ES2469824T3 - Espiropiperidinas para su uso como inhibidores de la triptasa - Google Patents

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Stephen C. Yabut
Brett Tounge
Bruce E. Maryanoff
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Abstract

Compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o forma de sal, de estereoisómero, de tautómero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato o de éster del mismo, en el que X1 y X2, respectivamente, están seleccionados del grupo que consiste en -CH2- y -CH2-, -CH2- y -O-, -O- y -CH2-, -CH2- y -N(R4)-, -N(R4)- y -CH2-, -CH2- y -S-, -S- y -CH2-, -CH2- y -S(O)-, -S(O)- y -CH2-, -CH2- y -SO2-, -SO2- y -CH2-, -C(O)- y -CH2-, -CH2- y -C(O)-, -C(O)- y -N(R4)-, -N(R4)- y -C(O)-, -C(O)- y -S- y -S- y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, están seleccionados del grupo que consiste en -CH2- y -CH2-, -CH2- y -C(O)- y -C(O)- y -CH2-; R1 está seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)3amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, arilcarbonilamino alquilo C1-4, aminosulfonilamino alquilo C1-4, aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C1-4-alquilo C1-4, aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, arilsulfonilamino alquilo C1-4, heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4, heterociclil-alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4, heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino, en los que cada aparición de arilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno; R2 está ausente o es un sustituyente halógeno.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a determinados compuestos de espiropiperidina inhibidores de la triptasa, a métodos para preparar compuestos, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos y a dichos compuestos para su uso en métodos para tratar un trastorno mediado por triptasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los mastocitos son un componente celular clave de la respuesta inflamatoria y cuando se activan, segregan numerosos mediadores proinflamatorios, incluidos histamina, derivados del ácido araquid�nico y algunas serin-proteasas. Entre estas serin-proteasas mastocitarias se encuentran las únicas carboxipeptidasas, quimasa y triptasa (Walls et al. Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 89-97). La triptasa activa es una serin-proteasa similar a tripsina estructuralmente única que existe como tetr�mero que es estabilizado por proteoglicanos de heparina que se almacenan y se secretan con la enzima (Bode et al. Nature 1998, 392, 306-311). A excepción de la lactoferrina de neutr�filos y posiblemente el inhibidor de peptidasa de secreción leucocitaria, la triptasa no se ve generalmente influida por inhibidores end�genos de la serin-proteasa tales como la α-2-macroglobina, el α-2-inhibidor de proteinasa, la aprotinina y la antitrombina. Se postula que la actividad de la triptasa in vivo puede ser regulada por la disociaci�n del tetr�mero de triptasa activo en mon�meros inactivos por la eliminación de heparina.
La triptasa es secretada exclusivamente por los mastocitos y comprende hasta el 25% de la proteína total del mastocito (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 1989, 84, 1188-1195). Por consiguiente, la triptasa derivada de mastocitos se secreta a concentraciones elevadas en los sitios de lesión tisular. Se ha atribuido a los mastocitos activados en la placa ateroscler�tica/resten�tica un papel en la rotura de la placa y la estenosis, y también se manifiestan en los tejidos inflamados del tracto gastrointestinal. Se han detectado niveles elevados de triptasa en el líquido de lavado broncoalveolar (asma), las lágrimas (conjuntivitis), los líquidos de las ampollas (dermatitis), la sangre (anafilaxis), el líquido cefalorraqu�deo (esclerosis múltiple), el líquido sinovial (artritis reumatoide) (Rice et al. Curr. Pharm. Design, 1998, 4, 381-396). También se han encontrado niveles elevados de triptasa en las arterias dañadas (ateroscler�ticas, resten�ticas) con respecto a las arterias normales. Algunos fumadores de cigarrillos tienen niveles elevados de triptasa en el líquido de lavado broncoalveolar con respecto a los no fumadores, lo que apoya la hipótesis de que las proteasas mastocitarias pueden contribuir a la destrucción pulmonar en el enfisema del fumador (Kalenderian et al. Chest 1998, 94, 119-123).
Los potentes neurop�ptidos broncodilatadores, el p�ptido intestinal vasoactivo (VIP) y el p�ptido histidina-metionina (PHM) son escindidos fácilmente por la triptasa in vitro, mientras que la sustancia P, un potente p�ptido broncoconstrictor, no lo es (Drazen et al. J. Clin. Invest 1993, 91, 235-243). La triptasa ha demostrado la capacidad de generar bradiquinina, que se sabe induce la broncoconstricci�n en los asmáticos (Zhang et al. Mediators of Inflammation. 1997, 6, 311-317). Se conoce bien la capacidad de la triptasa para estimular la quimiotaxis de neutr�filos y eosin�filos inflamatorios in vitro e in vivo (Walls et al. J. Immunol. 1997, 159, 6216-6225). La triptasa inhalada ha demostrado provocar broncoconstricci�n en ovejas por la liberación de histamina (Abraham et al. Amer. J. of Respir. and Crit. Care Med. 1996, 154, 649-654). La capacidad de la triptasa para estimular directamente la desgranulaci�n mastocitaria in vitro y en modelos animales sugiere que puede existir un mecanismo de amplificación mediado por triptasa de la respuesta inflamatoria alérgica (Walls et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 89-97).
Actualmente, se conocen sólo la tripsina y la triptasa como activadores del receptor activado por proteasa 2 (PAR-2), un receptor acoplado a proteína G de superficie celular. La activación de PAR-2 se asocia principalmente con la inducción de la respuesta mitog�nica lo que indica que la triptasa puede tener un papel en condiciones patológicas asociadas con la hiperplasia tisular, incluida la hiperplasia de las vías respiratorias que se encuentra en los asmáticos crónicos (Stone et al. FEBS Letters 1997, 417, 267-269). La triptasa también tiene múltiples efectos sobre los fibroblastos y existen pruebas in vitro que sugieren que la triptasa puede estar implicada en las etapas tempranas de enfermedades fibr�ticas, tales como la enfermedad fibr�tica pulmonar, la esclerodermia, la aterosclerosis y los trastornos cardiomiop�ticos (Marone et al. Circulation 1998, 97, 971-978). Por lo tanto, un inhibidor de la triptasa podría proporcionar un enfoque terapéutico novedoso para prevenir y tratar diversas enfermedades inflamatorias, tales como la lesión vascular (aterosclerosis, restenosis), la artritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la dermatitis, la urticaria, el penfigoide ampolloso, la psoriasis, la esclerodermia, la fibrosis, la conjuntivitis, la rinitis alérgica, y particularmente el asma.
El asma es la enfermedad crónica más común en los países desarrollados. Enfermedad compleja que implica múltiples mediadores bioquímicos, tanto para sus manifestaciones agudas como crónicas, el asma se caracteriza frecuentemente por el desarrollo progresivo de hiperreactividad de la tráquea y los bronquios tanto a al�rgenos inmunoespec�ficos como a estímulos físicos o químicos generalizados. Se postula que la hiperreactividad del tejido bronquiolar asmático es el resultado de reacciones de inflamación crónicas, que irritan y dañan el epitelio
de revestimiento de la pared de las vías respiratorias y que promueven el engrosamiento patológico del tejido subyacente. Estudios de biopsias bronquiales han indicado que incluso los pacientes con asma leve tienen características de inflamación en la pared de las vías respiratorias. Desde hace tiempo se ha atribuido a los mastocitos un papel en la patog�nesis del asma, particularmente en la respuesta aguda inmediatamente después de la exposición al al�rgeno (Zhang et al. Mediators of Inflammation 1997, 6, 311-317).
La estrategia terapéutica de emplear inhibidores de la triptasa como tratamiento para el asma en seres humanos ha sido validada recientemente por el inhibidor selectivo de triptasa, APC-366 (Tanaka et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 2076-2083). Se llev� a cabo un reciente estudio en Fase IIa con 16 pacientes asmáticos leves a quienes se administr� un placebo o una formulación de polvo seco nebulizado de APC-366 (Rice et al. Curr. Pharm. Design, 1998, 4, 381-396). En comparación con el placebo, los mismos sujetos presentaron una mejoría estadísticamente significativa de la respuesta tardía de las vías respiratorias (33%; ρ=0,012) y una disminución media máxima del volumen espiratorio forzado en un segundo (21%, p=0,007) para la hiperreactividad tardía de las vías respiratorias. Estos resultados positivos demuestran que la inhibición de la triptasa es un enfoque prometedor para el tratamiento del asma en seres humanos.
Actualmente, el tratamiento más eficaz para el asma crónica implica el tratamiento con glucocorticoides (Barnes New Engl. J. Med., 1995, 332, 868-875). Sin embargo, la administración de glucocorticoides también genera una letanía de efectos secundarios locales y sist�micos. Debido a las limitaciones de los glucocorticoides, existe una necesidad m�dica no satisfecha de un tratamiento para el asma mejorado. A diferencia de los fármacos, tales como los esteroides, que provocan múltiples acciones, los inhibidores de la triptasa pueden provocar menos efectos secundarios mediante la inhibición selectiva de un mediador inflamatorio específico (triptasa) que es exclusivo de los mastocitos. Por lo tanto, los inhibidores de la triptasa pueden ofrecer una eficacia similar en el tratamiento del asma a la de los glucocorticoides sin los mismos efectos secundarios sist�micos indeseables.
En la solicitud internacional WO 2005/058897 se describen derivados de espiroindolina que tienen propiedades insecticidas.
En la solicitud internacional WO 2001/090101 se describen derivados de arilmetilamina para su uso como inhibidores de la triptasa.
En la solicitud internacional WO 2004/060884 se describen compuestos de piperidinil bencilamina sustituida con (5-feniletinil-furan-2-il)carbonilo para su uso como inhibidores de la triptasa mastocitaria.
En la solicitud internacional WO 2005/095385 se describe un proceso para preparar compuestos de piperidinil bencilamina sustituida con (5-feniletinil-furan-2-il)carbonilo para su uso como inhibidores de la triptasa.
En la solicitud internacional WO 2005/097780 se describen compuestos de piperidinil bencilamina sustituida con (3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonilo para su uso como inhibidores de la triptasa mastocitaria.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
o una forma del mismo, en el que X1,X2,X3,X4,R1,R2 y R3 son como se definen en el presente documento, útil como inhibidor de la triptasa.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmac�uticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I). También es ilustrativo de la invención un proceso para preparar una
composici�n farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
La presente invención se refiere adicionalmente a los compuestos descritos en el presente documento para su uso en métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por triptasa. En particular, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por triptasa incluidas, pero no limitadas a, las enfermedades inflamatorias asociadas con el tracto respiratorio, tales como el asma y la rinitis alérgica, as� como otros trastornos inflamatorios inmunomediados, tales como la artritis reumatoide, la conjuntivitis, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal y diversas afecciones vasculares o dermatol�gicas.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean inhibidores de la triptasa útiles para tratar trastornos mediados por triptasa. Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso para preparar tales compuestos espiro, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método para tratar un afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en el que la afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica est� seleccionada de entre, pero no se limita a, las enfermedades inflamatorias asociadas con el tracto respiratorio, tales como el asma y la rinitis alérgica, as� como otros trastornos inflamatorios inmunomediados, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa, las úlceras p�pticas, la conjuntivitis ocular y primaveral, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la urticaria, el penfigoide ampolloso, la esclerodermia, la fibrosis, la dermatitis, el prurito, el angioedema, la dermatitis eccematosa, la anafilaxis, la enfermedad hiperproliferativa de la piel, las afecciones inflamatorias de la piel, la cirrosis hepática, la glomerulonefritis, la nefritis, la inflamación vascular, la aterosclerosis o la restenosis.
Tambi�n se incluye en la invención el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para la preparación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa en un sujeto que lo necesita.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra los cambios en la resistencia específica de las vías respiratorias en la respuesta de fase temprana a la exposición al ant�geno.
La Figura 2 muestra la respuesta de fase tardía y la hiperreactividad de las vías respiratorias a la exposición al ant�geno.
La Figura 3 muestra los cambios en la respuesta pulmonar de fase temprana, medida en PenH con pletismograf�a corporal después de la exposición a OVA.
La Figura 4 muestra los cambios en las células inmunitarias BAL después de la exposición a OVA a diversos niveles de dosis.
DESCRIPCI�N DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
o una forma del mismo, en el que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -O-y -CH2-, -CH2-y -N(R4)-, -N(R4)-y -CH2-, -CH2-y -S-, -S-y -CH2-, -CH2-y -S(O)-, -S(O)-y -CH2-, -CH2-y -SO2-, -SO2-y -CH2-, -C(O)-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-, -C(O)-y -N(R4)-, -N(R4)-y -C(O)-, -C(O)-y -S-y S-y -C(O)-;
X3 y X4, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-y -C(O)-y -CH2-;
R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, formilamino C1-4, arilcarbonilamino alquilo C1-4, aminosulfonilamino alquilo C1-4, aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, arilsulfonilamino alquilo C1-4, heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4, heterociclil alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4, heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino,
en los que cada aparición de arilo es opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno;
R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno;
R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-aril alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo,
en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R5-aril alquilo C1-4,R5-aril alquilamino C1-4,(R5-aril)1-2 alquilo C1-4,R5-aril alquenilo C2-4, R5-aril alquinilo C2-4,R6-cicloalquilo C3-14,R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-cicloalquilo C3-14 alquenilo C1-4, R7-heterociclilo, R7-heterociclil alquilo C1-4,R7-heterociclil alquenilo C1-4,R8-heteroarilo y R8-heteroaril alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo;
R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-arilo, R5a-aril alquilo C1-4,R5a-aril alcoxi C1-4,R5a-ariloxi, R5a-arilcarbonilo, R5a-arilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-heteroaril alquilo C1-4, R5b-heteroaril alquilcarbonilamino C1-4,R5b-heteroariltio, R5b-heteroaril-(R5b)-heteroarilo, R5b-heterociclilo y cicloalquilo C3-14, y
uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4,alcoxiC1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo;
R5a
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R5b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R6 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y arilo;
R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y arilo, y
dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y
uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquilo C1-4,R8a-aril alquenilo C2-4,R8a-aril alquinilo C2-4,R8a-ariloxi, R8a-ariloxi alquilo C1-4,R8a-ariltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-aril alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-arilsulfonilo, R8b-heteroarilo, R8b-heteroaril alquilo C1-4,R8b-heteroariltio alquilo C1-4,R8b-heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-heterociclil alquilo C1-4, y
un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos
o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4;
R8a
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R8b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-aril alquilo C1-4, R9-arilcarbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-arilsulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-heterociclilcarbonilo, R10-heterociclilsulfonilo, R11-heteroarilcarbonilo, R11-heteroaril alquilcarbonilo C1-4 y R11-heteroarilsulfonilo,
en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino;
R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo;
R10 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, (alquilo C1-4)aminoamino y oxo, y
dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y
uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y
R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y
un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, carboxi, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquiltio C1-4.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -O-y -CH2-, -CH2-y -N(R4)-, -N(R4)-y -CH2-, -CH2-y -S-, -S-y -CH2-, -CH2-y -S(O)-, -S(O)-y -CH2-, -CH2-y -SO2-, -SO2-y -CH2-, -C(O)-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-, -C(O)-y -N(R4)-, -N(R4)-y -C(O)-, -C(O)-y -S-y -S-y -C(O)-;
X3 y X4, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-y -C(O)-y -CH2-;
R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)3amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, fenilcarbonilamino alquilo C1-4, aminosulfonilamino alquilo C1-4, aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril
alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, arilsulfonilamino alquilo C1-4, heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4, heterociclil alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4, heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino,
en los que cada aparición de fenilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno;
R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno;
R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-fenil alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo,
en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R5-naftalenilo, R5-fenil-alquilo C1-4,R5-naftalenil-alquilo C1-4,R6-fluorenil-alquilo C1-4, R5-fenil-alquilamino C1-4,(R5-fenil)1-2 alquilo C1-4,R5-fenil-alquenilo C2-4,R5-naftalenil-alquenilo C2-4,R5-fenil alquinilo C2-4, R6-ciclopropilo, R6-indanilo, R6-1H-indenilo, R6-9H-fluorenilo, R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4, R6-9H-fluorenil-alquenilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, R7-cromenilo, R7-9H-xantenilo, R7-9H-tioxantenilo, R7-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo, R7-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofenilo, R7-espiro[ciclohexano-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno], R7-benzo[1,3]dioxolil-alquilo C1-4,R7-benzo[1,3]dioxolil-alquenilo C1-4,R7-3H-isobenzofuranil-alquenilo C1-4, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-tiazolilo, R8-[1,2,3]tiadiazolilo, R8-piridinilo, R8-1H-indolilo, R8-benzo[b]furanilo, R8-benzo[b]tiofenilo, R8-benzo[c]tiofenilo, R8-1H-benzoimidazolilo, R8-benzotiazolilo, R8-tieno[3,2-b]tiofenilo, R8-tieno[2,3-b]tiofenilo, R8-nafto[2,1-b]tiofenilo, R8-1H-tieno[2,3-c]pirazolilo, R8-imidazo[1,2-a]piridinilo, R8-1H-imidazolil-alquenilo C2-4,R8-furanil-alquenilo C2-4,R8-tienil-alquenilo C2-4 y R8-piridinil-alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 es opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo;
R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-fenilo, R5a-fenil alquilo C1-4,R5a-fenil alcoxi C1-4,R5a-fenoxi, R5a-fenilcarbonilo, R5a-fenilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilo C1-4,R5b-1H-benzoimidazolil-alquilcarbonilamino C1-4,R5b-tienil-alquilcarbonilamino C1-4,R5b-pirimidiniltio, R5b-benzoxazolil-(R5b)-pirazolilo, R5b-tienil-(R5b)-[1,2,4]oxadiazolilo, R5b-benzo[1,3]dioxolilo y ciclohexilo, y
uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo;
R5a
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R5b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R6 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4,oxo y fenilo;
R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenil alquiltio C1-4, oxo y fenilo, y
dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y
uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R5a-fenil alquilo C1-4,R8a-fenil alquenilo C2-4,R8a-fenil alquinilo C2-4, R8a-naftalenil alquinilo C2-4,R8a-fenoxi, R8a-fenoxi alquilo C1-4,R8a-feniltio, R8a-fenil alquiltio C1-4,R8a-fenil alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-fenilsulfonilo, R8b-piridinilo, R8b-pirazolilo, R8b-tienilo, R8b-tiazolilo, R8b-pirazolil alquilo C1-4, R8b-pirimidiniltio alquilo C1-4,R8b-furanilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-morfolinil alquilo C1-4, y
un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y
un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4;
R8a
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R8b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-fenil-alquilo C1-4, R9-fenil-carbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-fenil-sulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-tetrahidrotienil-sulfonilo, R11-1H-tetrazolil-carbonilo, R11-1H-tetrazolil-alquilcarbonilo C1-4, R11-1H-imidazolil-sulfonilo, R11-furanil-sulfonilo y R11-tienil-sulfonilo,
en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino;
R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo;
R10 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, (alquilo C1-4)aminoamino y oxo,
dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y
uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente;
R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y
un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, carboxi, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquiltio C1-4.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-, -CH2-y -S-, -C(O)-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-;
X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-;
R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, arilcarbonilamino alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino,
en los que cada aparición de arilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno;
R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno;
R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-aril alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo,
en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R5-aril alquilo C1-4,R5-aril alquilamino C1-4,(R5-aril)1-2 alquilo C1-4,R5-aril alquenilo C2-4, R5-aril alquinilo C2-4,R6-cicloalquilo C3-14,R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-cicloalquilo C3-14 alquenilo C1-4, R7-heterociclilo, R7-heterociclil alquilo C1-4,R7-heterociclil alquenilo C1-4,R8-heteroarilo y R8-heteroaril alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo;
R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-arilo, R5a-aril alquilo C1-4,R5a-aril alcoxi C1-4,R5a-ariloxi, R5a-arilcarbonilo, R5a-arilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-heteroaril alquilo C1-4, R5b-heteroaril alquilcarbonilamino C1-4,R5b-heteroariltio, R5b-heteroaril-(R5b)-heteroarilo, R5b-heterociclilo y cicloalquilo C3-14, y
uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4,alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, (alquilo C1-4)2amino, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y aminosulfonilo;
R5a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
R5b es uno o dos sustituyentes halógeno opcionales;
R6 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y arilo;
R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y arilo, y
dos sustituyentes alquilo C1-4 opcionales en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquilo C1-4,R8a-aril alquenilo C2-4,R8a-aril alquinilo C2-4,R8a-ariloxi, R8a-ariloxi alquilo C1-4,R8a-ariltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-aril alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-arilsulfonilo, R8b-heteroarilo, R8b-heteroaril alquilo C1-4,R8b-heteroariltio alquilo C1-4,R8b-heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-heterociclil alquilo C1-4, y
un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y
un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, formilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4;
R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
R8b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y halo alquilo C1-4;
R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-arilcarbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-arilsulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4,R10-heterociclilcarbonilo, R10-heterociclilsulfonilo, R11-heteroarilcarbonilo, R11-heteroaril alquilcarbonilo C1-4 yR11-heteroarilsulfonilo,
en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino;
R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, carboxi y alcoxicarbonilo C1-4;
R10 es un sustituyente (alquilo C1-4)aminoamino opcional en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y
R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo C1-4.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-, -CH2-y -S-, -C(O)-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-;
X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-;
R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, fenilcarbonilamino alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino,
en los que cada aparición de fenilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno;
R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno;
R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-fenil alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo,
en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R5-naftalenilo, R5-fenil-alquilo C1-4,R5-naftalenil-alquilo C1-4,R6-fluorenil-alquilo C1-4, R5-fenil-alquilamino C1-4,(R5-fenil)1-2 alquilo C1-4,R5-fenil-alquenilo C2-4,R5-naftalenil-alquenilo C2-4,R5-fenil alquinilo C2-4,R6-ciclopropilo, R6-indanilo, R6-1H-indenilo, R6-9H-fluorenilo, R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4, R6-9H-fluorenil-alquenilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, R7-cromenilo, R7-9H-xantenilo, R7-9H-tioxantenilo, R7-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo, R7-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofenilo, R7-espiro[ciclohexano-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno], R7-benzo[1,3]dioxolil-alquilo C1-4,R7-benzo[1,3]dioxolil-alquenilo C1-4,R7-3H-isobenzofuranil-alquenilo C1-4, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-tiazolilo, R8-[1,2,3]tiadiazolilo, R8-piridinilo, R8-1H-indolilo, R8-benzo[b]furanilo, R8-benzo[b]tiofenilo, R8-benzo[c]tiofenilo, R8-1H-benzoimidazolilo, R8-benzotiazolilo, R8-tieno[3,2-b]tiofenilo, R8-tieno[2,3-b]tiofenilo, R8-nafto[2,1-b]tiofenilo, R8-1H-tieno[2,3-c]pirazolilo, R8-imidazo[1,2-a]piridinilo, R8-1H-imidazolil-alquenilo C2-4,R8-furanil-alquenilo C2-4,R8-tienil-alquenilo C2-4 y R8-piridinil-alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo;
R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-fenilo, R5a-fenil alquilo C1-4,R5a-fenil alcoxi C1-4, R5a-fenoxi, R5a-fenilcarbonilo, R5a-fenilsulfonilamino, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilo C1-4, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-tienil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-pirimidiniltio, R5b-benzoxazolil-(R5b)-pirazolilo, R5b-tienil-(R5b)-[1,2,4]oxadiazolilo, R5b-benzo[1,3]dioxolilo y ciclohexilo, y
uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4,alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, (alquilo C1-4)2amino, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y aminosulfonilo;
R5a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
R5b es uno o dos sustituyentes halógeno opcionales;
R6 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y fenilo;
R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y fenilo, y
dos sustituyentes alquilo C1-4 opcionales en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-fenil alquilo C1-4,R8a-fenil alquenilo C2-4,R8a-fenil alquinilo C2-4, R8a-naftalenil alquinilo C2-4,R8a-fenoxi, R8a-fenoxi alquilo C1-4,R8a-feniltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-fenil alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-fenilsulfonilo, R8b-piridinilo, R8b-pirazolilo, R8b-tienilo, R8b-tiazolilo, R8b-pirazolil alquilo C1-4, R8b-pirimidiniltio alquilo C1-4,R8b-furanilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-morfolinil alquilo C1-4, y
un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y
un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, formilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4;
R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
R8b
es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C1-4 y halo alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-fenil-alquilo C1-4, R9-fenil-carbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-fenil-sulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-heterociclilcarbonilo, R10-tetrahidrotienil-sulfonilo, R11-1H-tetrazolil-carbonilo, R11-1H-tetrazolil-alquilcarbonilo C1-4 yR11-1H-imidazolil-sulfonilo, R11-furanil-sulfonilo, R11-tienil-sulfonilo,
en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo
C1-4)aminoamino; R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, carboxi y alcoxicarbonilo C1-4;
R10 es un sustituyente (alquilo C1-4)aminoamino opcional en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y
R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo C1-4.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4 y aminoimino, R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R7-heterociclilo y
R8-heteroarilo; R5 es heteroaril-heteroarilo, y un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste
en alquiltio C1-4, aril alquilo C1-4 y oxo;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquinilo C2-4 y R8a-aril alquiltio C1-4, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en
hal�geno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4;
R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4 y
arilsulfonilo. Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4 y aminoimino,
R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-piridinilo y R8-benzo[c]tiofenilo;
R5 es tienil-[1,2,4]oxadiazolilo, y un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste
en alquiltio C1-4, fenil alquiltio C1-4 y oxo;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-fenil alquinilo C2-4 y R8a-fenil alquiltio C1-4, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en
hal�geno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4;
R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4 y
arilsulfonilo. Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y
-N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en aminometilo y aminoimino, R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo,
R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R8-furanilo, R3-tienilo, R8-piridinilo y R8-benzo[c]tiofenilo; R5 es tienil-[1,2,4]oxadiazolilo, y
un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en metiltio, butiltio, fenilmetiltio y oxo;
R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo,
R8a-feniletinilo y R8a-fenilmetiltio, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en bromo, metilo, metoxi, propoxi y metiltio;
R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en cloro, fluoro y metilo;
y R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, metilsulfonilo y fenilsulfonilo.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos, en los que
X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-;
5 X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-;
R1 est� seleccionado del grupo que consiste en aminometilo y aminoimino;
R2 est� ausente;
R3 est� seleccionado del grupo que consiste en (5-feniletinil-furan-2-il)carbonilo, [5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2il]carbonilo, [5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, [4-feniletinil-piridin-2-il]carbonilo, [5-(2-metilfeniletinil)-furan2-il]carbonilo, [5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, [5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, (3-benciltio4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo,
15 (3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-benciltio-benzo[c]tien-1il)carbonilo, (3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonilo, [3-(3tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil y (3-metil-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonilo; y
R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, metilsulfonilo y fenilsulfonilo.
Un ejemplo de un compuesto de Fórmula (I) incluye compuestos o una forma de los mismos seleccionados del grupo que consiste en: 25
Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
25
Comp. 1 Nombre 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
2
5’-(3,4-diclorofenilcarbonilaminometil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
3
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
4
1-(3-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5
1-(3-aminotiocarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
6
1-(4-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
7
1-(9-oxo-10,10-dioxo-tioxanten-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
8
1-(9-oxo-fluoren-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
9
1-(4-benzoimidazol-1-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
35
10 benzo[b]furano], 1-(4-benzoimidazol-1-ilmetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
11
1-(4-aminosulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
12
1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
13
1-(5-cloro-benzo[b]-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
14
1-(1-fenil-2-metil-benzoimidazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15
1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
16
1-benzotiazol-6-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
17
1-{4-[(4-benzoxazol-2-il)-pirazol-1-il]-fenil}carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
18
1-(3-fenilsulfonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45
19 20 1-(3-tien-2-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benzodioxol-5-il-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
21
1-[3-(5-cloro-pirimidin-2-il)tiofenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
22
1-(5-trifluorometil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
23
1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
24
1-(3,4-dimetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25
1-(3-metil-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
26
1-(3,4-difluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
27
1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
28
1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
55
29 30 1-(3-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
31
1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
32
1-(3-bromo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
33
1-(3-nitro-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
34
1-(3-iodo-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35
1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
36
1-fenilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
37
1-ciclohexilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
38
1-(trans-4-metil-ciclohexil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65
39 40 1-(3-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
41
1-(3-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
42
1-(3-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
43
1-(4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
44
1-(4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5
45 46 1-(4-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
47
1-(3-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
48
1-(3-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
49
1-(4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
50
1-(3-iodo-4-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
51
1-(3-metil-4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
52
1-(3-iodo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
53
1-(3-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
54
1-(4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15
55 56 1-(4-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
57
1-(3-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
58
1-(4-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
59
1-(4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
60
1-(3-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
61
1-(4-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
62
1-(4-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
63
1-(3-trifluorometiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
64
1-[3-(4-metoxi-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25
65 66 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-ciano-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
67
1-(4-metilcarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
68
1-benzodioxol-5-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
69
1-(4-clorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
70
1-naftalen-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
71
1-(4-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
72
1-(3-metilsulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
73
1-(4-ciclohexil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
74
1-(3-trifluorometil-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35
75 76 1-(4-bencil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benciloxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
77
(Z)-1-(5-feniletenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
78
1-bencilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
79
1-fenetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
80
1-(3-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
81
1-(3-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
82
1-(3,4-difluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
83
1-(3-cloro-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
84
1-naftalen-2-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45
85 86 1-(3-trifluorometil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
87
-1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
88
1-(3-fenoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
89
1-(3-metil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
90
1-(4-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
91
1-(4-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
92
1-(4-fenil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
93
1-(4-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
94
1-(4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
55
95 96 1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-iodo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
97
1-(3-iodo-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
98
1-(3-metil-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
99
1-(3-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
100
1-benzodioxol-5-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
101
1-(3-metoxi-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
102
1-(3-metil-4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
103
1-(3-metiltio-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
104
1-(benzodioxol-5-iletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65
105 106 1-(3,4-dimetoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-4-benciloxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
107
1-(5-fenetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
108 1-(feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 109 (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 110 1-benzotien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 111 (E)-1-(3,4-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5 112 (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 113 (E)-1-(naftalene-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 114 1-(5-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 115 1-(3-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 116 (E)-1-(3,4-dicloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 117 (E)-1-(4-fenil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 118 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 119 1-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 120 1-(5-piridin-2-il-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 121 1-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15 122 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 123 1-(2-fenil-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 124 1-(2-piridin-3-il-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 125 1-[2-(4-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 126 1-(6-bromo-naftalen-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 127 1-[5-(1-metil-3-trifluorometil-pirazol-5-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 128 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 129 1-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
25 benzo[b]furano], 130 1-(5-fenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 131 1-[5-(4-metil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 132 1-[5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 133 1-(3,5-di-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 134 1-[5-(3-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 135 1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 136 1-[5-(2,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 137 1-[5-(2,5-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 138 1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35 139 1-[5-(3-metil-4-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 140 1-[5-(4-bromo-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 141 1-(trans-2-fenil-ciclopropil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 142 1-(5-fenil-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 143 1-(5-tien-2-il-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 144 1-[5-(3-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 145 1-[5-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 146 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 147 1-[5-(benciltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45 148 1-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 149 1-[5-(3,5-dicloro-fenoxi)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 150 1-[5-(3,5-dimetil-4-bromo-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 151 1-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 152 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 153 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 154 1-[5-(4-fluoro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
55 155 1-(3-metiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 156 1-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 157 1-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 158 1-(3,4-dicloro-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 159 1-tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 160 1-benzo[b]furan-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 161 (E)-1-(3-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65 162 (Z)-1-(1-fluoro-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 163 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 164 (E)-1-(3-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 165 (E)-1-(4-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 166 1-(3-cloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 167 (E)-1-(3-trifluorometoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5 168 1-(4-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 169 1-(5-metilsulfonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 170 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 171 1-(3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 172 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 173 1-[5-(2-metoxi-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 174 1-[5-(2,5-dimetil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 175 1-(3,4-dicloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 176 1-[5-(3,5-difluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 177 1-(5-naftalen-1-iletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15 178 1-[5-(4-terc-butil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 179 (E)-1-(3-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 180 (E)-1-(4-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 181 (Z)-1-(1-metil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 182 (E)-1-(4-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 183 (Z)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 184 (E)-1-(3-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 185 (E)-1-(4-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 186 (E)-1-(2-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 187 (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25188 (E)-1-(naftalen-1-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 189 1-(1-oxo-2-fluoren-9-ilidene-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 190 (E)-1-(1-fenil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 191 (E)-1-(2-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 192 1-(1-metil-3H-inden-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 193 1-(1-metil-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 194 (E)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 195 (E)-1-(2,6-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 196 1-(2-oxo-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 197 1-(8-metoxi-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35 198 1-(5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 199 (E)-1-(2-bromo-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 200 1-(5-trifluorometil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 201 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 202 1-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 203 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 204 1-tieno[3,2-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 205 (Z)-1-(1-metilcarbonilamino-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45 206 1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 207 1-(3-cloro-6-metil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 208 1-[3-(2-metil-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 209 1-(3-cloro-6-metoxi-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 210 1-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 211 1-(3-propiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 212 1-[5-(2-metoxi-4-propil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 213 1-[5-(2-bromo-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 55 214 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 215 1-[1-oxo-2-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidene)-etil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 216 1-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 217 1-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 218 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 219 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 220 1-[5-(2-metil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
65 benzo[b]furano],
221 1-[5-(3,5-dimetil-4-cloro-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 222 1-(3-metil-4-oxo-6-fenil-5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano], 5 223 1-(3-etiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano], 224 1-[5-(2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 225 1-(3-isopropiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina
4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 226 1-(3,4-dimetil-5-ciano-tieno[2,3-b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 227 1-[5-(3-metoxi-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 228 1-(3-metil-6-fenil-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 229 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
15 benzo[b]furano], 230 1-(3-cloro-6-bromo-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 231 1-(3-sec-butiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina
4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 232 1-(3-benciltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’
(2H)-benzo[b]furano], 233 1-tieno[2,3-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 234 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 235 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 236 1-indol-3-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25 237 1-(1-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 238 1-(5-metoxi-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 239 1-(1-bencil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 240 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 241 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 242 (Z)-1-(furan-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 243 (Z)-1-(imidazol-4-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[pipeddine-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 244 (E)-1-(piridin-4-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 245 1-(5-formil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 246 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35 247 1-(5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 248 (E)-1-(1-ciano-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 249 1-(7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 250 1-(1-etil-7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 251 (E)-1-(furan-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 252 (E)-1-(piridin-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 253 (E)-1-(piridin-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 254 (E)-1-(tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 255 (E)-1-(tien-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 256 1-(5-dihidroximetil-4-metil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45 257 1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 258 1-(4-ciano-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 259 1-(4-metil-5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 260 espiro[ciclohexane-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno]-2’-carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 261 1-(3-etoxi-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 262 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 263 1-bencilaminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
55 264 1-(4-hidroxi-feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 265 (E)-1-(3-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 266 1-(5-terc-butil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 267 1-(5-metoxicarbonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 268 (E)-1-(4-terc-butil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 269 1-fluoren-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 270 1-(9-oxo-fluoren-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 271 1-(3-cloro-6-etil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 272 (E)-1-(2-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 273 1-(3-aminocarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65 274 1-(3-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 275 1-(3,4,5-tricloro-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 276 1-(4-trifluorometil-6-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 277 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 278 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5 279 1-[4-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 280 1-(3,4-diclorofenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 281 (E)-1-(3-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 282 1-[5-(4-terc-butil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 283 1-(1-fenilsulfonil-1H-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 284 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 285 1-1H-indol-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 286 1-3H-inden-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 287 1-(3-oxo-indan-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15 288 1-(4-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 289 1-fluoren-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 290 1-(1-oxo-2,2-difenil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 291 (E)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 292 1-9H-xanten-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 293 1-9H-xanten-9-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 294 (E)-1-(3-fenetoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 295 1-(4-fenil-5-trifluorometil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 296 1-feniletinilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 297 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]-5’-[metil-(trimetil)ammonium],
25 298 1-(1-cloro-nafto[2,1-b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 299 1-[3-(4-cloro-fenil)-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 300 (E)-1-(4-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 301 (E)-1-[3-(3-metoxi-propoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 302 (E)-1-[3-(2-etoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 303 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 304 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-formilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 305 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminosulfonilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 306 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidroxiamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 307 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidracino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35 308 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 309 (E)-1-(2-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 310 -1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[metilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 311 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 312 (E)-1-(2,3-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 313 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[dimetilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 314 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoetil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 315 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 316 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-2’-(2,4-dimetoxi-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H
isoindol],
45 317 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 318 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 319 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 320 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-etil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 321 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-metoxicarbonil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 322 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-carboxi-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 323 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metoxicarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 324 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(4-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 325 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 326 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]-1’-(ácido 2-etilfosf�nico),
55 327 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 328 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)
indol], 329 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 330 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-1H-tetrazol-5-il-1-oxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
indol], 331 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 332 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[4-etoxi-2-(metilamino)amino-1,4-dioxo-butil]-5’-aminometil
espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 333 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)65 indol], 334 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1H-tetrazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
335 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(hidroxisulfonilmetil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
336 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1-metil-imidazol-4-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
337 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
338 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[5-(N’-metil-hidracino)-1,1-dioxo-3,4,5-trihidro-(2H)-tien-3-il]sulfonil-5’aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
339 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
340 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
341 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
342 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
343 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[(metoxicarbonil)metil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
344 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
345 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-metoxicarbonil-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-indol],
346 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
347 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-tien-3-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
348 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
349 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(N’-metilhidracino-carbonilmetil)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina4,3’-(2H)-indol],
350 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
351 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
352 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(1,1-dioxo-(2H)-benzo[b]tiofeno)],
353 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno],
354 1-(2,2-difeniletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
355 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
356 (E)-1-(3-metil-tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
357 1-[4-(4-cloro-fenil)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
358 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-2-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], y
359 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-3-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Comp. Nombre
1
1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
3
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
4
1-(3-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5
1-(3-aminotiocarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
7
1-(9-oxo-10,10-dioxo-tioxanten-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
12
1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
16
1-benzotiazol-6-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
17
1-{4-[(4-benzoxazol-2-il)-pirazol-1-il]-fenil}carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
19
1-(3-tien-2-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
20
1-(3-benzodioxol-5-il-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
21
1-[3-(5-cloro-pirimidin-2-il)tiofenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
23
1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
24
1-(3,4-dimetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25
1-(3-metil-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
26
1-(3,4-difluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
27
1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
28
1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
29
1-(3-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
30
1-(3-metil-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
31
1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
32
1-(3-bromo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
33
1-(3-nitro-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
34
1-(3-iodo-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35
1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
36
1-fenilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
37
1-ciclohexilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
59
38
1-(trans-4-metil-ciclohexil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
40
1-(3,4-dimetoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
41
1-(3-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5
42 43 1-(3-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
44
1-(4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45
1-(4-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
46
1-(3-fluoro-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
47
1-(3-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
48
1-(3-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
49
1-(4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
50
1-(3-iodo-4-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
51
1-(3-metil-4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
15
52 53 1-(3-iodo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
54
1-(4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
56
1-(3-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
57
1-(3-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
58
1-(4-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
59
1-(4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
62
1-(4-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
63
1-(3-trifluorometiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
64
1-[3-(4-metoxi-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
25
65 68 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzodioxol-5-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
70
1-naftalen-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
71
1-(4-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
72
1-(3-metilsulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
74
1-(3-trifluorometil-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
75
1-(4-bencil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
76
1-(4-benciloxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
77
(2)-1-(5-feniletenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
86
1-(3,4-dicloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35
88 90 1-(3-fenoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
91
1-(4-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
92
1-(4-fenil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
93
1-(4-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
94
1-(4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
96
1-(4-iodo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
99
1-(3-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
100
1-benzodioxol-5-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
102
1-(3-metil-4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
45
103 105 1-(3-metiltio-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
106
1-(3-metoxi-4-benciloxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furan),
107
1-(5-fenetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
108
1-(feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
109
(E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
110
1-benzotien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
111
(E)-1-(3,4-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
112
(E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
113
(E)-1-(naftalene-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
55
114 115 1-(5-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
116
(E)-1-(3,4-dicloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
117
(E)-1-(4-fenil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
118
1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
120
1-(5-piridin-2-il-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
121
1-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
122
1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
123
1-(2-fenil-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
126
1-(6-bromo-naftalen-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65
128 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano],
129 1-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano],
130 1-(5-fenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
131 1-[5-(4-metil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
5 132 1-[5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
133 1-(3,5-di-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
134 1-[5-(3-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
135 1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
136 1-[5-(2,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
137 1-[5-(2,5-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
138 1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
139 1-[5-(3-metil-4-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano],
140 1-[5-(4-bromo-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 15 141 1-(trans-2-fenil-ciclopropil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
142 1-(5-fenil-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
143 1-(5-tien-2-il-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
144 1-[5-(3-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
145 1-[5-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
146 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
147 1-[5-(benciltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
148 1-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 149 1-[5-(3,5-dicloro-fenoxi)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 25 150 1-[5-(3,5-dimetil-4-bromo-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 151 1-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano],
152 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
153 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
154 1-[5-(4-fluoro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
155 1-(3-metiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 156 1-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)35 benzo[b]furano], 157 1-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano],
159 1-tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
160 1-benzo[b]furan-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
161 (E)-1-(3-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
162 (Z)-1-(1-fluoro-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
163 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
164 (E)-1-(3-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
165 (E)-1-(4-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 45 166 1-(3-cloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
167 (E)-1-(3-trifluorometoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
168 1-(4-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
170 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
171 1-(3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
172 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
173 1-[5-(2-metoxi-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
174 1-[5-(2,5-dimetil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
175 1-(3,4-dicloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
176 1-[5-(3,5-difluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 55 177 1-(5-naftalen-1-iletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
178 1-[5-(4-terc-butil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
179 (E)-1-(3-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
180 (E)-1-(4-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
182 (E)-1-(4-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
184 (E)-1-(3-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
186 (E)-1-(2-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
187 (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
188 (E)-1-(naftalen-1-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
189 1-(1-oxo-2-fluoren-9-ilidene-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 65 190 (E)-1-(1-fenil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
191 (E)-1-(2-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
192 1-(1-metil-3H-inden-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 193 1-(1-metil-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 194 (E)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 195 (E)-1-(2,6-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 196 1-(2-oxo-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 197 1-(8-metoxi-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 198 1-(5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 199 (E)-1-(2-bromo-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 201 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 202 1-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 203 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 204 1-tieno[3,2-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 205 (Z)-1-(1-metilcarbonilamino-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 206 1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 208 1-[3-(2-metil-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 210 1-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 211 1-(3-propiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 212 1-[5-(2-metoxi-4-propil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 213 1-[5-(2-bromo-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 214 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 215 1-[1-oxo-2-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidene)-etil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 217 1-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 218 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 219 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 220 1-[5-(2-metil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 221 1-[5-(3,5-dimetil-4-cloro-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 222 1-(3-metil-4-oxo-6-fenil-5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano], 223 1-(3-etiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano], 224 1-[5-(2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 225 1-(3-isopropiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina
4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 227 1-[5-(3-metoxi-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 228 1-(3-metil-6-fenil-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 229 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 230 1-(3-cloro-6-bromo-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 231 1-(3-sec-butiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina
4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 232 1-(3-benciltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’
(2H)-benzo[b]furano], 233 1-tieno[2,3-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 234 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 235 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 236 1-indol-3-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 237 1-(1-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 238 1-(5-metoxi-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 239 1-(1-bencil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 240 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 241 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 242 (Z)-1-(furan-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 245 1-(5-formil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 246 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 247 1-(5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 248 (E)-1-(1-ciano-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 249 1-(7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 250 1-(1-etil-7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 254 (E)-1-(tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 255 (E)-1-(tien-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 256 1-(5-dihidroximetil-4-metil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 257 1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 258 1-(4-ciano-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 259 1-(4-metil-5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 261 1-(3-etoxi-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 265 (E)-1-(3-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 266 1-(5-terc-butil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 267 1-(5-metoxicarbonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 272 (E)-1-(2-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 275 1-(3,4,5-tricloro-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 276 1-(4-trifluorometil-6-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 277 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 278 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 280 1-(3,4-diclorofenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 281 (E)-1-(3-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 282 1-[5-(4-terc-butil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 283 1-(1-fenilsulfonil-1H-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 284 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano], 285 1-1H-indol-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 286 1-3H-inden-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 288 1-(4-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 290 1-(1-oxo-2,2-difenil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 291 (E)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 294 (E)-1-(3-fenetoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 295 1-(4-fenil-5-trifluorometil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 298 1-(1-cloro-nafto[2,1-b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 299 1-[3-(4-cloro-fenil)-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 302 (E)-1-[3-(2-etoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 303 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 304 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-formilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 306 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidroxiamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 307 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidracino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 309 (E)-1-(2-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 310 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[metilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 311 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 312 (E)-1-(2,3-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 313 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[dimetilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 315 1-(3,4-diclorofenif)carbonil-2’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 316 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-2’-(2,4-dimetoxi-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H
isoindol], 317 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 318 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 319 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 320 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-etil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 321 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-metoxicarbonil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 322 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-carboxi-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 323 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metoxicarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 324 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(4-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 325 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 326 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]-1’-(ácido 2-etilfosf�nico), 327 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 328 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)
indol], 329 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 330 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-1H-tetrazol-5-il-1-oxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
indol], 331 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
332 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[4-etoxi-2-(metilamino)amino-1,4-dioxo-butil]-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
333 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
334 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1H-tetrazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
335 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(hidroxisulfonilmetil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
336 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1-metil-imidazol-4-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
337 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
338 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[5-(N’-metil-hidracino)-1,1-dioxo-3,4,5-trihidro-(2H)-tien-3-il]sulfonil-5’aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
339 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
340 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
341 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
342 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
343 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[(metoxicarbonil)metil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
344 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
345 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-metoxicarbonil-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-indol],
346 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
347 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-tien-3-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol],
348 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
349 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(N’-metilhidracino-carbonilmetil)sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina4,3’-(2H)-indol],
350 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
351 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
353 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno],
354 1-(2,2-difeniletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
355 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
356 (E)-1-(3-metil-tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
357 1-[4-(4-cloro-fenil)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
358 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-2-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], y
359 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-3-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Comp. Nombre
3 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
35 1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
65 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
146 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
152 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
153 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
170 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
172 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
214 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano],
218 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano],
219 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
229 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano],
234 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
235 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
240 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
241 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
277 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano],
284 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano],
303 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina
4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 317 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 318 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 340 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 341 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol],
y 342 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
Definiciones químicas y nomenclatura
Tambi�n hay que reseñar que se supone que cualquier átomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos, las fórmulas estructurales y cualquier tabla del presente documento, tiene el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Tal como se utilizan en el presente documento, los siguientes términos pretenden tener las siguientes definiciones. Las definiciones del presente documento pueden especificar que un término químico tiene una fórmula indicada. La fórmula concreta proporcionada no pretende limitar el alcance de la invención, sino que se proporciona como ilustración del término. El alcance de la definición per se del término pretende incluir la pluralidad de variaciones que se espera incluiría un experto en la materia.
El término "alquilo C1-4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. El término incluye grupos de átomos tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo y similares. Un radical alquilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "alquenilo C2-4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada y al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes de la cadena lineal. El término incluye grupos de átomos tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares. Un radical alquenilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "alquinilo C2-4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada y al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono adyacentes de la cadena lineal. El término incluye grupos de átomos tales como etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un radical alquinilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "alcoxi C1-4" se refiere a un radical alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, como en la fórmula: -O-alquilo C1-4. El término incluye grupos de átomos tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Un radical alcoxi puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "cicloalquilo C3-14" se refiere a un radical de sistema de anillo de hidrocarburo monoc�clico, polic�clico o benzocondensado, saturado o parcialmente insaturado. El término también incluye cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C5-6, cicloalquilo C5-8, y sistemas de anillo cicloalquilo C3-14 benzocondensados. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H-indenilo, indanilo, 9H-fluorenilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Un radical cicloalquilo C3-14 puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de hidrocarburo aromático monoc�clico o polic�clico insaturado. Los ejemplos de sistemas de anillo de arilo incluyen fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares. Un radical arilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "hetero�tomo", cuando se utiliza como prefijo para un sistema de anillo, se refiere a la sustitución de al menos un miembro átomo de carbono en el sistema de anillo con un hetero�tomo seleccionado de entre N, O, S, S(O) o SO2. Un heterociclo puede tener 1, 2, 3 � 4 miembros átomos de carbono sustituidos por un átomo de nitrógeno. Como alternativa, un anillo puede tener 1, 2 � 3 miembros átomos de nitrógeno y 1 miembro átomo de oxígeno o átomo de azufre. Como alternativa, un anillo puede tener 1 miembro átomo de oxígeno o átomo de azufre. Como alternativa, hasta dos miembros del anillo adyacentes pueden ser hetero�tomos, en los que un hetero�tomo es nitrógeno y el otro hetero�tomo est� seleccionado de entre N, S u O.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de sistema de "hetero" anillo monoc�clico o polic�clico, saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillo heterociclilo incluyen 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también denominado 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-piridazinilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Un radical heterociclilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heterociclilo" incluye también un radical de sistema de anillo heterociclilo benzocondensado. La expresión "heterociclilo benzocondensado" se refiere a un radical de sistema de anillo heterociclilo que tiene un anillo de benceno condensado en el sistema de anillo en átomos de carbono adyacentes, tal como indolinilo (también denominado 2,3-dihidro-indolilo), benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-dihidro-ftalazinilo y similares. Un radical heterociclilo benzocondensado puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de "hetero" anillo aromático monoc�clico, polic�clico insaturado. Los sistemas de anillo heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Un radical heteroarilo puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heteroarilo" también incluye un radical de sistema de anillo heteroarilo benzocondensado. La expresión "heteroarilo benzocondensado" se refiere a un radical de sistema de anillo heteroarilo que tiene un anillo de benceno condensado en el sistema de anillo en carbonos adyacentes, tal como indolizinilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, azaindazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. Un radical heteroarilo benzocondensado puede estar fijado a una molécula central mediante cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
La expresión "alcoxi C1-4 alcoxi C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquilo C1-4 -O-alquilo C1-4.
La expresión “alcoxi C1-4 alquilo C1-4 " se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4.
La expresión “alcoxicarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-O-alquilo C1-4.
La expresión “alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-C(O)-O-alquilo C1-4.
La expresión “alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-alquilo C1-4-C(O)-O-alquilo C1-4.
La expresión “alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-alquilo C1-4-C(O)-O-alquilo C1-4.
El término “alcoxicarbonilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-C(O)-O-alquilo C1-4.
El término "(alquilo C1-4)aminoamino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-NH-alquilo C1-4
El término "alquilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-alquilo C1-4.
El término "alquilcarbonilamino C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(O)-alquilo C1-4.
El término "alquilsulfonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-alquilo C1-4.
La expresión "alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-alquilo C1-4-SO2-alquilo C1-4.
La expresión "alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-alquilo C1-4-SO2-alquilo C1-4.
El término "alquiltio C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -S-alquilo C1-4.
Los términos "amino", "(alquilo C1-4)amino" y "(alquilo C1-4)2amino" se refieren a un radical de fórmula: -NH2, -NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
Las expresiones "amino alquilo C1-4", "(alquilo C1-4)amino alquilo C1-4", "(alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4" y "(alquilo C1-4)3amino alquilo C1-4" se refieren a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH2, -alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -alquilo C1-4-N+(alquilo C1-4)3, respectivamente.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-NH2.
Los términos "aminoimino", "hidroxiaminoimino", "(alquilo C1-4)aminoimino", "(alquilo C1-4)2aminoimino" y "aminoaminoimino" se refieren a un radical de fórmula: -C(NH)-NH2, -C(NH)-NHOH, -C(NH)-N(alquilo C1-4), -C(NH)-N(alquilo C1-4)2 y -C(NH)-NH-NH2, respectivamente.
Los términos "aminosulfonilo", "(alquilo C1-4)aminosulfonilo" y "(alquilo C1-4)2aminosulfonilo" se refieren a un
radical de fórmula: -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-4 y -SO2-N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
La expresión "aminosulfonilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-SO2-NH2.
El término "aminotiocarbonilamino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(S)-NH2.
La expresión "aril alcoxi C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquilo C1-4-arilo.
Las expresiones "aril alquilo C1-4" y "(aril)1-2 alquilo C1-4" se refieren a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-arilo y -alquilo C1-4-(aril)1-2, respectivamente, en los que el alquilo C1-4 est� sustituido en uno o más átomos de carbono de la cadena disponibles con uno o más radicales arilo cuando lo permitan las valencias disponibles o como se indica mediante un número entero subíndice.
La expresión "aril alquilamino C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquilo C1-4-arilo.
La expresión "aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4-arilo.
La expresión "aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-alquilarilo C1-4.
La expresión "aril alquiltio C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -S-alquilo C1-4-arilo.
La expresión "aril alquiltio C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-S-alquilo
C1-4-arilo.
La expresión "aril alquenilo C2-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquenilo C2-4-arilo.
La expresión "aril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-alquenilo C2-4-arilo.
La expresión "aril alquinilo C2-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquinilo C2-4-arilo.
La expresión "aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-alquinilo C2-4-arilo.
El término "arilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-arilo.
La expresión "arilcarbonilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-arilo.
El término "ariloxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-arilo.
La expresión "ariloxi alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-O-arilo.
El término "arilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-arilo.
El término "arilsulfonilamino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-SO2-arilo.
La expresión "arilsulfonilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-SO2-arilo.
El término "ariltio" se refiere a un radical de fórmula: -S-arilo.
El término "carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-.
El término "carboxi" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)OH.
La expresión "carboxi alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-C(O)OH.
La expresión "cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-cicloalquilo C3-14.
La expresión "cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-cicloalquilo C3-14.
La expresión "cicloalquilo C3-14 alquenilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-metenilen-cicloalquilo C3-14 y -alquilo C1-4-NH-C(O)-alquenilo C2-4-cicloalquilo C3-14.
La expresión "cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)-alquenilo C2-4-cicloalquilo C3-14.
El término "formilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)H.
La expresión "formilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-NH-C(O)H.
El término "halógeno" o "halo" se refiere al grupo cloro, bromo, fluoro o yodo.
Las expresiones "halo alcoxi C1-4 ", "halo alquilo C1-4" y "halo alquiltio C1-4" se refieren a un radical de fórmula: -O-alquilo C1-4-halo, -alquilo C1-4-halo y -S-alquilo C1-4-halo, respectivamente, en los que el alquilo C1-4 est� sustituido en uno o más átomos de carbono disponibles con uno o más átomos halo cuando lo permitan las valencias disponibles.
La expresión "heteroaril alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula -alquilo C1-4-heteroarilo.
La expresión "heteroaril alquilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-alquilo C1-4-heteroarilo.
La expresión "heteroaril alquilcarbonilamino C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(O)-alquilo
C1-4-heteroarilo.
La expresión "heteroaril alquenilo C2-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquenilo C2-4-heteroarilo.
La expresión "heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-alquenilo C2-4-heteroarilo.
El término "heteroarilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-heteroarilo.
La expresión "heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-heteroarilo.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-heteroarilo.
El término "heteroariltio" se refiere a un radical de fórmula: -S-heteroarilo.
La expresión "heteroariltio alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-S-heteroarilo.
La expresión "heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-heterociclilo. El término "heteroaril-heteroarilo" se refiere a un radical de fórmula: -heteroaril-heteroarilo, en el que un
anillo heteroarilo est� sustituido en un átomo de carbono disponible con un segundo anillo heteroarilo.
La expresión "heterociclil alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-heterociclilo.
La expresión "heterociclil alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-alquilo C1-4-heterociclilo.
La expresión "heterociclil alquenilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -metenilen-heterociclilo y -alquenilo C2-4-heterociclilo.
La expresión "heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo
C1-4-NH-C(O)-metenilen-heterociclilo y -alquilo C1-4-NH-C(O)-alquenilo C2-4-heterociclilo.
El término "heterociclilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-heterociclilo.
El término "heterociclilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-heterociclilo.
La expresión "hidroxi alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-hidroxi, en el que el alquilo C1-4 est� sustituido en uno o más átomos de carbono disponibles con uno o más grupos hidroxi cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "hidroxisulfonilo" se refiere a un radical de fórmula -SO2-OH.
La expresión "hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-alquilo C1-4-SO2-OH.
El término "nitro" se refiere a un radical de fórmula: -NO2.
El término "oxo" se refiere a un radical de fórmula: =O.
El término "P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4" se refiere a un radical de fórmula: -alquilo C1-4-{P[(O)(OH)2]}.
El término "sulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución independiente de uno o más átomos de hidrógeno dentro de un radical con la cantidad de sustituyentes permitida por las valencias disponibles.
La expresión "cada aparición" se refiere a que la sustitución puede producirse en una variable cuando se hacer referencia a la variable en cualquier configuración. Por ejemplo, la expresión "en el que cada aparición de heteroarilo es sustituida" se refiere a que esa sustitución puede producirse como se indica en el anillo heteroarilo en cada aparición en que se hace referencia a heteroarilo en un sustituyente heteroarilo, (heteroaril)arilo o (heteroaril)heteroarilo. Cuando no se utiliza la expresión "cada aparición", la sustitución puede producirse sólo en la variable a la que se hace referencia.
La expresión "cada uno seleccionado de entre" se refiere a que, para una variable que tiene múltiples sustituyentes, cada sustituyente puede seleccionarse independientemente del grupo indicado.
En general, en el presente documento se utilizan las reglas de nomenclatura de la IUPAC.
Formas de compuestos
El término "aproximadamente", se utilice de forma explícita o no en referencia a una expresión cuantitativa proporcionada en el presente documento, se refiere a que cada cantidad proporcionada en el presente documento calificada con el término o de otra manera, pretende referirse al valor real proporcionado y a la aproximación a tal valor proporcionado que se deduce razonablemente en base a la experiencia en la materia, incluidas las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor proporcionado.
El término "forma" se refiere, en referencia a los compuestos de la presente invención, a que tales pueden existir, sin limitación, en forma de sal, de estereois�mero, de taut�mero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato o de éster. La presente invención abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
La expresión "forma aislada" se refiere, en referencia a los compuestos de la presente invención, a que tales pueden existir en un estado esencialmente puro tal como, sin limitación, un enanti�mero, una mezcla rac�mica, un isómero geométrico (tal como un estereois�mero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos, y similares. La presente invención abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmac�uticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmac�uticamente aceptables" no tóxicas (Ref. Internacional J. Pharm, 1986, 33, 201-217; J. Pharm, 1997 (ene.), 66, 1, 1). Sin embargo, otras sales bien conocidas para los expertos en la materia pueden ser útiles en la preparación de compuestos según la presente invención o de sus sales farmac�uticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, percl�rico, sulfúrico, nítrico, fosf�rico, acético, propi�nico, glic�lico, l�ctico, succ�nico, maleico, fum�rico, m�lico, tartárico, cítrico, benzoico, mand�lico, metanosulf�nico, hidroxietanosulf�nico, bencenosulf�nico, ox�lico, pamoico, 2-naftalensulf�nico, p-toluensulf�nico, ciclohexanosulf�mico, salicílico, sacar�nico o trifluoroac�tico. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o cati�nicas tales como benzatina, cloroproca�na, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, proca�na, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance prof�rmacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales prof�rmacos ser�n derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto necesario. Por lo tanto, con respecto a los compuestos de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento, el término "administrar" abarcar� el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de ser administrado al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prof�rmaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enanti�meros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastere�meros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se entiende que quedan incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también pretenden quedar comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereois�meros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como la cromatograf�a preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma rac�mica, o los enanti�meros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespec�fica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enanti�meros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereom�ricos por formación de sal con un ácido �pticamente activo, tal como ácido (-)-de-p-toluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-I-tartárico seguido de la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de amidas o ésteres diastereom�ricos, seguido de la separación cromatogr�fica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Uso terapéutico
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como los trastornos inflamatorios inmunomediados y los trastornos inflamatorios mediados por mastocitos. Los ejemplos de trastornos inflamatorios inmunomediados para los que son útiles los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan al asma, la rinitis alérgica, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa, las afecciones artríticas en general (es decir, la artritis), las úlceras p�pticas, la conjuntivitis ocular y primaveral, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC"; véase Grashoff, W.F. et al, American Journal of Pathology, 151(6): 1785-90, diciembre de 1997), la enfermedad de Crohn, la urticaria, el penfigoide ampolloso, la esclerodermia, la fibrosis, la dermatitis, la psoriasis, el angioedema, la dermatitis eccematosa, la anafilaxis, la enfermedad hiperproliferativa de la piel, las afecciones inflamatorias de la piel, la cirrosis hepática, la glomerulonefritis, la nefritis, la inflamación vascular, la aterosclerosis o la restenosis.
Los compuestos de Fórmula (I) también han demostrado ser eficaces para provocar la despigmentaci�n de la piel y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de la hiperpigmentaci�n de la piel.
Los compuestos de Fórmula (I) también funcionan como inhibidores de la trombina y del factor Xa. Por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la trombina y/o el factor Xa, tales como la trombosis.
Los agentes terapéuticos que pueden ser útiles para la administración en combinación con los compuestos de Fórmula (I) incluyen agonistas β-adren�rgicos (por ejemplo, albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol, prenalina y similares), metilxantinas (por ejemplo, cafeína, teofilina, aminofilina, teobromina, y similares) y corticosteroides (por ejemplo beclometasona, triamcinolona, flunisolida, dexametasona, hidrocortisona, prednisona y similares). En general, un experto en la materia, actuando en base a sus conocimientos personales y la descripción de la presente solicitud, ser� capaz de determinar las cantidades de estos agentes terapéuticos respectivos y la cantidad del compuesto de Fórmula (I) que debería administrarse a un sujeto para tratar una determinada enfermedad inflamatoria inmunomediada.
La presente invención se refiere a un método para tratar una afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
La afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa est� seleccionada de entre, pero no limitada a, las enfermedades inflamatorias asociadas con el tracto respiratorio, tales como el asma y la rinitis alérgica, as� como otros trastornos inflamatorios inmunomediados, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa, las úlceras p�pticas, la conjuntivitis ocular y primaveral, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la urticaria, el penfigoide ampolloso, la esclerodermia, la fibrosis, la dermatitis, el prurito, el angioedema, la dermatitis eccematosa, la anafilaxis, la enfermedad hiperproliferativa de la piel, las afecciones inflamatorias de la piel, la cirrosis hepática, la glomerulonefritis, la nefritis, la inflamación vascular, la aterosclerosis o la restenosis.
La afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa est� seleccionada adicionalmente de entre el asma, la rinitis alérgica, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn o el prurito.
La presente invención incluye el uso de cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa en un sujeto que lo necesita.
El término "administrar" con respecto a la presente invención, se refiere a un medio para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad como se describe en el presente documento con un compuesto descrito específicamente o un compuesto o prof�rmaco del mismo, que obviamente quedarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describan específicamente para algunos de los presentes compuestos.
Los compuestos se proporcionan para su uso en métodos que incluyen administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento de los mismos en diferentes momentos a lo largo de un tratamiento o simultáneamente en forma de combinación. Tales métodos incluyen adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento de los mismos con uno o más agentes en diferentes momentos a lo largo de un tratamiento o simultáneamente en una forma de combinación.
El término "prof�rmaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. En general, un prof�rmaco es un derivado funcional de un compuesto que puede ser inactivo cuando se administra a un paciente, pero puede convertirse fácilmente in vivo en un compuesto metabolito activo.
La expresión "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un compuesto que es eficaz para mejorar, tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección mediada por la trombina. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prof�rmaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
El término "paciente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación y que corre el riesgo de (o es propenso a) desarrollar una enfermedad o que tiene una enfermedad relacionada con una actividad quinasa no regulada.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o m�dica (tal como inhibición de la actividad quinasa no regulada) en el sistema tisular de un paciente, animal o humano, que busca el investigador, veterinario, m�dico u otro cl�nico.
La cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) ejemplificada en un método de este tipo es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
El término "composición" se refiere a un producto que contiene uno o más compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos (tal como un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as� como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de tales combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas).
El término "medicamento" se refiere a uno o más compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos utilizados en la fabricación de un producto utilizado para mejorar, tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección mediada por la trombina.
Una formulación de una composición o medicamento de la presente invención es "farmac�uticamente aceptable" cuando las entidades moleculares y los componentes utilizados en el mismo tienen la pureza y calidad suficientes de manera que, al administrarse apropiadamente a un animal o a un ser humano, la formulación no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción perjudicial. Puesto que tanto el uso humano (cl�nico y sin receta) y el uso veterinario se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente invención, una formulación farmac�uticamente aceptable incluiría una composición o medicamento para uso tanto humano como veterinario.
A pesar de que los compuestos de la presente invención (incluidas sus sales farmac�uticamente aceptables y solvatos farmac�uticamente aceptables) pueden administrarse en solitario, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica o veterinaria convencional. Por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmac�uticamente aceptables.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con cualquier (o varios) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento y/o agente(s) de solubilizaci�n.
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos pueden administrarse por separado o dos o más a la vez, según resulte apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Para algunas aplicaciones, las composiciones se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, en solitario o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen sapor�feros o colorantes.
Las composiciones (as� como los compuestos en solitario) también pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluyente adecuado.
Para la administración parenteral, las composiciones se utilizan mejor en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o monosac�ridos para hacer la solución isot�nica con la sangre.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de manera convencional.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula general (I) pueden administrarse por inhalaci�n o en forma de supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía típica en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo de uso externo. Un medio alternativo de administración transd�rmica es mediante el uso de un parche cut�neo. Por ejemplo, pueden incorporarse a una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También pueden incorporarse, a una concentración de entre un 1% y un 10% en peso, a una pomada que consista en una base de parafina suave blanca o cera blanca junto con los estabilizadores y conservantes que puedan ser necesarios.
A modo de ejemplo adicional, pueden prepararse composiciones farmacéuticas y veterinarias que contengan uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como principio activo, mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico según las técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos. El vehículo puede adoptar gran variedad de formas en función de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, sapor�feros, conservantes, estabilizadores, colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o tener recubrimiento ent�rico para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo consistir� normalmente en agua estéril, y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También pueden prepararse soluciones o suspensiones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso t�pico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cut�neos transd�rmicos bien conocidos por los expertos en la materia. Para administrarse en forma de sistema de liberación transd�rmica, la administración de la posolog�a ser�, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante toda la pauta posol�gica.
Tambi�n resulta evidente para un experto en la materia que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos variar� según el efecto deseado. Por lo tanto, pueden determinarse fácilmente las posolog�as óptimas a administrar y variarán en función del compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la potencia de la preparación y la evolución del estado patológico. Además, los factores asociados con el sujeto concreto que se est� tratando, incluida la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis hasta un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son por lo tanto ejemplares del caso medio. Pueden existir, por supuesto, casos individuales en los que se requieran márgenes posol�gicos mayores o menores, y tales pertenecen al alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y pautas posol�gicas anteriores o por medio de aquellas composiciones y pautas posol�gicas establecidas en la técnica siempre que se requiera el uso de los compuestos de la invención como inhibidores de la triptasa para un sujeto que los necesita.
La invención también proporciona un kit o envase farmacéutico o veterinario que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención. Opcionalmente, asociado a dicho(s) recipiente(s), puede haber un aviso en la forma establecida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, aviso que refleje la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración a seres humanos.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las posolog�as óptimas de los compuestos de Fórmula (I) a administrar para tratar una afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa, y variarán en función del compuesto concreto utilizado, la potencia de la preparación, el modo de administración y la evolución de la afección. Además, los factores asociados con el paciente concreto que se est� tratando, incluida la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las posolog�as.
M�todos generales de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse aplicando o adaptando los métodos conocidos, es decir, los métodos utilizados hasta ahora o descritos en la literatura. Los ejemplos de tales métodos son descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, 2� ed., Editorial John Wiley & Sons Ltd. (1999) y en Comprehensive Organic Synthesis, volúmenes 1-9, Barry M. Trost, ed., Editorial Pergamon Press (1991).
En las reacciones utilizadas para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos amino, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica habitual, tales como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, 3� ed., Editorial John Wiley and Sons Ltd. (1999).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse más particularmente según los esquemas generales de síntesis que se describen más adelante. Puesto que cada esquema es una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas concretas representadas o los reactivos, grupos protectores, disolventes y condiciones de reacción concretos expresados. La preparación de los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas est� dentro de los conocimientos de los versados en la técnica.
Las abreviaturas utilizadas en las siguientes secciones se enumeran en la siguiente tabla.
Abreviatura Significado
ACE-Cl cloroformiato de α-cloroetilo ACN Acetonitrilo AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) (+/-)-BINAP (+/-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno Boc terc-butiloxicarbonilo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio BOP-Cl cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf�nico CAS# número de registro CAS Cbz benciloxicarbonilo Comp. compuesto DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCE dicloroetano DCM diclorometano DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIC N,N'-diciclohexilcarbodiimida DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulf�xido EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ESI ionizaci�n por electronebulizaci�n Et3N o TEA trietilamina EtOAc acetato de etilo Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo h/hr/hrs hora(s) HCl cloruro de hidrógeno
HOAc
ácido acético glacial
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HBTU
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-iloxi-N,N,N',N'-tetrametiluronio
LiOH
hidróxido de litio
min
minuto(s)
MS
espectrometr�a de masas
Mtr
4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo
RMN
espectroscopia de resonancia magnética nuclear
PG
grupo protector
ov
solapante
Pht
ftalo�lo
PMB
para-metoxibencilo
PyBrOP
hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio
TA/ta
temperatura ambiente
TEA
trietilamina
Teoc
[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonilo
TFA
ácido trifluoroac�tico
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatograf�a en capa fina
TMS
trimetilsililo
Tos
p-toluensulfonilo
El
esquema A describe la síntesis en fase de solución de determinados derivados

5-aminometil-espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] A9 de Fórmula (I).
Esquema A
El tratamiento de metil fenil sulf�xido con diisopropilamida de litio (LDA) en THF a aproximadamente -75�C seguido de la reacción con el 1-Boc-4-piperidona A1 a aproximadamente 21�C proporciona el sulf�xido A2. La reacción de A2 con terc-but�xido de potasio en terc-butanol a reflujo genera el alcohol al�lico A3 mediante un reordenamiento [2,3]-sigmatr�pico (WO94/29309). Se hace reaccionar posteriormente el compuesto A3 con cloruro de tionilo a aproximadamente 60�C durante aproximadamente 25 minutos para proporcionar el cloruro de alilo A4.
La reacción del compuesto A4 con 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo en presencia de carbonato de potasio en acetona proporciona el éter A5. La ciclaci�n inducida por radicales de A5 con hidruro de tributilesta�o en presencia de AIBN y PhMe a aproximadamente 80�C proporciona la espiro[benzofuran-3(2H),4’-piperidina A6 (Chen, M.-H.; Abraham, J.A. Tetrahedron Lett. 1996, 30, 5233-5234).
La hidrogenación del grupo nitrilo de A6 en presencia de níquel Raney (a aproximadamente 60 psig de H2) e hidróxido sádico acuoso 3N en EtOH proporciona la bencilamina A7.
La reacción de A7 con un reactivo tal como anh�drido ft�lico (Pht) en tolueno (PhMe) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), cloruro de 9-fluorenil-metilcarbonilo (Fmoc-Cl) en DIPEA, carbonato de 2-(trimetilsilil)etil-4-nitrofenilo (Teoc) en DIPEA seguido de la eliminación del grupo protector Boc mediante HCl o TFA da A8 en forma de la sal correspondiente (donde PG representa un grupo protector tal como Pht, Fmoc o Teoc).
El acoplamiento de A8 en presencia de una base, ya sea con ácidos carbox�licos y un agente de acoplamiento (tal como BOP-Cl) en una mezcla con DIPEA y CH2Cl2 o con cloruros de ácido y cloruros de sulfonilo en una mezcla con TEA y THF a aproximadamente 0�C, a continuación la desprotecci�n con metilhidrazina en EtOH a aproximadamente 40�C o con piperidina/DMF o con TFA/CH2Cl2 produce la 5-aminometil-espiro[benzofuran3(2H),4’-piperidina] sustituida A9 de Fórmula (I).
El Esquema B describe la síntesis en fase sólida de determinados derivados 5-aminometilespiro[benzofuran-3(2H),4’-piperidina] A9 de Fórmula (I) en forma de sal de TFA.
Esquema B
La eliminación del grupo protector Boc de A6 con TFA:CH2Cl2 seguido de la reacción de la piperidina resultante con Teoc proporciona el producto intermedio protegido con Teoc B1 (WO/200190101). La hidrogenación del resto nitrilo en presencia de ácido clorhídrico en etanol proporciona la bencilamina B2 en forma de la sal de clorhidrato.
La reacción de B2 con resina de Wang de carbonato de p-nitrofenilo en presencia de DIPEA y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en DMF seguido de la desprotecci�n con fluoruro de tetrabutilamonio en THF proporciona el producto intermedio unido a la resina B3. El acoplamiento de B3 con un ácido carbox�lico (en el que la porción -C(O)R se incorpora en R3 como un producto de la reacción) con N,N'-diciclohexilcarbodiimida (CID) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) seguido de la escisión de la resina con ácido trifluoroac�tico (TFA) proporciona la 5-aminometil-espiro[benzofuran-3(2H),4’-piperidina] A1 en forma de sal de TFA de Fórmula (I), en la que R3 es carbonilo.
El esquema C describe la síntesis de determinados derivados 5-aminometil-espiro[benzo[b]tiofeno-3(2H),4’piperidina] C6 de Fórmula (I).
Esquema C
La alquilaci�n de 2-bromotiofenol con A4 en presencia de carbonato de potasio en acetona a aproximadamente 65�C proporciona el tio�ter C1. La ciclaci�n inducida por radicales de C1 con hidruro de tributilesta�o en presencia de AIBN en tolueno a aproximadamente 80�C proporciona la espiro[benzo[b]tiofeno3(2H),4’-piperidina C2 (Chen, M.-H.; Abraham, J.A. Tetrahedron. Lett 1996, 30, 5233-5234).
La eliminación del grupo protector Boc de C2 con TFA:CH2Cl2 (1:4) seguido del reparto entre hidróxido sádico acuoso 0,1 N y éter diet�lico proporciona la base libre C3. El acoplamiento de C3 con un ácido carbox�lico y un agente de acoplamiento (tal como BOP-Cl) en una mezcla con DIPEA y CH2Cl2 o con un cloruro de ácido carbox�lico o un cloruro de sulfonilo en una mezcla con TEA y CH2Cl2 a aproximadamente 0�C produce la correspondiente amida C4.
La reacción de amidometilaci�n de Tschemiac-Einhorn de C4 con N-(hidroximetil)ftalimida, ya sea en ácido trif�lico puro a temperatura ambiente o una mezcla de ácidos sulfúrico y acético glacial a aproximadamente 60�C proporciona C6. La eliminación del grupo protector ftalilo con metilhidrazina en etanol a aproximadamente 40�C produce los derivados 5-aminometil-espiro[benzo[b]-tiofeno-3(2H),4’-piperidina] C6 de Fórmula (I).
El esquema D describe la síntesis de determinados derivados 5-aminometil-espiro[indolina-3,4’-piperidinas] D8 de Fórmula (I).
Esquema D
La espiropiperidina D1 puede prepararse según el método publicado (Ong, HH, Profitt JA, Fortunato J, Glamkowski EJ, Ellis DB, Geyer HM, Wilker JC, y Burghard HJ, Med. Chem., 1983, 26 (7), 981-986). La reacción de D1 con ácido f�rmico en tolueno a reflujo proporciona la formamida D2. Una reacción de amidometilaci�n de Tscherniac-Einhorn de D2 con N-(hidroximetil)ftalimida en ácido sulfúrico puro a temperatura ambiente proporciona D3.
La desmetilaci�n de D3 con cloroformiato de α-cloroetilo en presencia de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno en dicloroetano a reflujo proporciona el carbamato D4, que se convierte en la piperidina D5 con ácido clorhídrico en metanol a reflujo (Olofson, R.A.; Martz, J.T.; Senet, J.P.; Piteau, M.; Malfroot, T.J. Org. Chem. 1984, 49(11), 2081-2082).
El acoplamiento selectivo del nitrógeno de la piperidina de D5 con el éster de N-hidroxisuccinimida D6 en THF produce la correspondiente amida D7 (Xie J-S, Huang CQ, Fang Y-Y y Zhu Y-F, Tetrahedron 2004, 60 (22), 4875-4878). El posterior acoplamiento del nitrógeno de la indolina D7 ya sea con un cloruro de ácido carbox�lico o un cloruro de sulfonilo según las condiciones de los Esquemas A-C proporciona las correspondientes carboxamidas y sulfonamidas de los derivados 5-aminometil-espiro[indolina-3,4’-piperidina] D8 de Fórmula (I).
El esquema E describe la síntesis de determinados derivados 2,3-dihidro-espiro[1H-indeno-1,4’-piperidina] E7 de Fórmula (I).
Esquema E
La reducción de la 5-bromo-1-indanona E1 con borohidruro sádico en MeOH seguido de la deshidrataci�n del alcohol resultante con ácido sulfúrico en benceno a reflujo a aproximadamente 80�C proporciona el 6-bromo-1H-indeno E2 (CAS# 33065-61-1; véase Young JR, Huang SX, Walsh TF, Wyvratt MJ, Yang YT, Yudkovitz JB, Cui J, Mount GR, Ren RN, Wu T-J, Shen X, Lyons KA, Mao A-H, Carlin JR, Karanam BV, Vincent SH, Cheng K y Goulet MT, Bioorg. Med. Chem. Lett 2002, 12 (5), 827-832).
El tratamiento de E2 con bis(trimetilsilil)amida de litio a 0�C en THF seguido de la alquilaci�n con N-Boc-N,N-bis(2-cloroetil)amina proporciona la espiro[1H-indeno-1,4’-piperidina] E3 (CAS# 158628-80-9; véase Efange SMN, Khare AB, Foulon C, Akella SK y Parsons SM, J. Med. Chem. 1994, 37 (16), 2574-82).
La formilaci�n de E3 con formiato sádico y monóxido de carbono en presencia de tris(3-clorofenil)fosfina y bromuro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) en DMF a aproximadamente 110�C proporciona el aldeh�do E4 (Okano T, Harada N y Jitsuo Kiji J, Bull. Chem. Soc. Jpn 1994, 67 (8), 2329-2332). La reacción de E4 con hidrazina en EtOH seguido de la hidrogenación de los restos hidrazona y alqueno de E5 mediante PtO2 en EtOH en atmósfera de hidrógeno proporciona la bencilamina E5.
La reacción de E5 con anh�drido ft�lico en presencia de DIPEA en tolueno a reflujo seguido de la eliminación del grupo Boc con TFA en CH2Cl2 proporciona la piperidina E6. En las condiciones anteriores, el acoplamiento de E6, ya sea con un ácido carbox�lico en una mezcla con EDC y DMF, un cloruro de ácido carbox�lico
o un cloruro de sulfonilo en TEA y en CH2Cl2 a aproximadamente 0�C seguido de la desprotecci�n con metilhidrazina en etanol a reflujo proporciona los correspondientes derivados carboxamida y sulfonamida de 2,3-dihidro-espiro[1Hindeno-1,4’-piperidina] E7 de Fórmula (I).
El esquema F describe la síntesis de determinadas espiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-onas F7 de Fórmula (I).
Esquema F
La reacción del ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carbox�lico F1 con cloruro de tionilo en presencia de piridina en CH2Cl2 proporciona el cloruro de ácido correspondiente, que se hace reaccionar posteriormente con 4-amino-3-bromobenzonitrilo en una mezcla con DMAP y CH2Cl2 para proporcionar la anilida F2. La reacción de F2 con cloruro de p-metoxibencilo en presencia de fluoruro de potasio sobre al�mina en acetonitrilo a reflujo proporciona F3.
La α-arilaci�n d e l a amida intramolecular catalizada por paladio de F3 con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y terc-but�xido sádico en presencia de (+/-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno (BINAP) en 1,4-dioxano a aproximadamente 95�C-110�C genera el compuesto F4 (véase Freund R y Mederski WKR, Helv. Chim. Acta 2040, 83 (6), 1247-1255). L a eliminación oxidativa del grupo protector p-metoxibencilo con nitrato de amonio y cerio(IV) en una mezcla de agua y acetonitrilo proporciona F5.
La eliminación del grupo protector Boc de F5 con TFA en CH2Cl2 seguido del acoplamiento de la piperidina resultante con un ácido carbox�lico, cloruro de ácido carbox�lico o un cloruro de sulfonilo según las condiciones del Esquema E proporciona los correspondientes derivados carboxamida y sulfonamida F6. La hidrogenación catalítica de F6 con níquel Raney en atmósfera de hidrógeno en una mezcla de hidróxido sádico acuoso 3 N y etanol proporciona los correspondientes derivados carboxamida y sulfonamida de las espiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-2(1H)onas de Fórmula F7 (I).
El esquema G describe la síntesis de determinadas espiro[1H-isoindol-1,4’-piperidin]-3(2H)-onas G7 de Fórmula (I).
Esquema G
La reacción del metil 2-bromo-4-(bromometil)benzoato G1 (CAS# 128577-48-0) con ftalimida de potasio en DMF, seguido de desmetilaci�n con yoduro de litio en piridina a reflujo proporciona el ácido carbox�lico G2. La reacción de G2 con cloruro de tionilo a reflujo proporciona el cloruro de ácido G3.
La condensación de la 2,4-dimetoxibencilamina G4 con 1-Boc-4-piperidona (CAS# 79099-07-3) en tolueno a reflujo proporciona la imina G5. La reacción de G5 con G3 en tolueno a aproximadamente 80�C proporciona la amida G6.
La ciclaci�n de Heck intramolecular de G6 con acetato de paladio(II) en presencia de triciclopentilfosfina, y diciclopentilmetilamina en N,N-dimetilacetamida (DMA) a aproximadamente 100�C proporciona la isoindolona G7.La eliminación del grupo protector Boc con TFA en CH2Cl2 seguido de la hidrogenación catalítica mediante Pd/C al 10% en atmósfera de hidrógeno en EtOH proporciona la espiropiperidina G8.
El acoplamiento de G8 con un ácido carbox�lico, cloruro de ácido carbox�lico o un cloruro de sulfonilo según las condiciones del Esquema C proporciona los correspondientes derivados carboxamida y sulfonamida. La eliminación del grupo protector ftalilo con metilhidrazina a aproximadamente 40�C seguido de la eliminación del grupo protector dimetoxibencilo con TFA puro proporciona los correspondientes derivados carboxamida y sulfonamida G9 de Fórmula (I).
El esquema H describe la síntesis en fase de solución de determinados derivados 5-aminometilespiro[benzofuran-3(2H),4’-piperidina] H3, H4, H5 y H6 de Fórmula (I).
Esquema H
La eliminación del grupo Boc de A6 (Esquema A) con ácido trifluoroac�tico seguido del acoplamiento, ya sea con ácidos carbox�licos y un agente de acoplamiento (tal como BOP-Cl) en una mezcla con DIPEA y CH2Cl2 o con cloruros de ácido y cloruros de sulfonilo en una mezcla con TEA y THF a aproximadamente 0�C genera el nitrilo H1.
La reacción de Pinner de H1 con ácido clorhídrico en etanol a 5�C, seguido de la neutralización con NaOH 3 N proporciona el etil-imidato H2 en forma de base libre.
Se hace reaccionar el compuesto H2 con amoniaco anhidro, mono o dialquilamina, hidroxilamina o hidrazina con posterior purificación mediante HPLC de fase inversa para producir H3, H4, H5 y H6, respectivamente.
Ejemplos específicos
Informaci�n general y procedimientos
Se utilizaron reactivos disponibles en el mercado sin purificación a menos que fuese específicamente necesario. Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón o nitrógeno en disolventes rigurosamente secados con agitaci�n magnética a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las múltiples extracciones se indican entre paréntesis; por ejemplo, "(3x)" indica 3 extracciones. Las soluciones y residuos no se calentaron por encima de 40�C mientras se concentraban a vacío. Se realizó la cromatograf�a preparativa en fase normal en un Combiflash Separation System Sg 100c de Isco equipado con un cartucho de gel de sílice FLASH Si 40M de Biotage (KP-Sil� Silica, 32 μm-63 μm, 60 A; 40 mm x 270 mm) eluyendo a 35 ml/min o en un Waters Delta Prep 3000 equipado con 2 cartuchos de gel de sílice PrepPak� (Porasil� Silica, 55 μm-105 μm, 57 mm x 300 mm) conectados en serie eluyendo a 120 ml/min; ambos sistemas tenían la detección de picos a 254 nm y tiempos de gradiente de disolvente de 60 minutos.
Se realizó la cromatograf�a preparativa de fase inversa en un sistema HPLC preparativa de Gilson equipado con una columna Kromasil C-18 (2,5 cm x 50 cm; 10 μm, 100 A) eluyendo a 50 ml/min con detección a 220 nm; los gradientes de disolvente se llevaron a cabo durante un período de 30 minutos y las fracciones se recogieron durante 40 minutos. Se liofilizaron las fracciones de cromatograf�a de fase inversa en un liofilizador Flexi-Dry MP de FTS Systems. Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Thomas-Hoover calibrado con un conjunto de patrones de punto de fusión. Los espectros de 1H RMN se adquirieron a 300,14 MHz en un espectrómetro Avance-300 de Bruker en CD3OD a menos que se indique lo contrario, utilizando Me4Si como patrón interno. Las abreviaturas de RMN utilizadas: ABq, cuarteto AB; br, ancho; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; m, multiplete; ov, solapante; q, cuarteto; s, singlete; t, triplete. Los espectros de masas por electronebulizaci�n (ES) se obtuvieron en un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass Platform LC en modo positivo. Los espectros de masas por ionizaci�n química (CI-MS) se registraron en un espectrómetro de masas Finnigan 3300 con metano como gas reactivo.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración; la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas.
Ejemplo 1
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano] (Comp. 3)
Se a�adi�, gota a gota, una solución de n-butil-litio (96 ml de 2,5 M en hexanos, 0,240 moles) a -75�C a una solución de diisopropilamina (33,2 ml, 0,237 moles) en THF (150 ml) con agitaci�n mecánica en atmósfera de argón y se agit� durante 30 minutos. A esta solución se a�adi�, gota a gota, una solución de (�)-metil fenil sulf�xido (33,2 g, 0,237 moles) en THF (40 ml) durante 15 minutos a -75�C. Se calentó rápidamente la mezcla de reacción a 5�C, se agit� durante 20 minutos, se enfri� de nuevo a -75�C, se trat� con una solución de 1-Boc-4-piperidona (46,9 g, 0,235 moles; CAS# 79099-07-3) en THF (200 ml) y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión de color amarillo claro resultante se inactiv� añadiendo cloruro de amonio sólido (39 g, 0,729 moles) y se concentr� a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x) y los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para producir 1a (64,3 g, 80%) en forma de sólido blanquecino: 1H RMN (CDCl3)δ 7,70-7,50 (m, 5H), 4,20 (br s, 1H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 2H), 3,06, 2,70 (ABq, Jab = 13,4 Hz, 2H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,88-1,50 (m, 3H), 1,46 (s, 9H); MS (ES) m/z 340,2 (MH)+.
Etapa B. éster terc-but�lico del ácido 3-hidroxi-4-metilen-piperidina-1-carbox�lico (CAS# 159635-22-0)
Se combin� terc-but�xido de potasio (21,7 g, 0,193 moles) con 1a (50,5 g, 0,149 moles) en terc-butanol y la suspensión de color amarillo resultante se calentó a reflujo con agitaci�n mecánica en atmósfera de argón durante 2 horas. Se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se inactiv� mediante adición de cloruro de amonio sólido (24,0 g, 0,446 moles), se agit� durante 10 minutos, y se concentr� a vacío. Se repartió el residuo entre agua y EtOAc y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (MgSO4), se filtraron a través de agente filtrante y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo marrón mediante cromatograf�a en gel de sílice en un cromat�grafo Combiflash de Isco eluyendo con hexano/EtOAc
(4:1) para proporcionar 1b en forma de sólido de color ámbar (23,3 g, 74%): 1H RMN (CDCl3) δ 5,03 (s, 1 H), 4,88 (s, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,75 (dd, = 12,9 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,65-3,40 (m, 1 H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,95 (br s, 1H), 1,47 (s, 9H); MS (ES) m/z 236,2 (M+Na)+.
Etapa C. éster terc-but�lico del ácido 4-clorometil-3,6-dihidro-(2H)-piridina-1-carbox�lico (CAS# 159635-22-0)
Se calentó a 60�C una solución de 1b (6,07 g, 0,0285 moles) en tolueno (150 ml) y se trat� en una sola porción con cloruro de tionilo (2,50 ml, 0,0342 moles). Después de 25 minutos a 60�C, se enfri� rápidamente la mezcla de reacción a 5�C y se vertió en NaHCO3 acuoso saturado que se enfri� previamente a 5�C. Se separaron las capas y se extrajo la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío para dar 1c en forma de aceite marrón (3,84 g, 58%): 1H RMN (CDCl3) δ 5,95-5,70 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); MS (Cl) m/z 232,2 (MH)+.
Etapa D. éster terc-but�lico del ácido 4-(2-bromo-4-ciano-fenoximetil)-3,6-dihidro-(2H)-piridina-1-carbox�lico
Se a�adi� K2CO3 finamente molido (12,5 g, 0,0906 moles) a una solución de 3-bromo-4-hidroxilbenzonitrilo (6,58 g, 0,0332 moles) y 1c (7,00 g, 0,0302 moles) en acetona (164 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 60 horas mientras se agitaba en atmósfera de argón. Se filtr� la mezcla de reacción y se concentr� el filtrado a vacío y se repartió entre EtOAc y K2CO3 acuoso al 5%. Se extrajo la capa orgánica con K2CO3 acuoso al 5% (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío para proporcionar 1d (10,9 g, 92%) en forma de sólido de color canela: 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,58 (dd, 1H, J =8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,92 (d, 1H, 8,6 Hz), 5,80-5,70 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,57 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,48 (s, 9H); MS (ES) m/z 415,0 (M+N)+.
Etapa E. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5'-ciano-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano]
Una solución de 1d (10,7 g, 0,0271 moles) y Bu3SnH (10,9 ml, 0,0407 moles) en tolueno (1360 ml) se trat� con AIBN (0,232 g, 0,0014 moles). Se calentó la mezcla de reacción a 80�C en atmósfera de argón durante 4 horas, se enfri� a temperatura ambiente y se concentr� a vacío. Se disolvió el residuo en 250 ml de EtOAc, se enfri� a 5�C y se trat� con DBU (11 ml, 0,075 moles). Se a�adi�, gota a gota, bromo (aproximadamente 6 ml) hasta lograr un punto final de color marrón. El precipitado resultante se retir� mediante filtración a través de un lecho de gel de sílice. Se extrajo el filtrado con Na2S2O4 acuoso 1 N (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío para dar un sólido amarillo. Este sólido se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano al 10%-30% para dar 1e (5,87 g, 69%) en forma de sólido blanco: 1H RMN (CDCl3) δ 7,48 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz), 7,37 (d, J = 1,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,50 (s, (2H)), 4,20-4,02 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 2H), 1,95-1,65 (ov m, 4 H), 1,49 (s, 9H); MS (ES) m/z 314,9 (MH)+, 336,9 (M+Na)+.
Etapa F. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano]
Se trat� una solución de 1e (4,00 g, 0,0127 moles) en mezcla de etanol (160 ml) y NaOH acuoso 3N (60 ml), con una suspensión acuosa al 50% de níquel Raney (1,46 g) y se colocó en un hidrogenador Parr en atmósfera de hidrógeno a 60 psig durante 16 horas. Se filtr� la mezcla de reacción a través de agente filtrante y se concentr� el filtrado a vacío. Se repartió el residuo entre agua y CHCl3. Se extrajo de nuevo la capa acuosa con CHCl3(2x) y los extractos de CHCl3 combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (K2CO3), se filtraron a través de agente filtrante y se concentraron a vacío para proporcionar 1f (4,06 g, 100%) en forma de aceite viscoso claro: 1H RMN (CDCl3) δ 7,10-7,00 (ov m, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,40-4,00 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,00-1,60 (ov m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (br s, 2H); MS (ES) m/z 318,9 (MH)+.
Etapa G. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]
Una solución de anh�drido ft�lico (1,74 g, 0,0118 moles), 1f (3,74 g, 0,0118 moles), y N,N-diisopropiletilamina (2,87 ml, 0,0165 moles) en tolueno (118 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón con eliminación azeotr�pica de agua durante 14 horas. Se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se extrajo con ácido cítrico acuoso al 10% (3x) y salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice en un cromat�grafo CombiFlash de Isco eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 1g en forma de espuma blanca (3,56 g, 68%): 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 (dd, 2H, J = 5,4 Hz, 3,1 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 5,4 Hz, 3,1 Hz), 7,35-7,20 (ov m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 1,95-1,60 (m, 4H), 1,50 (s, 9H); MS (ES) m/z 471,2 (M+Na)+.
Etapa H. Clorhidrato de 5'-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano] (1:1)
Se trat� una solución de 1g (3,54 g, 0,0079 moles) en diclorometano (60 ml) con ácido trifluorometilac�tico (20 ml), se agit� en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y se concentr� a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (150 ml) y se trat� con HCl 4N en 1,4-dioxano (6 ml). La suspensión blanca resultante se concentr� a vacío, se disolvió parcialmente en metanol (150 ml), se trat� con HCl 4N en 1,4-dioxano (6 ml) y se concentr� a vacío. Se repitió una vez más el proceso anterior y se suspendió el sólido blanco resultante en éter diet�lico (200 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado blanco resultante se aisl� mediante filtración, se lav� con éter diet�lico y se secó a vacío para dar 1h (2,99 g, 98%) en forma de sólido blanco: 1H RMN (CD3OD) δ 7,95-7,80 (ov m, 4H), 7,35-7,10 (ov m, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,79 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,55-3,40 (m 2H), 3,14 (dt, 2H, J = 13,0 Hz, 3,4 Hz), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H); MS (ES) m/z 348,9 (MH)+.
Etapa I. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]
Se a�adi� cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf�nico (2,37 g, 0,0093 moles) a una suspensión de 1i (2,99 g, 0,0078 moles), ácido 5-(2-fenilet-1-inil)-2-furoico (1,81 g, 0,0085 moles) y N,N-diisopropiletilamina (6,00 ml, 0,0344 moles) en diclorometano (156 ml) mientras se agitaba en atmósfera de argón. Después de 75 minutos, la solución de color ámbar resultante se concentr� a vacío y se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. Se extrajo la capa orgánica con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), NaHCO3 acuoso saturado (3x), salmuera (3x), se secó (MgSO4) y se concentr� a vacío para proporcionar 1i (4,18 g, 99%) en forma de sólido de color canela: 1H RMN (CDCl3) δ 7,90-7,77 (m, 2H), 7,77-7,62 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,50-7,30 (ov m, 3H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,80-6,65 (ov m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,62-4,50 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,30-2,90 (br m, 2H), 2,08-1,90; (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); MS (ES) m/z 542,7 (MH)+.
Etapa J. Benzoato de 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] (1:1) (Comp. 3)
Se trat� una suspensión de 1i (4,25 g, 0,0078 moles) en etanol (78 ml) con metilhidrazina (7,8 ml, 0,1466 moles), se agit� a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 horas. Se añadieron porciones adicionales de etanol (78 ml) y metilhidrazina (7,8 ml, 0,1466 moles) y se calentó la mezcla de reacción a 40�C durante 5,5 horas. La solución amarilla resultante se enfri� a temperatura ambiente y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a de fase inversa eluyendo con MeCN al 25%-90%/H2O/TFA al 0,2% para dar la sal de TFA del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. Se repartió este material entre NaOH acuoso 1 N y cloroformo y la capa acuosa básica se extrajo con cloroformo (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (Na2SO4), se filtraron a través de agente filtrante y se concentraron a vacío para proporcionar la base libre del Compuesto 1 en forma de espuma de color canela (2,12 g, 66%). Se combin� la base libre (2,49 g, 0,0060 moles) con ácido benzoico (0,737 g, 0,0060 moles), se disolvió en etanol en ebullición (40 ml) y se dej� cristalizar primero a temperatura ambiente y a continuación a 5�C. Se aislaron los cristales resultantes mediante filtración, se lavaron con éter diet�lico, y se secaron a vacío durante 16 horas a 80�C para dar el Compuesto 3 (2,15 g, 66%) en forma de la sal de benzoato: p.f. 179�C-181�C; 1H RMN (CD3OD) δ 7,88-7,76 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,38-7,15 (ov m, 7H), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz) 6,99 (d, 1H, J =3,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,47-4,30 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,50-2,90 (br m, 2H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H); MS (ES) m/z 413,3 (MH)+.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y las condiciones de reacción, los materiales de partida y los reactivos adecuados, los expertos en la materia pueden preparar otros compuestos representativos de la presente invención, tales como:
Comp. Nombre
4 1-(3-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,90-7,80 (m, 4H), 7,75-7,64 (m, 3H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67-4,57 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,863,78 (m, 1H), 3,35-3,25 (br m, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,03-1,77 (m, 4H). C27H26N2O3; MS (ESI) m/z 427 (MH)+.
6 1-(4-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,70 (m, 5H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,85-3,75 (m,1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,03-1,78 (m, 4H). C27H26N2O3; MS (ESI) m/z 427 (MH)+.
7 1-(9-oxo-10,10-dioxo-tioxanten-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 1,1 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,04-7,89 (m, 3H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 3,70-3,50 (br m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,03-1,78 (m,4H). C27H24N2O5S; MS (ESI) m/z 489 (MH)+.
8 1-(9-oxo-fluoren-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,77-7,37 (m, 7H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,82 (m,1H), 4,64-4,51 (m, 2H), 4,05 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,12-2,00 (m,2,5H), 1,69 (m, 1,5H). C27H24N2O3; MS (ESI) m/z 425 (MH)+.
9 1-(4-benzoimidazol-1-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,14 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 4H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 (m, 3H), 4,58 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H). C29H29N5O3; MS (ESI) m/z 496 (MH)+.
10 1-(4-benzoimidazol-1-ilmetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,5 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 6H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,60-4,40 (br m, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,75-3,60 (br m, 1H), 3,20-3,05 (br m, 2H), 2,03-1,72 (m, 4H). C28H28N4O2; MS (ESI) m/z 453 (MH)+.
11 1-(4-aminosulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,33-3,31 (br m, 2H), 1,93-1,77 (m, 4H). C20H23N3O4S; MS (ESI) m/z 402 (MH)+.
12 1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,7, 1H), 7,00 (d, J = 3,7, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m,4H), 4,06 (s, 2H), 3,68-3,20 (br m, 2H), 2,09-1,90 (m, 4H). C24H23CIN2O3; MS (ESI) m/z 423 (MH)+.
13 1-(5-cloro-benzo[b]-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,61 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,60-3,00 (br m, 3H), 2,03-1,84 (br m, 4H). C22H21CIN2O3; MS (ESI) m/z 397 (MH)+.
14 1-(1-fenil-2-metil-benzoimidazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,70 (br m, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,05-1,70 (m, 4H). C28H28N4O2; MS (ESI) m/z 453 (MH)+.
15 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,85 (br m, 1H), 3,32-3,00 (m, 2H) 1,91-1,78 (m, 4H). C27H25F3N2O2; MS (ESI) m/z 467 (MH)+.
16 1-benzotiazol-6-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,34 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,75 (br m, 1H), 3,323,00 (m, 2H) 2,10-1,78 (m, 4H). C21H21N3O2S; MS (ESI) m/z 380 (MH)+.
17 1-{4-[(4-benzoxazol-2-il)-pirazol-1-il]-fenil}carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71-7,64 (m, 4H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,06 (s, 2H), 3,90-3,75 (br m, 1H), 3,32-3,00 (m, 2H) 2,05-1,85 (br m, 4H). C30H27N5O3; MS (ESI) m/z 506 (MH)+.
18 1-(3-fenitsulfonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,76 (m, 2H), 7,57-7,12 (m, 9H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (br s, 3H), 4,06 (s, 2H), 3,60-3,45 (br m, 1H), 3,29-3,08 (m, 2H) 2,04-1,70 (br m, 4H). C26H27N3O4S; MS (ESI) m/z 478 (MH)+.
19 1-(3-tien-2-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,17 (m, 6H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,80-3,70 (br m, 1H), 3,10 (m, 2H) 2,03-1,74 (br m, 4H). C26H27N3O3S; MS (ESI) m/z 462 (MH)+.
20 1-(3-benzodioxol-5-il-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,75 (br m, 1H), 3,32-3,14 (m, 2H) 2,03-1,76 (br m, 4H). C27H26N2O4; MS (ESI) m/z 443 (MH)+.
21 1-[3-(5-cloro-pirimidin-2-il)tiofenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,54 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,90-3,75 (br m, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,98-1,78 (br m, 4H). C24H23CIN4O2S; MS (ESI) m/z 467 (MH)+.
22 1-(5-trifluorometil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,11 (m,1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,52-4,08 (br m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,55-3,45 (br m, 1H), 3,20
3,10 (br m, 1 H), 2,05-1,85 (m, 4H). C19H19F3N2O3; MS (ESI) m/z 381 (MH)+.
35 1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furan,]1H RMN (CD3OD) δ 7,65-7,55 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,59-4,40 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,70-2,90 (br m, 4H), 2,08-1,80 (m, 4H). C26H23FN2O3; MS (ESI) m/z 431 (MH)+.
109 (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,65-7,59 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,28-7,19 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,31 (br d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,40 (br t, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,02 (br t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,03-1,75 (br m, 4H). C22H24N2O2; MS (ESI) m/z 349 (MH)+.
110 1-benzotien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) 8 7,95-7,87 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,50-4,40 (br m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,353,30 (br m, 2H), 2,06-1,49 (m, 4H). C22H22N2O2S; MS (ESI) m/z 379 (MH)+.
160 1-benzo[b]furan-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m,2H), 7,24 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,52 (br s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,55-3,40 (br m, 1H), 3,25-3,15 (br m, 1H), 2,09-1,86 (m, 4H). C22H22N2O3; MS (ESI) m/z 363 (MH)+.
312 (E)-1-(2,3-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,47 (d t, J = 1,5 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22-7,09 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,18 (br d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,31 (br t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,94 (br t, J = 11,0 hz, 1H), 1,98-1-78 (m, 4H). C22H22F2N2O2; MS (ESI) m/z 385 (MH)+.
Ejemplo 2
1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano] (Comp. 23)
Etapa A. 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil-5'-ciano-espiro[piperidina-4,3'-benzo[b]furano]
Se combin� el Compuesto 1f, (4,79 g, 15,2 mmol; Ejemplo 1) con ácido trifluoroac�tico (20 ml) en diclorometano seco (50 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en acetonitrilo (70 ml) y se trat� con 4-dimetilaminopiridina (1,9 g, 15,2 mmol), trietilamina (6,2 g, 60,8 mmol) y carbonato de 4-nitrofenil-2-(trimetilsilil)etilo (4,3 g, 15,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno y se concentr� a vacío. Se repartió el residuo entre diclorometano (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml). Se separ� la fase orgánica y se lav� dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml), a continuación con hidróxido sádico acuoso 1 N (50 ml). Se filtr� la suspensión resultante a través de agente filtrante y se separ� la fase orgánica y se extrajo secuencialmente con hidróxido sádico acuoso 1 N (2 x 50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sádico y se concentr� a vacío para dar un jarabe espeso de color amarillo claro. Este jarabe se recristaliz� a partir de diclorometano/hexano para dar 3,84 g (70%) de 2a en forma de sólido amarillo claro.
Etapa B. 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3'-benzo[b]furano]
Se disolvió el Compuesto 2a (3,84 g, 10,7 mmol) en etanol absoluto (82 ml), agua (2,6 ml), ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se combin� con paladio sobre carbono al 10% (2,67 g) en un recipiente de reacción Parr y se agit� con 55 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtr� la suspensión a través de agente filtrante y se concentr� el filtrado a vacío para dar 4,7 g (100%) de 2b en forma de sólido blanquecino.
Etapa C. Resina de Wang de carbamato de N-[(espiro[piperidina-4,3'-benzo[b]furano])-5'-metilo]
A una suspensión de resina de Wang de carbonato de 4-nitrofenilo (7,4 g, 1,3 mmol/g, 9,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (82 ml) se a�adi� 2b (4,7 g, 10,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (29 ml), N,N-diisopropiletilamina (3,19 g, 24,9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (424 mg, 3,5 mmol). Se agit� la suspensión durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Al cabo de 16 horas, se lav� la resina secuencialmente con N,N-dimetilformamida, metanol, N,N-dimetilformamida, metanol, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol y tetrahidrofurano. Se a�adi� la resina a tetrahidrofurano (62 ml) y se trat� con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (45 ml). Al cabo de 16 horas, se lav� la resina secuencialmente con tetrahidrofurano, metanol, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol y se secó a alto vacío para dar el compuesto 2c unido a la resina de Wang.
Etapa D. éster met�lico del ácido 5-fenilsulfanil-furan-2-carbox�lico
A una solución de metil 5-bromo-2-furoato (2,05 g, 10,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se a�adi� sal sádica de bencenotiol (1,58 g, 12 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 75�C durante 3 horas, a continuación se enfri� y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separ� la capa orgánica, se extrajo con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sádico y se concentr� a vacío hasta un jarabe de color ámbar. Este jarabe se purificó mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3) para dar 520 mg (22%) de 2d en forma de líquido incoloro.
Etapa E. ácido 5-fenilsulfanil-furan-2-carbox�lico
A una suspensión de 2d (520 mg, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se a�adi� hidróxido de litio (98 mg, 2,3 mmol). Se agit� la mezcla de reacción 16 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). Se separ� la capa orgánica, se secó sobre sulfato sádico, se filtr� y se concentr� el filtrado a vacío para dar 2e en forma de sólido blanco (466 mg, 95%).
Etapa F. 1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano] (Comp. 23)
El compuesto 2c unido a resina (585 mg, 0,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se combin� con 2e (466 mg, 2,1 mmol), 1,3-diisopropilcarbodiimida (265 mg, 2,1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (284 mg, 2,1 mmol) y se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisl� la resina mediante filtración y se extrajo secuencialmente con N,N-dimetilformamida, metanol, N,N-dimetilformamida, metanol, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol y diclorometano. Se trat� la resina resultante con ácido trifluoroac�tico (5 ml) en diclorometano (20 ml), se agit� durante 15 minutos, se extrajo con diclorometano (20 ml) y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo en una columna de fase inversa C18, eluyendo con agua/acetonitrilo (7:3) en presencia de ácido trifluoroac�tico al 0,2% para dar el compuesto blanco en polvo 23 (63 mg, 25%) en forma de sal de ácido trifluoroac�tico: 1H RMN (CD3OD) δ 7,31-7,24 (m, 7H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J =3,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,48-2,28 (br m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,32-3,08 (br m, 2H), 2,03-1,79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 420,8 (MH)+ para C24H24N2O3S.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 2 y las condiciones de reacción, los materiales de partida y los reactivos adecuados, pueden prepararse otros compuestos representativos de la presente invención:
Comp. Nombre
24 1-(3,4-dimetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32-7,15 (m, 5H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,11 (br m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,10-1,74 (m, 4H). C22H26N2O2: MS (ESI) m/z 350,9 (MH)+.
25 1-(3-metil-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,8 Hz, J = 13,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,74-3,71 (br m, 1H), 3,11-3,07 (br m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,03-1,75 (m, 4H). C21H23ClN2O2; MS (ESI) m/z 370,8 (MH)+.
26 1-(3,4-difluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,46-7,22 (m, 5H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,88-3,55 (br m, 1H), 3,23-3,07 (br m, 2H), 1,93-1,88 (br m, 4H). C20H20F2N2O2; MS (ESI) m/z 358,8 (MH)+.
27 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,62 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,93-3,43 (br m, 1H), 3,30-3,13 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H20ClFN2O2; MS (ESI) m/z 374,9 (MH)+.
28 1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,94 (br s, 4H), 3,32-3,06 (br m, 2H), 2,03-1,82 (br m, 4H). C21H23ClN2O3; MS (ESI) m/z 386,9 (MH)+.
29 1-(3-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,68-7,63 (m, 2H), 7,54-7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,70-3,54 (br m, 1H), 3,12-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H21BrN2O2; MS (ESI) m/z 400,8/401,8 (MH)+.
30 1-(3-metil-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,76 (br m, 1H), 3,12-3,07 (br m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,03-1,75 (br m, 4H). C21H23BrN2O2; MS (ESI) m/z 414,7/415,8 (MH)+.
31 1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,76 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,73 (br m, 1H), 3,14 (br m, 2H), 2,03-1,88 (br m, 4H). C20H20BrFN2O2; MS (ESI) m/z 419,7/420,8 (MH)+.
32 1-(3-bromo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,29-3,14 (br m, 2H), 1,93-1,82 (br m, 4H). C21H23BrN2O3; MS (ESI) m/z 430,6/432,7 (MH)+.
33 1-(3-nitro-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,75-3,60 (br m, 1H), 3,25-3,05 (br m, 2H), 2,03-1,78 (br m, 4H). C20H20BrN3O4; MS (ESI) m/z 445,6/446,7 (MH)+.
34 1-(3-iodo-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,91-3,70 (br m, 1H), 3,25-3,05 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H20CIIN2O2; MS (ESI) m/z 482,7/484,6 (MH)+.
36 1-fenilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,50-7,43 (m, 5H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,79-3,75 (br m, 1H), 3,25-3,05 (br m, 2H), 2,03-1,74 (br m, 4H). C20H22N2O2; MS (ESI) m/z 323,0(MH)+.
37 1-ciclohexilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57-4,46 (m, 3H), 4,08-4,03 (m, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 8H), 1,56-1,24 (m, 7H). C20H28N2O2; MS (ESI) m/z 329,0(MH)+.
38 1-(trans-4-metil-ciclohexil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 3H), 4,07-4,03 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 8H), 1,61-1,35 (m, 3H), 1,10-0,98 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H). C21H30N2O2; MS (ESI) m/z 342,9 (MH)+.
39 1-(3-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[bjfurano]1H RMN (CD3OD) δ 7,53-7,45 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H21ClN2O2; MS (ESI) m/z 356,9/358,8 (MH)+.
40 1-(3,4-dimetoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,80-3,65 (br m, 2H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,031,76 (br m, 4H). C22H26N2O4; MS (ESI) m/z 382,8 (MH)+.
41 1-(3-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,38-7,30 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,85-3,75 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,98-1,74 (br m, 4H). C21H24N2O2; MS (ESI) m/z 336,9 (MH)+.
42 1-(3-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,55-7,48 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H21FN2O2; MS (ESI) m/z 340,8(MH)+.
43 1-(4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,54-7,49 (m, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,68 (br m, 4H). C20H21FN2O2; MS (ESI) m/z 340,8(MH)+.
44 1-(4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,52-7,44 (m, 4H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 1,98-1,77 (br m, 4H). C20H21ClN2O2; MS (ESI) m/z 356,9/358,8 (MH)+.
45 1-(4-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,95-3,75 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,03-1,86 (br m, 4H). C21H24N2O2S; MS (ESI) m/z 368,9 (MH)+.
46 1-(3-fluoro-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furan1H RMN (CD3OD) δ 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,86 (br m, 4H). C20H20ClFN2O2; MS (ESI) m/z 374,9/376,8 (MH)+.
47 1-(3-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,83-7,67 (m, 4H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,86 (br m, 4H). C21H21F3N2O2; MS (ESI) m/z 390,8 (MH)+.
48 1-(3-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,78-7,72 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 2H),), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 (br s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,86 (br m, 4H). C20H21IN2O2; MS (ESI) m/z 448,6 (MH)+.
49 1-(4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,86 (dd, J = 1,7 Hz, J = 6,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C20H21IN2O2; MS (ESI) m/z 448,6 (MH)+.
50 1-(3-iodo-4-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,03-1,77 (br m, 4H). C21H23IN2O2; MS (ESI) m/z 462,6 (MH)+.
51 1-(3-metil-4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,03-1,74 (br m, 4H). C21H23IN2O2; MS (ESI) m/z 462,6 (MH)+.
52 1-(3-iodo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 1,99-1,82 (br m, 4H). C21H23IN2O3; MS (ESI) m/z 478,6 (MH)+.
53 1-(3-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,42-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 1,99-1,82 (br m, 4H). C21H24N2O3; MS (ESI) m/z 352,8 (MH)+.
54 1-(4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,45-7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 1,99-1,82 (br m, 4H). C21H24N2O3; MS (ESI) m/z 352,8 (MH)+.
55 1-(4-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,44-7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,986,90 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 2H), 4,40-4,10 (br m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,17-3,07 (br m, 3H), 3,07 (s, 6H), 1,99-1,82 (br m, 4H). C22H27N3O2; MS (ESI) m/z 365,9 (MH)+.
56 1-(3-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,51-7,11 (m, 6H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,80-3,70 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 3,13 (s, 6H), 1,99-1,82 (br m, 4H). C22H27N3O2; MS (ESI) m/z 365,9 (MH)+.
57 1-(3-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,43-7,36 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,75 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,00-1,75 (br m, 4H). C21H24N2O2S; MS (ESI) m/z 368,9 (MH)+.
58 1-(4-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,14-8,11 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,03-1,70 (br m, 4H). C22H24N2O4; MS (ESI) m/z 380,9 (MH)+.
59 1-(4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,70-7,66 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,3 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,031,70 (br m, 4H). C20H21BrN2O2; MS (ESI) m/z 400,6/402,7 (MH)+.
60 1-(3-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,01-1,76 (br m, 4H). C21H21F3N2O3; MS (ESI) m/z 406,8 (MH)+.
61 1-(4-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,01-1,76 (br m, 4H). C21H21F3N2O3; MS (ESI) m/z 406,8 (MH)+.
62 1-(4-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,49-7,37 (m, 4H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 1,93-1,83 (br m, 4H). C26H26N2O3: MS (ESI) m/z 414,8 (MH)+.
63 1-(3-trifluorometiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,83 (dd, J = 1,9 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,33 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,753,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,01-1,76 (br m, 4H). C21H21F3N2O2S; MS (ESI) m/z 422,7 (MH)+.
64 1-[3-(4-metoxi-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,72 (m, 5H), 7,37 (dd, J = 1,3 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (br s, 4H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,02-1,76 (br m, 4H). C27H28N2O3; MS (ESI) m/z 428,9 (MH)+.
66 1-(3-ciano-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,88-7,85 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,60 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,09-1,76 (br m, 4H). C21H21N3O2; MS (ESI) m/z 347,9 (MH)+.
67 1-(4-metilcarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,09 (dd, J = 1,7 Hz, J = 6,8 Hz, 2H), 7,58 (dd, J =1,7 Hz, J = 6,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,80-3,65 (br m, 1H), 3,17-3,07 (br m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,06-1,70 (br m, 4H). C22H24N2O3; MS (ESI) m/z 364,8 (MH)+.
68 1-benzodioxol-5-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,0-3,70 (br m, 1H), 3,40-3,15 (br m, 2H), 1,93-1,81 (br m, 4H). C21H22N2O4; MS (ESI) m/z 366,8 (MH)+.
69 1-(4-clorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,56-7,45 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,85-3,65 (br m, 1H), 3,20-3,05 (br m, 2H), 2,03-1,75 (br m, 4H). C21H23CIN2O2; MS (ESI) m/z 370,8/372,8 (MH)+.
70 1-naftalen-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina,-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,00-7,92 (m, 4H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (br m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,75 (br m, 1H), 3,25-3,10 (br m, 2H), 2,03-1,76 (br m, 4H). C24H24N2O2; MS (ESI) m/z 372,9 (MH)+.
71 1-(4-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7, 32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,203,05 (br m, 2H), 2,03-1,75 (br m, 4H). C21H21F3N2O2: MS (ESI) m/z 390,9 (MH)+.
72 1-(3-metilsulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,11-8,07 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,75-3,65 (br m, 1H), 3,17 (br s, 5H), 2,03-1,73 (br m, 4H). C21H24N2O4S; MS (ESI) m/z 400,8 (MH)+.
73 1-(4-ciclohexil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,40-7,31 (m, 5H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,95-3,75 (br m, 1H), 3,25-3,15 (br m, 2H), 2,65-2,50 (br m, 1H), 2,10-1,60 (br m, 9H), 1,50-1,20 (br m, 5H). C26H32N2O2; MS (ESI) m/z 404,9 (MH)+.
74 1-(3-trifluorometil-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,83-7,77 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,80-3,60 (br m, 1H), 3,25-3,05 (br m, 2H), 2,10-1,65 (br m, 4H). C21H20F4N2O2; MS (ESI) m/z 408,8 (MH)+.
75 1-(4-bencil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,41-7,15 (m, 11H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,70 (br m, 1H), 3,25-3,05 (br m, 2H), 2,10-1,65 (br m, 4H). C27H28N2O2; MS (ESI) m/z 413,2 (MH)+.
76 1-(4-benciloxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,46-7,31 (m, 8H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,95-3,70 (br m, 1H), 3,25-3,10 (br m, 2H), 2,051,65 (br m, 4H). C27H28N2O3; MS (ESI) m/z 429,2 (MH)+.
78 1-bencilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) 8 7,28-7,10 (m, 5H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 3,25-3,10 (br m, 1H), 1,77-1,51 (m, 4H). C21H24N2O2; MS (ESI) m/z 337,2 (MH)+.
79 1-fenetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) 8 7,35-7,21 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,92 (br d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,34-3,14 (m, 1H), 3,00-2,73 (m, 5H), 1,80-1,62 (m, 4H). C22H26N2O2; MS (ESI) m/z 351,1 (MH)+.
80 1-(3-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,42-7,34 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,52 (br s, 3H), 4,04 (br s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,05-1,70 (m, 4H). C21H23FN2O2; MS (ESI) m/z 355,2 (MH)+.
81 1-(3-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,36-7,18 (m, 6H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,51 (br s, 3H), 4,02 (br s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,76-2,03 (br m, 1H), 2,03-1,66 (m, 4H). C21H23CIN2O2; MS (ESI) m/z 371,2/373,2 (MH)+.
82 1-(3,4-difluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,18-7,11 (m, 4H), 7,09-6,97 (br m, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3,99-3,95 (br m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H). C21H22F2N2O2; MS (ESI) m/z 373,2 (MH)+.
83 1-(3-cloro-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32-7,19 (m, 6H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,92 (br d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 5H), 1,78-1,62 (m, 4H). C22H25CIN2O2; MS (ESI) m/z 385,2 (MH)+.
84 1-naftalen-2-iimetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,81-7,68 (m, 4H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 2H). C25H26N2O2; MS (ESI) m/z 387,2 (MH)+.
85 1-(3-trifluorometil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,61-7,51 (m, 4H), 7,30-7,18 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,07-2,72 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 4H). C22H23F3N2O2; MS (ESI) m/z 405,1 (MH)+.
86 1-(3,4-dicloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,41-7,38 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 3H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,93 (br s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H). C21H22Cl2N2O2; MS (ESI) m/z 405,1/407,1 (MH)+.
87 1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,40 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,40-4,38 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,86-2,65 (m, 1H), 1,79-1,56 (m, 4H). C21H23BrN2O2; MS (ESI) m/z 415,1/417,1 (MH)+.
88 1-(3-fenoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,28-7,26 (m, 3H), 7,25-6,86 (m, 6H), 6,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,90 (br s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,203,10 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 1,78-1,57 (m, 4H). C27H28N2O3; MS (ESI) m/z 429,3 (MH)+.
89 1-(3-metil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,15-6,97 (m, 6H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (br s, 3H), 3,92 (br s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,77-1,59 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H). C22H26N2O2; MS (ESI) m/z 351,3 (MH)+.
90 1-(4-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,23-7,18 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (br s, 3H), 3,92 (br s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 1,78-1,57 (m, 4H). C21H23FN2O2; MS (ESI) m/z 355,2 (MH)+.
91 1-(4-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,27-7,08 (m, 6H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (br s, 3H), 3,93 (br s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 1,78-1,57 (m, 4H). C21H23ClN2O2; MS (ESI) m/z 371,2 (MH)+.
92 1-(4-fenil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,647,60 (m, 4H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,19 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53-4,51 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,06 (br d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 1,87-1,58 (m, 4H). C27H28N2O2; MS (ESI) m/z 413,3 (MH)+.
93 1-(4-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,52-7,48 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,32-3,18 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,86-1,62 (m, 4H). C21H23BrN2O2; MS (ESI) m/z 415,2/417,1 (MH)+.
94 1-(4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,34-7,07 (m, 7H), 7,00-6,94 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (br s, 3H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,89-1,60 (m, 4H). C27H28N2O3; MS (ESI) m/z 429,3 (MH)+.
95 1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,46 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,97-2,67 (m, 5H), 1,78-1,60 (m, 4H). C22H25BrN2O2; MS (ESI) m/z 429,1/431,2 (MH)+.
96 1-(4-iodo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,72-7,68 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,79 (s,2H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 4H). C21H23IN2O2; MS (ESI) m/z 463,2 (MH)+.
97 1-(3-iodo-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,233,13 (m, 1H), 2,94-2,68 (m, 5H), 1,78-1,60 (m, 4H). C22H25IN2O2; MS (ESI) m/z 477,1 (MH)+.
98 1-(3-metil-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,24-7,16 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,47-4,45 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,90 (br d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 3H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 1,78-1,62 (m, 4H). C23H28N2O2; MS (ESI) m/z 365,2 (MH)+.
99 1-(3-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 4H), 4,55-4,53 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H). C22H26N2O3; MS (ESI) m/z 367,2 (MH)+.
100 1-benzodioxol-5-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,23-7,18 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 4H), 5,93 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,02 (br s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 4H). C22H24N2O4; MS (ESI) m/z 381,3 (MH)+.
101 1-(3-metoxi-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,24-7,18 (m, 3H), 6,85-6,76 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,90 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,95-2,68 (m, 5H), 1,77-1,51 (m, 4H). C23H28N2O3; MS (ESI) m/z 381,3 (MH)+.
102 1-(3-metil-4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,21 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (br s, 3H), 4,01 (br s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,233,17 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,61 (m, 4H). C23H28N2O3; MS (ESI) m/z 381,3 (MH)+.
103 1-(3-metiltio-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,28-7,20 (m, 5H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,81-1,60 (m, 4H). C22H26N2O2S; MS (ESI) m/z 383,3 (MH)+.
104 1-(benzodioxol-5-iletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,22 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82-6,69 (m, 4H), 5,905,87 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,48-4,46 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 5H), 1,76-1,51 (m, 4H). C23H26N2O4; MS (ESI) m/z 395,2 (MH)+.
105 1-(3,4-dimetoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,21 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,866,78 (m, 2H), 4,49 (br s, 3H), 4,02 (br s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 1,80-1,53 (m, 4H). C23H28N2O4; MS (ESI) m/z 397,2 (MH)+.
106 1-(3-metoxi-4-benciloxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,43-7,26 (m, 5H), 7,21 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,976,94 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (br s, 3H), 4,00 (br s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 1,84-1,45 (m, 4H). C29H32N2O4; MS (ESI) m/z 473,2 (MH)+.
108 1-(feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,61-7,58 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 4H). C22H22N2O2; MS (ESI) m/z 347,2 (MH)+.
111 (E)-1-(3,4-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,71-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,30 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 4H). C22H22F2N2O2; MS (ESI) m/z 385,2 (MH)+.
112 (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,47 (br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,5-3,1 (br m, 2H), 2,03-1,84 (m, 4H). C18H19BrN2O3; MS (ESI) m/z 391,1/393,1 (MH)+.
113 (E)-1-(naftalene-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,92-7,77 (m, 5H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,37 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,44 (br t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,04 (br t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H). C26H26N2O2; MS (ESI) m/z 399,3 (MH)+.
114 1-(5-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,69-7,65 (m, 2H), 7,46-7,32 (m, 6H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,48 (br s, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,5-3,2 (br m, 2H), 2,05-1,84 (m, 4H). C24H24N2O2S; MS (ESI) m/z 405,1 (MH)+.
115 1-(3-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,39-6,91 (m, 11H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,44 (br s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,35-2,9 (br m, 2H), 1,87-1,64 (m, 4H). C26H26N2O3; MS (ESI) m/z 415,2 (MH)+.
116 (E)-1-(3,4-dicloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,30 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,40 (br t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,02 (br t, J = 14,2 Hz, 1H), 1,98-1,85 (m, 4H). C22H22Cl2N2O2; MS (ESI) m/z 417,1/419,1 (MH)+.
117 (E)-1-(4-fenil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,74-7,64 (m, 7H), 7,47-7,22 (m, 6H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (br s, 3H), 4,34 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (br t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,03 (br t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,95-1,86 (m, 4H). C28H28N2O2; MS (ESI) m/z 425,2 (MH)+.
118 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (br s, 3H), 4,04 (br s, 3H), 3,32-3,22 (br m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 4H). C19H23N3O2S; MS (ESI) m/z 358,2 (MH)+.
119 1-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,73 (s, 1 H), 8,26 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,0 Hz, J =9,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54-3,37 (br m, 1H), 3,23-3,07 (br m, 1H), 2,08-1,84 (m, 4H). C21H21ClN4O2; MS (ESI) m/z 397,2 (MH)+.
120 1-(5-piridin-2-il-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,54-8,52 (m, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,43 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,45-3,20 (br m, 2H), 2,05-1,84 (m, 4H). C23H23N3O2S; MS (ESI) m/z 406,2 (MH)+.
121 1-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,577,53 (m, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,564,50 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (br d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,34 (br t, J = 13,2 Hz, 1H), 3,06 (br t, J = 13,3 Hz, 1H), 1,99-1,74 (m, 4H). C22H22N4O2S; MS (ESI) m/z 407,3 (MH)+.
122 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,44 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46 (br t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,18 (br t, J = 15,1 Hz, 1H), 2,15-1,84 (m, 4H). C22H22N4O2S; MS (ESI) m/z 407,1 (MH)+.
123 1-(2-fenil-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,96 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,8 Hz, J =8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,45-4,04 (br m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,40-3,20(br m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,03-1,83 (m, 4H). C24H25N3O2S; MS (ESI) m/z 420,1 (MH)+.
124 1-(2-piridin-3-il-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 5,1 Hz, J =8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40-4,00 (br m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,35-3,15 (br m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H). C23H24N4O2S; MS (ESI) m/z 421,2 (MH)+.
125 1-[2-(4-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,50-4,04 (br m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,40-3,20 (br m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,83 (m, 4H). C25H27N3O2S; MS (ESI) m/z 434,2 (MH)+.
126 1-(6-bromo-naftalen-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,75 (br m, 1H), 3,50-3,10 (m, 2H), 2,03-1,76 (m, 4H). C24H23BrN2O2; MS (ESI) m/z 451,0/453,1 (MH)+.
127 1-[5-(1-metil-3-trifluorometil-pirazol-5-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,34 (br d, J = 15,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,35-3,15 (m, 2H), 1,95-1,74 (m, 4H). C23H23F3N4O2S; MS (ESI) m/z 477,1 (MH)+.
128 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,41-4,11 (br, 1H), 4,05 (br s, 3H), 3,413,21 (br m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,00-1,83 (m, 4H). C25H24F3N3O2S; MS (ESI) m/z 488,1 (MH)+.
129 1-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,09 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,45 (br d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,60-2,90 (br m, 2H), 1,98-1,77 (m, 4H). C25H22ClF3N2O3; MS (ESI) m/z 491,1 (MH)+.
130 1-(5-fenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,69-7,66 (m, 2H), 7,36-7,21 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,51-4,48 (br m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,10 (br m, 2H), 2,00-1,79 (m, 4H). C24H24N2O3; MS (ESI) m/z 389,2 (MH)+.
131 1-[5-(4-metil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,786,73 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,51-4,48 (br m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,59-3,09 (br m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,94-1,79 (m, 4H). C25H26N2O3; MS (ESI) m/z 403,2 (MH)+.
132 1-[5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,63-7,58 (m, 2H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,514,48 (br m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,35-3,10 (br m, 2H), 1,99-1,78 (m, 4H). C25H26N2O4; MS (ESI) m/z 419,2 (MH)+.
133 1-(3,5-di-tert-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (br s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,71-3,67 (br m, 1H), 3,21-3,04 (br m,
2H), 1,93-1,67 (m, 4H), 1,25 (s, 18H). C28H38N2O2; MS (ESI) m/z 435,3 (MH)+.
134 1-[5-(3-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,18-7,12 (m, 3H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,30-3,00 (br m, 2H), 1,911,71 (m, 4H). C25H25ClN2O4; MS (ESI) m/z 453,1 (MH)+.
135 1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,98-7,93 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 1,1 Hz, J = 3,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,00 (br m, 2H), 1,99-1,79 (m, 4H). C25H23F3N2O3; MS (ESI) m/z 457,2 (MH)+.
136 1-[5-(2,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 3,8 Hz, J = 7,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,47 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,00 (br m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H). C24H22Cl2N2O3; MS (ESI) m/z 457,2 (MH)+.
137 1-[5-(2,5-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,00 (br m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H). C24H22Cl2N2O3; MS (ESI) m/z 457,2 (MH)+.
138 1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,46 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,00 (br m, 2H), 1,981,78 (m, 4H). C24H22Cl2N2O3; MS (ESI) m/z 457,2 (MH)+.
139 1-[5-(3-metil-4-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,18-7,11 (m, 3H), 6,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,45-4,25 (br m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,40-2,90 (br m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,91-1,71 (m, 4H). C26H27ClN2O4; MS (ESI) m/z 467,3 (MH)+.
140 1-[5-(4-bromo-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,62-7,48 (m, 4H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,47 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,10 (br m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H). C24H23BrN2O3; MS (ESI) m/z 467,1 (MH)+.
141 1-(trans-2-fenil-ciclopropil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,17-7,05 (m, 7H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,84 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1 H). C23H26N2O2; MS (ESI) m/z 363,3 (MH)+.
142 1-(5-fenil-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,86 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 1H), 1,90-1,71 (m, 4H). C25H25N3O2; MS (ESI) m/z 400,2 (MH)+.
143 1-(5-tien-2-il-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 4H). C23H23N3O2S; MS (ESI) m/z 406,2 (MH)+.
144 1-[5-(3-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,26-7,22 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,866,81 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,51-4,46 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40-3,10 (br m, 2H), 1,99-1,79 (m, 4H). C25H26N2O4; MS (ESI) m/z 419,2 (MH)+.
145 1-[5-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (DMSOd6) δ 8,87 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J =1,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,01 (br d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,78-4,73 (m, 2H), 4,20-3,90 (br m, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H). C22H23ClN4O3; MS (ESI) m/z 427,2 (MH)+.
146 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (br d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50-3,00 (m, 2H), 1,97-1,76 (m, 4H). C26H23ClN2O3; MS (ESI) m/z 447,1 (MH)+.
147 1-[5-(benciltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,20-7,12 (m, 7H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (br d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,64 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,35-2,95 (br m, 2H), 1,92-1,72 (m, 4H). C26H28N2O3S; MS (ESI) m/z 449,2 (MH)+.
148 1-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)
benzo[b]furano] 1H RMN (CD3OD) δ 7,17-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,42-4,34 (br m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,25-2,9 (br m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,87-1,70 (m, 4H). C25H28N4O3S; MS (ESI) m/z 465,2 (MH)+.
149 1-[5-(3,5-dicloro-fenoxi)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,23-7,00 (m, 6H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,86-5,84 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,34 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,30-3,00 (br m, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H). C24H22Cl2N2O4; MS (ESI) m/z 473,1 (MH)+.
150 1-[5-(3,5-dimetil-4-bromo-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,17-7,12 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,40-4,10 (br m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,25-2,90 (br m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,86-1,68 (m, 4H). C24H27BrN4O3; MS (ESI) m/z 499,2 (MH)+.
151 1-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 8,64 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,35 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,25-2,80 (br m, 2H), 1,86-1,70 (m, 4H). C25H24F3N3O3S; MS (ESI) m/z 504,1 (MH)+.
152 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H25N3O2; MS (ESI) m/z 424,2 (MH)+.
153 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O3; MS (ESI) m/z 427,2 (MH)+.
154 1-[5-(4-fluoro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H25FN2O4; MS (ESI) m/z 437,3 (MH)+.
155 1-(3-metiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C23H26N2O3S2; MS (ESI) m/z 443,2 (MH)+.
156 1-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C26H29N3O5; MS (ESI) m/z 464,4 (MH)+.
157 1-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C22H27ClN2O4S3; MS (ESI) m/z 515,1 (MH)+.
159 1-tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C18H20N2O2S; MS (ESI) m/z 329,1 (MH)+.
161 (E)-1-(3-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23FN2O2; MS (ESI) m/z 367,2 (MH)+.
162 (Z)-1-(1-fluoro-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23FN2O2; MS (ESI) m/z 367,2 (MH)+.
163 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H26N2O2S; MS (ESI) m/z 383,3 (MH)+.
164 (E)-1-(3-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]; MS (ESI) m/z 467,1 (MH)+. C22H23ClN2O2; MS (ESI) m/z 383,1 (MH)+.
165 (E)-1-(4-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], C22H23ClN2O2; MS (ESI) m/z 383,1 (MH)+.
166 1-(3-cloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H21ClN2O2S; MS (ESI) m/z 413,1 (MH)+.
167 (E)-1-(3-trifluorometoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23F3N2O3; MS (ESI) m/z 433,2 (MH)+.
168 1-(4-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H21FN2O2S; MS (ESI) m/z 397,2 (MH)+.
169 1-(5-metilsulfonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H22N2O4S2; MS (ESI) m/z 407,1 (MH)+.
170 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O3; MS (ESI) m/z 427,2 (MH)+.
171 1-(3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H20ClFN2O2S; MS (ESI) m/z 431,1 (MH)+.
172 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H28N2O3; MS (ESI) m/z 441,3 (MH)+.
173 1-[5-(2-metoxi-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O4; MS (ESI) m/z 443,2 (MH)+.
174 1-[5-(2,5-dimetil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H30N2O4; MS (ESI) m/z 447,3 (MH)+.
175 1-(3,4-dicloro-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H20Cl2N2O2S; MS (ESI) m/z 447,1 (MH)+.
176 1-[5-(3,5-difluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H22F2N2O3; MS (ESI) m/z 449,2 (MH)+.
177 1-(5-naftalen-1-iletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C30H26N2O3; MS (ESI) m/z 463,2 (MH)+.
178 1-[5-(4-tert-butil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H34N2O4; MS (ESI) m/z 475,4 (MH)+.
179 (E)-1-(3-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O2; MS (ESI) m/z 363,3 (MH)+. 180 (E)-1-(4-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O2; MS (ESI) m/z 363,3 (MH)+.
181 (Z)-1-(1-metil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O2; MS (ESI) m/z 363,3 (MH)+.
182 (E)-1-(4-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23FN2O2; MS (ESI) m/z 367,2 (MH)+.
183 (Z)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O3; MS (ESI) m/z 379,2 (MH)+.
184 (E)-1-(3-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O3; MS (ESI) m/z 379,2 (MH)+.
185 (E)-1-(4-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O3; MS (ESI) m/z 379,2 (MH)+.
186 (E)-1-(2-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23ClN2O2; MS (ESI) m/z 383,2 (MH)+.
187 (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H24N2O4: MS (ESI) m/z 392,9 (MH)+.
187 (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H24N2O4; MS (ESI) m/z 392,9 (MH)+.
188 (E)-1-(naftalen-1-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H26N2O2; MS (ESI) m/z 399,1 (MH)+.
189 1-(1-oxo-2-fluoren-9-ilidene-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H26N2O2; MS (ESI) m/z 423,3 (MH)+.
190 (E)-1-(1-fenil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H28N2O2; MS (ESI) m/z 425,2 (MH)+.
191 (E)-1-(2-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O2; MS (ESI) m/z 363,3 (MH)+.
192 1-(1-metil-3H-inden-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H26N2O2; MS (ESI) m/z 375,3 (MH)+.
193 1-(1-metil-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H25N3O2; MS (ESI) m/z 376,2 (MH)+.
194 (E)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O3; MS (ESI) m/z 379,2 (MH)+.
195 (E)-1-(2,6-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H22F2N2O2; MS (ESI) m/z 385,2 (MH)+.
196 1-(2-oxo-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H22N2O4; MS (ESI) m/z 391,2 (MH)+.
197 1-(8-metoxi-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H26N2O4; MS (ESI) m/z 407,3 (MH)+.
198 1-(5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C18H19BrN2O2S; MS (ESI) m/z 407,0 (MH)+.
199 (E)-1-(2-bromo-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23BrN2O2; MS (ESI) m/z 427,1 (MH)+.
200 1-(5-trifluorometil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H21F3N2O2S; MS (ESI) m/z 447,1 (MH)+.
201 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C27H27N3O3S2; MS (ESI) m/z 506,1 (MH)+.
202 1-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C26H24ClN3O2S2; MS (ESI) m/z 510,1 (MH)+.
203 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H26N2O2S; MS (ESI) m/z 383,0 (MH)+.
204 1-tieno[3,2-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H20N2O2S2; MS (ESI) m/z 384,9 (MH)+.
205 (Z)-1-(1-metilcarbonilamino-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H27N3O3; MS (ESI) m/z 405,9 (MH)+.
206 1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23N3O2S2; MS (ESI) m/z 425,9 (MH)+.
207 1-(3-cloro-6-metil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23ClN2O2S; MS (ESI) m/z 426,9 (MH)+. 207 1-(3-cloro-6-metil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23ClN2O2S; MS (ESI) m/z 428,9 (MH)+. 208 1-[3-(2-metil-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H30N2O3; MS (ESI) m/z 443,0 (MH)+. 209 1-(3-cloro-6-metoxi-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23ClN2O3S; MS (ESI) m/z 442,8 (MH)+. 210 1-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H27FN2O3; MS (ESI) m/z 446,9 (MH)+.
211 1-(3-propiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C25H30N2O3S2; MS (ESI) m/z 470,9 (MH)+.
212 1-[5-(2-metoxi-4-propil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C29H34N2O5; MS (ESI) m/z 491,0 (MH)+.
213 1-[5-(2-bromo-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H25BrN2O4; MS (ESI) m/z 496,8 (MH)+.
214 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C29H30N2O3S2; MS (ESI) m/z 518,8 (MH)+.
215 1-[1-oxo-2-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidene)-etil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H22N2O4; MS (ESI) m/z 390,9 (MH)+. 216 1-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H29N3O4; MS (ESI) m/z 411,9 (MH)+. 217 1-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H22NaO2S; MS (ESI) m/z 407,0 (MH)+.
218 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,23 (br d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,25 (br t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,76-2,67 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,99-1,78 (m, 8H). C23H28N2O2S2; MS (ESI) m/z 429,0 (MH)+.
219 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H26N2O2S2; MS (ESI) m/z 426,9 (MH)+.
220 1-[5-(2-metil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C25H27N3O5; MS (ESI) m/z 449,9 (MH)+.
221 1-[5-(3,5-dimetil-4-cloro-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C24H27ClN4O3 MS (ESI) m/z 455,0 (MH)+.
222 1-(3-metil-4-oxo-6-fenil-5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano] C29H30N2O4; MS (ESI) m/z 470,9 (MH)+.
223 1-(3-etiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano] C26H32N2O3S2; MS (ESI) m/z 485,0 (MH)+.
224 1-[5-(2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H32N2O5; MS (ESI) m/z 489,0 (MH)+.
225 1-(3-isopropiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H34N2O3S2; MS (ESI) m/z 498,9 (MH)+.
226 1-(3,4-dimetil-5-ciano-tieno[2,3-b]tien-2-if)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23N3O2S2; MS (ESI) m/z 437,9 (MH)+. 227 1-[5-(3-metoxi-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H28N2O5; MS (ESI) m/z 449,0 (MH)+. 228 1-(3-metil-6-fenil-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H28N2O3; MS (ESI) m/z 452,9 (MH)+.
229 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C26H32N2O3S2; MS (ESI) m/z 484,8 (MH)+.
230 1-(3-cloro-6-bromo-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H20BrClN2O2S; MS (ESI) m/z 491,0 (MH)+.
231 1-(3-sec-butiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H36N2O3S2; MS (ESI) m/z 512,8 (MH)+.
232 1-(3-benciltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-benzo[b]furano] C31H34N2O3S2; MS (ESI) m/z 546,9 (MH)+.
233 1-tieno[2,3-b]tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H20N2O2S2; MS (ESI) m/z 384,9 (MH)+. 234 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H24N2O2S2; MS (ESI) m/z 424,8 (MH)+. 235 1-(3-Metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H26N2O3S2; MS (ESI) m/z 454,8 (MH)+. 236 1-indol-3-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23N3O2; MS (ESI) m/z 362,0 (MH)+. 237 1-(1-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H25N3O2; MS (ESI) m/z 375,9 (MH)+. 238 1-(5-metoxi-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H25N3O3; MS (ESI) m/z 392,0 (MH)+. 239 1-(1-bencil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H29N3O2; MS (ESI) m/z 452,0 (MH)+. 240 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H28N2O2S2; MS (ESI) m/z 500,9 (MH)+. 241 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H30N2O2S2; MS (ESI) m/z 502,8 (MH)+. 242 (Z)-1-(furan-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H22N2O3; MS (ESI) m/z 338,9 (MH)+. 243 (Z)-1-(imidazol-4-iletenit)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H22N4O2; MS (ESI) m/z 339,0 (MH)+. 244 (E)-1-(piridin-4-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H23N3O2; MS (ESI) m/z 350,0 (MH)+. 245 1-(5-formil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H20N2O3S; MS (ESI) m/z 356,9 (MH)+. 246 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H24N2O2S; MS (ESI) m/z 368,9 (MH)+. 247 1-(5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H22N2O2S2; MS (ESI) m/z 374,9 (MH)+. 248 (E)-1-(1-ciano-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H23N3O2; MS (ESI) m/z 374,0 (MH)+. 249 1-(7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H25N3O2; MS (ESI) m/z 375,9 (MH)+. 250 1-(1-etil-7-metil-indol-3-il)ca rbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H29N3O2; MS (ESI) m/z 404,0 (MH)+. 251 (E)-1-(furan-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H22N2O3; MS (ESI) m/z 339,0 (MH)+. 252 (E)-1-(piridin-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H23N3O2; MS (ESI) m/z 350,0 (MH)+. 253 (E)-1-(piridin-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H23N3O2; MS (ESI) m/z 350,0 (MH)+. 254 (E)-1-(tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H22N2O2S; MS (ESI) m/z 354,9 (MH)+. 255 (E)-1-(tien-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H22N2O2S; MS (ESI) m/z 354,9 (MH)+.
256 1-(5-dihidroximetil-4-metil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]1H RMN (CD3OD) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,39 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,35-3,15 (br m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03-1,81 (m, 4H). C20H24N2O4S
257 1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C23H28N2O25; MS-(ESI) m/z 396,9 (MH)+.
258 1-(4-ciano-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H21N3O2S2; MS (ESI) m/z 399,9 (MH)+. 259 1-(4-metil-5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H21BrN2O2S; MS (ESI) m/z 420,8 (MH)+.
260 espiro[ciclohexane-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno]-2’-carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C27H34N2O2S; MS (ESI) m/z 450,9 (MH)+.
261 1-(3-etoxi-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C24H28N2O4S; MS (ESI) m/z 440,9 (MH)+.
264 1-(4-hidroxi-feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H22N2O3; MS (ESI) m/z 362,9 (MH)+.
265 (E)-1-(3-hidroxi-feniletenil)carbon’il-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H24N2O3; MS (ESI) m/z 365,0 (MH)+.
266 1-(5-tert-butil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H28N2O2S; MS (ESI) m/z 384,9 (MH)+.
267 1-(5-metoxicarbonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C20H22N2O4S; MS (ESI) m/z 386,9 (MH)+.
268 (E)-1-(4-tert-butil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H32N2O2; MS (ESI) m/z 405,0 (MH)+.
269 1-fluoren-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O2; MS (ESI) m/z (MH)+.
270 1-(9-oxo-fluoren-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H24N2O3; MS (ESI) m/z 410,9 (MH)+.
271 1-(3-cloro-6-etil-benzo[b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H25ClN2O2S; MS (ESI) m/z 440,9 (MH)+.
272 (E)-1-(2-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H24N2O3; MS (ESI) m/z 365,0 (MH)+.
273 1-(3-aminocarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H23N3O3; MS (ESI) m/z 365,9 (MH)+.
274 1-(3-tert-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H30N2O2; MS (ESI) m/z 378,9 (MH)+.
275 1-(3,4,5-tricloro-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C18H17ClN2O2S; MS (ESI) m/z 430,6 (MH)+.
276 1-(4-trifluorometil-6-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C21H21F3N4O2S; MS (ESI) m/z 450,8 (MH)+.
277 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H24N4O3S; MS (ESI) m/z 472,8 (MH)+.
278 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C18H18Br2N2O2S; MS (ESI) m/z 486,6 (MH)+.
279 1-[4-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H24F6N2O3; MS (ESI) m/z 550,8 (MH)+.
280 1-(3,4-diclorofenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C19H20Cl2N2O3S; MS (ESI) m/z 426,7 (MH)+.
281 (E)-1-(3-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H30N2O3; MS (ESI) m/z 455,0 (MH)+.
282 1-[5-(4-tert-butil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C30H32N2O3; MS (ESI) m/z 468,9 (MH)+.
283 1-(1-fenilsulfonil-1H-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H27N3O4S; MS (ESI) m/z 501,9 (MH)+.
284 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano] C27H25N5O4S; MS (ESI) m/z 515,8 (MH)+.
286 1-3H-inden-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H24N2O2; MS (ESI) m/z 360,1 (MH)+.
287 1-(3-oxo-indan-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C23H24N2O3; MS (ESI) m/z 377,1 (MH)+.
288 1-(4-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H24N2O2S; MS (ESI) m/z 405,1 (MH)+.
289 1-fluoren-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O2; MS (ESI) m/z 411,1 (MH)+.
290 1-(1-oxo-2,2-difenil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H28N2O2; MS (ESI) m/z 413,0 (MH)+.
291 (E)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H30N2O4; MS (ESI) m/z 423,2 (MH)+.
292 1-9H-xanten-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C27H26N2O3; MS (ESI) m/z 427,1 (MH)+.
293 1-9H-xanten-9-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H28N2O3; MS (ESI) m/z 440,9 (MH)+.
294 (E)-1-(3-fenetoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C30H32N2O3; MS (ESI) m/z 469,1 (MH)+.
295 1-(4-fenil-5-trifluorometil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H23F3N2O2S; MS (ESI) m/z 473,0 (MH)+.
298 1-(1-cloro-nafto[2,1-b]tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H23ClN2O2S; MS (ESI) m/z 462,7 (MH)+.
299 1-[3-(4-cloro-fenil)-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C25H25ClN2O2S2; MS (ESI) m/z 484,8 (MH)+.
300 (E)-1-(4-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C29H30N2O3; MS (ESI) m/z 455,0 (MH)+.
301 (E)-1-[3-(3-metoxi-propoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H32N2O4; MS (ESI) m/z 437,1 (MH)+.
302 (E)-1-[3-(2-etoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C26H32N2O4; MS (ESI) m/z 437,1 (MH)+.
303 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H27BrN2O3S; MS (ESI) m/z 479,2 (MH)+.
309 (E)-1-(2-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C22H23FN2O2; MS (ESI) m/z 367,2 (MH)+.
354 1-(2,2-difeniletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H30N2O2; MS (ESI) m/z 426,9 (MH)+.
355 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C28H28N2O2; MS (ESI) m/z 425,0 (MH)+.
356 (E)-1-(3-metil-tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C21H24N2O2S; MS (ESI) m/z 368,5 (MH)+.
357 1-[4-(4-cloro-fenil)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] C24H23ClN2O2S; MS (ESI) m/z 438,7 (MH)+.
Ejemplo 3
5'-(3,4-diclorofenilcarbonilaminometil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] (Comp. 2)
Etapa A. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5’-(3,4-diclorofenilcarbonil-aminometil)-espiro[piperidina-4,3’-benzo[b]furano]
Una mezcla del producto intermedio 1f (9 mg, 0,028 mmol; Ejemplo 1), ácido 3,4-diclorobenzoico (8 mg, 0,042 mmol), EDC (8 mg, 0,042 mmol), HOBt (6 mg, 0,042 mmol) y DIPEA (0,1 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 36 horas. Se concentr� la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (200:1) para dar 3a (14 mg, 100%).
Etapa B. 5'-(3,4-diclorofenilcarbonilaminometil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano] (Comp. 2)
Se trat� Compuesto 3a (14 mg, 0,028 mmol) con una mezcla de TFA/CH2Cl2 (1:2) que contenía tioanisol (0,2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentr� a vacío la reacción y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en de gel sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH4OH concentrado (100:10:1) para dar la base libre del Compuesto 2 (12,3 mg, 88%), que se convirtió en la sal de TFA mediante tratamiento con una solución de TFA en CH2Cl2 (5%) seguido de concentración a vacío. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J =8,3 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,18-7,16 (m, 2 H), 6,80 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,50 (br s, 1H), 4,56 (d, 2 H, J = 5,7 Hz), 4,43
(s, 2 H), 3,36 (br s, 2 H), 3,25 (d, 2 H, J = 12,2 Hz), 2,82 (t, 2 H, J = 12,2 Hz), 2,00 (dt, 2 H, J = 14,1,3,9 Hz), 1,81 (d, 2 H, J = 13,1 Hz); MS (ES) m/z 390,9 (MH)+ para C20H20Cl2N2O2. Ejemplo 4 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-indano] (Comp. 318)
Etapa A. 6-bromo-1 H-indeno
Se a�adi� borohidruro sádico (1,1 g, 0,029 moles), en 3 porciones, a una solución de 5-bromo-indan-1-ona (3,09 g, 0,0136 moles; CAS# 34598-49-7) en metanol (25 ml) a 0�C en atmósfera de argón. Al cabo de 2 horas, se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Se separ� la capa orgánica, se extrajo con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío para dar un sólido de color ámbar (3,16 g). Se disolvió este sólido (1,58 g) en etilenglicol (63 ml) y se trat� con ácido sulfúrico acuoso al 20% en volumen (63 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 75�C durante 2 horas, a continuación se enfri� a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (2x). Se extrajeron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante columna de gel de sílice eluida con hexanos para proporcionar 4a (0,76 g, 52%) en forma de líquido transparente.
Etapa B. 1-(terc-butiloxi)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano]
A una solución de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (2,0 g, 11 mmol, CAS# 821-48-7), TEA (1,9 ml, 13 mmol) en DCM (50 ml) se a�adi� dicarbonato de di-terc-butilo (2,9 g, 13 mmol) y se dej� en agitaci�n 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se diluyó con agua la mezcla de reacción y se separ� la capa orgánica. Se extrajo la capa orgánica con HCL acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en columna de gel de sílice eluida con hexanos/EtOAc 3:2 para dar éster terc-but�lico del ácido bis(2-cloroetil)carb�mico (1,5 g, 55%).
Se a�adi�, gota a gota, una solución de hexametildisilazida de litio en THF (7,8 ml, 1 M, 7,8 mmol) a una solución de 4a (759 mg, 3,89 mmol) en THF (5 ml) a 0�C en atmósfera de argón. Después de agitar durante 45 minutos, se a�adi�, gota a gota, una solución de éster terc-but�lico del ácido bis(2-cloroetil)carb�mico (0,94 g, 3,9 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar durante 2 horas a 0�C, se inactiv� la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso saturado. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Se separ� la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en columna de gel de sílice eluida con hexanos/EtOAc 4:1 para producir 4b en forma de jarabe transparente (467 mg, 33%).
Etapa C. 1-(terc-butiloxi)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano]-5'-carboxaldeh�do
Una suspensión de 4b (600 mg, 1,65 mmol), tris(3-clorofenil)fosfina (11 mg, 0,03 mmol), bromuro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (24 mg, 0,03 mmol), formiato sádico (166 mg, 2,44 mmol) en DMF (1,7 ml) se calentó a 110�C en atmósfera de monóxido de carbono. Al cabo de 3 horas, se enfri� la reacción a temperatura ambiente y se filtr� a través de un filtro de nailon. Se diluyó el filtrado con NaOH acuoso 0,5 N y DCM. Se separ� la capa orgánica, se extrajo con agua, se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en una columna de gel de sílice eluida con hexanos/EtOAc 4:1 para dar 4c en forma de jarabe amarillo (296 mg, 51%).
Etapa D. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-indano]
A una solución de 4c (104 mg, 0,330 mmol) en etanol absoluto (1 ml) se a�adi� hidrazina anhidra (0,052 ml, 1,65 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se concentr� a vacío la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en metanol (5 ml) y se a�adi� PtO2 (0,06 mmol, 14 mg). Se agit� la suspensión en atmósfera de H2 a 50 psi, a temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, se filtr� la mezcla de reacción a través de un filtro de nailon, se concentr� a vacío y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo en una columna C18 con un gradiente de ACN/agua de 1:4 a 9:1 que contenía TFA al 0,1% para proporcionar 4d en forma de polvo blanco (42 mg, 29%).
Etapa E. 1-(terc-butiloxi)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano]
Se calentó a reflujo una solución de 4d (42 mg, 0,10 mmol), anh�drido ft�lico (15 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,042 ml, 0,24 mmol) en tolueno (1 ml), con una trampa Dean-Stark. Al cabo de 16 horas, se enfri� la mezcla de reacción a TA y se extrajo con ácido cítrico acuso al 10% en peso, salmuera, se secó (Na2SO4), se concentr� a vacío. Se purificó el residuo en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1) para dar 4e en forma de líquido incoloro (28 mg, 63%).
Etapa F. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-indano]
A una solución de 4e (28 mg, 0,063 mmol) en DCM (5 ml) se a�adi� TFA (1 ml) a TA. Al cabo de 15 minutos, se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en DCM. Se extrajo la solución de DCM con Na2CO3 acuoso al 10% en peso, se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío. Se a�adi� al residuo resultante ácido 5-feniletinilfuran-2-carbox�lico (34 mg, 0,16 mmol), EDC (30 mg, 0,16 mmol) y DMF (1 ml). Se agit� esta mezcla 16 horas a TA en atmósfera de argón. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se extrajo con agua (3x), NaHCO3 acuoso saturado (3x), se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en gel de sílice eluido con EtOAc/hexanos 1:1 para dar 4f en forma de película incolora (18 mg, 53%).
Etapa G. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-indano] (Comp. 318)
A una solución de 4f (18 mg, 0,033 mmol) en etanol (5 ml) se a�adi� hidrazina anhidra (1 ml) a TA. Al cabo de 3 horas, se concentr� la mezcla de reacción a vacío y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 eluyendo con un gradiente ACN/agua de 3:17 a 9:1 que contenía TFA al 0,1% para dar la sal de TFA del Compuesto 318 en forma de polvo blanco (6,3 mg, 34%): 1HRMN (CD3OD) δ 7,53 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 7,08 (d, J = 3,6Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 3,5z, 1 H), 4,54 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (ES) m/z 410,9 (MH)+.
Ejemplo 5
1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno] (Comp. 353)
Etapa A. éster terc-but�lico del ácido 4-(2-bromo-fenilsulfanilmetil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbox�lico
Se a�adi� K2CO3 finamente molido (3,58 g, 25,9 mmol) a una solución de 2-bromotiofenol (1,14 ml, 9,49 mmol) y 1c (2,00g, 8,63mmol; 1c, Ejemplo 1) en acetona seca (48 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas mientras se agitaba en atmósfera de argón. Se filtr� la mezcla de reacción y se concentr� el filtrado a vacío y se repartió entre EtOAc y K2CO3 acuoso al 5%. Se extrajo la capa orgánica con K2CO3 acuoso al 5% (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío para proporcionar 5a (3,09 g, 93%) en forma de aceite marrón.
Etapa B. 1-(terc-butiloxi)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno]
Se trat� una solución de 5a (3,08 g, 8,01 mmol) y Bu3SnH (5,43 ml, 20,2 mmol) en tolueno (401 ml), con AIBN (0,066 g, 0,402 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80�C en atmósfera de argón durante 18 horas, se enfri� a temperatura ambiente y se concentr� a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc, se enfri� a 5�C y se trat� con DBU (5,5 ml, 37,2 mmol). Se a�adi� bromo, gota a gota, hasta lograr un punto final de color marrón. El precipitado resultante se retir� mediante filtración a través de un lecho de gel de sílice. Se extrajo el filtrado con Na2S2O4 acuoso 1 N (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4), se filtr� a través de agente filtrante y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano al 0%-20% para dar 5b (0,77 g, 32%) en forma de aceite transparente.
Etapa C. Espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno]
Se disolvió una solución de 5b (0,076 g, 0,249 mmol) en una mezcla 4:1 de DCM/TFA y se agit� durante 1 hora a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre NaOH acuoso 1,0 N y éter diet�lico. Se extrajo 2 veces más la capa acuosa básica con éter diet�lico y los extractos de éter diet�lico combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre K2CO3 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío para proporcionar 5c en forma de sólido céreo transparente (37 mg, 72%).
Etapa D. 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno]
Una solución de 5c (0,200 g, 0,974 mmol), ácido 3,4-diclorobenzoico (0,205 g, 1,07 mmol) y DIPEA (0,51 ml, 2,92 mmol) en diclorometano seco (6 ml) se trat� con BOP-CI (0,298 g, 1,17 mmol) y se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. Se extrajo dos veces la capa de EtOAc con ácido cítrico acuoso al 10%, NaHCO3 acuso saturado y salmuera, a continuación se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 5d (0.200 g, 54%) en forma de sólido blanco.
Etapa E. 1-(3,4-diclorofenil)carbonil5'-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]tiofeno]
Una solución de 5d (0,144 g, 0,382 mmol) en 8 ml de una mezcla de ácido acético glacial y H2SO4 concentrado (9:1), se calentó a 60�C y se trat� con (N-hidroximetil)ftalimida (0,068 g, 0,382 mmol) mientras se agitaba en atmósfera de argón. Al cabo de 16 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo y se extrajo tres veces con EtOAc. Se extrajeron dos veces las capas de EtOAc combinadas con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se purificó el filtrado mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para dar 5e (0,041 g, 20%) en forma de sólido blanco.
Etapa F. 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3'-(2H)-benzo[b]tiofeno] (Comp. 353)
Una solución de 5e (0,014 g, 0,026 mmol) en 5,5 ml de una mezcla de etanol absoluto y metilhidrazina
(10:1) se calentó a 40�C durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa eluyendo en una columna C18 con un gradiente del 20%-80% de acetonitrilo en agua que contenía TFA al 0,1% para dar la sal de TFA del Compuesto 353 (0,012 g, 81%) en forma de sólido blanco: 1H RMN (CD3OD δ 7,75-7,60 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 1 H), 7,35-7,20 (m, 3H), 4,80-4,50 (br m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,51-3,10 (ov m, 2H), 2,10-175 (br m, 4H); MS (ES) m/z 407,1 (MH)+ para C20H20Cl2N2OS.
Ejemplo 6
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 319)
Etapa A. 1-metil-1'-formil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
Una solución de 1,2-dihidro-1’-metil-espiro[3H-indol-3,4’-piperidina] (29,8 g, 0,148 moles; CAS# 69584-91-4;
J. Med. Chem. 1983, 26, 981-986) en tolueno (737 ml) se trat� con ácido f�rmico (27,8 ml, 0,737 moles). El recipiente de reacción estaba equipado con una trampa Dean-Stark y la mezcla de reacción, que aparece como dos capas, se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno con eliminación azeotr�pica de agua durante 16 horas. Se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentr� a vacío. Se repartió el residuo entre cloroformo (500 ml) y NaOH acuoso 3N (300 ml). Se extrajo tres veces más la capa orgánica con NaOH acuoso N (300 ml), se secó sobre K2CO3 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío para proporcionar 6a (33,5 g, 99%) en forma de sólido de color beige.
Etapa B. 5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1’-formil-1-metil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
Se disolvió Compuesto 6a (32,1 g, 0,139 moles) en H2SO4 concentrado (140 ml) a 5�C mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Se trat� la solución marrón resultante con N-(hidroximetil)ftalimida (24,7 g, 0,139 moles) y se calentó la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió lentamente la mezcla de reacción sobre hielo (500 g) y se aisl� el precipitado resultante mediante filtración; se utilizaron 200 ml de agua para facilitar la transferencia. Se a�adi� la torta de filtración a un vaso de precipitados y se suspendió en 1 litro de agua y 800 ml de cloroformo. Se agit� la mezcla mientras se ajustaba cuidadosamente el pH a pH 10 mediante adición de Na2CO3 sólido y a continuación se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las capas y se extrajo dos veces la capa acuosa básica con cloroformo. Se lavaron dos veces los extractos de cloroformo combinados con salmuera, se secaron sobre K2CO3 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío para dar 6b (50,5 g, 93%) en forma de espuma amarilla.
Etapa C. 5'-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
Se combin� Compuesto 6b (25,0 g, 0,0642 moles) con 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno (27,5 g, 0,128 moles; CAS# 20734-58-1) y se disolvió en dicloroetano (320 ml) mientras se agitaba en atmósfera de argón. Se a�adi� cloroformiato de 1-cloroetilo (27,7 ml, 0,257 moles; CAS# 50893-53-3) y se calentó a reflujo la solución de color negro resultante durante 2 horas. Se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo 3 veces con ácido cítrico acuoso al 10%, 3 veces con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío para producir una espuma de color marrón rojizo.
Se disolvió esta espuma en metanol seco (300 ml), se trat� con 33 ml de HCl 5,5 M en isopropanol y se calentó a reflujo mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 1 hora, se concentr� a vacío la mezcla de reacción. Se recristaliz� el sólido resultante a partir de metanol para dar la sal diclorhidrato de 6c en forma de sólido marrón. Se repartió lentamente el material entre cloroformo (200 ml) y Na2CO3 acuoso al 10% (150 ml). Se extrajo dos veces la capa acuosa básica con cloroformo y se extrajeron dos veces las capas orgánicas combinadas con Na2CO3 acuoso al 10%, se secaron sobre K2CO3 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío para dar 6c (15,0 g, 68%) en forma de sólido marrón.
Etapa D. éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-�lico del ácido 5-feniletinil-furan-2-carbox�lico
Una solución de ácido 5-(feniletinil)-2-furoico (10,1 g, 0,048 mmol; CAS# 130423-83-5) y piridina (26,9 ml, 0,333 moles) en acetonitrilo (475 ml) se trat� con carbonato de N,N’-disuccinimidilo (36,5 g, 0,142 moles; CAS# 74124-79-1) mientras se agitaba a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y la suspensión resultante se agit� durante 18 horas. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua y DCM. Se extrajo dos veces la capa acuosa con DCM y las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con ácido cítrico acuoso al 10%, dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con DCM para dar 6d (13,5 g, 92%) en forma de sólido blanco.
Etapa E. 5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
Se disolvió Compuesto 6c (6,74 g, 0,0194 moles) en THF (194 ml; se necesita calentamiento) y se trat� a temperatura ambiente con 6d (8,10 g, 0,0262 moles). Después de 6 horas, se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. La capa orgánica se extrajo dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (7:3) para dar 6e (8,11; 77%) en forma de espuma amarilla.
Etapa F. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 319)
Una solución de 6e (0,115 g, 0,212 mmol) y metilhidrazina (0,6 ml) en etanol anhidro (6 ml) se calentó a 40�C durante 3 horas mientras se agitaba en atmósfera de argón. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo en una columna C18 con un gradiente del 10%-90% de acetonitrilo en agua que contenía TFA al 0,1% para proporcionar el Compuesto 319 (15 mg, 11%) en forma de sólido de color canela: MS (ES) m/z 412,2 (MH)+ para C26H25N3O2.
Ejemplo 7
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 327)
Etapa A . 5 ’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 327)
Una solución de 6e (16,9 g, 0,031 moles) y trietilamina (26,1 ml, 0,187 moles) en THF (312 ml) se enfri� a 0�C y se trat�, gota a gota, durante 30 minutos con ácido clorosulf�nico (3,11 ml, 0,047 moles). Después de 2 horas a 0�C, se inactiv� la reacción añadiendo metanol (100 ml) y se concentr� a vacío para dar 7a bruto en forma de aceite marrón.
Etapa B. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 327)
Una solución de 7a bruto (0,031 moles) y metilhidrazina en etanol anhidro (310 ml) se calentó a 40�C durante 6 horas mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se tritur� el residuo con varias porciones de éter diet�lico para dar un sólido amarillo. Se purificó este material mediante HPLC de fase inversa, eluyendo en una columna C18 con un gradiente del 20%-50% de acetonitrilo en agua que contenía TFA al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto deseado se basificaron inmediatamente a pH 9 con NH4OH concentrado y se colocan en un liofilizador. Se tritur� 4 veces el sólido resultante con EtOAc caliente (250 ml) y a continuación se suspendió en 1 l de metanol. Se burbuje� NH3 anhidro gaseoso en la suspensión durante 45 minutos hasta que se consiguió una solución. Se filtr� la solución a través de un filtro de nailon-66 (0,45 μ). El filtrado se redujo por ebullición hasta 250 ml y se enfri� a temperatura ambiente. Se lav� el sólido resultante con metanol y éter diet�lico y a continuación se secó durante toda la noche a vacío a 60�C para proporcionar el Compuesto 319 (10,9 g, 65%) en forma de sólido de color beige: MS (ES) m/z 492,1 (MH)+ para C26H25N3O5S.
Ejemplo 8
1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2'-oxo-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 315)
Etapa A. éster terc-but�lico del ácido 4-(2-bromo-4-ciano-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carbox�lico
Se a�adi� cloruro de tionilo (0,028 mol, 2,0 ml) a una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4carbox�lico (0,024 moles, 5,6 g; CAS# 84358-13-4), piridina (0,060 mol, 4,9 ml), en DCM (32 ml) a 0�C en atmósfera de argón. Al cabo de 5 minutos, se a�adi� a la mezcla de reacción una solución de 4-amino-3-bromo-benzonitrilo (0,027 moles, 5,3 g; CAS# 50397-74-5), DMAP (0,037 moles, 4,5 g) en DCM (44 ml) y se dej� calentar lentamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se a�adi� trietilamina (0,047 mol, 6,6 ml) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentr� a vacío. Se disolvió el residuo en Et2O y se extrajo con agua (2x), HCl acuoso 1 N (2x), NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el material resultante en una columna de gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (3:2) para proporcionar 8a en forma de sólido blanco (3,2 g, 32%).
Etapa B. éster terc-but�lico del ácido 4-[(2-bromo-4-ciano-fenil)-(4-metoxi-bencil)-carbamoil]-piperidina-1-carbox�lico Se calentó a reflujo, 6 horas, una suspensión de 8a (7,7 mmol, 3,2 g), 1-clorometil-4-metoxi-benceno (14 mmol, 2,19 g, 1,9 ml) y fluoruro de potasio en al�mina al 40% en peso (30 mmol, 4,4 g) en acetonitrilo (32 ml), a continuación se enfri� y se agit� a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtr� el material de reacción a través de agente filtrante y se concentr� el filtrado a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (3:2) para dar 8b en forma de cera incolora (3,4 g, 83%).
Etapa C. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5’-ciano-2’-oxo-1’-(4-metoxibencil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
A una solución de 8b (6,4 mmol, 3,4 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,64 mmol, 590 mg), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo rac�mico (0,94 mmol, 590 mg) en dioxano (200 ml) se a�adi� terc-but�xido sádico (9,6 mmol, 930 mg). Después de calentar a 110�C en atmósfera de argón durante 16 horas, se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtr� a través del agente filtrante. Se lav� el lecho de filtro con DCM y el filtrado combinado se concentr� a vacío. Se recogió el residuo resultante en DCM y se extrajo con ácido cítrico acuoso al 10% en peso (2x), agua, NaHCO3 acuso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en una columna de gel de sílice eluida con heptano/EtOAc 7:3 para dar 8c en forma de sólido (1,0 g, 35%).
Etapa D. 1-(terc-butiloxi)carbonil-5'-ciano-2'-oxo-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
A una solución de 8c (2,2 mmol, 1,0 g), en acetonitrilo (28 ml) y agua (8 ml) se a�adi� nitrato de amonio y cerio(IV) (8,9 mmol, 4,9 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se extrajo con agua (2x), NaHCO3 acuoso saturado (2x), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc/heptano 3:2 para dar 8d en forma de sólido blanco (113 mg, 15%).
Etapa E. 5'-ciano-1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2'-oxo-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]
A una suspensión de 8d (0,39 mmol, 130 mg) en alcohol isoprop�lico (10 ml) se a�adi� HCl 5N en alcohol isoprop�lico (0,78 mmol, 160 μl). Después de 16 horas a 50�C, se concentr� a vacío la mezcla de reacción. A este residuo se a�adi� ácido 3,4-diclorobenzoico (0,78 mmol, 150 mg), ED�HCl (0,78 mmol, 150 mg) y DMF (5 ml). Se agit� la solución resultante a temperatura ambiente en atmósfera de argón 16 horas, a continuación se inactiv� con agua y se diluyó con DCM. Se separ� la capa orgánica, se extrajo con agua, HCL acuoso 1 N, NaHCO3 acuso saturado (2x), nitrato de amonio y cerio(IV) (8,9 mmol, 4,9 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se extrajo con agua (2x), NaHCO3 acuoso saturado (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc/heptano 1:1 para dar 8e en forma de sólido (74 mg, 47%).
Etapa F. 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2'-oxo-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol] (Comp. 315)
Una suspensión de 8e (0,18 mmol, 74 mg), Raney Nickel� (14 mg) en alcohol etílico (2,5 ml) y NaOH acuoso 3N (0,87 ml) se agit� en atmósfera de H2 a 50 psi, a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtr� la mezcla de reacción a través de un filtro de nailon y se concentr� en corriente de nitrógeno. Se purificó el residuo en una columna de fase inversa C18 eluida con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroac�tico y se liofilizó para dar la sal trifluoroacetato del Compuesto 315 en forma de polvo blanco (33 mg, 32%): 1HRMN (CD3OD) δ 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,32-3,9 (m, 5H), 3,70 (bm, 1H), 1,95-1,85 (m, 4H); MS (ES) m/z 403,8/405,7 (MH)+.
Ejemplo 9
1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1'-oxo-5'-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol] (Comp. 317)
Etapa A. éster met�lico del ácido 2-bromo-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzoico
Se trat� una solución de 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (2,00 g, 6,49 mmol; CAS# 128577-48-0) en DMF (65 ml) con ftalimida de potasio (1,32 g, 7,14 mmol) y se agit� a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo dos veces la capa acuosa con EtOAc y se lavaron dos veces las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío para dar 9a (2,38 g, 98%) en forma de sólido de color beige.
Etapa B. ácido 2-bromo-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzoico
Se combin� Compuesto 9a (1,86 g, 4,97 mmol) con yoduro de litio (6,65 g, 49,7 mmol) en 50 ml de piridina seca y se calentó a reflujo mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Después de 2,5 días, se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se suspendió el residuo en agua. Se ajust� el pH a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo 3 veces la suspensión resultante con EtOAc. Se lavaron dos veces los extractos de EtOAc combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío para proporcionar 9b (1,45 g, 81%) en forma de sólido de color beige.
Etapa C. éster terc-but�lico del ácido 4-(2,4-dimetoxi-bencilimino)-piperidina-1-carbox�lico
Una solución de 1-Boc-4-piperidona (1,05 g, 5,29 mmol; CAS# 79099-07-3) y 2,4-dimetoxibencilamina (0,885 g, 5,29 mmol) en 50 ml de tolueno, se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno con eliminación azeotr�pica de agua con una trampa Dean-Stark. Al cabo de 16 horas, se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentr� a vacío para proporcionar 9c (1,84 g, 100%) en forma de aceite amarillo claro.
Etapa D. éster terc-but�lico del ácido 4-[[2-bromo-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzoil]-(2,4-dimetoxibencil)-amino]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbox�lico
Se a�adi� Compuesto 9b (1,35 g, 3,75 mmol) a cloruro de tionilo (38 ml) y se calentó a reflujo la suspensión resultante durante 2 horas mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se tritur� el residuo con heptano para proporcionar el correspondiente cloruro de ácido en forma de sólido blanco.
Se trat� el cloruro de ácido con trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol) y se combin� con 9c (1,71 g, 4,91 mmol) en 38 ml de tolueno seco. Se calentó la mezcla de reacción a 80�C durante 18,5 horas mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se extrajo dos veces la capa acuosa con EtOAc y se lavaron dos veces los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con EtOAc en heptano al 30%-70% para dar 9d (2,11 g, 82%) en forma de espuma blanca.
Etapa E.
Se disolvieron en N,N-dimetilacetamida (22 ml) Compuesto 9d (1,50 g, 2,17 mmol, triiciclopentilfosfina (1,46 g, 5,21 mmol; CAS# 7650-88-6), y diciclohexilamina (6,90 ml, 32,5 mmol) y acetato de paladio(II) (585 mg, 2,61 mmol), y se calentaron a 100�C en un tubo sellado durante 7 días. Se enfri� la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con metanol (22 ml) y se filtr� a través de un agente filtrante. Se concentr� a vacío el filtrado y se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se extrajo dos veces con ácido cítrico acuoso al 10%, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano al 60%-80% para dar 9e (0,65 g, 49%) en forma de espuma blanca.
Etapa G. 5'-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1'-oxo-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol]
Se agit� a temperatura ambiente, durante 45 minutos, una solución de 9f (0,64 g, 1,05 mmol) en 20 ml de una mezcla 4:1 de DCM y TFA. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se tritur� el residuo 3 veces con éter diet�lico para proporcionar un sólido blanco. Este material se disolvió en etanol anhidro (20 ml) y se combin� con paladio sobre carbono al 10% (0,51 g) y se colocó en un hidrogenador Parr a 50 psig de hidrógeno. Al cabo de 36 horas, la mezcla de reacción se filtr� primero a través de agente filtrante y a continuación a través de un filtro de nailon-66 (0,45 μ). Se concentr� el filtrado a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc y Na2CO3 acuoso al 10%. La capa orgánica se extrajo dos veces con Na2CO3 acuoso al 10%, dos veces con salmuera, se secó sobre K2CO3 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío para dar 9g en forma de espuma blanca.
Etapa H. 5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1-(5-Feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-espiro[piperidina-4,3’1H-isoindol]
Una solución de 9g (0,200 g, 0,391 mmol), ácido 5-(2-fenilet-1-inil)-2-furoico (0,091 g, 0,430 mmol) y DIPEA (0,204 ml, 1,17 mmol) en DCM seco (5 ml) se trat� con BOP-Cl (0,119 g, 0,469 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 1,5 horas, se extrajo la mezcla de reacción 3 veces con ácido cítrico acuoso al 10%, 3 veces con NaHCO3 acuoso saturado, 3 veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío para proporcionar 9h (0,282 g, 100%) en forma de sólido blanco.
Etapa I. 5’-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1-(5-Feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-espiro[piperidina-4,3’-1Hisoindol]
Se suspendió Compuesto 9h (0,268 g, 0,380 mmol) en TFA (10 ml) y se agit� a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción. Se repartió el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM. La capa orgánica se extrajo dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtr�. Se concentr� el filtrado a vacío para proporcionar 9i (0,094 g, 45%) en forma de sólido de color canela.
Etapa I. 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol] (Comp. 317)
Se disolvió Compuesto 9i (47 mg, 0,0856 mmol) en una mezcla 10:1 de etanol y metilhidrazina calentada a 40�C durante 3 horas. Se concentr� a vacío la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo en una columna C18 con un gradiente del 20%-80% de acetonitrilo en agua que contenía TFA al 0,1% para proporcionar el Compuesto 317 (34 mg, 71%) en forma de sólido de color canela: MS (ES) m/z 426,3 (MH)+ para C26H23N3O3.
Ejemplos biológicos
Ensayo enzim�tico in vitro de β-triptasa
Se llev� a cabo el ensayo de β-triptasa con la triptasa de pulmón humano (Cortex Biochem # CP3033) en un tampón acuoso (Tris 10 mM, Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, PEG 8000 al 0,1%, pH 7,4) utilizando el sustrato cromog�nico H-D-HHT-Ala-Arg-pNa•2AcOH (American Diagnostica # 238)/Km 580 μM) y un lector de microplacas (Molecular Devices). Se llevaron a cabo experimentos de CI50 fijando las concentraciones de enzima y sustrato (1 nM[E]/500 μM[S]) y modificando la concentración de inhibidor. Se controlaron los cambios en la absorbancia a 405 nm utilizando el programa de software Softmax Pro (Molecular Devices), tras la adición de enzima sin inhibición a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se calcul� el porcentaje de inhibición comparando la velocidad de reacción inicial de las muestras sin inhibidor con aquellas con inhibidor. Se analizaron las velocidades iniciales de reacción mediante Microsoft Excel.
Ensayos de eficacia in vivo. Modelo de eficacia en ovejas.
Se evalu� la eficacia in vivo del Compuesto 3 en ovejas alérgicas inducidas por ant�geno, que es un modelo de asma bien caracterizado (Abraham, W.M. Pulmonary Pharmacol. 1989, 2, 33-40). Se administr� Compuesto 3 a través de una sonda oral a dos ovejas con respuesta alérgica previa al ant�geno de Ascaris suum inhalado (Figura 1). Se administr� el compuesto a una dosis de 30 mg/kg, dos veces al día, el día 1, y de nuevo el día 2, 2 horas antes de la exposición al ant�geno y a continuación 4 horas después de la exposición al ant�geno. Se control� la resistencia de las vías respiratorias (SRL) durante las 8 horas posteriores a la exposición al ant�geno y se midió la hiperreactividad de las vías respiratorias al carbacol (PC400) 24 horas después de la exposición al ant�geno. Los cambios en la resistencia específica de las vías respiratorias (SRL) durante la fase temprana (EP) se muestran en la Figura 1. Las respuestas de fase tardía (LP) y la hiperreactividad de las vías respiratorias en respuesta a la exposición al ant�geno se muestran en la Figura 2. Los resultados demuestran que el Compuesto 3 bloquea completamente la respuesta tardía (LP; 4-8 horas post-ant�geno) y el aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a las 24 horas, pero no logra un cambio en la respuesta de fase temprana aguda (EP; 0-4 h) post-ant�geno.
Modelo de eficacia en cobayas
Se evalu� la eficacia in vivo del Compuesto 3 en un modelo de cobaya de asma alérgica. En este modelo, se sensibilizaron cobayas y se les expuso a albumina de huevo de gallina (OVA) según el protocolo de N. Smith y
F.J. Johnson (Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 522-530), con algunas ligeras modificaciones. Se sensibilizó a las cobayas con 80 mg de OVA y 80 mg de hidróxido de aluminio administrados por vía intraperitoneal el día 0, a continuación se les expuso a aerosol de OVA al 0,03% durante 10 minutos el día 14. En el experimento de medición de la respuesta pulmonar de fase temprana (EAR), se expuso a las cobayas a otros tres minutos con aerosol de OVA al 0,06%. Se midió la EAR como el índice de broncoconstricci�n Enhanced Pause (Penh) utilizando la pletismograf�a corporal de BUXCO durante 10 minutos inmediatamente después de la exposición al aerosol de OVA. A continuación, se sacrificó a los animales y se evaluaron para determinar los recuentos de células inmunitarias en el lavado broncoalveolar (BAL) 24 horas después de la exposición al aerosol el día 15. Se administr� por vía subcutánea el compuesto 3 a dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y/o 30 mg/kg o el vehículo, 1-2 horas antes y 4-6 horas después de la exposición al aerosol de OVA.
Como se muestra en la Figura 3, cuando se administr� el Compuesto 3 a 30 mg/kg, produjo una reducción superior al 93% en la EAR medida con pletismograf�a corporal (en Penh) con respecto a las cobayas sensibilizadas y expuestas tratadas con vehículo (grupo de control positivo). Como se muestra en la Figura 4, cuando se administra a niveles de dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg, el Compuesto 3 también produjo una reducción dependiente de la dosis en los recuentos de células BAL eosin�filas y totales con la dosis más elevada (30 mg/kg) que produjo una reducción del 66% de eosin�filos BAL (las muestras de EAR y BAL por grupo oscilaron entre 5 y 18; los valores representan la media � SEM, * representa el valor de p ≤ 0,005).
Aunque la anterior memoria descriptiva instruye sobre los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entender� que la práctica de la invención abarca todas las habituales variaciones, adaptaciones y modificaciones que pertenezcan al alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de Fórmula (I):
    o forma de sal, de estereois�mero, de taut�mero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato o de éster del mismo, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -O-y -CH2-, -CH2-y -N(R4)-, -N(R4)-y -CH2-, -CH2-y -S-, -S-y -CH2-, -CH2-y -S(O)-, -S(O)-y -CH2-, -CH2-y -SO2-, -SO2-y -CH2-, -C(O)-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-, -C(O)-y -N(R4)-, -N(R4)-y -C(O)-, -C(O)-y -S-y -S-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-y -C(O)-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)3amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, arilcarbonilamino alquilo C1-4, aminosulfonilamino alquilo C1-4, aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C1-4-alquilo C1-4, aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, arilsulfonilamino alquilo C1-4, heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4, heterociclil-alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4, heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino, en los que cada aparición de arilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno; R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno; R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-aril alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo, en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R5-aril alquilo C1-4,R5-aril alquilamino C1-4,(R5-aril)1-2 alquilo C1-4,R5-aril alquenilo C2-4, R5-aril alquinilo C2-4,R6-cicloalquilo C3-14,R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-cicloalquilo C3-14 alquenilo C1-4, R7-heterociclilo, R7-heterociclil alquilo C1-4,R7-heterociclil alquenilo C1-4,R8-heteroarilo y R8-heteroaril alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo; R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-arilo, R5a-aril alquilo C1-4,R5a-aril alcoxi C1-4,R5a-ariloxi, R5a-arilcarbonilo, R5a-arilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-heteroaril alquilo C1-4, R5b-heteroaril alquilcarbonilamino C1-4,R5b-heteroariltio, R5b-heteroaril-(R5b)-heteroarilo, R5b-heterociclilo y cicloalquilo C3-14,y uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4,alcoxiC1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo;
    R5a
    es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
    R5b
    es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R6 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4,oxo y arilo; R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y arilo, y dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquilo C1-4,R8a-aril alquenilo C2-4,R8a-aril alquinilo C2-4,R8a-ariloxi, R8a-ariloxi alquilo C1-4,R8a-ariltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-aril alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-arilsulfonilo, R8b-heteroarilo, R8b-heteroaril alquilo C1-4,R8b-heteroariltio alquilo C1-4,R8b-heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-heterociclil alquilo C1-4, y un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4;
    R8a
    es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4;
    R8b
    es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-aril alquilo C1-4, R9-arilcarbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-arilsulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-heterociclilcarbonilo, R10-heterociclilsulfonilo, R11-heteroarilcarbonilo, R11-heteroaril alquilcarbonilo C1-4 y R11-heteroarilsulfonilo, en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino; R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo; R10 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, (alquilo C1-4)aminoamino y oxo, y dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, carboxi, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquiltio C1-4.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -O-y -CH2-, -CH2-y -N(R4)-, -N(R4)-y -CH2-, -CH2-y -S-, -S-y -CH2-, -CH2-y -S(O)-, -S(O)-y -CH2-, -CH2-y -SO2-, -SO2-y -CH2-, -C(O)-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-, -C(O)-y -N(R4)-, -N(R4)-y -C(O)-, -C(O)-y -S-y -S-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -C(O)-y -C(O)-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)3amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, fenilcarbonilamino alquilo C1-4, aminosulfonilamino alquilo C1-4, aril alquilamino C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilcarbonilamino C3-14 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14 alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, aril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aril alquinilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, arilsulfonilamino alquilo C1-4, heterociclilcarbonilamino alquilo C1-4, heterociclil alquilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-4, heterociclil alquenilcarbonilamino C1-4 alquilo C1-14, heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4, heteroaril alquenilcarbonilamino C2-4 alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino, en los que cada aparición de fenilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno; R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno;
    R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-fenil alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo, en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R5-naftalenilo, R5-fenil-alquilo C1-4,R5-naftalenil-alquilo C1-4,R6-fluorenil-alquilo C1-4,R5-fenil-alquilamino C1-4,(R5-fenil)1-2 alquilo C1-4,R5-fenil-alquenilo C2-4,R5-naftalenil-alquenilo C2-4,R5-fenil alquinilo C2-4,R6-ciclopropilo, R6-indanilo, R6-1H-indenilo, R6-9H-fluorenilo, R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-9H-fluorenil-alquenilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, R7-cromenilo, R7-9H-xantenilo, R7-9H-tioxantenilo, R7-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo, R7-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofenilo, R7-espiro[ciclohexano-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno], R7-benzo[1,3]dioxolil-alquilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolil-alquenilo C1-4, R7-3H-isobenzofuranil-alquenilo C1-4, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-tiazolilo, R8-[1,2,3]tiadiazolilo, R3-piridinilo, R8-1H-indolilo, R8-benzo[b]furanilo, R8-benzo[b]tiofenilo, R8-benzo[c]tiofenilo, R8-1H-benzoimidazolilo, R8-benzotiazolilo, R8-tieno[3,2-b]tiofenilo, R8-tieno[2,3-b]tiofenilo, R8-nafto[2,1-b]tiofenilo, R8-1H-tieno[2,3-c]pirazolilo, R8-imidazo[1,2-a]piridinilo, R8-1H-imidazolil-alquenilo C2-4,R8-furanil-alquenilo C2-4,R8-tienil-alquenilo C2-4 y R8-piridinil-alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo; R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-fenilo, R5a-fenil alquilo C1-4,R5a-fenil alcoxi C1-4,R5a-fenoxi, R5a-fenilcarbonilo, R5a-fenilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilo C1-4, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-tienil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-pirimidiniltio, R5b-benzoxazolil-(R5b)-pirazolilo, R5b-tienil-(R5b)-[1,2,4]oxadiazolilo, R5b-benzo[1,3]dioxolilo y ciclohexilo, y uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo; R5a es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R5b es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R6 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y fenilo; R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenil alquiltio C1-4, oxo y fenilo, y dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-fenil alquilo C1-4,R8a-fenil alquenilo C2-4,R8a-fenil alquinilo C2-4,R8a-naftalenil alquinilo C2-4,R8a-fenoxi, R8a-fenoxi alquilo C1-4,R8a-feniltio, R8a-fenil alquiltio C1-4,R8a-fenil alquiltio C1-4 alquilo C1-4, R8a-fenilsulfonilo, R8b-piridinilo, R8b-pirazolilo, R8b-tienilo, R8b-tiazolilo, R8b-pirazolil alquilo C1-4,R8b-pirimidiniltio alquilo C1-4,R8b-furanilcarbonilamino alquilo C1-4 yR8c-morfolinil alquilo C1-4,y un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; R8a es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R8b es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4 y (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-fenil-alquilo C1-4,R9-fenil-carbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, R9-fenil-sulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-tetrahidrotienil-sulfonilo, R11-1H-tetrazolil-carbonilo, R11-1H-tetrazolil-alquilcarbonilo C1-4, R11-1H-imidazolil-sulfonilo, R11-furanil-sulfonilo y R11-tienil-sulfonilo,
    en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino; R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, carboxi, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, amino, (alquilo C1-4)amino, (alquilo C1-4)2amino, amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)2amino alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, (alquilo C1-4)aminosulfonilo y (alquilo C1-4)2aminosulfonilo; R10 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, (alquilo C1-4)aminoamino y oxo, dos sustituyentes opcionales en un átomo de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, y uno o dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, carboxi, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 y alquiltio C1-4.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-, -CH2-y -S-, -C(O)-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, arilcarbonilamino alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino, en los que cada aparición de arilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno; R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno; R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-aril alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo, en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R5-aril alquilo C1-4,R5-aril alquilamino C1-4,(R5-aril)1-2 alquilo C1-4,R5-aril alquenilo C2-4,R5-aril alquinilo C2-4,R6-cicloalquilo C3-14,R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-cicloalquilo C3-14 alquenilo C1-4,R7-heterociclilo, R7-heterociclil alquilo C1-4,R7-heterociclil alquenilo C1-4,R8-heteroarilo y R8-heteroaril alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo; R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-arilo, R5a-aril alquilo C1-4,R5a-aril alcoxi C1-4,R5a-ariloxi, R5a-arilcarbonilo, R5a-arilsulfonilamino, R5b-heteroarilo, R5b-heteroaril alquilo C1-4,R5b-heteroaril alquilcarbonilamino C1-4,R5b-heteroariltio, R5b-heteroaril-(R5b)-heteroarilo, R5b-heterociclilo y cicloalquilo C3-14, y uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4,alcoxiC1-4,alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, (alquilo C1-4)2amino, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y aminosulfonilo; R5a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R5b es uno o dos sustituyentes halógeno opcionales; R6 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y arilo; R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y arilo, y dos sustituyentes alquilo C1-4 opcionales en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquilo C1-4,R8a-aril alquenilo C2-4,R8a-aril alquinilo C2-4,R8a-ariloxi, R8a-ariloxi alquilo C1-4,R8a-ariltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-aril alquiltio C1-4 alquilo C1-4,R8a-arilsulfonilo, R8b-heteroarilo, R8b-heteroaril alquilo C1-4,R8b-heteroariltio alquilo C1-4,R8b-heteroarilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-heterociclil alquilo C1-4, y un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, formilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R8b es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y halo alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-arilcarbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4,
    hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4,R9-arilsulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4,R10-heterociclilcarbonilo, R10-heterociclilsulfonilo, R11-heteroarilcarbonilo, R11-heteroaril alquilcarbonilo C1-4 yR11-heteroarilsulfonilo, en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino; R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, carboxi y alcoxicarbonilo C1-4; R10 es un sustituyente (alquilo C1-4)aminoamino opcional en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo C1-4.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)-, -CH2-y -S-, -C(O)-y -N(R4)-y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4, (alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, formilamino alquilo C1-4, fenilcarbonilamino alquilo C1-4, aminoimino, hidroxiaminoimino, (alquilo C1-4)aminoimino, (alquilo C1-4)2aminoimino y aminoaminoimino, en los que cada aparición de fenilo est� opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno; R2 est� ausente o es un sustituyente halógeno; R3 es hidrógeno o est� seleccionado del grupo que consiste en R5-fenil alquilo C1-4, carbonilo y sulfonilo, en el que cada uno de carbonilo y sulfonilo est� sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R5-naftalenilo, R5-fenil-alquilo C1-4,R5-naftalenil-alquilo C1-4,R6-fluorenil-alquilo C1-4,R5-fenil-alquilamino C1-4,(R5-fenil)1-2 alquilo C1-4,R5-fenil-alquenilo C2-4,R5-naftalenil-alquenilo C2-4,R5-fenil alquinilo C2-4,R6-ciclopropilo, R6-indanilo, R6-1H-indenilo, R6-9H-fluorenilo, R6-cicloalquilo C3-14 alquilo C1-4,R6-9H-fluorenil-alquenilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, R7-cromenilo, R7-9H-xantenilo, R7-9H-tioxantenilo, R7-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo, R7-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofenilo, R7-espiro[ciclohexano-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno], R7-benzo[1,3]dioxolil-alquilo C1-4, R7-benzo[1,3]dioxolil-alquenilo C1-4, R7-3H-isobenzofuranil-alquenilo C1-4, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-tiazolilo, R8-[1,2,3]tiadiazolilo, R8-piridinilo, R8-1H-indolilo, R8-benzo[b]furanilo, R8-benzo[b]tiofenilo, R8-benzo[c]tiofenilo, R8-1H-benzoimidazolilo, R8-benzotiazolilo, R8-tieno[3,2-b]tiofenilo, R8-tieno[2,3-b]tiofenilo, R8-nafto[2,1-b]tiofenilo, R8-1H-tieno[2,3-c]pirazolilo, R8-imidazo[1,2-a]piridinilo, R8-1H-imidazolil-alquenilo C2-4,R8-furanil-alquenilo C2-4,R8-tienil-alquenilo C2-4 y R8-piridinil-alquenilo C2-4, en los que cada aparición de alquenilo C2-4 est� opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilcarbonilamino C1-4 y arilo; R5 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en R5a-fenilo, R5a-fenil alquilo C1-4,R5a-fenil alcoxi C1-4, R5a-fenoxi, R5a-fenilcarbonilo, R5a-fenilsulfonilamino, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilo C1-4, R5b-1H-benzoimidazolil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-tienil-alquilcarbonilamino C1-4, R5b-pirimidiniltio, R5b-benzoxazolil-(R5b)-pirazolilo, R5b-tienil-(R5b)-[1,2,4]oxadiazolilo, R5b-benzo[1,3]dioxolilo y ciclohexilo, y uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4,alcoxiC1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, halo alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, halo alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminotiocarbonilamino, (alquilo C1-4)2amino, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y aminosulfonilo; R5a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, R5b es uno o dos sustituyentes halógeno opcionales; R6 es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo y fenilo; R7 es un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, aril alquiltio C1-4, oxo y fenilo, y dos sustituyentes alquilo C1-4 opcionales en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo opcionales en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno disponible seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-fenil alquilo C1-4,R8a-fenil alquenilo C2-4,R8a-fenil alquinilo C2-4,R8a-naftalenil alquinilo C2-4,R8a-fenoxi, R8a-fenoxi alquilo C1-4,R8a-feniltio, R8a-aril alquiltio C1-4,R8a-fenil alquiltio C1-4 alquilo C1-4, R8a-fenilsulfonilo, R8b-piridinilo, R8b-pirazolilo, R8b-tienilo, R8b-tiazolilo, R8b-pirazolil alquilo C1-4,R8b-pirimidiniltio alquilo C1-4,R8b-furanilcarbonilamino alquilo C1-4 y R8c-morfolinil alquilo C1-4, y un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4, formilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
    R8b es uno, dos o tres sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y halo alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilcarbonilo C1-4, aminocarbonilo, R9-fenil-alquilo C1-4,R9-fenil-carbonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, hidroxisulfonil alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 alquilsulfonilo C1-4, R9-fenil-sulfonilo, P[(O)(OH)2]-alquilo C1-4, R10-heterociclilcarbonilo, R10-tetrahidrotienil-sulfonilo, R11-1H-tetrazolil-carbonilo, R11-1H-tetrazolil-alquilcarbonilo C1-4 yR11-1H-imidazolil-sulfonilo, R11-furanil-sulfonilo, R11-tienil-sulfonilo, en el que el alcoxicarbonilo C1-4 alquilcarbonilo C1-4 est� opcionalmente sustituido en el alquilo C1-4 con (alquilo C1-4)aminoamino; R9 es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, carboxi y alcoxicarbonilo C1-4; R10 es un sustituyente (alquilo C1-4)aminoamino opcional en un átomo de carbono, y dos sustituyentes oxo en un átomo de azufre, cuando dicho átomo de azufre est� presente; y R11 es un sustituyente alquilo C1-4 opcional en un átomo de nitrógeno disponible, y un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo C1-4.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4 y aminoimino, R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-arilo, R7-heterociclilo y R8-heteroarilo; R5 es heteroaril-heteroarilo, y un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquiltio C1-4, aril alquilo C1-4 y oxo; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-arilo, R8a-aril alquinilo C2-4 y R8a-aril alquiltio C1-4,y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4, R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4 y arilsulfonilo.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en amino alquilo C1-4 y aminoimino, R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-piridinilo y R8-benzo[c]tiofenilo; R5 es tienil-[1,2,4]oxadiazolilo, y un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en alquiltio C1-4, fenil alquiltio C1-4 y oxo; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-fenil alquinilo C2-4 y R8a-fenil alquiltio C1-4, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado de la grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4; R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-4 y aril sulfonilo.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)y -N(R4)-y -C(O)-;
    X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en aminometilo y aminoimino, R2 est� ausente; R3 es carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5-fenilo, R7-4,5-dihidro-benzo[c]tiofenilo, R7-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofenilo, R8-furanilo, R8-tienilo, R8-piridinilo y R8-benzo[c]tiofenilo; R5 es tienil-[1,2,4]oxadiazolilo, y un sustituyente aminocarbonilo opcional; R7 es un sustituyente opcional en uno o dos átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en metiltio, butiltio, fenilmetiltio y oxo; R8 es un sustituyente opcional en un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste en R8a-fenilo, R8a-feniletinilo y R8a-fenilmetiltio, y un sustituyente opcional en uno, dos o tres átomos de carbono cada uno seleccionado del grupo que consiste en bromo, metilo, metoxi, propoxi y metiltio; R8a es uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado del grupo que consiste en cloro, fluoro y metilo; y R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, metilsulfonilo y fenilsulfonilo.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    X1 y X2, respectivamente, est�n seleccionados del grupo que consiste en -CH2-y -CH2-, -CH2-y -O-, -CH2-y -N(R4)y -N(R4)-y -C(O)-; X3 y X4, respectivamente, son -CH2-y -CH2-; R1 est� seleccionado del grupo que consiste en aminometilo y aminoimino; R2 est� ausente; R3 est� seleccionado del grupo que consiste en (5-feniletinil-furan-2-il)carbonilo, [5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2il]carbonilo, [5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, [4-feniletinil-piridin-2-il]carbonilo, [5-(2-metilfeniletinil)-furan-2il]carbonilo, [5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, [5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonilo, (3-benciltio-4-oxo5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-metiltio5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-metiltio-benzo[c]tien1-il)carbonilo, (3-metiltio-4-metoxibenzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-benciltio-7hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonilo, (3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonilo, [3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5aminocarbonilfenil]carbonilo y (3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonilo; y R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aminosulfonilo, metilsulfonilo y fenilsulfonilo.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
    1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 5’-(3,4-diclorofenilcarbonilaminometil)-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-aminotiocarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9-oxo-10,10-dioxo-tioxanten-3-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9-oxo-fluoren-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benzoimidazol-1-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benzoimidazol-1-ilmetil-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-aminosulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-cloro-benzo[b]-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-fenil-2-metil-benzoimidazol-5-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-(3-trifluorometil-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzotiazol-6-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-{4-[(4-benzoxazol-2-il)-pirazol-1-il]-fenil}carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenilsulfonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-tien-2-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benzodioxol-5-il-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(5-cloro-pirimidin-2-il)tiofenil]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-trifluorometil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-difluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-nitro-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-fenilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-ciclohexilcarbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(trans-4-metil-ciclohexil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-trifluorometoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-metoxi-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-ciano-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metilcarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzodioxol-5-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-clorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-naftalen-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metilsulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-ciclohexil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometil-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bencil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benciloxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(5-feniletenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-bencilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-fenetilcarbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-difluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-naftalen-2-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-iodo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzodioxol-5-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-fenetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(benzodioxol-5-iletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-4-benciloxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzotien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3,4-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(naftalene-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3,4-dicloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-fenil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-piridin-2-il-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-fenil-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-piridin-3-il-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[2-(4-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(6-bromo-naftalen-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(1-metil-3-trifluorometil-pirazol-5-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,5-di-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-metil-4-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-bromo-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(trans-2-fenil-ciclopropil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-tien-2-il-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(benciltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dicloro-fenoxi)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dimetil-4-bromo-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-fluoro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzo[b]furan-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(1-fluoro-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-trifluorometoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metilsulfonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-fluoro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-difluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-naftalen-1-iletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-terc-butil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(1-metil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(naftalen-1-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-oxo-2-fluoren-9-ilidene-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(1-fenil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-3H-inden-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2,6-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-oxo-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(8-metoxi-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-bromo-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-trifluorometil-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-tieno[3,2-b] tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(1-metilcarbonilamino-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-metil-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(2-metil-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-metoxi-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-propiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-4-propil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-bromo-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[1-oxo-2-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidene)-etil]-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dimetil-4-cloro-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-oxo-6-fenil-5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-etiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-isopropiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetil-5-ciano-tieno[2,3-b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-metoxi-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-6-fenil-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-bromo-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-sec-butiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-tieno[2,3-b] tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-indol-3-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metoxi-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-bencil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(furan-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(imidazol-4-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(piridin-4-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-formil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(1-ciano-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-etil-7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(furan-3-i)etenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(piridin-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(piridin-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(tien-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-dihidroximetil-4-metil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-ciano-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metil-5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], spiro[ciclohexane-1,6’-5,7-dihidro-4H-benzo[b]tiofeno]-2’-carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-etoxi-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-bencilaminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-hidroxi-feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-terc-butil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metoxicarbonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-terc-butil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-fluoren-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9-oxo-fluoren-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-etil-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-aminocarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4,5-tricloro-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-trifluorometil-6-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-(3,5-bis-trifluorometil-fenoxi)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-terc-butil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-fenilsulfonil-1H-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-1H-indol-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-3H-inden-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-oxo-indan-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-fluoren-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-oxo-2,2-difenil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-9H-xanten-9-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-9H-xanten-9-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-fenetoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-5-trifluorometil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-feniletinilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano]-5’-[metil-(trimetil)ammonium], 1-(1-cloro-nafto[2,1-b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-cloro-fenil)-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-[3-(3-metoxi-propoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-[3-(2-etoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-formilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminosulfonilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidroxiamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidrazino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[metilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2,3-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[dimetilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoetil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-2’-(2,4-dimetoxi-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-etil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-metoxicarbonil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-carboxi-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metoxicarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(4-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]-1’-(ácido 2-etil-fosf�nico), 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-1H-tetrazol-5-il-1-oxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[4-etoxi-2-(metilamino)amino-1,4-dioxo-butil]-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1H-tetrazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(hidroxisulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1-metil-imidazol-4-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[5-(N’-metil-hidrazino)-1,1-dioxo-3,4,5-trihidro-(2H)-tien-3-il] sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[(metoxicarbonil)metil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-metoxicarbonil-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol], 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-tien-3-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(N’-metilhidrazino-carbonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol], 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(1,1-dioxo-(2H)-benzo[b]tiofeno)], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno], 1-(2,2-difeniletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metil-tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-(4-cloro-fenil)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-2-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], y 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-3-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que
    1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benzoil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-aminotiocarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9-oxo-10,10-dioxo-tioxanten-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzotiazol-6-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-{4-[(4-benzoxazol-2-il)-pirazol-1-il]-fenil}carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-tien-2-ilmetilcarbonilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benzodioxol-5-il-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(5-cloro-pirimidin-2-il)tiofenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[(5-feniltio)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-difluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-bromo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-nitro-4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-fenilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-ciclohexilcarbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(trans-4-metil-ciclohexil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fluoro-4-cloro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-metil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-iodo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-iodo-4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-dimetilamino-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-fenil)carbonil-5’-aminometit-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bromo-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometiltio-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[biuran], 1-[3-(4-metoxi-fenil)-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzodioxol-5-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-naftalen-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-trifluorometil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metilsulfonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-trifluorometil-4-fluoro-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bencil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-benciloxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(5-feniletenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-cloro-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-bromo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-iodo-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzodioxol-5-ilmetilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-metoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dimetoxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metoxi-4-benciloxi-bencil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenetil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(feniletinil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzotien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3,4-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(naftalene-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-fenoxi-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3,4-dicloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-fenil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-piridin-2-il-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-fenil-4-metil-tiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(6-bromo-naftalen-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,5-di-terc-butil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-metil-4-cloro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-bromo-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(trans-2-fenil-ciclopropil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-fenil-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-tien-2-il-piridin-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3-metoxi-fenil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-furan-2-i1] carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(benciltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dicloro-fenoxi)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dimetil-4-bromo-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-iltiometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-fluoro-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-cloro--4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-benzo[b]furan-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(1-fluoro-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-trifluorometoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fluoro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-fluoro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-dicloro-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-difluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-naftalen-1-iletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-terc-butil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(4-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-cloro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[blfurano], (E)-1-(benzodioxol-5-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(naftalen-1-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-oxo-2-fluoren-9-ilidene-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(1-fenil-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-metil-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-3H-inden-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-1,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-metoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2,6-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(2-oxo-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(8-metoxi-(2H)-chromen-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-bromo-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-cloro-fenil)-4-ciano-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-tieno[3,2-b] tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(1-metilcarbonilamino-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(2-metil-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-propiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-4-propil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-bromo-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[1-oxo-2-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidene)-etil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiitio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-furan-3-il-carbonilaminometil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(3,5-dimetil-4-cloro-pirazol-1-il)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-oxo-6-fenil-5,6,7-trihidro-4H-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-etiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-isopropiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-[5-(3-metoxi-fenoximetil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-6-fenil-benzo[b]furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-cloro-6-bromo-benzo[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-sec-butiltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-4-oxo-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-tieno[2,3-b] tien-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-indol-3-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metoxi-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-bencil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (Z)-1-(furan-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-formil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(1-ciano-2-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-etil-7-metil-indol-3-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(tien-3-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-dihidroximetil-4-metil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-ciano-5-metiltio-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-metil-5-bromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-etoxi-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-terc-butil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-metoxicarbonil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-hidroxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4,5-tricloro-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-trifluorometil-6-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-benciloxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-terc-butil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-fenilsulfonil-1H-indol-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-1H-indol-2-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-3H-inden-1-ilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-oxo-2,2-difeniletil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-fenetoxi-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(4-fenil-5-trifluorometil-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(1-cloro-nafto[2,1-b] tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(4-cloro-fenil)-5-metiltio-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-(2-etoxi-etoxi)-feniletenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-formilaminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidroxiamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[hidrazino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2-fluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[metilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-6’-fluoro-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(2,3-difluoro-feniletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-[dimetilamino(imino)metil]-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-2’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-2’-(2,4-dimetoxi-bencil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-etil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-metoxicarbonil-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-carboxi-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metoxicarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(4-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminocarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol]-1’-(ácido 2-etil-fosf�nico), 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(2-1H-tetrazol-5-il-1-oxo-etil)-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-carboxi-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[4-etoxi-2-(metilamino)amino-1,4-dioxo-butil]-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1H-tetrazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(hidroxisulfonilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(1-metil-imidazol-4-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[5-(N’-metil-hidrazino)-1,1-dioxo-3,4,5-trihidro-(2H)-tien-3-il] sulfonil-5’-aminometilespiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilcarbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-[(metoxicarbonil)metil]-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(3-metoxicarbonil-fenil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-metoxicarbonil-furan-2-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol], 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(5-carboxi-tien-3-il)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(metilsulfonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-(N’-metilhidrazino-carbonilmetil)sulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)indol], 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(4,5-dibromo-tien-2-il)carbonil-1’-hidroxisulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(3,4-diclorofenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]tiofeno], 1-(2,2-difeniletil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], (E)-1-(3-metil-tien-2-iletenil)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-(4-cloro-fenil)-tien-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-2-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], y 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-tien-3-ilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 9, en el que
    1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-fluoro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-5’-aminoiminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-cloro-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[4-feniletinil-piridin-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(4-metil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[5-(2,5-dimetil-feniletinil)-furan-2-il]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-butiltio-4-oxo-5,6,7-trihidro-4H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-metiltio-4-metoxi-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-benciltio-7-hidro-6H-benzo[c]tien-1-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-[3-(3-tien-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-aminocarbonil-fenil]carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)benzo[b]furano], 1-(3-metil-4-bromo-5-propoxi-tien-2-il)carbonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-benzo[b]furano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-oxo-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-1H-isoindol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-espiro[piperidina-4,3’-indano], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-metilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-fenilsulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol], y 1-(5-feniletinil-furan-2-il)carbonil-1’-aminosulfonil-5’-aminometil-espiro[piperidina-4,3’-(2H)-indol].
  12. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar una afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  13. 13.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa est� seleccionada de entre el asma, la rinitis alérgica, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa, las úlceras p�pticas, la conjuntivitis ocular y primaveral, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la urticaria, el penfigoide ampolloso, la esclerodermia, la fibrosis, la dermatitis, el prurito, el angioedema, la dermatitis eccematosa, la anafilaxis, la enfermedad hiperproliferativa de la piel, las afecciones inflamatorias de la piel, la cirrosis hepática, la glomerulonefritis, la nefritis, la inflamación vascular, la aterosclerosis o la restenosis.
  14. 14.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que la afección inflamatoria, vascular o dermatol�gica mediada por triptasa est� seleccionada de entre el asma, la rinitis alérgica, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn o el prurito.
  15. 15.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
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