ES2458872T3 - Derivados de imidazol y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina - Google Patents

Derivados de imidazol y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina Download PDF

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Michael Joseph Luzzio
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal, tautómero, solvato o N-óxido del mismo; donde: Q es CH o N; X es N, N+-O- o CR3; 10 Y es N, N+-O- o CR3a; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-8; alcoxilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C2-8; arilo; heterociclilo; heteroarilo; OR5; C>=OR5; C(>=O)OR5; OC>=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(>=O)R8; C(>=O)NR7R8; SO2NR9R10; donde cada uno de los restos alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; y el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C2-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2 ó 3; o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo aromático o no aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo aromático o no aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R3 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; halógeno; ciano; OR5; C(>=O)R5; OC(>=O)R5; C(>=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(>=O)R8; C(>=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R3a se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; OR5; C(>=O)R5; OC(>=O)R5; C(>=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(>=O)R8; C(>=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros.

Description

Derivados de imidazol y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o modulan las quinasas dependientes de ciclina (CDK), al uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de patologías o afecciones mediadas por las quinasas, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procesos para su preparación y a nuevos productos químicos intermedios.
Antecedentes de la invención
Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una gran variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, s. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden clasificarse en familias en función de los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253: 407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J.,
13: 2352-2361 (1994)).
Las proteína quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína quinasa individual puede regularse mediante más de un mecanismo.
Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no están limitados a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a las proteínas diana. Estos sucesos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado molecular que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), sucesos del ciclo celular, estrés ambiental o nutricional, etc. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de estrés químico y ambiental (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas, y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor a de necrosis tumoral (TNF-a)), y factores del crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una
o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración, diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anómalas desencadenadas por sucesos mediados por las proteína quinasas como se describe anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas.
En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de las proteína-quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.
Quinasas dependientes de ciclina
La iniciación, progresión y terminación del ciclo celular de los mamíferos se regula mediante varios complejos quinasa dependientes de ciclina (CDK), que son críticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden al menos una subunidad catalítica (la propia CDK) y una subunidad reguladora (la ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1 también conocida como cdc2, y CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) y ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos está involucrado en una fase particular del ciclo celular.
El proceso de división celular eucarótico puede dividirse ampliamente en una serie de fases secuenciales denominadas G1, S, G2 y M. Se ha demostrado que una progresión correcta a lo largo de las distintas fases del ciclo celular depende fundamentalmente de la regulación espacial y temporal de las CDK y de un conjunto diverso de sus compañeros proteicos afines denominado ciclinas. Las CDK son proteínas serina-treonina quinasa homólogas que pueden utilizar ATP como sustrato en la fosforilación de diversos polipéptidos en un contexto dependiente de secuencias. Las ciclinas son una familia de proteínas caracterizada por una región de homología, que contiene aproximadamente 100 aminoácidos, denominada “caja de ciclina” que se usa para la unión con, y define la selectividad para, proteínas compañeras específicas de CDK.
La modulación de los niveles de expresión, tasas de degradación y niveles de activación de diversas CDK y ciclinas a lo largo del ciclo celular conducen a la formación cíclica de una serie de complejos CDK/ciclina, en los que las CDK son enzimáticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a través de los distintos puntos de control del ciclo celular y por tanto permite que continúe el proceso de división celular. No cumplir los criterios bioquímicos predefinidos en un punto de control determinado del ciclo celular, es decir, no formar un complejo CDK/ciclina requerido, puede conducir a detener el ciclo celular y/o a la apoptosis celular. Una proliferación celular aberrante, como la que se manifiesta en el cáncer, puede atribuirse generalmente a una pérdida de control correcto del ciclo celular. La inhibición de la actividad enzimática de la CDK por tanto, proporciona un medio mediante el cual las células que se dividen de modo anómalo puedan tener su división detenida y/o destruida. La diversidad de las CDK, y complejos CDK, y sus papeles críticos en la mediación del ciclo celular, proporcionan un amplio espectro de dianas terapéuticas posibles seleccionadas en base a una explicación bioquímica definida.
La progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular se regula principalmente por la CDK2, CDK3, CDK4 y CDK6 a través de la asociación con miembros de las ciclinas de tipos D y E. Las ciclinas de tipo D en complejo con las CDK4 y 6 parecen ser la clave para la transición de la fase G1 a S, donde el complejo CDK2/ciclina E también juega un papel crítico. Se cree que el progreso posterior a través de la fase S y la entrada en G2 requieren del complejo CDK2/ciclina A. Tanto la mitosis, como la transición de la fase G2 a la fase M que la activa, se regulan mediante complejos de CDK1 (también conocida como cdc2) y las ciclinas de tipo A y B.
Durante la fase G1, la proteína de Retinoblastoma (Rb), y proteínas de bolsillo relacionadas, tales como p130, son sustratos para los complejos CDK(2, 4 y 6)/ciclina. La progresión a través de la fase G1 se facilita en parte por hiperfosforilación, y por tanto la inactivación de Rb y p130 por los complejos CDK(4/6)/ciclina D y CDK2/ciclina E. La hiperfosforilación de Rb y p130 ocasiona la liberación de factores de transcripción, tales como E2F, y por tanto la expresión de genes necesarios para la progresión a través de la fase G1 y para la entrada en la fase S, tales como el gen de la ciclina E. La expresión de la ciclina E facilita la formación del complejo CDK2/ciclina E que amplifica, o mantiene, los niveles de E2F a través de fosforilación adicional de Rb.
El papel exacto de la CDK3 en el ciclo celular es incierto. Aún no se ha identificado un compañero afín de la ciclina, pero una forma negativa dominante de CDK3 retrasó a las células en G1, lo que sugiere que la CDK3 tiene un papel en la regulación de la transición G1/S.
La progresión a través de la fase G1-S del ciclo celular requiere la fosforilación de la proteína de retinoblastoma (Rb) mediante CDK4 o la CDK6 muy homóloga en complejo con sus subunidades activadoras, las ciclinas de tipo D, D1, D2 y D3. La hiperfosforilación de Rb disminuye su capacidad para reprimir la transcripción de genes a través de la familia de factores de transcripción E2F y en consecuencia permite la síntesis de diversos genes, cuyos productos proteicos son necesarios para la replicación del ADN. También se requieren las fosforilaciones de Rb en los sitios específicos de CDK4 y 6 para las fosforilaciones posteriores mediante el complejo de la enzima CDK2. Por tanto, las actividades catalíticas de CDK4 o CDK6 regulan un punto de control crítico para la transición G1-S y el compromiso con la división celular. Además, las ciclinas D también se unen a p21 y p27, los inhibidores celulares de los complejos de CDK2, para ajustar las proteínas lejos de su diana, activando adicionalmente la actividad quinasa de la CDK2.
Sin embargo, no todos los miembros de la familia de las CDK están involucrados exclusivamente en el control del ciclo celular. Aunque la mayor parte de las CDK se han implicado en la regulación del ciclo celular hay pruebas de que determinados miembros de la familia de las CDK participan en otros procesos bioquímicos. Un ejemplo de esto es la CDK5 que es necesaria para el desarrollo neuronal correcto y que también se ha implicado en la fosforilación de varias proteínas neuronales tales como Tau, NUDE-1, sinapsina1, DARPP32 y el complejo Munc18/Sintaxina1A. La CDK5 neuronal se activa convencionalmente uniéndose a las proteínas p35/p39. La actividad de CDK5, sin embargo, puede desregularse mediante la unión de p25, una versión truncada de p35. La conversión de p35 a p25, y posterior desregulación de la actividad de CDK5, puede inducirse mediante isquemia, excitotoxicidad, y el péptido 1-amiloide. En consecuencia p25 se ha implicado en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, y es por tanto de interés como diana para agentes terapéuticos dirigidos contra estas enfermedades.
La proteína CDK7 es una proteína nuclear que tiene actividad CAK cdc2 y se une a la ciclina H. Se ha identificado a la CDK7 como un componente del complejo transcripcional TFIIH que tiene actividad en el dominio C terminal (CTD) de la ARN polimerasa II. Esto se ha asociado con la regulación de la transcripción del VIH-1 a través de la ruta bioquímica mediada por Tat. La CDK8 se une a la ciclina C y se ha implicado en la fosforilación del CTD de la ARN polimerasa II. De manera similar el complejo CDK9/ciclina-T1 (complejo P-TEFb) se ha implicado en el control de la elongación de la ARN polimerasa II. También es necesario el PTEF-b para la activación de la transcripción del genoma del VIH-1 mediante el transactivador viral Tat a través de su interacción con la ciclina T1. Por tanto las CDK 7, 8 y 9 está implicadas en la regulación de la transcripción y en consecuencia CDK7, CDK8, CDK9 y el complejo P-TEFb son posibles dianas para agentes terapéuticos antivirales.
A un nivel molecular, la mediación de la actividad del complejo CDK/ciclina requiere de una serie de sucesos de fosforilación de estimulación e inhibición, o desfosforilación. La fosforilación de CDK se lleva a cabo mediante un grupo de quinasas activadoras de CDK (CAK) y/o quinasas tales como wee1, Myt1 y Mik1. La desfosforilación se lleva a cabo mediante fosfatasas tales como cdc25(a y c), pp2a, o KAP.
La actividad del complejo CDK/ciclina puede regularse adicionalmente mediante dos familias de inhibidores proteínicos celulares endógenos: la familia Kip/Cip, o la familia INK. Las proteínas INK se unen específicamente a CDK4 y CDK6. La p16ink4 (también conocida como MTS1) es un posible gen supresor tumoral que está mutado, o delecionado, en diversos cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas tales como p21Cip1,Waf1, p27Kip1 y
p57kip2
. La p21 se induce mediante p53 y puede inactivar los complejos CDK2/ciclina(E/A). Se han observado niveles atípicamente bajos de expresión de p27 en cánceres de mama, colon y próstata. Por el contrario, se ha demostrado que la sobreexpresión de la ciclina E en tumores sólidos se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. La sobreexpresión de la ciclina D1 se ha asociado con carcinomas de esófago, mama, escamosos y no microcíticos pulmonares.
Los papeles principales de las CDK, y sus proteínas asociadas, en la coordinación y dirección del ciclo celular en células en proliferación se ha explicado anteriormente de forma breve. También se han descrito algunas de las rutas bioquímicas en las que las CDK juegan un papel principal. El desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, utilizando agentes terapéuticos dirigidos genéricamente a las CDK, o CDK específicas, es por tanto potencialmente muy deseable. En principio, los inhibidores de CDK también pueden usarse para tratar otras afecciones, tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Los agentes terapéuticos dirigidos a las CDK también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas cuando se utilizan en terapia de combinación con agentes terapéuticos ya sean nuevos o existentes. Las terapias contra el cáncer dirigidas a las CDK pueden tener posiblemente ventajas sobre muchos agentes antitumorales actuales ya que no interaccionan directamente con el ADN y por tanto reducen el riesgo de desarrollar tumores secundarios.
Hay pruebas de que componentes particulares de la maquinaria reguladora de la familia de proteínas Rb CDK4/ciclina D- INK4 actúan como supresores tumorales o protooncogenes, cuyas mutaciones ocurren con tanta frecuencia (>90 %) como para sugerir que alterar “la ruta de RB” puede relacionarse con la formación de células cancerosas. La pérdida de RB y las mutaciones que inactivan la función de la p16ink4a se produce en muchos tipos de tumores. Los sucesos mutualmente excluyentes que resultan en la inactivación de RB o de p16ink4a a través de la mutación, deleción o silenciamiento epigenético, o la sobreexpresión de la ciclina D1 o CDK4 o la mutación en CDK4, proporcionan pruebas genéticas para el funcionamiento de esta ruta de señalización en la supervisión tumoral.
Los cánceres que experimenten una pérdida de función de INK4a y RB, una mutación en CDK4 y ciclina D1 o una activación o sobreexpresión de CDK4, incluyen retinoblastomas, carcinomas pulmonares microcíticos, carcinomas pulmonares no microcíticos, sarcomas, gliomas, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza, cuello y mama, y linfomas de células del manto, en particular cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pancreático, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, LLA (leucemia linfocítica aguda) de linfocitos T y linfoma de células del manto.
Por tanto un subconjunto de cánceres es el retinoblastoma, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico, sarcoma, glioma, cáncer pancreático, cáncer de cabeza, cuello y mama, y linfoma de células del manto.
Otro subconjunto de cánceres es el cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, LLA de linfocitos T y linfoma de células del manto.
La activación de CDK4 puede suceder en tumores con mutaciones ras o raf o activación del factor de crecimiento. Por lo tanto, los tumores con activación de ras, raf y EGFR, IGFR, FGFR, cKit, PDGFR también pueden tratarse con compuestos inhibidores de CDK4.
Se ha demostrado la amplificación o translocación de CDK4 o CDK6 en varios sarcomas y leucemias (Am J Pathol. Agosto del 2002; 161(2): 405-411). Además, la amplificación y sobreexpresión de CDK4 se han implicado en el desarrollo de glioma, en este caso, se observaron mutaciones mutuamente excluyentes de p16ink4a o CDK4. También, se ha descrito una mutación en CDK4 en pacientes con melanoma familiar y recientemente se ha descrito que ratones genosuprimidos (knockout) CDK4 que tenían esta mutación puntual (R24C) son muy susceptibles a desarrollar melanoma después de tratamiento químico.
Los documentos WO2008/044045 y WO2009/014637 divulgan derivados de amida heterocíclica y su uso como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos que tienen actividad moduladora o inhibidora de quinasas dependientes de ciclina, y que son útiles en la prevención o tratamiento de patologías o afecciones mediadas por las quinasas. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención serán útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer.
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
10 o una sal, tautómero, solvato o N-óxido del mismo; donde:
Q es CH o N; X es N, N+-O- o CR3;
15 Y es N, N+-O-o CR3a; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-8; alcoxilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C2-8; arilo; heterociclilo; heteroarilo; OR5; C=OR5; C(=O)OR5; OC=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; donde cada uno de los restos alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
20 R11; y el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C2-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2 ó 3;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático o no aromático de
25 4 a 7 miembros, donde dicho anillo aromático o no aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo aromático o no aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R3 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo
30 de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
R3a
se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8;
N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6
miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
donde, en R3 y R3a, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno
35 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-6, arilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R5 se selecciona entre alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR7R8 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que
40 contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR9R10 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con
45 uno o más sustituyentes R12; donde, en R5, R7, R8, R9 y R10, el resto alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquenilo
50 C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; arilo; heteroarilo; heterociclilo; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)mC(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)mC(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo;
R12
se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; -O-P(O)(OH)2; alquilo C1-6;
55 alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)mC(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)mC(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O
(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo; donde, en R11 y R12, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R14; y los restos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R15; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; =O; un óxido (cuando R13 se une a N
o S); un dióxido (cuando R13 se une a S); alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)OR5; -(CH2)m-OC(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)mS(O)nR5; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; -(CH2)m-SO2NR9R10; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo, donde el arilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; y Ar se selecciona entre arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; arilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; y heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R14 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C-ONR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R15 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R5a se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
R7a
y R8a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; o NR7aR8a forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alquilo C1-4, acilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; y
R9a
y R10a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, tautómero, solvato o N-óxido del mismo, como se ha definido anteriormente en este documento; donde:
X es N, N+-O- o CR3; Y es N, N+-O-o CR3a; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-8; alcoxilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C2-8; arilo; heterociclilo; heteroarilo; OR5; C=OR5; C(=O)OR5; OC=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; donde cada uno de los restos alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; y el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C2-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2 ó 3;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo aromático o no aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos en el
anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo aromático o no aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R3 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
R3a
se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; donde, en R3 y R3a, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-6, arilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R5 se selecciona entre alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR7R8 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR9R10 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; donde, en R5, R7, R8, R9 y R10, el resto alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; arilo; heteroarilo; heterociclilo; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)mC(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)mC(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo;
R12
se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)mOC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y (CH2)m-O-heterociclilo; donde, en R11 y R12, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R14; y los restos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R15; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; =O; un óxido (cuando R13 se une a N
o S); un dióxido (cuando R13 se une a S); alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)OR5; -(CH2)m-OC(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)mS(O)nR5; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; -(CH2)m-SO2NR9R10; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo, donde el arilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; y Ar se selecciona entre arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; arilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; y heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R14 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C-ONR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R15 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R5a se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
R7a
y R8a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; o NR7aR8a forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alquilo C1-4, acilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; y
R9a
y R10a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano.
La invención también proporciona entre otros:
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6).
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6), cuyo método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para la aliviar o reducir la incidencia de una patología o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6), cuyo método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para tratar una patología o afección que comprende o surge a partir de un crecimiento anómalo de células en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento en una cantidad efectiva para inhibir un crecimiento anómalo de células.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para aliviar o reducir la incidencia de una patología o afección que comprende o surge a partir de un crecimiento anómalo de células en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento anormal de células.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para tratar una patología o afección que comprende o surge a partir de un crecimiento anómalo de células en mamíferos, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento en una cantidad efectiva para inhibir a una quinasa CDK (tal como CDK4 o CDK6).
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para aliviar o reducir la incidencia de una patología o afección que comprende o surge a partir de un crecimiento anómalo de células en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento en una cantidad efectiva para inhibir una quinasa CDK (tal como la CDK4 o CDK6).
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método de inhibición de una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6), cuyo método comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto inhibidor de la quinasa de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos del mismo tal como se define en el presente documento para su uso en un método para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6) usando un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en la profilaxis o tratamiento de una patología tal como se define en el presente documento.
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El uso de un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento es para uno cualquiera o más de los usos definidos en el presente documento.
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Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
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Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable en una forma adecuada para administración oral.
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Una composición farmacéutica para administrar en forma de solución acuosa, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento en la forma de una sal que tiene una solubilidad en agua mayor de 25 mg/ml, típicamente mayor de 50 mg/ml y preferiblemente mayor de 100 mg/ml.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en medicina.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en un método para el diagnóstico y tratamiento de una patología o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclina, cuyo método comprende (i) evaluar a un paciente para determinar si una patología o afección que sufra o pueda sufrir es una de que puedan ser susceptibles de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra las quinasas dependientes de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6); y (ii) donde se indica que la patología o afección que sufre el paciente es por tanto susceptible; a partir de administrar entonces al paciente un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento.
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El uso de un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología o afección en un paciente que ha sido evaluado y se ha determinado que padece, o está en riesgo de padecer, una patología o afección que pueda ser susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra una quinasa dependiente de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6).
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en la inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en la inhibición del crecimiento de células tumorales (por ejemplo en un mamífero).
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero (por ejemplo un humano), cuyo método comprende administrar al mamífero (por ejemplo, a un humano) una cantidad efectiva para la inhibición del crecimiento tumoral de un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento para su uso en un método para la inhibición del crecimiento de las células tumorales (por ejemplo células tumorales presentes en un mamífero tal como un ser humano), cuto método comprende poner en contacto las células tumorales con una cantidad efectiva para la inhibición del crecimiento de células tumorales de un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos o ejemplos de la misma tal como se define en el presente documento.
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Un compuesto tal como se define en el presente documento para cualquiera de los usos y métodos indicados anteriormente, tal como se describe en cualquier parte del presente documento.
Preferencias generales y definiciones
En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, la referencia a un compuesto de fórmula (I) incluye todos los subgrupos de fórmula (I) como se define en este documento, y el término "subgrupos" incluye todas las preferencias, realizaciones, ejemplos y compuestos particulares que se definen en este documento.
Además, una referencia a un compuesto de fórmula (I) y subgrupos del mismo incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas del mismo, como se analizará a continuación: preferiblemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos del mismo, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos del mismo.
Las siguientes preferidas generales y definiciones se aplicarán a cada uno de Ar, R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7, R8, R7a, R8a, R9, R10, R9a, R10a, R11, R12, R13, R14, R15, X, Y, m y n y sus diversos subgrupos, subdefiniciones, ejemplos y realizaciones, a menos que el contexto indique otra cosa.
Cualquier referencia a la fórmula (I) en este documento también se tomará para referirse a y cualquier subgrupo de compuestos en la fórmula (I) y cualquier preferencia y ejemplo de los mismos, a menos que el contexto indique otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” y los términos relacionados se refieren tanto al tratamiento preventivo y profiláctico así como a un tratamiento curativo o paliativo de la afección (por ejemplo cáncer). Por lo tanto, el término engloba situaciones donde la afección (por ejemplo cáncer) ya está siendo experimentada por un sujeto o paciente, así como situaciones donde la afección (por ejemplo cáncer) no está siendo experimentada actualmente pero se espera que surja. El término “tratamiento" y los términos relacionados también engloban tanto una reducción parcial y completa o prevención de la afección. Por tanto, por ejemplo, en el contexto del dolor, el compuesto de la invención puede evitar que la afección empeore, ayudar en la tratamiento de la enfermedad o incluso reducir o eliminar la afección. Cuando se usa en un sentido profiláctico, los compuestos pueden evitar el desarrollo de cualquier condición o pueden aminorar el grado en que la condición pueda desarrollarse.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulación”, aplicado a la actividad de una quinasa, se emplea para definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la proteína quinasa. Por tanto, la modulación acompaña cambios fisiológicos que causan un aumento o disminución en la actividad de la proteína quinasa relevante. En el último caso, la modulación puede describirse como “inhibición”. La modulación puede surgir directa
o indirectamente, y puede mediarse mediante cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico, incluyendo, por ejemplo, a nivel de expresión génica (incluyendo, por ejemplo, la transcripción, traducción y/o modificación postraduccional), al nivel de la expresión que codifican elementos reguladores que actúan directa o indirectamente a nivel de la actividad quinasa. Por tanto, la modulación puede implicar una expresión elevada/suprimida o una sobre
o infra- expresión de una quinasa, incluyendo amplificación de genes (es decir múltiples copias de genes) y/o una expresión aumentada o disminuida a causa de un efecto transcripcional, así como híper (o hipo) actividad y (des)activación de la(s) proteína-quinasa(s) (incluyendo (des)activación) mediante mutaciones. Los términos “modulado”, “modulando” y “modular” se interpretan de acuerdo con esto.
Tal como se usa en el presente documento, el término “mediado”, como se usa, por ejemplo, junto con una quinasa, tal como se describe en el presente documento (y aplicado por ejemplo a varios procesos fisiológicos, enfermedades, patologías, afecciones, terapias, tratamientos o intervenciones) se pretende que opere de manera limitativa para que los distintos procesos, enfermedades, patologías, afecciones, tratamientos, e intervenciones a los cuales el término se aplica sean aquellos en los que la quinasa juegue un papel biológico. En los casos donde se aplica el término a una enfermedad, patología o afección, el papel biológico jugado por la quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, patología o afección (o su etiología o progresión). Por tanto, la actividad quinasa (y en particular niveles aberrantes de la actividad quinasa, por ejemplo sobreexpresión de la quinasa) no necesitan ser necesariamente la causa proximal de la enfermedad, patología o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, patologías o afecciones mediadas por quinasa incluyen aquellas que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la quinasa en cuestión solamente esté parcialmente involucrada. En los casos donde el término se aplica al tratamiento, prevención o intervención, el papel jugado por la quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, prevención o resultado de la intervención. Por tanto, una patología o afección mediada por una quinasa incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento particular contra el cáncer.
El término “regulación positiva de una quinasa” tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye una expresión elevada o sobreexpresión de la quinasa, incluyendo amplificación de genes (es decir múltiples
copias de genes) y expresión aumentada por un efecto transcripcional e hiperactividad y activación de la quinasa, incluyendo activación mediante mutaciones y estabilización.
El término “sobreexpresión” significa niveles elevados de una quinasa en la célula comparado con niveles normales. Esto puede deberse a amplificación de genes o regulación positiva de la ruta que comprende al gen, o debido a los niveles elevados de la proteína en la célula debido a la estabilización de la proteína o reducción en la tasa de degradación de la proteína.
Las referencias a la prevención o tratamiento de una patología o afección tal como el cáncer incluyen en su alcance aliviar o reducir la incidencia del cáncer. El término “intervención” es un término de la técnica usado en el presente documento para definir cualquier agente que efectúe un cambio fisiológico a cualquier nivel. Por tanto, la intervención puede comprender la inducción o represión de cualquier proceso fisiológico, evento, vía bioquímica o evento celular/bioquímico. Las intervenciones de la invención típicamente efectúan (o contribuyen a) la terapia, tratamiento o prevención de una enfermedad o afección.
Tal como se usa en el presente documento, el término “combinación”, aplicado a dos o más compuestos y/o agentes (también citados en el presente documento como los componentes) se pretende que definan el material en el cual los dos o más componentes/agentes se asocian. Los términos “combinado” y “combinando” en este contexto se deben interpretar de esta manera.
La asociación de los dos o más compuestos/agentes en una combinación puede ser física o no física.
Los ejemplos de compuestos/agentes combinados asociados físicamente incluyen:
•
composiciones (por ejemplo formulaciones unitarias) que comprenden a los dos o más compuestos/agentes en una mezcla (por ejemplo dentro de la misma dosis unitaria);
•
composiciones que comprenden un material en el que los dos o más componentes/agentes están unidos química/fisicoquímicamente (por ejemplo mediante reticulación, aglomeración molecular o unión a un resto de vehículo común);
•
composiciones que comprenden un material en el que los dos o más componentes/agentes están envasados conjuntamente, química/fisicoquímicamente (por ejemplo, dispuestos sobre o dentro de vesículas lipídicas, partículas (por ejemplo micro- o nanopartículas) o gotitas de emulsión;
•
kits farmacéuticos, envases farmacéuticos o envases para pacientes, en los que los dos o más componentes/agentes están envasados o presentados conjuntamente (por ejemplo, como parte de un conjunto de dosis unitarias);
Los ejemplos de compuestos/agentes combinados asociados no físicamente incluyen:
•
un material (por ejemplo, una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la asociación improvisada de al menos un compuesto para formar una asociación física de los dos o más compuestos/agentes;
•
un material (por ejemplo una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la terapia de combinación con los dos o más compuestos/agentes;
•
un material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la administración a una población de pacientes en la que el(los) otro(s) de los dos o más compuestos/agentes han sido (o están siendo) administrados;
•
un material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes en una cantidad o en una forma que está adaptada específicamente para su uso en combinación con el(los) otro(s) de los dos o más compuestos/agentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “en combinación” se puede referir a compuestos/agentes que se administran como parte del mismo régimen general de tratamiento. Como tal, la posología de cada uno de los dos
o más compuestos/agentes pueden diferir: cada uno puede administrarse al mismo tiempo o a tiempos distintos. Se apreciará por tanto que los compuestos/agentes de la combinación pueden administrarse secuencialmente (por ejemplo antes o después) o simultáneamente, ya sea en la misma formulación farmacéutica (es decir juntos), o en formulaciones farmacéuticas diferentes (es decir, por separado). Simultáneamente en la misma formulación es una formulación unitaria mientras que simultáneamente en diferentes formulaciones farmacéuticas es no unitaria. Las posologías de cada uno de los dos o más compuestos/agentes en una terapia de combinación también pueden diferir con respecto a la vía de administración.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión término “kit farmacéutico” define un conjunto de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica junto con medios de dosificación (por ejemplo un dispositivo de medida) y/o medios de suministro (por ejemplo, un inhalador o una jeringa), opcionalmente todos incluidos en un envase externo común. En los kits farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. Las dosis unitarias pueden incluirse en un blíster. Opcionalmente el kit farmacéutico puede comprender además instrucciones para su uso.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “envase farmacéutico” define un conjunto de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica, opcionalmente incluida dentro de un envase externo común. En los envases farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. Las dosis unitarias pueden incluirse en un blíster. El envase farmacéutico puede comprender además de manera opcional instrucciones para su uso.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “envase para el paciente” define un envase, prescrito para un paciente, que contiene composiciones farmacéuticas para el ciclo completo del tratamiento. Los envases para el paciente normalmente contienen dos o más blísteres. Los envases para el paciente tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde el farmacéutico divide el suministro de un producto farmacéutico de un paciente a partir de un suministro a granel, en que el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el envase para el paciente, normalmente ausente en las prescripciones de los pacientes. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto en el envase mejora el cumplimiento del paciente con respecto a las instrucciones de su médico.
Las siguientes preferencias y definiciones generales se aplicarán a los grupos descritos en el presente documento a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "arilo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático. Un grupo "arilo" puede ser monocíclico o policíclico. Los grupos arilo preferidos son grupos arilo monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 12 miembros en el anillo, más normalmente de 6 a 10 miembros en el anillo. Cuando el grupo arilo es policíclico, uno o más anillos pueden no ser aromáticos con la condición de que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede unirse mediante el anillo aromático, o mediante un anillo no aromático. Los grupos arilo particulares incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" se usa en este documento para representar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Un grupo "heteroarilo" puede ser monocíclico o policíclico. Los grupos heteroarilo preferidos son grupos arilo monocíclicos y bicíclicos que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, más normalmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Cuando el grupo heteroarilo es policíclico, uno o más anillos pueden ser no aromáticos con la condición de que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede unirse mediante el anillo aromático, o mediante un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupo monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros en el anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos condensados de cinco y seis miembros o dos anillos condensados de seis miembros o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos condensados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más normalmente hasta 2, por ejemplo un único heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o básicamente no básicos, como en el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor de cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero sin limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre:
a) un anillo de benceno condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo;
b) un anillo de piridina condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo;
c) un anillo de pirimidina condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
d) un anillo de pirrol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo;
e) un anillo de pirazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
f) un anillo de pirazina condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
g) un anillo de imidazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
h) un anillo de oxazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
i) un anillo de isoxazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
j) un anillo de tiazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
k) un anillo de isotiazol condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;
l) un anillo de tiofeno condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo;
m) un anillo de furano condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo;
n) un anillo de ciclohexilo condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; y
o) un anillo ciclopentilo condensado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros condensado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos condensados de seis miembros incluyen, pero sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Un subgrupo de grupos heteroarilo comprende grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzfuranilo, benztienilo, cromanilo, tiocromanilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benztiazolilo y bencisotiazol, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, isocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina, indolina e indano.
Un ejemplo adicional de un grupo heteroarilo bicíclico que contiene un anillo aromático y un anillo no aromático es un anillo 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazinilo, por ejemplo un anillo 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilo.
La expresión "anillo heteroarilo que contiene nitrógeno" indica un grupo heteroarilo con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Además, cada anillo puede contener hasta aproximadamente tres heteroátomos diferentes
típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3, más habitualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un único nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o básicamente no básicos, como en el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general, el número de átomos de
5 nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor de cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo,
10 pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benztiazolilo y bencisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina[6-aminopurina], guanina[2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
15 Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
El término "heterociclilo", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterocíclico no aromático. Dichos
20 anillos heterocíclicos no aromáticos pueden tener de 3 a 12 miembros en el anillo, típicamente de 4 a 12 miembros en el anillo, y más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser monocíclicos
o policíclicos, y preferiblemente son monocíclicos o bicíclicos. Los anillos heterociclilo típicamente tienen de 1 a 5 miembros heteroátomos en el anillo (más habitualmente 1, 2, 3 ó 4 miembros heteroátomos en el anillo), normalmente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos policíclicos, tales como grupos bicíclicos, 25 pueden ser sistemas de anillos condensados, sistemas de anillos puenteados o sistemas de anillos espiro. Como se usa en este documento, la expresión "sistema de anillos condensados" se refiere a un sistema de anillos en el que dos anillos comparten dos átomos, mientas que la expresión "sistema de anillos puenteados" se refiere a sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Como se usa en este documento, la expresión
30 "sistema de anillos espiro" se refiere a un sistema de anillos en el que dos anillos comparten un único átomo.
Los ejemplos de sistemas de anillos heterociclilo condensados incluyen estructuras tales como:
Los ejemplos de sistemas de anillos heterociclilo espiro incluyen estructuras tales como:
La expresión "grupo no aromático" incluye sistemas anulares insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos
40 carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y completamente saturados. Las expresiones "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos donde la estructura o estructuras de anillos contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, C�C o N=C. Las expresiones "completamente saturado" y "saturado" se refieren a anillos donde no hay múltiples enlaces entre átomos en el anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo como se
45 definen a continuación. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo como se define a continuación, por ejemplo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos heterocíclicos saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina. Los grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3-pirazolina.
50 Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos éter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina), restos amida cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, restos éster cíclicos (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y
tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido). Ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos son aquellos que contienen un resto urea cíclica (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona).
Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3piperidinilo y 4-piperidinilo), N-alquil piperidinas, tales como N-metil piperidina, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, N-alquil piperazinas, tales como N-metil piperazina, tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina), azetidina, piperidona y piperazona.
La expresión "anillo heterocíclico saturado" como se usa en este documento, se refiere a un grupo cíclico que no contiene enlaces múltiples (por ejemplo, dobles enlaces) entre miembros adyacentes en el anillo y que contiene uno
o más miembros de heteroátomos en el anillo siendo los miembros restantes en el anillo átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, el anillo heterocíclico saturado contiene uno o dos miembros heteroátomo en el anillo seleccionados entre O, N y S y formas oxidadas de N y S. Los grupos heterocíclicos saturados preferidos son aquellos que tienen 5 o seis miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, S-óxido y S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina y N-metil piperazina. Los grupos heterocíclicos saturados particulares son pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y N-metil piperazina.
Un subconjunto particular de anillos heterociclilo consiste en grupos saturados, tales como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina, N-alquil piperazinas, y N-alquil piperidinas.
La expresión "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" indica un anillo heterocíclico que debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo restos amina cíclicos (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (tal como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tal como una 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinana o 1,1-dióxido de [1,2]tiazepano) y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos particulares de grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas, tal como N-metil piperazina.
Cuando está presente azufre en un anillo heteroarilo o heterocíclico, éste puede existir como -S-, -S(O)- o -S(O)2-, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo o heterocíclico, este puede existir como N o N+-O-, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para representar un grupo alquilo cíclico de la fórmula empírica CnH2n-1, donde n es un número entero.
Ejemplos típicos son anillos carbocíclicos saturados de tres, cuatro, cinco, seis y siete miembros. Los ejemplos particulares de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los ejemplos adicionales de grupos cicloalquilo incluyen sistemas de anillos puenteados, tales como bicicloalcanos, aunque dichos sistemas de anillos puenteados son generalmente menos preferidos. Los ejemplos de sistemas de anillos puenteados incluyen biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.1]octano.
El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para referirse a un grupo hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y más preferiblemente a un único doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono, y ejemplos particulares son grupos cicloalquenilo C3-6.
El prefijo "Cx-y" (donde x y y son números enteros), como se usa en este documento, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo determinado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-8 contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para referirse a un grupo de la fórmula empírica CnH2n+1, donde n es un número entero (por ejemplo, de 1 a 6). El término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Dentro del subconjunto de grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquilo C1-6, tales como grupos alquilo C1-4 (por ejemplo, grupos alquilo C1-3 o grupos alquilo C1-2 o grupos alquilo C2-3 o grupos alquilo C2-4). Los ejemplos particulares de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2metil butilo, 3-metil butilo, y n-hexilo y sus isómeros.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para referirse a un grupo hidrocarburo acíclico que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y más preferiblemente un único doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo" como se usa en este documento, incluye grupos alquenilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Dentro del subconjunto de grupos alquenilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquenilo C2-6, tales como grupos alquenilo C2-4 (por ejemplo, grupos alquenilo C2-3). Los ejemplos particulares de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo), 1propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo y hexenilo.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para referirse a un grupo hidrocarburo que contiene un triple enlace carbono-carbono. Dentro del subconjunto de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquinilo C2-6, tales como grupos alquinilo C2-4. Los ejemplos particulares de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). Un grupo alquinilo preferido es un grupo propargilo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se usa en su sentido convencional para referirse a un grupo de la fórmula empírica OCnH2n+1 donde n es un número entero (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son C1-6). Ejemplos de grupos alcoxi alquilo son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y terc-butoxi.
El prefijo "aza" como se usa en este documento, (por ejemplo, como en "azaindolilo" o "azobenzoimidazolilo" se refiere a un grupo (por ejemplo, un grupo indol o benzoimidazol) en el que uno de los miembros de carbono en el anillo se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno.
La expresión "opcionalmente sustituido" indica que los grupos especificados pueden, a menos que se indique otra cosa, estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes según se indique. El grupo específico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes (por ejemplo, 1, 2 ó 3).
Realizaciones Específicas de y Preferencias para X, Y, Ar, R1 a R5 y R7 a R15, m y n
Q
En la fórmula (I), Q puede ser CH o N.
En una realización general, Q es CH.
En otra realización general, Q es N.
X e Y
En la fórmula (I), X es N, N+-O-o CR3 e Y es N, N+-O-o CR3a.
En una realización, Y es N o CR3a.
En una realización, Y es CR3a.
En una realización, R3a se selecciona entre hidrógeno; halógeno (por ejemplo, cloro) y anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S y que están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, tiofeno sin sustituir o pirazoílo sustituido con alquilo C1-8 (por ejemplo, -CH3)).
En una realización, R3a se selecciona entre hidrógeno; y halógeno (por ejemplo, cloro).
En una realización, Y es CH.
En una realización, X es CR3.
En una realización, R3 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); ciano; OR5 (por ejemplo, OMe); y C(=O)NR7R8 (por ejemplo, C(=O)NH2 o C(=O)N(Me)2).
En una realización, R3 se selecciona entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); ciano; y OR5, donde R5 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En una realización, R3 se selecciona entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor) y ciano.
En una realización, X es N o C-CN.
En una realización, X es C-CN.
En otra realización, X es N (es decir, nitrógeno sin sustituir).
En una realización, X es C-CN e Y es CH.
En una realización, X es N e Y es CH.
Ar
En la fórmula (I), Ar se selecciona entre arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; arilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; y heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, Ar es un heteroarilo que contiene nitrógeno. En una realización, Ar es heteroarilo que contiene nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno en el anillo heteroarilo es beta con respecto al punto de unión. En una realización más, Ar es heteroarilo que contiene nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno está sin sustituir.
En otra realización, Ar se selecciona entre fenilo; naftilo; anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen un miembro nitrógeno en el anillo y opcionalmente un anillo heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S; anillos heteroarilo de 6 miembros que contienen uno o dos miembros nitrógeno en el anillo; anillos heteroarilo bicíclicos que contienen 9 ó 10 miembros en el anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando cada uno de los restos Ar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, Ar se selecciona entre fenilo, piridilo, tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, naftilo, indolilo, azaindolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridopiridilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridina, benzoimidazolilo, azobenzoimidazolilo, 2,3-dihidrobenzfuranilo, dihidro-benzodioxina, naftiridina, y dihidro pirrolopirazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R13.
En una realización más, Ar se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, naftilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, azobenzoimidazolilo, piridopirazolilo, quinolinilo, piridopiridilo, indolilo, azaindolilo, isoquinolinilo, y 2,3-dihidrobenzfuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, Ar es un anillo bicíclico. En otra realización, Ar es un anillo heteroarilo bicíclico. En una realización, Ar es un anillo heteroarilo bicíclico 5,6. En otra realización, Ar es un anillo heteroarilo bicíclico 6,6.
En una realización, Ar es un anillo isoquinolinilo (por ejemplo, un anillo 4-isoquinolinilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, Ar es un anillo pirazolilo (por ejemplo, un anillo 3-pirazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13. En una realización, Ar es un anillo pirazolilo (por ejemplo, un anillo 3-pirazolilo) sustituido con dos o tres sustituyentes R13 (por ejemplo, alquilo C1-4).
En una realización, Ar es un anillo pirazolilo (por ejemplo, un anillo 3-pirazolilo) opcionalmente sustituido con dos o tres grupos metilo.
En una realización, Ar es un anillo azaindol (por ejemplo, un anillo 6-aza-indol-4-ilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, Ar está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, amino, mono- o di-alquilamino C1-2, mono- o di-alquilamino C1-2-alquilo C1-2.
En una realización, Ar está sin sustituir.
En otra realización, Ar está sustituido con al menos un sustituyente.
En una realización, cuando Ar es heteroarilo que contiene nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno en el anillo heteroarilo es beta con respecto al punto de unión, Ar está sustituido con al menos un sustituyente situado a' (alfaprima) con respecto al punto de unión; es decir, adyacente al punto de unión y en el lado opuesto del anillo con
respecto al átomo beta nitrógeno.
En esta solicitud, las referencias a las posiciones alfa, alfa prima y beta junto con el grupo Ar se refieren a la ubicación de un grupo sustituyente con respecto al punto de unión del grupo Ar.
5 Por ejemplo, cuando Ar es un grupo piridilo como se muestra a continuación, la flecha indica el punto de unión del grupo Ar con respecto a anillo que contiene el resto X-Y. La posición alfa es la posición 2 adyacente al punto de unión. La posición beta es la posición con el número 3. La posición beta-prima es la posición con el número 5, y la posición alfa-prima es la posición con el número 6.
Para el anillo pirazol, las posiciones alfa y alfa prima tienen el número 2 y 5 respectivamente, y la posición beta tiene el número 3. Como alternativa, las posiciones alfa y alfa prima pueden ser las posiciones con los números 5 y 2,
15 respectivamente en cuyo caso, la posición beta tiene el número 4.
R1 y R2
En la fórmula (I), R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-8
20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; OR5; C(=O)R5; C(=O)OR5; OC(=O)R5; (SO)nR5; NR7R8; N(R)7C(=O)R8;
25 C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2 ó 3;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros y que contiene 0, 1 ó 2 miembros de heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N y S y formas
30 oxidadas de N y S, donde el anillo aromático o no aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En una realización, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
35 Por ejemplo, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo aromático de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos miembros de nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
40 En una realización, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático de 6 miembros, donde dicho anillo aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros de heteroátomos de nitrógeno en el anillo (por ejemplo se unen para formar fenilo, piridina o pirimidina), donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
45 En otra realización, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
En otra realización, el anillo de imidazol y R1 y R2 juntos forman un grupo seleccionado entre los grupos AA, AB, AC y AD que se indican a continuación.
50 En cada caso, v es 0, 1 ó 2.
En una realización particular, el anillo de imidazol y R1 y R2 juntos forman un grupo AA.
En otra realización particular, el anillo de imidazol y R1 y R2 juntos forman un grupo AB.
En una realización, v es 0.
En otra realización, v es 1.
En otra realización, v es 2.
Cuando R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros, típicamente uno o dos sustituyentes R13 están presentes y estos pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; =O; un óxido (cuando R13 se une a N o S); un dióxido (cuando R13 se une a S); alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)mC(=O)OR5; -(CH2)m-OC(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; (CH2)m-SO2NR9R10; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y (CH2)m-O-heterociclilo, donde el arilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12.
En una realización, R13 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C-ONR7R8; donde NR7R8, R11, R12, y m son como se definen en este documento.
El resto R12 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; -O-P(O)(OH)2; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)mO-heterociclilo; donde los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R14; y los restos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R15; y R5a, R7a, R8a, R9a, R10a, R14, R15 y m son como se definen en este documento.
En una realización, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-COOR5a; (CH2)m-OC=OR5a; -(CH2)m-C=OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m-NR7C=OR8a; -(CH2)m-C-ONR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)mO-heterociclilo; donde los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R14; y los restos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R15.
En una realización, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes R13 seleccionados entre:
hidroxilo; flúor; cloro; ciano; grupos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos de 5-9 miembros que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxilo, OP(=O)(OH)2, OC(O)R5a o NR7aR8a; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; un grupo heteroarilo de 9 miembros que contiene un anillo no aromático de seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros de nitrógeno en el anillo condensados a un anillo de imidazol; -O-(CH2)m-heterociclilo, donde m es 0, 1 ó 2 y el heterociclilo es un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene un miembro de nitrógeno de heteroátomo en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre O, N y S, y donde dicho anillo saturado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo y NR7aR8a; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes NR7aR8a; (CH2)m-NR7R8 donde m es 1, 2 ó 3 y NR7R8 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12a seleccionados entre alquilo C1-6 y NR7aR8a; y -(CH2)m-C(=O)NR7R8; donde m es 0, y R7, R7a, R8 y R8a son como se definen en este documento.
En otra realización, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes R13 seleccionados entre:
hidroxilo; flúor; cloro; ciano; grupos heterocíclicos de 5-7 miembros que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o NR7aR8a; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo y NR7aR8a; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes NR7aR8a; (CH2)m-NR7R8 donde m es 1, 2 ó 3 y NR7R8 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12a seleccionados entre alquilo C1-6 y NR7aR8a; y -(CH2)m-C(=O)NR7R8; donde m es 0, y R7, R7a, R8 y R8a son como se definen en este documento.
En una realización más, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes R13 seleccionados entre:
hidroxi; flúor; grupos heterocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre O, N y S, estando los grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 y NR7bR8b; alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y NR7bR8b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con NR7bR8b; grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y hasta dos miembros de heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, S y O, con la condición de que no más de uno de los miembros de heteroátomos adicionales en el anillo pueda ser O o S; donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; y -C(=O)NR7bR8b; donde cada uno de R7b y R8b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, o NR7bR8b forma un grupo heterocíclico saturado seleccionado entre pirrolidina, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, morfolina y tiomorfolina, donde el grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, amino, mono-alquilo C1-4 o dialquilo C1-4.
En una realización, R13 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)R5, donde m es cero; (CH2)m-C(=O)NR7R8 donde m es cero; (CH2)m-heterociclilo, -O-(CH2)m-heterociclilo, y -(CH2)m-O-heterociclilo, donde el heterociclilo son grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes R12.
En otra realización, R13 se selecciona entre -(CH2)m-heterociclilo, donde m es cero o uno y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12. En una realización m es cero, y en otra realización m es uno.
En otra realización, R13 se selecciona entre -(CH2)m-heterociclilo, donde el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12. En otra realización, R13 se selecciona entre -(CH2)m-heterociclilo, donde el heterociclilo es un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12.
En una realización, R13 se selecciona entre -(CH2)m-heterociclilo, donde el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo está sustituido con uno o más sustituyentes R12. En otra realización, R13 se selecciona entre -(CH2)m-heterociclilo, donde el heterociclilo es un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclilo está sustituido con uno o más sustituyentes R12. En una realización, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C36; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)mS(O)nR5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo. En otra realización R12 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y -(CH2)m-NR7aR8a (por ejemplo, NMe2).
En una realización, R13 se selecciona entre -O-(CH2)m-heterociclilo o alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11. En una realización, R13 se selecciona entre alcoxilo C1-6 (por ejemplo, alcoxilo C1-4 o alcoxilo C1-2) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, donde R11 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; arilo; heteroarilo; heterociclilo; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; (CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-Oarilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo.
En una realización, R13 se selecciona entre alcoxilo C2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, donde R11 se selecciona entre -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-Oheterociclilo. En una realización, R11 es -(CH2)m-NR7aR8a y en una realización adicional, m es cero y R7a y R8a son alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En una realización, R13 es -(CH2)m-C(=O)R5 donde R5 se selecciona entre alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo. En una realización, R5 es heterociclilo, y en otra realización R5 es heterociclilo que contiene nitrógeno.
En una realización, están presentes uno o dos sustituyentes R13. Dentro de este subgrupo de compuestos, en una realización, está presente un sustituyente R13. En otra realización, están presentes dos sustituyentes R13. Cuando están presentes dos sustituyentes, se prefiere que al menos uno se seleccione entre halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
En una realización, R14 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; y hidroxialcoxi C2-4.
En una realización, R15 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-2; alcoxi C1-2-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-(SO)nR5a; (CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a.
Subgrupos preferidos de compuestos
Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula (I) puede representarse por la fórmula (II):
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido de los mismos; donde X' es N o C-CN; V y W se seleccionan entre N, CH y C-R13; v es 0, 1 ó 2; y Ar y R13 son como se definen en este documento.
En una realización, V es C-R13 y W es CH o N. En una realización, X' es N. En una realización, X' es C-CN. 10 En una realización en la fórmula (II), se proporciona un compuesto de la fórmula (IIa):
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde:
15 X' es N o C-CN; V y W se seleccionan entre N, CH y C-R13; v es 0, 1 ó 2; R13 se selecciona entre el grupo R13a que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; =O; un óxido (cuando R13 se
20 une a N o S); alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11a; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11a; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12a; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12a; (CH2)m-NR7bR8b; (CH2)m-C(=O)OR5b; -(CH2)m-C(=O)NR7bR8b; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-Oheterociclilo, donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12a;
25 Ar es como se define en este documento;
R11a
se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; heterociclilo; -(CH2)m-NR7bR8b; -(CH2)m-C(=O)NR7bR8b; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-Oheterociclilo; R12a se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; -(CH2)m-NR7bR8b; -(CH2)m
30 C(=O)NR7bR8b; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo; R5b es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7b
y R8b son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo y alcoxi C1-4 y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y ciano; y
35 heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y ciano; o NR7bR8b forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alquilo C1-4, acilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-4.
40 En una realización, X' es N. En una realización, X' es C-CN.
En otra realización en la fórmula (II), se proporciona un compuesto de la fórmula (IIb):
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde X' es N o C-CN; W se selecciona entre N, CH y C-R13; v es 0, 1 ó 2; y Ar y R13 son como se definen en este documento.
5 En una realización, X' es N. En una realización, X' es C-CN.
En las fórmulas (II), (IIa) e (IIb), el resto Ar puede, por ejemplo, seleccionarse entre grupos isoquinolina, pirazol y azaindol (particularmente 6-aza-indol-4-il) sin sustituir o sustituidos (como se define en este documento).
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; X' es N o C-CN; W es CH o N; V es CH, N o C-R13; cada uno de
15 R13a y R13b se selecciona entre R13; y v y R13 son como se definen en este documento. En una realización en la fórmula (III), R13a se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3; y R13b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3 donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
20 En otra realización, R13a es hidrógeno o metilo (más preferiblemente metilo) y R13b es metilo. En una realización, X' es N. En una realización, X' es C-CN.
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde X', W, R13 y v son como se definen en este documento. En una realización, X' es N. En una realización, X' es C-CN.
En las fórmulas (II), (IIa), (IIb), (III) y (IV) se prefiere que un sustituyente R13 se a la posición 5 ó 6 del anillo de
bencimidazol (o aza-benzoimidazol o diaza-benzoimidazol).
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido de los mismos, donde R13 es como se define en este documento.
o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo, donde J es CH, C-R13 o N, T es CH o N, v es 0, 1 ó 2 y R13 es como se define en este documento.
En una realización en la fórmula (VI), J es CH o N y T es CH. 15 En otra realización en la fórmula (VI), J es N y T es CH.
En otra realización en la fórmula (VI), J es CH y T es CH.
20 En cada una de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IV), (V) y (VI) (por ejemplo en cada una de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IV) y (V)), un grupo de sustituyente R13 puede seleccionarse entre:
(a) -Om-(alquileno C1-4)n-[Sol], donde m es 0 ó 1 y n es 0 ó 1 y el alquileno es de cadena lineal o ramificada, con
la condición de que cuando m y n sean ambos 1 y Sol esté unido por un átomo de nitrógeno al alquileno C1-4, 25 debe haber al menos dos átomos de carbono en el alquileno C1-4 en línea entre O y [Sol];
(b)
-(C=O)-[Sol];
(c)
(SO2)-[Sol]
30 (d) mono- o dihidroxi-alcoxi C2-4, con la condición de que cuando dos grupos hidroxilo estén presentes, no estén unidos al mismo átomo de carbono; y
donde [Sol] se selecciona entre:
35 (i) NR18R19, donde R18 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3, donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino o mono- o di-metilamino; y R19 se selecciona entre R18 y anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados que contienen de 4 a 8 miembros en el anillo y que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O; y donde los anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados están opcionalmente sustituidos con uno
40 o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, amino, mono-alquilamino C1-2 y mono-alquilamino C1-2 y anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, donde los sustituyentes opcionales para los anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros se seleccionan entre hidroxilo y metilo; y
(ii) anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados que contienen de 4 a 8 miembros en el anillo y que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O; y donde los anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, -OP(=O)(OH)2, amino, amino-alcanoiloxi C1-4, mono-alquilamino C1-2 y mono-alquilamino C1-2 y anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, donde los sustituyentes opcionales para los anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros se seleccionan entre hidroxilo y metilo.
En una realización, [Sol] se selecciona entre:
(i)
NR18R19, donde R18 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3, donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino o mono- o di-metilamino; y R19 se selecciona entre R18 y anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados que contienen de 4 a 8 miembros en el anillo y que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O; y donde los anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados están opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, amino, mono-alquilamino C1-2 y mono-alquilamino C1-2 y anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, donde los sustituyentes opcionales para los anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros se seleccionan entre hidroxilo y metilo; y
(ii)
anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados que contienen de 4 a 8 miembros en el anillo y que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro de heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O; y donde los anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, amino, monoalquilamino C1-2 y mono-alquilamino C1-2 y anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen un miembro de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un segundo miembro en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, donde los sustituyentes opcionales para los anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros se seleccionan entre hidroxilo y metilo.
Cuando únicamente está presente un grupo sustituyente R13, por ejemplo, éste puede seleccionarse entre (a), (b) y
(c)
anteriores.
Cuando está presente más de un grupo sustituyente R13 (por ejemplo, dos), uno puede seleccionarse entre (a), (b) y
(c)
anteriores, y el otro u otros pueden seleccionarse entre hidroxi, metilo, metoxi y flúor, por ejemplo.
Los grupos de sustituyentes particulares R13 incluyen los grupos A a Z en la tabla que se muestra a continuación. Los asteriscos indican el punto de unión al grupo benzoimidazol o aza- o diaza-benzoimidazol.
En una realización, un subconjunto de grupos sustituyentes R13 consiste en grupos A a Q.
Un grupo preferido es el grupo A.
5 En una realización particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, tautómero, solvato o N-óxido del mismo; donde:
Q es CH;
10 X es N, N+-O- o CR3; Y es N o CR3a; R3 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); ciano; OR5 (por ejemplo, OMe); y C(=O)NR7R8 (por ejemplo, C(=O)NH2 o C(=O)N(Me)2);
R3a
se selecciona entre hidrógeno; halógeno (por ejemplo, cloro) y anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S y que están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, tiofeno sin sustituir o pirazoílo sustituido con alquilo C1-8 (por ejemplo, -CH3)); R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 (por ejemplo un grupo heterociclilo, tal como piperidinilo, donde el grupo heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo) está sustituido con un sustituyente R15 tal como -(CH2)m-NR7aR8a (por ejemplo donde cada uno de R7a y R7b es metilo) y heteroarilo (por ejemplo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12 por ejemplo, alquilo C1-6, tal como metilo;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático de 6 miembros, donde dicho anillo aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros de nitrógeno de heteroátomos en el anillo (por ejemplo, donde dicho anillo aromático es un anillo de benceno, piridina o pirimidina), donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) sustituyentes R13, por ejemplo, donde R13 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro);
-
hidroxi;
-
alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 (por ejemplo,
R11
sustituyentes seleccionados entre heterociclilo, tales como N-metil piperazinilo, morfolinilo, N-óxido morfolinilo; y -(CH2)m-NR7aR8a tales como NHMe, N(Me)2);
-
alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 por ejemplo R11 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, -(CH2)m-NR7aR8a tales como N(Me)2 (por ejemplo, para formar OMe, -OCH2CH2N(Me)2, -OCH2CH(OH)CH2OH);
-
heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, diazepinilo, azabiciclohexilo, diazaespiroheptilo, diazabicicloheptilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12 por ejemplo donde R12 se selecciona entre hidroxilo; -O, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo); -(CH2)m-NR7aR8a (por ejemplo, NH2, N(Me)2), -(CH2)m-OC(=O)R5a (por ejemplo, -OC(=O)-CH(CH(CH3)2)NH2); -(CH2)m-C(=O)OR5a (por ejemplo, -C(O)OtBu); -O-P(O)(OH)2 y heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo); - -(CH2)m-NR7R8 (por ejemplo, -NH-pirrolidinilo); - -(CH2)m-C(=O)R5 (por ejemplo, -C(-O)-piperazinilo, -C(-O)-(N-metil-piperazinilo)); --(CH2)m-C(=O)NR7R8 (por ejemplo, -C(=O)NH-(N-metil-piperidinilo), -C(=O)NH-piperidinilo, -C(-O)NMepiperidinilo; - -(CH2)m-SO2NR9R10 (por ejemplo, -SO2N(CH3)(CH2CH2NH2), -SO2-piperazinilo); y -O-(CH2)m-heterociclilo (por ejemplo, O-pirrolidinilo, -O-(N-metilpiperidinilo), y -O-CH2CH2-(N-metilpiperazinilo).
Ar se selecciona entre:
arilo de 6 miembros (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R13; heteroarilo de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piridilo, tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R13; arilo bicíclico (por ejemplo, naftilo), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R13; y heteroarilo bicíclico (por ejemplo, indolilo, azaindolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridopiridilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridina, benzoimidazolilo, azobenzoimidazolilo, 2,3-dihidrobenzfuranilo, dihidro-benzodioxina, naftiridina, dihidropirrolopirazolilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R13; por ejemplo, donde los sustituyentes R13 en el grupo Ar se seleccionan entre:
-
halógeno (por ejemplo, flúor);
-
alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 (por ejemplo, sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo y -(CH2)m-NR7aR8a; por ejemplo para formar CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2NHCH2CH3);
-
alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 (por ejemplo, OMe);
-
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12 (por ejemplo, fenilo no sustituido);
-
heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12 (por ejemplo, piperazinilo, piperazinilboc); - -(CH2)m-NR7R8 (por ejemplo, NH2); y - -(CH2)m-SO2NR9R10 (por ejemplo, -SO2NHMe).
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan típicamente de tal forma que el peso molecular del compuesto de la fórmula (I) no exceda de 1000. Más normalmente, el peso molecular del compuesto será menor de 750, por ejemplo menor de 700, o menos de 650, o menos de 600, o menos de 550. Más preferiblemente, el peso molecular es menor de 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.
Los compuestos particulares de la invención son como se ilustran en los ejemplos que se muestran a continuación e incluyen:
[2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-2-il]-metanona;
[2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona; (6'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; 1H-Imidazol-2-il)-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-metanona; (1H-Imidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il)-metanona; (1H-Imidazol-2-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona; (1H-Imidazol-2-il)-(3-tiofen-3-il-fenil)-metanona; [2-((4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona; (1H-Imidazol-2-il)-[2-(3-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona; (3-Cloro-5-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona; (3'-Amino-bifenil-3-il)-(1H-imidazol-2-il)-metanona; (3-Cloro-5-tiazol-4-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona; (3,5-Di-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona; (1H-imidazol-2-il-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-tiofen-3-il-fenil]-metanona; [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona; [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; (5-Morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il) -metanona; [2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona; [2-((4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((2-Metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [4-((4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona; (6-Cloro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-1-oxi-piridin-4-il]-[5-(4-oxi-morfolin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; (4-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (por ejemplo, sal formiato); [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(4-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); (4-Hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (por ejemplo, sal metanosulfonato); (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[4-(1-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (por ejemplo, sal trifluoroacetato); (5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (por ejemplo, sal formiato); [5-((2-Dimetilamino-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; (6-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; Piperidin-4-ilamida del ácido 2-((2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (por ejemplo, sal formiato); (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (por ejemplo, sal formiato); (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (por ejemplo, sal formiato); 5-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2'-metoxi-bifenil-2-carbonitrilo (por ejemplo, sal trifluoroacetato); [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-(5-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [5-((3-Amino-pirrolidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; (5-[1,4]Diazepan-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(5'-etilaminometil-2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (por ejemplo, sal formiato); (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona; [5-((2,3-Dihidroxi-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; Metil-piperidin-4-il amida del ácido 2-((2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-((2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-((5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-carbanil)-2-(5-etilaminometil-piridin-3-il)-benzonitrilo; [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [5-((4-Isopropil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[6-(4-Dimetilametilamino-piperidin-1-il)-1H-bencimidazol-2-carbonil]-4'metil[2,3']bipiridinil-6'-il}piperazin-1-carboxílico; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-6'-piperazin-1-il-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona;
[6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona (por ejemplo, sal metanosulfonato); [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-quinolin-3-il-piridin-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-naftalen-1-il-piridin-4-il)-metanona; [2,4']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [2,3']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metoxi-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(6'-fluoro-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona; 2-{4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-piridin-2-il}-N-metil-bencenosulfonamida; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-isopropil-pirimidin-5-il)-piridin4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-piridin-4-il]-metanona (sal trifluoroacetato); [2-((2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piridin-4-il]-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal clorhidrato); [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona (sal formiato); (5'-Amino-[2,3']bipiridinil-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato); [2-((2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piridin-4-il]-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (por ejemplo, sal trifluoroacetato); [2-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-9H-purin-8-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; (2-[1,4]-Diazepan-1-il-9H-purin-8-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona ; [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona; 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-piridin-3-il-benzonitrilo; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; [5-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]metanona; [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (por ejemplo, sal clorhidrato); [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,5-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-piridin-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona; [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il-piridin-4-il)-metanona; (2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [5-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona; [5-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(2,3-difloro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona; (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; (2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo;
2-Isoquinolin-4-il-4-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-benzonitrilo; [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; [2-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona; (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; [5-((3-Amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilbenzonitrilo; 2-((3-Metil-isoquinolin-4-il)-4-[5-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo; Amida del ácido 5-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-metoxi-bifenil-2-carboxílico; 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo; 2-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo; (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(piperazin-1-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metanona; 4-((5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 2-Isoquinolin-4-il-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo; 4-((6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo; (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; [6-((Piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona; 4-[6-(Piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 2-((3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo; (2-amino-etil)-metil-amida del ácido 2-((4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico; 2-((3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo; 6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fluoro-fenil]-metanona; 4-((5-Piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; (5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-[1,4]diazepano1-carboxílico; (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico; y Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.
Un grupo adicional de compuestos específicos de la invención consiste en los compuestos:
4-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzamida; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-N,N-dimetil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-benzamida; [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-fenil)-metanona; [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-hidroxi-3-isoquinolin-4-il-fenil)-metanona; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2b]pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il éster del ácido (S)2-amino-3-metil-butírico; Mono-(1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il) éster del ácido fosfórico; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 4-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-benzonitrilo; 4-[5-(5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-benzonitrilo; 4-[5-(3,6-diaza-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(2,6-diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(2,6-diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)
benzonitrilo;
4-[5-(3,3-dimetil-2-oxo-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)
benzonitrilo;
4-[5-(pirrolidin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo;
4-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; y
4-[5-(6-amino-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)
benzonitrilo;
y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.
Ventajas de los compuestos de la invención
Los compuestos de la fórmula (I) tienen varias ventajas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades ADMET y fisioquímicas ventajosas.
Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos e isótopos
Una referencia a un compuesto de las fórmulas (I) y subgrupos del mismo también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas del mismo, por ejemplo, como se analizará a continuación; preferiblemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos del mismo; y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos del mismo.
Sales
Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácidos o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas, tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sales de los compuestos.
Las sales de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales, tales como los procedimientos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácidos o bases libres de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuoso, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácidos pueden formarse con una gran diversidad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales formadas con un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), Laspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinnámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, (+)-L-láctico, (+-)-DL-láctico, lactobiónico, maleico, málico, (-)-Lmálico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánnico, (+)-L-tartárico, tiociánico, ptoluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácido acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico.
Un subgrupo de sales consiste en sales formadas a partir de ácido clorhídrico, acético, metanosulfónico, adípico, Laspártico y DL-láctico.
Otro subgrupo de sales consiste en las sales acetato, mesilato, etanosulfonato, DL-lactato, adipato, D-glucuronato, D-gluconato y clorhidrato.
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado.
Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituido adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales, dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas de sales de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, también pueden prepararse sales que no son farmacéuticamente aceptables como formas intermedias que después pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sales farmacéuticamente no aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales preferidas para su uso en la preparación de composiciones líquidas (por ejemplo, acuosas) de los compuestos de fórmula (I) y subgrupos y ejemplos de los mismos como se describe en este documento, son sales que tienen una solubilidad en un vehículo líquido determinado (por ejemplo, agua) de más de 10 mg/ml del vehículo líquido (por ejemplo, agua), más típicamente más de 15 mg/ml y preferiblemente más de 20 mg/ml.
En una realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa que contiene un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos y ejemplos de los mismos como se describe en este documento en forma de una sal en una concentración de más de 10 mg/ml, típicamente más de 15 mg/ml, y preferiblemente más de 20 mg/ml.
N-Óxidos
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en este documento a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, pueden oxidarse uno o más de un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente de oxidación, tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden prepararse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como diclorometano.
Isómeros y tautómeros geométricos
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en varias formas isoméricas y tautoméricas geométricas diferentes y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas estas formas. Para despejar cualquier duda, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y únicamente se describe o se muestra específicamente una, todas las demás se incluyen, no obstante, por la fórmula (I).
Por ejemplo, en compuestos de la fórmula (I), el anillo de imidazol puede existir en las dos formas tautoméricas A y B que se indican a continuación. Por motivos de simplicidad, la fórmula general (I) ilustra la forma A, pero se interpretará que la fórmula incluye ambas formas tautoméricas.
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
Isómeros ópticos
10 Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diaestereoisómeros), como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto
15 requiera otra cosa.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir como isómeros + y -, o isómeros d y /), o pueden caracterizarse en cuanto a su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4ª Edición, John Wiley &
20 Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos pueden separarse por varias técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas se conocen bien por el experto en la técnica.
25 Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos pueden separarse formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales, tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-Ltartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diaestereoisómeros por cristalización preferencial, y después disociando las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
30 Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen en forma de dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede mostrar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en cuanto a la actividad biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como agente terapéutico únicamente uno de un par de enantiómeros, o sólo uno de una pluralidad de diaestereoisómeros. Por consiguiente, la invención
35 proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tienen uno o más centros quirales, donde al menos el 55% (por ejemplo, al menos el 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o el 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico individual (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede estar presente como un isómero óptico individual (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero).
40 Variaciones isotópicas
La presente invención incluye todos los compuestos marcados por isótopos farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, compuestos de fórmula (I), donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el 45 mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, 50 tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su fácil incorporación y medios de detección a disposición.
La sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos marcados por isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del reactivo no marcado que se ha empleado previamente.
Ésteres
Los ésteres, tales como ésteres del ácido carboxílico y ésteres aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también se incluyen por la Fórmula (I). Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) se representan por -OC(=O)R, donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1
7. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2Ph.
En una realización de la invención, la formula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra realización de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo
Solvatos
También se incluye por la fórmula (I) cualquier forma polimórfica de los compuestos, y solvatos tales como hidratos.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en este documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la estructura cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende incluir tanto solvatos de fase en solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras que están en solución.
Los solvatos se conocen bien en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos para la preparación de una sustancia (por ejemplo, con respecto a su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manejo de la sustancia, y a menudo se forman como parte de las fases de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la técnica puede determinar por medio de técnicas convencionales usadas desde hace tiempo si un hidrato u otro solvato se han formado por las condiciones de aislamiento o las condiciones de purificación usadas para preparar un determinado compuesto. Los ejemplos de dichas técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), cristalografía por rayos X (por ejemplo, cristalografía por rayos X de cristal individual o difracción de polvo de rayos X) y RMN en estado sólido (SS-RMN, también conocida como RMN de rotación en ángulo mágico o MAS-RMN). Dichas técnicas son como mucho una parte del kit de herramientas analíticas convencionales del experto en química, como RMN, IR, HPLC y MS.
Como alternativa, el experto puede formar de manera deliberada un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del disolvente requerido para el solvato particular. A partir de entonces, los procedimientos convencionales que se han descrito anteriormente pueden usarse para establecer si se han formado solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas amorfas o polimorfas y
como tal pretenden incluirse en el alcance de la invención.
Complejos
La fórmula (I) también incluye dentro de su alcance complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, clatratos y complejos metálicos pueden formarse por medio de procedimientos bien conocidos por el experto.
Profármacos
También se incluye por la fórmula (I) cualquier pro-fármaco de los compuestos de la fórmula (I). Por "profármacos" se refiere, por ejemplo, a cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I).
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente inestable fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) es escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto precursor, con, cuando sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto precursor seguido de desprotección si es necesario.
Los ejemplos de dichos ésteres metabólicamente inestables incluyen los de la fórmula -C(=O)OR, donde R es:
alquilo C1-7 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquilo C1-7 (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-alquilo C1-7 (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoíloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia enzima profármaco dirigida por antígeno (ADEPT), terapia enzima profármaco dirigida por genes (GDEPT), y terapia enzima profármaco dirigida por ligando (LIDEPT), etc. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un derivado de un éster de aminoácido.
También se incluyen en las fórmulas (I) y subgrupos de las mismas, todas las formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos) y complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos.
Actividad biológica
Los compuestos de las fórmulas (I) y subgrupos de las mismas son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. Por ejemplo, los compuestos de la invención son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, y en particular quinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, y más particularmente seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK9.
Los compuestos preferidos son aquellos que inhiben las quinasas CDK4 y/o CDK6.
Un grupo particular de compuestos consiste en compuestos que son inhibidores selectivos de CDK4 y/o CDK6, y en particular son selectivos para estas quinasas en comparación con las quinasas CDK1 y CDK2.
Como consecuencia de su actividad en la modulación o inhibición, las CDK juega un papel crucial en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación y función del SNC. Por tanto, los inhibidores CDK pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que hay un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciacióncomo cáncer. Éstos incluyen tumores que tienen mutaciones en el ras, Raf, receptores del factor de crecimiento o sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento. Además, tumores con regiones promotoras hipermetiladas de inhibidores de CDK, así como tumores que sobreexpresan compañeros de la ciclina de las quinasas dependientes de ciclina, también pueden mostrar sensibilidad. En particular los tumores RB+vos puede ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores RB-vos pueden también ser sensibles a los inhibidores de CDK.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma, por ejemplo un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma pulmonar no microcítico, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, estómago, cérvix, endometrio, tiroides, nariz, cabeza y cuello, próstata, sistema gastrointestinal, por ejemplo, tumores estromales gastrointestinales o de piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas; un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos B (tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes), linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo, leucemia mielógena crónica y aguda, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular tiroideo; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma, sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa; queratoacantoma; cáncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi.
Un subconjunto de cánceres para los cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles en su tratamiento incluye sarcomas, leucemias, glioma, melanoma familiar y melanoma. Por tanto, en las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de la invención para tratar una enfermedad o afección que comprende crecimiento anómalo de células, la enfermedad o afección que comprende un crecimiento anormal de células en una realización es un cáncer.
Otro subconjunto de cánceres incluye cánceres de mama humanos (por ejemplo, tumores de mama primarios, cáncer de mama nódulo-negativo, adenocarcinomas ductales invasivos de mama, cánceres de mama no endometroides); y linfomas de las células del manto. Además, otros cánceres son los cánceres colorrectales y endometriales.
Otro subconjunto de cánceres incluye tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto y linfoma de linfocitos B (tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes).
Dentro de este subconjunto, un cáncer particular es la leucemia linfocítica crónica. Otro cáncer particular es el linfoma de células del manto. Un cáncer particular adicional es linfoma difuso de linfocitos B grandes.
Otro subconjunto de cánceres incluye el cáncer de mama, el cáncer de ovarios, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de esófago, cáncer de células escamosas y carcinoma de pulmón no microcítico.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de una o más de las quinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK6, y, en particular, una o más de las quinasas CDK seleccionadas de CDK4 y CDK6.
Un subconjunto adicional de cánceres, concretamente cánceres en los que los compuestos que tienen actividad inhibidora de la CDK4 puedan ser en particular terapéuticamente beneficiosos, comprende retinoblastomas, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico, sarcomas, gliomas, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza, cuello y mama y linfomas de células del manto.
Otros subconjuntos de cánceres en los que los compuestos que tienen actividad inhibidora de la CDK4 pueden ser en particular terapéuticamente beneficioso comprende cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfoide aguda de células T y linfoma de células del manto.
Si un cáncer en particular es uno de los que es sensible a la inhibición por una quinasa dependiente de la ciclina, tal como la CDK4 o CDK6, o no, puede determinarse por medio de un ensayo de cultivo celular tal como se indica en los siguientes ejemplos, o por un método tal como se establece en la sección titulada “Métodos de Diagnóstico”.
También se sabe que las CDK juegan un papel importante en la apoptosis, proliferación, diferenciación y transcripción y por tanto los inhibidores de CDK también pueden ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades distintas del cáncer: infecciones virales, por ejemplo, herpes virus, pox virus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, VPH, VHC y CMVH; la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmunitaria, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus autoinmunitaria; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, lesión isquémica asociada con infarto de miocardio, infarto y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis; enfermedades de hígado relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema músculo-esquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades de riñón, enfermedades oftalmológicas que incluyen degeneración macular asociada con la edad, uveítis, y dolor por cáncer.
Por tanto, en las composiciones farmacéuticas, o compuestos de esta invención para el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende un crecimiento anómalo de células, la enfermedad o afección que comprende un crecimiento anómalo de células en una realización es un cáncer.
Un grupo de cánceres incluye los cánceres de mama humanos (por ejemplo, tumores de mama primarios, cáncer de mama con ganglios negativos, adenocarcinomas ductales de la mama invasivos, cánceres de mama no endometroides); y linfomas de células del manto. Además, otros cánceres son los cánceres colorrectales y endometriales.
Otro subconjunto de cánceres incluye tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfoide crónica, linfoma de células del manto y linfoma de linfocitos B (tal como el linfoma difuso de linfoctos B grandes).
Un cáncer particular es la leucemia linfoide crónica.
Otro cáncer particular es el linfoma de las células del manto.
Otro cáncer particular es linfoma difuso de linfocitos B grandes.
Otro subconjunto de cánceres incluye el mieloma múltiple.
Otro subconjunto de cánceres incluye el cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de células escamosas y carcinoma pulmonar no microcítico.
Otro subconjunto de cánceres incluye el cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, y melanoma.
Otro subconjunto de cánceres en que los compuestos que tienen actividad inhibidora de CDK4 pueden ser en particular terapéuticamente beneficiosos comprende retinoblastomas, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico, sarcomas, gliomas, cánceres de páncreas, cánceres de cabeza, cuello y mama y linfomas de células del manto.
Otro subconjunto de cánceres en que los compuestos que tienen actividad inhibidora de CDK4 pueden ser en particular terapéuticamente beneficiosos comprende cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfoide aguda de linfocitos T y linfoma de células del manto.
Un subconjunto adicional de cánceres en los que los compuestos de la invención pueden ser útiles para su tratamiento incluye sarcomas, leucemias, glioma, melanoma familiar y melanoma.
Otro conjunto de cánceres en los que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para su tratamiento incluyen:
Linfoma de células del manto (translocación de ciclina D1)
Cáncer esofágico de células escamosas (amplificación de Ciclina D1)
Liposarcoma (amplificación de CDK4)
Cáncer de mama (amplificación de Ciclina D1)
Melanoma (inactivación de p16, mutación activadora en CDK4)
Glioma (amplificación de CDK6, inactivación de p16)
Mesotelioma (inactivación de p16)
Leucemia/linfoma linfoblástico de linfocitos T (amplificación de CDK6), y
Mieloma múltiple (translocación de Ciclina D)
Un subconjunto adicional de cánceres en que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para su tratamiento incluyen:
Cáncer de páncreas
Cáncer de próstata
CPCNP
Rabdomiosarcoma
Un sarcoma tal como un Osteosarcoma
Teratoma
Cáncer gástrico, y
Cáncer renal
Otro uso preferido de los compuestos de la invención comprende el tratamiento de un cáncer seleccionado de entre cáncer de páncreas, CPCNP, linfoma de células del manto, cáncer esofágico de células escamosas, liposarcoma, cáncer de mama, y mieloma múltiple.
Un uso preferido adicional de los compuestos de la invención comprende el tratamiento de un cáncer seleccionado de entre un cáncer que se determina que tiene una translocación de ciclina D (por ejemplo D1), amplificación de Ciclina D (por ejemplo D1), amplificación de CDK4, inactivación de p16, o una mutación activadora en CDK4.
Un subconjunto de afecciones no cancerosas en las que los compuestos de la invención pueden ser útiles para su tratamiento consiste en infecciones virales, diabetes de tipo II o no dependiente de insulina, mellitus, enfermedades autoinmunitarias, traumatismo craneoencefálico, infarto, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, enfermedad de la neurona motora, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas.
Un subconjunto adicional de patologías y afecciones donde los compuestos de la invención pueden ser útiles consiste en infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Los pacientes con neurofibromatosis 1 (NF1) están predispuestos a desarrollar neurofibromas múltiples (NF) y están en riesgo de la transformación de los NF en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP). La inactivación de CDKN2A/p16 ocurre durante la transformación maligna de los NF en los pacientes con NF1 y aumenta la posibilidad de que la inmunohistoquímica de p16 pueda proporcionar información ancilar en la distinción de NF de TMVNP.
Por tanto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los tumores por neurofibromatosis 1 (NF1).
Los reguladores del ciclo celular juegan papeles cruciales en la proliferación de preadipocitos y la diferenciación de adipocitos. La quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) media con las ciclinas de tipo D la entrada de células en el ciclo celular en respuesta a estímulos externos. CDK4 juega un papel en el peso corporal, adipogénesis, y proliferación de células beta. Los ratones negativos a CDK4 desarrollan diabetes tipo 2 (T2D). Además, las variantes de CDK4 se asocian con cánceres/tumores asociados con la obesidad. Se ha descubierto que el genotipo CDK4 IVS4-nt40GG es una variante de riesgo para la obesidad asociada a T2D y que el genotipo AA se asocia con un IMC <30 en T2D. Por tanto, el alelo CDK4 IVS4-nt40A es protector y el alelo G confiere un riesgo de obesidad en los pacientes con T2D.
Por tanto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad humana, la obesidad asociada a T2D y los tumores/cánceres asociados a la obesidad.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (por ejemplo CDK4 o CDK6) pueden medirse durante los ensayos explicados en los ejemplos a continuación y el nivel de actividad mostrado por un compuesto dado puede definirse en términos del valor CI50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor CI50 menor de 1 micromolar, más preferiblemente menor de 0,1 micromolar.
Ventajas de los compuestos de la invención
Los compuestos de las fórmulas (I) y los subgrupos de los mismos tal como se define en el presente documento tienen ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Particularmente, los compuestos preferidos de la invención son selectivos para CDK4 o CDK6 sobre CDK2. Los compuestos preferidos tienen una selectividad de 1030 veces para CDK4 sobre CDK2.
Una cantidad considerable de pruebas implica una regulación deficiente de la vía de Ciclina D-CDK4/6-INK4-Rb en enfermedades de crecimiento celular incontrolado. Aunque la pérdida de Rb sucede en algunos tumores humanos, la mayoría de los cánceres conservan la Rb natural. La regulación positiva de esta ruta que incluye sobreexpresión de la ciclina D1, mutación de CDK4, mutación o empobrecimiento de pRb o deleción de p16-INK4, se asocia con más del 90 % de los tumores humanos.
Además, sucesos de activación aguas arriba de la quinasa CDK4/6 por ejemplo mutaciones en Ras o mutaciones en Raf o receptores híperactivos o sobreexpresados tales como Her-2/Neu en cáncer de mama también pueden conducir a una ventaja del crecimiento de células en cáncer.
El análisis de la genética del cáncer ha puesto de relieve un número de aberraciones específicas en la ruta de la Ciclina D-CDK4/6-INK4-Rb que conducen a una proliferación de células incontrolada y a la formación de tumores. Éstas incluyen: mutaciones en la proteína supresora de tumores p16 por ejemplo en melanomas; supresión de la proteína supresora de tumores p16 por ejemplo en una variedad de cánceres de pulmón; metilación de p16 por ejemplo en la modificación epigenética de la proteína supresora de tumores p16 que conduce a cánceres de pulmón, cánceres de pulmón de líneas celulares mutantes en ras, cánceres de páncreas y cánceres colorrectales; la sobreexpresión de la ciclina D por ejemplo en cánceres de mama, cánceres de pulmón y mieloma múltiple. La ventaja de un inhibidor selectivo de CDK4 sería apuntar a estos cánceres específicos causados por aberraciones en la vía de la Ciclina D-CDK4/6-INK4-Rb.
5 Las ventajas adicionales de los compuestos de la invención incluyen una afinidad reducida a P-450, y una toxicidad reducida en particular debido a su reducido efecto en células sanas.
Procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I)
10 Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en este documento o procedimientos análogos a los mismos.
En esta sección, los restos Ar, X, Y, R1 y R2 son como se definen con respecto a la fórmula (I) y subgrupos y 15 realizaciones de los mismos, a menos que se indique otra cosa.
En una realización, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula (X):
donde PG1 es un grupo protector, con un compuesto alquil litio, tal como butil litio seguido de reacción con un compuesto de la fórmula (XI)
La reacción del compuesto de fórmula (X) con el alquil litio para formar un intermedio metalado (no mostrado) puede realizarse típicamente en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) a una temperatura baja (por ejemplo a -78 ºC). La adición posterior del compuesto de fórmula (XI) puede realizarse a -78 ºC y después la mezcla
30 de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente.
En esta realización, el grupo protector PG1 puede ser, por ejemplo, un grupo protector dialquilaminometilo, tal como dialquilaminometilo.
35 En otra realización, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XII)
donde Alk es un grupo metilo o etilo, en presencia de una dialquilamida de litio, tal como diisopropilamida de litio (LDA). La reacción puede realizarse típicamente en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano (THF) a una baja temperatura (por ejemplo a -78 ºC.).
5 En esta realización, el grupo protector PG1 puede ser, por ejemplo, un grupo protector dialquilaminometilo, tal como dialquilaminometilo, un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), un grupo CH(OEt)2 o un grupo trialquilsililalcoximetilo, tal como trimetilsililetoximetilo (SEM).
En una realización más, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la 10 fórmula (XIII):
donde Hal es cloro, bromo o yodo con un boronato de arilo o heteroarilo o ácido aril borónico en presencia de un
15 catalizador de paladio y base en condiciones de reacción de Suzuki. Muchos boronatos de arilo o heteroarilo o ácidos borónicos adecuados para su uso en la preparación de compuestos de la invención están disponibles en el mercado. Cuando los boronatos no están disponibles en el mercado, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el artículo revisado de N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Por lo tanto, los boronatos pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de bromo
20 correspondiente con un alquil litio, tal como butil litio y después mediante reacción con un éster borato. El derivado de éster boronato resultante, si se desea, puede hidrolizarse para dar el ácido borónico correspondiente.
La reacción entre el compuesto de fórmula (XIII) y un boronato de aril/heteroarilo o ácido aril/heteroaril borónico puede realizarse en presencia de una base tal como fosfato potásico y un catalizador de paladio. Los ejemplos de
25 catalizadores de paladio incluyen Pd2(dba)3, PdCl2 (PPh3)2, Pd (PtButil)3)2 y Pd(PPh3)4.
La reacción puede realizarse típicamente en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo mezclas de disolventes polares y no polares, tales como mezclas de agua, etanol y tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada y pueden realizarse de forma útil en un tubo cerrado herméticamente, por ejemplo en un
30 reactor para microondas.
En lugar de usar boronatos de arilo o ácidos aril borónicos y condiciones de reacción de Suzuki, un compuesto de la fórmula (XIII) puede hacerse reaccionar con un compuesto de organoestaño de la fórmula Ar-Sn(Butil)3 en un disolvente no prótico polar, tal como dioxano en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4. Como
35 con la reacción de Suzuki, la reacción con el compuesto de organoestaño puede realizarse en un tubo cerrado herméticamente a una temperatura elevada, por ejemplo en un reactor para microondas.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XIII) pueden prepararse por metalación de un compuesto de la fórmula
(X) como se ha descrito anteriormente seguido de reacción con un compuesto de la fórmula (XIV): 40
en condiciones análogas a las que se han descrito anteriormente para la reacción de compuestos de la fórmula (X) con compuestos de la fórmula (XI).
En una realización más, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la oxidación de un compuesto de la fórmula (XV):
o un derivado protegido del mismo, usando un agente de oxidación, tal como dióxido de manganeso en un
disolvente tal como diclorometano y, a partir de entonces, cuando fue necesario, eliminando cualquier grupo o 5 grupos protectores.
Los compuestos de la fórmula (XV) pueden prepararse mediante la metalación de un compuesto de la fórmula (X) anterior, usando un reactivo organometálico, tal como un alquil litio (por ejemplo, butil litio) seguido de reacción del intermedio metalado (no mostrado) con un compuesto de la fórmula (XVI):
La reacción se realiza típicamente en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) a una baja temperatura (por ejemplo a -78 ºC. 15 En esta realización, el grupo protector PG1 es ventajosamente un grupo SEM.
Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto de la fórmula (XI), por ejemplo usando diisobutil aluminio hidruro (DIBAL) como agente reductor.
20 Los compuestos de la fórmula (XI) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido o boronato de aril o heteroaril borónico en condiciones de reacción de Suzuki como se ha descrito anteriormente.
25 Los compuestos de la fórmula (XIV) pueden prepararse por la reacción de los ácidos carboxílicos correspondientes de la fórmula (XVIII):
30 con N,O-dimetil hidroxilamina en presencia de 2-cloro-4,6-dimetoxi[1,3,5]triazina o una combinación de 1hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de la fórmula (XII) anteriores pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula 35 (XIX):
con un ácido o boronato de aril o heteroaril borónico en condiciones de reacción de Suzuki como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (XIX) pueden prepararse por halogenación de un compuesto de la fórmula (XX):
10 Por ejemplo, para preparar un compuesto donde Hal es cloro, el compuesto de fórmula (XX) puede hacerse reaccionar con un reactivo de cloración, tal como oxicloruro de fósforo, por ejemplo en dimetilformamida.
Como alternativa, la conversión del compuesto hidroxi (XX) en un compuesto halogenado (XIX) puede realizarse usando las condiciones que se han descrito en el documento WO2005/058830, o procedimientos análogos a las 15 mismas.
Los compuestos de la fórmula (XX) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en Yonezawa y col., Heterocicles, (2004), 63(12), 2735-2746 o procedimientos análogos a los mismos.
20 En una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula (XIX), donde X es C-CN, Y es CH y Q es N, un compuesto de la fórmula (XXI):
25 puede tratarse con peróxido de hidrógeno para formar el N-óxido de piridina y después se hace reaccionar con un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo en las condiciones descritas en el documento WO2009/151098, o condiciones análogas a las mismas.
Una vez formados, muchos compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula (I)
30 usando interconversiones de grupo funcionales convencionales. Pueden encontrarse ejemplos de interconversiones de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) en los ejemplos que se muestran a continuación. Pueden encontrarse ejemplos adicionales de interconversiones de grupo funcionales y reactivos y condiciones para realizar dichas conversiones en, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª edición, 119, Wiley Interscience, Nueva York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wiley,
35 editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), y Organic Syntheses, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8).
En muchas de las reacciones que se han descrito anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para impedir que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada de la molécula. Pueden encontrarse ejemplos 40 de grupos protectores, y procedimientos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in
Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª edición; John Wiley and Sons, 1999). Un grupo hidroxi puede protegerse, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo), o tritil (trifenilmetil)éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc). Un grupo aldehído o cetona puede protegerse, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R)
o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), o como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo) y grupo bencilo, tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB). Un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster, por ejemplo, como: un éster alquílico C1-7 (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un éster haloalquilo C1-7 (por ejemplo, un éster trihaloalquilo C1-7); un éster trialquilsilil C1-7-alquilo C1-7; o un éster aril C5-20-alquilo C1-7 (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida. Un grupo tiol puede protegerse, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(-O)CH3).
Procedimientos de Purificación
Los compuestos pueden aislarse y purificarse por varios procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y ejemplos de tales procedimientos incluyen técnicas cromatográficas, tal como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía ultrarrápida) y HPLC. El análisis por LC-MS preparativa es un procedimiento convencional y eficaz usado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas, tal como los compuestos descritos en este documento. Los procedimientos para la cromatografía líquida (LC) y la espectrometría de masas (MS) pueden variarse para proporcionar una mejor separación de los materiales en bruto y una mejor detección de las muestras por MS. La optimización del procedimiento de LC de gradiente preparativa implicará columnas variables, eluyentes volátiles y modificadores, y gradientes. Los procedimientos se conocen bien en la técnica para optimizar procedimientos de LC-MS preparativa y después usarlos para purificar los compuestos. Dichos procedimientos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom highthroughput preparative liquid cromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Un sistema de este tipo para la purificación de compuestos a través de LC-MS preparativa se describe en la sección experimental a continuación, aunque un experto en la técnica apreciará que pueden usarse sistemas y procedimientos alternativos a los descritos. En particular, pueden usarse procedimientos basados en LC preparativa de fase normal en lugar de los procedimientos de fase inversa descritos en este documento. La mayoría de los sistemas de LC-MS preparativa utilizan LC de fase inversa y modificadores ácidos volátiles, puesto que el enfoque es muy eficaz para la purificación de moléculas pequeñas, y debido a que los eluyentes son compatibles con la espectrometría de masa por electropulverización iónica positiva. El empleo de otras soluciones cromatográficas, por ejemplo, LC de fase normal, como alternativa fase móvil tamponada, modificadores básicos, etc. como se indica en los procedimientos analíticos que se han descrito anteriormente podrán utilizarse como alternativa para purificar los compuestos.
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible administrar el compuesto activo individualmente, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprende al menos un compuesto activo de la invención junto con uno
o más transportadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizantes, conservantes, lubricantes, u otros materiales bien conocidos para aquellos expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por tanto, la presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas, tal como se define anteriormente, y métodos de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto activo, tal como se define anteriormente, junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizantes, u otros materiales, tal como se describe en el presente documento.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo humano) sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada transportador, excipiente, etc. también tiene que ser “aceptable” en el sentido de ser compatible
con los otros ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas, véase por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.
En consecuencia, en un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y subgrupos de la misma tal como se define en el presente documento en forma de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal, o transdérmica. Donde las composiciones están pensadas para administración parenteral, pueden formularse para administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para un suministro directo dentro de un órgano o tejido diana mediante inyección, infusión u otros medios de suministro. El suministro puede hacerse mediante inyección de bolo, infusión a corto plazo o infusión a más largo plazo y puede hacerse mediante un suministro pasivo o mediante la utilización de una bomba de infusión o de jeringa adecuada.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, codisolventes, tensioactivos, mezclas de disolventes orgánicos, agentes de complejo de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar formulaciones en emulsión), componentes de liposoma para formar liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de la liofilización y combinaciones de agentes para, entre otros, estabilizar al ingrediente activo en una forma soluble y hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas o no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
Los liposomas son vesículas esféricas cerradas compuestas de membranas de bicapa lipídica externa y un núcleo acuoso interno y con un diámetro general de <100 !m. Dependiendo del nivel de hidrofobicidad, los medicamentos moderadamente hidrófobos pueden solubilizarse mediante liposomas si el medicamento se encapsula o intercala dentro del liposoma. Los medicamentos hidrófobos pueden solubilizarse mediante liposomas si la molécula del medicamento se convierte en una parte integral de la membrana de bicapa lipídica, y en este caso, el medicamento hidrófobo se disuelve en la porción lipídica de la bicapa lipídica.
Las formulaciones pueden presentarse en contenedores unidosis o multidosis, por ejemplo ampollas selladas, viales y jeringas pre-rellenadas, y puede almacenarse en estado liofilizado requiriendo únicamente la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
La formulación farmacéutica puede prepararse mediante la liofilización de un compuesto de fórmula (I) o subgrupos del mismo. La liofilización se refiere al procedimiento de secar una composición en estado de congelación. El secado en estado de congelación y la liofilización son por tanto usados en el presente documento como sinónimos.
Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de comprimidos, gránulos y polvos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de transportadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes, o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorbutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes para ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable también puede conseguirse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración intravenosa, por ejemplo mediante inyección o infusión. Para administración intravenosa, la solución
puede dosificarse como tal, o puede inyectarse en una bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina al 0,9 % o dextrosa al 5 %), antes de la administración.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o no recubiertos), cápsulas (de carcasa dura o blanda), comprimido encapsulado, píldoras, pastillas para chupar, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Por tanto, las composiciones en comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente inerte o transportador tal como un azúcar o un alcohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como el carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (CMC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden comprender tales ingredientes convencionales como agentes de granulación y aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, disgregantes (por ejemplo polímeros reticulados hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo estearatos), conservantes (por ejemplo parabenos), antioxidantes (por ejemplo BHT), agentes de tamponado (por ejemplo tampones de fosfato o citrato), y agentes efervescentes tales como mezclas de bicarbonato/citrato. Tales excipientes son bien conocidos y no necesitan ser explicados más en detalle en el presente documento.
Los comprimidos pueden diseñarse para liberar el medicamento ya sea tras el contacto con los fluidos estomacales (comprimidos de liberación inmediata) o para liberar de manera controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un periodo de tiempo prolongado o con una región específica del tracto gastrointestinal.
Las formulaciones en cápsula pueden ser de la variedad de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida o líquida. Las cápsulas de gelatina pueden formarse a partir de gelatina animal o sintética o equivalentes derivados de plantas de los mismos.
Las formas de dosificación sólida (por ejemplo; comprimidos, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertos o no recubiertos. Los recubrimientos pueden actuar tanto como película protectora (por ejemplo un polímero, cera o barniz) o como un mecanismo para controlar la liberación del medicamento. El recubrimiento (por ejemplo un polímero del tipo Eudragit™) puede diseñarse para liberar el componente activo en una localización específica dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el recubrimiento puede seleccionarse para degradarse bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, por tanto liberando selectivamente el compuesto en el estómago
o en el íleo, duodeno o colon.
En vez de, o además de, un recubrimiento, el medicamento puede presentarse en una matriz sólida que comprende un agente de control de la liberación, por ejemplo un agente retardante de la liberación que puede adaptarse para liberar el compuesto de manera controlada en el tracto gastrointestinal. Como alternativa el medicamento puede presentarse en un recubrimiento polimérico por ejemplo un recubrimiento polimérico de polimetacrilato, que puede adaptarse para liberar selectivamente el compuesto en condiciones de acidez o alcalinidad variante en el tracto gastrointestinal. Como alternativa, el material de la matriz o recubrimiento retardante de la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo un polímero anhídrido maleico) que se erosiona continuamente sustancialmente a medida que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. Como una alternativa adicional, el compuesto activo puede formularse en un sistema de suministro que proporciona control osmótico de la liberación del compuesto. La liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o sostenida pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas típicamente comprenden desde aproximadamente un 1 % (p/p) hasta aproximadamente un 95 % (p/p) del ingrediente activo y desde un 99 % (p/p) hasta un 5 % (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden desde aproximadamente un 20 % (p/p) hasta aproximadamente un 90 % (p/p) del ingrediente activo y desde un 80 % (p/p) hasta un 10 % de un excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, comprimidos o cápsulas.
El(los) excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) pueden seleccionarse según la forma física deseada de la formulación y pueden, por ejemplo, seleccionarse de entre diluyentes (por ejemplo diluyentes sólidos tales como cargas o agentes de relleno; y diluyentes líquidos tales como disolventes y co-disolventes), desintegrantes, agentes de tamponamiento, lubricantes, adyuvantes de la fluidez, agentes de control de la liberación (por ejemplo polímeros
o ceras retardantes de la liberación), aglutinantes, agentes de granulación, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, saporíferos, agentes que ocultan el sabor, agentes de ajuste de la tonicidad y agentes de recubrimiento.
El experto en la materia tendrá la experiencia para seleccionar las cantidades adecuadas de ingredientes para su uso en las formulaciones. Por ejemplo los comprimidos y cápsulas típicamente contendrán disgregantes 0-20 % , lubricantes 0-5 %, adyuvantes de la fluidez 0-5 % y/o cargas/o agentes de relleno 0-99 % (p/p) (dependiendo de la dosificación del medicamento). También pueden contener aglutinantes poliméricos 0-10 % (p/p), antioxidantes 0-5 % (p/p), pigmentos 0-5 % (p/p). Los comprimidos de liberación lenta contendrán además polímeros 0-99 % (p/p) (dependiendo de la dosis). Los recubrimientos de película en el comprimido o cápsula típicamente contendrán polímeros 0-10 % (p/p), pigmentos 0-3 % (p/p), y/o plastificantes 0-2 % (p/p).
Las formulaciones parenterales típicamente contendrán tampones 0-20 % (p/p), codisolventes 0-50 % (p/p), y/o agua para inyección (API) 0-99 % (p/p) (dependiendo de la dosis y de si está liofilizado). Las formulaciones para depósitos intramusculares también contendrán aceites 0-99 % (p/p)
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse mediante la combinación del ingrediente activo con transportadores sólidos, en caso de que así se desee granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si es necesario o deseado, después de la adición de los excipientes apropiados, en comprimidos, núcleos de gragea o cápsulas. También es posible que se incorporen en una matriz polimérica o cérea que permita a los ingredientes activos difundir o liberarse en cantidades controladas.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son fases dispersas extremadamente finas homogéneas de dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida, son bien conocidas por su uso en la tecnología farmacéutica (véase, (Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar las tasas de disolución e incrementar la biodisponibilidad de los medicamentos poco solubles en agua.
Esta invención también proporciona formas de dosificación sólida que comprenden la solución sólida descrita anteriormente. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas y comprimidos masticables. Los excipientes conocidos pueden mezclarse con la solución sólida para proporcionar la forma de dosificación deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un disgregante, un lubricante y un tensioactivo. Además una cápsula puede contener un agente de volumen, tal como lactosa y celulosa microcristalina. Un comprimido puede contener a la solución sólida mezclada con al menos un disgregante, un lubricante, un tensioactivo, un agente de volumen y un emoliente. Un comprimido masticable puede contener la solución sólida mezclada con un agente de volumen, un lubricante, y en caso de que se desee un agente edulcorante adicional (tal como un edulcorante artificial), y aromas adecuados. Las soluciones sólidas también pueden formarse rociando las soluciones de medicamento y un polímero adecuado sobre la superficie de transportadores inertes tales como perlas de azúcar (‘no equivalentes’). Estas perlas pueden después introducirse en cápsulas o comprimirse en comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse al paciente en “envases para el paciente” que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo envase, normalmente un envase blíster. Los envases para el paciente tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, en las que un farmacéutico divide el suministro de un paciente a partir del suministro a granel de un compuesto farmacéutico, en que el paciente siempre tiene acceso al prospecto del envase contenido en el envase para el paciente, normalmente ausente en las prescripciones de paciente. La inclusión de un prospecto se ha demostrado que mejora el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones de su médico.
Las composiciones para uso tópico y dispensación nasal incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo insertos intraoculares). Tales composiciones pueden formularse de acuerdo con método conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intravaginal incluyen pesarios y supositorios que pueden por ejemplo formarse a partir de un material en forma moldeable o céreo que contiene el compuesto activo.
Las composiciones para administración mediante inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo inhalable o líquido o aerosoles en polvo que pueden administrarse de forma estándar utilizando dispositivos para la inhalación de polvos o dispositivos dispensadores de aerosoles. Tales dispositivos son bien conocidos. Para la administración mediante inhalación, las formulaciones en polvo típicamente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.
Los compuestos de la fórmula (I) normalmente se presentan en forma de dosificación unitaria y, como tales, normalmente contendrán una cantidad de compuesto suficiente para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener desde 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo desde 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de este intervalo, sub-intervalos particulares de compuesto son 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 500 miligramos), o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo de 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo de 0,1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para composiciones orales, una forma de dosificación unitaria puede contener desde 1 miligramo a 2 gramos, más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 100 miligramos a 1 gramo de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará al paciente en necesidad del mismo (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
En el presente documento además se describe un método de tratamiento.
Los compuestos de la fórmula (I) y sub-grupos tal como se define en el presente documento serán útiles en la profilaxis o tratamiento de una variedad de patologías o afecciones mediadas por quinasas dependientes de ciclina (particularmente CDK4 y/o CDK6). Los ejemplos de tales patologías y afecciones se indican anteriormente.
Los compuestos se administran generalmente a un sujeto en necesidad de tal administración, por ejemplo un paciente animal o humano, preferiblemente un humano.
Los compuestos se administrarán típicamente en cantidades que son terapéuticamente o profilácticamente útiles y que generalmente son no tóxicas. Sin embargo, en determinadas situaciones (por ejemplo en el caso de enfermedades que amenacen la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) pueden sobrepasar a las desventajas de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo caso se considerará deseable administrar compuestos en cantidades que se asocien con un grado de toxicidad.
Los compuestos pueden administrarse sobre un periodo prolongado para mantener efectos terapéuticos beneficiosos o pueden administrarse durante solo un periodo corto. Como alternativa pueden administrarse de manera continua o de forma que proporcionen dosificaciones intermitentes (por ejemplo, de manera pulsátil).
Una dosis diaria típica del compuesto de la fórmula (I) puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más típicamente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo de 10 nanogramos a 10 miligramos, y más típicamente de 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo de 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal aunque pueden administrarse dosis más altas o más bajas cuando sea requerido. El compuesto de la fórmula (I) puede administrarse de forma diaria o de forma repetitiva cada 2, o 3, o 4, o 5, o 6, o 7, o 10 o 14, 0 21, o 28 días por ejemplo.
Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente en un intervalo de dosis, por ejemplo de 1 a 1500 mg, de 2 a 800 mg, o de 5 a 500 mg, por ejemplo de 2 a 200 mg o de 10 a 1000 mg, los ejemplos particulares de dosis incluyen 10, 20, 50 y 80 mg. El compuesto puede administrarse una vez o más de una vez cada día. El compuesto puede administrarse de manera continua (es decir tomado cada día sin un descanso durante la duración del régimen de tratamiento). Como alternativa, el compuesto puede administrarse de manera intermitente (es decir tomado de manera continua durante un periodo dado tal como una semana, después interrumpido durante un periodo tal como una semana y después tomado de manera continua durante otro periodo tal como una semana y así durante toda la duración del régimen de tratamiento). Los ejemplos de regímenes de tratamiento que involucren una administración intermitente incluyen regímenes en los que la administración se hace en ciclos de una semana sí, una semana no; o dos semanas sí, una semana no; o tres semanas sí, una semana no; o dos semanas sí, dos semanas no; o cuatro semanas sí, dos semanas no; o una semana sí, tres semanas no; durante uno o más ciclos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más ciclos.
En un calendario de dosificaciones particulares, se le dará a un paciente una infusión de un compuesto de la fórmula
(I) durante periodos de una hora diariamente durante hasta diez días, en particular de hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repetirá a un intervalo deseado tal como de dos a cuatro semanas, particularmente cada tres semanas.
Más particularmente, se le dará a un paciente una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora al día durante 5 días y el tratamiento se repetirá cada tres semanas.
En otro calendario de dosificación particular, a un paciente se le da una infusión de más de 30 minutos a 1 hora seguida de infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo de 1 a 5 horas, por ejemplo 3 horas.
En un calendario de dosificación adicional particular, a un paciente se le administra una infusión continua durante un periodo de 12 horas a 5 días, y en particular una infusión continua de 24 a 72 horas.
Finalmente, sin embargo, la cantidad de compuesto administrado y el tipo de composición utilizada se evaluará con la naturaleza de la enfermedad o afección fisiológica que se esté tratando y será a discreción del médico tratante.
También se ha descubierto que los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina pueden usarse en combinación con otros agentes anticancerígenos. Los compuestos tal como se definen en el presente documento pueden
administrarse como un agente terapéutico individual o pueden administrarse en terapia de combinación con uno o más de otros compuestos (o terapias) para el tratamiento de una patología particular, por ejemplo una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se describió anteriormente en el presente documento. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que pueden administrarse en conjunto (ya sea de manera concurrente o en intervalos de tiempo distintos) con las composiciones de la fórmula (I) incluyen pero no están limitados a:
•
Inhibidores de la topoisomerasa I
•
Antimetabolitos
•
Agentes de direccionamiento a la tubulina
•
Inhibidores de unión a ADN y de la topoisomerasa II
•
Agentes alquilantes
•
Anticuerpos monoclonales
•
Antihormonas
•
Inhibidores de la transducción de señales
•
Inhibidores del proteosoma
•
ADN metil transferasas
•
Citocinas y retinoides
•
Terapias dirigidas a la cromatina
•
Radioterapia, y
•
Otros agentes terapéuticos o profilácticos; por ejemplo agentes que reducen o alivian alguno de los efectos secundarios asociados con la quimioterapia. Ejemplos particulares de tales agentes incluyen agentes antieméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a quimioterapia y previenen complicaciones que surgen a partir de niveles bajos de glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF). También se incluyen agentes que inhiben la reabsorción de hueso tales como agentes bifosfonato por ejemplo zoledronato, pamidronato e ibandronato, agentes que suprimen las respuestas inflamatorias (tal como dexametasona, prednisona y prednisolona) y agentes empleados para reducir los niveles sanguíneos de hormona de crecimiento e IGF-I en pacientes con acromegalia tal como formas sintéticas de la hormona cerebral somatostatina, que incluye acetato octreótido que es un octapéptido de larga duración con propiedades farmacológicas que se mimetizan con aquellas de la hormona natural somatostatina. Adicionalmente se incluyen agentes tales como leucovorina, que se usa como un antídoto para medicamentos que disminuyen los niveles de ácido fólico, o ácido folínico en sí y agentes tales como acetato de megestrol que pueden usarse para el tratamiento de los efectos secundarios incluyendo el edema y episodios tromboembolícos.
Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención puede administrarse en calendarios de dosificación variados individualmente y a través de diferentes rutas.
Donde el compuesto de la fórmula (I) se administra en terapia de combinación con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos (preferiblemente uno o dos, más preferiblemente uno), los compuestos pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente. Cuando se administran secuencialmente, pueden administrarse a intervalos muy próximamente separados (por ejemplo durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o más horas de separación o incluso periodos más largos de separación cuando sea necesario), el régimen de dosificación preciso será conmensurado con las propiedades de los agentes terapéuticos.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en conjunto con tratamientos quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia genética; cirugía y dietas controladas.
Para su uso en terapia de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de la fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos distintos pueden, por ejemplo, formularse en conjunto en una forma de dosificación que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos. En una alternativa, los agentes terapéuticos individuales pueden formularse separadamente y presentarse juntos en forma de kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
En una realización la composición farmacéutica contiene un compuesto de la fórmula I junto con un transportador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otro agentes terapéuticos.
Un experto en la técnica sabrá a partir de su conocimiento general común los regímenes de dosificación y terapias de combinación a usar.
En el presente documento también se describe un método de diagnóstico
Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), se tiene que evaluar al paciente para determinar si una enfermedad o afección que pueda estar sufriendo el paciente o esté sufriendo es una de las que son susceptibles de tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra las quinasas dependientes de ciclina.
Por ejemplo, puede analizarse una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como un cáncer, que el paciente esté sufriendo o pueda sufrir es una que está caracteriza por una anomalía genética o una expresión proteica anormal que conduce a la sobreactivación de la actividad de CDK o sensibilización de una vía a la actividad normal de una CDK. Los ejemplos de tales anomalías pueden resultar en la activación o sensibilización de la señal de CDK4 incluyen sobrerregulación de la ciclina D, o pérdida de p16, o presencia de una mutación activadora en CDK4 y 6. El término sobre-regulación incluye una expresión aumentada o sobreexpresión, que incluye la amplificación genética (es decir múltiples copias de genes) y una expresión aumentada mediante un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, que incluyen la activación mediante mutaciones.
Por tanto, el paciente puede someterse a un ensayo diagnóstico para detectar un marcador característico de sobrerregulación de la ciclina D, o pérdida de p16, o presencia de mutaciones activadoras en CDK4 y 6. El término diagnosis incluye evaluación. Por marcador incluimos marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medida de la composición del ADN para identificar mutaciones en CDK4 y 6. El término marcador también incluye marcadores que son característicos de regulación al alza de la ciclina D, incluyendo actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado enzimático (por ejemplo fosforilado o no) y niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas. Los tumores con regulación al alza de ciclina D, o pérdida de p16 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores pueden evaluarse preferentemente para la regulación al alza de la ciclina D, o pérdida de p16 antes del tratamiento. Por tanto, el paciente puede ser sometido a un ensayo diagnóstico para detectar un marcador característico de regulación al alza de la ciclina D, o pérdida de p16.
Los ensayos diagnósticos se llevan a cabo típicamente en una muestra biológica seleccionada de muestras de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células del recubrimiento tumoral), biopsias de heces, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal u orina.
Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y regulación al alza de proteínas son bien conocidos para un experto en la técnica. Los métodos de evaluación pueden incluir, pero no está limitados a, métodos estándar tales como la reacción en cadena de la polimerasa retro-transcriptasa (RT-PCR) o hibridación in situ.
En la exploración mediante RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se determina creando una copia ADNc del ARNm seguido de una amplificación del ADNc mediante la PCR. Los métodos de amplificación mediante PCR, la selección de cebadores, y las condiciones para la amplificación son conocidos para un experto en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR son llevadas a cabo por métodos estándar, tal como se describe por ejemplo en Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., o en Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook et al., 2001, 3ª Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa puede usarse un kit disponible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals), o metodología como la explicada en las Patentes de los Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864, y 6.218.529 e incorporados en el presente documento a modo de referencia.
Un ejemplo de técnica de hibridación in situ para determinar la expresión de ARNm puede ser la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (véase Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1) fijación del tejido a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana, y reducir uniones inespecíficas; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico de la estructura biológica o tejido, (4) lavados posthibridación para eliminar fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas empleadas en tales aplicaciones están normalmente etiquetadas, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100 o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir una hibridación específica con el o los ácidos nucleicos diana bajo condiciones rigurosas. Los métodos convencionales para llevar a cabo la FISH se describen en Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2ª ed.; ISBN: 1-59259760-2; marzo 2004, págs. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Como alternativa, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm pueden ensayarse mediante inmunohistoquímica de muestras de tumores, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Western, electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS en 2 dimensiones, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluyen el uso de anticuerpos específicos de sitio. El experto en la técnica reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de regulación al alza de la ciclina D, o pérdida de p16, o detección de CDK4 y 6 variantes pueden ser aplicables en el presente caso.
Por tanto, todas estas técnicas también pueden usarse para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Los pacientes con linfoma de células del manto (LCM) pueden seleccionarse para el tratamiento con un compuesto de la invención utilizando ensayos de diagnóstico indicados en el presente documento. El LCM es una entidad clínico-patológica distinta de la del linfoma de tipo no-Hodgkin, caracterizado por la proliferación de linfocitos de pequeño a mediado tamaño con coexpresión de CD5 y CD20, un curso agresivo e incurable, y translocación de t(11;14) (q13;q32) frecuente. La sobreexpresión del ARNm de la ciclina D1, encontrado en el linfoma de células del manto (LCM), es un marcador de diagnóstico crítico. Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1; 95(7): 2253-61) propusieron que la positividad a ciclina D1 debe incluirse como uno de los criterios convencionales para LCM, y que deben explorarse terapias innovadoras para esta enfermedad incurable en base a los nuevos criterios. Jones et al (J Mol Diagn. Mayo 2004; 6(2): 84-9) desarrollaron un ensayo de PCR de transcripción inversa cuantitativa en tiempo real para la expresión de la ciclina D1 (CCND1) para ayudar en el diagnóstico del linfoma de células del manto (LCM). Howe et al (Clin Chem. Enero 2004; 50(1): 80-7) emplearon una RT-PCR cuantitativa en tiempo real para evaluar la expresión de ARNm de la ciclina D1 y encontraron que la RT-PCR cuantitativa para el ARNm de la ciclina D1 normalizado para ARNm CD19 puede emplearse para el diagnóstico de LCM en sangre, médula, y tejido. Como alternativa, los pacientes con cáncer de mama pueden seleccionarse para el tratamiento con un inhibidor de CDK utilizando los ensayos de diagnóstico indicados anteriormente. Las células tumorales normalmente sobreexpresan la ciclina D y se ha demostrado que ciclina D está sobreexpresada en el cáncer de mama. Por tanto el cáncer de mama puede tratarse en particular con un inhibidor de CDK tal como se proporciona en el presente documento.
Además, el cáncer puede analizarse para la pérdida de función de RB e INK4a y sobreexpresión de la ciclina D1 o CDK4 o la mutación en CDK4. La pérdida de RB y mutaciones que inactivan la función de p16INK4a o la híper metilación de p16INK4a suceden en varios tipos de tumor. La ciclina D1 se amplifica en un 40 % de los cánceres de cabeza y cuello, se sobreexpresa en un 50 % de los cánceres de mama y en un 90 % de los linfomas de células del manto. p16 se elimina en un 60 % de los carcinomas de pulmón de células no pequeñas y en un 40 % de los cánceres pancreáticos. CDK4 se amplifica en un 20 % de los sarcomas y en un 10 % de los gliomas. Los sucesos que dan como resultado la inactivación de RB o de p16INK4a a través de una mutación, supresión, o silenciamiento epigenético, o en la sobreexpresión de la ciclina D1 o CDK4 pueden identificarse mediante las técnicas indicadas en el presente documento. Los tumores con sobrerregulación, en particular sobreexpresión de la ciclina D o CDK4 o pérdida de función de INK4a o RB pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Por tanto, el paciente puede ser sometido a un ensayo de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobreexpresión de la ciclina D o CDK4 o pérdida de la función de INK4a o RB.
Los cánceres que experimentan una pérdida de función de INK4a y RB y la sobreexpresión de la ciclina D1 o CDK4, incluyen al cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfoide aguda de células T y linfoma de células del manto. Por tanto, los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfoide aguda de células T o linfoma de células del manto pueden seleccionarse para el tratamiento con un inhibidor de CDK empleando los ensayos diagnósticos indicados anteriormente y pueden en particular tratarse con un inhibidor de CDK tal como se proporciona en el presente documento.
Los pacientes con cánceres específicos causados por aberraciones en la ruta Ciclina-D-CDK4/6-INK4-Rb pueden identificarse empleando las técnicas descritas en el presente documento y posteriormente tratarse con un inhibidor de CDK4 tal como se proporciona. Los ejemplos de anomalías que activan o sensibilizan los tumores a la señal CDK4 incluyen, activación de receptores por ejemplo Her-2/Neu en cáncer de mama, mutaciones en ras por ejemplo en cánceres de páncreas, colorrectales o de pulmón, mutaciones de raf por ejemplo en el melanoma, mutaciones en p16 por ejemplo en melanoma, supresiones de p16 por ejemplo en cáncer de pulmón, metilación de p16 por ejemplo en cáncer de pulmón o sobreexpresión de la ciclina D por ejemplo en cáncer de mama. Por tanto, un paciente puede seleccionarse para tratamiento con un compuesto de la invención usando ensayos de diagnóstico tal como se indica en el presente documento para identificar la regulación al alza de la vía Ciclina-D-CDK4/6-INK4-Rb por ejemplo mediante la sobreexpresión de la ciclina D, mutación de CDK4, mutación o reducción de pRb, supresión de p16-INK4, mutación, supresión o metilación de p16, o mediante eventos activadores aguas arriba de la quinasa CDK4/6 por ejemplo mutaciones en Ras o mutaciones en Raf o receptores sobreactivados o sobreexpresados tales como Her-2/Neu.
La activación de CDK4 también puede ocurrir en tumores con mutaciones en ras o en raf o activación del factor de crecimiento. Por tanto, en una realización, el paciente se selecciona para el tratamiento con un compuesto de la invención empleando los ensayos diagnósticos descritos en el presente documento para identificar si el tumor tiene activados (a través de la mutación o sobreexpresión), ras, raf, EGFR, IGFR, FGFR, cKit, y/o PDGFR.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora, pero sin limitación, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos. 5 En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
AcOH ácido acético BOC terc-butiloxicarbonilo CDI 1,1-carbonildiimidazol DMAW90 Mezcla de disolvente: DCM: MeOH, AcOH, H2O (90:18:3:2) DMAW120 Mezcla de disolvente: DCM: MeOH, AcOH, H2O (120:18:3:2) DMAW240 Mezcla de disolvente: DCM: MeOH, AcOH, H2O (240:20:3:2) DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico HOAt 1-hidroxiazabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol MeCN acetonitrilo MeOH metanol
P.E. éter de petróleo SiO2 sílice TBTU tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio THF tetrahidrofurano
Los compuestos descritos en los siguientes ejemplos se caracterizaron por cromatografía líquida y espectrometría
10 de masas usando los sistemas y condiciones de operación que se indican a continuación. Cuando están presentes átomos con diferentes isótopos y se citan en una única masa, la masa citada para el compuesto es la masa monoisotópica (es decir, 35Cl; 79Br, etc.). Se usaron varios sistemas (descritos a continuación), y se equiparon y configuraron para funcionar en condiciones de operación muy similares. Las condiciones de operación usadas también se describen a continuación.
Sistema Agilent 1200SL-6140 LC-MS - RAPID:
Sistema HPLC: Agilent 1200 series SL Detector de Espec. de Masas: Agilent 6140 cuadrupolo único Segundo Detector: Agilent 1200 MWD SL
Fase móvil de bajo pH
20 Eluyente A: 95:5 de H2O:CH3CN + Ácido Fórmico al 0,1%. Eluyente B: CH3CN. Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 1,1 minutos. Flujo: 0,9 ml/min. Columna: Waters Acquity HPLC BEH C18; 1,7 !; 2,1 x 50 mm. T Columna: 50 ºC.
Fase móvil de alto pH
Eluyente A: 95:5 de NH4HCO3 10 mM + NH4OH:CH3CN (pH = 9,2). Eluyente B: CH3CN. Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 1,1 minutos. Flujo: 0,9 ml/min. Columna: Waters Acquity HPLC BEH C18; 1,7 !; 2,1 x 50 mm. T Columna: 50 ºC.
25 Condiciones de realización de Agilent MS:
Voltaje Capilar: 3000 V en ES pos (2700 V en ES Neg). Fragmentador/Ganancia: 190 en ES pos (160 en ES neg). Ganancia: 1 Flujo de Gas secante: 12,0 l/min
Temperatura de gas: 345 ºC Presión del nebulizador: 413,69 kPa (60 psig) Intervalo de escaneo: 125 a 800 amu Modo de ionización: intercambio de electropulverización positiva-negativa.
Sistema Purificación Dirigida de masa LC-MS
El análisis por LC-MS preparativa es un procedimiento convencional y eficaz para la purificación de moléculas
5 orgánicas pequeñas tales como los compuestos descritos en este documento. Los procedimientos para la cromatografía líquida (LC) y la espectrometría de masas (MS) pueden variarse para proporcionar una mejor separación de los materiales en bruto y una mejor detección de las muestras por MS. La optimización del procedimiento de LC de gradiente preparativa implicará columnas variables, eluyentes volátiles y modificadores, y gradientes. Los procedimientos se conocen bien en la técnica para optimizar procedimientos de LC-MS preparativa y después usarlos para purificar los compuestos. Dichos procedimientos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid cromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
15 Un sistema de este tipo para la purificación de compuestos a través de LC-MS preparativa se describe a continuación, aunque un experto en la técnica apreciará que pueden usarse sistemas y procedimientos alternativos a los descritos. En particular, pueden usarse procedimientos basados en LC preparativa de fase normal en lugar de los procedimientos de fase inversa descritos en este documento. La mayoría de los sistemas de LC-MS preparativa utilizan LC de fase inversa y modificadores ácidos volátiles, puesto que el enfoque es muy eficaz para la purificación de moléculas pequeñas, y debido a que los eluyentes son compatibles con la espectrometría de masa por electropulverización iónica positiva. El empleo de otras soluciones cromatográficas, por ejemplo, LC de fase normal, como alternativa fase móvil tamponada, modificadores básicos, etc. como se indica en los procedimientos analíticos que se han descrito anteriormente podrán utilizarse como alternativa para purificar los compuestos.
Descripción del sistema de LC-MS Preparativa:
Sistema Waters Fractionlynx:
Automuestreador de doble bucle/Colector de Fracción 2767 Bomba preparativa 2525 CFO (organizador de fluido de columna) para selección de columna RMA (administrador de reactivos Waters) que constituye la bomba Espectrómetro de Masas Waters ZQ
35 Detector de Arreglo de fotodiodo Waters 2996 Espectrómetro de Masas Waters ZQ
Software:
Masslynx 4.1
Condiciones de ejecución de MS Waters:
Voltaje Capilar: 3,5 kV (3,2 kV en ES negativo) Voltaje de cono: 25 V Temperatura de fuente: 120 ºC Multiplicador: 500 V Intervalo de escaneo: 125 a 800 amu Modo de ionización: Electropulverización Positiva o Electropulverización Negativa
45 Cromatografía de bajo pH:
Phenomenex Synergy MAX-RP, 10 !, 100 x 21,2 mm (como alternativa se usó Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5 !, 100 x 21,2 mm para compuestos más polares)
Cromatografía de alto pH:
Waters XBridge C18 5 ! 100 x 19 mm (como alternativa, se usó Phenomenex Gemini, 5 !, 100 x 21,2 mm)
Eluyentes:
55 Cromatografía de bajo pH con ácido fórmico:
Disolvente A: H2O + ácido fórmico al 0,1%, pH ~ 2,3
Disolvente B: CH3CN + ácido fórmico al 0,1%
Cromatografía de bajo pH con ácido trifluoroacético:
Disolvente A: H2O + TFA 0,1%, pH ~1,5
Disolvente B: CH3CN + TFA al 0,1%
Cromatografía de alto pH:
Disolvente A: H2O + NH4HCO3 10 mM + NH4OH, pH = 9,2
Disolvente B: CH3CN
Solvente de Composición:
MeOH + ácido fórmico al 0,2% (para todo tipo de cromatografía)
Procedimientos:
De acuerdo con el seguimiento analítico se eligió el tipo de cromatografía preparativa más adecuada. Una rutina normal se ejecutó en un análisis de LC-MS usando el tipo de cromatografía (bajo o alto pH) más adecuado para la estructura de compuesto. Una vez que el seguimiento analítico mostró una buena cromatografía, se eligió un procedimiento preparativo adecuado del mismo tipo. La condición de ejecución normal para ambos procedimientos de cromatografía de alto y bajo pH fue:
Caudal: 24 ml/min
Gradiente: Generalmente todos los gradientes tienen una etapa inicial de 0,4 min, con 95% de A + 5% de B. Después, de acuerdo con el seguimiento analítico, se seleccionó un gradiente de 3,6 min con el fin de lograr una buena separación (por ejemplo del 5% al 50% de B para compuestos de retención tempranos; del 35% al 80% de B para compuestos de retención media, y así sucesivamente). Lavado: Se realizó una etapa de lavado de 1,2 minutos al final del gradiente. Re-equilibrio: Se realizó una etapa de re-equilibrio de 2,1 minutos para preparar el sistema para la siguiente realización. Caudal de composición: 1 ml/min
Las muestras se disolvieron típicamente en MeOH al 100% o DMSO al 100%.
Procedimientos Generales
Procedimiento General A (Protección con SEM)
Al sustrato de bencimidazol o imidazol en THF (10 vol.), enfriado a ºC en una atmósfera de N2, se le añadió en porciones NaH (1,2 equiv. mol., dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 30 minutos, se añadió el cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,2 equiv. mol.) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con HCl acuoso 2 M y después se diluyó adicionalmente con EtOAc y agua. El producto se extrajo con EtOAc (x 3).
Como alternativa, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat., el THF se eliminó al vacío, y después el producto se extrajo en CHCl3 (x 3).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 o se usó directamente sin purificación adicional cuando fue apropiado. Los bencimidazoles e imidazoles sustituidos se obtuvieron típicamente en forma de una mezcla de dos regioisómeros.
Procedimiento General B (Protección Boc)
Al material de partida de amina o heterociclo en THF:H2O (1:1) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 equiv. mol.) seguido de NaOH acuoso 1 M (3,0 equiv. mol.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, la reacción se concentró al vacío y después se diluyó con más agua. El producto se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El producto se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto.
Procedimiento General C (Suzuki)
Se añadieron bromuro de arilo o heteroarilo (1 equiv. mol.), ácido arilborónico (o pinacol éster del ácido borónico) (1,5 equiv. mol.), Pd2(dba)3 (0,02 equiv. mol.) y S-Phos (0,08 equiv. mol.) a un tubo de reacción para microondas equipado con una barra de agitación en el aire. El matraz se evacuó y se rellenó dos veces con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (20 vol.) y K3PO4 acuoso (2 M, 2 equiv. mol.) mediante una jeringa. El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un microondas CEM Discovery a 120 ºC durante 40 minutos. Después, la mezcla se diluyó con H2O/CHCl3, se filtró y la capa acuosa se extrajo tres veces con CHCl3 (o CHCl3/iPrOH, 2:1). Los extractos combinados se secaron sobre (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por LCMS preparativa o cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3, típicamente diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; de 97:3 a 95:5)
Procedimiento General D (Desprotección SEM)
A una solución agitada del sustrato protegido con 2-(trimetilsilil)etoximetilo en MeOH (30-40 vol.), mantenida a ~15 ºC se le añadió gota a gota HCl acuoso conc. (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentro al vacío. El producto se purificó por trituración con Et2O, cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3) o LCMS preparativa.
Procedimiento General E (Desprotección SEM)
Mientras se mantuvo a ~15 ºC, el sustrato protegido con 2-(trimetilsilil)etoximetilo se disolvió en H2O (3 vol.) y HCl (4 M en 1,4-dioxano; 30 vol.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas y después se concentró a sequedad al vacío. El producto se purificó por trituración con Et2O, cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3) o LCMS preparativa.
Procedimiento General F (Desprotección SEM)
De forma análoga al Procedimiento general D, excepto que la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se basificó con NaHCO3 acuoso sat. y después se extrajo con CHCl3/iPrOH (70:30). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y después se evaporó al vacío. El producto se purificó por trituración con Et2O, cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3) o LCMS preparativa.
Procedimiento General G (Desprotección Boc)
Al sustrato protegido con BOC se le añadieron HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,1 M; 20 vol.) y agua (2 vol.). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó y después se evaporó a sequedad para producir la amina en forma del compuesto del título como la sal HCl. Cuando fue necesario, el producto se purificó adicionalmente por trituración con Et2O, cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3) o LCMS preparativa.
Procedimiento General K (Formación de la Sal Metanosulfonato)
El sustrato se disolvió en THF (20 vol.) al que se le añadió ácido metanosulfónico (1 M en THF, 1 equiv. mol.) mientras se enfriaba a 0 ºC. El producto resultante se recogió por filtración. Cuando el producto no precipitó, la mezcla se evaporó a sequedad y el producto se lavó con Et2O.
Procedimientos de Purificación Generales
Los productos finales se purificaron por cromatografía sobre SiO2 o cromatografía líquida dirigida a masas (LCMS). El análisis por cromatografía sobre SiO2 se realizó típicamente con MeOH al 1-10%/diclorometano o MeOH al 1-10%/EtOAc como fase móvil. Para los productos finales con un corto tiempo de retención, se usó NH3 2 M/MeOH como el eluyente polar. Para los compuestos con mayores tiempos de retención, se usó EtOAc/hexano como fase móvil. En el caso de LCMS, los productos se aislaron en forma de la base libre, sal formiato o sal trifluoroacetato, dependiendo de la fase móvil empleada. Los compuestos finales pueden convertirse opcionalmente en la base libre u otras formas de sales según se requiera.
1H RMN
Los espectros de 1H RMN de los compuestos finales eran complejos debido a la existencia de dos rotámeros. Cuando es posible, las señales de cada rotámero se expresan por separado. Típicamente, sin embargo, las señales de diferentes rotámeros coincidían y, por lo tanto, se denominaron como "m" (multiplete).
Preparación de intermedios
Los Ejemplos 1 a 47 describen la preparación de intermedios sintéticos.
Ejemplo 1
1-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-dimetil-amina
Se agitaron (1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-dimetil-amina (500 mg, 2,89 mmol), tetrametildiaminometano (324 mg, 3,18 mmol), K2CO3 (438 mg, 3,18 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente. Se añadió anhídrido succínico (318 mg, 3,18 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora más. Después, la mezcla se vertió en 15 ml de NaOH
10 acuoso 6 N y la solución se agitó vigorosamente durante 10 min.
La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió en tolueno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad, dando el producto en forma de un aceite incoloro (470 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,92 (1H, s), 7,74 (0,5H, d), 7,70 (0,5H, s), 7,48-7,44 (1H, m), 7,33
15 (0,5H, dd), 7,23 (0,5H, d), 4,85 (2H, s), 3,57 (2H, d), 2,36 (6H, s), 2,27 (6H, s).
Ejemplo 2
Dimetil-(5-morfolin-4-ilmetil-benzoimidazol-1-ilmetil)-amina (en forma de una mezcla con el regioisómero 20 correspondiente)
Etapa 1: A una solución agitada de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (10 g, 61,7 mmol), morfolina (7,55 ml, 86,3
25 mmol), etildiisopropilamina (16,1 ml, 92,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (380 mg, 3,08 mmol) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente se le añadió EDC (12,4 g, 64,8 mmol) en una única porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró al vacío. El producto se purificó por recristalización en acetonitrilo (70 ml), proporcionando (1H-benzoimidazol-5-il)-morfolin-4-il-metanona (8,7 g).
30 Etapa 2: A una solución agitada de (1H-benzoimidazol-5-il)-morfolin-4-il-metanona (1 g, 4,32 mmol) en THF (60 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota LiAlH4 (2 M en THF; 4,32 ml, 8,65 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas y después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0 ºC y después se inactivó mediante la adición de H2O (0,328 ml) seguido de una solución acuosa al 15% de NaOH (0,328 ml) y finalmente H2O (3 x 0,328 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla
35 se diluyó con THF, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO2 para dar 5-morfolin-4ilmetil-1H-benzoimidazol (838 mg). La Etapa 3 se realizó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 1 que después dio el compuesto del título en forma de una mezcla de dos regioisómeros.
Ejemplo 3
5,6-Dimetoxi-1-propoximetil-1H-benzoimidazol
5 El compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito en el Procedimiento general A (Protección con SEM). MS (ESI) m/z 309 (M+H)+ 10 Ejemplo 4 (5,6-Dimetoxi-benzoimidazol-1-ilmetil)-dimetil-amina
15 El compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,81 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,07-6,92 (1H, m), 4,79 (2H, s), 3,96 (6H, s), 2,36 (6H, s).
20 Ejemplo 5 Éster terc-butílico del ácido 5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-carboxílico (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
Etapa 1: Se agitaron 1H-bencimidazol-5-carbaldehído (0,50 g, 3,4 mmol), 1-metilpiperazina (0,42 ml, 3,8 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,16 mg, 3,8 mmol) en DMF:AcOH (10:1, 10 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con agua y THF (~1:1).
30 La Etapa 2 se realizó, usando esta solución, siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Procedimiento general B (Protección BOC). El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla de dos regioisómeros. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+.
Ejemplo 6
5,7-Difluoro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (en forma de una mezcla con el regioisómero correspondiente)
El compuesto se preparó siguiendo el Procedimiento general A (Protección con SEM). 10 Ejemplo 7
Imidazol-1-ilmetil-dimetil-amina
15 Se agitaron imidazol (5 g, 73,5 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (6 g, 73,5 mmol) en agua (12,5 ml) a temperatura ambiente. La solución se acidificó gradualmente a pH 5 mediante la adición de HCl acuoso conc. Se añadió una solución de formaldehído (37% en agua; 6,05 ml, 80,8 mmol) y la mezcla se dejó en reposo durante 16 horas. Después, se basificó con un exceso de solución al 20% de KOH (~40 ml) y se añadió K2CO3 (~6 g) para desalar los
20 productos orgánicos. Esta mezcla se extrajo con CHCl3 (3 x 40 ml) y se secó sobre K2CO3 anhidro. La solución se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto (~12 g) se destiló a presión reducida (bp = 63 ºC a 0,1 mbar) para producir Imidazol-1-ilmetil-dimetil-amina en forma de un aceite incoloro (6,1 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,51 (1H, s), 7,02 (2H, s a), 4,67 (2H, s), 2,29 (6H, s).
25 Ejemplo 8
[1-(1-Dimetilaminometil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-dimetil-amina
30 Se agitaron aldehído (0,5 g, 1 equiv.), amina (1,2 equiv.), AcOH (1,2 equiv.) en THF (10 ml/mmol) durante 2 horas. Se añadió NaBH(OAc)3 (4 equiv.) y la agitación continuó durante 72 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de un exceso de AcOH/MeOH y se agitó durante 2 h más. La mezcla se concentró al vacío y se pasó a través de una columna SCX, eluyendo con NH3 0,4 M/MeOH para dar el producto. El producto en bruto se disolvió
35 en AcOEt, se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto en forma de un líquido incoloro (0,99 g). Éste se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La repetición de los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 1 dio el compuesto del título.
Ejemplo 9
1-Metil-4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-1H-pirazol (en forma de una mezcla con el regioisómero 5)
Siguiendo el Procedimiento general A (Protección con SEM), se usó 4-yodo-1H-imidazol (500 mg, 2,58 mmol) para preparar un producto de 4-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (462 mg y 305 mg) (en forma de una mezcla con el regioisómero 5).
10 En tres tubos separados, se desgasificó una suspensión de 4-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (100 mg, 0,308 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il-1H-pirazol (97 mg, 0,463 mmol) Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,003 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (5,0 mg, 0,012 mmol) en K3PO4 acuoso 2 M (2 equiv. mol.; 0,30 ml) y 1,4-dioxano (0,6 ml) con nitrógeno. Cada tubo se calentó en un reactor para microondas a 80 ºC
15 durante 1 hora. Las reacciones combinadas se diluyeron con H2O y CHCl3, se filtraron y se extrajeron en CHCl3 (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 proporcionando el compuesto del título (en forma de una mezcla con el regioisómero 5) (88 mg).
20 Ejemplo 10
6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (en forma de una mezcla con el regioisómero 5)
Etapa 1: Siguiendo el Procedimiento general A (Protección con SEM), se usó 6-bromo-1H-benzoimidazol (3,00 g, 15,2 mmol) para dar 6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (en forma de una mezcla con el regioisómero 5) (4,47 g).
30 Etapa 2. (Acoplamiento de Buchwald): En un vial de reacción para microondas se desgasificó una suspensión de 6bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (500 mg, 1,53 mmol), 1-metil-piperazina (0,203 ml, 1,83 mmol) Pd2(dba)3 (0) (14 mg, 0,015 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (36 mg, 0,076 mmol) y NaOtBu (206 mg, 2,14 mmol) en 2-metil-propan-2-ol (1,5 ml) con nitrógeno. La reacción se calentó en un tubo de reacción
35 para microondas a 100 ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H2O, se acidificó mediante la adición de HCl acuoso 2 M, se agitó con EtOAc y después se filtró. Después, la capa de EtOAc se extrajo con H2O (x 3). Las fracciones acuosas combinadas se neutralizaron con una solución saturada de NaHCO3 y después se extrajeron con CHCl3/iPrOH (2:1) (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 proporcionando el compuesto del título (387 mg).
Ejemplo 11
Dimetil-{1-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-amina (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 10. 1H RMN
10 (400 MHz, CDCl3): 7,91 (0,5H, s), 7,85 (0,5H, s), 7,68 (0,5H, d), 7,42 (0,5H, d), 7,34 (0,5H, d), 7,11-6,99 (1,5H, m), 5,52-5,46 (2H, m), 3,74 (2H, t), 3,57-3,45 (2H, m), 2,87-2,70 (2H, m), 2,70-2,53 (1H, m), 2,49 (6H, s), 2,17-2,06 (2H, m), 1,90-1,74 (2H, m), 0,97-0,84 (2H, m), -0,04 (9H, s).
Ejemplo 12
15 Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-carboxílico (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
20 El compuesto del título se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 433,2 (M+H)+
Ejemplo 13
25 Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 433,2 (M+H)+
Ejemplo 14
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-silanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 447,2 (M+H)+
Ejemplo 15
(1-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-dimetil-amina (en forma de una mezcla con el regioisómero 7)
Etapa 1: A una solución agitada de clorhidrato del ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1 g, 5,04 mmol), dimetilamina (2 M en THF; 3,78 ml, 7,55 mmol) y etildiisopropilamina (3,51 ml, 20,1 mmol) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una única porción hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil
20 uronio (1,95 g, 5,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentro al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 seguido de trituración con Et2O proporcionando dimetilamida del ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico (730 mg).
Etapa 2 y 3: El compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 2, 25 etapa 2.
Ejemplo 16
4-(2-Trimetilsilanil-etoximatoxi)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (en forma de una mezcla con el regioisómero 7)
A una suspensión agitada de 1H-benzoimidazol-4-ol (440 mg, 3,28 mmol) en THF (13 ml) a temperatura ambiente se
le añadió en 3 porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 276 mg, 6,89 mmol) durante 15 min. La mezcla 10 se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de que se calentara a 65 ºC durante 30 min. El THF se
retiró, se reemplazó por DMF (10 ml) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió a 10 ºC, se
añadió gota a gota 2-(trimetilsilil)etoximetilo cloruro (1,19 ml, 6,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadieron H2O y Et2O, la mezcla se filtró y las fases se separaron. La fase acuosa
se extrajo en Et2O (x 3), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre 15 SiO2 seguido de trituración con Et2O para proporcionar el compuesto del título (177 mg).
Ejemplo 17
Éster terc-butílico del ácido metil-{1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-4-il]-etil}-carbámico y éster terc20 butílico del ácido metil-{1-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-4-il]-etil}-carbámico
Etapa 1.
25 A una solución agitada de clorhidrato del ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico (2,0 g, 10,1 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,47 g, 15,1 mmol) y etildiisopropilamina (7,02 ml, 40,3 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una única porción hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (3,90 g, 10,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentro
30 al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 seguido de trituración con EtOAc proporcionó metoxi-metilamida del ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico (945 mg).
Etapa 2.
35 A una solución agitada de metoxi-metil-amida del ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico (742 mg, 3,62 mmol) en THF (36 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota MeLi (1,6 M; 2,49 ml, 3,98 mmol). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas antes de añadir 1,0 equiv. mol. más de MeLi (2,3 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas más antes de añadir una solución saturada acuosa de NH4Cl, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadió
40 suficiente agua para disolver todos los productos sólidos y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo en CHCl3 (x 3), se secó y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco. La trituración con EtOAc (5 ml) seguido de la recogida por filtración y el lavado con 4:1 de Et2O/EtOAc (5 ml) proporcionó 1-(1H-benzoimidazol-4-il)etanona (487 mg).
Etapa 3.
Una solución de 1-(1H-benzoimidazol-4-il)etanona (72 mg, 0,449 mmol), metilamina (2 M en THF; 2,25 ml, 4,50
5 mmol) y HCl en 1,4-dioxano (4 M; 0,337 ml, 1,35 mmol) en MeOH (2,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días antes de que se enfriara a 0 ºC y se añadió en una única porción NaBH4 (20 mg, 0,539 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se diluyera con MeOH, se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 proporcionando [1-(1H-benzoimidazol-4-il)etil]-metil-amina (46 mg).
Siguiendo el Procedimiento general A (Protección con SEM), se usó [1-(1H-benzoimidazol-4-il)-etil]-metil-amina 15 (167 mg, 1,25 mmol) para dar el producto protegido por SEM (222 mg) (en forma de una mezcla de dos regioisómeros).
20 Siguiendo el Procedimiento general B (Protección con BOC), se obtuvo el compuesto del título (220 mg, 0,727 mmol).
Ejemplo 18
Etapa 1: Se disolvieron 3-fluoro-6-nitroanilina (0,7 g, 4,48 mmol) y N,N-dimetiletanolamina (1,34 ml, 13,45 mmol) en
30 tolueno (5 ml). Esta solución se enfrió a 0 ºC y se añadió KOH finamente molido (1,258 g, 22,4 mmol) a la mezcla en agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (30 ml) y después se extrajo con CHCl3 (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (NH3 2,0 M del 0% al 10% en MeOH/diclorometano) dio 5-(2-dimetilamino-etoxi)-2-nitro-fenilamina en forma de un aceite de color oscuro (0,665 g, 90%). MS (ESI) m/z 226,0 (M+H)+
Etapa 2: Se disolvió 5-(2-dimetilamino-etoxi)-2-nitro-fenilamina (0,85 g, 3,77 mmol) en EtOH y se agitó en una
5 atmósfera de H2 durante 6 horas. El catalizador se retiró por filtración. La evaporación al vacío dio 4-(2-Dimetilaminoetoxi)-benceno-1,2-diamina en forma de un aceite de color amarillo oscuro (0,665 g, 90%). MS (ESI) m/z 196,0 (M+H)+
Etapa 3: Partiendo de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benceno-1,2-diamina (0,36 g, 1,84 mmol), el compuesto del título se
10 obtuvo en forma de una mezcla de dos regioisómeros siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 102 (procedimiento 1) etapa 3. Excepto que la reacción se calentó en un horno microondas durante 30 minutos a 120 ºC para finalizar. Después, el disolvente se eliminó por completo al vacío y el producto se usó directamente sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 206,0 (M -CH(OEt)2)+.
15 Ejemplo 19
1-Dietoximetil-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-1H-benzoimidazol
20 El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 18. MS (ESI) m/z 249,0 (M -CH(OEt)2)+.
Ejemplo 20
25 Éster terc-butílico del ácido 4-[(3H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxílico (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
30 Etapa 1 (Acoplamiento de Amida): Se agitó ácido 5-bencimidazol carboxílico (0,50 g, 3,1 mmol), EDC.HCl (0,72 g, 3,7 mmol) y HOBt (0,58 mg, 3,7 mmol) en diclorometano (11 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (0,70 g, 3,4 mmol) y DIPEA (0,59 ml, 3,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla se repartió entre EtOAc y Na2CO3 acuoso sat. Las
35 capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío para dar (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Etapa 2: Después, el compuesto del título se obtuvo repitiendo los procedimientos que se han descrito para el 40 Ejemplo 1. MS (ESI) m/z 343 (M-H)+
Ejemplo 21
éster terc-butílico del ácido 4-(3-dimetilaminometil-3H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (en forma de
El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 20. Ejemplo 22
éster metílico del ácido 5'-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-carboxílico
15 Etapa 1: Se agitó 2,6-dibromotolueno (9,8 g, 39 mmol) en THF (300 ml) en una atmósfera de N2 y después se enfrió a -100 ºC (éter/N2 líquido). Después, se añadió gota a gota n-BuLi (16,4 ml, 41 mmol, 2,5 M en hexano) y después de la agitación durante 5 minutos se añadió DMF (4,5 ml, 58,6 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos más y después durante una hora a -78 ºC. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a pH 7-8 con NaHCO3 acuoso sat. La
20 mezcla se evaporó al vacío para retirar el THF, y después el producto se extrajo con Et2O (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El producto se filtró y se evaporó al vacío para dar 5bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído en forma de un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Al 5-bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído (6,7 g, 16,9 mmol) en MeOH seco (150 ml) a temperatura
25 ambiente, se le añadió etilamina (51 ml, 101 mmol; solución 2 M en MeOH) durante aprox. 30 minutos. La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos más con el fin de permitir la formación de imina.
A una solución de NaCNBH3 (0,80 g, 18,5 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió ZnCl2 anhidro (1,2 g, 9,1 mmol), a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después, la solución de NaCNBH3/ZnCl2 resultante 30 se añadió gota a gota a la solución de imina formada previamente. Después, la mezcla combinada se acidificó con HCl (4 M en 1,4-dioxano) a pH 4 y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se evaporó a sequedad y se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se ajustó a pH ~9 con NaHCO3 (ac., sat.) y después se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y después se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 dio (5-bromo-4-metil-piridin-3
35 ilmetil)-etil-amina.
Etapa 3: El compuesto se preparó siguiendo el Procedimiento general B (Protección con BOC) Etapa 4: A éster terc-butílico del ácido (5-bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-etil-carbámico (8,0 g, 19 mmol) se le añadieron el bis(pinacolato)diboro (7,4 g, 29 mmol), KOAc (5,7 g, 58 mmol) y DMSO anhidro (30 ml), en una atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó y después se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,71 g, 0,97 mmol). La reacción se calentó a 100 ºC hasta que finalizó. La reacción se trató añadiendo agua y
5 extrayéndola con éter dietílico (x 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y después se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 dio éster terc-butílico del ácido etil-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-ilmetil]-carbámico (3,3 g).
Etapa 5: Se suspendieron éster terc-butílico del ácido etil-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)
10 piridin-3-ilmetil]-carbámico (1,5 g, 5,1 mmol) y éster metílico del ácido 2-bromo-isonicotínico (1,3 g, 6,1 mmol) en 1,4dioxano (25 ml). A la mezcla se le añadió K3PO4·3H2O (0,90 g, 4,52 mmol, 1 M en agua). La reacción se desgasificó con N2 y se añadió PdCl2(PPh3)2 (72 mg, 0,1 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua y se neutralizó a pH 7. La mezcla se concentró al vacío, para retirar el disolvente orgánico, y después se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas
15 orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y después se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 dio el compuesto del título (1,36 g). m/z 386 (M+H)+
Ejemplo 23
20 éster metílico del ácido 2-isoquinolin-4-il-isonicotínico
En éster metílico del ácido 2-bromonicotínico (30 g, 111 mmol), se agitaron ácido isoquinolina-4-borónico (20 g, 92,6
25 mmol), 1,4-dioxano (770 ml) y K3PO4 acuoso 3 M (35 ml, 105 mmol). El recipiente se evacuó y lavó abundantemente con nitrógeno varias veces para retirar el oxígeno. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (1,62 g, 1,85 mmol) y el recipiente y la mezcla agitada se calentó a 70 ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió, se concentró al vacío para dar un volumen original del 50% y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se agitó en butil metil éter (220 ml). Después, la mezcla se filtró para retirar el sólido. El filtrado se enfrió en un baño de hielo y se agitó
30 durante 1 hora, momento después de lo cual el producto precipitó en forma de un sólido de color blanco. El producto se recogió y se secó para dar éster metílico del ácido isoquinolin-4-il-isonicotínico (4,97 g, 16%) (combinado con en dos extractos) [M+H]+: 264,7.
Ejemplo 24
35 Éster metílico del ácido 5'-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-[2,3']bipiridinil-4-carboxílico
40 Repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 23, se usaron éster metílico del ácido 2bromonicotínico y pinacol éster del ácido 5-formil piridin-3-borónico para dar éster metílico del ácido 5'-formil[2,3']bipiridinil-4-carboxílico.
Después, el compuesto del título se obtuvo repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 22, 45 etapa 2 (aminación reductora) seguido del Procedimiento general B (Protección con BOC) MS (ESI) m/z 372 (M+H)+
Ejemplo 25 (procedimiento 1)
2-Bromo-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
Se disolvió ácido 2-bromo-isonicotínico (0,5 g, 2,47 mmol) en THF seco (10 ml). Se añadieron 2-cloro-4,6dimetoxi[1,3,5]triazina (0,77 g, 4,4 mmol) y diisopropiletilamina (0,96 g, 0,74 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora, después de lo cual se añadió clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (0,241 g, 2,47 mmol). La mezcla se agitó 10 durante 16 horas más a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (15 ml). Después, la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con Na2CO3 acuoso saturado, HCl acuoso 1 N y después salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y después se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con EtOAc/hexano; 2:1) dio un producto que después se suspendió en Et2O. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar
15 2-bromo-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida (0,342 g, 56%). MS (ESI) m/z 244,9 (M+H)+
Ejemplo 25 (Procedimiento 2)
A ácido 2-bromoisonicotínico (25,2 g, 124 mmol), HOBt (20,2 g, 149 mmol) y clorhidrato de O,N-dimetil-hidroxilamina
20 (14,6 g, 149 mmol) en DMF (150 ml) a 0 ºC, se le añadió diisopropiletilalamina (26,0 ml, 149 mmol). Después, se añadió EDC (28,6 g, 149 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 200 ml), HCl 0,5 M (200 ml), una solución sat. de NaHCO3 y salmuera (200 ml) y después se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío para dar 2-bromo-N-metoxi-N-metil
25 isonicotinamida (23 g, 75%)
Los siguientes seis compuestos se prepararon repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 25 procedimiento 1.
Ej.
Estructura MS (ESI) m/z Ej. Estructura MS (ESI) m/z
26
263,1 [M+H]+ 29 248,0 [M+H]+
27
243,1 [M+H]+ 30 325,9 [M+H]+
Ej.
Estructura MS (ESI) m/z Ej. Estructura MS (ESI) m/z
28
232,1 [M+H]+ 31 200,0 [M+H]+

Ejemplo 26: N-Metoxi-N-metil-3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida Ejemplo 27: N-Metoxi-N-metil-2-fenil-isonicotinamida
Ejemplo 28: N-Metoxi-N-metil-3-(2H-pirazol-3-il)-benzamida Ejemplo 29: N-Metoxi-N-metil-3-tiofen-2-il-benzamida
10 Ejemplo 30: 3-Cloro-5-yodo-N-metoxi-N-metil-benzamida Ejemplo 31: 3-Cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida Ejemplo 32
2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
20 Un matraz que contiene 2-bromo-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida (Ejemplo 25, usando el procedimiento 2) (3,0 g, 12,2 mmol), ácido 2,3-difluoro-6-metoxifenilborónico (4,6 g, 24,4 mmol) y K3PO4 acuoso 2 M (15 ml, 30,6 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se evacuó sucesivamente y se lavó abundantemente con nitrógeno. Después, se añadió Pd(PtBu3)2 (268 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se concentró al vacío y después se repartió entre EtOAc y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con
25 salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con EtOAc al 30-100%/hexano) dio el compuesto del título (0,856 g, 23%). MS (ESI) m/z 309 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 32. Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos cuando fue apropiado.
Ej.
Estructura Comentarios adicionales
33
2-(2,6-Difluoro-fenil)-N-metoxi-N-metilisonicotinamida
Ej.
Estructura Comentarios adicionales
34
2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-N-metoxi-Nmetil-isonicotinamida
35
N-Metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-N-metilisonicotinamida se uso Pd2(dba)3 en lugar de Pd(PtBu3)2 para el Ejemplo 35
36
N-Metoxi-N-metil-2-fenil-isonicotinamida
37
2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-metoxi-N- metil-isonicotinamida se usó Pd2(dba)3 en lugar de Pd(PtBu3)2 para el Ejemplo 37
Ejemplo 38
N-Metoxi-N-metil-2-(4-tributilsilaniloximetil-fenil)-isonicotinamida
Etapa 1.
10 Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, partiendo de 2-bromo-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida y ácido 4-hidroximetil fenil borónico [pero usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd(PtBu3)2], la etapa 1 dio 2-(4-hidroximetilfenil)-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida.
A una solución de 2-(4-hidroximetil-fenil)-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida (206 mg, 0,76 mmol) en diclorometano
15 (1,5 ml) se añadieron imidazol (57 mg, 0,83 mmol) y TBSCl (126 mg, 0,83 mmol). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con EtOAc al 30-60%/hexanos) para dar el compuesto del título (264 mg).
Ejemplo 39
Metoxi-metil-amida del ácido 6-cloro-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico
Etapa 1. Siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 17 etapa 1, se usó ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (5,0 g,
10 21,2 mmol) para dar 3-bromo-4-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida (5,86 g).
Etapa 2.
El compuesto del título se preparó repitiendo el procedimiento descrito para los Ejemplos 38 pero usando Pd(PPh3)4
15 en lugar de Pd(PtBu3)2 y Na2CO3 2 M en lugar de K3PO4 2 M.
Ejemplo 40
éster metílico del ácido 6-ciano-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico 20
Etapa 1: Se disolvió 4-amino-3-bromo benzoato de metilo (0,5 g, 2,17 mmol) en diclorometano seco (5 ml) y la solución se enfrió a -10 ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de BF3·Et2O (0,41 ml, 3,26 mmol) 25 seguido de nitrito de terc-butilo (0,32 ml, 2,72 mmol). Se dejó que la solución muy densa alcanzara la temperatura ambiente y después se diluyó con hexanos (10 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó de nuevo con hexanos. Se transfirió rápidamente en un matraz que contenía una solución de NaCN (0,32 g, 6,52 mmol) y CuCN (0,233 g, 2,61 mmol) en H2O/tolueno (2:1; 3 ml) a 5 ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 ºC durante 25 min
30 más. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre agua (15 ml) y EtOAc (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío. La recristalización en hexanos/EtOAc dio éster metílico del ácido 3-bromo-4-ciano-benzoico en forma de un sólido de color gris (0,213 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 8,35 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 3,97 (3H, s).
35 Etapa 2: Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general C (Suzuki), se usaron éster metílico del ácido 3-bromo-4-ciano-benzoico (0,205 g, 0,85 mmol) y ácido 2-metoxi fenil borónico (0,156 g, 1,02 mmol) para obtener el compuesto del título (0,170 g, 62%), tras la cromatografía sobre SiO2 (hexanos/EtOAc = 6:1). MS (ESI) m/z 268,0 (M+H)+
Ejemplo 41
éster metílico del ácido 3-{5-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-piridin-3-il}-4-ciano-benzoico
Etapa 1: Siguiendo el procedimiento general para el Procedimiento general C (Suzuki), se usaron éster metílico del ácido 3-bromo-4-ciano-benzoico (0,5 g, 2,08 mmol) y 5-formil piridin-3-pinacol borano (0,583 g, 2,5 mmol) para dar éster metílico del ácido 4-ciano-3-(5-formil-piridin-3-il)-benzoico (0,455 g, 80%). MS (ESI) m/z 267,0 (M+H)+.
10 Etapa 2: Se suspendió éster metílico del ácido 4-ciano-3-(5-formil-piridin-3-il)-benzoico (0,445 g, 1,67 mmol) en MeOH/diclorometano (1:1; 8 ml) y se añadió una solución de etilamina (2 M en MeOH, 1,25 ml, 2,51 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió en porciones NaBH4 (76 mg, 2,01 mmol) durante 10 minutos. Después de dejar que la mezcla se calentara a
15 temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se interrumpió con 1 ml de agua. La solución se concentró al vacío para dar 1/3 de su volumen original y después se repartió entre H2O y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dar éster metílico del ácido 4-ciano-3-(5-etilaminometil-piridin-3-il)benzoico en forma de un aceite de color amarillo (0,353 g, 72%). MS (ESI) m/z 296,0 (M+H)+.
20 Etapa 3 y 4: Siguiendo el Procedimiento general B (Protección con BOC), se usó éster metílico del ácido 4-ciano3-(5-etilaminometil-piridin-3-il)-benzoico (0,334 g, 1,13 mmol) para dar ácido 3-{5-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)metil]-piridin-3-il}-4-ciano-benzoico con rendimiento cuantitativo. La esterificación con TMS-diazometano en MeOH dio el compuesto del título (97 mg, 30%). MS (ESI) m/z 396,0 (M+H)+.
Ejemplo 42
2-(2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-carbaldehído
A una solución agitada de (2-(2,6-difluoro-fenil)-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida (Ejemplo 33) (268 mg, 0,963 mmol) en tolueno (1,2 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota DIBAL (1 M en tolueno; 1,01 ml, 1,01 mmol). La mezcla se agitó -78 ºC durante 2 horas, después se calentó a 0 ºC y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl
35 acuoso 1 M. La mezcla se neutralizó usando una solución acuosa saturada de NaHCO3 y después se extrajo en CHCl3 (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 proporcionando el compuesto del título (127 mg).
Ejemplo 43
2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-carbaldehído
El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 42. Ejemplo 44
6'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-3-carbaldehído
15 El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 32.
Ejemplos 45-47
Se prepararon siguiendo el Procedimiento general C (Suzuki) partiendo del éster metílico del ácido 4-ciano-320 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico y el bromuro de heteroarilo apropiado.
Ejemplo
45 46 47
Estructura
Nombre
Éster metílico del ácido 4-ciano-3isoquinolin-4-il-benzoico Éster metílico del ácido 4-ciano-3-(3,5dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzoico Éster metílico del ácido 4-ciano-3piridin-3-il-benzoico
Ejemplos 48 a 51
Los Ejemplos 48 a 51 describen la preparación de compuestos de la fórmula (I).
Ejemplo 48
[2-(2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-2-il]-metanona
10 Etapa 1: A una solución agitada del Ejemplo 9 (84 mg, 0,302 mmol; en forma de una mezcla de dos regioisómeros) en THF (2 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos; 0,262 ml, 0,654 mmol). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora antes de añadir una solución de 2-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-4-carbaldehído (Ejemplo 42) (70 mg, 2,52 mmol) en THF (1 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La
15 reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con CHCl3 (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 proporcionó [2-(2,6difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-metanol (78 mg, en forma de una mezcla con el regioisómero 4).
20 Etapa 2: A una solución agitada de [2-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]metanol (78 mg, 0,157 mmol, en forma de una mezcla de dos regioisómeros) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió dióxido de manganeso (273 mg, 3,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se filtrara y se concentrara al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 proporcionó [2-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2
25 trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-metanona (75 mg, en forma de una mezcla de dos regioisómeros).
Etapa 3: El compuesto del título se preparó siguiendo el Procedimiento general D (desprotección con SEM)
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 48. Se destacan 30 comentarios adicionales con respecto a los procedimientos y la purificación cuando es necesario.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales RMN MS (ESI)
48
Descrito anteriormente 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): CDCl3): 9,02 (1H, d), 8,70- 8,39 (2H, m), 7,88- 7,69 (2H, m), 7,47- 7,37 (2H, m), 7,12- 7,02 (2H, m), 3,99 (3H, s). 366 [M + H]+
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales RMN MS (ESI)
49
Partiendo de: ejemplo 43 y ejemplo 10. Etapa 2: purificado por LCMS prep. Etapa 3. Producto triturado con Et2O/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,09-8,97 (1,0H, m), 8,55-8,43 (2,0H, m), 7,88-7,78 (0,8H, m), 7,56-7,47 (0,2H, m), 7,45-7,33 (1,3H, m), 7,267,21 (0,2H, m), 7,13 (0,8H, dd), 6,94 (0,7H, d), 6,91-6,81 (2,1H, m), 3,85-3,79 (3,0H, m), 3,503,37 (4,0H, m), 3,01-2,49 (7,0H, m). Mezcla de rotámeros. 446 [M + H]+
50
Partiendo del ejemplo 43 y el ejemplo 11. Etapa 2: sin purificación Etapa 3: producto final purificado por LCMS prep. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,07-8,97 (1,0H, m), 8,55-8,42 (2,0H, m), 7,85-7,76 (0,8H, m), 7,50 (0,2H, d), 7,44-7,34 (1,3H, m), 7,27-7,17 (0,2H, m), 7,14 (0,7H, dd), 6,92 (0,7H, d), 6,906,78 (2,1H, m), 3,88 (1,7H, d), 3,82 (3,0H, s), 3,78 (0,3H, d), 2,94-2,47 (9,0H, m), 2,24-2,09 (2,0H, m), 1,94-1,74 (2,0H, m). Mezcla de rotámeros. 474 [M + H]+
51
Partiendo del ejemplo 44 y el ejemplo 2. Producto final purificado por cromatografía sobre SiO2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,81 (1H, cd), 8,69 (1H, dd), 7,97-7,88 (1H, m), 7,74 (1H, dd), 7,65 (1H, t), 7,62-7,30 (3H, m), 6,90-6,79 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,81-3,52 (6H, m), 2,76-2,30 (4H, m). 446 [M + H]+
Ejemplo 49: [2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona Ejemplo 50: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]
5 metanona Ejemplo 51: (6'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Procedimiento General H (Metalación de nBuLi)
A una solución agitada de la imidazol-1-ilmetil-dimetil-amina (1 equiv. mol.) en THF (20 vol.) a -78 ºC se le añadió n
BuLi (1 equiv. mol.; solución 2,5 M en hexano). Después de 1 hora a -78 ºC, se añadió gota a gota la N-metoxi-Nmetil-amida apropiada (1,05 equiv. mol.) en forma de una solución en THF (10 vol.) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas más, la reacción se trató.
5 Se añadió HCl acuoso 2 M (20 vol.) y la agitación continuó durante 2 horas más. El disolvente orgánico se retiró al vacío. La solución se neutralizó con NaHCO3 ac. sat., se diluyó con agua y después se extrajo con CHCl3 (x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (diclorometano/EtOAc; 4:1) proporcionó el producto.
10 Ejemplos 52 a 58
Los siguientes se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Procedimiento general H (metalación de nBuLi A). Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos y la purificación cuando es necesario.
15 Los Ejemplos 52 a 54 en la tabla que se muestra a continuación describen la preparación de intermedios sintéticos. Los Ejemplos 55 a 58 describen la preparación de compuestos de la fórmula (I).
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN LC/MS
52
Partiendo del Ejemplo 7 (0,158 g, 1,27 mmol) y el Ejemplo 25 (del procedimiento 1) (0,326 g, 1,33 mmol). Dio el producto 0,143 g, 45%). 252,0 [M + H]+
53
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 30 332,8 [M + H]+
54
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 31 206,9 [M + H]+
55
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 26 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,78-12,11 (1H, s a), 9,16 (1H, t), 8,76-8,67 (1H, m), 8,31-8,22 (1H, m), 7,89-7,80 (1H, m), 7,62 (1H, t), 7,54 (1H, s), 7,36 (1H, s), 2,78 (3H, s). 270,0 [M + H]+
56
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 27. El producto precipitó en la mezcla de tratamiento tras la concentración al vacío. El producto se recogió y se trituró con Et2O 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 13,01- 12,05 (1H, m), 8,98 (1H, s), 8,92 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 8,26- 8,16 (2H, m), 7,63 (1H, s a), 7,59-7,53 (2H, m), 7,537,46 (1H, m), 7,42 (1H, s a). 250,1 [M + H]+
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN LC/MS
57
Partiendo del ejemplo 7 y el Ejemplo 28. El producto se purificó mediante la trituración con Et2O 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,50- 12,33 (1H, m), 9,08 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,65-7,51 (2H, m), 7,36 (1H, s), 6,80 (1H, d). 239,0 [M + H]+
58
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 29 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,52-12,30 (1H, m), 8,99 (1H, t), 8,65-8,56 (1H, m), 8,05-7,96 (1H, m), 7,86 (1H, dd), 7,68-7,56 (3H, m), 7,45 (2H, s). 255,0 [M + H]+
Ejemplo 52: (2-Bromo-piridin-4-il)-(1H-imidazol-2-il)-metanona Ejemplo 53: (3-Cloro-5-yodo-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona
Ejemplo 54: (3-Cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona Ejemplo 55: (1H-Imidazol-2-il)-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-metanona
10 Ejemplo 56: (1H-Imidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il)-metanona Ejemplo 57: (1H-Imidazol-2-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona Ejemplo 58: (1H-Imidazol-2-il)-(3-tiofen-3-il-fenil)-metanona
Ejemplos 59 a 101
Los Ejemplos 59 a 101 que se indican a continuación describen la preparación de compuestos de la fórmula (I). 20 Ejemplo 59 [2-(4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona
25 Etapa 1: Siguiendo el Procedimiento general H (metalación de n-BuLi), se usó 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (Ejemplo 25, procedimiento 1) (0,326 g, 1,33 mmol) para preparar (2-bromo-piridin-4-il)-(1Himidazol-2-il)-metanona (0,143 g, 45%).
30 Etapa 2: Se añadieron 2-bromo-piridin-4-il)-(1H-imidazol-2-il)-metanona (60 mg, 0,24 mmol) y ácido 4-metanol-fenil borónico (47 mg, 0,31 mmol) en un tubo para microondas y se disolvieron en una mezcla de EtOH/Tolueno (1:1; 0,9 ml. Se añadió una solución de K2CO3 (197 mg, 1,43 mmol) en MeOH/H2O (1:1, 1 ml) al tubo seguido del Pd(P(tBu)3)2 (2,4 mg, 0,0046 mmol). El tubo se cerró herméticamente, se purgó con nitrógeno y la mezcla se calentó a 85 ºC durante 2 h en un reactor para microondas. La solución se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró. La solución de EtOAc
35 se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y finalmente se secó (Na2SO4). La solución se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre SiO2 (EtOAc/Hexanos; 2:1 a 3:1) y después se trituró 3 veces con Et2O para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 6%). MS (ESI) m/z 279,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,84 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,16-8,01 (3H, m), 7,54 (2H, d), 7,45 (2H, s), 4,71 (2H, s).
Ejemplo 60
(1H-Imidazol-2-il)-[2-(3-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona
El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 59. MS (ESI) m/z 280,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,97 (1H, d), 8,87 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,44-7,36 (2H, m), 7,05 (1H, dd), 3,94 (3H, s).
Ejemplo 61
(3-Cloro-5-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona
Partiendo del Ejemplo 53, el compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 59, etapa 2 seguido de la trituración final con MeOH. MS (ESI) m/z 288,9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,61 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,11 (2H, s), 7,72 (1H, dd), 7,69-7,63 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,36
25 (1H, s).
Ejemplo 62
(3'-Amino-bifenil-3-il)-(1H-imidazol-2-il)-metanona 30
Partiendo del Ejemplo 54, el compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos descritos para el Procedimiento general C (Suzuki) excepto que se usó Pd(OAc)2 en lugar de Pd2(dba)3 y se usó K2CO3 en lugar de
35 K3PO4, se usó EtOAc en lugar de CHCl3 durante el tratamiento. MS (ESI) m/z 264,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,40 (1H, s a), 8,90 (1H, t), 8,68-8,59 (1H, m), 7,92-7,84 (1H, m), 7,61 (1H, t), 7,52 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,05 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 4,78 (2H, s).
Ejemplo 63
(3-Cloro-5-tiazol-4-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona
Una solución del Ejemplo 53 (50 mg, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agitó en un tubo de reacción para microondas. A la mezcla agitada se le añadió 4-tributilestannanil-tiazol (62 mg, 0,165 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (10 mg, 8,6 !mol). El tubo se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 120 ºC durante 30 min. Después, la
10 mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se trituró en diclorometano y el precipitado recogido se purificó adicionalmente por cromatografía sobre SiO2 (Hexanos/EtOAc; 9:1 a 2:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (10 mg, 23%). MS (ESI) m/z 289,9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,62 (1H, s), 9,28 (1H, d), 8,97 (1H, t), 8,58 (1H, t), 8,46 (1H, d), 8,34 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,39 (1H, s).
Ejemplo 64
(3,5-Di-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona
Partiendo del Ejemplo 61, el compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 62. El producto se purificó por LCMS preparativa. MS (ESI) m/z 337,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,70-12,20 (1H, m), 8,91 (2H, d), 8,33 (1H, t), 7,97 (2H, dd), 7,71 (2H, dd), 7,66 (2H, dd), 7,55 (1H, s),
25 7,40 (1H, s).
Ejemplo 65
(1H-Imidazol-2-il)-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-tiofen-3-il-fenil]-metanona 30
Partiendo del Ejemplo 61, el compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 59. MS (ESI) m/z 335,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, d6-Acetona): 12,79-12,16 (1H, m), 8,92 (1H, t), 8,81 35 (1H, t), 8,13 (1H, t), 7,99 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,69-7,60 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,43-7,33 (1H, s), 6,53 (1H, d), 4,02 (3H, s).
Procedimiento General I (Metalación de nBuLi)
5 A una solución agitada del heterociclo protegido con dimetilaminometilo (1 equiv. mol.) en THF (20 vol.) a -78 ºC se le añadió n-BuLi (1 equiv. mol.; solución 2,5 M en hexano). Después de 1 hora a -78 ºC, la N-metoxi-N-metil-amida apropiada (1,05 equiv. mol.) se añadió gota a gota en forma de una solución en THF (10 vol.) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas más, la reacción se completó.
10 Se añadió HCl acuoso 2 M (20 vol.) y la agitación continuó durante 2 horas más. Después, la mezcla se repartió entre CHCl3 y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-10%/diclorometano. Para compuestos con un tiempo de retención inferior, la fase móvil contenía amoniaco acuoso conc. al 0-1%.
15 Los siguientes análogos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para el Procedimiento general I (metalación de nBuLi). Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos y la purificación cuando es necesario.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
66
Partiendo del Ejemplo 7 y el Ejemplo 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,66 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,55-8,41 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,21 (1H, c), 6,76-6,68 (1H, m), 3,79 (3H, s) 316,2 (M + H)+
67
Partiendo del ejemplo 1 y el Ejemplo 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,60 (1H, a), 9,04 (1H, d), 8,60-8,50 (2H, m), 7,95-7,83 (1H, m), 7,58-7,48 (1,4H, m), 7,39 (0,6H, d), 7,21 (1H, c), 6,78- 6,68 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,61 (2H, s), 2,31 (6H, s). 423 [M + H]+
68
Partiendo del Ejemplo 37 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,93 (0,9H, d), 8,64 (0,1H, d), 8,61 (0,8H, s), 8,57 (0,1H, s), 8,20 (0,9H, dd), 7,82 (0,2H, s), 7,80-7,69 (1,6H, m), 7,67 (0,2H, dd), 7,58- 7,43 (1,2H, m), 7,26 (0,1H, d), 3,76-3,61 (6,0H, m), 2,68 (2,6H, s), 2,58-2,43 (7H, m), 2,36 (0,4H, s). Mezcla de rotámeros. 418 [M + H]+
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
69
Partiendo del Ejemplo 36 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,90 (0,9H, d), 8,78 (0,9H, s), 8,63-8,55 (0,1H, m), 8,26 (0,9H, dd), 8,22 (0,1H, s), 8,10 (1,7H, d), 7,96 (0,3H, d), 7,82-7,68 (1,7H, m), 7,65 (0,2H, dd), 7,61- 7,42 (4,1H, m), 7,26 (0,1H, d), 3,76-3,61 (6,0H, m), 2,60-2,42 (4,0H, m). Mezcla de rotámeros. 399 [M + H]+
70
Partiendo del Ejemplo 33 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,06 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,60-8,54 (1H, m), 7,93 (1H, d), 7,717,36 (3H, m), 7,12- 7,04 (2H, m), 3,89- 3,60 (6H, m), 2,87- 2,22 (4H, m). 435 [M + H]+
71
Partiendo del Ejemplo 33 y el Ejemplo 7, 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,91 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,34 (1H, dd), 7,63-7,31 (3H, m), 7,22-7,12 (2H, m). 286 [M + H]+
72
Partiendo del Ejemplo 38 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,89 (0,8H, d), 8,78 (0,8H, s), 8,62-8,55 (0,1H, m), 8,25 (0,8H, dd), 8,22 (0,1H, s), 8,09 (1,7H, d), 7,95 (0,3H, d), 7,85-7,66 (1,7H, m), 7,64 (0,2H, dd), 7,59- 7,41 (3,1H, m), 7,26 (0,1H, d), 4,72 (1,7H, s), 4,69 (0,3H, s), 3,78-3,60 (6,0H, m), 2,59- 2,43 (4H, m). Mezcla de rotámeros. 429 [M + H]+
73
Partiendo del Ejemplo 34 y el Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,03 (1H, d), 8,58-8,46 (2H, m), 7,93 (1H, d), 7,75-7,32 (3H, m), 6,92-6,80 (2H, m), 3,99-3,56 (9H, m), 2,99-2,22 (4H, m). 447 [M + H]+
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
74
Partiendo del Ejemplo 32 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,04 (1H, d), 8,60-8,49 (2H, m), 8,01-7,89 (1H, m), 7,787,38 (2H, m), 7,22 (1H, c), 6,74 (1H, dt), 4,00-3,56 (9H, m), 3,04- 2,21 (4H, m). 465 [M + H]+
75
Partiendo del Ejemplo 35 y el Ejemplo 2. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,02-8,93 (2H, m), 8,38 (1H, ddd), 7,96-7,85 (2H, m), 7,687,38 (3H, m), 7,14 (1H, t), 7,07 (1H, d), 3,95 (3H, s), 3,88- 3,57 (6H, m), 2,72- 2,36 (4H, m). 429 [M + H]+
76
Partiendo del Ejemplo 34 y el Ejemplo 8. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,96 (1H, d), 8,50-8,35 (2H, m), 7,36 (1H, c), 7,21 (1H, s), 6,89- 6,78 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,69-3,56 (2H, m), 3,15-2,87 (2H, m), 2,33 (6H, s), 2,28-2,07 (3H, m), 1,91-1,79 (2H, m), 1,681,51 (2H, m). 438 [M + H]+
77
Partiendo del Ejemplo 39 y el Ejemplo 1. Purificado por LCMS preparativa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,75 (1H, d), 8,57 (2H, d), 7,91 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,52-7,39 (2H, m), 7,34-7,24 (1H, m), 7,14-6,99 (2H, m), 4,90 (1H, s), 4,08 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,62 (6H, s). 420 [M + H]+

Ejemplo 66: [2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona Ejemplo 67: [2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona
Ejemplo 68: [2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ejemplo 69: (5-Morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il)-metanona
10 Ejemplo 70: [2-(2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ejemplo 71: [2-(2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona
Ejemplo 72: [2-(4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona
Ejemplo 73: [2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona
5 Ejemplo 74: [2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ejemplo 75: [2-(2-Metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ejemplo 76: [4-(4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona
Ejemplo 77: (6-Cloro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona
Ejemplo 78
15 [2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-1-oxi-piridin-4-il]-[5-(4-oxi-morfolin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
A una solución agitada de [2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)
20 metanona (Ejemplo 73) (110 mg, 0,246 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones ácido metacloroperoxibenzoico (75%; 125 mg, 0,524 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche antes de añadir más cantidad de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,5 equiv. mol.) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo en CHCl3 (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se
25 concentraron al vacío. El producto se purificó por LCMS preparativa proporcionando el compuesto del título (48 mg). MS (ESI) m/z 479 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,69 (1H, dd), 8,67-8,61 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,10-7,50 (4H, m), 7,06 (1H, d), 6,99 (1H, t), 4,75 (2H, s), 4,03 (2H, t a), 3,84-3,72 (5H, m), 3,64-3,52 (3H, m), 3,06 (2H, d a).
30 Procedimiento General J (Metalación de LDA)
P = CH2NMe2, SEM, CH(OEt)2 o Boc
35 A una solución agitada de bencimidazol (1 equiv. mol.) y éster metílico (1 equiv. mol.) en THF (30 vol.) a -78 ºC se le añadió gota a gota LDA (solución 2 M en THF, de 1 a 2 equiv. mol.). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1-2 horas y después se inactivó usando el procedimiento de tratamiento A, B, C o D que se describe a continuación.
40 Procedimiento de Tratamiento A: A la mezcla de reacción, a -78 ºC, se le añadió HCl acuoso 2 M. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se evaporó THF al vacío y la solución acuosa restante se lavó con Et2O. La capa acuosa se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo con CHCl3 (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación posterior por LCMS preparativa dio los productos.
45 Procedimiento de Tratamiento B: A la mezcla de reacción, a -78 ºC, se le añadió NH4Cl acuoso sat. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con HCl acuoso 2 M (20 vol.) y se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El pH se ajustó a pH 7-8 y los productos se extrajeron con CHCl3:iPrOH (3:1; x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron
50 (MgSO4). La solución se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (fase móvil; EtOAc/NH3 2,0 M en MeOH; 95:5 a 90:10, o diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; 95:2 a 90:5) o LCMS preparativa dio el producto.
Procedimiento de tratamiento C: A la mezcla de reacción, a -78 ºC se le añadió NH4Cl acuoso sat. Después, la
5 mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Los productos se extrajeron con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). Los productos se filtraron y se evaporaron a sequedad al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (fase móvil; EtOAc/NH3 2,0 M en MeOH; 95:5 a
90:10 o diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; 95:2 a 90:5) o LCMS preparativa dio el producto.
10 El procedimiento de tratamiento D: A la mezcla de reacción, a -78 ºC, se le añadieron agua y EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y se purificó por cromatografía sobre SiO2 o LCMS preparativa.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento general J (metalación de LDA) y el tratamiento A. Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos sintéticos, desprotección de 15 productos finales y purificación cuando es apropiado.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
79-A
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 15. Purificación: LCMS prep. Producto obtenido en forma de la sal formiato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,47 (1H, d), 9,12 (1H, dd), 8,95-8,72 (2H, m), 8,41-8,32 (2H, m), 8,29 (1H, d), 8,18 (1H, s a), 7,90 (1H, ddd), 7,80 (1H, ddd), 7,64 (1H, s), 7,44-7,29 (2H, m), 3,87 (2H, s), 2,20 (6H, s). 408 [M + H]+
Partiendo del Ejemplo 32 y el Ejemplo 15.
79-B
Purificación: El material en bruto se calentó en MeOH/HCl 1 M enfriado y recogido por filtración proporcionando la sal HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (1H, d), 8,64-8,27 (2H, m), 7,89- 7,25 (4H, m), 7,03 (1H, ddd), 3,85 (2H, s a), 3,78 (3H, s), 2,20 (6H, s). 423 [M + H]+
80
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 16, desprotección con SEM: Procedimiento general D. Purificación: LCMS prep. Procedimiento general K para proporcionar la sal metanosulfonato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,73 (0,6H, s), 9,61 (0,4H, s), 9,14 (0,6H, d), 8,93 (0,4H, d), 8,88 (0,6H, s), 8,74-8,69 (1,0H, m), 8,52-8,45 (1,8H, m), 8,39 (0,4H, d), 8,28 (0,4H, d), 8,15- 8,03 (1,0H, m), 7,95 (1,0H, dd), 7,87 (0,4H, dd), 7,80 (0,4H, d), 7,30 (0,4H, dd), 7,22 (0,6H, dd), 7,14 (0,4H, d), 7,08 (0,6H, d), 6,86 (0,4H, d), 6,70 (0,6H, d), 3,40 (1,0H, s), 2,32 (4,0H, s). Mezcla de rotámeros. 367 [M + H]+
1H RMN (400 MHz, D2O): 9,68 (0,9H, s),
Partiendo del Ejemplo 23
9,65 (0,1H, s), 9,02 (0,9H, d), 8,79
y el Ejemplo 17.
(0,1H, d), 8,66 (0,9H, s), 8,58 (0,1H, s),
81
Desprotección: Procedimiento general D. Purificación: LCMS prep. proporcionando el 8,54-8,40 (2,8H, m), 8,40-8,28 (0,1H, m), 8,24 (0,9H, d), 8,15 (0,9H, dd), 8,09-7,99 (1,2H, m), 7,77 (0,9H, d), 7,65 (0,1H, d), 7,54 (1,0H, dd), 7,47 (0,9H, d), 7,42 408 [M + H]+
producto en forma de la
(0,1H, dd), 7,37 (0,1H, d), 4,92 (1,0H, c),
sal trifluoroacetato.
2,53 (2,6H, s), 2,51 (0,4H, s), 1,75 (2,6H,
d), 1,68 (0,4H, d). Mezcla de rotámeros.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
82
Partiendo del Ejemplo 3 y el Ejemplo 24. Desprotección: Procedimiento general D. Purificación: LCMS prep. proporcionando el producto en forma de la sal formiato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,21 (1H, d), 8,99 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 8,66 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 8,33 (1H, dd), 8,25 (2H, s), 7,20 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,86 (6H, s), 2,67 (2H, c), 1,10 (3H, t) 418 [M + H]+
83
Partiendo del Ejemplo 18 y el Ejemplo 23. Tras la cromatografía, la trituración con Et2O/EtOAc dio el producto. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,38 (1H, s), 9,04 (1H, d), 8,70 (2H, s), 8,41 (1H, d), 8,26 (2H, d), 7,89 (1H, t), 7,857,74 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,10 (1H, d), 4,21 (2H, t), 2,86 (2H, t), 2,41 (6H, s). 438,2 [M + H]+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento general J (metalación de LDA) y el tratamiento B. Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos sintéticos, desprotección de productos finales y purificación cuando es apropiado.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
84
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 1. Purificación: Mediante la trituración con Et2O. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,89 (1H, s a), 9,47 (1H, s), 9,13 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,75-8,76 (1H, m), 8,41-8,33 (2H, m), 8,29 (1H, d), 8,03- 7,35 (5H, m), 4,18 (2H, s a), 3,30 (6H, s). 408 [M + H]+
85
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 20. Purificación: LCMS prep. para dar el producto en forma de la sal formiato 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,42- 8,43 (4H, m), 8,37 (3H, s), 8,32-7,70 (7H, m), 4,28-4,12 (1H, m), 3,57-3,44 (2H, m), 3,23-3,13 (2H, m), 2,36-2,14 (2H, m), 2,001,78 (2H, m). 477 [M + H]+
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
86
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 5. Desprotección: Procedimiento general G. Purificación: LCMS prep. para dar el producto en forma de la sal formiato 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,40- 9,33 (1H, m), 9,06 (1H, d), 8,75-8,96 (1,5H, s), 8,47 (1H, s), 8,42 (0,5H, d), 8,29-7,24 (7H, m), 3,79, 3,77 (2H, 2 x s), 3,01 (4H, s a), 2,86-2,60 (7H, m). 463 [M + H]+
87
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 21. Desprotección: Procedimiento general G. Purificación: LCMS prep. para dar el producto en forma de la sal formiato 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,47 (1H, s), 9,12 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,42- 8,33 (2H, m), 8,29 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,86-7,72 (3H, m), 7,40 (1H, d), 3,47 (4H, s), 2,71 (4H, s). 463 [M + H]+
Partiendo del Ejemplo 11 y el Ejemplo 40.
La reacción se
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
interrumpió con
9,50 (1H, s), 8,62 (1H, dd), 8,52
NaHCO3 (ac. sat.) en
(1H, d), 8,14 (1H, d), 7,67 (1H, d),
lugar de NH4Cl.
7,57-7,48 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 480,2
88
Desprotección: 7,29-7,17 (2H, m), 7,14 (1H, t), [M +
Procedimiento
7,00 (1H, s), 3,90 (2H, d), 3,82 H]+
general D.
(3H, s), 3,38-3,29 (1H, m), 2,86-
Purificación: LCMS
2,72 (8H, m), 2,10 (2H, d), 1,81-
prep., proporcionando el producto en forma de la sal trifluoroacetato.
1,68 (2H, m).
Partiendo del Ejemplo
1H RMN (400 MHz, CDCl3):
11 y el Ejemplo 23.
10,80-10,44 (1H, m), 9,39 (1H, s),
La reacción se
9,10 (1H, d), 8,83 (1H, s), 8,77
interrumpió con
(1H, d), 8,54 (1H, d), 8,35 (1H, d),
NaHCO3 (ac. sat.) en
8,11 (1H, d), 7,84-7,75 (2H, m), 477,2
89
lugar de NH4Cl. 7,70 (1H, t), 7,50 (0,2H, d), 7,38 [M +
Desprotección:
(0,2H, s), 7,16 (0,8H, dd), 6,92 H]+
Procedimiento
(0,8H, s), 3,86 (1,7H, d), 3,76
general D, dando el
(0,3H, d), 2,94-2,78 (2H, m),
producto en forma de la
2,51-2,36 (7H, m), 2,04 (2H, d),
sal HCl
1,80- 1,69 (2H, m).
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
Partiendo del Ejemplo 10 y el Ejemplo 23.
La reacción se
1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD):
interrumpió con
9,38 (1H, s), 9,03 (1H, d), 8,69
NaHCO3 (ac. sat.) en
(2H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (2H, d), 579,2
90
lugar de NH4Cl. 7,94-7,85 (1H, m) 7,85-7,75 (1H, [M +
Desprotección:
m), 7,67 (1H, d), 7,23 (1H, d), H]+
Procedimiento
7,07 (1H, s), 3,35 (4H, s), 2,68
general D. Purificación: Mediante la trituración con Et2O.
(4H, s), 2,43- 2,37 (3H, m).
91
Partiendo del Ejemplo 12 y el Ejemplo 23. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (ac. sat.) en lugar de NH4Cl. Desprotección: Procedimiento general D. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,37 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,68 (2H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,79 (1H, t), 7,66 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,07 (1H, s), 3,23 (4H, d), 3,03 (4H, s). 435,0 [M + H]+
92
Partiendo del Ejemplo 13 y el Ejemplo 23, pero interrumpiendo la reacción con NaHCO3 (ac. sat.) en lugar de NH4Cl. Desprotección: Procedimiento general F. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,45 (1H, s), 9,07 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,39-8,24 (3H, m), 7,94-7,84 (1H, m), 7,79 (1H, t), 7,65 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,41 (1H , s), 3,66-3,54 (1H, m), 3,53-3,39 (3H, m), 2,98 (1H, dd), 2,17-2,05 (1H, m), 1,75 (1H, dd). 435,0 [M + H]+
93
Partiendo del Ejemplo 23 y el Ejemplo 14. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (ac. sat.) en lugar de NH4Cl. Desprotección: Procedimiento general F 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,46 (1H, s), 9,07 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,34 (2H, d), 8,28 (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,80 (1H, t), 7,64 (1H, d), 6,98 (1H, d), 6,60 (1H, s), 3,62 (2H, s), 3,54 (2H, s), 2,90 (2H, s), 2,65 (2H, s), 1,82 (2H, s). 449,0 [M + H]+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento general J (metalación de LDA) y el tratamiento C. Se destacan comentarios adicionales con respecto a los procedimientos sintéticos, desprotección de productos finales y purificación cuando es necesario.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales 1H RMN MS (ESI) m/z
94
Partiendo del Ejemplo 6 y el Ejemplo 24. Desprotección: Procedimiento General D. Producto aislado en forma de la sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,66-9,62 (0,5H, m), 9,55-9,48 (0,5H, m), 9,34- 9,23 (1H, m), 9,09 (0,5H, d), 9,07-8,95 (1,5H, m), 8,89-8,85 (0,5H, d), 8,61- 8,53 (1H, m), 8,09-7,83 (0,5H, m), 7,43-7,13 (1,5H, m), 7,08 (0,5H, dt), 4,57, 4,53 (2H, 2 x s), 3,31-3,23 (2H, m), 1,43 (3H, t). Mezcla de rotámeros. 394 [M + H]+
95
Partiendo del Ejemplo 6 y el Ejemplo 22. Desprotección: Procedimiento General D. Producto aislado en forma de la sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,17-8,84 (2,5H, m), 8,77 (0,4H, s), 8,55- 8,52 (0,4H, m), 8,19-8,12 (0,4H, m), 8,04- 8,01 (0,4H, m), 7,70-7,25 (2,5H, m), 7,06 (0,4H, dt), 4,68, 4,60, 4,54 (2H, 3 x s), 3,40- 3,43 (2H, m), 2,82, 2,78, 2,68 (3H, 3 x s), 1,49-1,44 (3H, m). Mezcla de rotámeros. 408 [M + H]+
96
Partiendo del Ejemplo 11 y el Ejemplo 24, Desprotección: Procedimiento General D. Purificación: LCMS prep. para dar el producto en forma de la sal formiato 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,37 (0,8H, d), 8,99 (0,8H, d), 8,85 (0,8, s), 8,81-8,76 (0,8, m), 8,76-8,70 (0,8, m), 8,48 (2,4, s a), 8,34 (0,8H, d), 7,71 (0,8H, d a), 7,27 (0,8, d a), 4,37 (2H, s), 3,97 (2H, d a), 3,18 (2H, c), 2,96-2,83 (8H, m), 2,22 (2H, d a), 1,97-1,85 (2H, m), 1,38 (3H, t). 484 [M + H]+
Ejemplo 79-A: (4-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal formiato)
5 Ejemplo 79-B: [2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(4-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona (sal clorhidrato) Ejemplo 80: (4-Hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal metanosulfonato)
10 Ejemplo 81: (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[4-(1-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal trifluoroacetato) Ejemplo 82: (5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal formiato) 15 Ejemplo 83: [5-(2-Dimetilamino-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona Ejemplo 84: (6-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona Ejemplo 85: piperidin-4-ilamida del ácido 2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (sal
20 formiato) Ejemplo 86: (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato)
25 Ejemplo 87: (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato) Ejemplo 88: 5-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2'-metoxi-bifenil-2-carbonitrilo (sal trifluoroacteato)
Ejemplo 89: [5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal clorhidrato) Ejemplo 90: (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona 5 Ejemplo 91: (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-(5-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ejemplo 92: [5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona 10 Ejemplo 93: (5-[1,4]Diazepan-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona Ejemplo 94: (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal clorhidrato) Ejemplo 95: (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal
15 clorhidrato) Ejemplo 96: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal formiato)
20 Ejemplo 97 (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona
25 La Etapa 1 se realizó siguiendo el Procedimiento general B (Protección con BOC).
La Etapa 2 se realizó siguiendo el Procedimiento general J (metalación de LDA) y el tratamiento C.
30 Etapa 3: El acoplamiento final con EDC con N-metilpiperazina, siguiendo los procedimientos descritos a partir del Ejemplo 20, dio el compuesto del título. MS (ESI) m/z 477 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,84 (1H, s a), 9,47 (1H, s), 9,13 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99-7,67 (4H, m), 7,42 (1H, s a), 3,53 (4H, s a), 2,33 (4H, s a), 2,21 (3H, s).
Ejemplo 98
[5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
El Ejemplo 19 (0,55 g, 1,57 mmol) y el Ejemplo 23 (0,562 g, 2,13 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el
Procedimiento general J (metalación de LDA). La mezcla se inactivó con agua fría y después se extrajo con
diclorometano. La fracción de diclorometano se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. El 10 producto se disolvió en 1,4-dioxano/H2O/MeOH (1:1:1; 6 ml) y después se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano; 6 ml).
Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad. La purificación por
cromatografía sobre SiO2 (diclorometano/NH3 2 M en MeOH; 5% al 12%) dio un producto en bruto. Se disolvió en
CHCl3 y se lavó con agua. Después, la capa de CHCl3 se evaporó para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z
441,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,38 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,70 (2H, d), 8,41 (1H, d), 8,26 (2H, d), 15 7,95-7,86 (1H, m), 7,86-7,78 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,11 (1H, d), 4,21-4,12 (1H, m), 4,12-4,01 (2H, m),
3,78-3,68 (2H, m).
Ejemplo 99
20 (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (sal formiato)
25 La Etapa 1 se realizó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 20.
Etapa 2: La protección con Boc se realizó de acuerdo con el Procedimiento general B (Protección con BOC).
Etapa 3. Siguiendo el Procedimiento general J (metalación de LDA) y el tratamiento C y después la purificación
30 por LCMS preparativa dieron el producto que se trituró con EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal formiato. MS (ESI) m/z 491 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,47 (1H, s), 9,12 (1H, d), 8,79-8,72 (2H, m), 8,49-8,20 (4H, m), 8,16 (1H, s), 7,98-7,73 (4H, m), 3,91-3,68 (1H, m), 2,93-2,75 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,102,02 (2H, m), 1,84-1,76 (2H, m), 1,68-1,58 (2H, m).
Ejemplo 100
(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Partiendo de éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó repitiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 99. El producto se purificó por LCMS preparativa. MS (ESI) m/z 491 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,50-9,36 (1H, m), 9,17-9,05 (1H, m), 8,91-8,58 (2H, m),
10 8,45-8,06 (3H, m), 7,96-7,24 (5H, m), 3,38-3,25 (3H, s), 3,07-2,75 (5H, m), 1,78-1,46 (4H, m).
Ejemplo 101
4-(5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-2-(5-etilaminometil-piridin-3-il)-benzonitrilo (sal metanosulfonato) 15
Se usaron el Ejemplo 4 y el Ejemplo 41 como materiales de partida. El compuesto se preparó repitiendo los procedimientos descritos para el Procedimiento general J (metalación de LDA) pero usando un procedimiento de 20 tratamiento alternativo. A la reacción interrumpida se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 4 horas. El disolvente orgánico se evaporó al vacío y la solución acuosa restante se neutralizó con NaHCO3 acuoso sat. Se lavó una vez con éter dietílico (10 ml) y se extrajo con CHCl3/iPrOH = 70:30 (3 x 10 ml). La fase orgánica de CHCl3 se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. La trituración con MeOH proporcionó el compuesto del título en forma de la base libre. Se suspendió en diclorometano
25 (4 ml) y a la suspensión se le añadió ácido metanosulfónico (0,15 M en THF). Después de 1 hora, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal metanosulfonato (37 mg, 31%). MS (ESI) m/z 442,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,01 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,65 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,20 (2H, s), 4,44 (2H, s), 4,00-3,93 (7H, m), 3,24 (2H, c), 2,71 (3H, s), 1,40 (3H, t).
(2-Bromo-piridin-4-il)-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
Etapa 1: A 5-cloro-2-nitroanilina (16,9 mmol) en DMF (56 ml) se le añadieron 4-(dimetilamino)piperidina (18,5 mmol) y K2CO3 (18,5 mmol). La reacción se agitó a 140 ºC durante una noche después de lo cual se añadieron 9,2 mmol
10 más de la amina. La agitación a 140 ºC continuó durante 5 horas más. La mezcla se dejó enfriar y después el precipitado se recogió por filtración. El precipitado se lavó con EtOAc y después los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se suspendió en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto se lavó con agua y después se secó para dar una [1-(3-amino-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-dimetil-amina en forma de un sólido de color pardo/naranja (3,9 g).
15 Etapa 2: A [1-(3-amino-4-nitro-fenil)piperidin-4-il]-dimetil-amina (3,8 g, 14,4 mmol) se le añadió Pd/C (300 mg) en EtOH (205 ml). El matraz se agitó en una atmósfera de H2 durante 6 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)benceno-1,2-diamina que se usó directamente en la siguiente etapa.
20 Etapa 3: Una mezcla de 4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-benceno-1,2-diamina (3,5 g, 14,9 mmol), ortoformiato de trietilo (10,0 ml, 59,7 mmol), ácido bencenosulfónico (83 mg, 0,52 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo, en una atmósfera de N2, durante una noche. Después, aproximadamente la mitad del volumen del tolueno añadido se retiró por destilación. Se añadió de nuevo la misma cantidad de tolueno anhidro. De nuevo, esta cantidad de
25 disolvente se retiró por destilación. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Después, a la mezcla se le añadió DIPEA (3,1 ml, 1,2 mmol), THF (~20 ml) y éster metílico del ácido 2-bromoisonicotínico (4,2 mmol, 19,4 mmol) en una atmósfera de N2. La reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió lentamente LDA (9,7 ml, 19,4 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más a -78 ºC y se inactivó a esta temperatura con 30 agua. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. Después, la mezcla acuosa se acidificó con HCl acuoso (2 M; aprox. 1/3 del volumen), se dejó durante 1 hora y después se basificó con NaHCO3 acuoso sat. El producto se extrajo con EtOAc (x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. El producto se filtró y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se agitó con Et2O y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con Et2O. El producto se secó al vacío
35 para dar el producto (6 g).
Etapa 4: Se disolvió (2-bromo-piridin-4-il)-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (11,9 g, 27,8 mmol) en 200 ml de THF seco. Esta solución se enfrió a 0 ºC y se añadió en porciones una dispersión de NaH al 60% (1,34 g, 33,3 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después se añadió gota a gota cloruro 40 de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (5,56 g, 33,3 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante una noche. Se añadió cuidadosamente HCl acuoso 2 M (300 ml) y después la mezcla acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). Después, la fase acuosa se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo
con CHCl3/iPrOH (3:1; 3 x 250 ml). Las fracciones de CHCl3/i-PrOH combinadas se secaron (Na2SO4) y después se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; 98:2 a 90:10) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro (11,2 g, rendimiento del 72%; en forma de una mezcla de dos regioisómeros). MS (ESI) m/z 558, 560,2 (M+H)+.
Ejemplos 103 a 124
Los Ejemplos 103 a 124 describen la preparación de compuestos de la fórmula (I).
10 Ejemplo 103 [2-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
15 Se usó el Ejemplo 102, procedimiento 1 (0,9 g, 1,61 mmol) en forma del material de partida. El compuesto del título (0,24 g, 24%) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 seguido del Procedimiento general F (desprotección con SEM). MS (ESI) m/z 492,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,02 (1H, d), 8,57-8,52 (1H, m), 8,50 (1H, d), 7,80 (0,8H, d), 7,52-7,46 (0,2H, m), 7,39 (0,2H, s), 7,21 (1H, c), 7,16 (0,8H, dd), 6,91 (1H, d),
20 6,77-6,70 (1H, m), 3,86 (2H, d), 3,80 (3H, s), 2,93-2,76 (2H, m), 2,43 (7H, d), 2,05 (2H, d), 1,83-1,73 (2H, m).
Ejemplo 104
[5-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona 25
Se añadió el Ejemplo 91 (83 mg, 0,19 mmol) a un vial con tapón de rosca y se disolvió en 1,2-dicloroetano/MeOH (1:1; 2 ml). Al vial se le añadieron acetona (40 !l, 0,54 mmol) y ácido acético glacial (20 !l, 0,38 mmol) seguido de 30 NaBH(OAc)3 (61 mg, 0,29 mmol). La reacción se calentó a 37 ºC durante 4 horas y después se interrumpió con NaOH acuoso 1 M (4 ml). La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con CHCl3/iPrOH (3:1; 3 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y después se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; 2% al 8%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (18 mg, 20%). MS (ESI) m/z 477,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,38 (1H, s),
35 9,04 (1H, d), 8,69 (2H, d), 8,43-8,35 (1H, m), 8,26 (2H, d), 7,94-7,85 (1H, m), 7,85-7,75 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,07 (1H, s), 3,31-3,28 (4H, m), 2,84-2,75 (5H, m), 1,16 (6H, d).
Procedimiento General L (Suzuki)
40 Se añadieron bromuro de heteroarilo (1 equiv. mol.), arilo o ácido heteroarilborónico (o pinacol éster del ácido borónico) (2,0 equiv. mol.), Pd (PPh3)4 (0,1 equiv. mol.) y K3PO4 sólido (3 equiv. mol.) a un tubo de reacción para microondas equipado con una barra de agitación. Después de esto, se añadió una mezcla de disolvente de DME:tolueno:MeOH (4:4:1, para preparar una solución 0,1 M). El tubo de microondas se cerró herméticamente y se desgasificó. Se calentó en un reactor para microondas a 100 ºC o superior durante 10 minutos dependiendo de los
45 diferentes sustratos. Después, la mezcla se diluyó con H2O/CHCl3, se filtró y la capa acuosa se extrajo tres veces con CHCl3 (o CHCl3/iPrOH, 2:1). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con un sistema EtOAc/Heptano).
Procedimiento General M (Suzuki)
5 Se añadieron bromuro de arilo o heteroarilo (1 equiv. mol.), arilo o ácido heteroarilborónico (o pinacol éster del ácido borónico) (2,0 equiv. mol.) y Pd(PPh3)4 (0,1 equiv. mol.) a un tubo de reacción para microondas equipado con una barra de agitación. Se añadieron una mezcla de disolvente de DME:tolueno:EtOH = 4:4:1 (para preparar una solución 0,1 M) y K3PO4 acuoso (2 M, 4 equiv. mol.). El tubo para microondas se cerró herméticamente y se
10 desgasificó. Se calentó en un reactor para microondas a 120 ºC o más durante al menos 40 minutos dependiendo del sustrato usado. Después, la mezcla se diluyó con H2O/CHCl3, se filtró y la capa acuosa se extrajo tres veces con CHCl3 (o CHCl3/iPrOH, 2:1). Los extractos combinados se secaron sobre (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC preparativa o cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3) para dar el producto.
Procedimiento General N (BOC Desprotección)
Al sustrato protegido con BOC se le añadió TFA:diclorometano (1:1, 0,1 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que se completó y después se evaporó a sequedad para producir la amina en bruto. 20 Después, la purificación por HPLC preparativa dio el producto. Este procedimiento también se usó para la desprotección con SEM en ciertos casos.
Ejemplo 105-A
25 Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-4'-metil[2,3']bipiridinil6'-il}piperazin-1-carboxílico
Ejemplo 105-B
30 [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-6'-piperazin-1-il-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona
El producto del Ejemplo 102 (Procedimiento 1, Etapa 3) (0,23 mmol) se usó como material de partida. La Etapa 1
35 se realizó de acuerdo con el Procedimiento general M (Suzuki), dando el Ejemplo 105-A. La Etapa 2 se realizó siguiendo el Procedimiento general N (BOC desprotección) para proporcionar el Ejemplo 105-B (61 mg, 50%). MS (ESI) m/z 525,3107 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,14 (1H, d), 7,64 (1H, s), 7,19 (1H, d), 6,78 (1H, s), 3,80-3,74 (2H, m), 3,50-3,45 (4H, m), 2,80-2,75 (4H, m), 2,74-2,65 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,90-1,85 (2H, m), 1,55-1,50 (2H, m).
40 Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 105-A partiendo del ácido borónico apropiado (o pinacol éster).
Estructura
Ejemplo
Ar Rendimiento 1H RMN/comentarios adicionales HRMS m/z
106
38 mg, 35% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,28 (1H, s a), 11,65 (1H, s), 8,87 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,74-7,80 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,157,03 (2H, m), 6,93 (1H, s), 3,77-3,85 (2H, m), 2,86-2,76 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,32-2,27 1H, m), 2,25 (6H, s), 1,96-1,88 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m). 479,2545 (M + H)+
107
39 mg, 40% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,21 (1H, s), 12,87 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,19 (1H, d), 6,87 (1H, s), 3,75-3,70 (2H, m), 2,76-2,70 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,21 (6H, s), 1,90-1,86 (2H, m), 1,53-1,51 (2H, m). 430,2350 (M + H)+
108
60 mg, 60% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,32 (1H, s), 8,99 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,18 (1H, d), 6,86 (1H, s), 3,75-3,70 (2H, m), 2,80-2,75 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,21 (6H, s), 1,90-1,85 (2H, m), 1,55-1,50 (2H, m). 441,2403 (M + H)+
109
35 mg, 25% Partiendo de ácido 1-(fenilsulfonil)-3-indoleborónico. Desprotección final: MeOH/K2CO3/80 ºC durante 40 minutos 465,2400 (M + H)+
Ejemplo
Ar HRMS m/z Ejemplo Ar HRMS m/z
117
427,2243 (M + H)+
110
465,2401 (M+H)+ 118 457,2346 (M + H)+
111
466,2357 (M + H)+ 119 459,2308 (M + H)+
112
466,2354 (M + H)+ 120 519,2175 (M + H)+
Ejemplo
Ar HRMS m/z Ejemplo Ar HRMS m/z
113
466,2354 (M + H)+ 121 444,2513 (M + H)+
114
477,2391 (M + H)+ 122 470,2680 (M + H)+
115
476,2444 (M + H)+ 123 461,2106 (M + H)+
116
427,2267 (M + H)+ 124 430,2348 (M + H)+
Ejemplo 106: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona Ejemplo 107: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]
5 metanona Ejemplo 108: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona Ejemplo 109: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona
Ejemplo 110: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-4-il)-piridin-4-il]-metanona Ejemplo 111: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-piridin-4-il)metanona (sal metanosulfonato)
15 Ejemplo 112: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-piridin-4-il]metanona
Ejemplo 113: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-piridin-4-il]20 metanona Ejemplo 114: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-quinolin-3-il-piridin-4-il)-metanona Ejemplo 115: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-naftalen-1-il-piridin-4-il)-metanona 25 Ejemplo 116: [2,4']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona Ejemplo 117: [2,3']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona 30 Ejemplo 118: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metoxi-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona Ejemplo 119: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(6'-fluoro-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona Ejemplo 120: 2-{4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-piridin-2-il}-N-metil
35 bencenosulfonamida Ejemplo 121: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona
40 Ejemplo 122: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-isopropil-pirimidin-5-il)-piridin-4-il]metanona
Ejemplo 123: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-4-il]-metanona
5 Ejemplo 124: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]metanona
10 (2-Bromo-piridin-4-il)-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (en forma de una mezcla con el regioisómero 6)
15 Partiendo del Ejemplo 25, Etapa 1 se realizó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 42. La Etapa 2 y la Etapa 3 se realizaron siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 48.
Ejemplos 125 a 140
20 Los Ejemplos 125 a 140 describen la preparación de compuestos de la fórmula (I).
Partiendo del Ejemplo 102 (procedimiento 2), los siguientes se prepararon de acuerdo con los Procedimientos generales C (Suzuki) mediante el acoplamiento con el ácido o éster borónico apropiado. La desprotección usando 25 los Procedimientos generales D, E o F seguido de purificación dio los productos finales.
Ejemplo
Estructura: Ar = Comentarios adicionales RMN LC/MS
125
Desprotección: Procedimiento general D. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,48-9,29 (2,0H, m), 8,86-8,80 (0,2H, m), 8,77 (0,8H, dd), 8,22 (0,8H, d), 8,10 (1,0H, dd), 7,91 (0,2H, d), 7,80 (0,2H, s), 7,63-7,47 (2,0H, m), 7,41 (1,0H, dd), 7,33 (0,8H, d), 4,34 (3,0H, s), 4,28 (1,6H, d a), 4,18 (0,4H, d a), 3,35-3,20 (2,0H, m), 3,01-2,77 (7,0H, m), 2,54-2,43 (2,0H, m), 2,26- 2,12 (2,0H, m). Mezcla de rotámeros. 474 [M + H]+
126
Desprotección: Procedimiento general E. Producto aislado en 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8,91 (0,2H, dd), 8,78 (0,8H, d), 8,53 (0,2H, s), 8,12 (0,2H, dd), 7,88 (0,8H, s a), 7,84-7,77 (0,8H, m), 7,75 (0,2H, d), 7,60 (0,8H, d), 7,39 (1,0H, d a), 7,15 (1,0H, s a), 3,92-3,79 (2,0H, m), 3,77 (0,6H, s), 3,75 (2,4H, s), 3,73- 3,65 (0,5H, m), 3,54-3,44 (0,5H, m), 3,42-3,27 (1,0H, m), 2,92-2,80 (1,0H, m), 458 [M + H]+
forma de la sal HCl.
2,76 (1,4H, d), 2,72 (4,6H, d), 2,39 (2,3H, s), 2,37 (0,7H, s), 2,29 (0,5H, s), 2,28 (2,5H, s), 2,24- 2,13 (2,0H, m), 2,04-1,77 (2,0H, m). Mezcla de rotámeros.
127
Desprotección: Procedimiento general E. Purificación: LCMS prep. dando el producto en forma de la sal TFA. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,94-8,86 (0,6H, m), 8,72 (0,2H, d), 8,69 (0,5H, d), 8,45 (0,5H, s), 8,37 (0,2H, s), 8,34 (0,3H, dd), 8,28-8,18 (0,7H, m), 8,13 (0,4H, d), 8,09 (0,9H, d), 7,84 (0,5H, dd), 7,77-7,70 (0,5H, m), 7,68-7,59 (1,4H, m), 7,55 (0,4H, d), 7,50 (0,9H, d), 7,38 (0,7H, dd), 7,31 (0,3H, dd), 7,23-7,14 (1,0H, m), 4,04- 3,89 (2,0H, m), 3,72-3,55 (4,0H, m), 3,48-3,36 (1,0H, m), 3,02-2,84 (8,0H, m), 2,30- 2,16 (2,0H, m), 2,03-1,75 (8,0H, m). Mezcla de rotámeros. 509 [M + H]+
128
Desprotección: Procedimiento general E. Producto aislado en forma de la sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,94-8,87 (1,0H, m), 8,85 (0,8H, d), 8,80 (0,2H, d), 8,27 (0,8H, dd), 8,21 (0,2H, dd), 7,77-7,68 (2,0H, m), 7,59 (1,0H, d), 7,55-7,43 (1,0H, m), 7,40 (0,2H, s), 7,36 (0,8H, s), 7,18 (1,0H, t), 4,90-4,81 (2,0H, m), 3,98 (2,0H, d a), 3,55- 3,47 (1,0H, m), 3,40 (2,0H, t), 3,14-3,01 (2,0H, m), 2,94 (6,0H, s), 2,28 (2,0H, d a), 2,06-1,92 (2,0H, m). Mezcla de rotámeros. 468 [M + H]+
129
Desprotección: Procedimientos generales E. Producto aislado en forma de la sal formiato. 1H RMN (400 MHz, D2O): 8,45 (1H, d), 8,40 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,26 (1H, d), 6,91 (1H, d), 6,80 (1H, s), 3,57 (2H, d a), 3,24 (1H, t a), 2,83 (6H, s), 2,56 (2H, t a), 2,15 (6H, s), 2,10 (2H, d a), 1,77- 1,60 (2H, m). 444 [M + H]+
130
Desprotección: Procedimientos generales E. Producto aislado en forma de la sal HCl. 1H RMN (400 MHz, D2O/DMSO-d6): 8,92 (1H, d), 8,50 (2H, s), 8,47 (1H, s), 8,23-8,10 (2H, m), 7,84-7,70 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,24 (1H, s), 3,91 (2H, d a), 3,28- 3,12 (1H, m), 2,88 (2H, t a), 2,78 (6H, s), 2,21 (2H, d a), 1,89-1,74 (2H, m). 442 [M + H]+
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,90 (1H, t), 8,75
8,70 (1H, m), 8,38-8,33 (1H, m), 7,82 (1H, d),
Desprotección:
7,70 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,48 (0,2H, s), 7,42 484,2
131
Procedimiento (0,2H, s), 7,17 (0,8H, dd), 7,01 (1H, d), 6,91 [M +
general F.
(0,8H, d), 4,34 (4H, s), 3,84 (2H, d), 2,92-2,75 H]+
(2H, m), 2,40 (7H, d), 2,03 (2H, d), 1,80-1,67
(2H, m).
Ejemplo 125: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-4-il]metanona
Ejemplo 126: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]5 metanona
Ejemplo 127: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-piridin-4-il]-metanona (sal trifluoroacetato)
10 Ejemplo 128: [2-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piridin-4-il]-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona (sal clorhidrato)
Ejemplo 129: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona (sal formiato)
15 Ejemplo 130: (5'-Amino-[2,3']bipiridinil-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato)
Ejemplo 131: [2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piridin-4-il]-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-220 il]-metanona
Ejemplo 132
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal 25 trifluoroacetato)
30 Etapa 1: El Ejemplo 102 (procedimiento 2) (0,5 g, 1,17 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) en un vial con tapón de rosca y la mezcla se enfrió a -10 ºC. Al recipiente se le añadió 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (Selectfluor™) (0,62 g, 1,75 mmol) que después se cerró herméticamente y se calentó a 40 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió más cantidad de Selectfluor™ (0,414 g, 1,17 mmol) y la reacción se calentó de nuevo a 40 ºC durante 3 horas. La mezcla se filtró y después el filtrado se repartió
35 entre NaHCO3 acuoso al 10% y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (diclorometano/NH3 2,0 M en MeOH; 3% al 5%) dio (2Bromo-piridin-4-il)-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (81 mg, 15%). MS (ESI) m/z 447,7 (M+H)+.
40 Etapa 2: Se realizó de acuerdo con el Procedimiento general C (Suzuki). El producto se purificó por LCMS prep. para dar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI) m/z 495,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,66 (1H, s), 9,12 (1H, d), 8,82 (2H, d), 8,54-8,44 (3H, m), 8,14 (1H, t), 7,99 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,367,26 (1H, m), 3,62 (2H, d), 3,41-3,35 (1H, m), 3,03-2,95 (8H, m), 2,23 (2H, d), 2,06-1,91 (2H, m).
Ejemplo 133
[2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-9H-purin-8-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
Etapa 1: Una suspensión en tolueno de 2-cloro-pirimidina 4,5-diamina (289 mg, 2,0 mmol), ortoformiato de trimetilo (1,9 g, 18 mmol) y ácido bencenosulfónico (14 mg, 0,08 mmol) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió y se añadió diisopropiletilamina (28 !I, 0,08 mmol). La mezcla se evaporó a sequedad y se usó 2-cloro-9
10 dimetoximetil-9H-purina sin purificación adicional.
Etapa 2: Usando el producto de la Etapa 1 y éster metílico del ácido 2-isoquinolin-4-il-isonicotínico (Ejemplo 23) (528 mg, 2,0 mmol), Etapa 2 se realizó usando el Procedimiento general J (metalación de LDA) seguido del procedimiento de tratamiento D. Se formó un precipitado durante el tratamiento que se recogió por filtración y se
15 lavó con EtOAc para dar (2-cloro-9H-purin-8-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona en forma de un sólido de color pardo. Se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: A una solución en DMA de 0,5 ml de (2-cloro-9H-purin-8-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona en bruto (60 mg, 0,155 mmol) se le añadieron dimetil-piperidin-4-il-amina (199 mg, 1,55 mmol) y DIEA (270 !l, 1,55 mmol). La
20 mezcla se calentó a 120 ºC durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió y se evaporó a sequedad. La purificación por LCMS preparativa dio el compuesto del título. HRMS m/z 479,2329 (M+H)+.
Ejemplo 134
25 (2-[1,4]-Diazepan-1-il-9H-purin-8-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
El compuesto se preparó siguiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 133. Se usó éster terc
30 butílico del ácido [1,4]-diazepan-1-carboxílico en lugar de dimetil-piperidin-4-il-amina. La desprotección [Procedimiento General N (desprotección con Boc)] y la purificación final por LCMS preparativa dieron el compuesto del título. HRMS: m/z 451,1993 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,36 (1H, s), 9,00 (1H, dd), 8,59 (1H, m), 8,34-8,27 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,67-7,79 (2H, m), 3,60 (4H, m), 2,63 (2H, m), 2,47 (2H, m), 1,51 (2H, m).
Ejemplo 135
[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
Etapa 1: Una solución de 6-cloro-3-nitro-piridin-2-il-amina (7 g, 40,6 mmol), dimetilpiperidin-4-il-amina (5,7 g, 44,5 mmol), K2CO3 (6,39 g, 60,9 mmol) y DMF/agua (4:1, 100 ml) se calentó a 100 ºC durante 10 minutos en un reactor para microondas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por
10 filtración y se secó para dar 6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-piridin-2-il-amina (9,48 g, 88%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8: 1,48 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,42 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,16 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,54 Hz, 1H). HRMS: m/z 266,1628 [M+H]+.
Etapa 2: Una mezcla de 6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-piridin-2-il-amina (4 g, 15,1 mmol), Pd al 5%/C (0,8 g)
15 y EtOH (200 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante 2 días. La solución se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-piridin-2,4-il-diamina (~4 g, ~100%) en forma de un sólido de color verde oscuro. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8:1,51 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 2,90 (a, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,25 (a, 2H), 6,00 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,03 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 236 [M+H]+.
20 Etapa 3: Una solución de 6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-piridin-2,4-il-diamina (4 g, 17,5 mmol), ortoformiato de trimetilo (12,6 g, 119,1 mmol), ácido bencenosulfónico (0,110 g, 0,1 mmol) y metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después, la mezcla enfriada se acidificó a pH~3 con HCl 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se basificó con NaHCO3 y se concentró para proporcionar [1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina en bruto (~4,0 g, ~100%) en forma de un sólido de color verde oscuro. 1H RMN (400
25 MHz, CD2Cl2) 8 1,61 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,03 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H). MS (ESI) m/z 246[M+H]+.
Etapa 4: Una solución de [1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina (4 g, 16,3 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (4,3 g, 19,6 mmol), NaHCO3 (5,1 g, 48,9 mmol) y tetrahidrofurano/agua (2:1, 80 ml) se agitó a 30 temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (CH2Cl2/MeOH, 5%-10%) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico (4,2 g, 75%) en forma de un sólido de color verde oscuro. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,54 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,03 Hz, 1H) 8,45
35 (s, 1H). MS (ESI) m/z 346[M+H]+.
Etapa 5: Usando el producto de la Etapa 4 (100 mg, 0,29 mmol) y éster metílico del ácido 2-isoquinolin-4-ilisonicotínico (Ejemplo 23) (77 mg, 0,29 mmol) como materiales de partida, la Etapa 5 se realizó usando el Procedimiento general J (metalación de LDA) seguido del procedimiento de tratamiento D, para proporcionar el
40 compuesto del título (22 mg, 16%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,38 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,26 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 9,27, (s, 1H). HR-MS: m/z 478,2378 [M+H]+.
Ejemplo 136
[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona
Etapa 1: A un tubo de reactor para microondas se le añadieron éster metílico del ácido 2-bromo-isonicotínico (150 mg, 0,69 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (197 mg, 0,83 mmol) y Pd2(PtBu3)2 (14 mg, 0,028 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se desgasificó y después se añadió K3PO4 acuoso
10 2 M (0,46 ml, 1,4 mmol). La mezcla se calentó en un reactor para microondas a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada se repartió entre CHCl3 y agua. La capa orgánica se aisló y el producto se purificó por cromatografía sobre SiO2 (MeOH al 0-15% en EtOAc) para dar éster metílico del ácido 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-isonicotínico (68 mg, 21%) en forma de una goma amarilla. MS (ESI) m/z 246 [M+H]+.
15 Etapa 2: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3carboxílico (Etapa 1) (50 mg, 0,145 mmol), éster metílico del ácido 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-isonicotínico (35 mg, 0,145 mmol) y tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió a -78 ºC y se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento general J (metalación de LDA) seguido del procedimiento de tratamiento D. Por lo tanto, a la mezcla se le añadió diisopropilamida de litio (2 N, 0,15 ml, 0,30 mmol) que se agitó a -78 ºC durante 2 horas y después se
20 inactivó con agua. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por usando HPLC para proporcionar [5-(4dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona (3 mg, 4,5%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,57 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,02 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 459 [M+1].
Ejemplo 137
4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo Etapa 1: Se añadió el Ejemplo 11 (2 mmol) en THF (3 ml) a 6 equiv. mol. de LiHMDS en THF (4,1 ml de LiHMDS 1 M + 10 ml de THF) enfriado a -78 ºC. El enfriamiento se retiró y la agitación continuó durante 5 minutos hasta que la mezcla se oscureció. La mezcla se enfrió de nuevo a -78 ºC durante 5 minutos antes de la adición de éster metílico del ácido 4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoico (Ejemplo 45, 1 equiv. mol.) disuelto en 5 ml de THF. Después, la
5 mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con una solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo en diclorometano (3 x). La fracción orgánica se secó (Na2SO4/MgSO4) y se concentró. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (MeOH al 0-25% en diclorometano) dio el producto.
Etapa 2: La desprotección usando el Procedimiento general D (desprotección con SEM) dio el compuesto del
10 título (12 mg, 18%). MS (ESI) m/z 501,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,51 (1H, s), 8,76 (1H, dd), 8,66 (2H, d), 8,33 (2H, dd), 7,90-7,86 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,90 (1H, s), 3,75-3,70 (2H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 2,51 (6H, s), 1,90-1,84 (2H, m), 1,55-1,50 (2H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 137, usando los 15 bromuros de heteroarilo apropiados.
Ejemplo
Estructura Comentarios adicionales MS (ESI) m/z
138
Partiendo del Ejemplo 46. Rendimiento = 2 mg, 2% 468,3 (M + H)+
139
Partiendo del Ejemplo 47. Rendimiento = 7 mg, 6% 451,3 (M + H)+
Ejemplo 138: 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
Ejemplo 139: 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-piridin-3-il-benzonitrilo
Ejemplo 140
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo
Etapa 1: Usando éster terc-butílico del ácido 4-bromo-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico (sintetizado en base al documento US 2005/0090529 A1, pág. 82) (1 equiv. mol.) y éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 equiv. mol.) como materiales de partida, la reacción se realizó usando el
10 Procedimiento general L (Suzuki) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-5-metoxicarbonil-fenil)pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico. MS (ESI) m/z 378,4 (M+H)+.
Etapa 2: Usando [1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina [Ejemplo 135 (etapa 3], la reacción se realizó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para dar [1-(3-dimetilaminometil-3H-imidazo[4,5
15 b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina.
Etapa 3: A una solución de imidazol protegido con dimetilaminometilo (2 equiv. mol.,) en THF (0,5 M), enfriado a -78 ºC, se le añadió lentamente LDA 2 M (3,5 equiv. mol.). Después de 5 min, la mezcla de reacción se trató con una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-5-metoxicarbonil-fenil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico (Etapa 1)
20 (1 equiv. mol.,) en THF (1 vol.) a -78 ºC. Después de 5 min, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético al 50% en agua (0,25 vol.) a -78 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró para retirar la mayor parte del THF. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y se basificó con hidróxido de amonio acuoso hasta pH>8. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC preparativa o cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con sistemas de diclorometano/MeOH/NH3).
25 Etapa 4: La desprotección usando el Procedimiento general N (desprotección con BOC) dio el compuesto del título (33%). HRMS m/z 491,2305 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,5 (1H, s a), 11,98 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,23 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,78 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,64 (1H, d), 4,43 (2H, d), 2,90-2,99 (2H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,18 (6H, s), 1,84 (2H, d), 1,41-1,31 (2H, m).
Ejemplo 141 (Intermedio Sintético)
éster metílico del ácido 4-ciano-3-[1,6]naftiridin-8-il-benzoico
Usando 8-bromo-[1,6]naftiridina (1 equiv. mol.) y éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 equiv. mol.) como materiales de partida, el producto se preparó usando el Procedimiento general L (Suzuki) para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 290,1 (M+H)+.
éster metílico del ácido 4-ciano-3-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-4-il]-benzoico
Etapa 1: A una suspensión en agitación de 4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol (3,5 g, 20 mmol) y Cs2CO3 (13 g, 40 mmol) en 40 ml de DMA se le añadió (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (5,3 ml, 30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se diluyó con 100 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera,
20 se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con el sistema de EtOAc/Heptano) para dar 4-bromo-3,5-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol 6,1 g (100%). MS (ESI) m/z 307,3 (M+H)+. La Etapa 2 se realizó usando el Procedimiento general L (Suzuki) para dar el producto. MS (ESI) m/z 386,4 (M+H)+.
25 Ejemplo 143 (Intermedio sintético)
[1-(3-Dimetilaminometil-3H-benzoimidazol-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina
30 Partiendo de 5-cloro-2-nitro-fenilamina, el producto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 135 (Etapas 1-3) y el Ejemplo 1.
Ejemplos 144 a 171
35 Los Ejemplos 144 a 171 describen la preparación de compuestos de la fórmula (I).
Los Ejemplos de la tabla que se muestra a continuación (Ejemplos 144 a 147) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 140. La desprotección usando el Procedimiento general N se usó cuando fue apropiado.
Ejemplo
Estructura: Comentarios adicionales HRMS m/z
144
Partiendo del Ejemplo 140 (Etapa 1) y el Ejemplo 143 490,2353 (M + H)+ .
145
Partiendo del Ejemplo 141 y el Ejemplo 143, 502,2370 (M + H)+ .
146
Partiendo del Ejemplo 141 y el Ejemplo 140 (Etapa 2) 503,2303 (M + H)+ .
147
Partiendo del Ejemplo 142 y el Ejemplo 140 (Etapa 2) Desprotección: Procedimiento general N 469,2477 (M + H)+ .
Ejemplo 144: 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)5 benzonitrilo
Ejemplo 145: 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo
Ejemplo 146: 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo
10 Ejemplo 147: 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (para la síntesis alternativa de este compuesto, véase el Ejemplo 168)
Ejemplo 148
15 [5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona
Etapa 1: Partiendo de éster terc-butílico del ácido 5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico [Ejemplo 135, Etapa 4 (Etapa 4)] (711 mg, 2,05 mmol) y 2-bromo-isonicotinato de metilo (445 mg, 2,05 mmol), la reacción se realizó siguiendo el Procedimiento general J (metalación de LDA) seguido del procedimiento de tratamiento D. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (CH2Cl2/MeOH) dio [5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H
5 imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-bromo-piridin-4-il]-metanona (350 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,43 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,14 (d, 5,03 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,02 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 430 [M+H]+.
Etapa 2: Partiendo del producto de la Etapa 1 (30 mg, 0,07 mmol), la reacción se realizó usando el Procedimiento
10 general C (Suzuki), excepto que se usó Pd(PPh3)4 en lugar de Pd2(dba)3/S-Phos y se usó EtOAc en el tratamiento acuoso en lugar de CHCl3. La purificación por LCMS preparativa dio el compuesto del título (3 mg, 8,7%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,51 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,89 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,30 (d, 5,52 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,52 Hz, 1H). HR-MS m/z 493,2159 [M+1].
Ejemplo 149
[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (sal clorhidrato)
20 Ejemplo 150
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (sal clorhidrato)
Una suspensión del material de partida (tomado del Ejemplo 102, Etapa 3) [procedimiento 2] (200 mg, 0,467 mmol), 4-metil-1H-imidazol (96 mg, 1,17 mmol), CuI (9,0 mg, 0,047 mmol), trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (27 mg,
30 0,187 mmol) y Cs2CO3 (533 mg, 1,64 mmol) en DMF (1 ml) en una atmósfera de N2 se calentó a 110 ºC durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con CHCl3/iPrOH (2:1), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por LCMS preparativa proporcionó los dos productos regioisoméricos. El tratamiento de los dos productos con HCl (1 M en 1,4-dioxano) proporcionó los compuestos del título en forma de las sales clorhidrato.
35 [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (93 mg)
MS (ESI) m/z 430 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, D2O): 9,47 (0,6H, s), 9,37 (0,4H, s), 8,86 (0,6H, d), 8,64 (0,4H, d), 8,45 (0,6H, s), 8,31 (0,6H, d), 8,14 (0,4H, s), 7,98 (0,6H, s), 7,94-7,87 (1,4H, m), 7,81 (0,6H, s), 7,74 (0,4H, d), 7,58 (0,6H, dd), 7,53 (0,4H, s), 7,47 (0,4H, dd), 4,00 (1,1H, d a), 3,91 (0,9H, d a), 3,73-3,63 (0,7H, m), 3,59-3,47 (1,4H,
40 m), 3,22 (0,9H, t a), 2,96 (3,4H, s), 2,92 (2,6H, s), 2,50-2,40 (4,1 H, m), 2,35 (0,9H, d a), 2,24-2,10 (1,1H, m), 2,101,93 (0,9H, m). Mezcla de rotámeros.
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (32 mg)
45 MS (ESI) m/z 430 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, D2O): 9,15 (0,6H, s), 9,02 (0,4H, s), 8,90 (0,6H, d), 8,68 (0,4H, d), 8,37 (1,2H, d), 8,01 (0,4H, s), 7,96 (0,4H, d), 7,83 (0,6H, d), 7,68 (0,4H, d), 7,64 (0,6H, s), 7,47 (1,0H, d), 7,44-7,34 (1,4H, m), 3,93 (1,2H, d a), 3,86 (0,8H, d a), 3,64-3,46 (1,2H, m), 3,33 (1,2H, t a), 3,16 (0,8H, t a), 2,91 (3,6H, s), 2,87 (2,4H, s), 2,45-2,25 (5,0H, m), 2,14-1,90 (2,0H, m). Mezcla de rotámeros.
Ejemplo 151
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona
Una mezcla de (2-bromo-piridin-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (0,46 mmol, 1,0 equiv. mol.) [Ejemplo 102 (Procedimiento 1, Etapa 3)], 2-metil bencimidazol (0,56 mmol, 1,2 equiv. mol.), CuI (0,047 mmol, 0,5 equiv. mol.), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,093 mmol, 0,2 equiv. mol.) en 2 ml de
10 DMF se calentó a 130 ºC durante 48 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc y 50 ml de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por HPLC dio el compuesto del título (31 mg, 14%). HRMS m/z 480,2502 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,96 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,30 (1H, d), 7,74-7,63 (3H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,17 (1H, d), 6,93 (1H, s), 4,16 (1H, s a), 3,77-3,74 (2H, m), 2,80-2,71 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,89-1,85 (2H, m), 1,57-1,48 (2H, m).
15 Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 151. El Ejemplo 102 [Procedimiento 1, Etapa 3] se usó como material de partida.
Estructura
Ejemplo
Ar HRMS m/z Ejemplo por ejemplo HRMS m/z
152
444,2515 (M + H)+. 156 467,2300 (M + H)+ .
153
444,2520 (M + H)+ . 157 467,2300 (M + H)+ .
154
como una mezcla 1:1 con el Ejemplo 155 467,2305 (M + H)+ 158 466,2350 (M + H)+ .
Ejemplo
Ar HRMS m/z Ejemplo por ejemplo HRMS m/z
155
467,2305 (M + H)+
como una mezcla 1:1 con el
Ejemplo 154
Ejemplo 152: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,5-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]metanona
5 Ejemplo 153: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]metanona
Ejemplo 154: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-piridin-4-il)metanona
10 Ejemplo 155: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-piridin-4-il)metanona
Ejemplo 156: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-piridin-4-il)15 metanona
Ejemplo 157: [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il-piridin-4-il)metanona
20 Ejemplo 158: (2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
Ejemplo 159
[5-(2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona
El compuesto se preparó siguiendo los procedimientos para la síntesis del Ejemplo 67, partiendo de ácido 5-bromonicotínico en lugar de ácido 2-bromo-isonicotínico. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,86 (1H, a), 9,89 (1H, s), 9,10-9,00 (1H, m), 8,94 (1H, s), 7,94-7,82 (1H, m), 7,61-7,46 (1,5H, m), 7,38 (0,5H, d), 7,22 (1H, c),
30 6,80-6,70 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,32 (6H, s).
Ejemplo 160
4-[5-(Pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 35
HRMS (m/z): calculado 442,1991, observado 442,2009.
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloxi)pirrolidin-1-carboxílico (véase a continuación) usando procedimientos de litiación/acilación análogos a los que se han descrito anteriormente.
Ejemplo 161
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzamida
Etapa 1: 15 Éster metílico del ácido 3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-tereftalámico
Siguiendo el Procedimiento general L (Suzuki) y dejando la mezcla en bruto a temperatura ambiente durante 3
20 d, usando 4-bromo-1,3,5-trimetil-1H-pirazol y éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico para dar éster metílico del ácido 4-ciano-3-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazol-4-il]-benzoico. MS (ESI) m/z 288,1 (M+H)+.
Etapa 2:
25 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzamida
30 Siguiendo el Procedimiento general P (metalación de LDA, formación de cetona y desprotección in situ) usando éster metílico del ácido 3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-tereftalámico y [1-(3-dimetilaminometil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina para dar 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5
b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo. (84%). HRMS m/z 501,2721 (M+H)+.
Ejemplo 162
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-N,N-dimetil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida
10 Etapa 1: Éster metílico del ácido N,N-dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-tereftalámico
15 A una suspensión enfriada (0 ºC) de NaH (60%, 10 mg, 3,5 equiv.) en THF se le añadieron 4-bromo-1,3,5-trimetil1H-pirazol y éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (20 mg, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se trató con MeI (50 mg, 5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con AcOH al 50% en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
20 combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2) para dar éster metílico del ácido N,N-Dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-tereftalámico. MS (ESI) m/z 316,2 (M+H)+.
Etapa 2:
25 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-N,N-dimetil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida
30 Siguiendo el Procedimiento general P (metalación de LDA, formación de cetona y desprotección in situ) usando éster metílico del ácido N,N-Dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-tereftalámico y [1-(3-dimetilaminometil3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina para dar 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo. (84%). HRMS m/z 529,3036 (M+H)+.
Ejemplo 163
(5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
Éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepam-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
10 El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento idéntico al que se ha descrito en las etapas 1-4 en el Ejemplo 160 con la excepción de que se usó N-terc-butoxicarbonil homopiperazina en lugar de dimetil piperidin-4-ilamina en la primera etapa. Los datos de caracterización para los intermedios A, B y C se muestran a continuación.
15 6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-piridin-2-il-amina del éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-5-nitro-piridin-2il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (Intermedio A)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,41 y 1,44 (dos singletes debido a los rotámeros, 9H), 1,92 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,85 (m, 6H), 6,02 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,00 Hz, 1H). MS: m/z 338,4 [M+1]. 20 éster terc-butílico del ácido 4-(5,6-diamino-piridin-2-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (Intermedio B)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,41 y 1,45 (dos singletes debido a los rotámeros, 9H), 1,93 (m, 2H), 2,80 (s a, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 4,20 (s a, 2H), 5,81 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H). MS: m/z 308,3 [M+1]. 25 éster terc-butílico del ácido 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (Intermedio C)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,35 y 1,39 (dos singletes debido a los rotámeros, 9H), 1,99 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,45-3,86 (m, 7H), 6,54 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). MS: m/z 318,3 [M+1].
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[1,4]diazepano-1carboxílico
10 La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepam-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3carboxílico (600 mg, 1,44 mmol), 2-bromo-isonicotinato de metilo (310 mg, 1,43 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 1,43 ml, 2,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
15 concentró y el producto en bruto se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 0% al 40% en CH2Cl2 para proporcionar éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (130 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,31 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,03 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H). MS (ESI) m/z 502 [M+1].
20 Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[1,4]diazepano-1carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il][1,4]diazepano-1-carboxílico (40 mg, 0,08 mmol), ácido 2-isoquinolina borónico (13,8 mg, 0,08 mmol), Pd(Ph3)4 (27,6 30 mg, 0,24 mmol), 2 molar de K3PO4 acuoso (0,08 ml, 0,16 mmol) y dioxano (3,0 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 20 minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró. El residuo se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 50% al 100% en CH2Cl2 para proporcionar éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (15 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,27
35 (d, 9H), 1,89 (m, 2H), 325 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 6,65 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,53 Hz, J = 7,53 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,53 Hz, J = 7,53 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H). HR-MS m/z 550,2570 [M+1].
Etapa 3 (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il][1,4]diazepano-1-carboxílico (15 mg, 0,03 mmol) y HCl 2 molar en éter (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con éter etílico algunas veces para proporcionar (5
10 [1,4]diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (6 mg, 49%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 2,26 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 8,41-9,16 (m, 5H), 9,93 (d, J = 6,53 Hz, 1H). HR-MS m/z 450,2033 [M+1].
15 Ejemplo 164
(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona
Éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
5 Se sintetizó usando un procedimiento idéntico al que se ha descrito en las etapas 1-4 en el Ejemplo 160 con la excepción de que se usó N-terc-butoxicarbonil piperazina en lugar de dimetil piperidin-4-il-amina en la primera etapa. Los datos de caracterización para los intermedios A, B, C y D se muestran a continuación.
10 Éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-5-nitro-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico (Intermedio A) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,49 (s, 9H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,08 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,00 Hz, 1H). MS: m/z 324,2 [M+1]. 15 éster terc-butílico del ácido 4-(5,6-diamino-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (Intermedio B) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,47 (s, 9H), 2,84 (s a, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 4,23 (s a, 2H), 5,97 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,00 Hz, 1H). MS: m/z 294,5 [M+1]. 20 Éster terc-butílico del ácido 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperazin-1-carboxílico (Intermedio C) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,50 (s, 9H), 3,59 (m, 9H), 6,69 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). MS: m/z 304,4 [M+1]. 25 Éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico (Intermedio D) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,49 (s, 9H), 1,69 (s, 9H), 3,61 (m, 8H), 6,74 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H). MS: m/z 404,3 [M+1]. 30
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1-carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
(600 mg, 1,49 mmol), 2-bromo-isonicotinato de metilo (321 mg, 1,49 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a -78
ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 2,23 ml, 4,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC 10 durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y el
producto en bruto se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 0% al 40% en
CH2Cl2 para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]
piperazin-1-carboxílico (120 mg, 16,6%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,58 (s, 9H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,89
(d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,03 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). MS 15 (ESI) m/z 488 [M+1].
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-piperazin-120 carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1
25 carboxílico (44 mg, 0,08 mmol), ácido 2-isoquinolina borónico (14,2 mg, 0,08 mmol), Pd(Ph3)4 (28,4 mg, 0,24 mmol), 2 molar de K3PO4 acuoso (0,08 ml, 0,16 mmol) y dioxano (3,0 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 20 minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró. El residuo se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 50% al 100% en CH2Cl2 para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5
30 b]piridin-5-il-piperazin-1-carboxílico (20 mg, 45,5%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,56 (s, 9H), 3,59 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 6,88 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,01 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,12 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H). HR-MS m/z 536,2414 [M+1].
Etapa 3 (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilpiperazin-1-carboxílico (18 mg, 0,034 mmol) y HCl 2 molar en éter (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con éter etílico algunas veces para proporcionar (2-isoquinolin-4-il
10 piridin-4-il)-5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona (10 mg, 68%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 3,22 (s, 4H), 3,87 (s, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,10 (a, 1H), 8,34 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,61 (s=, 1H), 8,78 (a, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,16 (a, 1H), 9,56 (a, 1H). HR-MS m/z 436,1884 [M+1].
15 Ejemplo 165
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo
Esquema Sintético
Etapa 1 25 éster metílico del ácido 4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoico
La mezcla de éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (100 mg, 0,348 mmol), 4-bromo-isoquinolina (80 mg, 0,383 mmol), Pd2(dba)3 (31,9 mg, 0,035 mmol), Sphos (28,6 mg, 0,070 mmol), 2 molar de K3PO4 acuoso (0,4 ml, 0,8 mmol) y dioxano (5 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 40 minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
5 concentró. El residuo se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/heptano para proporcionar éster metílico del ácido 4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoico (60 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 3,88 (s, 3H), 7,45 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). HR-MS m/z 289,0979 [M+1].
10 Etapa 2
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo
15 La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 1) (50 mg, 0,145 mmol), éster metílico del ácido 4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoico (41 mg, 0,145 mmol), y tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 0,15 ml, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas, después se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La
20 capa de EtOAc se concentró y el producto en bruto se purificó por usando HPLC (acetonitrilo del 20% al 100%/agua con NH4OH al 0,1%) para proporcionar 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2isoquinolin-4-il-benzonitrilo (2 mg, 3%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,59 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,18 (J=7,03 Hz, 1H),
25 8,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H). HR-MS m/z 502,2357 (M+1).
Ejemplo 166
2-Isoquinolin-4-il-4-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-benzonitrilo 30 Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]piperazin-1carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico (56 mg, 0,139 mmol), éster metílico del ácido 4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoico (40 mg, 0,139 mmol) y 10 tetrahidrofurano (2 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 0,14 ml, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas, después se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y el producto en bruto se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 20% al 100% en heptano para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]piperazin-1-carboxílico (18 mg, 23%) en forma de un sólido de
15 color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,60 (s, 9H), 3,57 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,85 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,28 (s, 1H). HR-MS m/z 560,2406 (M+1).
Etapa 2
20 2-Isoquinolin-4-il-4-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-benzonitrilo
25 Se agitó una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin5-il]piperazin-1-carboxílico (16 mg, 0,029 mmol) en HCl 2 M con éter etílico (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró. El producto sólido se lavó con éter tres veces y se purificó por usando HPLC (acetonitrilo del 20% al 100% en agua con NH4OH al 0,1%) para proporcionar el producto (4,6 mg, 25%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 2,86 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,73 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,59
30 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). HR-MS m/z 460,1896 (M+1).
Ejemplo 167
35 [5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona
Esquema Sintético
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico
10 La mezcla de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol (91 g, 4,5 mmol), dicarbonato de diterc-butilo (1,18 g, 5,40 mmol), 2 moles de Na2CO3 acuoso (4,5 ml, 9,01 mmol) y dioxano (30 ml) se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró. El residuo se purificó por usando cromatografía eluyendo con EtOAc del 20% al 50% en heptano para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico. 1H RMN
15 (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,33 (s, 9H), 1,52 (s, 6H), 1,66 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). HR-MS m/z 323,2132 (M+1).
Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]piridin-2-il}-3,520 dimetil-pirazol-1-carboxílico
La mezcla de [5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-bromo-piridin-4-il]-metanona (Ejemplo
25 162) (50 mg, 0,12 mmol), éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol1-carboxílico (37,5 mg, 0,12 mmol), Pd(Ph3)4 (27 mg, 0,023 mmol), 2 molar de K3PO4 acuoso (0,1 ml, 0,23 mmol) y dioxano (3,0 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 40 minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró. El residuo se purificó por usando HPLC (acetonitrilo del 20% al 40% en agua con NH4OH al 0,1%) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4
30 dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]piridi-2-il}-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (20 mg, 31,5%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,68 (s, 9H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 4,16 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 5,02 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,93 (d, J = 5,02 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 545 [M+1].
35 Etapa 3 [5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona
Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]piridi-2il}-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico (20 mg, 0,037 mmol) en HCl 2 molar con éter etílico (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con éter tres veces y se purificó por usando HPLC
10 (acetonitrilo del 20% al 100% en agua con NH4OH al 0,1%) para proporcionar [5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona (4 mg, 25%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,55 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 4,48 15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,02 Hz, 1H). HR-MS m/z 445,2484 (M+1).
Ejemplo 168
20 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo (para una síntesis alternativa de este compuesto véase el Ejemplo 147)
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 160) (50 mg, 0,145 mmol), éster metílico del ácido 4-ciano-3-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-4-il]benzoico (55,8 mg, 0,145 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropil amida 30 de litio (2 N, 0,22 ml, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas, después se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y el producto en bruto se purificó por usando cromatografía, eluyendo con MeOH del 20% al 100% en EtOAc para proporcionar 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1il)3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-[3,5-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-4-il]-benzonitrilo (10 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Este sólido de color amarillo se suspendió en una solución de HCl éter y se 35 agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por usando HPLC (acetonitrilo del 10% al 20% en agua con NH4OH al 0,1%) para producir 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin2-carbonil]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo (2 mg, 25%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,50 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,44 (m, 2H). HR-MS m/z 469,2451
40 (M+1).
Ejemplo 169
[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona
éster terc-butílico del ácido 4-{2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-carbonil]-3H10 imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperazin-1-carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico (Ejemplo 164) (100 mg, 0,205 mmol), éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico (Ejemplo 167) (66 mg, 0,205 mmol), Pd(Ph3)4 (23 mg, 0,021 mmol), 2 15 molar de K3PO4 acuoso (0,21 ml, 0,41 mmol) y dioxano (3,0 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 40 minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró para proporcionar 120 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-piridin-4-carbonil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperazin-1-carboxílico en bruto, que se disolvió en 3 ml de una solución de HCl 2 molar con éter. La solución ácida se agitó durante 2 horas y después el disolvente se
20 retiró. El residuo se lavó con EtOAc y se purificó por usando HPLC, eluyendo con acetonitrilo del 10 al 20% en agua (NH4OH al 0,1%) para producir [2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il)-metanona (20 mg, 24%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 2,41 (s, 6H), 2,94 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,88 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,02 Hz, 1H). HR-MS m/z 403,1981 (M+1).
Ejemplo 170
(5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona
La mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-[2-(2-bromo-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-diazepano-135 carboxílico (Ejemplo 163) (58 mg, 0,116 mmol), éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico (Ejemplo 167) (37 mg, 0,116 mmol), Pd(Ph3)4 (13,4 mg, 0,012 mmol), 2
molar de K3PO4 acuoso (0,12 ml, 0,23 mmol) y dioxano (3,0 ml) se desgasificó y se calentó a 120 ºC durante 40
minutos en un microondas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
concentró para proporcionar 40 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{2-[2-(1-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetil-1H
pirazol-4-il)-piridin-4-carbonil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-[1,4]diazepano-1-carboxílico en bruto, que se disolvió en
5 2 ml de una solución en HCl 2 molar con éter. La solución ácida se agitó durante 2 horas y después el disolvente se
retiró. El residuo se lavó con CH2Cl2 y se purificó por usando HPLC, eluyendo con acetonitrilo del 10 al 20% en agua
(NH4OH al 0,1%) para producir (5-[1,4]diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)
piridin-4-il]-metanona (7 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,98 (m,
1H), 2,04 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,84 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 7,83 (d, J = 10 9,03 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,19 (d, J = 17,07 Hz, 1H), 8,76 (m, 1H). HR-MS m/z 417,2144 (M+1).
Ejemplo 171
(5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona 15
20 La mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepam-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3carboxílico (100 mg, 0,24 mmol), éster metílico del ácido 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-isonicotínico (58,7 mg, 0,24 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 0,3 ml, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró para proporcionar 133 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{2-[2-1,3,5
25 trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-carbonil]-3H-imidazol[4,5-b]piridin-5-il}-[1,4]diazepan-1-carboxílico en bruto, que se disolvió en 2 ml de una solución en HCl 2 molar con éter y se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con CH2Cl2 y se purificó por usando HPLC, eluyendo con acetonitrilo del 10 al 20% en agua (NH4OH al 0,1%) para producir (5-[1,4]diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona (20 mg, 24%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,28 (m, 2H), 1,97
30 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,02 Hz, 1H). HR-MS m/z 431,2296 (M+1).
Ejemplo 172
35 [5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido [1-(6-amino-5-nitro-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico a partir de 6-cloro-3
5 nitro-piridin-2-il-amina usando el procedimiento que se ha descrito en la etapa 1 en el Ejemplo 160, siendo el único cambio el uso de éster terc-butílico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico como la amina. El intermedio A tenía las siguientes propiedades espectrales.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 1,46 (s, 9H), 1,88-2,3 (2m a, 1H), 3,32-3,90 (m a, 3H), 4,31-4,74 (2m a, 1H), 5,87 (d, J 10 = 9,00 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,00 Hz, 1H). MS: m/z 324,4 [M+1].
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido [1-(5,6-diamino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico 15
La mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-(6-amino-5-nitro-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (2 g, 2,17 mmol), Pd/C (148 mg, 1,23 mmol) y EtOH (100 ml) se agitó en una atmósfera de gas H2 durante 2 días. La solución de
20 reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1-(5,6-diamino-piridin-2-il)pirrolidin-3-il]-carbámico (1,8 g, ~100%) en forma de un sólido de color verde oscuro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,17 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,86 (m, 16H), 2,18 (m, 12H), 3,14 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,505 (m, 1H), 6,67 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 6,920 (m, 1H). MS (ESI) m/z 294 [M+1].
25 Etapa 2 Éster terc-butílico del ácido [5-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carbámico
La solución de éster terc-butílico del ácido [1-(5,6-diamino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (2 g, 6,82 mmol), ortoformiato de trimetilo (3,83 g, 25,9 mmol), ácido bencenosulfónico (43 mg, 0,27 mmol) y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La solución de reacción se basificó con NaHCO3 y se concentró para
10 proporcionar éster terc-butílico del ácido [1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-pirrolin-3-il]-carbámico en bruto (1,96 g, 94%) en forma de un sólido de color verde oscuro. MS (ESI) m/z 304 [M+1].
La solución de éster terc-butílico del ácido [1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-pirrolin-3-il]-carbámico (1 g, 3,30 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,59 mmol), NaHCO3 (0,84 g, 9,89 mmol) y tetrahidrofurano/agua (3:1, 100 ml) 15 se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró. El producto en bruto se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en CH2Cl2 con respecto a EtOAc al 100%) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [5-(3-tercbutoxi carbonilamino-pirrolidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carbámico en forma de un sólido de color verde (700 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,47 (s, 18H), 2,00 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,81 (m,
20 1H), 6,47 (m, 1H), 8,04 (m, 1H) 8,44 (s, 1H). MS (ESI) m/z 404 [M+1].
Etapa 3
[5-(3-N,N-Di-terc-butoxicarbonil-amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-il-piridin-4-il)25 metanona
La solución de éster terc-butílico del ácido [5-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3
30 carbámico (200 mg, 0,50 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,0 g, 4,96 mmol), DMAP (60,5 mg, 0,50 mmol) y tetrahidrofurano/agua (3:1, 50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días (quedo aproximadamente el 20% del material de partida). El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por usando cromatografía sobre gel de sílice (heptano, EtOAc en heptano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [5-(3-N,N-di-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3-carbámico en forma de un sólido de color verde (60 mg, 24%). MS (ESI)
35 m/z 504 [M+1].
La mezcla de éster terc-butílico del ácido [5-(3-N,N-di-terc-butoxicarbonil-amino-pirrolidin-1-il)-imidazo[4,5-b]piridin-3carbámico (35 mg, 0,07 mmol), éster metílico del ácido 2-isoquinolin-4-il-isonicotínico (18,4 mg, 0,07 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml) se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 N, 0,1 ml, 0,18 mmol). La 40 mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y el producto en bruto se purificó por usando HPLC (acetonitrilo del 20% al 100% en agua con NH4OH al 0,01%) para proporcionar [5-(3-N,N-di-terc-butoxicarbonil-amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (20 mg, 45%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 8 1,36 (m, 1H), 1,52 (s, 18H), 2,37 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,92 (m,
45 1H), 5,02 (m, 1H0, 6,64 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,13 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H). MS: m/z 636 [M+1].
Etapa 4 [5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
La mezcla de [5-(3-N,N-di-terc-butoxicarbonil-amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-ilpiridin-4-il)-metanona (20 mg, 0,03 mmol) y HCl 2 molar en éter (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con éter etílico algunas veces para proporcionar [5-(3-amino
10 pirrolidin-1-il)-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]-2-(isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (4 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,32 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,16-3,92 (m, 3H), 4,02-4,19 (m, 1H), 6,87-7,10 (dd, J = 7,10 Hz, J = 88,3 Hz, 1H), 7,91-8,10 (dd, J = 9,03 Hz, J = 30,12 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,40-8,54 (dd, J = 8,53 Hz, J = 48,9 Hz, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,80-8,89 (m, 1H), 8,95-9,16 (dd, J = 5,02 Hz, J = 76,8 Hz, 1H), 9,92 (d, J = 11,0 Hz, 1H). HR-MS m/z 436,1748 [M+1].
Ejemplo 173
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
Etapa 1 Éster metílico del ácido 4-ciano-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzoico
Siguiendo el Procedimiento general L (Suzuki), usando 4-bromo-1,3,5-trimetil-1H-pirazol y éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico para dar éster metílico del ácido 4-ciano-3-[3,530 dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-4-il]-benzoico. MS (ESI) m/z 270,1 (M+H)+.
Etapa 2 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
5 Siguiendo el Procedimiento general P (metalación de LDA, formación de cetona y desprotección in situ) usando éster metílico del ácido 4-ciano-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzoico y [1-(3-dimetilaminometil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina para dar 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2
10 carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo. (84%). HRMS m/z 483,2620 (M+H)+.
Ejemplo 174
15 Éster terc-butílico del ácido 4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (1): En un matraz de fondo redondo de 250 ml con una barra de agitación se añadió ácido bencimidazol-5-carboxílico (2,00 g, 12,3 mmol), Boc-piperazina (2,41 g, 13,0 mmol, 1,05 equiv.) y base de Hunig (3,78 ml, 27,1 mmol, 2,2 equiv.) en DMF (35 ml). Después de 5 minutos, se añadió en porciones 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,60 g, 13,6 mmol, 1,1
20 equiv.) y la solución de color oscuro se agitó durante 2 h a 23 ºC. La reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se repartió entre agua (50 ml). Las capas se separaron y el producto orgánico se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un aceite de color oscuro. La reacción se purificó usando un sistema Biotage MPLC (tamaño de columna de 40 M, metanol al 0-20%/CH2Cl2 sobre 35 volúmenes de columna), dando el producto deseado en forma de un sólido de color beige (1,45 g, 4,39 mmol, 35,6%). 1H RMN
25 (DMSO-d6, 400 MHz) 8 12,6 (s, 1H), 8 8,31 (s, 1H), 8 7,66-7,60 (m, 2H), 8 7,25 (s a, 1H), 8 3,60-3,25 (m, 8H), 8 1,40 (s, 9H); LRMS (m/z): 353 (M+Na), 331 (M+H), 275.
30 éster terc-butílico del ácido 4-(1-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (2): A una solución en agitación de 1 (1,50 g, 4,54 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron carbonato potásico (690 mg, 4,99 mmol, 1,1 equiv.) y anhídrido succínico (500 mg, 4,99 mmol, 1,1 equiv.) a 23 ºC. Después, se añadió gota a gota N,N,N',N'-tetrametilamino metano (0,68 ml, 4,99 mmol, 1,1 equiv.) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se inactivó con NaOH (ac.) al
35 20% (50 ml). Las capas se separaron y el producto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de color blanquecino (1,76 g, 4,74 mmol, 100%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 7,94 (s, 1H), 8 7,79-7,71 (m, 1H), 8 7,60 (s, 0,5H), 8 7,50-7,48 (d, 0,5H), 8 7,38-7,35 (d, 0,5H), 8 7,25-7,22 (d, 0,5H), 8 4,80-4,78 (d, 2H), 8 3,80-3,35 (m, 8H), 8 2,28 (s, 6H), 8 1,41 (s, 9H)
4-Bromo-3-metil-isoquinolina (3): A un vial con tapón de rosca de 40 ml con una barra de agitación se le añadió 3
5 metil-isoquinolina (6,00 g, 41,9 mmol) en ácido bromhídrico (6 ml) seguido de la adición gota a gota de bromo (2,2 ml, 42,7 mmol, 1,02 equiv.). Toda la suspensión se calentó a 100-120 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con DCM (100 ml) y se añadió lentamente NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite de color naranja oscuro. La reacción en bruto se purificó usando un sistema Biotage MPLC (40 M de tamaño de columna, acetato de etilo al 0
10 15%/Heptano sobe 30 VC), dando una sólido cristalino de color castaño como el producto deseado (3,48 g, 14,57 mmol, 34,8%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 9,01 (s, 1H), 8 8,12-8,10 (d, 1H), 8 7,87-7,85 (d, 1H), 87,72-7,68 (dt, 1H), 8 7,54-7,50 (dt, 1H), 8 2,80 (s, 3H); LRMS (m/z): 224, 222 (M+H).
15 éster metílico del ácido 4-ciano-3-(3-metil-isoquinolin-4-il)-benzoico (4): A un vial con tapón de rosca de 40 ml con una barra de agitación se le añadieron 3 (500 mg, 2,25 mmol), éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (776 mg, 2,70 mmol, 1,2 equiv.) (preparado de acuerdo con el procedimiento en J. Am. Chem. Soc., 127, 10539, (2005)), y K3PO4 (1,004 g, 4,73 mmol. 2,1 equiv.) en una mezcla
20 10:1 de 1,4-dioxano:H2O (10 ml/1 ml). A la solución se le añadió bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (31,9 mg, 2% en mol), el vial se cerró y el contenido se calentó a 100 ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera seguido de secado sobre Na2SO4 y concentración para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó usando un sistema Biotage MPLC (tamaño de columna de
25 25S, acetato de etilo al 0-30%/heptano, sobre 30 VC, después isocrático al 30% para 10 VC), dando un sólido de color blanco en forma del producto (455 mg, 1,51 mmol, 67%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 9,34 (s, 1H), 8 8,308,27 (dd, 1H), 8 8,13 (s, 1H), 8 8,08-8,05 (m, 1H), 8 8,00-7,98 (d, 1H), 8 7,64-7,61 (m, 2H), 8 7,17-7,15 (m, 1H), 8 3,99 (s, 1H), 8 2,51 (s, 3H); LRMS (m/z): 303 (M+H)
éster terc-butílico del ácido 4-{2-[4-ciano-3-(3-metil-isoquinolin-4-il)-benzoil]-1H-benzoimidazol-5-carbonil}piperazin-1-carboxílico (5): A una solución en agitación de 2 (76 mg, 0,195 mmol) y 4 (62 mg, 0,205 mmol, 1,05 equiv.) en THF (5 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota LDA 1 M recién preparado (preparado a partir de 35 Diisopropilamina y n-Butil litio 2,5 M en Hexanos). Después de la adición de LDA, se formó un color naranja y permaneció durante toda la reacción. Después de 1,5 h de agitación a -78 ºC, la reacción se interrumpió con ácido acético acuoso al 50% (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se neutralizó usando hidróxido de amonio al 28-30% (ac.) hasta un pH~9. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un sólido cristalino de color amarillo. La mezcla en bruto se purificó usando un sistema Biotage MPLC (tamaño de columna de 25S, Metanol al 0-10%/CH2Cl2 sobre 70 VC), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 0,100 mmol, 51%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 13,9 (s, 1H), 8 9,44 (s, 1H), 8 8,84-8,82 (d, 1H), 8 8,57 (s, 1H), 8 8,39-8,37 (d, 1H), 8 8,278,25 (d, 1H), 8 7,90 (s a, 1H), 7,79-7,64 (m, 3H), 7,50-7,35 (m, 1H), 8 7,30-7,28 (d, 1H), 8 3,70-3,30 (m, 8H), 8 2,46 (s, 3H), 8 1,41 (s, 9H); LRMS (m/z): 601 (M+H), 545
2-(3-Metil-isoquinolin-4-il)-4-[5-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo (6): A una solución en agitación de 6 (55 mg, 0,092 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl 4 M en Dioxano (0,50 ml, 2,014 mmol, 22 equiv.). Después de aproximadamente 30 segundos, la solución se volvió
15 turbia y se comenzó a formar un precipitado de color blanco. La reacción se agitó durante 16 horas más y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 0,078 mmol, 85%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,75-9,71 (d, 1H), 8 8,79-8,77 (d, 1H), 8 8,55-8,52 (d, 2H), 68,37-8,35 (d, 1H), 8 8,127,96 (m, 2H), 8 7,88-7,81 (m, 2H), 8 7,55-7,49 (m, 2H), 8 3,77 (s a, 4H), 8 3,21 (s a, 4H), 8 2,58 (s, 3H); HRMS (m/z): calculado 501,2039, observado 501,2058.
Ejemplo 175
Amida del ácido 5-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-metoxi-bifenil-2-carboxílico
El Ejemplo 88 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en 2-metoxi etanol (0,7 ml) en un vial con tapón de rosca. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de KOH 2,45 M (0,21 ml, 0,52 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 105 ºC durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso sat. 30 (10 ml) y después se extrajo con una mezcla de CHCl3/iPrOH (3:1; 3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por LCMS preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (12 mg, 24%). MS (ESI) m/z 498,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,32 (0,2H, s a), 13,15 (0,8H, s), 8,59-8,51 (1H, m), 8,37 (1H, m), 7,73-7,62 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,46 (0,2H, d), 7,40-7,32 (1H, m), 7,32-7,25 (2H, m), 7,20 (0,2H, s), 7,13 (0,8H, dd), 7,10-6,98 (2H, m),
35 6,87 (0,8H, s), 3,79-3,65 (5H, m), 2,81-2,63 (2H, m), 2,28-2,14 (7H, m), 1,87 (2H, d), 1,52 (2H, c).
Los compuestos de los Ejemplos 176 a 194 que se indican a continuación se prepararon mediante procedimientos descritos en el presente documento o procedimientos análogos a los mismos.
Ejemplo 176
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo
Ejemplo 177
2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo
Ejemplo 178
(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(piperazin-1-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metanona
Ejemplo 179
4-(5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
Ejemplo 180
Ejemplo 181
4-(6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo
Ejemplo 182
(2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona
Ejemplo 183
20 [6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona
HRMS m/z 444,2167 (M+H)+.
Ejemplo 184
4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
HRMS m/z 468,2156 (M+H)+.
Ejemplo 185
2-(3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo
15 HRMS m/z 530,2297 (M+H)+.
Ejemplo 186
(2-Amino-etil)-metil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico
Ejemplo 187
25 2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo
HRMS m/z 455,1842 (M+H)+.
Ejemplo 188
6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fluoro-fenil]-metanona
Ejemplo 189
4-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
15 Ejemplo 190 (5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
Ejemplo 191
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-[1,4]diazepano-1carboxílico
Ejemplo 192
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-fenil)-metanona Etapa 1 3-Isoquinolin-4-il-4-metoxi-benzaldehído
10 En un tubo cerrado herméticamente de 50 ml, una mezcla de ácido 4-metoxi-benzaldehído-3-borónico (545 mg, 3 mmol), 4-Bromo-isoquinolina (945 mg, 4,5 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,27 g, 6 mmol) en dioxano se burbujeó con gas nitrógeno, después se trató con tetraquistrifenilfosfina paladio (347 mg, 0,1 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 120 ºC en un baño de aceite durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través
15 de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:Heptano) para obtener 3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-benzaldehído con un rendimiento del 97%. MS m/z 264,4 (M+H)+.
Etapa 2 20 [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-fenil)-metanona
25 A una solución 1 M enfriada (-78 ºC) de hexametildisilazano de litio (0,88 ml, 0,88 mmol) en THF se le añadió N3,N3Dimetil-N1-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzoimidazol-5-il]-pentano-1,3-diamina (82 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de THF. La solución se volvió de color naranja brillante. Después de 5 min, la mezcla de reacción se trató con 3isoquinolin-4-il-4-metoxi-benzaldehído (58 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de THF. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se retiró del baño frío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La
30 fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en DCM:TFA. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC (Deltapak C18, acetonitrilo: ácido trifluoroacético al 0,1%), después se neutralizó usando PL-HCO3 SPE para obtener 19 mg de [6-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-fenil)-metanona con un rendimiento del 17%. MS m/z 506,5 (M+H)+.
Ejemplo 193
éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico
Ejemplo 194
10 éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico
Ejemplo 195
[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-hidroxi-3-isoquinolin-4-il-fenil)metanona
A una solución enfriada (-78 ºC) de [6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4metoxi-fenil)-metanona (6 mg, 0,012 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió gota a gota tribromuro de boro (0,118 ml, 10 equiv.) dando como resultado una solución de color amarillo brillante. La mezcla de reacción se dejó
10 calentar, se diluyó con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC (Deltapak C18, acetonitrilo:ácido trifluoroacético al 0,1%), y después se neutralizaron usando PL-HCO3 SPE para obtener 1 mg de [6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-hidroxi-3-isoquinolin-4-il-fenil)-metanona con un rendimiento del 20%. MS m/z 492,4 (M+H)+.
Ejemplo 196
4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol
Etapa 1: Dimetilamida del ácido 4-bromo-3-metil-pirazol-1-sulfónico
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% de aceite mineral, 1,5 g, 37,3 mmol) en DMF (30 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota durante 15 m una solución de 4-bromo-3-metilpirazol (5,0 g, 31 mmol) en DMF (30 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de dimetil sulfonilo (4,5 g, 31 mmol) en DMF (20 ml) durante 15 m. La reacción se
5 calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h antes de inactivarse con una solución saturada acuosa de NH4Cl. La mezcla de reacción inactivada se extrajo con heptano y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una fase normal de sílice partiendo de EtOAc al 5% en heptano durante 10 m y después aumentando a EtOAc al 50% en heptano durante 20 m para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo transparente (8,0 g, 30,0 mmol) MS m/z 270,3 (M+H)+.
10 Etapa 2: Dimetilamida del ácido 4-bromo-5-(3-cloro-propil)-3-metil-pirazol-1-sulfónico
15 A una solución de dimetilamida del ácido 4-bromo-3-metil-pirazol-1-sulfónico (6,7 g, 25 mmol) en éter dietílico (75 ml) se le añadió gota a gota a -78 ºC en una atmósfera de N2 fenilo litio (1,8 M, 14,6 ml, 26,3 mmol) en éter dibutílico. Después del calentamiento a 0 ºC durante 15 m, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de 3-cloro-yodopropano (15,3 g, 75 mmol) en 20 ml de THF. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h antes de interrumpirse con una solución saturada acuosa de NH4Cl. La
20 mezcla de reacción inactivada se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una fase normal de sílice partiendo de EtOAc al 5% en heptano durante 10 m y después aumentando a EtOAc al 50% en heptano durante 20 m para dar el producto deseado en forma de un aceite transparente (3,85 g, 11,2 mmol) MS m/z 346,3 (M+H)+.
25 Etapa 3: 4-Bromo-5-(3-cloro-propil)-3-metil-1H-pirazol
A una solución de dimetilamida del ácido 4-bromo-5-(3-cloro-propil)-3-metil-pirazol-1-sulfónico (3,85 g, 11,2 mmol)
30 en MeOH (50 ml) a 0 ºC se le añadió HCl 6 N (50 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió añadiendo NH4OH concentrado hasta que se obtuvo un pH de 8. Después de la concentración para retirar el MeOH, la solución de reacción restante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una fase normal de sílice partiendo de EtOAc al 10% en heptano durante 5 m y después aumentando a EtOAc al 100% durante 40 m
35 para dar el producto deseado en forma de un aceite transparente (2,42 g, 10,2 mmol). MS m/z 239,3 (M+H)+.
Etapa 4: 3-Bromo-2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol
40 A una solución de 4-bromo-5-(3-cloro-propil)-3-metil-1H-pirazol (2,42 g, 10,2 mmol) en alcohol isopropílico (35 ml) se le añadió KOH (0,86 g, 15,3 mmol) disuelto en agua (7 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, la reacción se concentró parcialmente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo claro en forma del producto
45 deseado (1,01 g, 5,0 mmol). MS m/z 203,4 (M+H)+.
Etapa 5: Éster metílico del ácido 4-ciano-3-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-benzoico
5 En un matraz cerrado herméticamente a presión se desgasificó una suspensión de 3-bromo-2-metil-5,6-dihidro-4Hpirrolo[1,2-b]pirazol (1,01 g, 5,0 mmol), éster metílico del ácido 4-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico (1,8 g, 6,25 mmol) y K3PO4 (2,65 g, 12,5 mmol) en dioxano (50 ml) burbujeando N2 durante 30 m a temperatura ambiente. Después de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,58 g, 0,5 mmol), el matraz de reacción se cerró herméticamente y el contenido se calentó a 95 ºC durante 5 h. Después de la refrigeración, la
10 mezcla de reacción se diluyó varias veces con EtOAc, y se lavó con NaHCO3 acuoso diluido seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una fase normal de sílice partiendo de DCM al 100% durante 5 m y después aumentando a MeOH al 10% en DCM durante 25 m para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (0,70 g, 2,49 mmol). MS m/z 282,5 (M+H)+.
15 Etapa 6: 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2b]pirazol-3-il)-benzonitrilo
20 A una solución de [1-(3-dimetilaminometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina (0,36 g, 1,2 mmol) en THF (5 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución recién preparada de diisopropilamina de litio (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) en THF. Después de 10 m a -78 ºC, se añadió una solución de éster metílico del ácido 4-ciano-3-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-benzoico (0,28 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC en una atmósfera de N2 durante 15 m antes de inactivarse con una
25 solución 1:1 de ácido acético y agua (2 ml). Después del calentamiento a temperatura ambiente, la reacción interrumpida se diluyó varias veces con EtOAc y se lavó con NH4OH diluido seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC de fase inversa, el producto se neutralizó con Na2CO3 acuoso produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color naranja (50 mg, 0,10 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) - ppm 1,32-1,44 (m, J = 12,00, 11,81, 11,81, 3,79
30 Hz, 2H) 1,85 (d, J = 10,61 Hz, 2H) 2,20 (s, 6H) 2,25 (s, 3H) 2,33-2,46 (m, 1H) 2,53-2,63 (m, 2H) 2,89-3,02 (m, 4H) 4,43 (d, J = 13,14 Hz, 2H) 7,04 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 8,52 (s, 1H); MS m/z 495,5 (M+H)+.
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-ciano-5-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-fenil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico
10 Etapa 1: A una solución de 2-cloro-5-nitroanilina (15,0 g, 87 mmol) y 4-hidroxipiperidina (9,0 g, 89 mmol, 1,0 equiv.) en Acetonitrilo (200 ml) se le añadió en una porción carbonato potásico (20 g, 145 mmol, 1,7 equiv.). La suspensión se agitó a 50 ºC durante 16 h, después el disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se recogió en CH2Cl2 y agua (100 ml) y se repartió. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml), los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un sólido de color amarillo que
15 se trituró adicionalmente Acetonitrilo, dando 6'-Amino-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol en forma de un sólido de color amarillo (16,9 g, 71,2 mmol. 82%). MS ESI m/z 239,1 (M+H)+.
Etapa 2: En un matraz parr se añadieron 6'-Amino-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (10,0 g, 42,0 mmol) (Etapa 1), Pd al 10%/C (2,5 g) y MeOH (100 ml). El matraz se presurizó a 344,74 kPa (50 psi) con H2 durante 20 12 h con agitación. El contenido del matraz se filtró a través de Celite y el filtrado (de color verde oscuro) se
concentró para proporcionar 5',6'-Diamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol en forma de un sólido de color púrpura (8,90 g, 39,7 mmol, 95%). MS ESI m/z 209,2 (M+H)+.
Etapa 3: A una suspensión en agitación de 5',6'-Diamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (8,90 g, 39,7 mmol)
5 y ácido p-toluenosulfónico (1,63 g, 8,55 mmol, 0,2 equiv.) en tolueno se le añadió en dos porciones ortoformiato de trietilo (21,5 ml, 129 mmol, 3,0 equiv.). La primera (11 ml) se añadió en una adición rápida gota a gota, la mezcla se agitó durante 16 h a 100 ºC. Se añadió metanol (10 ml) seguido de la porción final de ortoformiato de trietilo (10,5 ml) y la reacción se agitó durante 1 h más a 110 ºC. La solución se enfrió y se concentró para dar un sólido de color oscuro. El sólido resultante se trituró en Acetonitrilo/agua (20:1), dando 6,0 g de bencimidazol en forma de un polvo
10 de color pardo. Se disolvió bencimidazol (5,72 g, 26,2 mmol) en DMF (100 ml) y se añadió imidazol (3,75 g, 55,1 mmol, 2,1 equiv.) seguido de difenilsililcloruro de terc-butilo (15,0 ml, 58,4 mmol, 2,2 equiv.) y la reacción se agitó durante 16 h a 23 ºC. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (20 ml) y después se diluyó (100 ml) con agua. Se añadió EtOAc (500 ml) y las capas se repartieron. El producto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/Heptano, dando el producto
15 deseado en forma de un aceite, que se precipitó en Acetona para proporcionar 5-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)piperidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina en forma de un sólido de color naranja (4,75 g, 10,4 mmol, 40%). MS ESI m/z 457,3 (M+H)+.
Etapa 4: A una solución de 5-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4,65 g, 10,2
20 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,60 g, 11,6 mmol, 1,1 equiv.), anhídrido succínico (1,15 g, 11,5 mmol, 1,1 equiv.) y N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (1,6 ml, 11,7 mmol, 1,1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó durante 16 h a 23 ºC. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaOH al 20% (50 ml), agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar {5-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-imidazo[4,5b]piridin-3-ilmetil}-dimetil-amina en forma de un aceite de color naranja (5,13 g, 9,89 mmol, 97%). 1H RMN (400 MHz,
25 CDCl3) 8: 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz), 4H), 7,42 (m, 6H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,01 (sept, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,68-1,78 (m, 4H), 1,10 (s, 9H).
Etapa 5: A una solución de {5-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-dimetilamina (574 mg, 1,12 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-5-metoxicarbonil-fenil)-pirrolo[2,3-c]piridin-130 carboxílico (474 mg, 1,26 mmol, 1,1 equiv.) (Etapa 1 ejemplo 140) en THF (0,1 M), enfriada a -78 ºC, se le añadió lentamente LDA 1 M (2 equiv. mol.). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético al 50% en agua (0,25 vol.) a -78 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró para retirar la mayor parte de THF. El residuo se diluyó con EtOAc (20 ml) y se basificó con hidróxido de amonio acuoso (30%) hasta un pH>8. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Después, el residuo se
35 purificó mediante la trituración de Acetonitrilo, proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-(5-{5-[4-(terc-Butildifenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-2-ciano-fenil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico en forma de un sólido de color rojo (900 mg, 1,01 mmol, 90%). MS ESI m/z 802,7 (M+H)+.
Etapa 6: A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-{5-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3H
40 imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-2-ciano-fenil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico en THF (0,2 M) se le añadió TBAF 1 M en una solución de THF a 23 ºC. Después de 24 h, la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (3 x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color rojo. El producto en bruto se purificó usando cromatografía eluyendo con mezclas de MeOH/DCM, dando 4-{2- éster terc-butílico del ácido ciano-5-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5
45 b]piridin-2-carbonil]-fenil}-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico en forma de un sólido de color rojo-naranja (420 mg, 0,738 mmol, 66%). MS ESI m/z 564,5 (M+H)+.
Ejemplo 198
50 4-[5-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo
La reacción para la desprotección con terc-butildifenilsililo se realizó como en la Etapa 6 del Ejemplo A (430 mg, 55 0,536 mmol) con TBAF 1 M en THF (2,1 ml, 4 equiv.) todo en THF (0,05 M). Después de la purificación, el sólido
resultante se recogió en DCM y a la solución se le añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 ml, 15 equiv.) a 23 ºC, y la solución se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado a los lados del matraz. La reacción se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con CH2Cl2. El sólido se recogió en agua y se basificó a pH ~10 usando NaOH 1 M, el producto acuoso se extrajo con IPA al 20%/CH2Cl2 (3 x), los productos 5 orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color rojo (90 mg, 0,184 mmol, 34%). MS (ESI) m/z 564,6 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,5 (s a, 1H), 11,9 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,63 (s a, 1H), 4,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
10 Ejemplo 199
1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il éster del ácido (S)-2amino-3-metil-butírico
Etapa 1: Usando el Ejemplo A como material de partida (100 mg, 0,177 mmol), se añadieron 1-etil-3-(3dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) (70 mg, 0,365 mmol, 2,0 equiv.), Boc-L-Valina (155 mg, 0,713, 4,0 equiv.) y 4-dimetilamino-piridina (5 mg, 0,041 mmol, 0,2 equiv.) a un recipiente de reacción en CH2Cl2 (5 ml) a 23 ºC. A la
20 reacción se le añadió base de Hunig (0,250 ml, 1,43 mmol, 8,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 23 ºC. La reacción se interrumpió tras la adición de agua (5 ml) y se repartió. El producto orgánico se lavó con KHSO4 al 5% seguido de 1/2 de NaHCO3 sat. y agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un sólido de color naranja. El material se usó sin purificación adicional (60 mg, 0,079 mmol, 44%). MS (ESI) m/z 763,5 (M+H)+.
25 Etapa 2: A una solución en agitación de la etapa 1 en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano a 23 ºC. Después de 16 h, la reacción se concentró a presión reducida, dando el producto deseado en forma de la sal diclorhidrato. MS (ESI) m/z 563,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8: 9,26 (1H, s), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,10 (m, 6H).
Ejemplo 200
Mono-(1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il)éster del ácido fosfórico
Usando el Ejemplo A como material de partida (250 mg, 0,444 mmol) en CH2Cl2 anhidro se le añadieron sucesivamente dietilfosforamidita de di-terc-butilo (0,411 ml, 1,33 mmol, 3,0 equiv.) y tetrazol (0,45 M en Acetonitrilo, 40 2,96 ml, 3,0 equiv.) a 23 ºC. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota H2O2 al 30% (0,906 ml, 8,87 mmol, 20 equiv.). Después de 45 minutos más, la reacción se interrumpió con NaS2O3 sat. (3 ml) a 0 ºC y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y agua, las capas se repartieron y se separaron. El producto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO), se filtró y se concentró. El producto en bruto se trituró en Acetonitrilo, se filtró y después se purificó por cromatografía 45 eluyendo con MeOH/CH2Cl2, dando éster terc-butílico del ácido 4-(2-Ciano-5-{5-[4-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)
piperidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-fenil)-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-carboxílico en forma de un sólido de color naranja (194 mg, 0,254 mmol, 58%). HRMS m/z 756,3310 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Ciano-5-{5-[4-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-piperidin-1-il]-3H
5 imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-fenil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxílico (100 mg, 0,132 mmol) (Etapa 1) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) a 0 ºC se le añadió HCl 4 M en Dioxano (0,331 ml, 1,32 mmol, 10 equiv.), la solución se calentó 23 ºC y se agitó durante 16 h. La suspensión resultante se concentró a presión reducida para proporcionar mono-(1-{2-[4ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il)éster del ácido fosfórico en forma de un sólido de color rojo-naranja (75 mg, 0,122 mmol, 92%). HRMS m/z 544,1523 (M+H)+. 1H RMN (400
10 MHz, MeOD) 8: 9,24 (1H, s), 8,90 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 201
15 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzonitrilo
Esquema Sintético:
Etapa 1: A una solución de 3-Bromo-2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina (5,00 g, 19,9 mmol) en Metanol anhidro se le añadió una solución metanólica al 25% de NaOMe (10,7 ml, 2,5 equiv.). La reacción se agitó a temperatura
25 ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido. Al matraz se le añadió agua (100 ml) y el matraz se sonicó durante 5 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua (50 ml), dando un polvo de color beige. Las aguas madre acuosas se extrajeron con EtOAc (1 x), el producto orgánico se lavó con salmuera y se secó. Los dos sólidos se combinaron, dando 3-Bromo-2-metoxi-4-metil-5-nitro-piridina (2,75 g, 10,6 mmol, 53%).1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,75 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
30 Etapa 2: A una solución de 3-Bromo-2-metoxi-4-metil-5-nitro-piridina (3,00 g, 12,1 mmol) en DMF (0,6 M) se le añadió mediante una jeringa N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (3,0 ml, 22,4 mmol, 1,8 equiv.) en de forma gota a gota rápida. La solución se calentó durante 2 h a 90 ºC, se enfrió 23 ºC, después se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reacción lavada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró, dando [(E)-2-(3
35 Bromo-2-metoxi-5-nitro-piridin-4-il)-vinil]-dimetil-amina en forma de un sólido de color rojo que se usó sin purificación adicional (3,45 g, 10,9 mmol, 89%). MS ESI m/z 304,2 (M+2H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,36 (s, 1H), 7,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).
Etapa 3: En una suspensión de polvo de hierro (1,62 g, 28,9 mmol, 5,5 equiv.), se agitaron [(E)-2-(3-Bromo-2-metoxi5-nitro-piridin-4-il)-vinil]-dimetil-amina (1,59 g, 5,27 mmol) y EtOH (0,05 M) mientras se calentaban a 90 ºC. A la suspensión se le añadió gota a gota HCl concentrado (1,6 ml) y la suspensión se calentó a reflujo (100 ºC) durante 2
h. La reacción se enfrió y se neutralizó vertiendo la mezcla de reacción en 200 ml de NaOH 1 N y en agitación. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron, dando un polvo de color beige. El sólido en bruto se purificó adicionalmente usando cromatografía eluyendo con EtOAc/Heptano, dando 4-Bromo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina en forma de un sólido de color beige (0,980 g, 4,10 mmol, 78%). MS ESI m/z 229,2 (M+2H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,55 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,12 (s, 3H).
Etapa 4: A una suspensión de NaH (0,238 g, 5,95 mmol, 1,3 equiv., 60%) en THF a 0 ºC se le añadió una solución de 4-Bromo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,05 g, 4,62 mmol) en THF y la solución se agitó hasta que no se observó efervescencia (aprox. 5 minutos). A la mezcla de reacción se le añadió (2-Clorometoxi-etil)-trimetil-silano (1,00 ml, 5,64 mmol, 1,2 equiv.), la solución se calentó a 23 ºC y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió usando NaHCO3 sat. (ac.) y la mayor parte del THF se eliminó a presión reducida. La capa acuosa se repartió entre EtOAc (100 ml), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. La reacción en bruto se purificó usando cromatografía eluyendo con EtOAc al 20%/Heptano, dando 4-Bromo-5-metoxi-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina en forma de un producto cristalino de color beige (0,950 g, 2,53 mmol, 55%). MS ESI m/z 359,2 (M+2H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,46 (d, J = 0,6 Hz 1H), 8,36 (s, 1H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,2 Hz, 0,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5: Una mezcla de 4-Bromo-5-metoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (0,940 g, 2,63 mmol), éster metílico del ácido 4-Ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-benzoico (Ejemplo 140 Etapa 1, material de partida) (0,840 g, 2,93 mmol, 1,1 equiv.), Bis(di-tercbutil-(4-dimetilaminofenil)-fosfina)-di-cloropaladio
(II) (0,046 g, 0,066 mmol, 2% en mol), y fosfato potásico tribásico (1,12 g, 5,26 mmol, 2 equiv.) en una mezcla 10:1 de dioxano y agua se calentó a 80 ºC durante 2,5 h. La reacción se enfrió a 23 ºC, el contenido se decantó en un embudo de decantación y el residuo en el vial se lavó con mucha cantidad de acetato de etilo. El producto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía eluyendo con EtOAc al 30%/Heptano, dando éster metílico del ácido 4-Ciano-3-[5-metoxi-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-benzoico en forma de un sólido amorfo de color amarillo (0,790 g, 1,81 mmol, 69%). MS ESI m/z 438,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,59 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 6: A una solución a -78 ºC de éster metílico del ácido 4-Ciano-3-[5-metoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-benzoico (125 mg, 0,285 mmol, 1,05 equiv.) y [1-(3-dimetilaminometil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina (producto de la Etapa 2 del Ejemplo 140) (82 mg, 0,271 mmol) en THF (0,05 M) se le añadió gota a gota Diisopropilamida de litio 1 M en THF (2 equiv. mol.). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h, después se inactivó con ácido acético acuoso al 50% a -78 ºC y la solución se calentó a 23 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NH4OH al 30% hasta aproximadamente un pH de 9. La capa bifásica se separó y el producto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por trituración con ACN, dando 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-carbonil]-2-[5-metoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-benzonitrilo en forma de un sólido de color amarillo. Este material se recogió en CH2Cl2 anhidro (0,03 M) y se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (0,250 ml, 10 equiv.). Después de 48 h, el disolvente se retiró y el sólido de color oscuro se recogió en agua y se neutralizó con NaHCO3 sat., dando como resultado un precipitado de color rojo. El precipitado se extrajo con CH2Cl2, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró, dando 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo en forma de un sólido de color rojo (20 mg, 0,038 mmol, 39%). MS ESI m/z 551,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 13,6 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,83 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,37 (m, 2H).
Ejemplo 202
4-[5-(Pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. 10 HRMS (m/z): calculado 450,1678, observado 450,1684.
Ejemplo 203
4-[5-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 15
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. 20 HRMS (m/z): calculado 470,2304, observado 470,2320.
Ejemplo 204
25 4-{5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoxi]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos 30 análogos de los mismos.
HRMS (m/z): calculado 499,2570, observado 499,2585.
Ejemplo 205
4-[5-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. 10 HRMS (m/z): calculado 478,2104, observado 478,2107.
Ejemplo 206
15 4-[5-(3,6-Diaza-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos 20 análogos de los mismos.
HRMS (m/z): calculado 453,2151, observado 453,2164.
Ejemplo 207
25 4-[5-(2,6-Diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
30 El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. HRMS (m/z): calculado 453,2151, observado 453,2137. 35
Ejemplo 208
4-[5-(2,6-Diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. 10 HRMS (m/z): calculado 461,1838, observado 461,1852.
Ejemplo 209
4-[5-(3,3-Dimetil-2-oxo-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 15
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos.
Ejemplo 210
4-[5-(Pirrolidin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos.
Ejemplo 211
4-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. 10 Ejemplo 212 4-[5-(6-Amino-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
15 El compuesto del título se preparó mediante procedimientos que se han descrito anteriormente o procedimientos análogos de los mismos.
20 Ejemplo 213 6-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-nicotinonitrilo
Etapa 1: Preparación de éster metílico del ácido 6-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico
5 Se trata éster metílico del ácido 5-ciano-6-hidroxi-piridin-2-carboxílico con oxicloruro de fósforo en dimetilformamida de acuerdo con procedimientos conocidos para dar el éster metílico del ácido 6-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico.
Para una referencia a procedimientos que pueden usarse para preparar el material de partida, véase Yonezawa, Yasuchika; Konn, Akihito; Shin, Chung-gi. Useful synthesis of 2,3,6-tri- and 2,3,5,6-tetrasubstituted pyridine 10 derivatives from aspartic acid. Heterocicles (2004), 63(12), 2735-2746.
Etapa 2: Preparación de éster metílico del ácido 5-ciano-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxílico
15 El compuesto del título puede prepararse a partir de éster metílico del ácido 6-cloro-5-ciano-piridin-2-carboxílico por reacción con ácido 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilborónico en condiciones de reacción de Suzuki como se ha descrito en los ejemplos anteriores.
20 Etapa 3: 6-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)nicotinonitrilo
25 El compuesto del título puede prepararse mediante la reacción de éster metílico del ácido 5-ciano-6-(1,3,5-trimetil1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxílico con diisopropilamida de litio seguido de [1-(3-dimetil-aminometil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-piperidin-4-il]-dimetil-amina en las condiciones de reacción que se han descrito en los ejemplos anteriores.
30 Ejemplo 214
Ensayo de la actividad enzimática de CDK4/ciclina D1 – Protocolo A
Para las mediciones de la actividad de quinasa de CDK4/ciclina D1 se utilizó un ensayo de valoración final Lance 35 TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) en una placa de
microtitulación de 384 pocillos. El mismo ensayo se empleó para la determinación de la CI50 de inhibidores de molécula pequeña. En general, las reacciones quinasa se llevaron a cabo en volúmenes de 30 !l en la solución de reacción que contenía lo siguiente: compuesto 2 !l (en DMSO 20 %), CDK4/ciclina D1 en Tampón de Ensayo 18 !l (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, DTT 1 mM, BSA 0,05 %, Tween-20 0,02 %), 10 !l de la mezcla 5 de pRb152 y ATP. La mezcla final de reacción contiene compuesto (inhibidor) con la concentración que oscila entre 0,005 – 10 M, DMSO 2 %, CDK4/ciclina D1 0,3 nM, pRb152 175 nM, y ATP 3 !M (Amersham Pharmacia, Nº de cat. 27-2056-01). Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente en OptiPlates (Perkin Elmer, Nº de cat. 6007290) de fondo plano blancas de 384 pocillos durante 60 min y se inactivaron mediante la adición de 10 !l de EDTA 120 mM. Las señales se capturaron mediante la adición de 40 !l de la Solución de Detección que contiene 10 lo siguiente: Tampón de Detección (HEPES 50 mM, pH 7,5, EDTA 30 mM, Triton x-100 al 0,1 %, BSA al 0,05 %), anti-fosfo-pRb(S780) 70 ng/ml (Cell Signaling Technology, Nº de cat. 9307S), anti-IgG de conejo- Eu-W1024- Lance 1 nM (Perkin Elmer, Nº de cat. AD0082), y Aloficocianina-Estreptavidina SureLight™ 20 nM (Perkin Elmer, Nº de cat. CR130-100). Las soluciones resultantes se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la lectura en el Lector Multietiqueta Evision (Perkin Elmer, Envision 2102-0010). Nota: CI50 < 0,005 nM o CI50 > 10 mM indica que
15 la CI50 verdadera está fuera del intervalo de detección.
La proteína recombinante CDK4/ciclina D1 usada en el ensayo de actividad enzimática se preparó coexpresando virus pDEST10-CDK4 (His6 N-terminal) y pFastBacDual-GST-hciclina-D1 en células Sf21. La proteína sobreexpresada se purificó por afinidad con Ni-NTA precipitada a una pureza >80 % mediante HPLC de exclusión
20 molecular.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos 49, 50, 66, 73, 79A, 79B, 80-84, 86-90, 92-95, 98, 99, 101, 103, 105-115, 119, 120, 122-126, 129, 133, 135, 137-140, 144-146, 148-152, 155-157, 159, 160, 163-174, 176-189, 207, 209 y 210-212 tenían valores de CI50 menores de 10 !M contra la CDK4 en el ensayo anterior.
25 Los valores CI50 específicos contra la quinasa CKD4 para compuestos representativos de la fórmula (I) se indica en la tabla a continuación
Ejemplo
CI50 (!M) Ejemplo CI50 (!M)
84
0,057 164 0,0024
86
0,027 165 0,003
89
0,004 166 0,008
98
0,033 167 0,195
99
0,026 169 0,260
103
0,06 170 0,548
140
0,004 173 0,012
148
0,067 174 0,005
135
0,012 182 0,077
163
0,014 189 0,095
Ejemplo 215
Medición de la actividad enzimática de CDK2, 4 y 6 – Protocolo B
35 La actividad enzimática de CDK puede medirse utilizando un formato ELISA. Las placas se recubren brevemente con GST-pRb769-92 (preparado internamente), se lavan con TBST (Tris 100 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 0,5 %) y se bloquean con Superblock (Perbio Science, Northumberland). Se añaden tampón de ensayo (concentraciones finales: MgCl2 15 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4, DTT 1 mM, EGTA 1 mM, pH 8,0, Triton X-100 0,02 % y DMSO al 2,5 %) y enzimas a cada pocillo (CDK4-ciclina D1 o CDK2-ciclina D1 o CDK6) y la reacción se inicia
40 mediante la adición de ATP. Las placas se lavan con TBST a continuación y se incuban durante una hora con el anticuerpo primario (CDK4 y CDK6: anti-p-Rb Serina 780, New England Biolab, Hitchin, RU. CDK2: p-Rb Treonina 821, Biosource, Paisley, Escocia) diluido en Superblock. El exceso de anticuerpo se lava y las placas se incuban a continuación con anticuerpo secundario (anti-conejo conjugado con fosfatasa alcalina (New England Biolab, Hitchin, Reino Unido) durante una hora adicional. Después de eliminar el exceso de anticuerpo secundario, las placas se
45 revelan usando el sistema Attophos (Promega, Southampton, RU) y la lectura de fluorescencia en un lector de placas Spectramax Gemini (Molecular Devices) a una excitación de 450 nm y una emisión de 580 nm. Los valores CI50 (la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de CDK) pueden determinarse utilizando una ecuación de respuesta a la dosis sigmoidal del programa informático Prism GraphPad.
Ejemplo 216
Medición de la actividad enzimática de CDK1 – Protocolo C
La actividad de CDK1/Ciclina B (Upstate Discovery) se puede determinar usando un ensayo radiométrico para medir la incorporación de y-fosfato a partir de ATP-y33P en la histona H1. Las reacciones de ensayo que contienen MOPS 20 mM pH 7,2, 1-glicerofosfato 25 mM, EDTA 5 mM, MgCl2 15 mM, ATP-y33P 45 !M (0,78 Ci/mmol), BSA 0,1 mg/ml, ortovanadato de sodio 1 mM, DTT 1 mM, histona H1 0,12 !g/ml y CDK1/ciclina B se exponen en presencia del compuesto y se deja continuar durante 2 horas. Las reacciones se detienen añadiendo ácido fosfórico en exceso y la histona H1 fosforilada se separa del exceso del ATP sobre una placa de filtro Millipore MAPH. Después del lavado, se añade el centelleante y se cuentan las placas en un Packard Topcount. Los valores de CI50 se calculan tal como se describe anteriormente.
Ejemplo 217
Actividad antiproliferativa
Las actividades antiproliferativas de los compuestos de la invención pueden determinarse midiendo la capacidad de los compuestos para la inhibición del crecimiento celular en un número de líneas celulares. La inhibición del crecimiento celular se mide usando el ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M., Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina en su producto fluorescente la resofurina. Para cada ensayo de proliferación se colocan las células en placas de 96 pocillos y se dejan recuperar durante 16 horas antes de añadir los compuestos del inhibidor durante unas 72 horas adicionales. Al final del periodo de incubación se añade Alamar Blue al 10 % (v/v) y se incuba durante 6 horas más antes de la determinación del producto fluorescente a 535 nM ex/590 nM em. En el caso del ensayo de células no proliferativas las células se mantienen en confluencia durante 96 horas antes de la adición de los compuestos del inhibidor durante 72 horas adicionales. El número de células viables se determina por el ensayo Alamar Blue como antes. Las líneas celulares pueden obtenerse a partir del ECACC (Colección Europea de Cultivos celulares).
Ejemplo 218
Protocolo de ensayo celular JEKO-1
Este ensayo evalúa la fosforilación de Rb en la Ser780 en células JEKO-1 después del tratamiento con un compuesto de ensayo. Esto se lleva a cabo utilizando ELISA de Captura, con Rb4H1 (Cell Signalling Nº de cat. 9309) como Anticuerpo de captura y pRb Ser780 (Cell Signalling Nº de cat. 9307) como Ab (anticuerpo) primario.
Las células Jeko-1 se colocan en placas de 96 pocillos (Corning Nº de cat. 3598) a una densidad de 40.000 células/pocillo en medio RPMI (Gibco Nº de cat. 11875-093), Suero Bovino Fetal al 20 % (Gibco Nº de cat. 1600044), L-Glutamina 2 mM (Gibco Nº de cat. 15140-122), Penicilina/Estreptomicina 1 % (Gibco Nº de cat. 15140-122). Las células se incuban durante una noche a 37 ºC con CO2 al 5 %. Las células son confluentes en un 60 % con el tratamiento.
Se obtienen 50 ng del Anticuerpo de captura por pocillo (Rb (4H1) mAb de Ratón (Cell Signalling Nº de cat. 9309); los lotes 4 y 5 están a una concentración de 1 mg/ml) diluyendo Ab 4H1 a 1 !g/ml en DPBS (Gibco Nº de cat. 14190144). Se añaden a una placa de pocillos MaxiSorp 96 (Nunc Nº de cat. 442404) 50 !l/pocillo y se cubre durante la noche a 4 ºC usando un agitador. El anticuerpo se retira mediante agitación de la placa. La placa se lava con 200 !l de TBST (Teknova Nº de cat. 9501). Se añaden 250 !l/pocillo de Superblock (en TBS) (Pierce Nº de cat. 37535) y se incuba durante al menos una hora a temperatura ambiente en agitador, cambiando el Superblock una vez después de 10 min o se incuba durante la noche durante varios días a 4 ºC.
Las placas de dilución se crean añadiendo 100 !l del compuesto del ensayo (en DMSO 10 mM) a la Fila A y 75 !l de DMSO a las filas B-H, después se diluyen en serie (por ejemplo 25 !l de la fila A la fila B, 25 !l de la fila B a la fila C y así) tal como se indica a continuación.
Placa de dilución
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B C D E F G H
Comp A
Comp B Comp C Comp D Comp E Comp F Comp G Comp H
10 mM
10mM 10mM 10mM 10mM 10mM 10mM 10mM
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
0,625
0,625 0,625 0,625 0,625 0,625 0,625 0,625
0,156
0,156 0,156 0,156 0,156 0,156 0,156 0,156
0,039
0,039 0,039 0,039 0,039 0,039 0,039 0,039
0,010
0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010
0,002
0,002 0,002 0,002
0,002
0,002
0,002
0,002
DMSO
DMSO
DMSO
DMSO
DMSO
DMSO
DMSO
DMSO
Se añaden 198 !l de medio a cada pocillo 1-8 de las filas A-H, posteriormente 2 !l del compuesto almacenado se añaden a los 198 !l de medio (disolución 1 en 100). Se añaden 10 !l del compuesto diluido a los pocillos triplicados de la placa de células y se incuba durante 24 horas.
Placa de células
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Comp A
Comp A
Comp A
Comp B Comp B Comp B Comp C Comp C Comp C Comp D Comp D Comp D
10 uM
10 uM 10 uM 10 uM 10 uM 10 uM 10 uM 10 uM 10uM 10uM 10uM 10uM
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
0,63
0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63
0,16
0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
,04
0,01
0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
0,002
0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
DM
10 En la tabla, DM se refiere a dimetilsufóxido (DMSO)
Las células y el sobrenadante se transfieren a una placa recubierta de Polilisina a la mañana siguiente y se deja adherir durante un tiempo entre 30 minutos y una hora antes de aspirar el sobrenadante y lisarlas. Las células se
15 lisan añadiendo 50 !l de tampón de lisis sobre hielo (4 !l de tampón de lisis Doriano enfriado con hielo [25 !l de Tris 1 M pH 7,2; 12 !l de NaCl 5 M, 1 !l de EDTA 0,5 M, 6 !l de EGTA 0,5 M, 5 !l de NP40 a 500 !l dH2O], 400 !l de inhibidor de Proteasa de stock 10x (se disuelve un Roche Complete, Mini sin EDTA Nº de Cat. 11-836-170-001, Mini tablet en 1 !l de tampón de lisis Doriano] y 40 !l de cóctel inhibidor de reserva de la fosfatasa 100x [Cóctel Inhibidor de la Fosfatasa Conjunto II de Calbiochem Nº de cat. 524625]. Las células se incuban en un cuarto frío a 4 ºC
20 durante 5 min en una plataforma rotatoria y después se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos. El lisado se usa inmediatamente o se congela para un uso posterior. Se añaden 35 !l de PBS/10 % Superblock por pocillo a 15 !l del lisado de células para un volumen final de 50 !l. Se les deja unirse durante 2 h a temperatura ambiente en un rotador (u o/n a 4 ºC) y posteriormente se lavan 4x con TBST 250 !l/pocillo.
25 Se añaden 50 !l/pocillo de pRb Ser780 (Cell Signalling Nº de cat. 9307) a 1:1000 en PBS/10 % Superblock y posteriormente se incuba durante 1 h a temperatura ambiente en un rotador. Posteriormente se lava 4x con 250 !l/pocillo de TBST.
Se añaden 50 !l/pocillo de Cabra-Anti-Conejo-HRP (Promega Nº de cat. W401 B) a 1:2500 en PBS/10 % 30 Superblock y se incuba durante 30 min a TA en un rotador. Posteriormente se lava 4x con 250 !l/pocillo de TBST.
La detección se lleva a cabo añadiendo 50 !l/pocillo de ELISA Ultra TMB (Pierce Nº de cat. 34028) e incubando durante 5-10 min hasta que se revela el color. Se añadeN 50 !l/pocillo de Ácido Sulfúrico 2 M para detener la reacción y se efectúa la lectura de absorbancia a 450 nm.
35 Se añade el lisado (15 !l) a un kit ELISA de Rb (total) Humana Invitrogen (SKU Nº de cat. KHO0011) y se lleva a cabo el protocolo de ensayo de acuerdo con las instrucciones del fabricante en el kit. Se normaliza pRB a Rb total y el valor de CI50 se obtiene utilizando un aparato Prism.
Ejemplo 219
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
(i)
Formulación del comprimido
Se prepara una composición de comprimido que contiene un compuesto de fórmula (I) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y se comprimen para formar un comprimido de manera conocida.
(ii)
Formulación de Cápsula
Se prepara una formulación de cápsula mezclando 100 mg de un compuesto de la fórmula (I) con 100 mg de lactosa y rellenando la mezcla resultante dentro de cápsulas de gelatina dura opaca estándar.
(iii) Formulación Inyectable I
Se puede preparar una composición parenteral para administración mediante inyección disolviendo un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo en forma de sal) en agua que contiene propilenglicol al 10 % para dar una concentración de compuesto activo de un 1,5 % en peso. La solución se esteriliza mediante filtración, se introduce dentro de una ampolla y se cierra herméticamente.
(iv)
Formulación Inyectable II
Se prepara una composición parenteral disolviendo en agua un compuesto de la fórmula (i) (por ejemplo en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), la solución se esteriliza por filtración y se introduce en viales o ampollas de 1 ml que pueden cerrarse herméticamente.
(v)
Formulación Inyectable III
Se puede preparar una formulación para dispensación intravenosa mediante inyección o infusión disolviendo el compuesto de fórmula (I) (por ejemplo en forma de sal) en agua a 20 mg/ml. El vial se cierra después herméticamente y esteriliza en autoclave.
(vi)
Formulación Inyectable IV
Se puede preparar una formulación para dispensación intravenosa mediante inyección o infusión disolviendo el compuesto de fórmula (I) (por ejemplo en forma de sal) en agua que contiene un tampón (por ejemplo 0,2 M de acetato pH 4,6) a 20 mg/ml. El vial se cierra después herméticamente y esteriliza en autoclave.
(vii) Formulación de inyección subcutánea
Se prepara una composición para administración subcutánea mezclando un compuesto de la fórmula (I) con un aceite de maíz de grado farmacéutico para dar una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y se rellena en un envase adecuado.
(viii) Formulación liofilizada
Partes alícuotas del compuesto formulado de fórmula (I) se disponen en viales de 50 ml y se liofilizan. Durante la liofilización, las composiciones se congelan utilizando un protocolo de congelación en un solo paso a (-45 ºC). La temperatura se eleva hasta -10 ºC para la hibridación y después se baja a congelación a -45 ºC, seguido de un secado primario a +25 ºC durante aproximadamente 3400 minutos, seguido de un secado secundario con etapas de temperatura aumentada de temperatura a 50 ºC. La presión durante el secado primario y secundario se ajusta a 10,66 Pa.
(ix) Formulación de solución sólida
El compuesto de fórmula (I) se disuelve en diclorometano/etanol (1:1) a una concentración de 5 a 50 % (por ejemplo de 16 o 20 %) y la solución se seca por pulverizado empleando condiciones que corresponden a aquellas indicadas en la tabla a continuación. Los datos proporcionados en la tabla incluyen la concentración del compuesto de Fórmula (I), y las temperaturas de entrada y de salida del secado por rociado.
Conc. sol. p/vol
Temperatura de entrada Temperatura de salida
16 %
140 ºC 80 ºC
16 %
180 ºC 80 ºC
20 %
160 ºC 80 ºC
20 %
180 ºC 100 ºC
Una solución sólida del compuesto de fórmula (I) y PVP pueden tanto rellenarse directamente en cápsulas de gelatina dura o de hidroxipropimetil celulosa (HPMC), o mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de volumen, emolientes o dispersantes. Las cápsulas pueden contener el compuesto de las fórmulas (I) en cantidades de entre 2.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    5 o una sal, tautómero, solvato o N-óxido del mismo; donde:
    Q es CH o N; X es N, N+-O- o CR3;
    10 Y es N, N+-O-o CR3a; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-8; alcoxilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C2-8; arilo; heterociclilo; heteroarilo; OR5; C=OR5; C(=O)OR5; OC=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; donde cada uno de los restos alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
    15 R11; y el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C2-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2 ó 3;
    o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático o no aromático de
    20 4 a 7 miembros, donde dicho anillo aromático o no aromático contiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo aromático o no aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R3 se selecciona entre hidrógeno; hidroxi; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo
    25 de 5 ó 6 miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
    R3a
    se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; OR5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8;
    N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo de 5 ó 6
    miembros; y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
    donde, en R3 y R3a, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno
    30 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-6, arilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R5 se selecciona entre alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR7R8 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que
    35 contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; arilo; heteroarilo; y heterociclilo; o NR9R10 forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con
    40 uno o más sustituyentes R12; donde, en R5, R7, R8, R9 y R10, el resto alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; y los restos cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquenilo
    45 C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; arilo; heteroarilo; heterociclilo; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)mC(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)mC(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo;
    R12
    se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; =O; hidroxilo; -O-P(O)(OH)2; alquilo C1-6;
    50 alcoxilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)mC(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)mC(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O-(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo; donde, en R11 y R12, los restos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno
    55 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R14; y los restos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R15; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; =O; un óxido (cuando R13 se une a N
    o S); un dióxido (cuando R13 se une a S); alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)OR5; -(CH2)m-OC(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)mS(O)nR5; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; -(CH2)m-SO2NR9R10; -(CH2)m-arilo; -(CH2)m-O-arilo; -O(CH2)m-arilo; -(CH2)m-heterociclilo; -O-(CH2)m-heterociclilo; y -(CH2)m-O-heterociclilo, donde el arilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R12; y Ar se selecciona entre arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; arilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; y heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13; R14 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C-ONR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R15 se selecciona entre hidroxi; halógeno; ciano; alquilo C1-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C2-4; hidroxi-alcoxi C2-4; (CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)mN(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; y -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R5a se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
    R7a
    y R8a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; o NR7aR8a forma un anillo no aromático de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alquilo C1-4, acilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; y
    R9a
    y R10a son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y ciano.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q es CH, Y es CH y X es N o C-CN.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, naftilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, azobenzoimidazolilo, piridopirazolilo, quinolinilo, indolilo, azaindolilo, isoquinolinilo y 2,3-dihidrobenzfuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde Ar es un anillo isoquinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13, un anillo pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13 o un anillo azaindolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo aromático de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos miembros de nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13 o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde uno o dos sustituyentes R13 están presentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno; ciano; hidroxilo; alquilo C1-6
    opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R12; (CH2)m-NR7R8; y -(CH2)m-C=ONR7R8, donde NR7R8, R11, R12 y m son como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
    o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde X' es N o C-CN; V y W se seleccionan entre N, CH y C-
    R13; v es 0, 1 ó 2; y Ar y R13 son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 10
    o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; X' es N o C-CN; W es CH o N; V es CH, N o C-R13; cada uno de
    R13a
    y R13b se selecciona entre R13; v es 0, 1 ó 2 y R13 es como se ha definido en una cualquiera de las 15 reivindicaciones anteriores.
    o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde X, W y R13 son como se ha definido en una cualquiera de 20 las reivindicaciones anteriores y v es 0, 1 ó 2.
  8. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
    [2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-2-il]-metanona
    25 [2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona (6'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona; 1H-Imidazol-2-il)-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-metanona (1H-Imidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il)-metanona
    (1H-Imidazol-2-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-metanona (1H-Imidazol-2-il)-(3-tiofen-3-il-fenil)-metanona [2-((4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona (1H-Imidazol-2-il)-[2-(3-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona (3-Cloro-5-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona (3'-Amino-bifenil-3-il)-(1H-imidazol-2-il)-metanona (3-Cloro-5-tiazol-4-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona (3,5-Di-tiofen-3-il-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanona (1H-Imidazol-2-il)-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-tiofen-3-il-fenil]-metanona [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona. [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. (5-Morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-fenil-piridin-4-il)-metanona. [2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((2,6-Difluoro-fenil)-piridin-4-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona [2-(4-Hidroximetil-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((2-Metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [4-((4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona. (6-Cloro-2'-metoxi-bifenil-3-il)-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [2-((2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-1-oxi-piridin-4-il]-[5-(4-oxi-morfolin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (4-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal formiato). [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-(4-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona (sal clorhidrato). (4-Hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal metanosulfonato). (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[4-(1-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal trifluoroacetato). (5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal formiato). [5-((2-Dimetilamino-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona. (6-Dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona. Piperidin-4-ilamida del ácido 2-((2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (sal formiato). (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato). (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato). 5-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2'-metoxi-bifenil-2-carbonitrilo (sal trifluoroacetato). [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal clorhidrato). (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona. (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-(5-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona. [5-((3-Amino-pirrolidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona. (5-[1,4]Diazepan-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona. (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal clorhidrato). (5,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(5'-etilaminometil-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal clorhidrato). [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(5'-etilaminometil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona (sal formiato). (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona [5-((2,3-Dihidroxi-propoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona Metil-piperidin-4-il amida del ácido 2-((2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1-Metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-((2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 4-((5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-2-(5-etilaminometil-piridin-3-il)-benzonitrilo [2-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona [5-((4-Isopropil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[6-(4-dimetilametilamino-piperidin-1-il)-1H-bencimidazol-2-carbonil]-4'metil[2,3']bipiridinil-6'-il}piperazin-1-carboxílico [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-6'-piperazin-1-il-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-indol-4-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona (sal metanosulfonato) [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-quinolin-3-il-piridin-4-il)-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-naftalen-1-il-piridin-4-il)-metanona.
    [2,4']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona. [2,3']Bipiridinil-4-il-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4'-metoxi-[2, 3']bipiridinil-4-il)-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(6'-fluoro-4'-metil-[2,3']bipiridinil-4-il)-metanona. 2-{4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-piridin-2-il}-N-metil-bencenosulfonamida. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-isopropil-pirimidin-5-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-4-il]-metanona. [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-piridin-4-il]-metanona (sal trifluoroacetato). [2-((2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piridin-4-il]-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal clorhidrato). [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona (sal formiato). (5'-Amino-[2,3']bipiridinil-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona (sal formiato). [2-((2, 3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piridin-4-il]-[6-(4-di metilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-7-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (sal trifluoroacetato) [2-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-9H-purin-8-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (2-[1,4]-Diazepan-1-il-9H-purin-8-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-piridin-3-il-benzonitrilo 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo 4-[6-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo [5-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]metanona [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(5-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (sal clorhidrato). [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona (sal clorhidrato) [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,5-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piridin-4-il]-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-piridin-4-il)-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-piridin-4-il)-metanona [6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il) -1H-benzoimidazol-2-il]-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il-piridin-4-il)-metanona (2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-[6-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona [5-((2,3-Difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-(5-dimetilaminometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona [5-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-4-il]metanona (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-isoquinolin-4-il-benzonitrilo 2-lsoquinolin-4-il-4-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-benzonitrilo [5-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]metanona 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo [2-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-(5-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-metanona (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona (5-[1,4]Diazepan-1-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona [5-((3-Amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona
    4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo 2-((3-Metil-isoquinolin-4-il)-4-[5-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo Amida del ácido 5-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-metoxi-bifenil-2-carboxílico 4-[5-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo 2-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[5-(piperazin-1-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metanona 4-((5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 2-Isoquinolin-4-il-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo 4-((6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-carbonil)-2-[1,6]naftiridin-8-il-benzonitrilo (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona [6-((Piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-metanona 4-[6-(Piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo 2-((3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo (2-amino-etil)-metil-amida del ácido 2-((4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-benzoimidazol-5-sulfónico 2-((3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-4-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-carbonil]-benzonitrilo 6-((4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-4-fluoro-fenil]-metanona 4-((5-Piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo (5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-metanona éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-[1,4]diazepano1-carboxílico (2-Isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-[6-(piperazin-1-carbonil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanona éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-carbonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico; y éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-ciano-3-isoquinolin-4-il-benzoil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperazin-1carboxílico; 4-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzamida; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-N,N-dimetil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-benzamida; [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-isoquinolin-4-il-4-metoxi-fenil)-metanona; [6-((4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-hidroxi-3-isoquinolin-4-il-fenil)-metanona; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2b]pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-piperidin-4-il éster del ácido (S)2-amino-3-metil-butírico; Mono-(1-{2-[4-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzoil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}piperidin-4-il) éster del ácido fosfórico; 4-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-benzonitrilo; 4-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil}-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-benzonitrilo; 4-[5-(3,6-diaza-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(2,6-diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(2,6-diaza-espiro[3,3]hept-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(3,3-dimetil-2-oxo-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; 4-[5-(pirrolidin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; 4-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzonitrilo; y 4-[5-(6-amino-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbonil]-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.
  9. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, tautómero o Nóxido del mismo para su uso en medicina.
  10. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo, y un transportador farmacéuticamente
    aceptable.
  11. 14. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en:
    (i)
    tratar una enfermedad o afección que comprende o surge a partir de un crecimiento anómalo de células en un mamífero; o
    (ii)
    tratar una enfermedad o afección en que la enfermedad o afección es un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tal como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, carcinomas de cáncer pulmonar microcítico y no microcítico, de esófago, vesícula biliar, de ovarios, páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, estómago, cérvix, endometrio, tiroides, nariz, cabeza y cuello, próstata, sistema gastrointestinal, por ejemplo tumores estromales gastrointestinales o de piel, por ejemplo, carcinoma de células escamosas; un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos B (tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes), linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemia mielógena crónica y aguda, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular tiroideo; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma, sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa queratoacantoma; cáncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi; o
    (iii) el tratamiento de un cáncer; o
    (iv) el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma pulmonar no microcítico; sarcomas, liposarcomas, gliomas, cánceres pancreáticos, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres de mama, cánceres esofágicos, mieloma múltiple y linfomas de células del manto.
  12. 15. El uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer.
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