialmente la piel polim�rica.
AV. El método del párrafo AU, en el que el al menos un pol�mero curable es curable por radiación, comprendiendo además el método aplicar radiación a la piel polim�rica. AW. El método del párrafo AU, en el que la piel polim�rica se cura en una estación de curado. AX. El método del párrafo AT, en el que la conformación de la masa coextruida incluye segmentar la masa coextrui
da en una pluralidad de segmentos. AY. El método del párrafo AX, que comprende además revestir la pluralidad de segmentos con una o más capas que
incluyen al menos una de una capa que es permeable al uno o más fármacos, una capa que es semipermeable al uno o más fármacos, o una capa que es bioerosionable. AZ. El método del párrafo AX, que comprende además revestir la pluralidad de segmentos usando al menos uno de
revestimiento por inmersión o revestimiento de película.
BA. El método del párrafo AX, en el que se proporciona una estación de segmentación para segmentar la masa coextruida. BB. El método del párrafo AT, en el que la conformación de la mas coextruida incluye segmentar la masa coextruida
en una pluralidad de segmentos tubulares. 19
BC. El método del párrafo AT, en el que la piel polim�rica incluye al menos un fármaco.
BD. El método del párrafo AT, que comprende además unir un anclaje a uno del al menos un dispositivo de suminis
tro de fármacos, adaptándose el anclaje para sujetar el dispositivo de suministro de fármaco tras la inyección.
BE. El método del párrafo BD, en el que la unión de un anclaje comprende:
aplicar un adhesivo curable por radiación ultravioleta al dispositivo de suministro de fármacos;
poner en contacto el anclaje con el adhesivo curable por radiación ultravioleta; y
exponer el adhesivo curable por radiación ultravioleta a radiación ultravioleta.
BF. Un dispositivo que comprende:
un núcleo de fármaco que contiene uno o más fármacos, teniendo el núcleo de fármaco una forma sustancialmente
cil�ndrica con una pared lateral, un primer extremo, y un segundo extremo;
una piel polim�rica que rodea la pared lateral del núcleo de fármaco y que se extiende más all� de al menos el primer extremo del núcleo de fármaco para crear un depósito; un adhesivo en el depósito; y un anclaje adaptado para sujetar el dispositivo tras la inyección, embebiéndose parcialmente el anclaje en el adhesi
vo. BG. El dispositivo del párrafo BF, en el que el adhesivo es un adhesivo curable. BH. El dispositivo del párrafo BG, en el que el adhesivo es un adhesivo curable por radiación. BI. El dispositivo del párrafo BG, en el que el adhesivo es un adhesivo curable por ultravioleta. BJ. Un método para formar un dispositivo de suministro de fármacos inyectable, que comprende: formar una piel polim�rica que tiene una región interior; insertar una mezcla en la región interior de la piel polim�rica, incluyendo la mezcla al menos un fármaco; segmentar la piel polim�rica y mezcla en uno o más segmentos para proporcionar uno o más núcleos de fármaco,
teniendo cada uno un primer extremo y un segundo extremo;
colocar uno de los núcleos de fármaco en un manguito polim�rico que se extiende más all� del al menos el segundo extremo del núcleo de fármaco para proporcionar un depósito; y crear una membrana de difusión sobre el primer extremo del núcleo de fármaco, siendo la membrana de difusión
permeable al al menos un fármaco. BK. El método del párrafo BJ, que comprende además: insertar un adhesivo curable en el depósito en el segundo extremo del núcleo de fármaco; colocar una primera por
ci�n de un anclaje en el adhesivo curable, adaptándose una segunda porción del anclaje para sujetar in vivo un dispositivo de suministro de fármacos; y curar el adhesivo curable.
BL. El método del párrafo BJ, que comprende además esterilizar el dispositivo de suministro de fármacos. BM. El método del párrafo BJ, que comprende además empaquetar el dispositivo de suministro de fármacos para el transporte.
BN. Un método que comprende:
extruir una piel polim�rica que tiene una región interior;
insertar uno o más fármacos en la región interior para proporcionar una masa sustancialmente cilíndrica que tiene un
n�cleo que incluye el uno o más fármacos; y dar forma a la masa cilíndrica en al menos un dispositivo de suministro de fármacos conformado y con un tamaño para inyección.
BO. El método del párrafo BN, que comprende además curar al menos parcialmente la piel polim�rica antes de in
sertar uno o más fármacos. BP. El método del párrafo BN, que comprende además curar al menos parcialmente la masa cilíndrica antes de formar la masa cilíndrica.
BQ. El método del párrafo BN, que comprende además revestir el al menos un dispositivo de suministro de fármacos con una capa polim�rica. BR. Un método que comprende: insertar un alambre en un pol�mero sin curar; curar el pol�mero; extraer el alambre del pol�mero para obtener una piel polim�rica que rodea una porción del alambre;
eliminar la piel polim�rica del alambre; insertar uno o más fármacos en una región interior de la piel polim�rica para proporcionar una masa sustancialmente cilíndrica que tiene un núcleo que incluye el uno o más fármacos; y
dar forma a la masa cilíndrica en al menos un dispositivo de suministro de fármacos con una forma y tamaño para inyección. BS. El método del párrafo BR, en el que el pol�mero es poliimida.
BT. El método del párrafo BR, en el que el alambre es alambre Nitinol. BU. El método del párrafo BR, en el que el uno o más fármacos comprende una matriz de fármaco de al menos un fármaco y al menos un pol�mero.
BV. Un método para tratar o reducir el riesgo de infección retrov�rica o lentiv�rica, que comprende inyectar un sistema de suministro de fármacos de liberación sostenida, que incluye un agente antiviral, en un paciente que necesite de tratamiento, en el que una dosis de dicho agente se libera durante al menos 7 días.
BW. Un método para tratar o reducir el riesgo de infección retrov�rica o lentiv�rica, que comprende inyectar un sistema de suministro de fármacos de liberación sostenida, que incluye un agente antiviral, en un paciente que necesite de tratamiento, en el que la liberación de dicho agente mantiene una concentración deseada de dicho agente en el plasma sanguíneo durante al menos 7 días.
BX. Un método que comprende: formar un núcleo que incluye un fármaco; revestir el núcleo con una piel polim�rica; y dar forma al núcleo y a la piel polim�rica en un dispositivo conformado y de un tamaño para inyección. BY. El método del párrafo BX, en el que el núcleo comprende una pluralidad de fármacos. BZ. El método del párrafo BX, en el que la formación del núcleo comprende extruir el núcleo. CA. El método del párrafo BX, en el que la formación del núcleo comprende comprimir una mezcla que incluye el
f�rmaco en la forma del núcleo. CB. El método del párrafo BX, en el que el revestimiento del núcleo comprende pulverizar la piel polim�rica sobre el núcleo.
CC. El método del párrafo BX, en el que el revestimiento del núcleo comprende revestir por inmersión el núcleo en
un pol�mero no curado. CD. El método del párrafo BX, en el que el revestimiento del núcleo comprende dejar sin revestir al menos una superficie del núcleo.
CE. El método del párrafo BX, en el que el dispositivo es cilíndrico. CF. El método del párrafo BX, que comprende además unir un anclaje al dispositivo.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo de suministro de fármacos al que se le da forma y tamaño para inyección en una aguja que oscila en tamaño desde el calibre 30 al calibre 15, o en una c�nula que tiene un tamaño desde el calibre 30 al calibre 15, que comprende:
    un núcleo que incluye uno o más fármacos; y
    una piel polim�rica que rodea al menos parcialmente, pero no completamente, el núcleo, comprendiendo la piel un primer uno o más pol�meros impermeables al paso del al menos uno del uno o más fármacos,
    en el que el dispositivo proporciona liberación sostenida del uno o más fármacos cuando se expone a un medio biológico.
  2. 2.
    El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el núcleo comprende una matriz del uno o más fármacos y un segundo uno o más pol�meros.
  3. 3.
    El dispositivo de la reivindicación 2, en el que al menos uno del segundo uno o más pol�meros es bioerosionable.
  4. 4.
    El dispositivo de la reivindicación 2, en el que al menos uno del primer uno o más pol�meros y del segundo uno o más pol�meros es bioerosionable, curable por radiación, curable por calor, curable por evaporación, o curable por catálisis.
  5. 5.
    El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la piel polim�rica comprende además al menos un fármaco.
  6. 6.
    El dispositivo de la reivindicación 1, en el que al dispositivo se le da forma y tamaño para al menos una de inyección periocular o intraocular.
  7. 7.
    El dispositivo de la reivindicación 2, que comprende además una segunda piel polim�rica.
  8. 8.
    El dispositivo de la reivindicación 7, en el que la piel polim�rica tiene una permeabilidad diferente al uno o más fármacos que la segunda piel polim�rica, y el núcleo est� completamente cubierto por una combinación de la piel polim�rica y la segunda piel polim�rica.
  9. 9.
    El dispositivo de la reivindicación 7, en el que al menos una de la piel polim�rica, o la segunda piel polim�rica es bioerosionable.
  10. 10.
    El dispositivo de la reivindicación 9, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos est� influida por una erosión de al menos una de la piel polim�rica o la segunda piel polim�rica.
  11. 11.
    El dispositivo de la reivindicación 9, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos es independiente de una erosión de al menos una de la piel polim�rica o la segunda piel polim�rica.
  12. 12.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que cada uno del núcleo, de la piel polim�rica y de la segunda piel polim�rica es bioerosionable.
  13. 13.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos est� controlada por al menos una de la permeabilidad de la segunda piel polim�rica al al menos uno del uno o más fármacos y un área superficial del núcleo que no est� cubierta por la piel polim�rica.
  14. 14.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que al menos una de la piel polim�rica y la segunda piel polim�rica evita la interacción directa de los fluidos biológicos con el núcleo.
  15. 15.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que una velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos est� (i) controlada por un área superficial del núcleo; (ii) no est� sustancialmente influida por difusión del al menos un fármaco a través del núcleo; (iii) est� significativamente influida por la difusión del al menos un fármaco a través del núcleo; o (iv) est� significativamente influida por una solubilidad del al menos un fármaco en el núcleo.
  16. 16.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que al menos uno del uno o más fármacos es más estable en el dispositivo que en un medio biológico.
  17. 17.
    El dispositivo de la reivindicación 8, en el que el dispositivo proporciona mayor estabilidad de al menos uno del uno o más fármacos a un procedimiento de curado, o de al menos uno del uno o más fármacos al almacenamiento.
  18. 18.
    El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el dicho uno o más fármacos incluye un esteroide, y el esteroide comprende al menos uno de etabonato de loteprednol, acet�nido de triamcinolona, acet�nido de fluocinolona y acetato de ancortave.
  19. 19.
    Uso de un primer pol�mero en la fabricación de un dispositivo de suministro de fármacos para inyección en un método de tratamiento a través de una aguja que oscila en tamaño desde calibre 30 a calibre 15, o una c�nula que tiene un tamaño desde calibre 30 a calibre 15, en el que el dispositivo comprende un núcleo que incluye uno o más fármacos; y
    5 una piel polim�rica que rodea al menos parcialmente (pero no completamente) el núcleo, comprendiendo la piel los mencionados primeros pol�meros,
    caracterizado por que el núcleo comprende una matriz del uno o más fármacos y un segundo uno o más pol�meros, y en el que al menos uno del segundo uno o más pol�meros es bioerosionable.
  20. 20. Uso según la reivindicación 19, en el que el dispositivo es un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 10 1 a 18.
ES10156691.7T 2003-11-13 2004-10-26 Implante inyectable de liberación prolongada que comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable Active ES2447816T7 (es)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
PL1696822T3 (pl) 2003-11-13 2010-08-31 Psivida Inc Wstrzykiwane implanty o opóźnionym wydzielaniu mające matrycę rdzenia i powłokę podatne na erozję biologiczną
EP1765454B1 (en) 2004-07-02 2016-04-13 Mati Therapeutics Inc. Treatment medium delivery device for the eye
US20070149593A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
EP2004172B1 (en) 2006-03-31 2019-03-13 Mati Therapeutics Inc. Drug delivery structures and compositions for nasolacrimal system
DK2155169T3 (en) 2007-06-08 2016-06-13 Boehringer Ingelheim Int Formulation of nevirapine extended release
US9011361B2 (en) 2007-09-07 2015-04-21 Mati Therapeutics Inc. Lacrimal implant detection
FR2927798B1 (fr) * 2008-02-25 2011-03-04 C L Investissements Procede de fabrication d'un dispositif contraceptif intra-uterin et installation pour la mise en oeuvre de ce procede
US8858983B2 (en) 2009-04-30 2014-10-14 Medtronic, Inc. Antioxidants and antimicrobial accessories including antioxidants
WO2011079232A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
CN102905688B (zh) * 2010-04-06 2015-11-25 阿勒根公司 用于前房内药物递送的缓释储库式植入物
JP2013526572A (ja) 2010-05-17 2013-06-24 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 眼治療薬の送達のための薬物送達装置
US8911427B2 (en) * 2010-12-28 2014-12-16 Medtronic, Inc. Therapeutic agent reservoir delivery system
US20120207682A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Psivida Us, Inc. Methods of treating macular edema using antiedema therapeutics
US9974685B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Mati Therapeutics Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension
ES2727203T3 (es) 2011-08-29 2019-10-14 Mati Therapeutics Inc Administración por liberación sostenida de agentes activos para tratar glaucoma e hipertensión ocular
CN103764125A (zh) 2011-08-30 2014-04-30 根特大学 多层释放制剂
EP2854890B1 (en) * 2012-05-30 2019-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles for controlled therapeutic agent release
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
EP4537830A3 (en) * 2017-06-13 2025-06-11 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Bioerodible drug delivery devices
FR3085841B1 (fr) * 2018-09-14 2020-12-04 Oreal Procede de preparation de capsules et systeme associe
EP3698841A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-26 L'oreal Injection device
CA3171147A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 Nannaji Saka Expandable, multi-excipient structured dosage form for prolonged drug release

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3630200A (en) * 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US5091185A (en) * 1990-06-20 1992-02-25 Monsanto Company Coated veterinary implants
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5443505A (en) * 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
US5550050A (en) * 1994-04-15 1996-08-27 Cytotherapeutics, Inc. Method for implanting encapsulated cells in a host
US5486328A (en) 1994-05-31 1996-01-23 Randcastle Extrusion Systems, Inc. Extrusion surge suppressor and method
US5518672A (en) 1994-05-31 1996-05-21 Randcastle Extrusion Systems, Inc. Extrusion surge controller and method
US5569429A (en) 1995-05-05 1996-10-29 Randcastle Extrusion Systems, Inc. Dynamic seal and sealing method
US5773019A (en) * 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5902598A (en) * 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
US6375972B1 (en) * 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
SE0001893D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab Medical arrangement
CA2451187C (en) * 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
AUPR602401A0 (en) * 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release delivery system
AUPR951501A0 (en) * 2001-12-14 2002-01-24 Smart Drug Systems Inc Modified sustained release pharmaceutical system
EP1458352A1 (en) * 2001-12-18 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
PL1696822T3 (pl) 2003-11-13 2010-08-31 Psivida Inc Wstrzykiwane implanty o opóźnionym wydzielaniu mające matrycę rdzenia i powłokę podatne na erozję biologiczną

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