ES2462403T3 - Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH - Google Patents

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ES2462403T3 ES09770927.3T ES09770927T ES2462403T3 ES 2462403 T3 ES2462403 T3 ES 2462403T3 ES 09770927 T ES09770927 T ES 09770927T ES 2462403 T3 ES2462403 T3 ES 2462403T3
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Yasutsugu Ueda
Lawrence G. Hamann
Zhongxing Zhang
Zhiwei Yin
Alicia Regueiro-Ren
David J. Carini
Jacob Swidorski
Zheng Liu
Barry L. Johnson
Nicholas A. Meanwell
John F. Kadow
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: y además en las que a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H; f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en el que j + k es C>=O; l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno (unido solamente a carbono), OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D; n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2), COOR, CONR1R2 y Grupo D; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo;

Description

Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y que afectan biológicamente, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la divulgación está diridida a derivados de azolopiperidina y azolopiperazina condensados con diceto que poseen actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA.
Antecedentes de la invención
La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana -1) sigue siendo un problema médico importante, con una cantidad estimada de 45 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2007. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se informó de aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas fallecieron por SIDA. En la actualidad, los fármacos disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora: zidovudina (o AZT o RETROVIR®), didanosina (o VIDEX®), estavudina (o ZERIT®), lamivudina (o 3TC o EPIVIR®), zalcitabina (o DDC o HIVID®), succinato de abacavir (o ZIAGEN®), sal fumarato de tenofovir disoproxilo (o VIREAD®), emtricitabina (o FTC -EMTRIVA®), COMBIVIR® (contiene -3TC más AZT), TRIZIVIR® (contienen abacavir, lamivudina, y zidovudina), Epzicom (contiene abacavir y lamivudina), TRUVADA®) (contiene VIREAD®) y EMTRIVA®); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa; nevirapina (o VIRAMUNE®), delavirdina (o RESCRIPTOR®) y efavirenz (o SUSTIVA®), Atripla (TRUVADA® + SUSTIVA®), y etravirina, e inhibidores peptidomiméticos de proteasas o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir y Ritonavir), darunavir, atazanavir (REYATAZ®) y tipranavir (APTIVUS®), e inhibidores de integrasas tales como raltegravir (Isentress), e inhibidores de entrada tales como enfuvirtida (T-20) (FUZEON®) y maraviroc (Selzentry).
Cada uno de estos fármacos solo puede contener transitoriamente la replicación viral si se usa solo. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto en la viremia y en la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, de un 30 a un 50 % de los pacientes pueden fracasar en última instancia en las terapias de combinación de fármacos. La potencia del fármaco insuficiente, incumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos dentro de determinados tipos de células (por ejemplo, la mayor parte de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células en reposo) pueden tener en cuenta la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 combinadas con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a los fármacos y fracasos en el tratamiento cuando están presentes las concentraciones subóptimas de fármacos. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten patrones de resistencia distintos y farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para ofrecer más opciones de tratamiento. Inhibidores de fusión del VIH mejorados y antagonistas de correceptores de entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que además está estudiando un número de investigadores.
Los inhibidores de la unión al VIH son una nueva subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína de superficie del VIH gp120, e interfieren con la interacción entre la proteína de superficie gp120 y el receptor CD4 células huésped. Por lo tanto, impiden que el VIH se una a los linfocitos T CD4 humanos y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión al VIH se han mejorado en un esfuerzo para obtener compuestos con utilidad y eficacia maximizada como agentes antivirales. Se ha desvelado una divulgación que describe indoles de los cuales es representativa la estructura para el BMS-705 que se muestra a continuación (Derivados Antivirales de Indoloxoacetil Piperazina).
Se han descrito otros dos compuestos, mencionados en la literatura como BMS-806 y BMS-043 en la técnica tanto académica como de patente:
En la literatura se ha desvelado alguna descripción de sus propiedades en ensayos clínicos en seres humanos.
Se debe indicar que en todas las tres de estas estructuras, una piperazina amida (en estas tres estructuras una piperazina fenil amida) está presente y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido a la posición 3 del 4-fluoro indol en BMS-705 y a la posición 3 de azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.
En un esfuerzo para obtener mejores compuestos anti-VIH, publicaciones posteriores describieron en parte, patrones de sustitución modificados en los indoles y azaindoles. Ejemplos de dichos esfuerzos incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacéticos sustituidos, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido, y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacéticos sustituidos.
Además, el reemplazo de estos grupos con otros hidrocarburos heteroaromáticos o heteroaromático sustituidos o bicíclicos ha mostrado ser factible. Los ejemplos incluyen: (1) derivados de indol, azaindol y amidopiperazina heterocíclicos relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.
En la técnica también se han descrito unos pocos reemplazos selectos para la parte de piperazina amida de las moléculas y entre estos ejemplos están (1) algunos piperidina alquenos; (2) algunas pirrolidina amidas; (3) algunas N-aril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.
El procedimiento o procedimientos para preparar profármacos de esta clase de compuestos se desvelan en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda y col., solicitud no provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 11/066.745, presentada el 25 de febrero de 2005 o la Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0209246 o el documento WO 2005/090367 A1).
Una solicitud de patente de PCT publicada WO 2003/103607 A1 (11 de junio de 2003) desvela un ensayo útil para someter a ensayo algunos inhibidores del VIH.
Varias solicitudes de patentes publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazina benzamida, por ejemplo, Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215543 (documento WO 2005/102328 A1), Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215544 (documento WO 2005/102391 A1), y Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215545 (documento WO 2005/102392 A2).
Una publicación sobre nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Wang, J. y col., Org. Biol. Chem.,
3: 1781-1786 (2005)) y una solicitud de patentes sobre algunos compuestos relacionados más remotamente han aparecido en el documento WO 2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.
Las solicitudes de patentes publicadas WO 2005/016344 y WO 2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Otras referencias en el área de unión al VIH incluyen las Publicaciones de Estados Unidos Nº 2007/0155702, Nº 2007/0078141 y Nº 2007/0287712, documento WO 2007/103456, así como las Patentes de Estados Unidos Nº 7.348.337 y Nº 7.354.924. Una referencia de literatura es J. Med. Chem., 50: 6535 (2007).
Por lo tanto, lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos inhibidores de unión al VIH, y composiciones de los mismos, que sean eficaces frente a la infección por VIH. Los compuestos que se han descrito en las referencias mencionadas anteriormente son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente invención que se describen en lo sucesivo en el presente documento.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que sigue a continuación, las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) del mismo, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en un procedimiento de tratamiento en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son agentes antivirales eficaces, particularmente como inhibidores del VIH. Estos son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.
Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
10 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:
5 y en las que además
a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H;
10 f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el
15 grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en la que j + k es C=O;
20 l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno (unido solamente a carbono), OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D;
n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2), COOR, CONR1R2 y Grupo D; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo E se selecciona entre el grupo que consiste en OH, OR, NR1R2, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo (C1-C4), o cicloalquilo (C3-C6).
Otra realización de la presente invención está dirigida a un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente en la que dicho virus es VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I mencionado anteriormente, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de Fórmula I se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso;
(c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de entrada de VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de entrada de VIH.
En otra realización de la invención se proporcionan uno o más procedimientos para fabricar los compuestos de Fórmula I.
La presente invención se refiere a estos, así como a otros compuestos finales importantes, que se describen en lo sucesivo en el presente documento.
Descripción detallada de las realizaciones
Dado que los compuestos de la presente divulgación pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto se pueden producir como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas diaestereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I, además de las mezclas de los mismos.
Definiciones
A menos que se establezca específicamente de otro modo en cualquier parte en la presente solicitud, en el presente documento se pueden usar uno o más de los siguientes términos, y tendrán los siguientes significados:
El término quot;alquilo C1-6quot; tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique de otro modo) se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
quot;Fluoroalquilo C1-C4quot; se refiere a alquilo C1-C4 sustituido con F en el que al menos un átomo de H está sustituido con átomo de F, y cada átomo de H puede estar sustituido independientemente con átomo de F;
quot;Halógenoquot; se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo quot;ariloquot; o quot;Arquot; se refiere a los grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados con todos los átomos de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi totalmente conjugados. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, el grupo o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido,
trihalometilo, ureído, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y, combinado, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo quot;heteroariloquot; se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi totalmente conjugados. A menos que se indique de otro modo, el grupo heteroarilo puede estar unido a cualquiera de un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se debería indicar que el término heteroarilo pretende incluir un N-óxido del heteroarilo precursor si dicho N-óxido es químicamente factible tal como se conoce en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando están sustituidos, el grupo o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, Camido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureído, amino, y -NRxRy, en el que Rx y Ry son tal como se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo quot;heteroalicíclicoquot; se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre los que proporcionan reorganizaciones de enlaces estables y no se pretende que incluyan sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi totalmente conjugados. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclico son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando están sustituidos, el grupo o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son tal como se han definido anteriormente.
Un grupo quot;alquiloquot; se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que sea un intervalo numérico; por ejemplo, quot;1-20quot;, que se indica en el presente documento, se refiere a que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, es un alquiler inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes es preferentemente uno
o más seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, y combinado, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Un grupo quot;cicloalquiloquot; se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado con todos los átomos de carbono (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi totalmente conjugados. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, el grupo o grupos sustituyentes es preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry tal como se han definido anteriormente.
Un grupo quot;alqueniloquot; se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo quot;alquiniloquot; se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo quot;hidroxiquot; se refiere a un grupo -OH.
Un grupo quot;alcoxiquot; se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un -O-cicloalquilo tal como se define en el presente documento.
Un grupo quot;ariloxiquot; se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un-O-heteroarilo, tal como se define en el presente
documento. Un grupo quot;heteroariloxiquot; se refiere a un grupo heteroaril-O-con heteroarilo tal como se define en el presente documento.
5 Un grupo quot;heteroalicicloxiquot; se refiere a un grupo heteroalicíclico-O-con heteroalicíclico tal como se define en el presente documento.
Un grupo quot;tiohidroxiquot; se refiere a un grupo -SH. Un grupo quot;tioalcoxiquot; se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un -S-cicloalquilo, tal como se define en el presente documento.
10 Un grupo quot;tioariloxiquot; se refiere tanto un grupo -S-arilo como un -S-heteroarilo, tal como se define en el presente
documento. Un grupo quot;tioheteroariloxiquot; se refiere a un grupo heteroaril-S-con heteroarilo tal como se define en el presente documento.
Un grupo quot;tioheteroalicicloxiquot; se refiere a un grupo heteroalicíclico-S-con heteroalicíclico tal como se define en el
15 presente documento. Un grupo quot;carboniloquot; se refiere a un grupo -C(=O)-Rquot;, en el que Rquot; se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), tal como se define cada uno en el presente documento.
Un grupo quot;aldehídoquot; se refiere a un grupo carbonilo en el que Rquot; es hidrógeno. 20 Un grupo quot;tiocarboniloquot; se refiere a un grupo -C(=S)-Rquot;, con Rquot; tal como se define en el presente documento.
Un grupo quot;cetoquot; se refiere a un grupo -CC(=O)C-en el que el carbono en cualquiera o en ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico. Un grupo quot;trihalometanocarboniloquot; se refiere a un grupo Z3CC(=O)-con dicho Z que es un halógeno. Un grupo quot;C-carboxiquot; se refiere a un grupo -C(=O)O-Rquot;, con Rquot; tal como se define en el presente documento.
25 Un grupo quot;O-carboxiquot; se refiere a un grupo Rquot;C(-O)O-, con Rquot; tal como se define en el presente documento. Un grupo quot;ácido carboxílicoquot; se refiere a un grupo C-carboxi en el que Rquot; es hidrógeno. Un grupo “trihalometiloquot; se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno tal como se define en el
presente documento. Un grupo quot;trihalometanosulfoniloquot; se refiere a un grupo Z3CS(=O)2-con Z tal como se ha definido anteriormente.
30 Un grupo “trihalometanosulfonamidoquot; se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-con Z tal como se ha definido anteriormente y Rx que es H o alquilo (C1-6). Un grupo quot;sulfiniloquot; se refiere a un grupo -S(=O)-Rquot;, con Rquot; que es alquilo (C1-6). Un grupo “sulfoniloquot; se refiere a un grupo -S(=O)2Rquot;, con Rquot; que es alquilo (C1-6). Un grupo quot;S-sulfonamidoquot; se refiere a un grupo -S(=O)2NRxRy, con RX y RY que son independientemente H o alquilo
35 (C1-6). Un grupo quot;N-Sulfonamidoquot; se refiere a un grupo Rquot;S(=O)2NRX-, con Rx que es H o alquilo (C1-6). Un grupo quot;O-carbamiloquot; se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, con RX y RY que son independientemente H o alquilo
(C1-6). Un grupo “N-carbamiloquot; se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo 40 (C1-6).
Un grupo quot;O-tiocarbamiloquot; se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo quot;N-tiocarbamiloquot; se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy-, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo
(C1-6).
Un grupo quot;aminoquot; se refiere a un grupo -NH2. Un grupo quot;C-amidoquot; se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy,con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo “C-tioamidoquot; se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo (C1
6). Un grupo “N-amidoquot; se refiere a un grupo RxC(=O)NRy-, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo “ureídoquot; se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 que son independientemente H o alquilo
(C1-6).
Un grupo “guanidinoquot; se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 que son independientemente H o (alquilo (C1-6). Un grupo “guaniloquot; se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, con Rx y Ry que son independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo quot;cianoquot; se refiere a un grupo -CN. Un grupo quot;sililoquot; se refiere a un grupo -Si(Rquot;)3, con Rquot; que es alquilo (C1-6) o fenilo. Un grupo quot;fosfoniloquot; se refiere a un grupo P(=O)(ORx)2 con Rx que es alquilo (C1-6). Un grupo “hidrazinoquot; se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, con Rx, Ry, y Ry2 que son independientemente H o alquilo
(C1-6). Un grupo “N-lactama cíclica de anillo con 4, 5 o 6 miembrosquot; se refiere a
Cualquiera de dos grupos R adyacentes se puede combinar para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico condensado con el anillo que soporta inicialmente esos grupos R.
En la técnica es conocido que átomos de nitrógeno en sistemas de heteroarilo pueden estar quot;participando en un doble enlace del anillo de heteroariloquot;, y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto indica si los nitrógenos pueden estar sustituidos tal como lo entienden bien los químicos en la técnica. La divulgación y las reivindicaciones de la presente divulgación se basan en los principios generales conocidos de formación de enlaces químicos. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sabe que son inestables o no pueden existir en base a la literatura.
Las sales farmacéuticamente aceptables que se desvelan en el presente documento están dentro del alcance de la presente divulgación. La expresión quot;sal farmacéuticamente aceptablequot; tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones está concebida para incluir sales de adición básica no tóxicas. La sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, y similares. La expresión quot;sal farmacéuticamente aceptablequot; tal como se usa en el presente documento también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con dichos contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas(por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases tales como piperidina o morfolina.
Los compuestos de la invención se pueden convertir en quot;profármacosquot;. El término quot;profármacoquot; tal como se usa en el presente documento incluye tanto la expresión quot;ésteres de profármacoquot; como la expresión quot;éteres de profármacoquot;. El término quot;ésteres de profármacoquot; tal como se usa en el presente documento incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de Fórmula I con alquilo, alcoxi, o arilo sustituido agentes de acilación o agente de fosforilación usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, ésteres de aminoácidos, fosfatos, ésteres de semiácidos tales como malonatos, succinatos o glutaratos, y similares. Los ésteres de aminoácidos pueden ser especialmente preferentes.
Ejemplos de dichos ésteres de profármaco incluyen La expresión quot;éteres de profármacoquot; incluye tanto acetales de fosfato como O-glucósidos. Los ejemplos representativos de dichos éteres de profármaco incluyen
Tal como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:
y
5 y en las que además
a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H;
10 f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el
15 grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en la que j + k es C=O; l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno
5 (unido solamente a carbono), OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D; n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2), COOR, CONR1R2 y Grupo D;
10 Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo;
15 Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
20 tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo E se selecciona entre el grupo que consiste en OH, OR, NR1R2, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo (C1-C4), o cicloalquilo (C3-C6).
25 Los compuestos más preferentes de Fórmula I incluyen aquellos en los que A =
Además, los compuestos preferentes de Fórmula I incluyen aquellos en los que B =
En otra realización, las formas preferentes tanto de A como de B en el compuesto de Fórmula I son tal como se ha 30 expuesto anteriormente.
Los compuestos particularmente preferentes de la invención como parte de la Fórmula I incluyen los siguientes:
Los compuestos de la presente invención, de acuerdo con todas las diversas realizaciones que se han descrito anteriormente, se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), mediante pulverización por inhalación,
5 o por vía rectal, y mediante otros medios, en formulaciones de dosificación individual que contienen vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos disponibles para el experto en la materia. Además, se pueden incluir uno o más adyuvantes.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente divulgación, se proporciona además un compuesto de la invención para uso en un procedimiento de tratamiento, y una composición farmacéutica, para tratar infecciones virales tales como 10 infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrará un paciente con necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, la expresión quot;cantidad antiviral eficazquot; se refiere a la cantidad total de cada componente activo de la composición y procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, es decir, 15 inhibir, mejorar, o curar afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese principio solo. Cuando se aplica a una
combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, bien administrado en combinación, en serie o de forma simultánea. Los términos quot;tratar, que trata, tratamientoquot; tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones se refieren a prevenir, mejorar o curar enfermedades asociadas con la infección por VIH.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos se pueden administrar por vía oral; así como pulverizaciones nasales, reparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o supositorios. Los vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables se pueden usar en las composiciones farmacéuticas, y son los que se usan en la técnica de preparaciones farmacéuticas.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas por lo general en la materia de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes, y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o agentes de dispersión o de humectación y de suspensión adecuados, tales como aceites fijos, blandos, estériles, que incluyen mono-o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas, normalmente durante un período de tiempo prolongado, tal como días, semanas, meses, o incluso años. Un intervalo de dosificación preferente es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferente es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular, y el huésped sometido a terapia.
Además, en el presente documento se contemplan combinaciones de los compuestos de Fórmula I que se exponen en el presente documento, junto con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar de forma eficaz, bien en períodos de exposición previa y/o de exposición posterior, en combinación con cantidades eficaces de antivirales, inmunomoduladores, antiinfecciosos, o vacunas frente al SIDA, tales como los que aparecen en la siguiente tabla no limitante:
ANTIVIRALES
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
097
Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (RT))
Amprenavir 141 W94 GW 141
GlaxoWellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Abacavir (1592U89) GW 1592
GlaxoWellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Acemanano
Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Aciclovir
Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT
AD-439
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
AD-519
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
Adefovir dipivoxilo AL-721
Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Infección por VIH, ARC, PGL, VIH positivo, SIDA
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Interferón Alfa
GlaxoWellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con RETROVIR®
Ansamicina LM 427
Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
Anticuerpo que neutraliza el interferón anómalo alfa a pH inestable
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, ARC
AR177
Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC
Beta-fluoro-ddA
Nat’l Cancer Institute enfermedades asociadas con SIDA
BMS-234475 (CGP-61755)
Bristol-Myers Squibb / Novartis Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
CI-1012
Warner-Lambert Infección por VIH-1
Cidofovir
Gilead Science Retinitis CMV, herpes, virus del papiloma
Sulfato de Curdlán
AJI Pharma USA Infección por VIH
Globina inmune a citomegalovirus
MedImmune Retinitis por CMV
Citovene
Syntex Sucesos que amenazan la vista
Ganciclovir
CMV periférico, Retinitis por CMV
Darunavir (Prezista)
Tibotec-J & J Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Delaviridina
Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Sulfato de Dextrano
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japón) SIDA, ARC, VIH positivo asintomático
ddC Didesoxicitidina
Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC
ddI Didesoxiinosina
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T
DMP-450
AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Efavirenz (DMP 266, SUSTIVA ®) (-)6-Cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4 (S)-trifluoro-metil-1,4-dihidro-2H3,1-benzoxazin-2-ona, Stocrin
Bristol Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de RT)
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH
Etravirina
Tibotec/ J & J Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa)
Famciclovir
SmithKline Herpes zóster, herpes simplex
GS 840
Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa)
HBY097
Hoechst Marion Roussel Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa)
Hipericina
VIMRx Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC
Interferón Beta Recombinante Humano
Triton Biosciences (Almeda, CA) AIDS, sarcoma de Kaposi, ARC
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Interferón alfa-n3
Interferon Sciences ARC, SIDA
Indinavir
Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV
KNI-272
Nat’l Cancer Institute Enfermedades asociadas al VIH
Lamivudina, 3TC
GlaxoWellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa); también con AZT
Lobucavir
Bristol-Myers Squibb Infección por CMV
Nelfinavir
Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Nevirapina
Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Novapren
Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Inhibidor del VIH
Secuencia Octapeptídica del Péptido T
Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA
Fosfonoformiato Trisódico
Astra Pharm. Products, Inc. Retinitis por CMV, Infección por VIH, otras infecciones por CMV
PNU-140690
Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Probucol
Vyrex Infección por VIH, SIDA
RBC-CD4·
Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infección por VIH, SIDA, ARC
Ritonavir
Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Saquinavir
Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Estavudina; d4T Dideshidrodesoxi-Timidina
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC
Tipranavir
Boehringer Ingelheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasas)
Valaciclovir
GlaxoWellcome HSV Genital e infecciones por CMV
VIRAZOLE® (Ribavirina)
Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo asintomático, LAS, ARC
VX-478
Vertex Infección por VIH, SIDA, ARC
Zalcitabina
Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT
Zidovudina; AZT
GlaxoWellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias
Tenofovir disoproxilo, sal de fumarato (VIREAD®)
Gilead Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
EMTRIVA® (Emtricitabina) (FTC)
Gilead Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
COMBIVIR®
GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Succinato de abacavir (o ZIAGEN®)
GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa)
REYATAZ® (o atazanavir)
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, inhibidor de proteasas
FUZEON® (enfuvirtida o T-20)
Roche/Trimeris SIDA por infección con VIH, inhibidor de la fusión viral
LEXIVA® (o fosamprenavir calcio)
GSK/Vertex Infección por VIH, SIDA, inhibidor de proteasas virales
Selzentry (maraviroc) (documento UK 427857)
Pfizer Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
TRIZIVIR®
GSK Infección por VIH, SIDA, (combinación de tres fármacos)
Bevirimat
Panacos Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de maduración, en desarrollo)
Sch-417690 (vicriviroc)
Schering-Plough Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
TAK-652
Takeda Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
GSK 873140 (ONO-4128)
GSK/ONO Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo)
Inhibidor MK-0518 de Integrasas Raltegravir
Merck Infección por VIH, SIDA
TRUVADA®
Gilead Combinación de sal de fumarato de Tenofovir disoproxilo (VIREAD®) y EMTRIVA® (Emtricitabina)
Inhibidor GS917/JTK-303 de Integrasas Elvitegravir
Gilead / Japan Tobacco Infección por VIH, SIDA, inhibidor de integrasas virales en desarrollo
Atripla combinación de tres fármacos
Gilead / Bristol-Myers Squibb Combinación de sal de fumarato de Tenofovir disoproxilo (VIREAD®), EMTRIVA®) (Emtricitabina), y SUSTIVA® (Efavirenz)
INMUNOMODULADORES ANTI-INFECCIOSOS 5
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
AS-101
Wyeth-Ayerst SIDA
Bropirimina
Pharmacia Upjohn SIDA avanzado
Acemanano
Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC
CL246,738
Wyeth Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi
FP-21399
Fuki ImmunoPharm Bloquea la fusión del VIH con células CD4+
Interferón Gamma
Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)
Factor de Estimulación de Colonias de Macrófagos y Granulocitos
Genetics Institute Sandoz SIDA
Factor de Estimulación de Colonias de Macrófagos y Granulocitos
Hoechst-Roussel Immunex SIDA
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Factor de Estimulación de Colonias de Macrófagos y Granulocitos
Schering-Plough SIDA, combinación con AZT
Inmunoestimulante de Partículas de Núcleo de VIH
Rorer VIH seropositivo
IL-2 Interleuquina-2
Cetus SIDA, en combinación con AZT
IL-2 Interleuquina-2
Hoffman-LaRoche Immunex SIDA, ARC, HIV, en combinación con AZT
IL-2 Interleuquina-2 (aldesleuquina)
Chiron SIDA, aumenta en recuentos celulares de CD4
Globulina Inmune Intravenosa (humana)
Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrico, en combinación con AZT
IMREG-1
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
IMREG-2
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
Carbamato de Dietil Ditio Imutiol
Merieux Institute SIDA, ARC
Interferón Alfa-2
Schering-Plough sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA
Metionina-Encefalina
TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC
MTP-PE Muramil-Tripéptido
Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi
Factor de Estimulación de Colonias de Granulocitos
Amgen SIDA, en combinación con AZT
Remune
Immune Response Corp. Inmunoterapéutico
rCD4 CD4 Humano Soluble Recombinante
Genentech SIDA, ARC
Híbridos de rCD4-IgG
SIDA, ARC
CD4 Humano Soluble Recombinante
Biogen SIDA, ARC
Interferón Alfa 2a
Hoffman-La Roche sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, en combinación con AZT
SK&F106528 T4 Soluble
SmithKline Infección por VIH
Timopentina
Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infección por VIH
Factor de Necrosis Tumoral; TNF
Genentech ARC, en combinación con Interferón gamma
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Clindamicina con Primaquina
Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol
Pfizer Meningitis por criptococos, candidiasis
Pastilla Nistatina Pastilla
Squibb Corp. Prevención de candidiasis oral
Ornidil Eflornitina
Merrell Dow PCP
Isetionato de Pentamidina (IM e IV)
LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
Trimetoprim
Antibacteriano
(continuación)
Nombre del Fármaco
Fabricante Indicación
Trimetoprim/sulfa
Antibacteriano
Piritrexim
Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de Pentamidina para Inhalación
Fisons Corporation Profilaxis de PCP
Espiramicina
Rhone-Poulenc Diarrea Criptosporidial
Intraconazol-R51211
Janssen Pharm. Histoplasmosis; meningitis por criptococos
Trimetrexato
Warner-Lambert PCP
Daunorubicina
NeXstar, Sequus sarcoma de Kaposi
Eritropoyetina Humana Recombinante
Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada con terapia de AZT
Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Serono Desgaste relacionado con SIDA, caquexia
Acetato de Megestrol
Bristol-Myers Squibb Tratamiento de anorexia asociado con SIDA
Testosterona
ALZA®, SmithKline Desgaste relacionado con SIDA
Nutrición Enteral Total
Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrea y malabsorción relacionadas con SIDA
Además, los compuestos de la divulgación que se exponen en el presente documento se pueden usar en combinación con otros inhibidores de la entrada del VIH. Ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en Drugs of the Future, 24 (12): 1355-1362 (1999); Cell, 9: 243-246 (29 de octubre de 1999); y Drug Discovery Today, 5 (5):183-194 (mayo de 2000) y Meanwell, N.A. y col., quot;Inhibitors of the entry of HIV in host cellsquot;, Curr. Op. Drug Disc. Dev, 6 (4):451-461 (2003). Específicamente, los compuestos se pueden usar en combinación con otros inhibidores de unión, inhibidores de fusión, y antagonistas de receptores de quimioquinas dirigidos al correceptor CCR5 o CXCR4.
Se entenderá que el alcance de combinaciones de los compuestos de la presente divulgación con antivirales frente al SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no está limitado a la lista de la Tabla anterior pero incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferentes son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferente de la proteasa del VIH es REYATAZ® (Atazanavir como principio activo). Por lo general, una dosis de 300 a 600 mg se administra una vez al día. Esta se puede coadministrar con una dosis baja de Ritonavir (de 50 a 500 mg). Otro inhibidor preferente de la proteasa del VIH es KALETRA®. Otro inhibitorio útil de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza de acuerdo con Patente de Estados Unidos Nº 5.413.999. Indinavir se administra generalmente en una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores preferentes de proteasas son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferente de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos preferentes de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferentes incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. (La preparación de ddC, ddI y AZT también se describe en el documento EP 0 484 071.)
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente divulgación y otros principios activos se pueden administrar separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes, simultánea, o posterior a la administración del otro agente o agentes.
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen o que son susceptibles a la infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula
5 I y compuestos intermedios útiles para sus síntesis se describen en los siguientes Esquemas (después de las Abreviaturas).
Abreviaturas
Una o más de las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, se pueden usar en toda la descripción de la divulgación y los ejemplos:
10 h=hora u horas ta = temperatura ambiente mol = mol o moles mmol = milimol o milimoles g = gramo o gramos
15 mg = miligramo o miligramos ml = mililitro o mililitros TFA = Ácido trifluoroacético DCE = 1,2-Dicloroetano CH2Cl2 = diclorometano
20 TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio THF = tetrahidrofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada sobre polímero
25 EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMF = N,N-dimetilformamida Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina MCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico azaindol = 1H-pirrolo-piridina
30 4-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-c]piridina 7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-metoxibencilo
35 DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona OTf = trifluorometanosulfonoxi NMM = 4-metilmorfolina PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina NaHMDS = hexametildisilazida sódica
40 EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano DCE = dicloroetano MeOH = metanol
45 THF = tetrahidrofurano EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio DME = dimetoxietano
50 DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
55 DEBPT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
Preparación de Compuestos de Fórmula I, Esquemas Químicos
Un esquema de reacción general se establece tal como sigue a continuación: Para la preparación del sustituyente quot;Aquot; mencionado anteriormente, los procedimientos que se establecen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.476.034, Nº 6.573.262, Nº 6.469.006 y Nº 7.354.924, así como en el documento WO 2004/004337 son útiles.
Otros procedimientos especializados son tal como sigue a continuación:
Cuando B =
para la preparación del siguiente compuesto:
puede ser útil el siguiente esquema de reacción:
En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos: puede ser útil este esquema de reacción:
En otra realización, Cuando B =
para los siguientes compuestos:
puede ser útil este esquema de reacción:
En otra realización, para preparar los siguientes compuestos En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos:
puede ser útil la siguiente reacción:
En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos:
pueden ser útiles los siguientes esquemas de reacción: En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos
puede ser útil el siguiente esquema de reacción: En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos:
se puede usar el siguiente esquema de reacción:
En otra realización, Cuando B =
se puede usar el siguiente esquema de reacción:
En otra realización, para la preparación de los siguientes compuestos:
se puede usar la siguiente reacción:
En otra realización, Cuando B =
para la preparación de los siguientes compuestos:
se puede usar el siguiente esquema de reacción:
En otra realización, 10 Cuando B =
para la preparación de los siguientes compuestos:
se pueden usar los siguientes esquemas de reacción:
En otra realización, Cuando B =
para la preparación de los siguientes compuestos:
se puede usar el siguiente esquema de reacción:
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran síntesis habituales de los compuestos de Fórmula I tal como se ha descrito por lo general anteriormente. Estos ejemplos solamente son ilustrativos y no pretenden limitar la divulgación de ninguna 5 manera. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia.
Química
Procedimientos Habituales y Caracterización de Ejemplos seleccionados:
A menos que se indique de otro modo, los disolventes los reactivos se usaron directamente tal como se obtuvieron a
10 partir de fuentes comerciales, y las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre Gel de Sílice 60 (tamaño de partícula de 0,040-0,063; suministro de EM Science). Los espectros de RMN 1H se registraron en un Bruker DRX-500f a 500 MHz (o un Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz tal como se indica). Los desplazamientos químicos se indicaron en ppm en la escala ! con respecto a !TMS = 0. Las siguientes referencias internas se usaron para los protones residuales en los disolventes siguientes:
15 CDCl3 (!H 7,26), CD3OD (!H 3,30), y DMSO-d6 (!H 2,50). Los acrónimos convencionales se usaron para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), b (ancho), ap (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en Hercios. Todos los datos de Cromatografía Liquida (LC) se registraron en un cromatógrafo de líquidos LC-10AS de Shimadzu usando un detector de UV-Vis SPD-10AV con los datos de Espectrometría de Masas (MS) determinados usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo de
20 electronebulización.
Procedimientos de LC/MS (es decir, identificación de compuestos)
Procedimiento 1:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 3 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución)
25 Caudal = 4 ml/Min Disolvente A = ACN al 5 % -H2O al 95 % -Acetato de Amonio 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % -H2O al 5 % -Acetato de Amonio 10 mm Columna: PHENOMENEX® Luna de 4,6 x 50 mm S 10
Procedimiento 2:
30 % de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 3 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml/Min
Disolvente A = MeOH al 10% -H2O al 90% -TFAal 0,1% DisolventeB = MeOH al 90 % -H2O al 10 % -TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® Luna 10u C18 de 3,0 X 50 mm
Procedimiento 3:
5 % de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 3 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml/Min DisolventeA = H2O al 90 % -ACN al 10% -TFA al 0,1 % DisolventeB = H2O al 10 % -ACN al 90% -TFA al 0,1 %
10 Columna: SunFire C18 5u de 4,6 x 50 mm
Procedimiento 4:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml/Min
15 DisolventeA =H2O al 90 %-ACN al 10 %-TFA al 0,1 % DisolventeB = H2O al 10 % -ACN al 90 %-TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® Luna de 4,6 x 50 mm S10
Procedimiento 5:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de
20 la ejecución) Longitud de onda = 220 Caudal = 4 ml/min DisolventeA = H2O al 90 % -MeOH al 10 % -TFA al 0,1 % Disolvente B = H2O al 10 % -MeOH al 90 %-TFA al 0,1 %
25 Columna: PHENOMENEX® LUNA de 4,6 x 30 mm S10
Procedimiento 6:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Longitud de onda = 220
30 Caudal = 4 ml/min Disolvente A = ACN al 5 % -H2O al 95 % -Acetato de Amonio 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % -H2O al 5 % -Acetato de Amonio 10 mm Columna: PHENOMENEX® LUNA de 4,6 x 30 mm S 10
Procedimiento 7:
35 % de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 5 ml/Min Disolvente A = ACN al 5 % -H2O al 95 % -Acetato de Amonio 10 mm Disolvente B = ACN al 95 % -H2O al 5 % -Acetato de Amonio 10 mm
40 Columna: PHENOMENEX® 5u C18 de 4,6 x 30 mm S10
Procedimiento 8:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = gradiente a 100 durante 3 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Caudal = 4 ml/Min
45 DisolventeA = MeOH al 10 % -H2O al 90 % -TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 %-H2O al 10 % -TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® Luna de 4,6 X 50 mm S10
Procedimiento 9:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de
50 la ejecución) Caudal = 4 ml/Min DisolventeA = H2O al 90 % -MeOH al 10 % -TFA al 0,1 % Disolvente B = H2O al 10 % -MeOH al 90 %-TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® LUNA de 4,6 x 50 mm S10
Procedimiento 10:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 100 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Longitud de onda = 220 Caudal = 4 ml/min DisolventeA = H2O al 5%-MeOH al 95% -TFA al 0,1 % DisolventeB = H2O al 95 % -MeOH al 5 % -TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® LUNA de 3,0 x 50 mm S10
Procedimiento 11:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 30 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Longitud de onda = 220 Caudal = 4 ml/min DisolventeA = H2O al 90 % -MeOH al 10 % -TFA al 0,1 % Disolvente B = H2O al 10 % -MeOH al 90 %-TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® LUNA de 4,6 x 30 mm S10
Procedimiento 12:
% de B al Inicio = 0, % de B al Final = 50 sobre un gradiente de 2 minutos (recogido durante 1 minuto después de la ejecución) Longitud de onda = 220 Caudal = 4 ml/min DisolventeA = H2O al 90 % -MeOH al 10% -TFAal 0,1% Disolvente B = H2O al 10 % -MeOH al 90 %-TFA al 0,1 % Columna: PHENOMENEX® LUNA de 4,6 x 30 mm S10
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando los procedimientos siguientes en el sistema de HPLC preparativa automatizado LC-10A de Shimadzu.
Procedimiento de HPLC Preparativa (es decir, purificación del compuesto)
Procedimiento de purificación: Rampa de gradiente inicial (B al 40 %, A al 60 %) a gradiente final (B al 100 %, A al 0 %) durante 20 minutos, mantenido durante 3 minutos (B al 100 %, A al 0 %)
Disolvente A: MeOH al 10 % / H2O al 90 % / Ácido Trifluoroacético al 0,1 % Disolvente B: H2O al 10 % / MeOH al 90 %/ Ácido Trifluoroacético al 0,1 % Columna: columna YMC C18 S5 20x100 mm Longitud de onda de Detector: 220 nm
Ejemplo A
Preparación del Compuesto A de Fórmula 1 Este compuesto se preparó mediante el procedimiento que se describe en Bryant, H.J. y col., en el documento WO 01/44250.
A una suspensión agitada y fría (refrigeración con baño de hielo) de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de bencilo (A-In
5 1) (1,00 g) y K2CO3 (11,8 g) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió, en atmósfera de N2, tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,20 g, de Aldrich) en una porción. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 19 h. Esta mezcla se vertió en agua (40 ml) en refrigeración con hielo y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases combinadas de CH2Cl2 se lavaron con agua (20 ml), a continuación con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite residual en bruto se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5 %/CH2Cl2) para dar el compuesto del título AIn-2 en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del Compuesto A-In-3 a partir de A1-In-2:
Una mezcla de Al-In-2 (248 mg) e hidrazida de ácido benzoico (136 mg) en tolueno (25 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark durante 24 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío, y el
15 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5 %/CH2Cl2), seguido de cristalización en Et2O para dar el compuesto del título A-In-3 en forma de cristales de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del Compuesto A-In-4 a partir de A-In-3:
Una mezcla de A1-In-3 en HBr al 30 % en HOAc (1,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La concentración al vacío proporcionó una solución acuosa que se extrajo con CH2Cl2 (15 ml). La fase orgánica se lavó
20 con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un 10 % de c-NH4OH al 10 %/MeOH en CH2Cl2) para dar A-In-4 en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del Compuesto A1 a partir de A-In-4:
A una solución agitada de A-In-4 (30 mg) and A-In-5 (40 mg) en CH2Cl2 (2 ml) en atmósfera de N2 se inyectó
25 diisopropiletilamina (31 ∀l) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de la retirada de disolventes al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cl2), seguido de trituración a partir de Et2O para proporcionar el compuesto del título A1 en forma de un polvo cristalino de color blanquecino. Caracterización de A-In y A (Tabla A):
TABLA A
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
A-In-2
249 249. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ! ppm 3,463,49 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,74 (3H, s a), 3,99 (2H, s a), 5,15 (2H, s), 7,33-7,38 (5H, m.
A-In-3
335 335. RMN 1H (CDCl2): ! ppm 3,87 (2H, s a), 4,08 (2H, s a), 4,95 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,35 (5H, s), 7,46 (3H, s a), 7,63 (2H, a), RMN 13C (CDCl3): ! ppm 41,0, 41,7, 44,0, 68,2, 126,5, 128,2, 128,6, 128,8, 129,2, 130,3, 135,9, 148,3, 153,4, 155,0.
A-in-4
201 201. RMN 1H (CDCl3): ! ppm 2,37 (1H, s a), 3,17 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,20 (2H, s), 7,38-7,48 (3H, m), 7,63 (2H, dd, J = 6,6, 2,9 Hz).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
A1
390 390. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ! ppm 3,81 (1,5H, t, J = 5 Hz), 4,05-4,09 (0,5H, m), 4,12 (1,5H, t, J = 5 Hz), 4,32 (0,5 H, t, J = 5 Hz), 4,84 (0,5 H, s), 5,03 (1,5H, s), 7,03 (1H, m), 7,24-7,34 (1H, m), 7,37, 7,40 (1H, 2s, 3:1), 7,49-7,60 (3H, m), 7,68-7,76 (2H, m), 8,29 (0,25H, d, J = 3 Hz), 8,43 (0,75H, d, J = 2 Hz), 12,68 (1H, s a).
Ejemplo B
Preparación de Compuestos B de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto B a partir de 3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4]triazolo[4,3a]pirazina:
2-Ceto ácido (1 equiv.), 3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4]triazolo[4,3-a]pirazina (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento
10 (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o
15 recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o sistema de HPLC preparativa automatizada de Shimadzu. Caracterización de B-In y B (Tabla B):
TABLA B
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
B1
484 484, Rf = 1,36 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,10 (s, 1H), 8,30 -8,32 (m, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,63 -7,68 (m, 2H), 7,51 -7,56 (m, 3H), 5,02 5,20 (m, 2H), 3,93 -4,32 (m, 7H), 2,53 (s, 3H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
B2
470 470, Rf = 1.40 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,84 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,29 -8,40 (m, 1H), 8,05 -8,10 (m, 1H), 7,93 -8,00 (m, 1H), 7,71 -7,81 (m, 2H), 7,50 -7,58 (m, 3H), 4,87 -5,10 (m, 2H), 3,85 -4,33 (m, 7H).
B3
458 458, Rf = 1,53 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 13,10 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,41 -8,62 (m, 1H), 8,29 -8,33 (m, 1H), 8,07-8,15 (m, 1H), 7,70 -7,80 (m, 2H), 7,49 -7,58 (m, 3H), 4,91 5,09 (m, 2H), 4,13 -4,34 (m, 2H), 3,85 4,12 (m, 2H).
B4
514 514, Rf = 1,41 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,25 (s, 1H), 8,33 -8,40 (m, 1H), 7,81 -7,85 (m, 1H), 7,66 -7,74 (m, 2H), 7,53 -7,60 (m, 3H), 5,02 -5,24 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,93 -4,37 (m, 7H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo C
Preparación de Compuestos C de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto C-In-1 a partir de 3-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro[1.2.4]triazolo[4,3-a]pirazina:
2-Ceto ácido (1 equiv.), 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4]triazolo[4,3-a]pirazina (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. 10 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada
5 de Shimadzu, para proporcionar C-In-1.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto C a partir de C-In-1:
C-In-1 (1 equiv.), agente borónico o de estannano (1-10 equiv.) y catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) (0,05-1 equiv.) con o sin base (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N,
10 iPr2NEt, t-BuOK, t-BuONa) se combinaron en DMF o dioxano, con o sin agua. La reacción se calentó de 100 ºC a 200 ºC en un tubo cerrado herméticamente o se realizó en el sintetizador de microondas de 20 minutos a 72 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La filtración se concentró y se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto C.
15 Caracterización de C-In y C (Tabla C):
TABLA C
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
C-In-1
486 486, Rf = 1,35 min (Procedimiento 9).
C1
498 498, Rf = 1,45 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,12 -9,18 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 -7,84 (m, 1H), 7,31 -7,47 (m, 4H), 5,01 -5,25 (m, 2H), 3,98 -4,23 (m, 4H,) 3,92 -3,95 (m, 3H), 2,50 -2,58 (m, 3H), 2,25 -2,32 (m, 3H).
C2
502 502, Rf = 1,40 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,15 (s, 1H), 8,31 -8,39 (m, 1H), 7,76 -7,83 (m, 1H), 7,23 -7,62 (m, 4H), 5,00 -5,26 (m, 2H), 3,98 -4,23 (m, 4H), 3,84 -3,98 (m, 3H), 2,54 (s, 3H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
C3
485 485, Rf = 1,12 min (Procedimiento 6).
C4
527 527, Rf = 1,70 min (Procedimiento 8).
C5
514 514, Rf = 1,44 min (Procedimiento 1).
C6
518 518, Rf = 1,52 min (Procedimiento 1).
C7
498 (M-H) 498 (M-H)+, Rf = 1,36 min (Procedimiento 1).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
C8
498 498.
Ejemplo D
Preparación de Compuestos D de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto D a partir de D-In-1:
2-Ceto ácido (1 equiv.), D-In-1 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas.
10 DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu.
15 Caracterización de D (Tabla D):
TABLA D
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
D1
483 483, Rf = 1,32 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ! ppm 11,07 -11,13 (m, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,22 -8,27 (m, 1H), 7,34 7,45 (m, 5H), 7,10-7,17 (m, 1H), 4,93 -5,10 (m, 2H), 3,94 -4,15 (m, 4H,) 3,85 -3,91 (m, 3H), 2,55 (s, 3H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
D2
469 469, Rf = 1,31 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 8,74 (s, 1H), 8,31 -8,39 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,34 -7,44 (m, 5H), 7,03 -7,08 (m, 1H), 4,87 5,05 (m, 2H), 3,89 -4,20 (m, 7H).
D3
480 480, Rf = 1,00 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,27 -9,32 (m, 1H), 9,15 -9,21 (m, 2H), 8,43 -8,49 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,49 -7,58 (m, 6H), 5,19 5,32 (m, 2H), 4,06 -4,34 (m, 7H).
Ejemplo E
Preparación de Compuestos E de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto E-In-2 a partir de E-In-1:
Un matraz de fondo redondo se cargó con E-In-1 (1 equiv.), CH2Cl2, mesitileno y cloruro de Estaño (IV) (0,3 equiv.). La mezcla se llevó a reflujo y a continuación se añadió lentamente aminoacetaldehído dietil acetal (2 equiv.). La
10 reacción se calentó a reflujo durante 2 -3 d. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de carbón vegetal activado y el filtrado se evaporó proporcionando un sólido que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar E-In-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto E-In-3 a partir de E-In-2:
15 Un matraz de fondo redondo se cargó con E-In-2 (1 equiv.), CCl4 y N-bromosuccinimida (1 equiv.). La solución se calentó a reflujo durante 30 minutos y a continuación se permitió que enfriara. La solución de CCl4 retiró por decantación un sólido de color marrón y se evaporó. El residuo se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar E-In-3.
E-In-3 (1 equiv.), agente borónico o de estannano (1-10 equiv.) y catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) (0,05-1 equiv.) con o sin base (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N,
5 iPr2NEt, t-BuOK, t-BuONa) se combinaron en DMF o dioxano, con o sin agua. La reacción se calentó de 100 ºC a 200 ºC en un tubo cerrado herméticamente o se realizó en el sintetizador de microondas de 20 minutos a 72 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La filtración se concentró y se purificó por HPLC o recristalización para proporcionar el Compuesto E-In-4.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto E-In-5 a partir de E-In-4:
10 E-In-4 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar E-In-5.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto E a partir de E-In-5:
2-Ceto ácido (1 equiv.), E-In-5 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de
15 Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se convino y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna
20 sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu. Caracterización de E-In y E (Tabla E):
TABLA E
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
E-In-2
224 224. RMN 1H (DMSO-d6): ! 1,46 (s, 9H), 3,82 3,84 (m, 2H), 3,97 -3,99 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
E-In-3
302 302. RMN 1H (DMSO-d6): ! 1,46 (s, 9H), 3,85 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
E-In-4
301 301. RMN 1H (DMSO-d6) ! 1,47 (s, 9H), 3,82 3,84 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,51 -4,53 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,78 (s, 2H), 7,11 -7,13 (dd, 1H, J = 7, 5 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,51 -7,53 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 -7,68 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8,53 -8,54 (d, 1H, J = 5 Hz).
E-In-5
201 201.
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
E1
484 484. RMN 1H (DMSO-d6): ! 2,52 (s, 3H), 3,85 y 3,93 (s, 3H), 3,97 -3,99 y 4,16 -4,18 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,51 -4,53 y 4,67 -4,69 (t, 2H, J = 5 Hz), 5,10 y 4,93 (s, 2H), 7,37 7,42 (m, 1H), 7,86 -7,95 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,40 -8,41 y 8,32 -8,33 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,61 -8,61 y 8,68 -8,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,25 (s, 1H), 12,51 y 12,46 (s, 1H).
Ejemplo F
Preparación de Compuestos F de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto F-In-1 a partir de 3-Bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina:
2-Ceto ácido (1 equiv.), 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento
10 (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o
15 recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto F a partir de F-In-1:
F-In-1 (1 equiv.), agente borónico o de estannano (1-10 equiv.) y catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) (0,05-1 equiv.) con o sin base (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N,
20 iPr2NEt, t-BuOK, t-BuONa) se combinaron en DMF o dioxano, con o sin agua. La reacción se calentó de 100 ºC a 200 ºC en un tubo cerrado herméticamente o se realizó en el sintetizador de microondas de 20 minutos a 72 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La filtración se concentró y se purificó por HPLC o recristalización para proporcionar el Compuesto F. Caracterización de F-In and F (Tabla F):
TABLA F
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
F-In-1
485 485, Rf = 1,26 min (Procedimiento 9).
F1
499 499, Rf = 1,32 min (Procedimiento 9).
F2
484 484, Rf = 1,11 min (Procedimiento 9).
F3
499 499, Rf = 1,27 min (Procedimiento 9).
F4
514 514 Rf = 1,48 min (Procedimiento 1).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
F5
508 508, Rf = 1,52 min (Procedimiento 1).
F6
484 484, Rf = 1,33 min (Procedimiento 8).
Ejemplo G
Preparación de Compuestos G de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto G-In-1 a partir de E-In-4:
Un matraz de fondo redondo se cargó con acetonitrilo, 2-propanol, E-In-4 (1 equiv.) y N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida (1,05 equiv.). La reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 0,25 h. La
10 reacción se diluyó con éter, se lavó con agua y a continuación con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó proporcionando un polvo de color blanco cremoso que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto G-In-2 a partir de G-In-1:
G-In-1 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla
15 de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar G-In-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto G a partir de G-In-2:
2-Ceto ácido (1 equiv.), G-In-2 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas.
DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu. Caracterización de G-y and G (Tabla G):
TABLA G
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
G-In-1a
334 334. RMN 1H (DMSO-d6): ! 1,49 (s, 9H), 3,78 -3,80 (m, 2H), 3,86 -3,88 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,38 -7,40 (m, 3H), 7,44 -7,47 (m, 2H).
G-In-1b
378 RMN 1H (DMSO-d6): ! 1,48 (s, 9H), 3,79 -3,80 (m, 2H), 3,86 -3,88 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,38 -7,48 (m, 5H).
G1
517 517. RMN 1H (DMSO-d6): ! 3,17 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,89-3,91 (c, 2H), 4,08 4,11 (c, 2H), 4,89 y 4,72 (s, 2H), 7,43 -7,55 (m, 5H), 7,89 y 7,90 (s, 1H), 8,36 y 8,32 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,47 (s, 1H.
G2
561 561. RMN 1H (DMSO-d6): ! 2,52 (s, 3H), 3,83 y 3,94 (s, 3H), 3,50 -3,90 y 4,05 -4,09 (m, 2H), 4,90 y 4,72 (s, 2H), 7,42 -7,55 (m, 5H), 7,89 y 7,90 (s, 1H), 8,36 y 8,32 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).
Preparación de Compuestos H de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto H-In-2 a partir de H-In-1:
5 Cobre o CuBr o CuCl o CuI se añadió en la mezcla de H-In-1 y metóxido sódico en solución de metanol (0,5 -4 N) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 100 -150 ºC de 30 minutos a 18 horas. A continuación se añadió HCl 1 N para ajustar el valor del pH a 7. La solución se extrajo con EtOAc o Éter o diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y a continuación se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para
10 proporcionar H-In-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto H-In-4 a partir de H-In-1:
Cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)níquel (II) se añadió en la mezcla de H-In-1 y trimetilaluminio 2 N en tolueno en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 100 -150 ºC de 30 minutos a 18 horas. A continuación se añadió HCl 1 N para ajustar el valor del pH a 7. La solución se extrajo con EtOAc o Éter o
15 diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y a continuación se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar H-In-4.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto H-In-3 o H-In-5 a partir de H-In-2 o H-In-4:
H-In-2 o H-In-4 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La
20 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar H-In-3 o H-In-5.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto H a partir de H-In-3 o H-In-5:
2-Ceto ácido (1 equiv.), H-In-3 o H-In-5 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu. Caracterización de H-In y H (Tabla H):
TABLA H
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
H-In-2b
331 331, Rf = 2,16 min (Procedimiento 1).
H-In-3a
230 230.
H-In-3b
231 231, Rf = 1,38 min (Procedimiento 1).
H-In-5a
215 215, Rf = 0,48 min (Procedimiento 9).
H1a
HRMS: 513,1993 HRMS: 513,1992. RMN 1H (DMSOd6): ! 2,50 (s, 3H), 3,81 y 3,78 (s, 3H), 3,86 y 3,92 (s, 3H), 3,87 -3,89 y 4,08-4,10 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,97 3,99 y 4,14 -4,16 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,86 y 4,67 (s, 2H), 7,42 -7,55 (m, 5H), 7,89 y 7,90 (s, 1H), 8,36 y 8,32 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).
H1b
514 514, Rf = 1,68 min (Procedimiento 1).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
H2
498 498, Rf = 1,71 min (Procedimiento 8).
Ejemplo I
Preparación de Compuestos I de Fórmula 1
Procedimiento para la Preparación del Compuesto I-In-1 a partir de Pirazin-2-amina:
3-Bromo-1,1,1-trifluoroacetona (1 equiv.) se añadió a una solución de pirazin-2-amina (1 equiv.) en dioxano y la mezcla se calentó a 40 -110 ºC durante 20h. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con EtOAc. Este sólido se calentó en isopropanol a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10 temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido que contenía 2(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, I-In-1. Este material se pudo purificar por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, o se usó como tal
15 sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del Compuesto I-In-2 a partir de I-In-1:
El material en bruto que contenía 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina, I-In-1 se disolvió en MeOH y se trató con Pd/C e hidrógeno a 101 kPa de presión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. la reacción se transfirió a un reactor con agitador Parr y se mantuvo a 345 kPa durante 20 h. la solución se filtró a través de
20 CELITE® para retirar el catalizador y se concentró al vacío. El residuo que contenía 2-(trifluorometil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, I-In-2, se pudo purificar por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, o se usó como tal sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del Compuesto I-In-3 a partir de I-In-2:
25 La solución de 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (1 equiv.), Base de Hunig (1 -20 equiv.) y BOC2O (1 -5 equiv.) se agitó en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 1 -20 h. El volumen se redujo a la mitad al vacío y a continuación la solución se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces Procedimiento para la Preparación del Compuesto I-In-4 a partir de I-In-3:
I-In-3 (1 equiv.) en cloroformo se enfrió a 0 ºC y se añadió bromo (1 equiv.) lentamente. La reacción se agitó a esta
5 temperatura durante 30 min y a continuación se colocó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió bromo (1 equiv.) y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na2SO4, y se purificó sobre gel de sílice (hexanos-EtOAc al 10 %/Hex) para proporcionar I-In-4.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto I-In-5 a partir de I-In-4:
I-In-4 (1 equiv.), agente borónico o de estannano (1-10 equiv.) y catalizador de paladio (por ejemplo,
10 tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) (0,05-1 equiv.) con o sin base (por ejemplo, CS2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N, iPr2NEt, t-BuOK, t-BuONa) se combinaron en DMF o dioxano, con o sin agua. La reacción se calentó de 100 ºC a 200 ºC en un tubo cerrado herméticamente o se realizó en el sintetizador de microondas de 20 minutos a 72 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La filtración se concentró y se purificó por HPLC o recristalización para
15 proporcionar I-In-5.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto I-In-6 a partir de I-In-5:
I-In-5 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar I-in-6.
20 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto I a partir de I-In-6:
2-Ceto ácido (1 equiv.), I-In-6 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o
25 cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto I. Caracterización de I-In and I (Tabla I):
TABLA I
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
1-In-1
188 188, Rf = 1,19 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ! ppm 9,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 -8,08 (m, 2H).
I-In-2
192 192, Rf = 0,24 min (Procedimiento 2).
I-In-3
292 292, Rf = 2,99 min. (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! ppm 7,20 (s, 1 H), 4,71 (s, 2H), 3,97-4,07 (m, 2H), 3,78 -3,93 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
I-In-4
370 RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! ppm 4,70 (s, 2H), 3,91 -3,90 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
I-In-5a
368 368, Rf = 2,35 min. (Procedimiento 2).
I-In-5b
369 369, Rf = 2, 10 min (Procedimiento 3).
I-In-6a
268 268, Rf = 1,67 min. (Procedimiento 2).
I-In-6b
269 269, Rf = 1,39 min (Procedimiento 3).
I1
551 551, Rf = 2,77 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,45 -12,52 (m, 1H), 9,22 -9,27 (m, 1H), 8,30 -8,38 (m, 1H), 7,87 -7,92 (m, 1H), 7,41 -7,58 (m, 5H), 4,74-4,98 (m, 2H), 3,74 -4,14 (m, 10H).
I2
525 525, Rf = 2,00 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 13,07-13,18 (m, 1H), 8,99 -9,06 (m, 1H), 8,42 -8,61 (m, 1H), 8,31 -8,37 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,41 -7,59 (m, 5H), 4,79 -4,98 (m, 2H), 3,76 -4,13 (m, 4H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
I3
552 552, Rf = 1,23 min (Procedimiento 4). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 2,51 (s, 3H), 3,69 -4,33 (m, 7H), 4,71 -5,16 (m, 2H), 7,43-7,71 (m, 2H), 7,81 -7,95 (m, 1H) 7,92 -8,15 (m, 1H) 8,19 -8,48 (m, 1H), 8,70 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
Ejemplo J
Preparación de Compuestos J de Fórmula 1
Procedimiento para la Preparación del Compuesto J-In-2 a partir de J-In-1:
A una solución agitada de 4,7-dimetoxi azaindol (1 equiv.) en anisol se añadió oxibromuro de fósforo (1 equiv.) en porciones y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 120 ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 120
10 ºC durante aproximadamente 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC y se inactivó lentamente con una mezcla de hielo-agua. La mezcla resultante se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 de gel de sílice y acetato de etilo al 15 % en hexano como eluyente para proporcionar J-In-2.
15 Procedimiento para la Preparación del Compuesto J-In-3 a partir de J-In-2:
A una solución agitada de cloruro de aluminio (4 equiv.) en diclorometano seco en una atmósfera de nitrógeno se añadió J-In-2 (1 equiv.) porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En un matraz separado, a una solución agitada de cloruro de aluminio (6 equiv.) en diclorometano seco en una atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metoxi oxalilo (3 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 20 temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, esta mezcla de reacción se añadió lentamente a la mezcla de reacción anterior durante aproximadamente 30 min y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de
5 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto J-In-4 a partir de J-In-3:
J-In-3 (1 equiv.) se disolvió en mezcla de THF/agua o acetona/agua (1:1), LiOH o NaOH o K2CO3 (2 -10 equiv.) y la reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y la mezcla se acidificó usando HCl diluido (pH ~ 6). El sólido resultante (J-In-4) se filtró, se secó y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto J-In-5 a partir de J-In-4:
2-Ceto ácido (1 equiv.), J-In-4 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o
15 cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar J-In-5.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto J a partir de J-In-5:
J-In-5 (1 equiv.), agente borónico o de estannano (1-10 equiv.) y catalizador de paladio (por ejemplo,
20 tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)) (0,05-1 equiv.) con o sin base (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N, iPr2NEt, t-BuOK, t-BuONa) se combinaron en DMF o dioxano, con o sin agua. La reacción se calentó de 100 ºC a 200 ºC en un tubo cerrado herméticamente o se realizó en el sintetizador de microondas de 20 minutos a 72 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La filtración se concentró y se purificó por HPLC o recristalización para
25 proporcionar el Compuesto J. Caracterización de J-In y J (Tabla J):
TABLA J (continuación)
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
J-In-2
227 227.
J-In-3
313 313.
J-In-4
299 299.
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
J-In-5
480 480.
J1
498 498, Rf = 1,72 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 4,08 -4,22 (m, 5H), 4,30 -4,46 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,23 -5,40 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,53 -7,67 (m, 5H), 7,70 -7,80 (m, 1H), 7,99 -8,07 (m, 1H), 8,68 -8,79 (m, 1H).
J2
526 526, Rf = 1,92 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 1,69 (s, 6H), 4,15 (m, 5H), 4,29 -4,48 (m, 2H), 5,27 -5,39 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,54 -7,69 (m, 5H), 7,71 -7,83 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,72 -8,82 (m, 1H).
Ejemplo K
Preparación de Compuestos K de Fórmula 1
K-In-1 (1 equiv.), base seleccionada entre Cs2CO3, K2CO3, NaCO3, Na3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Et3N, iPr2NEt, t-BuOK y t-BuONa (1-10 equiv.), agente de cobre seleccionado entre Cu, CuCl, CuBr y CuI (0,01-2 equiv.), (1R,2R)diaminometilciclohexano (0,02-4 equiv.), y bromuro de arilo o yoduro de arilo (1-5 equiv.) se combinaron en un
5 matraz se podía cerrar herméticamente. La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano. El matraz se lavó abundantemente con N2, se cerró herméticamente, y se calentó a 100 ºC durante 2-24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de CELITE® para retirar los sólidos. La solución orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar K-In-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto K-In-3 a partir de K-In-2:
10 K-In-2 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar K-In-3.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto K a partir de K-In-3:
2-Ceto ácido (1 equiv.), K-In-3 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de
15 Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna
20 sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto K. Caracterización de K-In y K (Tabla K):
TABLA K
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
K-In-2
376 376, Rf = 3,405 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! ppm 7,77 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,26 -7,61 (m, 8H), 4,75 (s a, 2H), 3,74 (s a, 2H), 2,85 -2,94 (m, 2H), 1,48 -1,55 (m, 9H).
K-In-3
276 276, Rf = 2,06 min (Procedimiento 2). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 7,40 7,74 (m, 10H), 4,54 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,10 Hz, 2H).
K1
559 559, Rf = 2,09 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,44 (s a, 1H), 9,21 -9,28 (m, 1H), 8,19 -8,35 (m, 1H), 7,27 -7,98 (m, 11H), 4,73 -4,98 (m, 2H), 3,70 -4,04 (m, 5H), 2,91 -3,12 (m, 2H), 2,44 -2,55 (m, 3H).
Preparación de Compuestos l de Fórmula 1
5 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto L-In-1 a partir 3-((Dimetilamino)metilen)-4-oxopiperidina1-carboxilato de terc-butilo:
3-((Dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) e hidrazina (1 -2 equiv.) se mezclaron en etanol. La mezcla de reacción se calentó a 115 ºC durante 16 h. Después de retirada de los disolventes al vacío, el residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice o HPLC preparativa
10 automatizada de Shimadzu, para proporcionar L-In-1.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto L-In-2 a partir de L-In-1:
L-In-1 se añadió a una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas, La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar L-In-2.
15 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto L a partir de L-In-2:
2-Ceto ácido (1 equiv.), L-In-2 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl, La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o
20 cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto L. Caracterización de L-In y L (Tabla l):
TABLA L (continuación) (continuación) (continuación)
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ, y Tiempo de Retención y RMN
L-In-1a
302 302, Rf = 1,72 min (Procedimiento 4.
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ, y Tiempo de Retención y RMN
L-In-1b
330 330, Rf = 1,72 min (Procedimiento 4).
L-In-1c
300 300, Rf = 1,91 min (Procedimiento 4).
L-In-1d
301 301, Rf = 1,94 min (Procedimiento 4).
L-In-1e
302 302, Rf = 1,86 min (Procedimiento 4).
L-In-2a
202 202, Rf = 0,26 min (Procedimiento 10).
L-In-2b
230 230, Rf = 0,46 min (Procedimiento 11).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ, y Tiempo de Retención y RMN
L-In-2c
200 200, Rf = 1,01 min (Procedimiento 12).
L-In-2d
201 201, Rf = 0,65 min (Procedimiento 4).
L-In-2e
202 202, Rf = 0,35 min (Procedimiento 10).
L1
485 485, Rf = 1,48 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,36 -12,44 (m, 1H), 9,20 -9,25 (m, 1H), 8,80 -8,92(m,2H),8,17-8,30 (m, 1H), 7,40 -7,88 (m, 3H), 4,46 -4,77 (m, 2H), 3,78-3,97 (m, 5H), 3,13 -3,33 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
L2
513 513, Rf = 1,49 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,30 -12,49 (m, 1H), 9,16 -9,30 (m, 1H), 8,12 -8,32 (m, 1H), 7,55 -7,88 (m, 3H), 4,45 -4,75 (m, 2H), 3,66 -3,99 (m, 6H), 3,25-3,44 (m, 3H), 2,50 -2,61 (m, 3H), 2,46 -2,48 (m, 4H).
L3
483 483, Rf = 1,69 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,35 -12,48 (m, 1H), 9,18 -9,26 (m, 1H), 8,19 -8,33 (m, 1H), 7,82 -7,90 (m, 1H), 7,60 -7,72 (m, 1H), 7,46 -7,59 (m, 4H), 7,34-7,40 (m, 1H), 4,48 -4,74 (m, 2H), 3,65 -3,96 (m, 5H), 2,85 -3,04 (m, 2H), 2,47 -2,48 (m, 3H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ, y Tiempo de Retención y RMN
L4
484 484, Rf = 1,68 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,33 -12,44 (m, 1H), 9,18 -9,27 (m, 1H), 8,36 -8,50 (m, 1H), 8,17 -8,29 (m, 1H), 7,93 -8,00 (m, 1H), 7,81 -7,90 (m, 2H), 7,58 -7,77 (m, 1H), 7,28 -7,36 (m, J = 6,87, 5,34 Hz, 1H), 4,47 -4,73 (m, 2H), 3,68 -3,97 (m, 5H), 3,19 -3,38 (m, 2H), 2,46 -2,48 (m, 3H).
L5
485 485, Rf = 1,58 min (Procedimiento 5). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,34 -12,44 (m, 1H), 9,15 -9,26 (m, 2H), 8,44 -8,61 (m, 2H), 8,17 -8,29 (m, 1H), 7,68 -7,89 (m, 2H), 4,48 -4,77 (m, 2H),3,68-3,99 (m, 5H), 2,70 -3,20 (m, 2H), 2,46 -2,48 (m, 3H).
Ejemplo M
Preparación de Compuestos M de Fórmula 1
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto M-In-1 a partir de 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridina:
4,5,6,7-Tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1 equiv.) se disolvió en CH2Cl2 y se trató con TEA (2-10 equiv.), BOC-Anhídrido (2 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP (0,01-1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 10 durante 1-7 días. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N, seguido de la extracción con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto que contenía los dos regioisómeros con diboc que se han dibujado anteriormente se disolvió en MeOH y se trató con amoníaco en MeOH y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 2-8 h. La retirada de los disolventes al vacío proporcionó M-In-1 que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o HPLC preparativa automatizada de
15 Shimadzu. El M-In-1 en bruto se podría usar en la reacción adicional sin purificación alguna.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto M-In-2 a partir de M-In-1:
M-In-1 (1 equiv.), ácido borónico (1-5 equiv.), piridina (0,01-5 equiv.), Cu(OAc)2 (0,01-2 equiv.) y tamices moleculares (4A) se agitaron en CH2Cl2 a temperatura ambiente al aire libre durante 1-10 días. La mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío proporcionó un residuo que se purificó por HPLC para
20 proporcionar M-In-2.
M-In-2 se añadió en una solución de TFA en diclorometano (de un 1 % a un 100 %) o HCl en éter (2 N). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 30 minutos a 18 horas. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice o HPLC para proporcionar M-In-3.
5 Procedimiento General para la Preparación del Compuesto M a partir de M-In-3:
2-Ceto ácido (1 equiv.), M-In-3 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o
10 cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto M. Caracterización de M-In y M (Tabla M):
TABLA M 5
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
M-In-1
224 224, Rf = 0,96 (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! ppm 7,57 (s, 1H), 4,43 (s a, 2H), 3,66 (s a, 2H), 2,64 (s a, 2H), 1,42 (s, 9H).
M-In-2a
300 300, Rf = 1,41 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! ppm 8,68 (s a, 1H), 7,32 -7,73 (m, 6H), 4,66 (s a, 2H), 3,76 (s a, 2H), 2,60 -2,80 (m, 2H), 1,37 1,60 (m, 12H).
M-In-2b
301 RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! 9,04 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
M-In-3a
200 200, Rf = 0,77 min (Procedimiento 1).
M1
483 483, Rf = 1,10 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, MeOD): ! ppm 9,24 (s, 1H), 8,82 -9,05 (m, 1H), 8,29 -8,42 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 -7,74 (m, 5H), 3 5,02 (m, 2H), 3,95 -4,07 (m, 3H), 3,83 4,23 (m, 2H), 2,78 -2,99 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
M2
484 484, Rf = 1,15 min (Procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! ppm 12,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) 8,9 -8,78 (m, 1H) 8,60 -8,58 (m, 1H), 8,31 -8,28 (m, 1H), 8,11 -8,08 (m, 1H), 7,88 -7,80 (m, 2H) 7,54 -7,51 (m, 1H) 4,78 -4,53 (m, 2H), 4,01 -3,73 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Ejemplo N
Preparación de Compuestos N de Fórmula 1
y col., Bioorg. Med. Chem. Lett:, 17, 5019-5024 (2007)] y N,N-diisopropiletilamina (2-10 equiv.) en DMF a 25 ºC se añadió cloruro de aroílo (1-2 equiv.), y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 24 h. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: acetato de etilo/cloruro de metileno al 0-50 %) proporcionó N-In-1.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto N-In-2 a partir de N-In-1:
A una suspensión de N-In-1 (1 equiv.) en tolueno a temperatura ambiente se añadió oxicloruro de fósforo (1-10 equiv.) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron. La fase acuosa se ajustó a pH 7 usando solución acuosa de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: isopropanol/cloroformo al 0-5 %) proporcionó NIn-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto N-In-3 a partir de N-In-2:
Una mezcla de N-In-2 (1 equiv.) e hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (0,01-0,5 equiv.) en metanol se agitó a 25 ºC en atmósfera de gas hidrógeno (101 kPa) durante 26 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar N-In-3.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto N a partir de N-In-3:
2-Ceto ácido (1 equiv.), N-In-3 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto N. Caracterización de N-In y N (Tabla N):
TABLA N 5
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
N-In-1a
214 214. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): ! 8,69 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,53 7,44 (m, 3H), 4,83 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
N-In-2a
196 196.
N-In-3a
200 200.
N1
HRMS: 483,1888 HRMS: 483,1873. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! 12,48 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,36 -8,31 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 -7,73 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,45 (s, 2/3H), 7,27 (s, 1/3H), 5,00 (s, 4/3H), 4,84 (s, 2/3H), 4,41 (m, 2/3H), 4.26 (m, 4/3H), 4,05 (m, 2/3 H), 3,92 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3,86 (m, 4/3H), 2,50 (s, 3H).
N2
HRMS: 519,1699 HRMS: 519,1689. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): ! 12,46 (s a, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,34 -8,30 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,69 -7,60 (m, 1H), 7,50 -7,40 (m, 1H), 7,29 -7,21 (m, 1H), 7,10 (s, 2/3H), 6,94 (s, 1/3H), 4,96 (s, 4/3H), 4,79 (s, 2/3H), 4,09 (m, 2/3H), 3,98 (m, 2/3H), 3,91 (m, 4/3H), 3,84 (s, 1H), 3,81 (m, 4/3H), 3,77 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo O
Preparación de Compuestos O de Fórmula 1
carbonato cúprico (1,1 equiv.) y agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 h y se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado de color azul oscuro se enfrió a 0 ºC y se añadió bicarbonato sódico (3,7 equiv.) en la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y se añadió cloroformiato de bencilo (1,5 equiv.) a la mezcla de reacción muy lentamente. El avance de la reacción se controló por TLC. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se filtró y un sólido de color azul pálido se lavó con agua fría, etanol y éter dietílico. El sólido de color azul pálido se recogió en agua y se añadió ácido clorhídrico concentrado. A esta solución, se purgó gas H2S durante 1 h en agitación a temperatura ambiente. El exceso de gas H2S se retiró mediante purga con nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó con HCl 1,5 N. El filtrado incoloro se concentró para proporcionar el O-In-1 deseado.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-2 a partir de O-In-1:
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con O-In-1 (1 equiv.), hidróxido sódico (2 equiv.) y acetonitrilo. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió anhídrido de Boc (1 equiv.) en la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El avance de la reacción se controló por TLC. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se lavó con éter de petróleo. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico a pH ~ 6 y se extrajo con dicloro metano. La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró y se concentró para proporcionar O-In-2.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-3 a partir de O-In-2:
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con O-In-2 (1 equiv.), trietilamina (2 equiv.) y diclorometano seco en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió cloroformiato de metilo (1,3 equiv.) en la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -10 ºC durante 30 min y además se enfrió a -30 ºC. Se purgó amoniaco gaseoso en la mezcla de reacción durante 30 min a -30 ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material de partida, se añadió agua enfriada con hielo a mezcla de reacción. La fase orgánica se separó interfase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 de gel de sílice y cloroformo/metanol (6 %) como eluyente para proporcionar O-In-3.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-4 a partir de O-In-3:
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con O-In-3 (1 equiv.) en THF seco en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió sulfuro de borano-dimetilo (4 equiv.) en la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material de partida, metanol se añadió a la mezcla de reacción muy lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se evaporó para retirar los compuestos volátiles. El residuo se disolvió en diclorometano y agua enfriada con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 de gel de sílice y cloroformo/metanol (10 %) como eluyente para proporcionar O-In-4.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-5 a partir de O-In-4:
A O-In-5 disuelto en metanol seco, se añadió exceso de HCl metanólico a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Los compuestos volátiles se retiraron completamente al vacío para proporcionar O-In-5 en forma de una sal de HCl que se usó en las reacciones adicionales sin purificación alguna.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-6 a partir de O-In-5:
A O-In-5 (1 equiv.) disuelto en trietilamina seca, se añadió tiobenzamida (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 3h. Los compuestos volátiles se retiraron completamente al vacío y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 60-120 de gel de sílice y cloroformo/metanol (8 %) como eluyente para proporcionar O-In-6.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O-In-7 a partir de O-In-6:
Paladio sobre carbono (0,01-0,5 equiv.) se añadió en la solución de O-In-6 (1 equiv.) en metanol seco en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de hidrógeno a 2 kg de presión durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó repetidamente con metanol. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar O-In-7.
Procedimiento General para la Preparación del Compuesto O a partir de O-In-7:
2-Ceto ácido (1 equiv.), O-In-7 (1 -5 equiv.), agente de acoplamiento (TBTU, DEPBT o BOP) (1 -5 equiv.) y Base de Hunig (1 -100 equiv.) se combinaron en DMF o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. DMF o THF se retiró a través de evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y Na2CO3 al 5 -10 % o NaHCO3 al 5 % o solución acuosa de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo o cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por trituración, o recristalización, o cromatografía en columna sobre gel de sílice, o por HPLC preparativa automatizada de Shimadzu, para proporcionar el Compuesto O. Caracterización de O-In y O (Tabla O):
TABLA O (continuación) (continuación)
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
O-In-1
265 265. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 3,24 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,14 -4,20 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,30 -7,42 (m, 5H), 9,86 (s a, 1H).
O-In-2
(M-1)+ 363 363 (M-1)+ . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 1,40 (s, 9H), 2,94 (m, 4H), 3,72 -3,86 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 7,29 -7,38 (m, 5H), 13,2 (s a, 1H).
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
O-In-3
364 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 1,48 (s, 9H), 2,90 (m, 1H), 3,15 -3,18 (m, 2H), 3,6 3,68 (m, 2H), 3,71 -3,81 (m, 2H), 4,57 4,67 (m, 2H), 5,07 -5,10 (dd, 2H), 7,29 7,38 (m, 5H).
O-In-4
350 350. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 1,48 (s, 9H), 2,90 -3,1 (m, 2H), 3,2 -3,33 (m, 3H), 3,6 -3,68 (d, 1H), 3,71 -3,81 (dd, 1H), 4,35 -4,45 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,01 (s a, 1H), 7,35 -7,38 (m, 5H).
O-In-5
250 250. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 2,90 -3,1 (m, 2H), 3,18 -3,33 (m, 3H), 3,5 -3,65 (m, 2H), 3,94 -4,02 (dd, 1H), 4,18 -4,23 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,35 -7,44 (m, 5H), 8,5 (s a, 3H), 10,12 (s a, 2H).
O-In-6a
336 336. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 2,70 2,73 (m, 1H), 3,11 -3,18 (m, 2H), 3,58 3,63 (m, 2H), 3,75 -3,80 (m, 2H), 4,18 4,22 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,35 -7,50 (m, 10H).
O-In-6b
337 337. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 3,18 3,23 (m, 3H), 3,41 -3,58 (m, 2H), 3,6 3,65 (m, 2H), 4,10 -4,14 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,35 -7,44 (m, 5H), 7,7 (m, 1H), 8,02 8,03 (m, 1H), 8,48 -8,50 (d, 1H), 8,65-8,66 (d, 1H).
O-In-7a
202 202. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): !3,05 -3,10 (m, 2H), 3,21 -3,28 (m, 2H), 3,58 -3,65 (m, 2H), 3,70 -3,73 (m, 1H), 3,9-4,04 (m, 2H), 7,36 -7,5 (m, 5H).
O-In-7b
203 203. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): !3,2 -3,40 (m, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,6 -3,65 (m, 2H), 4,0 -4,04 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 8,02 8,03 (m, 1H), 8,48 -8,50 (d, 1H), 8,65 8,66 (d, 1H),
Compuesto Nº
Estructura MS (M+H)+ Calcd. MS (M+H)+ Observ. y Tiempo de Retención y RMN
O1
459 459. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 2,6 (m, 2H), 2,85 -2,95 (m, 2H), 3,10 -3,15 (m, 1H), 3,5 -3,69 (m, 4H), 3,8 -4,01 (m, 2H), 4,17 -4,43 (m, 3H), 4,47 (dd, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,40 -7,60 (m, 2H), 7,70-7,97 (m, 3H), 8,04 -8,09 (dd, 1H), 8,17 -8,25 (m, 1H), 8,29-8,32 (dd, 1H), 9,03 (m, 1H).
O2
486 486. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ! 2,4 (s, 3H), 3,11 -3,13 (m, 1H), 3,49 -3,59 (m, 3H), 3,6 -3,69 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,17 -4,43 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,89 -7,90 (d, 1H), 7,96 -7,97 (m, 1H), 8,14 -8,27 (m, 1H), 8,27 -8,29 (d, 1H), 8,80 -8,9 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H), 12,5 (s a, H).
Datos Biológicos para los Ejemplos
•quot;∀Mquot; significa micromolar 5 • quot;mlquot; significa mililitro
•quot; ∀lquot; significa microlitro
• quot;mgquot; significa miligramo
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados que se indican en las Tablas 1-2 Se describen a continuación.
10 Células:
•
Producción de virus -La línea celular de Riñón de embrión humano, 293T, se propagó en Medio de Eagle Modificado con Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero Bovino fetal al 10 % (FBS, Sigma, St. Louis , MO).
•
Infección por virus -La línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa el receptor CD4 del VIH-1 se propagó
15 en Medio de Eagle Modificado con Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero Bovino fetal al 10 % (FBS, Sigma, St. Louis , MO) y se complementó con 0,2 mg/ml de GENETICIN® (Invitrogen, Carlsbad, CA).
• Virus – Virus indicador infeccioso de una sola ronda se produjo al cotransfectar células de Riñón de embrión humano 293 con un vector de expresión de ADN con envoltura de VIH-1 DNA y un ADNc proviral que contenía una mutación por supresión de envoltura y el gen indicador de luciferasa insertado en lugar de secuencias nef
20 del VIH-1 (Chen y col., Ref. 41). Las transfecciones se realizaron usando el reactivo Lipofectamina Plus tal como lo describe el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Procedimiento Experimental:
1. Células HeLa CD4 se sembraron en placas de 96 pocillos con una densidad celular de 1 X 104 células por
pocillo en 100 ∀l de Medio de Eagle Modificado con Dulbecco que contenía suero Bovino fetal al 10 % y se 25 incubaron durante una noche.
2.
Se añadió el compuesto en una solución de 2 ∀l de dimetilsulfóxido, de modo que la concentración final del ensayo fuera ≤ 10 ∀M.
3.
100 ∀l de virus indicador infeccioso de una sola ronda en Medio de Eagle Modificado con Dulbecco se añadió
a continuación a las células sembradas y el compuesto con una multiplicidad de infección (MDI) aproximada de 30 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 ∀l por pocillo.
4.
Células infectadas viralmente se incubaron a 37 ºC, en la incubadora de CO2, y se cosecharon 72 h después
de la infección.
5.
La infección viral se controló midiendo la expresión de luciferasa a partir de ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de genes indicadores de luciferasa, tal como lo describe el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Se retiraron sobrenadantes de células infectadas y se añadieron 50 ∀l por pocillo
5 de tampón de lisis. Después de 15 minutos, se añadieron 50 ∀l por pocillo de reactivo de ensayo de luciferasa recién reconstituido. A continuación se cuantificó la actividad de la luciferasa midiendo la luminiscencia usando a contador de centelleo MICROBETA® de Wallac.
6. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de la expresión de la
luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para células 10 infectadas en ausencia de compuesto y restando dicho valor determinado de 100.
7. Una CE50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente divulgación. La concentración eficaz para una inhibición de un 50 % (CE50) se calculó con el software para ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo
15 205). Los datos de CE50 para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave para los datos de la Tabla 2.
Resultados
TABLA 1
Datos Biológicos Clave para las CE50
Compuestos con las CE50 gt;0,5 ∀M
Compuestos con CE50 lt; 0,5 ∀M
Grupo quot;Bquot;
Grupo quot;Aquot;
TABLA 2
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
A1
217 nM
B1
0,95 nM
B2
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
B3
A
B4
A
C1
11,8 nM
C2
0,29 nM
C3
A
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) 1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
C4
gt; 500 nM
C5
A
C6
A
C7
1,91 nM
C8
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
D1
A
D2
0,05nM
D3
A
E1
A
F1
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
F2
A
F3
A
F4
A
F5
98,9 nM
F6
13,6 nM
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
G1
A
G2
A
H1a
A
Hlb
A
H2
1nM
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
I1
A
I2
A
I3
0,59 nM
J1
0,05 nM
J2
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
K1
2,6 nM
L1
A
L2
331 nM
L3
0,03 nM
L4
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
L5
A
M1
0,07 nM
M2
A
N1
0,06 nM
N2
A
Compuesto Nº
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
O1
13 nM
O2
A

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:
    y además en las que
    a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H; f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en el que j + k es C=O; l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno (unido solamente a carbono), OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D; n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2), COOR, CONR1R2 y Grupo D; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo;
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A =
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B =
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que B =
  5. 5.
    Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 6, útil en el tratamiento de infección por VIH, que comprende
    5 adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (a)
    un agente antiviral para el SIDA;
    (b)
    un agente antiinfeccioso;
    (c) un inmunomodulador; y 10 (d) otro inhibidor de la entrada del VIH.
  8. 8.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus del VIH.
  9. 9.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un
    15 agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y otro inhibidor de la entrada del VIH.
  10. 10. Un procedimiento de fabricación del compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1:
    que comprende hacer reaccionar el compuesto
    con un reactivo seleccionado entre el grupo de Ar-B(OH)2 y Ar-SnBu3 en presencia de un catalizador para dar
    y posteriormente acidificar dicho compuesto en presencia de H+ para dar
    25 y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto con en presencia de TBTU, DEBPT o BOP para dar
  11. 11.
    El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho catalizador es paladio.
  12. 12.
    Un procedimiento de fabricación del compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1:
    que comprende acidificar el compuesto
    en presencia de H+ para dar
    y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto acificado con
    en presencia de TBTU, DEBPT o BOP para dar
    y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto con un reactivo seleccionado entre el grupo de Ar-B(OH)2 y Ar-SnBu3 en presencia de un catalizador para dar
  13. 13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho catalizador es paladio.
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