ES2461841T3 - Proceso para la preparación de un macrociclo - Google Patents

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ES2461841T3 ES09781167.3T ES09781167T ES2461841T3 ES 2461841 T3 ES2461841 T3 ES 2461841T3 ES 09781167 T ES09781167 T ES 09781167T ES 2461841 T3 ES2461841 T3 ES 2461841T3
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Abstract

Proceso para la fabricación de un compuesto macrocíclico de fórmula **Fórmula** donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, que comprende las etapas a) someter un compuesto de dieno de fórmula **Fórmula** donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno, seleccionado entre compuestos de la fórmula **Fórmula**

Description

Proceso para la preparación de un macrociclo
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de compuestos inhibidores de la proteasa macrocíclica del VHC de la fórmula
donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno.
para desarrollo preclínico. La etapa clave en la síntesis de los compuestos macrocíclicos de fórmula XXII es una reacción de metátesis de cierre de anillo (MCA) de un compuesto de dieno en presencia de un catalizador de metátesis de cierre de anillo adecuado. De acuerdo con la Publicación PCT WO 2005/037214, Publicación PCT WO 2007/015824 o Publicación PCT WO
se somete a MCA en presencia de un catalizador de Nolan o Hoveyda para formar el éster macrocíclico de fórmula
La sustitución de la función hidroxi está de acuerdo con el estrado de la técnica, realizada en una etapa posterior.
Se ha descubierto que la MCA según se desvela en la técnica padece de una baja productividad debida a rendimientos modestos, poca selectividad del catalizador y la necesidad de realizar la reacción con concentraciones de sustrato muy bajas, que se traduce en baja eficacia y altos costes.
Por tanto, el objetivo de la presente invención fue descubrir un proceso mejorado que fuera aplicable a escala técnica y que fuera capaz de superar las desventajas conocidas en la técnica.
Se descubrió que este objetivo podría alcanzarse con los procesos de la presente invención, según se indica más adelante.
donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, comprende las etapas
a) someter un compuesto de dieno de fórmula
donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno para formar un éster macrocíclico de la fórmula
donde R1 y PG con grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno;
b) hidrolizar el éster macrocíclico de fórmula I y retirar el grupo protector PG para formar el ácido macrocíclico de la fórmula
donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno;
donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno por acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida y
d) tratar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el compuesto macrocíclico de fórmula XXII.
Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.
La expresión quot;grupo protector de aminoquot; se refiere a cualquier de los sustituyentes usados convencionalmente para impedir la reactividad del grupo amino. En Green T., quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot;, Capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385, se describen grupos protectores de amino adecuados. Son grupos protectores de amino adecuado para R1, Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc. El grupo protector de amino preferido, como se ha definido para R1, es Boc. Un grupo protector de amino adecuado para PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o
alcoxicarbonilo C1-6, pero preferiblemente benzoílo.
El término quot;halógenoquot; se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El halógeno preferido, en general, es cloro, mientras que el halógeno preferido para X es flúor.
En una realización preferida, el resto de la fórmula
representa
La expresión quot;alquilo C1-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado
monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra adicionalmente mediante radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y pentilo o hexilo y sus isómeros.
La expresión quot;alquilo C1-4quot;, como se usa en el presente documento para R2, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t- butilo, preferiblemente a etilo.
La expresión quot;alquenilo C2-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado de cadena ramificada o lineal de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Esta
expresión se ilustra adicionalmente mediante radicales como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo y sus isómeros. El radical alquenilo preferido es vinilo.
La expresión quot;alquinilo C2-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado de cadena ramificada o lineal de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Esta
expresión se ilustra adicionalmente mediante radicales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, o sus isómeros.
La expresión quot;halógeno-alquilo C1-6quot; se refiere a un radical alquilo C1-6 sustituido con halógeno, en el que halógeno tiene el mismo significado de antes. Son radicales quot;halógeno-alquilo C1-6quot; adecuados, los radicales alquilo C1-6
fluorados, tales como CF3, CH2CF3, CH (CF3)2, CH(CH3) (CF3), C4F9.
La expresión quot;alcoxi C1-6quot; se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Son ejemplos de quot;alcoxiquot; metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y hexiloxi. Se prefieren los
grupos alcoxi que se ilustran específicamente en el presente documento.
La cadena alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida, particularmente, mono, di o trisustituida con grupos alcoxi como se ha definido anteriormente, preferiblemente metoxi o etoxi, o con grupos arilo, preferiblemente fenilo. El grupo alcoxi sustituido preferido es el grupo bencilo.
La expresión quot;alquil C1-6-carboniloquot; se refiere un grupo carbonilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a un grupo alquil C1-4-carbonilo. Este incluye, por ejemplo, acetilo, propanoílo, butanoílo o pivaloílo. El grupo alquil carbonilo preferido es acetilo.
La expresión quot;alquiltio C1-6quot; se refiere al grupo alquil C1-6-S-, preferiblemente alquilo C1-4, por ejemplo, metiltio o etiltio. Se prefieren los grupos alquiltio que se ilustran específicamente en el presente documento.
El término quot;ariltioquot; se refiere a un grupo aril-S-, preferiblemente a feniltio.
La expresión quot;alquilsulfonilo C1-6quot; se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a metilsulfonilo.
La expresión quot;alquilsulfinilo C1-6quot; se refiere a un grupo sulfinilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a metilsulfinilo.
La expresión quot;SO2-ariloquot; se refiere a un radical arilo sustituido con sulfonilo. El radical SO2-arilo preferido es SO2-fenilo.
La expresión quot;SO2-NR'Rquot; quot; se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino NR'Rquot;, donde R' y Rquot; independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno o alquilo C1-6 o R' y Rquot;, junto con el átomo de N, forman
un carbociclo, por ejemplo, -(CH2)4- o -(CH)4-. El radical SO2-NR'Rquot; preferido es SO2-N(CH3)2.
La expresión quot;mono o di-alquil C1-6-aminoquot; se refiere a un grupo amino, que está mono o disustituido con alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-4. Un grupo mono-alquil C1-6-amino incluye, por ejemplo, metilamino o etilamino. La expresión quot;di-alquil C1-6-aminoquot; incluye, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino o etilmetilamino. Se prefieren los grupos mono o di-alquil C1-4-amino que se ilustran específicamente en el presente documento. Por este medio se entiende que la expresión quot;di-alquil C1-6-aminoquot; incluye sistemas de anillo en los que dos grupos alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que también puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término quot;cicloalquiloquot; representa un grupo quot;cicloalquilo C3-7quot; que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término quot;ariloquot; se refiere al grupo fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente mono, di, tri o polisustiutidos con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N(H, alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.
Habitualmente, el grupo arilo preferido es fenilo, sin embargo, la preferencia para arilo puede ser distinta como se indica más adelante en el presente documento para ciertos sustituyentes.
El término quot;ariloxiquot; se refiere a un radical arilo unido a un átomo de oxígeno. El término quot;ariloquot; tiene el significado que se ha definido anteriormente. El grupo ariloxi preferido es es feniloxi.
El término quot;arilalquiloquot; se refiere un radical arilo unido a un grupo alquilo. El término quot;ariloquot; tiene el significado que se ha definido anteriormente. El grupo arilalquilo preferido es bencilo.
El término quot;arilcarboniloquot; se refiere a un radical arilo unido a un grupo carbonilo. El término quot;ariloquot; tiene el significado que se ha definido anteriormente. El grupo arilcarbonilo preferido es benzoílo.
El término quot;heteroariloquot; se refiere a un radical heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, siendo el resto átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen, sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, benzofuranilo, quinolinilo e indolilo. Como el grupo arilo, el grupo heteroarilo puede estar puede estar opcionalmente mono, di, tri o polisustituido con halógeno, hidroxi, CN, NO2, NH2, N(H,alquilo), N(alquilo)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, SO2-arilo, SO3H, SO3-alquilo, SO2-NR'Rquot;, arilo y/o ariloxi.
El compuesto de partida de dieno de fórmula XV puede prepararse siguiendo el esquema 1 siguiente:
Por ejemplo, el vinilciclopropanocarboxilato X se trata con ácido sulfúrico para formar XI, después se acopla con Boc-(2S,4R)-hidroxiprolina para formar XII. La formación de carbamato en el grupo libre de OH con 4-fluoroisoindolina conduce a XIII y la retirada del grupo protector Boc y la adición de la cadena lateral de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoico puede proporcionar después el dieno XV.
La introducción de la sustitución N y la formación del dieno de fórmula II pueden realizarse de acuerdo con el esquema 2 siguiente:
Por ejemplo, el dieno XV se trata con un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de un halogenuro alcalino o alcalinotérreo, tal como cloruro de litio, para introducir sustituyentes alquilcarbonilo C1-6 como acetilo o con un dicarbonato de dialquilo en presencia de una base, tal como con 4-dimetilamino piridina para introducir sustituyentes
de alcoxicarbonilo C1-6 como Boc.
Los compuestos de la fórmula
donde R1 y PG son grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, son compuestos no conocidos en la técnica y por consiguiente representan una realización adicional de la presente invención.
Se prefieren compuestos de dieno de fórmula II, donde R1 es Boc, R2 es etilo; PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo
o alcoxicarbonilo C1-6 y el resto de la fórmula
representa
Incluso se prefiere más un compuesto de dieno de fórmula II en la que PG es benzoílo. Etapa a)
La Etapa a) requiere la transformación del compuesto de dieno de fórmula II mediante reacción MCA en el éster macrocíclico de fórmula I.
La reacción MCA se realiza como se ha indicado anteriormente con un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno X1 y X2, independientemente entre sí, son ligandos aniónicos;
Y es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o Y y R8 se toman juntos para formar un (CH=CR)- o un puente -(CH2)n-, teniendo n el significado de 2 o 3, y R es como se ha definido para R4; Y1 e Y2, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o
Y1 e Y2 se toman juntos para formar un ciclo del tipo
siendo G hidrógeno o arilo; o
Y1 e Y2 forman juntos un grupo cumulenilo del tipo
Y3 es hidrógeno, alquilo C1-6,
alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6;
Y4 e Y5, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6;
Ra1, Ra2 y Ra3, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo 1,5-puenteado;
Rb es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halogenalquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6,
mono-alquilo C1-6 o di-alquilamino C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o arilalquilo; R3, R4, R5, R6, R7 y R1, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6- o di-alquil C1-6-amino, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H,
alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi(alquilo C1-6)3 y SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C1-6, o R' y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo;
a, b, c y d, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6,
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6- o di-alquilamino C1-6, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halogeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi(alquilo C1-6)3 y SO2-NR Rquot; donde R' y Rquot; , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R'
y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo;
Areno representa fenilo o naftilo opcionalmente mono-, di-, tri- o múltiplemente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, halógeno-alquilo C1-6, NO2, amino, mono-alquil C1-6- o di-alquil C1-6-amino, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo, ariloxi SO2-arilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;,
donde R y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6;
R1a es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-8, halógeno-alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, alquiltio C1-6, ariltio o -NR'Rquot;, donde R' y R'', independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6, o donde R' y Rquot;, junto con el átomo de N, forman un carbociclo de 5 a 8
miembros que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como un heteroátomo adicional;
R2a y R3a son independientemente entre sí H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C7-18 o
R1a y R2a o R3a forman juntos un un carbociclo de 5 a 12 miembros.
El ligando L es un ligando neutro seleccionado preferiblemente entre
-
P(Ra1)(Ra2)(Ra3).
R9a-d son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un puente -(CH2)4-;
o R9a y R9a, en la fórmula IX, tienen ambos el significado de halógeno, preferiblemente de cloro;
Ra1-a3 son como se ha indicado anteriormente, pero preferiblemente ciclohexilo o fenilo.
En una realización preferida R10 y R11 son alquilo C1-6 o un grupo fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido con alquilo
C1-6. Más preferiblemente, R10 y R11 tienen el significado de t-butilo, 1-adamantilo, isopropilo, 2-metilfenilo, 2,6diisopropilfenilo o 2, 4, 6-trimetilfenilo, lo más preferiblemente 2,4,6-trimetilfenilo.
En una realización preferida, R9a y R9c son metilo o fenilo y R9b y R9d son hidrógeno, o R9a y R9c o R96 y R9d se toman juntos para formar un puente -(CH2)n-, teniendo n el significado de 3 o 4. Por tanto, se entiende que si están presentes
átomos de carbono quirales, están comprendidas tanto la forma racémica como la enantioméricamente pura.
En una realización preferida adicional, R9a-d es hidrógeno.
En una realización preferida adicional L es
Los ligandos aniónicos X1 y X2 se seleccionan preferiblemente entre un halogenuro o un pseudo halogenuro, tal como cianuro, puede seleccionarse un rodanuro, un cianato, un isocianato, acetato o trifluoroacetato. El ligando aniónico preferido para X1 y X2 es un halogenuro, mientras que el cloro es el ligando aniónico más preferido.
Y es preferiblemente hidrógeno; Y1 e Y2 son iguales o diferentes y se representan preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, fenilo, feniltio o
Y1 e Y2 tomados juntos forman un ciclo del tipo
siendo G, hidrógeno o fenilo;
Y3 es preferiblemente hidrógeno. Y4 e Y5 son iguales o diferentes y representan preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o ariltio.
Rb es como se ha indicado anteriormente, pero preferiblemente representa alquilo C1-6 y halógeno-alquilo C1-6.
El significado preferido para a, b y d es hidrógeno.
El significado preferido para c es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO2-NRRquot; donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, o R' y Rquot;, junto con el átomo de N, forman un carbociclo. De forma más preferida, c significa hidrógeno, C1, nitro, SO2-NR'Rquot;.
El significado preferido para Areno es benceno, p-cimeno, mesitileno, p-xileno.
Los siguientes catalizadores representan catalizadores complejos de rutenio (II) carbeno preferidos.
[RuCl2(PCy3)2(bencilideno)]
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(bencilideno)]
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(PCy3)]
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(ImH2Mes)]
[RuCl2(PCy3)2(3-fenilindenil-1-ideno)]
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-fenilindenil-1-ideno)]
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)(ImMes)(PCy3)]
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)(ImMes)(PPh3)
[RuCl2(=CH(2-iPrO,5-ClPh))(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(7-CF3, 5-Cl-8-quinolina))-(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CHSPh) (ImH2Mes)(PCy3)]
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)-(isobutilfobano)2]
[RuCl2(=CHPh)(ImH2Mes)(m-Br-Pir)2]
[RuCl2(=CH((o-OCH(CH3)(C=O)CH3)Ph)(ImH2Mes)
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2Me)Ph)-(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2H)-Ph)(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)-(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONH2)-Ph)(ImH2Mes)]
[RuCl2(ImMes)(p-cimeno)]
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Morfolina)Ph)(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCMe2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)]
[RuCl2(=CH(o-OCH2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)]
E incluso, son más preferidos:
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(bencilideno)], [RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(ImH2Mes)],
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-fenilindenil-1-ideno)],
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)(ImMes)(PCy3)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2Me)Ph)(ImM2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)], [RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Morfolina)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)],
[RuCl2(=CH(o-OCMe2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)] y
[RuCl2(=CH(o-OCH2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)].
La reacción MCA se realiza normalmente en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente orgánico aromático, tal como en benceno, tolueno o mesitileno, o en disolventes aromáticos halogenados, tales como en bencenos o toluenos polifluorados como a,a,a-trifluorotolueno, octafluorotolueno, 1,2-difluorobenceno o hexafluoro benceno. También son disolventes adecuados, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o dicloroetano. Los disolventes pueden usarse como un disolvente individual o como una mezcla de disolventes diferentes. Además, también puede usarse de la misma forma un co-disolvente seleccionado entre un hidrocarburo alifático, tal como pentano, hexano o heptano.
La temperatura de reacción se selecciona, por lo general, en un intervalo de 20 ºC a 140 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 100 ºC e incluso de forma más preferida de 50 ºC a 90 ºC.
El sustrato molar para una relación de catalizador S/C se selecciona habitualmente en una relación de 20 a 10000, pero preferiblemente en una relación de 150 a 4000.
La concentración de sustrato exacta no es crítica, puede seleccionarse en una relación muy amplia de entre 0,1 y 25 %. Desde un punto de vista técnico, es preferible usar una concentración de sustrato entre 5 y 15 %.
Es conveniente realizar la reacción en burbujeo de un gas inerte a través de la mezcla de reacción o a un vacío ligero.
El éster macrocíclico de fórmula I puede aislarse aplicando métodos conocidos para el experto en la materia, tales como por cromatografía en columna o por cristalización. La mezcla de reacción de metátesis puede también, después de un simple tratamiento de extracción, llevarse directamente a la siguiente etapa. Para retirar la mayor parte del catalizador de la solución del éster macrocíclico I, la mezcla de reacción puede puede tratarse con un agente complejante, tal como etilendiamina, y también para extraer la especie de rutenio soluble resultante en agua ácida. La cantidad de etilendiamina no es crítica; puede usarse en una relación molar de 1:1 a 100:1 1 en relación al catalizador, de preferencia, en una relación molar de 20:1 a 70:1.
Los ésteres macrocíclicos de la fórmula
donde R1 y PG son grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, son compuestos no conocidos en la técnica y por tanto representan una realización adicional de la presente invención.
En un éster macrocíclico preferido de fórmula I, R1 es Boc, R2 es etilo, PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6 y el resto de la fórmula
representa
En un éster macrocíclico preferido de fórmula I, PG es benzoílo. Etapa b)
La Etapa b) requiere la hidrólisis del éster y la retirada del grupo de protección PG del éster macrocíclico de fórmula I y la formación del ácido macrocíclico de fórmula XX.
En una realización preferida, se usa el éster macrocíclico de la fórmula
donde R1 es Boc, R1 es etilo, PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6 y el resto de la fórmula
representa
En una realización incluso más preferida, PG es benzoílo.
La hidrólisis y la retirada del grupo de protección PG pueden conseguirse habitualmente por tratamiento con una solución acuosa alcalina de hidróxido, tal como con una solución acuosa de hidróxido sódico en disolventes como tetrahidrofurano, metanol o etano, o mezclas de los mismos, a una temperatura de 0 ºC a 40 ºC.
En el caso de PG = alcoxicarbonilo C1-6, su retirada puede conseguirse habitualmente por tratamiento con un ácido, tal como con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico. Como el tratamiento de ácido puede retirar el grupo Boc, puede ser necesario R1, así como la reintroducción de este grupo Boc R1, para realizar las etapas de síntesis posteriores.
Después de la neutralización de la mezcla de reacción, normalmente con ácido clorhídrico, el ácido macrocíclico de fórmula XX puede aislarse por medio de extracción con un disolvente adecuado, tal como con diclorometano. La cristalización en un disolvente adecuado, preferiblemente en tetrahidrofurano, conduce a un producto cristalino con una pureza por encima del 98 % (HPLC, área).
En una realización preferida adicional de la invención, el ácido macrocíclico de fórmula XX puede obtenerse directamente sin aislamiento de los productos intermedios del intermedio de fórmula XIVa.
R1, R2 y X tienen el significado que se ha mencionado anteriormente.
Etapa c)
La Etapa c) requiere el acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida para formar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI.
En una realización preferida, se usa el ácido macrocíclico de la fórmula
En una primera etapa, el ácido macrocíclico de fórmula XX se hace reaccionar con ácido acético anhídrido en presencia de una base inorgánica, tal como con un carbonato alcalino como carbonato sódico y un disolvente
donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno.
La reacción se realiza oportunamente a una temperatura de 10 ºC a 50 ºC.
Por lo general, el intermedio de azlactona no se aislará, si no que se hará reaccionar adicionalmente in situ con ciclopropilsulfonamida, en presencia de una base inorgánica, tal como con un carbonato alcalino, como carbonato potásico, para dar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI.
La reacción en esta segunda etapa se realiza oportunamente a una temperatura de 50 ºC a 70 ºC.
Una vez se completa la reacción, la mezcla de reacción puede tratarse con agua. Después de separación y retirada de la fase de agua, la fase orgánica puede diluirse adicionalmente con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato
de etilo o tolueno, y lavarse, por ejemplo, con un ácido sulfúrico acuoso y agua.
Después, el aislamiento de la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI puede conseguirse mediante un intercambio de disolvente por etanol, seguido de la adición de la solución etanólica a agua, provocando así la precipitación del producto deseado.
Sin embargo, en una realización preferida, la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI no se aislará, si no que la fase orgánica que se ha tratado como se ha descrito anteriormente en el presente documento se liberará del agua residual por medio de una destilación azeotrópica continua.
Después, la mezcla se usa directamente para la etapa d) posterior.
Etapa d)
La Etapa d) requiere el tratamiento de la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el producto final, es decir, el compuesto macrocíclico de fórmula XXII.
En una realización preferida, se usa la sulfonamida macrocíclica de la fórmula
Por norma, la mezcla libre de agua obtenida de la etapa c) se trata con una base de sodio, tal como hidróxido sódico, preferiblemente una solución acuosa de la misma, metilato sódico o etóxido sódico, preferiblemente con metilato sódico en presencia de metanol, a una temperatura de 0 ºC y 50 ºC.
Una vez se completa la reacción, la mezcla de reacción puede tratarse con una mezcla de un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y agua, en el que después pueden recogerse los cristales del compuesto de sodio de fórmula XXII, preferiblemente el compuesto de fórmula XXIIb, con buena pureza y rendimiento.
Ejemplos
Abreviaturas:
t.a. = temperatura ambiente ImH2Mes = 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno ImMes = 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolilideno ImH2Pr = 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-2-imidazolidinilideno
MCA = metátesis de cierre de anillo S/C = relación molar sustrato a catalizador Mes = 2,4,6-Trimetilfenilo %a = % de área de HPLC
Dieno XV: (3R,5S)-1-[(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoil]-5-[(1R,2S)-1-etoxicarbonil- 2-vinil-ciclopropil
N-acetil-Dieno IIb: (3R,5S)-5-[Acetil-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil]-1-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico
N-propionil-Dieno IIc: (3R,5S)-1-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-5-[((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2- vinil-ciclopropil)-propionil-carbamoil]-pirrolidin-3-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico
N-BOC-Dieno IIa: (3R,5S)-1-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-5-[terc-butoxicarbonil-((1R,2S)-1-etoxi carbonil-2-vinil-ciclopropil)-aminocarbonil]-pirrolidin-3-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico
N-Benzoil-Dieno IId: (3R,5S)-5-[benzoil-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropil)-carbamoil]-1-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-non-8-enoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico
N-Acetil-MCA-Ester Ib: Éster etílico del ácido (Z)-(1S,4R,6S, 14S,18R)-3-Acetil-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-fluoro-1,3-dihidroisoindolo-2-carboniloxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno- 4-carboxílico. La numeración atómica se muestra a continuación:
N-Propionil-MCA-Éster Ic: Éster etílico del ácido (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2- carboniloxi)-2,15-di-oxo-3-propionil-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico.
N-BOC- MCA-Éster-Ia: 4-Etil éster de 3-terc-butil éster del ácido (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-fluoro-1,3- dihidro-isoindolo-2-carboniloxi)-2,15-di-oxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-3,4-dicarboxílico. N-Benzoil-MCA-Éster Id: Éster etílico del ácido (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-3-benzoil-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-auoro-1,3-dihidro
isoindolo-2-carboniloxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico. MCA-Ácido Carboxílico XXb: Ácido (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico. MCA-Ester XVI:
Éster etílico del ácido (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-terc-butoxicarbonilamino-18-(4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico.
Tabla de catalizadores ensayados:
Número de Catalizador
Estructura del catalizador Nombre químico abreviado
5000
[RuCl2(PCy3)2(bencilideno)] Nº CAS 172222-30-9; a)
5001
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(bencilideno)] Nº CAS 246047-72-3; a)
5002
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(PCy3)] Nº CAS 203714-71-0; a)
5003
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(ImH2Mes)] Nº CAS 301224-40-8; a)
5006
[RuCl2(PCy3)2(3-fenilindenil-1-ideno)] Nº CAS 250220-36-1; c)
Número de Catalizador
Estructura del catalizador Nombre químico abreviado
5008
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-fenilindenil-1-ideno)] Nº CAS 536724-67-1; c)
5016
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)(ImMes)(PCy3)] Nº CAS 254972-49-1; d)
5017
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)(ImMes)(PPh3)] Nº CAS 254972-47-9; d)
5024
[RuCl2(=CH(2-iPrO,5-ClPh))(ImH2Mes)] Nº CAS 918870-68-5; b)
5025
[RuCl2(=CH(7-CF3,5-Cl-8-quinolina))-(ImH2Mes)]; e)
5040
[RuCl2(=CHSPh)(ImH2Mes)(PCy3)]; g)
5041
[RuCl2(3-fenilindenil-1-ideno)-(isobutilfobano)2] Nº CAS 894423-99-5; c)
5047
[RuCl2(=CHPh)(ImH2Mes)(m-Br-Pir)2] Nº CAS 477218-66-9; a)
Número de Catalizador
Estructura del catalizador Nombre químico abreviado
5055
[RuCl2(=CH((o-OCH(CH3)(C=O)CH3)Ph)(ImH2Mes) Preparado de acuerdo con el documento WO 2008/034552 A1
5056
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2Me)Ph)(ImH2Mes)] Nº CAS 837392-94-6 M. Bieniek, R. Bujok, M. Cabaj, N. Lugan, G. Lavigne, D. Arlt, K. Grela, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13652.
5057
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2H)Ph)(ImH2Mes)] Nº CAS 959710-27-1 Generado in situ de acuerdo con: R. Gawin, A. Makal, K. Wozniak, M. Mauduit, K. Grela, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7206.
5058
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)] f)
5059
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONH2)Ph)(ImH2Mes)] f)
5062
[RuCl2(ImMes)(p-cimeno)] Nº CAS 244187-82-4 L. Jafarpour, J. Huang, E. D. Stevens, S. Nolan, Organometallics 1999, 18,3760,
5064
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Morfolina)Ph)(ImH2Mes)] f)
Número de Catalizador
Estructura del catalizador Nombre químico abreviado
5065
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2MeS)] f)
5072
[RuCl2(=CH(o-OCMe2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)] f)
5073
RuCl2(=CH(o-OCH2CO-N-Pirrolidina)Ph)(ImH2Mes)] f)
a) Disponible en el mercado de Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Postfach, CH-9471 Buchs, Suiza: b) Disponible en el mercado de Zannan Pharma Ltd. 4299 Jindu Road, Bld. 3, Shanghai, 201108, P.R. China y Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, EEUU. c) Disponible en el mercado de Umicore & Co., Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Alemania y Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, EEUU. d) Disponible en el mercado de Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Alemania. e) Preparado de acuerdo con el documento WO2008/000644 A1. f) Preparado de acuerdo con Sol. EP Nº 08154367.0, presentada el 11 de abril de 2008. g) Disponible en el mercado de Strem Chemicals, Inc., Postfach 1215, KEHL, 77672, Alemania.
Preparación de compuestos de dieno IIa a IId: Ejemplo A
A una solución del dieno XV (40,0 g, 53,80 mmol, contenido del 92,1 %) en 330 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, en una atmósfera de argón, 22,70 ml (163,5 mmol) de trietilamina, 6,90 g (161,6 mmol) de cloruro de litio y 15,0 ml (159 mmol) de anhídrido acético y la mezcla se agitó a 60 ºC (temperatura interna) durante 6 h, tiempo después del cual únicamente el 2 % de área del dieno XV había permanecido sin reaccionar. La mezcla de reacción ligeramente turbia se enfrió, se filtró y el precipitado se lavó con tetrahidrofurano. Los filtrados combinados se sometieron a evaporación rotatoria hasta sequedad (40 ºC/180 mbar). El residuo oleoso se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se extrajo con 300 ml de ácido clorhídrico 0,5 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con un total de 1 l de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de ácido clorhídrico, 300 ml de agua desionizada, después se secaron con 70 g de sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se trató con carbón activado, se filtraron y se sometieron a
evaporación rotatoria. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (1 kg de gel de sílice 0,040-0,063 mm) y se eluyó con una mezcla de heptano y acetato de etilo usando un gradiente de 9:1 a 3:2. La recogida de las fracciones que contenían el producto deseado con una pureza comparable y la evaporación a sequedad hasta peso constante (40 ºC/ 16 mbar/3 h) proporcionó 27,6 g de dieno-acetato IIb en forma de un sólido de color blanco con un
96 % de área de acuerdo con HPLC y un 85% de acuerdo con RMN. Método de HPLC: el mismo que en el Ejemplo 1. Tiempos de retención: dieno XV 8,66 min, dieno-acetato IIb 10,1 min.
EM [MH]+ 657,4 u, 727,4 [MNH4]+. RMN (picos seleccionados, 0, CDCl3): (CH3C=O) 2,26 (s, 3H), (CH3-CH2) 1,22 (t, 3H), (CH3-CH2) 4,13 (m, 2H), (t-Bu) 1,33 (s, 9H).
IR: Señales de carbonilo a 1710 cm-1 (fuerte, ancha), 1632 cm-1 (media, ancha).
Ejemplo B
A una solución del dieno XV (15,3 g, 22 mmol) en 120 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, en una atmósfera de argón, 6,8 g (67 mmol) de trietilamina, 2,9 g (67 mmol) cloruro de litio y 6,4 g (49 mmol) de ácido propiónico anhídrido. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 10 h 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente, momento en el que se agitó durante 11 h más. Después de este tiempo, el control durante el proceso mostró una conversión 99,6 % (HPLC). A la mezcla se le añadieron 100 ml de agua y 3,5 ml de HCl acuoso (37 %). La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo, la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con 100 ml de salmuera. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se obtuvieron 26,8 g de un residuo oleoso de color pardo. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (600 g gel de sílice 0,040-0,063 mm) y se eluyó con una mezcla de hexano y acetato de
etilo usando un gradiente de 7:3 a 7:4. La recogida de las fracciones que contenían el producto deseado con una pureza comparable y la evaporación a sequedad produjeron 16,8 g de IIc, en forma de un sólido incoloro con una pureza del 97,6 % de área de acuerdo con HPLC.
HRMS, [MH]+ 785,41315. RMN (0, DMSO-D6, 150 ºC): 1,09 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 6H), 1,52 (m, 1H), 1, 60-1,69 (m, 1H), 1,
74-1,82 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 1H), 1,99-2, 04 (m, 2H), 2,21- 2,27 (m, 1H), 2, 41 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,89 (d, a, 1H), 4,09 (c, 2H), 4,17 (c, a, 1H), 4,66 (s, 4H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,16-5,33 (m, 3H), 5,74-5,85 (m, 2H), 6, 0 (s, a, 1H), 7, 01 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,30 (m, 1H). IR (absorciones seleccionadas, cm-1): 3294, 2980, 2934, 1705, 1631, 1596, 1518, 996, 911, 776.
Ejemplo C:
A una solución del dieno XV (15,3 g, 22 mmol) en 90 ml de acetato de etilo se le añadieron, en una atmósfera de argón, 0,82 g (6,7 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadieron 6,9 g (31 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 23 ºC y se agitó a esta temperatura durante 225 minutos. Después de este tiempo, únicamente el 3,8 % de área del dieno XV había permanecido sin reaccionar. A la mezcla se le añadieron 50 ml de HCl acuoso 0,1 N y se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró. Se obtuvieron 21,1 g de un residuo oleoso de color pardo. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 0,040-0,063 mm) y se eluyó con una mezcla de hexano y acetato de etilo usando un gradiente de 8:2 a 7:3. La recogida de las fracciones que contenían el producto deseado con una pureza comparable y la evaporación a sequedad proporcionaron 17,3 g de N-BOC-Dieno IIa, en forma de un sólido de color amarillento con un 98,5 % de área de acuerdo con HPLC.
HRMS, [MH]+ 785,41315. RMN (0, DMSO-D6, 120 ºC): 1,15 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,52 (m, 1H), 1, 6 2 (m, 1H), 1, 79 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,48-2,55 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4, 06 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4, 66 (s, 4H), 4,90 (m, 1H), 5,30 (m, 6H), 5,78 (m, 2H), 6,25 (s, a, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 1H). IR (absorciones seleccionadas, cm-1): 3289, 1719, 1634, 1523, 1019, 997, 776.
Ejemplo D:
A una solución del dieno XV (30,0 g, 41,67 mmol) en 200 ml de tolueno se le añadieron, en una atmósfera de argón, en un baño de hielo, 7,20 ml (79,2 mmol) de cloruro benzoílo. Después, se añadió una solución 2 M de terc-butóxido de litio en tetrahidrofurano (38,5 ml, 77,0 mmol) en 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de este tiempo, únicamente el 4,6 % de área de dieno XV había permanecido sin reaccionar. Después de la adición gota a gota de una solución 2 M de hidróxido sódico (50 ml, 100 mmol), la fase
orgánica se separó, se extrajo con 50 ml de cada uno de agua, ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso de color pardo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 0,040-0,063 mm) y se eluyó con una mezcla de heptano y acetato de etilo, usando un gradiente de 3:1 a 1:1. La recogida de las fracciones que contenían el producto deseado con una pureza comparable y la evaporación a sequedad proporcionaron 26,8 g (78,2 %) de N-benzoil-Dieno IId, en forma de un sólido de color amarillento con un
96,0 % de área de acuerdo con HPLC.
HRMS:[MH]+ 789,3858.
IR (nujol, cm-1, señales seleccionadas): 1708, 1640 (C=O)
Ejemplos de MCA:
Ejemplo de Comparación A (MCA sin sustitución de N)
A una solución de 6,60 g (5,00 mmol) de dieno XV (en forma de una solución 51,4 % en tolueno) en 390 ml de tolueno, se le añadió a 70 ºC, al vacío (presión = aprox. 0,26 bar), mediante un embudo de goteo, una solución de 3,59 mg (0,005 mmol) del catalizador 5058 en 20 ml de tolueno. El catalizador se añadió durante aprox. 1 h. En estas condiciones, una pequeña cantidad de tolueno (19 ml) se retiró por destilación en el transcurso de la reacción.
Después de 2 h de tiempo de reacción total, se añadieron 17 1l (0,252 mmol) de etilendiamina a presión ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico, se trató con carbón activado y se evaporó a sequedad. El MCA-éster XVI se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (3,58 g) con una pureza del 84,2 % (contenido de 75,7 %, rendimiento del 82,5 %).
Ejemplo 1 (S/C 20)
En una caja de manipulación con guantes (O2 lt; 2 ppm), una solución de 60,0 mg (0,070 mmol, corregido por
contenido) de N-acetil-Dieno IIb y 2,32 mg (0,0035 mmol) del catalizador 5024 en 1,7 ml de tolueno (lavado con ácido clorhídrico acuoso y destilado en una atmósfera de argón) se agitó a 60 ºC en matraz tapado a rosca de 15 ml. Después de 1,5 h, se añadió una gota de etilendiamina y la mezcla se agitó durante aprox. 30 min fuera de la caja de manipulación con guantes. Después de la adición de 1 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, la mezcla bifásica, se agitó durante aprox. 5 min. Una alícuota de 0,5 ml de la fase orgánica se retiró y se evaporó a sequedad; el
residuo oleoso se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y se analizó por HPLC. La conversión fue un 99,6 % de área, el producto deseado (N-acetil-MCA-éster Ib) tuvo una pureza del 89 % de área. Método de HPLC para la determinación de la conversión y selectividad: Columna Waters XBridge C18, 4,6 x 150 mm, disolvente A: agua/acetonitrilo 95/5, disolvente B: acetonitrilo, disolvente C: tampón Bu4N+ HSO4- pH 3 (1 g en 1 l de agua/acetonitrilo 9:1), gradiente de A/B/C 50/40/10 a 10/80/10 en 6,5 min, después 14 min isocrático, 40 ºC, 210 nm, 1
ml/min. Tiempos de retención: tolueno 6,0 min, dieno-acetato IIb 10,0 min, N-acetil-MCA-éster Ib 8,65 min (identificado por HPLC/EM, [MH]+ 699,4 u), picos de subproductos diméricos a 13,3, 13,8 and 15,6 min (HPLC-EM: [MH]+ 1396 y 1423 u). En las tablas y experimentos, únicamente se da la suma de los picos de los dímeros.
Ejemplos 2a-2o
Los ejemplos en la Tabla 1 se realizaron usando el mismo procedimiento y condiciones que en el Ejemplo 1, pero en presencia de diversos catalizadores.
Tabla 1
Reacción Nº
Catalizador Nº N-Acetil-Dieno IIb (% de área) N-Acetil-MCA-éster Ib (% de área) Dímeros (% de área)
2a
5000 4 53 3,2
2b
5001 0,7 88 3,1
2c
5002 2,9 49 3,1
2d
5003 0,5 87 3,0
2e
5006 5,6 51 4,4
2f
5017 lt; 0,1 81 2,9
2g
5025 11,3 61 lt; 0,1
2h
5040 7,8 73 0,3
2i
5041 3,4 55 5,1
2j
5047 1,4 89 1,6
2k
5055 0,4 91 3,7
21
5057 0,7 90 2,7
2m
5059 0,6 92 2,8
2n
5062 19 51 lt; 0,1
2o
5065 0,5 89 3,0
Ejemplo 3 (S/C 18):
En una caja de manipulación con guantes (O2 lt; 2 ppm) se agitó una solución de 60,0 mg (0,070 mmol, corregido por contenido) de N-propionil-Dieno IIc y 2,49 mg (0,0038 mmol) del catalizador 5024 en 1,7 ml de tolueno (lavado con ácido clorhídrico acuoso y se destiló en una atmósfera de argón), se agitó a 60 ºC en un matraz tapado a rosca de 15 ml. Después de 1,5 h, se añadió una gota de etilendiamina y la mezcla se agitó durante aprox. 30 min fuera de la caja de manipulación con guantes. Después de la adición de 1 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, la
mezcla bifásica se agitó durante aprox. 5 min. Una alícuota de 0,5 ml de la fase orgánica se retiró y se evaporó a sequedad; el residuo oleoso se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y se analizó por HPLC. La conversión fue gt; 99,5 % de área, el producto deseado (N-propionil-MCA-éster Ic) tuvo una pureza de 86 % de área. Método de HPLC para la determinación de la conversión y selectividad: mismo que en el Ejemplo 1. Tiempos de retención: tolueno 6,0 min, N-propionil-Dieno IIc 10,7 min, N-propionil-MCA-éster Ic 9,2 min (identificado por
HPLC/EM, [MH]+ 713,3 u), picos de subproducto dimérico a 17,4 min. (EM: [MH]+ 1426,6 u), picos de subproductos desconocidos a 12,3 min (EM: 768), 14,0 y 16,7 (espectro EM complejo). RMN: (0, DMSO-D6, 120 ºC): 1,07 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,26-1,48 (m, 6H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,02-4,22 (m, 5H), 4,66 (s, 4H), 5, 08 (t, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,49 (m, 1H), 6,22 (s, a, 1H), 7, 03 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),
7,31 (m, 1H). 1R (absorciones seleccionadas, cm-1): 3286, 1711, 1627, 15 23, 1366, 1249, 778.
Ejemplos 4a-4o
Los ejemplos en la Tabla 2 se realizaron usando el mismo procedimiento y condiciones que en el Ejemplo 3, pero en presencia de diversos catalizadores.
Tabla 2
Reacción Nº
Catalizador Nº N-Propionil-Dieno IIc (% de área) N-Propionil-MCA-éster Ic (% de área) Dímeros (% de área)
4a
5000 19,6 27,0 2,4
4b
5001 lt; 0,1 87,8 2,0
4c
5002 18,9 26,9 2,4
4d
5003 lt; 0,1 85,5 2,0
4e
5006 18,6 22,8 1,5
4f
5017 1,4 73,6 1,7
4 g
5025 35,6 10,7 lt; 0,1
4h
5040 19,8 40,8 lt; 0,1
4i
5041 8,9 37,9 4,1
4j
5047 5,6 77,2 1,0
4k
5055 lt; 0,1 86,9 2,1
4l
5057 lt; 0,1 78,4 1,8
4m
5059 0,3 81,5 2,3
4n
5062 32,3 5,7 lt; 0,1
4o
5065 lt; 0,1 83,7 1,9
Ejemplo 5: (S/C 533, conc. aprox. 14 %)
Una solución de 15,7 g (20 mmol) de N-BOC-Dieno IIa en 115 ml de tolueno se calentó a 60 ºC. A esta temperatura, se dosificaron 14,3 mg del catalizador 5024 disuelto en 5,9 ml de tolueno en 1 h a la mezcla de reacción; un control durante el proceso mostró una conversión completa después de que se completara la dosificación (IIa n.d.). Durante la reacción, la mezcla se purgó con nitrógeno (150 ml/min). A la mezcla de reacción se le añadieron 118 mg de etilendiamina. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 40 ml de HCl acuoso 0,5 N. En ese momento, las fases
se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener 18,5 g de producto sin procesar. La purificación se consiguió por cromatografía en columna (gel de sílice 0,040-0,063 mm) con una mezcla de hexano y acetato de etilo, usando un gradiente de 8:2, después 7:3 y 6:4. Las fracciones que contenían el producto deseado con una pureza comparable se recogieron, se concentraron y se recristalizaron en acetato de etilo.
El secado a presión reducida produjo 11,6 g de cristales incoloros (98,6 % de área HPLC) y 2,9 g de residuo del licor madre concentrado (95,5 % de área HPLC), dando un rendimiento del 93 %.
HRMS, [MH]+ 757,38174 RMN (picos seleccionados, 0, DMS-D6, 120 ºC): 1,15 (t, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,29-1,46 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,99-2,24 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,67 (s, 4H), 5,20 (m,
1H), 5,30 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,20 (d, a, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 1H). IR (absorciones seleccionadas, cm-1): 3361, 1739, 1692, 1519, 1370, 1175, 792.
Ejemplo 6 (S/C 1000, conc. = 8 %)
Una solución de 5,00 g (6,67 mmol) de N-acetil-Dieno IIb en 70 ml de tolueno se extrajo dos veces con 15 ml de HCl 0,5 mol/l y se concentró mediante rotación a un peso total de 40,2 g (correspondiente a una concentración del 8 % peso/peso). A esta solución se le añadió, a 70 ºC al vacío (presión = aprox. 0,26 bar), mediante un embudo de goteo, una solución de 4,75 mg (0,0067 mmol) del catalizador 5058 en 10 ml de tolueno. El catalizador se añadió durante 1 h. En estas condiciones, se retiró por destilación una pequeña cantidad de tolueno (aprox. 10 ml) en el transcurso de la
reacción. Después de 1,5 h de tiempo de reacción total, se añadieron 23 1l (0,34 mmol) de etilendiamina a presión ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico, se trató con 10 ml de acetato de etilo y 0,41 g de carbón, y se agitó durante 30 min, se filtró y se evaporó a sequedad. Se aisló N-Acetil-MCA-éster Ib en forma de una espuma de color amarillo (5,07 g). El análisis de HPLC mostró Ib (89,2 % de área), 0,2 % de área de IIb y 7,7 % de área de dímeros (identificado por
HPLC/EM). El contenido según HPLC con patrón interno fue 83,5 %, que corresponde a un rendimiento del 90,8 %. Método de HPLC para determinación de contenido: columna Gemini C6-Fenol, 4,6 x 150 mm, 3,0 um, disolvente A:
-
agua/acetonitrilo 95/5, disolvente B: tampón Bu4N+HSO4 pH 3 (1 g en 1 l de 9:1 de agua/acetonitrilo); disolvente C: gradiente de acetonitrilo de A/B/C 25/5/70 a 15/5/80 en 1,0 min, después 4 min isocrático, 45 ºC, 210 nm, 2,3 ml/min. Tiempos de retención: N-acetil-Dieno IIb 1,88 min, N-acetil-MCA Ib 2,18 min, patrón interno dinitrobenceno (acetonitrilo
1 g/l) 10,3 min.
EM: [MH]+ 699,4; RMN (picos seleccionados, 0, CDCl3): (CH3C=O) 2,27 (s, 3H), (CH3-CH2) 1,23 (t, 3H), (CH3-CH2) 4,14 y 4,22 (cada uno m, 1H), (t-Bu) 1,27 (s, 9H). IR: absorción de carbonilo a 1705 cm-1 (fuerte, ancha).
Ejemplo 7 (S/C 600, conc. = 1 %)
A una solución de 1,0 g (1,35 mmol) de N-acetil-Dieno IIb en 114 ml de tolueno se le añadió, a 70 ºC al vacío (presión = aprox. 0,26 bar), mediante un embudo de goteo, una solución de 1,63 mg (0,0017 mmol) del catalizador 5058 en 4 ml de tolueno. El catalizador se añadió durante 1 h. En estas condiciones, se retiró por destilación una pequeña cantidad de tolueno (aprox. 14 ml) en el transcurso de la reacción. Después de 2 h de tiempo de reacción total, se añadieron 10 1l (0,15 mmol) de etilendiamina a presión ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico, se agitó con 80 mg de carbón durante 30 min, se filtró y se evaporó a
sequedad. Se aisló N-acetil-MCA-éster Ib en forma de una espuma de color blanco (1,07 g). El análisis de HPLC mostró 2,2 % de área tolueno, 91,9 % de área Ib, 1,5 % de área IIb y 1,0 % de área de dímeros. La pureza según HPLC con patrón interno fue 89,0 % de contenido, que corresponde a un rendimiento del 98 %.
Ejemplos 8a-8e
Los experimentos en la Tabla 4 se han realizado de manera análoga al Ejemplo 7, Catalizador Nº, temperatura, tiempo de retención, se dan rendimiento y pureza de N-acetil-MCA éster Ib en la tabla.
Tabla 3
Reacción Nº
Catalizador Nº T °C N-acetil-Dieno IIb %a N-acetil-MCA-éster Ib %a/%r. Dímeros %a
8a
5065 70 1,5 87/95 7,5
8b
5008 70 3,3 87/92 7,2
8c
5024 70 1,5 88/95 6,7
8d
5064 70 1,4 87/95 7,7
8e$
5065 70 1,8 84/89 9,1
Todas las reacciones se realizaron a S/C 1000 a una escala de 7,0 mmol durante 1,5 h. La concentración es 8 %.%r = % rendimiento determinado por HPLC con patrón interno; %a: % de área de HPLC . $) 12 % concentración.
Ejemplo 9 (S/C 1000, conc. = 8 %))
A una solución de 5,83 g (7,00 mmol) de N-propionil-Dieno IIc en 80 ml de tolueno se le añadió, a 70 ºC al vacío
(presión = aprox. 0,26 bar), mediante un embudo de goteo, una solución de 5,26 mg (0,0070 mmol) del catalizador 5065 en 15 ml de tolueno. El catalizador se añadió durante 1 h, después, el embudo de goteo se aclaró con 15 ml de tolueno. En estas condiciones se retiró por destilación una pequeña cantidad de tolueno (aprox. 10 ml) en el transcurso de la reacción. Después de 1,5 h de tiempo de reacción total, se añadieron 24 1l (0,35 mmol) de etilendiamina a presión ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido
clorhídrico, se trató con 10 ml de diclorometano y 0,50 g de carbón, y se agitó durante 30 min, se filtró y se evaporó a sequedad. Se aisló N-propionil-MCA-éster Ic en forma de una espuma de color blanquecino (5,96 g). El análisis de HPLC mostró Ic (80,4 % de área), IIc (2,4 % de área) y dímeros (4,8 % de área, identificados por HPLC/EM). El contenido según HPLC con patrón interno fue 74,5 %, que corresponde a un rendimiento del 89 %. El producto en bruto podría purificarse, si se deseara, por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente heptano/acetato de
etilo. EM: [MH]+ 713,3. Método de HPLC para determinación de contenido: columna Gemini C6-Fenol, 4,6 x 150 mm, 3,0 um, disolvente A: agua/acetonitrilo 95/5, disolvente B: tampón Bu4N+HSO4- pH 3 (1 g en 1 l de agua/acetonitrilo 9: 1); disolvente C: gradiente de acetonitrilo de A/B/C de 25/5/70 a 15/5/80 en 1,0 min, después, 4 min isocrático, 50 ºC, 210 nm, 2,3 ml/min. Tiempos de retención: N-propionil-Dieno IIc 1,93 min, N-propionil-MCA-éster Ic 2,07 min, patrón int.
dinitrobenceno (1 g/l acetonitrilo) 1,03 min.
Ejemplo 10 (S/C 20)
En una caja de manipulación con guantes (O2 lt; 2 ppm), se agitó una solución de 60,0 mg (0,073 mmol, corregido por contenido) de N-benzoil-Dieno IId y 2,40 mg (0,0038 mmol) del catalizador 5024 en 1,7 ml de tolueno (lavado con ácido clorhídrico acuoso y destilado en una atmósfera de argón), a 60 ºC en un matraz tapado a rosca de 15 ml. Después de 1,5 h, se añadieron dos gotas de etil viniléter y la mezcla se agitó durante aprox. 30 min fuera de la caja de
manipulación con guantes. Después de la adición de 1 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, la mezcla bifásica se agitó durante aprox. 5 min. Una alícuota de 0,5 ml de la fase orgánica se retiró y se evaporó a sequedad; el residuo oleoso se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y se analizó por HPLC. La conversión fue 99 % de área, el producto deseado (N-benzoil-MCA-éster Id) tuvo una pureza de 83 % de área. Método de HPLC para la determinación de la conversión y selectividad: Gemini C6-Fenilo (por Phenomena, Torrance
Ca, EEUU), 4,6 x 150 mm, disolvente A: agua/acetonitrilo 95/5, disolvente B: acetonitrilo, disolvente C: tampón Bu4N+ HSO4 - pH 3 (1 g en 1 I de agua/acetonitrilo 9:1), gradiente de A/B/C de 45/50/5 a 10/85/5 en 7,0 min, después, 5 min isocrático, 50 ºC, 210 nm, 2 ml/min. Tiempos de retención: tolueno 2,5 min, dieno-benzoato IId 6,62 min, N-benzoil-MCA-éster Id 5,96 min (identificado por HPLC/EM, [M-H]+ 761,2 u), picos de subproductos diméricos de 6,5 a 9,1 min (HPLC-EM: [M-H]+ 1520 y 1576 u). En las tablas y experimentos, solo se da la suma de los picos diméricos.
EM:[MH]+ 761,2 u
RMN: (0, CDCI3, picos seleccionados): 1,25 (t. 3H), 1,34 (d 9H) Ejemplo 11
Los ejemplos en la Tabla 4 se realizaron usando el mismo procedimiento y condiciones que en el Ejemplo 10, pero en presencia de diversos catalizadores. Tabla 4
Reacción Nº
Catalizador Nº N-Benzoil-Dieno IId (% de área) N-Benzoil-MCA-Ester Id (% de área) Dímeros (% de área)
11a
5000 19 52 16
11b
5001 1 90 5
11c
5002 22 47 13
11d
5003 lt; 1 89 5
11e
5006 30 48 20
11f
5017 4 78 10
11g
5025 63 26 5
11h
5040 17 75 5
11i
5041 17 61 19
11j
5047 7 78 7
11k
5055 1 86 8
11l
5057 15 72 8
11m
5059 4 83 6
11n
5062 56 34 7
11o
5065 lt; 1 84 7

Ejemplo 12 (S/C 135)
A una solución de 3,29 g (4,00 mmol) de N-benzoil-Dieno IId (pureza del 96 %) en 44 ml de tolueno se le añadieron, en una atmósfera burbujeo con argón (33 ml/min) a 60 ºC, 21,3 mg (0,03 mmol) del catalizador 5065. Después de 4,5 h de agitación a esta temperatura, se añadieron 97 1l de etil viniléter, seguido de 67 1l (1,0 mmol) de etilendiamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después de este periodo, la mezcla se extrajo con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y con agua. La fase orgánica se trató con carbón activado, se filtró y se
evaporó a sequedad para proporcionar 3,2 g de N-benzoil-MCA-éster Id en forma de un sólido de color pardo claro. La cristalización del producto en bruto en etanol proporcionó el Id deseado (2,46 g, 81 %) en forma de un sólido cristalino de color blanquecino con una pureza del 93 %.
Ejemplo 13 (S/C 135)
Los ejemplos en la Tabla 5 se realizaron usando el mismo procedimiento y condiciones que en el Ejemplo 12, pero en presencia de diversos catalizadores.
Tabla 5
columna de FI
Reacción Nº
Catalizador Nº N-Benzoil-Dieno IId %a N-Benzoil-MCA-Éster Id %a Dímeros %a
13a
5058 20 64 13,6
13b
5064 15 69 13,2
13c
5072 35 50 13,0
13d
5073 0,5 84 10,6
%a: HPLC % de área.
Ejemplo 14 (S/C 2000, conc. = 8 %)
A una solución de 6,57 g (8,00 mmol) de N-benzoil-Dieno IId en 93 ml de tolueno se le añadió a 70 ºC al vacío (presión
= aprox. 0,26 bar), mediante un embudo de goteo, una solución de 2,78 mg (0,0039 mmol) del catalizador 5065 en 10
ml de tolueno. El catalizador se añadió durante 1 h. En estas condiciones, se retiró por destilación una pequeña
cantidad de tolueno (aprox. 10 ml) en el transcurso de la reacción. Después de 1,5 h de tiempo de reacción total, se
añadieron 20 1l (0,20 mmol) de etil viniléter a presión ambiental, seguido, después de 1 h de 14 1l (0,20 mmol) de
etilendiamina y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Después de la adición de 10 ml de diclorometano, la
solución se lavó con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico, se trató con 5 ml de diclorometano y se evaporó
a sequedad. Se aisló N-benzoil-MCA-éster Id en forma de un sólido de color castaño claro (7,05 g). El análisis de
HPLC mostró 84,3 % de área de Id, 1,42 % de área de IId y 10,3 % de área de dímeros. El contenido según HPLC con
patrón interno fue 70,3 %, que corresponde a un rendimiento del 81,5 %.
Ejemplo 15 (Saponificación de Id)
Una suspensión de 6,52 g (6,75 mmol) N-benzoil-MCA-éster Id en 25 ml de THF, 25 ml de etanol y 5 ml de agua se
enfrió a 0 ºC. A una temperatura interna de 0,7 ºC a 4,0 ºC, se añadió una solución de 4,0 g (98,01 mmol) hidróxido
sódico en 20 ml de agua se añadió en 22 min. La mezcla se agitó durante 16,5 h a 0 ºC. A esta temperatura, se añadió
12,9 ml (98,96 mmol) de HCl acuoso al 25 %. La mezcla se concentró a 45 ºC/45 mbar a un peso de aprox. 30 g. A la
suspensión se le añadieron 5 ml de agua y se extrajeron con 30 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 25
ml de agua y las fases acuosas combinadas se extrajeron con 25 ml de diclorometano. En ese momento, las fases
orgánicas combinadas se concentraron a un volumen residual de 15 ml a 60 ºC/900 mbar. Al concentrado se le
añadieron lentamente 50 ml de THF y se concentraron de nuevo a un peso de aprox. 40 g a 60 ºC/700 mbar). Se
añadieron semillas y la suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 1,5 h a 0 ºC para completar la
cristalización. Los cristales se recogieron en un filtro Büchner y se lavó con 12 ml de THF (preenfriado a -20 ºC). Los
cristales se secaron durante 5 h a 50 ºC/10 mbar. Se obtuvieron 3,55 g de XXb con una pureza del 97,2 % (rendimiento
del 81,3 %).
Ejemplo 16
A una solución del N-acetil-MCA-éster Ib (2,41 g, 2,88 mmol, contenido del 83,5 %) en 20 ml de etanol, se le añadió, en una atmósfera de argón, a aprox. 3 ºC (baño de hielo), una solución de hidróxido sódico (1,50 g, 36,7 mmol) en agua (6,5 ml). La solución se agitó a 5-10 °C durante 6 h, y después se trató con HCl al 37 % (4,5 ml) a aprox. 3 ºC. La suspensión resultante se concentró y se extrajo con una mezcla de diclorometano (15 ml) y agua (8 ml). La fase orgánica se evaporó, el residuo oleoso se recogió en THF (25 ml). La suspensión resultante se concentró a un peso total de 12,6 g, se agitó durante 1 h a 55 ºC y en un baño de hielo durante 3 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con THF frío y se secó a un peso constante de (40 ºC/5 mbar/3 h) para proporcionar 1,64 g de ácido carboxílico
XXb en forma de un sólido de color blanco con un 97 % de área de acuerdo con HPLC y un contenido del 89,2 %. Contenido total de dímeros: 0,9 %. EM:[MH]+ 627,3 IR: absorción de carbonilo a 1706 cm-1 (fuerte, ancha) y 1680 cm-1 (media, estrecha).
Ejemplo 17 (proceso abreviado para la preparación de XXb)
Una suspensión de 90,2 g (191 mmol) de sal diciclohexilamonio del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-non-8-enoico (disponible en el mercado de Synthetech Oregon, EEUU) en 373 g de THF se enfrió a -5 ºC y se añadieron 22,7 g (188 mmol) de cloruro de pivaloílo en 30 min. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 0 ºC. A 5-10 ºC, se añadieron en cinco porciones 75,0 g (174 mmol) (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido 4-fluoro-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico (XIV), seguido de 18 g de THF. La suspensión se calentó a 20-25 ºC y se agitó durante 4 h. Después de la conversión completa, se añadieron 225 g de agua y el disolvente se retiró a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añadieron 649 g de tolueno y la temperatura interna se disminuyó a 20-25 ºC. A la suspensión se le añadieron 80 g de agua y 8,57 g (87 mmol) de ácido clorhídrico acuoso al 37 %. El clorhidrato de diclohexilamonio precipitado se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con 114 g de tolueno. Al filtrado se le añadieron 26 g de tolueno y las fases se separaron. La fase orgánica se trató a 20-25 ºC con una mezcla de 267 g de agua, 43,0 g (301 mmol) de hidróxido sódico acuoso al 28 % y 2,11 g (35 mmol) de etilendiamina durante 30 min. Después, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una mezcla de 267 g agua y 21,5 g (151 mmol) 28 % hidróxido sódico acuoso. La fase orgánica se concentró a 65 ºC, a presión reducida a un volumen residual de 500 ml. La solución se enfrió a -3 ºC y se añadieron 27,5 g (196 mmol) de cloruro de benzoílo. Después, se dosificaron 84,6 ml (188 mmol) de terc-butóxido de litio en THF en 1 h. Después de agitación adicional durante 15 min, una muestra reveló que las conversiones eran típicamente lt; 3 % del dieno XV. La mezcla se calentó a 20-25 ºC y se diluyó con 337 g de tolueno. La solución se lavó en primer lugar con una mezcla de 210 g de agua y 33,5 g (235 mmol) de hidróxido sódico acuoso al 28 %, después con una mezcla de 210 g agua y 16,8 g (118 mmol) de hidróxido sódico acuoso al 28 %y finalmente con una mezcla de 210 g agua y 11,6 g (117 mmol) 37 % de ácido clorhídrico acuoso. Después, la fase orgánica se secó concentrando a un volumen residual de 650 ml a 65 ºC a presión reducida. Al residuo se le añadieron 865 g de tolueno y la solución se calentó una temperatura de camisa de 75 ºC. La presión se redujo a 290-330 mbar y se añadieron 167 mg (0,235 mmol) del catalizador 5065 disuelto en 35 g de tolueno y 13 g de diclorometano en 30 min. Después de agitar durante 15 min más, una muestra mostró que las conversiones fueron típicamente lt; 3 % N-benzoil-Dieno IId. Después, se añadieron 0,5 g de agua y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se concentró a un volumen residual de 200 ml a 75 ºC y presión reducida, y se añadieron 415 g de THF y 496 g de etanol. La temperatura interna se disminuyó a 20-25 ºC y se añadieron 106 g de agua. La suspensión se enfrió a 0-5 ºC y se añadieron 340 g (2,38 mol) de hidróxido sódico acuoso al 28 %. La temperatura interna se elevó a 7-10 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 9-11 h. Después de este periodo, le conversión fue típicamente lt; 1 % de N-benzoil-MCA-éster Id. A una temperatura interna de 5-10 ºC, se añadieron 237 g (2,40 mol) de ácido clorhídrico acuoso al 37 %. La temperatura interna se elevó a 40 ºC y la suspensión se concentró a 700 ml, a presión reducida. A una temperatura interna de 30-35 ºC, se añadieron 108 g de agua y 620 g de diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 124 g de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 94 g de agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 102 g de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a un volumen residual de 300 ml a una temperatura de chaqueta de 80 ºC. Al residuo se le dosificaron 899 g de THF, en primer lugar una cantidad que dio un volumen de reactor de 470 ml y añadiendo después semillas, a una velocidad tal,
que el volumen residual de 470 ml pudo mantenerse durante una destilación continuada. Después de haber añadido todo el THF, la temperatura interna se disminuyó a 0-3 ºC en 1,5 h. Los cristales se recogieron en un filtro Büchner y se lavaron con 115 g de THF. El producto se secó durante 3-6 h a 30 ºC/ 15 mbar. Se obtuvieron 79,2 g de cristales incoloros de XXb en un ensayo de 89 % en peso que corresponde a un rendimiento del 64 %.
Ejemplo 18 Preparación de ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-fluoroisoiindolina-2carboniloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,15,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carbonil) (ciclo-propilsulfonil)amida sódica (inhibidor de proteasa del VHC; compuesto XXIIb).
A una suspensión de 30,0 g (0,043 mol) de ácido carboxílico (producto del ejemplo 11 con un ensayo de 90,2 %(m/m)) y 14,0 g de carbonato sódico en 225 g de tetrahidrofurano se le añadieron, a 45 ºC en 30 minutos, 7,60 g (0,074 mol) de ácido acético anhídrido y la mezcla resultante se agitó a 45 ºC durante 8 horas. Después, a la suspensión resultante se le añadieron 30,2 g (0,17 ml) de carbonato potásico y 8,0 g (0,065 mol) de ciclopropilsulfonamida. La mezcla se calentó a 62 ºC y se agitó a esta temperatura durante 17 horas. La mezcla se concentró a un volumen residual de 200
ml y después se trató con 200 g de agua. La mezcla bifásica se agitó durante 15 minutos y después se permitió que se separaran. La fase acuosa inferior se retiró. La fase orgánica se diluyó con 90 g de acetato de etilo y se lavó con ácido sulfúrico al 3 % (1 x 140 g) y agua (3 x 130 g). La fase orgánica se concentró a sequedad y después se diluyó con 400 ml de acetato de etilo. Se retiraron cantidades residuales de agua mediante una destilación azeotrópica continua con acetato de etilo. Después, la mezcla se trató a 10 ºC con 20 ml de metanol, seguido de 10,0 g de metilato sódico (30 %
en metanol). Después, de la mezcla resultante se retiraron por destilación aprox. 300 ml de acetato de etilo/metanol. Después, la mezcla se trató a 34 ºC en una hora con 300 ml de acetato de etilo y 5 g de agua. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente en 4 horas. Los cristales se retiraron por filtración, se lavaron con 80 ml de acetato de etilo y se secaron a 80 ºC/lt; 30 mbar durante 20 horas para proporcionar 30,4 g (rendimiento corregido del 87 %) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un ensayo de 92,7 %(m/m). EM: 732,28 (M++ H),
676,23, 632,25. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,89-7,80 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,21-7,06 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,49-4,41 (m, 1H), 5,31-5,21 (m, 2H), 4, 66 (s, a, 4H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,91-3,81 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 3H), 2,0-1,2 (m, 12H), 1,17 y 1,14 (2s, 9H), 0,78-0,69 (m, 2H), 0,62-0,53 (m, 2H).

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la fabricación de un compuesto macrocíclico de fórmula
    donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, que comprende las etapas a) someter un compuesto de dieno de fórmula
    donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno, seleccionado entre compuestos de la fórmula
    donde L, L1 y L2 son ligandos neutros; X1 y X2, independientemente entre sí, son ligando aniónicos; Y es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o Y y R8 se toman juntos para formar un (CH=CR)- o un
    puente -(CH2)n-, teniendo n el significado de 2 o 3 y R es como se ha definido para R4; Y1 e Y2, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o Y1 e Y2 se toman juntos para formar un ciclo del tipo
    siendo G hidrógeno o arilo; o Y1 e Y2 forman juntos un grupo cumulenilo del tipo
    Y3alquilsulfinilo C1-6; Y4 e Y5, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6; Ra1, Ra2 y Ra3, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo 1,5-puenteado; Rb es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, en opcionalmente, los dos grupos alquilo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, alquilaminocarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o arilalquilo; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente, los dos grupos alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi(alquilo C1-6)3 y SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot; , independientemente entre sí, tienen el significado de
    hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R' y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo; a, b, c y d , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxi
    C1-6-carbonilo, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente los dos grupos alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi(alquilo C1-6)3 y SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot; , independientemente entre sí, tienen el significado de
    hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R' y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo; Areno representa fenilo o naftilo opcionalmente mono-, di-, tri- o múltiplemente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, halógeno-alquilo C1-6, NO2, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente los dos grupos alquilo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo, ariloxi
    SO2-arilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6; R1a es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-8, halógeno-alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, alquiltio C1-6, ariltio o -NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6, o donde R' y
    Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo de 5 a 8 miembros que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como un heteroátomo adicional; R2a y R3a son independientemente entre sí H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C7-18 o R1a y R2a o R3a forman juntos un carbociclo de 5 a 12 miembros para formar un éster macrocíclico de la fórmula
    donde R1 y PG son grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno;
    b) hidrolizar el éster macrocíclico de fórmula I y retirar el grupo protector PG para formar el ácido macrocíclico de la fórmula
    donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno; c) formar la sulfonamida macrocíclica de fórmula
    donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno por acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida y
    d) tratar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el compuesto macrocíclico de fórmula XXII y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N(H, alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo,
    SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.
  2. 2. El Proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que L es
    -P(Ra1)(Ra2)(Ra3):
    donde R10 y R11, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 o 1-adamantilo y R9a-d, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un puente -(CH2)4-,
    o R9a y R9d en la fórmula IX tienen ambos el significado de halógeno; Ra1-a3, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo de 1,5-puenteado y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N(H, alquilo C1-6), N(alquilo
    C1-6)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.
  3. 3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que X1 y X2 se seleccionan entre un halogenuro o un pseudohalogenuro.
  4. 4. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que
    Y es hidrógeno; Y1 e Y2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, fenilo, feniltio o Y1 e Y2 se toman juntos para formar un ciclo del tipo
    siendo G hidrógeno o fenilo; Y3 es hidrógeno; Y4 e Y5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o ariltio y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está
    opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N(H, alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi. 5. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que Rb es alquilo C1-6 y halógeno-alquilo C1-6;
    a, b y d son hidrógeno y c es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO2-NR'R'' donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, o R' y R'', junto con el átomo de N, forman un carbociclo y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N(H, alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'R'', donde R' y R'', independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.
  5. 6. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que Areno es benceno, p-cimeno, mesitileno o, p-xileno.
  6. 7. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que R2a es alquilo C1-6.
  7. 8. El proceso de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza en un disolvente orgánico de 20 ºC a 140 ºC.
  8. 9. El proceso de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza con un sustrato a una relación de catalizador en el intervalo de 20 a 10000.
  9. 10. El proceso de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza con una concentración de sustrato en el intervalo de 0,1 y 25 %.
  10. 11. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la hidrólisis en la etapa b) se realiza con una solución acuosa de hidróxido alcalino a una temperatura de 0 ºC a 40 ºC.
  11. 12. El proceso de la reivindicación 11, caracterizado por que el ácido macrocíclico de fórmula XX obtenido en la etapa b) se aísla por medio de extracción con diclorometano y una cristalización posterior en tetrahidrofurano.
  12. 13. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que el ácido macrocíclico de fórmula XX se obtiene sin aislamiento del éster macrocíclico de fórmula I.
  13. 14. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la formación de la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI en la etapa c) es, en una primera etapa, la reacción del ácido macrocíclico de fórmula XX con anhídrido del ácido acético en presencia de una base inorgánica y un disolvente orgánico adecuado, en un intermedio de azlactona de la fórmula
    donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno y la reacción posterior de la azlactona con ciclopropilsulfonamida en presencia de una base inorgánica para dar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI.
  14. 15. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la base de sodio usada para el tratamiento de la sulfonamida macrocíclica de la fórmula XXI en la etapa d) es hidróxido sódico, metilato sódico o etóxido sódico.
  15. 16.
    El proceso de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por que PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6.
  16. 17.
    El proceso de la reivindicación 16, caracterizado por que PG es benzoílo.
  17. 18.
    El proceso de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por que R1 es Boc; R2 es etilo y el resto de la fórmula
    representa
  18. 19. Éster macrocíclico de la fórmula
    donde R1 es Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc y PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno.
  19. 20. Éster macrocíclico de la reivindicación 19, donde
    R1 es Boc; R2 es etilo; PG es benzoílo y el resto de la fórmula
    representa
  20. 21. El compuesto de dieno de la fórmula
    donde R1 es Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc, y PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxi C1-6-carbonilo,
    R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno.
  21. 22. El compuesto dieno de la reivindicación 21, donde R1 es Boc; R2 es etilo; PG es benzoílo y el resto de la fórmula
    representa
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