ES2466441T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones Download PDF

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Abstract

Forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de una combinación fija que comprende fármaco antiinflamatorio no esteroideo o sus enantiómeros individuales o sales de los mismos, el fármaco
10 antipirético-analgésico acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones o sus enantiómeros individuales o sales de los mismos. También se dan a conocer procedimientos para la preparación de tales composiciones.
Antecedentes de la invención
15 Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (denominados “AINE” a continuación en el presente documento) se encuentran entre los fármacos recetados más comúnmente. La capacidad de los AINE para tratar trastornos inflamatorios se atribuye a su capacidad para inhibir la ciclooxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas y determinados inhibidores autocoides, incluyendo inhibidores de lipoxigenasa y ciclooxigenasa (tales como ciclooxigenasa-I y ciclooxigenasa-II). El aceclofenaco pertenece a un grupo de AINE. Químicamente, el
20 aceclofenaco es ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético, éster carboximetílico de fórmula I. Se usa para aliviar el dolor y la inflamación en estados artríticos. También está indicado para el tratamiento de una forma de artritis denominada espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de las articulaciones y osteoartritis.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de compuestos farmacéuticos lábiles a ácido que bloquean las rutas de secreción de ácido gástrico. Suprimen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición del sistema enzimático H+-K+-ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. El rabeprazol sódico es un
30 inhibidor de la bomba de protones de este tipo. El rabeprazol sódico, un bencimidazol sustituido inhibe la secreción de ácido gástrico. Químicamente, el rabeprazol es sal de sodio de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula II. Está indicado para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) sintomática, condiciones hipersecretoras patológicas, incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison y el mantenimiento de la curación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) erosiva o ulcerosa.
El paracetamol, también conocido como acetaminofén, 4-hidroxiacetanilida, es un analgésico y antipirético no
40 opiáceo y distinto de salicilato. Químicamente, es N-(4-hidroxifenil)etanamida de fórmula III. El acetaminofén proporciona alivio temporal de dolencias y dolores leves con pirosis o hiperclorhidria y malestar estomacal asociado con estos síntomas.
La solicitud de patente estadounidense n.º 20040022846 da a conocer formas farmacéuticas sólidas que 5 comprenden un inhibidor de la bomba de protones en un núcleo, recubierto con una capa intermedia y una capa entérica; y un núcleo externo compuesto por gránulos molidos que comprenden ibuprofeno o naproxeno.
La patente estadounidense n.º 6.544.556 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden un comprimido de liberación sostenida de diclofenaco y un inhibidor de la bomba de protones recubierto de manera
10 entérica sin una capa de separación entre el inhibidor de la bomba de protones y la cubierta entérica; estas perlas con recubrimiento entérico del inhibidor de la bomba de protones y el comprimido de diclofenaco están contenidos dentro de una cápsula.
La patente estadounidense n.º 6.926.907 da a conocer composiciones farmacéuticas en forma de dosis unitaria para
15 administración oral que comprenden un inhibidor de ácido presente en una cantidad eficaz para elevar el pH gástrico hasta al menos 3,5 tras la administración de una o más de dichas formas farmacéuticas unitarias; y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación tras la administración de una o más de dichas formas farmacéuticas unitarias.
20 La patente estadounidense n.º 6.869.615 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden una población de sustratos que comprenden un inhibidor de la bomba de protones; una capa de recubrimiento entérico recubierta sobre dichos sustratos; y una capa de recubrimiento de AINE recubierta sobre dichos sustratos con recubrimiento entérico.
25 La solicitud de patente estadounidense n.º 20050249806 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácido; al menos un agente de tamponamiento en una cantidad suficiente para aumentar el pH del fluido gástrico hasta un pH que impide la degradación por ácido de al menos algo del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico; y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
30 La solicitud de patente estadounidense n.º 20050163847 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden una primera porción que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un AINE; y un recubrimiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiulceroso; rodeando dicho recubrimiento al menos parcialmente a dicha primera porción de AINE.
35 Sin embargo, a pesar de los beneficios terapéuticos de los AINE, su uso está limitado a menudo por un riesgo aumentado de efectos secundarios gastrointestinales, en particular efectos secundarios gastrointestinales superiores tales como ulceración péptica y síntomas dispépticos. También es bien conocido que los AINE tienen el potencial de provocar hemorragia gastrointestinal (GI) a través de una variedad de mecanismos relacionados con sus efectos
40 tópicos y sistémicos. La hemorragia GI puede depender de la duración del tratamiento y del fármaco particular. Este problema es importante en casos en los que la terapia debe continuarse durante un largo periodo de tiempo.
Por tanto, existe una necesidad en la técnica de una formulación de combinación, que incluya un AINE, el analgésico-antipirético acetaminofén con inhibidor de la bomba de protones para reducir la aparición de efectos 45 secundarios gastrointestinales asociados con el tratamiento con AINE.
Sumario de la invención
En un aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: 50
a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y
55 b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.
Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables 60 que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.
El término “nhibidores de la bomba de protones” tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y leminoprazol, incluyendo isómeros, enantiómeros, tautómeros y sales alcalinas de los mismos.
El término fármacos “antiinflamatorios no esteroideos” tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, el grupo que consiste en aceclofenaco, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, aminopirina, fenilbutazona, oxifenbutazona, fenoprofeno, ácido flufenámico, ketoprofeno, ácido mefenámico, fenacetina, sulindaco, incluyendo isómeros, enantiómeros, tautómeros y sales alcalinas de los mismos.
La capa intermedia también puede denominarse cubierta de sellado y puede formarse a partir de polímeros formadores de película inerte. La capa intermedia puede estar rodeada por una cubierta entérica externa.
En otro aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para administración oral que comprende:
a) un comprimido con recubrimiento entérico que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de rabeprazol sódico, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y
b) gránulos que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de aceclofenaco y paracetamol,
en la que el comprimido con recubrimiento entérico y los gránulos están contenidos dentro de una cápsula de gelatina dura.
Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.
En otro aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para administración oral que comprende:
a) grageas con recubrimiento entérico que comprenden un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de rabeprazol sódico, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y
b) gránulos que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de aceclofenaco y paracetamol,
en la que las grageas con recubrimiento entérico y los gránulos están contenidos dentro de una cápsula de gelatina dura.
Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.
En otro aspecto general se proporciona un comprimido en forma farmacéutica de comprimido para administración oral que comprende:
a) un comprimido interno que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rabeprazol sódico, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia inerte; y
b) un núcleo externo que comprende gránulos que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de aceclofenaco y paracetamol.
Las realizaciones de la forma farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.
En otro aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para administración oral que comprende:
a) grageas con recubrimiento entérico que comprenden un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de rabeprazol sódico, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y
b) gránulos que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de aceclofenaco y paracetamol,
en la que las grageas con recubrimiento entérico y los gránulos se comprimen adicionalmente para dar comprimidos 5 bicapa.
Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.
En otro aspecto general se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación triple de rabeprazol sódico, aceclofenaco y paracetamol, en la que el rabeprazol tiene un perfil de disolución en el aparato USP de tipo II en tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución a 37ºC!2ºC:
15 se libera al menos el 50% p/p de rabeprazol en el plazo de los primeros 5 minutos, o
se libera al menos el 60% de rabeprazol en el plazo de los primeros 10 minutos, o
se libera al menos el 70% de rabeprazol en el plazo de 15 minutos, o
se libera al menos el 80% de rabeprazol en el plazo de 30 minutos o
se libera al menos el 90% de rabeprazol en el plazo de 45 minutos,
25 y en la que la liberación del rabeprazol de la composición es independiente de la liberación del aceclofenaco y del paracetamol.
Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la prueba de disolución puede llevarse a cabo usando un aparato USP de tipo II. Para la determinación de la velocidad de liberación del rabeprazol con recubrimiento entérico puede usarse HCl 0,1 N como medio de disolución durante las primeras dos horas y puede llevarse a cabo una prueba de disolución adicional con tampón fosfato de pH 6,8 sustituyendo al HCl 0,1 N a 37ºC!2ºC.
35 En otro aspecto general se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación triple de rabeprazol sódico, aceclofenaco y paracetamol, en la que el aceclofenaco tiene un perfil de disolución en el aparato USP de tipo II en tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución a 37ºC!2ºC:
se libera al menos el 50% p/p de aceclofenaco en el plazo de los primeros 5 minutos, o
se libera al menos el 70% de aceclofenaco en el plazo de los primeros 10 minutos, o
se libera al menos el 80% de aceclofenaco en el plazo de los primeros 15 minutos, o
45 se libera al menos el 85% de aceclofenaco en el plazo de los primeros 30 minutos o
se libera al menos el 95% de aceclofenaco en el plazo de los primeros 45 minutos,
y en la que la liberación del aceclofenaco de la composición es independiente de la liberación del rabeprazol y del paracetamol.
En otro aspecto general se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación triple de rabeprazol sódico, aceclofenaco y paracetamol, en la que el paracetamol tiene un perfil de disolución en el aparato USP de tipo II en tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución a 37ºC!2ºC:
55 se libera al menos el 50% p/p de paracetamol en el plazo de los primeros 5 minutos, o
se libera al menos el 60% de paracetamol en el plazo de los primeros 10 minutos, o
se libera al menos el 70% de paracetamol en el plazo de los primeros 15 minutos, o
se libera al menos el 80% de paracetamol en el plazo de los primeros 30 minutos o
se libera al menos el 90% de paracetamol en el plazo de los primeros 45 minutos, 65 y en la que la liberación del paracetamol de la composición es independiente de la liberación del rabeprazol y del
aceclofenaco.
Los detalles de una o más realizaciones de las invenciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones resultarán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una combinación triple de al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o uno de sus enantiómeros individuales o sales de los mismos, el fármaco antipirético-analgésico acetaminofén, un inhibidor de la bomba de protones o uno de sus enantiómeros individuales
o sales de los mismos, en una forma de dosificación farmacéutica oral individual. Estas composiciones reducen los efectos secundarios gástricos de los fármacos antipiréticos-analgésicos y antiartríticos-antiinflamatorios administrados a largo plazo y potencian el cumplimiento del paciente.
Los inhibidores de la bomba de protones son inhibidores potentes de la secreción de ácido gástrico, inhibiendo la H+-K+-ATPasa, la enzima implicada en la etapa final de la producción de ion hidrógeno en las células parietales. El término inhibidores de la bomba de protones tal como se usa en el presente documento incluye pero no se limita a rabeprazol, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y leminoprazol, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se usan para tratar estados inflamatorios. El término fármacos antiinflamatorios no esteroideos tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, el grupo que consiste en salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, aceclofenaco, aminopirina, fenilbutazona, oxifenbutazona, fenoprofeno, ácido flufenámico, ketoprofeno, ácido mefenámico, fenacetina, sulindaco, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.
El agente analgésico-antipirético acetaminofén se usa para calmar el dolor y para reducir la fiebre.
Estos fármacos o principios activos, los enantiómeros de los mismos o sus mezclas y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para dar formas farmacéuticas habituales tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, disoluciones, etc. y en estos casos, los medicamentos pueden prepararse mediante métodos convencionales, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un portador farmacéuticamente aceptable y opcional pero deseablemente, excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por “cantidad terapéuticamente eficaz” quiere decirse la cantidad de un compuesto o composición según la invención necesaria para impedir, curar o al menos detener parcialmente los síntomas del trastorno y sus complicaciones. Las cantidades eficaces para lograr este objetivo dependerán, por supuesto, de la gravedad de la enfermedad y del peso y estado general del paciente. Normalmente, las dosificaciones usadas in vitro pueden proporcionar una guía útil en las cantidades útiles para la administración in situ de la composición farmacéutica, y pueden usarse modelos animales para determinar dosificaciones eficaces para el tratamiento de trastornos particulares. Se describen diversas consideraciones, por ejemplo, en Gilman et al., eds., 1900, “Goodman and Gilman’s: The Pharmaceutical Bases of Therapeutics,” 8ª ed., Pergamon Press; y “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” 1990, 17ª ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores de la bomba de protones; los AINE y los analgésicos-antipiréticos dados a conocer en el presente documento se administran por vía oral. La combinación puede emplearse en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes y similares. Los aglutinantes pueden ser uno o más de almidón, azúcares, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y similares. Los lubricantes pueden ser uno o más de talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio y benzoato de sodio y similares. Los deslizantes pueden ser uno o ambos de dióxido de silicio coloidal y talco o estearato de magnesio y similares. Los agentes colorantes y aromatizantes adecuados incluyen los autorizados para su uso por la Food and Drug administration (FDA) de los Estados Unidos y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La capa intermedia también puede denominarse cubierta de sellado y puede formarse a partir de polímeros formadores de película inerte. Los polímeros formadores de película comprenden uno o más de éteres de celulosa adecuados. Los éteres de celulosa adecuados pueden incluir hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas. El formador de película puede aplicarse como una disolución.
La capa intermedia está rodeada por una cubierta entérica externa. El recubrimiento entérico puede incluir polímeros formadores de recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptables, tales como copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo tales como Eudragit L o derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y otros polímeros adecuados.
El núcleo interno puede prepararse mediante compresión directa, granulación en seco o granulación en húmedo. El 5 núcleo que contiene inhibidor de la bomba de protones puede estar presente en forma de un núcleo con recubrimiento entérico con una capa intermedia que rodea el núcleo.
La forma farmacéutica puede estar en forma de un comprimido, una cápsula, una gragea, un gránulo, un comprimido en un comprimido, un comprimido en una cápsula o un comprimido estratificado.
10 La forma farmacéutica de comprimido en comprimido puede prepararse comprimiendo en primer lugar el fármaco de inhibidor de la bomba de protones con recubrimiento entérico seguido por la compresión de gránulos que contienen AINE y analgésicos-antipiréticos.
15 El comprimido estratificado puede prepararse formando en primer lugar la capa de gránulos con recubrimiento entérico seguido por capas que contienen AINE y analgésicos-antipiréticos.
Las cápsulas pueden prepararse cargando en las vainas de cápsulas vacías el fármaco de inhibidor de la bomba de protones con recubrimiento entérico que contiene gragea/comprimido junto con gránulos que contienen AINE y 20 analgésicos-antipiréticos.
Los comprimidos con recubrimiento entérico pueden prepararse mediante compresión directa, granulación en seco o mediante granulación en húmedo. Se tamizaron rabeprazol sódico, Pearlitol SD 200, óxido de magnesio ligero, carbonato de sodio (anhidro), L-hidroxipropilcelulosa (LH-11), crospovidona INF y otros componentes a través de
25 una malla, se mezclaron bien y se comprimieron para dar comprimidos. Se recubrieron los comprimidos de núcleo de rabeprazol con disolución de recubrimiento. Luego se les aplicó un recubrimiento entérico a estos comprimidos recubiertos con una dispersión orgánica de copolímero de ácido metacrílico.
Las grageas con recubrimiento entérico pueden prepararse mezclando rabeprazol sódico, dióxido de silicio coloidal y
30 óxido de magnesio junto con otros componentes adecuados, se mezclaron bien y se comprimieron hasta obtener grageas de tamaño deseado. Se recubrieron adicionalmente estas grageas con una disolución de recubrimiento y luego se les aplicó un recubrimiento entérico con una dispersión orgánica de copolímero de ácido metacrílico.
Los gránulos de aceclofenaco y paracetamol pueden prepararse mediante granulación en seco o mediante 35 granulación en húmedo. Se mezclaron aceclofenaco, paracetamol y almidones pregelatinizados y se granularon con un aglutinante adecuado. Se lubricaron adicionalmente estos gránulos.
La prueba de disolución puede llevarse a cabo usando un aparato USP de tipo II. Para la determinación de la velocidad de liberación del rabeprazol con recubrimiento entérico puede usarse HCl 0,1 N como medio de disolución 40 durante las primeras dos horas y se lleva a cabo una prueba de disolución adicional con tampón fosfato de pH 6,8 sustituyendo al HCl 0,1 N a 37ºC!2ºC.
La prueba de disolución de aceclofenaco y paracetamol puede llevarse a cabo usando un aparato USP de tipo II y tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución a 37ºC!2ºC. La velocidad de liberación del aceclofenaco es 45 independiente de la liberación del paracetamol.
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan simplemente para que sean a modo de ejemplo de la invención y no limitan el alcance de la invención.
50 Ejemplo 1: Se proporciona la composición de lotes en la tabla 1. Las siguientes formulaciones son representativas de las composiciones preferidas de la presente invención. A continuación se detalla la preparación del ejemplo 1. El presente ejemplo se refiere a una combinación triple de inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo rabeprazol sódico), AINE (por ejemplo aceclofenaco) y analgésico-antipirético paracetamol.
55 La tabla 1 proporciona la composición de lotes de la presente invención.
COMPONENTES
Ejemplo (mg/comp.)
COMPRIMIDO INTERNO
Rabeprazol sódico
100,0
Pearlitol SD 200
39,0
Óxido de magnesio ligero
2,5
Carbonato de sodio
2,0
L-Hidroxipropilcelulosa
3,0
Behenato de glicerilo
0,5
Crospovidona INF
105,0
Metabisulfito de sodio
1,0
252,0
CUBIERTA DE SELLADO
Dispersión orgánica de hidroxipropilcelulosa
Hasta que el aumento de peso alcanza el 2,5%
CUBIERTA ENTÉRICA
Copolímero de ácido metacrílico
Hasta que el aumento de peso alcanza el 10,0%
Talco
Ftalato de dimetilo
Dióxido de titanio
Óxido de hierro rojo
GRÁNULOS
Aceclofenaco
100,0
Paracetamol
500,0
Almidón pregelatinizado
20,0
Povidona (PVPK-30)
20,0
Almidón de maíz
20,0
Glicolato sódico de almidón
20,0
Celulosa microcristalina
255,0
Talco
10,0
Estearato de magnesio
5,0
Total
950,0
Procedimiento para la fabricación de comprimido de rabeprazol con recubrimiento entérico-
Se tamizaron todos los componentes anteriores enumerados para el comprimido interno a través de una malla ASTM, se mezclaron bien y se comprimieron para dar comprimidos. Se les aplicó una cubierta de sellado a los comprimidos de núcleo de rabeprazol con una dispersión orgánica de hidroxipropilcelulosa. Luego se les aplicó un recubrimiento entérico a los comprimidos con cubierta de sellado con una dispersión orgánica de copolímero de ácido metacrílico, talco, ftalato de dimetilo, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo.
Procedimiento para la preparación de grageas de rabeprazol sódico con recubrimiento entérico-
Se preparó la combinación de rabeprazol sódico, óxido de magnesio ligero, dióxido de silicio coloidal, se tamizó a través de un tamiz y se mezcló bien para dar una combinación de fármaco uniforme. Se disolvió la povidona en alcohol isopropílico para dar una disolución de aglutinante transparente; se pulverizó esta disolución de aglutinante sobre la combinación hasta que la combinación obtuvo humedad suficiente, se prepararon grageas y se secaron. Se les aplicó una cubierta de sellado a las grageas de rabeprazol sódico con una disolución de hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio y citrato de trietilo en alcohol isopropílico y cloruro de metileno. Luego se les aplicó un recubrimiento entérico a las grageas con cubierta de sellado con una dispersión acuosa de Eudragit L30D 55, hidróxido de sodio, citrato de trietilo, talco y dióxido de titanio y se secaron.
Procedimiento para la fabricación de gránulos de aceclofenaco y paracetamol-
Se mezclaron aceclofenaco, paracetamol, almidón pregelatinizado y se granularon con pasta de povidona-almidón. Se hicieron pasar los gránulos húmedos a través de un tamiz y se secaron en un secador de lecho fluidizado. Se hicieron pasar los gránulos secados a través de un tamiz y se mezclaron con glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina y talco y estearato de magnesio.
Se cargaron estos comprimidos/grageas en cápsulas de gelatina dura junto con gránulos de aceclofenaco y paracetamol.
Se comprimieron los comprimidos de rabeprazol con recubrimiento entérico junto con gránulos lubricados de aceclofenaco-paracetamol usando una máquina de comprimidos en comprimidos.
Se comprimió el comprimido bicapa en el que la capa interior estaba compuesta por rabeprazol sódico. Se recubrió adicionalmente este comprimido bicapa con una dispersión orgánica de hidroxipropilmetilcelulosa.
La tablas 2 y 3 proporcionan los datos de disolución para la forma farmacéutica de combinación triple preparada según la fórmula facilitada en la tabla 1.
Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de aceclofenaco y paracetamol, se usó un aparato USP de tipo 2 en el que se usó tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución y para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de rabeprazol se usó un aparato USP de tipo 2 en el que se usó ácido clorhídrico 0,1 N como medio (2 h), seguido por 1000 ml de tampón fosfato de pH 6,8 (1 h).
Tabla 2 -Datos de disolución de aceclofenaco-paracetamol según la presente invención
Tiempo (minutos)
% liberado de aceclofenaco % liberado de paracetamol
0
0
0
5
63,72 62,19
10
78,90 72,58
15
88,32 81,46
30
91,13 90,33
45
98,72 97,29
Tabla 3-Datos de disolución de rabeprazol según la presente invención
Tiempo (minutos)
% liberado de rabeprazol
HCl 0,1 N
120
0,0
Tampón fosfato de pH 6,8
0
0,00
5
63,02
10
73,57
15
81,64
30
89,42
45
95,38

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte
    5 que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.
  2. 2. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones se
    10 selecciona del grupo que consiste en rabeprazol, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y leminoprazol, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.
  3. 3. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el agente antiartrítico-antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en aceclofenaco, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco,
    15 ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, aminopirina, fenilbutazona, oxifenbutazona, fenoprofeno, ácido flufenámico, ketoprofeno, ácido mefenámico, fenacetina, sulindaco, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.
  4. 4. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que la capa intermedia comprende uno o más de 20 polímeros formadores de película.
  5. 5. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 4, en la que los polímeros formadores de película comprenden uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas.
    25 6. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento entérico comprende uno o más de polímeros formadores de recubrimiento entérico.
  6. 7. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 6, en la que los polímeros formadores de recubrimiento
    entérico comprenden uno o más de copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, 30 carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas los mismos.
  7. 8. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    35 9. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 8, en la que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes y deslizantes.
  8. 10. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el núcleo interno se prepara mediante 40 compresión directa, granulación en seco o granulación en húmedo.
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