ES2470329T3 - Derivado del ácido 3-(biariloxi) priopi�nico - Google Patents

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ES2470329T3 ES10811982.7T ES10811982T ES2470329T3 ES 2470329 T3 ES2470329 T3 ES 2470329T3 ES 10811982 T ES10811982 T ES 10811982T ES 2470329 T3 ES2470329 T3 ES 2470329T3
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Yumi Nakamoto
Yuichi Ochiai
Ryoko Kitazawa
Masashi Hasegawa
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** [en la que, R1 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado o un grupo alcoxi C1-4, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-4, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado, un grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o un grupo hidroxi alquilo C1-4, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-4 o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por -CH(Rc)-, Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por >=C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, y Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por >=CH-] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivado del ácido 3-(biariloxi) priopi�nico
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un derivado del ácido 3-(biariloxi) propi�nico o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que es útil como medicamento. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado del ácido 3-(biariloxi) propi�nico o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo, que tiene una acción supresora en la agregación plaquetaria.
Antecedentes de la invención
Recientemente, ha habido un incremento notable en las enfermedades cardiovasculares asociado con el envejecimiento de la población as� como con cambios en los hábitos alimentarios y estilos de vida. Dentro de éstas, las enfermedades tromb�ticas tales como el infarto cerebral, el infarto de miocardio, y los trastornos de la circulación periférica, no solamente tienen tasas de mortalidad altas, sino que también imponen una gran cantidad de cargas sociales o individuales a un paciente, tales como un mal pronóstico y limitaciones en la vida. Como causas directas del desencadenamiento de estas enfermedades, se conocen angioestenosis resultantes de trombos generados por medio de la activación plaquetaria (tales como la adhesión a un sitio de lesión vascular, la liberación de sustancias fisiológicamente activas, y la formación de coágulos), e isquemia asociada con la angioestenosis. Los fármacos que tienen una acción supresora sobre la agregación plaquetaria, que suprimen la activación plaquetaria, desempeñan un papel importante en la prevención del desencadenamiento, la prevención de la recurrencia o en el tratamiento de estas enfermedades, y se considera que éstos ser�n cada vez más importantes en el futuro, junto con el incremento de las enfermedades tromb�ticas.
Los ejemplos de sustancias in vivo que est�n involucradas en la agregación plaquetaria incluyen 5'-adenos�ndifosfato (ADP), tromboxano A2 (TXA2), col�geno, serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), o similares. Dentro de estos, se encuentran un receptor P2Y1 y un receptor P2Y12 como receptores de ADP, y algunos agentes antitromb�ticos existentes demuestran un efecto por medio de estas acciones antagonistas de los receptores. Los ejemplos de tales agentes antitromb�ticos incluyen ticlopidina u clorpidogrel. Estos compuestos se conocen por tener una estructura tienopirid�nica en común, pero ha habido una demanda de un fármaco que tenga una seguridad mayor y una eficacia de medicamento más excelente.
Por otro lado, como fármacos antagonistas para los receptores de ADP, que tienen una estructura no-tienopirid�nica, se conocen un derivado de ADP (véanse los Documentos de Patente 1, 2), un derivado de éster de ácido nicot�nico (véase el Documento de Patente 3), un derivado de tienopirimidina (véanse los Documentos de patente 4, 5), un derivado de sulfonil urea (véase el Documento de Patente 6), un derivado de piperazina (véanse los Documentos de Patente 7, 8), un derivado de quinolina (véase el Documento de Patente 9), un derivado de quinolina (véanse los Documentos de Patente 10, 11), un derivado de quinazolinadiona (véase el Documento de Patente 12), y similares.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documentos de Patente]
[Documento de Patente 1] Publicación Internacional N� WO 1999/002542
[Documento de Patente 2] Publicación Internacional N� WO 2007/140333
[Documento de Patente 3] Publicación Internacional N�. WO 2008/002247
[Documento de Patente 4] Publicación Internacional N�. WO 2003/022214
[Documento de Patente 5] Publicación Internacional N�. WO 2006/100591
[Documento de Patente 6] Publicación internacional N� WO 2007/056167
[Documento de Patente 7] Publicación Internacional N� WO 2002/098856
[Documento de Patente 8] Publicación internacional N� WO 2006/114774
[Documento de Patente 9] Publicación Internacional N�. WO 2008/128647
[Documento de Patente 10] Publicación Internacional N� WO 2008/062770
[Documento de Patente 11] Publicación internacional N� WO 2007/105751
[Documento de Patente 12] Publicación Internacional N� WO 2008/133155
Sumario de la invención
[Problemas a resolver por la invención]
Los presentes inventores han buscado un compuesto que tiene una seguridad más alta y una mayor excelencia de acción supresora de la agregación plaquetaria a fin de desarrollar un nuevo agente antitromb�tico, y como resultado han encontrado que un compuesto que tiene la fórmula general (I), o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según la presente invención tiene un excelente efecto supresor en la agregación plaquetaria, y han completado la presente invención.
[Medios para Resolver los Problemas] La presente invención se refiere a lo siguiente:
(1) un compuesto de la fórmula general (I):
[en la que,
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado o un grupo alcoxi C1-4, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo C1-4, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado, un grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o un grupo hidroxi alquilo C1-4, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-4 o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por -CH(Rc)-, Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, y Z representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =CH-] o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(2)
el compuesto, o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo que se ha descrito en el punto (1) anterior, en el que R1 representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo;
(3)
el compuesto, o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo que se ha descrito en el punto (1) anterior, en el que R1 representa un átomo de cloro;
(4)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (3) anteriores, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo;
(5)
el compuesto, o la sal farmac�logicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (3) anteriores, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno;
(6)
el compuesto, o la sal farmac�logicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (5) anteriores, en el que R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo;
(7)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (5) anteriores, en el que R3 representa un grupo metilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
(8)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (7) anteriores, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo amino;
(9)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (7) anteriores, en el que R5 representa un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo amino;
(10)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (9) anteriores, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro
o un grupo metilo;
(11)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (9) anteriores, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
(12)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (11) anteriores, en el que R1 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo;
(13)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (11) anteriores, en el que R1 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno
o un átomo de flúor;
(14)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (13) anteriores, en el que R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo;
(15)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (13) anteriores, en el que R9 representa un átomo de hidrógeno, y R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;
(16)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (15) anteriores, en el que R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo;
(17)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (16) anteriores, en el que X representa un átomo de oxígeno;
(18)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (16) anteriores, en el que X representa un grupo representado por -CH2-;
(19)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (18) anteriores, en el que Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, y Ra representa un átomo de hidrógeno;
(20)
el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (19) anteriores, en el que Z representa un átomo de nitrógeno;
(21)
el compuesto, o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo que se ha descrito en el punto (1) anterior, seleccionado entre los siguientes:
�cido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2R,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico, ácido (2S)-2-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]metil}butanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-5-fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1
il]carbonil}-2',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pentanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoro3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(3'-amino-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4] oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, y ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluoro-4-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico;
(22)
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-l-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(23)
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(24)
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(25)
�cido (3R)-3-{[4'-{{4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(26)
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(27)
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
(28)
un medicamento que comprende como un ingrediente activo el compuesto, o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo que se ha descrito en uno cualquiera del punto (1) a (27) anteriores;
(29)
un agente antiplaquetario que comprende como principio activo el compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a (27) anteriores;
(30)
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboemb�licas, que comprende como un principio activo el compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a (27) anteriores;
(31)
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades isqu�micas cerebrovasculares, síndrome agudo coronario, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en el que se aplican un injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (ICP), que comprende como principio activo el compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a (27) anteriores;
(32)
el uso del compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a (27) anteriores, para producir un medicamento;
(33)
el uso descrito en el punto (32) anterior, en el que el medicamento es un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboemb�licas;
(34)
el uso descrito en el punto (33) anterior, en el que la enfermedad tromboemb�lica es enfermedad cerebrovascular, síndrome coronario agudo, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (ICP);
(37)
el compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a
(27)
anteriores, para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboemb�licas; y
(38)
el compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable descrito en el punto (37) anterior, en el que la enfermedad tromboemb�lica es enfermedad cerebrovascular isqu�mica, síndrome coronario agudo, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome agudo coronario en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC)
o intervención coronaria percut�nea (ICP).
Adem�s, la presente invención se refiere a un procedimiento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades cerebrovasculares isqu�micas, síndrome coronario agudo, restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (PCI), tromboembolismo asociado con cirugía vascular y circulación sanguínea extracorp�rea, u oclusión arterial crónica, que comprende la administración parenteral u oral a un mamífero (preferentemente, un humano) de una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacol�gicamente aceptable descrito en uno cualquiera de los puntos (1) a
(27) anteriores.
En lo sucesivo en el presente documento, se explicar� la definición de sustituyentes en el compuesto (I) de la presente invención.
En el compuesto (I) de la presente invención, "átomo de halógeno" en la definición de R1, R2, R5 a R8, y Ra representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En el compuesto (I) de la presente invención, "grupo alquilo C1-4" en la definición de R1 a R12, y Ra representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, y similares.
En el compuesto (I) de la presente invención, "R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5" en la definición de R3 y R4 representa un grupo que forma (espiro)cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono junto con el átomo de carbono que est� unido a R3 y R4. Los ejemplos específicos incluyen un grupo (espiro)ciclopropilo, un grupo (espiro)ciclobutilo y un grupo (espiro)ciclopentilo.
"R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5" en la definición de R11 y R12 representa un grupo que forma (espiro)cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono junto con el átomo de carbono que est� unido a R11 y R12. Los ejemplos específicos incluyen un grupo (espiro)ciclopropilo, un grupo (espiro)ciclobutilo y un grupo (espiro)ciclopentilo.
En el compuesto (I) de la presente invención, "un grupo alquilo C1-4 halogenado" en la definición de R1, R3, y R4 representa un grupo en el que 1 � 2 o más átomos de hidrógeno en el "grupo alquilo C1-4" que se ha mencionado anteriormente se sustituyen por el "átomo de halógeno" que se ha mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, y similares.
En el compuesto (I) de la presente invención, "grupo alcoxi C1-4" en la definición de R1 representa un grupo en el que un átomo de oxígeno se une al "grupo alquilo C1-4" que se ha mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo secbutoxi, un grupo terc-butoxi, y similares.
En el compuesto (I) de la presente invención, "grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4" en la definición de R3 y R4 representa un grupo en el que el "grupo alcoxi C1-4" que se ha mencionado anteriormente se une al "grupo alquilo C1-4" que se ha mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo metoxibutilo, un grupo etoximetilo, un grupo etoxietilo, y similares.
En el compuesto (I) de la presente invención, "grupo hidroxi alquilo C1-4" en la definición de R3 y R4 representa un grupo en el que 1 átomo de hidrógeno del "grupo alquilo C1-4" que se ha mencionado anteriormente est� sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, y similares.
R1 en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, más preferentemente R1 representa un átomo de cloro o un grupo ciano, e incluso más preferentemente R1 representa un átomo de cloro.
R2 en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo, y más preferentemente R2 representa un átomo de hidrógeno.
R3 y R4 en el compuesto de la presente invención, cada uno independientemente, representan preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, más preferentemente, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, e incluso más preferentemente, R3 representa un grupo metilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Adem�s, cuando X representa un átomo de oxígeno, R3 representa un grupo metilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno, entonces el átomo de carbono al que R3 y R4 est�n unidos es un átomo de carbono asimétrico, y la configuración de R3 y R4 preferentemente asume la siguiente configuración (configuración S):
R5 en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo amino, más preferentemente R5 representa un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo amino, e incluso más preferentemente R5 representa un átomo de flúor.
R6 en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, y más preferentemente R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. Además, R6 est� sustituido preferentemente en la siguiente posición:
10 R7 y R8 en el compuesto (I) de la presente invención, cada uno independientemente, representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, y más preferentemente R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. Además, R7 y R8 est�n sustituidos preferentemente en las siguientes posiciones:
15 R9 y R10 en el compuesto (I) de la presente invención, cada uno independientemente, representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, más preferentemente R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, e incluso más preferentemente R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un grupo metilo. Además, cuando R9
representa un átomo de hidrógeno, y R10 representa un grupo metilo o un grupo etilo, entonces el átomo de carbono al que R9 y R10 est�n unidos es un átomo de carbono asimétrico, y la configuración de R9 y R10 preferentemente asume la siguiente configuración (configuración R).
R11 y R12 en el compuesto (I) de la presente invención, cada uno independientemente, representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo.
X en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de oxígeno, o un grupo representado por -CH2-.
Y en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, y Ra representa un átomo de hidrógeno, y más preferentemente Y representa un grupo representado por =C(Ra)-, y Ra representa un átomo de hidrógeno.
Z en el compuesto (I) de la presente invención representa preferentemente un átomo de nitrógeno.
En el compuesto (I) de la presente invención, preferentemente R1 representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de nitrógeno; o R1 representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo, R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, X representa un grupo representado por -CH2-, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de nitrógeno; y más preferentemente R1 representa un átomo de cloro, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo metilo, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R5 representa un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de nitrógeno; o R1 representa un átomo de cloro, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo metilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R5 representa un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo, X representa un grupo representado por -CH2-, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de nitrógeno.
"Sal farmacol�gicamente aceptable del mismo" en la presente invención representa una sal que puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (I) de la presente invención, al tener un grupo básico, tal como un grupo amino, con un ácido, o haciéndolo reaccionar, al tener un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, con una base.
Los ejemplos de la sal basada en un grupo básico incluyen hidrohaluros, tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos, tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alcanosulfonatos inferiores, tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; sulfonatos de arilo, tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de amino�cidos, tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos, prefiriéndose los metanosulfonatos.
Por otro lado, los ejemplos de la sal basada en un grupo ácido incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales sádicas, sales pot�sicas y sales de litio; sales de metales alcalinot�rreos, tales como sales cálcicas y sales de magnesio; sales de metales, tales como sales de aluminio y sales de hierro; sales inorgánicas, tales como sales de amonio; sales de amina que incluyen sales orgánicas, tales como sales de terc-octilamina, sales dibencilo, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de fenilglicina alquil éster, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'dibenciletilendiamina, sales de cloroproca�na, sales de proca�na, sales de dietanolamina, sales de Nbencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de amino�cidos, tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos, prefiriéndose sales sádicas o sales pot�sicas.
Hay dos casos en los que los compuestos (I) o sales farmacol�gicamente aceptables de los mismos de la presente invención se dejan en la atmósfera para absorber la humedad y convertirse en hidratos, y dichos hidratos también se incluyen en la presente invención.
Adem�s, hay casos en los que los compuestos (I) o sales farmacol�gicamente aceptables de los mismos de la presente invención se dejan en un disolvente para convertirse en solvatos, y dichos solvatos se incluyen también en la presente invención.
Hay casos en los que isómeros ópticos basados en un centro asimétrico en una molécula est�n presentes en el compuesto (I) de la presente invención. En el compuesto de la presente invención, todos estos isómeros y mezclas de los mismos se representan por una única fórmula, es decir, la fórmula general (I). Por consiguiente, la presente invención también incluir� cada uno de estos isómeros y mezclas de estos isómeros.
Hay dos casos en los que los atropis�meros est�n presentes en el compuesto (I) de la presente invención, dependiendo de los tipos de sustituyentes de un anillo de benceno, cuyos isómeros se obtienen a partir de la asimetría de ejes resultante de la limitación, por impedimento est�rico, de la rotación del enlace entre dos anillos de benceno de de un grupo bifenilo. La presente invención también incluir� estos isómeros y mezclas de estos isómeros.
Adem�s, el compuesto (I) de la presente invención también puede contener una relación no natural de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen un compuesto. Ejemplos de isótopos atómicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I), carbono-14 (34C), o similares. Además, dicho compuesto puede radiomarcarse con radiois�topos tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Un compuesto radiomarcado es útil como un agente terapéutico o preventivo, un agente de investigación, por ejemplo, un reactivo de ensayo, y un agente de diagnóstico, por ejemplo, un agente de diagnóstico por imagen in vivo. Todas las variantes de isótopos del compuesto de la presente invención se incluirán en el alcance de la presente invención, independientemente de si son o no radioactivos.
Entre los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, los ejemplos de compuestos representativos incluyen, pero sin limitación, los siguientes compuestos:
�cido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'
fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2R,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico, ácido (2S)-2-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]metil}butanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}2',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pentanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoro-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(3'-amino-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, y ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluoro-4-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico.
Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen:
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico,
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, o ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.
[Efecto de la invención]
Ya que el compuesto de la fórmula general (I) o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo de la presente invención, tiene una excelente acción supresora sobre la agregación plaquetaria, es útil como principio activo de un medicamento, en particular, un agente antiplaquetario, y es útil como principio activo de un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades tromboemb�licas. El compuesto de la fórmula general (I) o sal farmacol�gicamente aceptable del mismo de la presente invención, es particularmente útil como un principio activo de un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades cerebrovasculares isqu�micas (ataque cerebral isqu�mico transitorio (ACIT), infarto cerebral aterotromb�tico, infarto lagunar), de un agente preventivo y/o terapéutico para síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto agudo de miocardio), y de un agente preventivo para restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAP) o intervención coronaria percut�nea (ICP). Además, est� también disponible para el tratamiento de trombosis/embolismo asociado con cirugía vascular y circulación sanguínea extracorp�rea, as� como en la mejora del trastorno de circulación sanguínea, la mejora de varios síntomas isqu�micos tales como la úlcera, dolor y sensación de frío asociadas con la oclusión arterial crónica, y la mejora del trastorno de circulación sanguínea asociado con espasmo vascular cerebral posterior a hemorragia subaracnoidea.
Modo de realizar la invención
Un compuesto, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo de la presente invención, puede producirse usando la estructura básica del mismo o características basadas en los tipos de sustituyentes y aplicando diversos procedimientos de síntesis conocidos. Durante la producción, hay casos en los que es eficaz en una técnica de producción, dependiendo del tipo de un grupo funciona, sustituir dicho grupo funcional por un grupo protector adecuado (un grupo capaz de convertirse fácilmente en dicho grupo funcional) en fases a partir de materiales de partida a intermedios. Ejemplos de dicho grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares, y sus grupos protectores, por ejemplo, incluyen grupos protectores, o similares expuestos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3� ed., 1999)", y puede hacerse una selección apropiada para su uso dependiendo de estas condiciones de reacción. Dicho procedimiento permite obtener un compuesto deseado introduciendo dicho grupo protector y realizando la reacción, y después eliminando un grupo protector según sea necesario.
En lo sucesivo en el presente documento, se explicar� un compuesto (I) de la presente invención y los procedimientos representativos para producir un compuesto del material de partida que se va a usar para la producción del compuesto (I) de la presente invención. Además, los procedimientos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación, y pueden usarse los siguientes procedimientos, procedimientos conocidos, o modificaciones de los mismos.
Procedimiento de Producción 1
El Procedimiento de Producción 1 es un procedimiento para producir un compuesto (I) de la presente invención a partir del compuesto (1).
En las fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y y Z tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. PG1 y PG2 representan grupos protectores de ácido carbox�lico, y los ejemplos incluyen los grupos protectores, o similares expuestos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic 5 Synthesis (3� ed., 1999)". Preferiblemente, PG1 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo, y PG2 es un grupo terc-butilo o un grupo 2-trimetilsililetilo. M1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y M2 representa un ácido bor�nico o un éster del ácido bor�nico. Como alternativa, también es aceptable una combinación inversa de M1 y M2. LG1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p
10 toluenosulfoniloxi, o un grupo hidroxilo.
(Etapa 1-1)
La presente etapa es una etapa para introducir un grupo protector de un grupo carboxilo. El compuesto (2) puede producirse a partir del compuesto (1) usando un procedimiento apropiado fuera de las reacciones (a), (b), (c) o (d) que se describen a continuación.
15 La reacción (a) se realiza permitiendo que una base y un haluro de alquilo actúen sobre el compuesto (1) en un disolvente inactivo para dar la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, nitrilos, tales como acetonitrilo, o cetonas, tales como acetona, prefiriéndose N,N
20 dimetilformamida, acetonitrilo o acetona. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, terc-but�xido sádico o terc-but�xido pot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 2,6-lutidina, prefiriéndose carbonato pot�sico
o carbonato de cesio. Ejemplos del haluro de alquilo incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo o bromuro de bencilo.
Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 80 �C. El tiempo de 25 reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
La reacción (b) se realiza permitiendo que un ácido actúe sobre el compuesto (1) en un alcohol que corresponde a PG1. Ejemplos del alcohol incluyen metanol, etanol o alcohol benc�lico. Ejemplos del ácido incluyen ácidos
inorg�nicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido ox�lico, ácido metanosulf�nico, ácido ptoluenosulf�nico, ácido canforsulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, prefiriéndose ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 150 �C, preferentemente de 50 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La reacción (c) se realiza permitiendo que el cloruro de tionilo actúe sobre el compuesto (1) en un alcohol que corresponde a PG1. Ejemplos del alcohol incluyen metanol, etanol o alcohol benc�lico. Normalmente, la temperatura de reacción es de -20 �C a 100 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La reacción (d), en la que PG1 se usa para el caso de un grupo metilo, se realiza permitiendo que el trimetilsilildiazometano actúe sobre el compuesto (1) en un disolvente mixto de acetato de etilo, éter diet�lico o tolueno con metanol. Normalmente, la temperatura de reacción es de -20 �C a 50 �C, preferentemente de 0 �C a 30 �C. El tiempo de reacción es de 15 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 12 horas.
(Etapa 1-2)
La presente etapa es una reacción de Suzuki-Miyaura. Puede permitirse que una base y un catalizador de paladio actúen sobre el compuesto (2) y el compuesto (3) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (4). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida, dioxano o un disolvente mixto de dimetoxietano-agua. Ejemplos de la base incluyen carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, acetato sádico, fosfato tripot�sico, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, o similares, prefiriéndose con carbonato sádico, carbonato pot�sico o fosfato tripot�sico.
Ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilidenoacetona)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, bis(2,4-pentanodionato)paladio, acetato de paladio, o similares, prefiriéndose tetraquis(trifenilfosfina)paladio o [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Hay dos casos en los que, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua, es útil añadir como un aditivo trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, o similares. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 150 �C, preferentemente de 80 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
(Etapa 1-3)
La presente etapa es una etapa para producir el compuesto (6) haciendo reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5), y se mencionarán la (Etapa 1-3a) o la (Etapa 1-3b). El compuesto (5) puede producirse a partir de un compuesto disponible en el mercado o un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido, por ejemplo, un procedimiento expuesto en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3� ed., 1999 )", C.
P. Decicco y col., "Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 4782-4785 ", o similares.
(Etapa 1-3a)
La presente etapa es una reacción de sustitución en la que LG1 del compuesto (5) es un grupo saliente. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (4) y el compuesto (5) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (6). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, sulf�xidos, tales como dimetilsulf�xido o sulfolano, cetonas, tales como acetona, nitrilos, tales como acetonitrilo, o un disolvente mixto de los mismos, prefiriéndose N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidruro sádico, terc-but�xido sádico o terc-but�xido pot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 2,6-lutidina, prefiriéndose carbonato de cesio o carbonato pot�sico. Dependiendo de la reacción, hay casos en los que, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua, es útil usar como un aditivo yoduro sádico, yoduro pot�sico, yoduro de tetra n-butilamonio, o similares. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 150 �C, preferentemente de 50 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 100 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
(Etapa 1-3b)
Cuando LG1 del compuesto (5) es un grupo hidroxilo, la presente etapa es una reacción de Mitsunobu. Puede permitirse que un reactivo para su uso en la reacción de Mitsunobu actúe sobre el compuesto (4) y el compuesto (5)
en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (6). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, o un disolvente mixto de los mismos, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos del reactivo para su uso en la reacción de Mitsunobu incluyen una combinación de un derivado de ácido azodicarbox�lico, tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo o dipiperidinamida del ácido azodicarbox�lico, y un compuesto de fosfina, tal como trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina o tri-n-butilfosfina, prefiriéndose una combinación de azodicarboxilato de di-terc-butilo y trifenilfosfina. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 70 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
(Etapa 1-4)
La presente etapa es la desprotecci�n de PG1 del compuesto (6). Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (6) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (7). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tercbutanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano, etanol, metanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base que puede usarse, con la condición de que se use para la reacción habitual, los ejemplos de la misma incluyen hidróxido de litio, hidróxido sádico o trimetilsilanolato pot�sico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 60 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Cuando PG1 es un grupo bencilo, puede usarse también una reacción de hidrogen�lisis usando un catalizador de metal de transición en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para desproteger el PG1. Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tercbutanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, ácido acético, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o un disolvente mixto de los mismos. Ejemplos del catalizador de metal de transición incluyen óxido de platino, platino-carbono, negro de platino, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbono o níquel Raney, prefiriéndose paladio-carbono o hidróxido de paladio-carbono. Normalmente, la temperatura de reacción es de 10 �C a 60 �C, preferentemente de 20 �C a 35 �C. La presión de reacción es, en una atmósfera de hidrógeno, de la presión normal a un aumento de presión, preferentemente la presión normal. El tiempo de reacción es de 1 hora a 48 horas, preferentemente de 3 horas a 24 horas.
(Etapa 1-5)
La presente etapa es una reacción de amidaci�n. Puede permitirse que un agente de condensación actúe sobre el compuesto (7) y el compuesto (8) que puede obtenerse por un procedimiento de producción descrito posteriormente en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (9). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, N,Ndimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. Ejemplos del agente de condensación incluyen 1,1carbonildiimidazol, N,N'-diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, o similares, prefiriéndose clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio o cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio. Dependiendo del agente de condensación, puede usarse de forma simultánea 1-hidroxibenzotriazol. Dependiendo de la reacción, hay casos en los que, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua, es útil realizar la reacción en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, Nmetilmorfolina, piridina, o 4-(N,N-dimetilamino)piridina, o bases inorgánicas, tales como carbonato pot�sico, carbonato de cesio o carbonato ácido sádico, prefiriéndose diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 2 horas a 48 horas, preferentemente de 4 horas a 24 horas.
(Etapa 1-6)
La presente etapa es la desprotecci�n de PG2 del compuesto (9). Puede permitirse que un ácido actúe sobre el compuesto (9) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción, o sin usar un disolvente para producir el compuesto (I) de la presente invención. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como 5 benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol 10 isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose diclorometano. Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido ox�lico, ácido metanosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido canforsulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, prefiriéndose ácido trifluoroac�tico. Normalmente, la temperatura de
15 reacción es de -50 �C a 100 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 15 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Procedimiento de Producción 2
El Procedimiento de Producción 2 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (I) de la presente invención a partir del compuesto (4) en el Procedimiento de Producción 1.
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, Z, PG1, y LG1 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. PG3 representa un grupo protector de un grupo hidroxilo, y los ejemplos incluyen grupos sililo, tales como un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, o un grupo triisopropilsililo, o grupos éter cíclicos, tales como un grupo tetrahidropiranilo o un grupo tetrahidrofuranoilo,
25 prefiriéndose un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo terc-butildifenilsililo o un grupo tetrahidropiranilo.
(Etapa 2-1)
La presente etapa es una reacción de sustitución en la que LG1 del compuesto (10) es un grupo saliente, y es una reacción de Mitsunobu cuando LG1 es un grupo hidroxilo. De forma análoga a la etapa 1-3a o 1-3b, el compuesto
(11) puede producirse a partir del compuesto (4). El compuesto (10) puede producirse a partir de un compuesto disponible en el mercado o un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido, por ejemplo, un procedimiento expuesto en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3� ed., 1999)", o similares.
(Etapa 2-2)
La presente etapa es la desprotecci�n de PG1 del compuesto (11). De forma análoga a la Etapa 1-4, el compuesto
(12) puede producirse a partir del compuesto (11).
(Etapa 2-3)
La presente etapa es una reacción de amidaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-5, el compuesto (13) puede producirse a partir del compuesto (8) y el compuesto (12).
(Etapa 2-4)
La presente etapa es la desprotecci�n de PG3 del compuesto (13). Cuando PG3 del compuesto (13) es un grupo sililo, tal como un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo terc-butildifenilsililo, puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (13) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (14). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, nitrilos, tales como acetonitrilo, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos de la base incluyen fluoruro de tetra-n-butilamonio, fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de piridinio, prefiriéndose fluoruro de tetra-n-butilamonio. Dependiendo del compuesto, hay casos en los que es útil usar ácido acético como un aditivo. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 20 �C a 40 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 3 horas a 24 horas.
Cuando PG3 del compuesto (13) es un grupo éter cíclico, tal como un grupo tetrahidropiranilo, puede permitirse que un ácido actúe sobre el compuesto (13) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (14). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose metanol o etanol. Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido ox�lico, ácido metanosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido canforsulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, prefiriéndose ácido p-toluenosulf�nico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 70 �C, preferentemente de 20 �C a 40 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 12 horas, preferentemente de 1 hora a 6 horas.
(Etapa 2-5)
La presente etapa es una reacción de oxidación de alcoholes. Puede permitirse que un agente de oxidación actúe sobre el compuesto (14) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (I) de la presente invención. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como terc-butanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, cetonas, tales como acetona, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose acetonitrilo o un disolvente mixto de acetato de etilo-agua. Ejemplos del agente de oxidación incluyen una combinación de óxido de cromo (VI)/ácido sulfúrico, una combinación de cloruro de rutenio (III)/ácido ortopery�dico, una combinación de radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi/hipoclorito sádico/clorito sádico, o similares, prefiriéndose una combinación de radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi/hipoclorito sádico/clorito sádico. Es útil usar una solución convencional de pH de fosfato neutro (pH mantenido a 6,5-7,0) o bromuro pot�sico/ácido clorhídrico simultáneamente, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 20 �C a 60 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 48 horas, preferentemente de 4 horas a 24 horas.
Procedimiento de Producción 3
El Procedimiento de Producción 3 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (14) a partir del compuesto (11) en el Procedimiento de Producción 2.
5 En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, Z, PG1 y PG3 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. (Etapa 3-1) La presente etapa es la desprotecci�n de PG3 del compuesto (11). De forma análoga a la Etapa 2-4, el compuesto
(15) puede producirse a partir del compuesto (11).
10 (Etapa 3-2) La presente etapa es la desprotecci�n de PG1 del compuesto (15). De forma análoga a la Etapa 1-4, el compuesto
(16) puede producirse a partir del compuesto (15). (Etapa 3-3) La presente etapa es una reacción de amidaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-5, el compuesto (14) puede
15 producirse a partir del compuesto (8) y el compuesto (16). Procedimiento de Producción 4 El Procedimiento de Producción 4 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (4) en el
Procedimiento de Producción 1.
En las fórmulas, R5, R6, R7, R8, Y, PG1, M1 y M2 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente.
(Etapa 4-1)
5 La presente etapa es una reacción de Suzuki-Miyaura. De forma análoga a la Etapa 1-2, el compuesto (18) puede producirse a partir del compuesto (1) y el compuesto (17).
(Etapa 4-2)
La presente etapa es una reacción de esterificaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-1, el compuesto (19) puede producirse a partir del compuesto (18).
10 (Etapa 4-3)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo metoxi y PG1 del compuesto (19). Se permite que el ácido de Lewis actúe sobre el compuesto (19) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (20). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, nitrilos, tales como acetonitrilo, o
15 similares, prefiriéndose diclorometano. Ejemplos del ácido de Lewis incluyen tribromuro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de aluminio, o similares, prefiriéndose tribromuro de boro. Normalmente, la temperatura de reacción es de -78 �C a 40 �C, preferentemente de -20 �C a 30 �C. El tiempo de reacción es de 6 horas a 48 horas, preferentemente de 12 horas a 24 horas.
(Etapa 4-4)
20 La presente etapa es una reacción de esterificaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-1, el compuesto (4) puede producirse a partir del compuesto (20).
Procedimiento de Producción 5
El Procedimiento de Producción 5 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (20) en el Procedimiento de Producción 4.
En las fórmulas, R5, R6, R7, R8, Y, M1 y M2 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente.
(Etapa 5-1)
La presente etapa es una reacción de Suzuki-Miyaura. De forma análoga a la Etapa 1-2, el compuesto (22) puede 5 producirse a partir del compuesto (3) y el compuesto (21).
(Etapa 5-2)
La presente etapa es una reacción de hidrólisis de nitrilos. Puede permitirse que un ácido o una base actúen sobre el compuesto (22) en agua para producir el compuesto (20). Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, 10 tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido ox�lico, ácido metanosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido canforsulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, o ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidróxido de litio, o similares. Se prefiere un ácido inorgánico, y es más preferido ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 150 �C, preferentemente de 80 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de
15 4 horas a 12 horas.
Procedimiento de Producción 6
El Procedimiento de Producción 6 es un procedimiento para producir un compuesto en el que R5 es un átomo de flúor, e Y es un átomo de nitrógeno en el compuesto (21).
20 En las fórmulas, R6 y M1 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. (Etapa 6-1) La presente etapa es una reacción de sustitución de un grupo nitro. Un compuesto (24) puede producirse a partir del
compuesto (23) usando un procedimiento expuesto en Organic Letters, 2005, 7(4), 577-579. Procedimiento de Producción 7 25 El Procedimiento de Producción 7 es un procedimiento para producir un compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, y Z es un átomo de nitrógeno en el compuesto (8).
En las fórmulas, R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. El compuesto (8a) es un compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, y Z es un átomo de nitrógeno en el compuesto (8), y puede usarse una amina libre o una sal de adición de ácidos del mismo para la siguiente etapa. LG2 representa un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o un átomo de bromo.
(Etapa 7-1)
La presente etapa es una reacción de esterificaci�n de terc-butilo. Puede usarse un procedimiento para dejar que un reactivo de terc-butilaci�n actúe sobre el compuesto (25) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (26). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, o similares, prefiriéndose diclorometano. Ejemplos del reactivo de terc-butilaci�n incluyen N,N'-diisopropilimidocarbamato de terc-butilo, N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal o 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo, prefiriéndose N,N'diisopropilimidocarbamato de terc-butilo. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 40 �C, preferentemente de 20 �C a 35 �C. El tiempo de reacción es de 12 horas a 72 horas, preferentemente de 18 horas a 48 horas.
(Etapa 7-2)
La presente etapa es una reacción de eterificaci�n. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (26) y el compuesto (27) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (28). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, sulf�xidos, tales como dimetilsulf�xido o sulfolano, nitrilos, tales como acetonitrilo, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tolueno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base incluyen hidruro sádico, hidruro pot�sico, hidruro cálcico, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, o similares, prefiriéndose hidruro sádico. Normalmente, la temperatura de reacción es de -50 �C a 100 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
(Etapa 7-3)
La presente etapa es una reacción de reducción de un grupo nitro. Puede permitirse que un catalizador de metal actúe sobre el compuesto (28) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (29). Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, agua,
�cido acético, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose ácido acético o un disolvente mixto de etanol-agua. Ejemplos del catalizador de metal incluyen hierro, cinc, aluminio, estaño, indio, níquel Raney, o similares, prefiriéndose hierro. Cuando la reacción se realiza en un disolvente mixto de etanol-agua, es útil usar cloruro de amonio o cloruro cálcico simultáneamente, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 150 �C, preferentemente de 20 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
(Etapa 7-4)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n reductora. Puede permitirse que un agente reductor actúe sobre el compuesto (29) y el compuesto (30) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (31). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. Ejemplos del agente reductor incluyen triacetoxiborohidruro sádico, cianoborohidruro sádico, o borohidruro sádico, prefiriéndose triacetoxiborohidruro sádico. Dependiendo de la reacción, hay casos en los que es útil añadir ácidos, tales como ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido clorhídrico o tetraisoprop�xido de titanio, o agentes de deshidrataci�n, tales como tamices moleculares, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de reacción es de -50 �C a la temperatura con calentamiento a reflujo, preferentemente de la temperatura ambiente a 80 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
(Etapa 7-5)
.La presente etapa es la desprotecci�n de grupos protectores de una amina y un ácido carbox�lico del compuesto
(31)
seguido de una reacción de ciclaci�n intramolecular. Puede permitirse que un ácido actúe sobre el compuesto
(31)
sin usar un disolvente para producir el compuesto (8a). Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido metanosulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, prefiriéndose ácidos orgánicos, y siendo más preferido ácido trifluoroac�tico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 75 �C. El tiempo de reacción es de 12 horas a 48 horas, preferentemente de 24 horas a 36 horas.
Procedimiento de Producción 8
El Procedimiento de Producción 8 es un procedimiento alternativo para producir un compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, y Z es un átomo de nitrógeno en el compuesto (8).
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, LG2 y el compuesto (8a) tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. LG3 representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo hidroxilo.
5 (Etapa 8-1)
La presente etapa es una reacción de sustitución en la que LG3 del compuesto (32) es un grupo saliente, y es una reacción de Mitsunobu cuando LG3 es un grupo hidroxilo. De forma análoga a la Etapa 1-3a o 1-3b, el compuesto
(34) puede producirse a partir del compuesto (33). El compuesto (32) puede producirse a partir de un compuesto disponible en el mercado o un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido, por ejemplo, un
10 procedimiento expuesto en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3� ed., 1999 )", C. P. Decicco y col., "Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 4782-4785 ", o similares.
(Etapa 8-2)
La presente etapa es la desprotecci�n de un éster terc-but�lico. De forma análoga a la Etapa 1-6, el compuesto (35) puede producirse a partir del compuesto (34).
(Etapa 8-3)
La presente etapa es una reacción de amidaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-5, el compuesto (37) puede producirse a partir del compuesto (35) y el compuesto (36).
(Etapa 8-4)
La presente etapa es una reacción de amidaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-5, el compuesto (39) puede producirse a partir del compuesto (36) y el compuesto (38).
(Etapa 8-5)
La presente etapa es una reacción de hidrogen�lisis de éter benc�lico. Puede permitirse que un catalizador de metal de transición actúe sobre el compuesto (39) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción en una atmósfera de hidrógeno para producir el compuesto (40). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, ácido acético, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, o un disolvente mixto de los mismos. Ejemplos del catalizador de metal de transición incluyen óxido de platino, platino-carbono, negro de platino, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbono, o níquel Raney, prefiriéndose paladio-carbono o hidróxido de paladiocarbono. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 20 �C a 60 �C. La presión de reacción es, en una atmósfera de hidrógeno, de la presión normal a un aumento de presión, preferentemente la presión normal. El tiempo de reacción es de 1 hora a 48 horas, preferentemente de 3 horas a 24 horas.
(Etapa 8-6)
La presente etapa es una reacción de Mitsunobu. De forma análoga a la Etapa 1-3b, el compuesto (37) puede producirse a partir del compuesto (33) y el compuesto (40).
(Etapa 8-7)
La presente etapa es una reacción de transposición de Smiles seguida de una reacción de ciclaci�n intramolecular. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (37) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (41). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, nitrilos, tales como acetonitrilo, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro sádico, hidruro pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, o carbonato ácido sádico, prefiriéndose hidruro sádico o carbonato de cesio. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 150 �C, preferentemente de 10 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
(Etapa 8-8)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. Puede permitirse que un ácido actúe sobre el compuesto (41) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción o sin usar un disolvente para producir el compuesto (8a). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose diclorometano. Ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, acido percl�rico o ácido fosf�rico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido f�rmico, ácido ox�lico, ácido metanosulf�nico, ácido ptoluenosulf�nico, ácido canforsulf�nico, ácido trifluoroac�tico o ácido trifluorometanosulf�nico, prefiriéndose ácido trifluoroac�tico. Normalmente, la temperatura de reacción es de -50 �C a 100 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 15 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Procedimiento de Producción 9
El Procedimiento de Producción 9 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (41) en el Procedimiento de Producción 8.
En las fórmulas, R1, R2, R3, y R4 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. LG4 y LG5 representan un grupo saliente, siendo cada uno independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
(Etapa 9-1)
5 La presente etapa es una reacción de reducción de un grupo nitro. De forma análoga a la Etapa 7-3 � 8-5, el compuesto (43) puede producirse a partir del compuesto (42).
(Etapa 9-2)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n reductora. De forma análoga a la Etapa 7-4, el compuesto (44) puede producirse a partir del compuesto (30) y el compuesto (43).
10 (Etapa 9-3)
La presente etapa es una reacción de ciclaci�n intermolecular. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (44) y el compuesto (45) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (41). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 15 cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, sulf�xidos, tales como dimetilsulf�xido o sulfolano, nitrilos, tales como acetonitrilo, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos. Ejemplos de la base
20 incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, terc-but�xido sádico, o terc-but�xido pot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, o 2,6-lutidina, prefiriéndose carbonato pot�sico o 2,6-lutidina. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 200 �C, preferentemente de 20 �C a 150 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
25 Procedimiento de Producción 10
El Procedimiento de Producción 10 es un procedimiento para producir un compuesto en el que X es un grupo representado por -CH2-en el compuesto (8).
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, Z y LG2 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. El compuesto (8b) es un compuesto en el que X del compuesto (8) se representa por -CH2-, y puede usarse una amina libre o una sal de adición de ácidos del mismo para la siguiente etapa. Rb es un grupo metilo o un grupo etilo.
5 (Etapa 10-1)
La presente etapa es una reacción de Heck. Puede permitirse que una base y un catalizador de paladio actúen sobre el compuesto (46) y el compuesto (47) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (48). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil 10 éter, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metil-2-pirrolidinona. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, acetato sádico, acetato pot�sico, o fosfato tripot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-butilamina, o 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 15 prefiriéndose bases orgánicas, y siendo más preferidas diisopropiletilamina o trietilamina. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen bis(dibencilidenoacetona)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, acetato de paladio, paladio trifluoroacetato, paladio-carbono, o similares, prefiriéndose acetato de paladio. Es útil añadir como un aditivo 1,4-bis(difenilfosfino)butano y cloruro de tetra-nbutilamonio, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de
20 reacción es de 60 �C a 200 �C, preferentemente de 100 �C a 140 �C. El tiempo de reacción es de 12 horas a 48 horas, preferentemente de 20 horas a 30 horas.
(Etapa 10-2)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n reductora. De forma análoga a la Etapa 7-4, el compuesto (49) puede producirse a partir del compuesto (30) y el compuesto (48).
25 (Etapa 10-3)
La presente etapa es una reacción de reducción de una olefina. Puede permitirse que un catalizador de metal de transición actúe sobre el compuesto (49) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción en una atmósfera de hidrógeno para producir el compuesto (50). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, ésteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose metanol o etanol. Ejemplos del catalizador de metal de transición incluyen óxido de platino, platino-carbono, negro de platino, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbono, paladio-fibro�na, o níquel Raney, prefiriéndose paladio-fibro�na. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 20 �C a 50 �C. La presión de reacción es, en una atmósfera de hidrógeno, de la presión normal a un aumento de presión, preferentemente la presión normal. El tiempo de reacción es de 3 horas a 100 horas, preferentemente de 18 horas a 48 horas.
(Etapa 10-4)
La presente etapa es una reacción de ciclaci�n intramolecular. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (50) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (51). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tercbutanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos de la base incluyen terc-but�xido sádico, tercbut�xido pot�sico, met�xido sádico, met�xido pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, o similares, prefiriéndose terc-but�xido pot�sico. Normalmente, la temperatura de reacción es de -50 �C a 100 �C, preferentemente de -20 �C a 30 �C. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 12 horas, preferentemente de 10 minutos a 6 horas.
(Etapa 10-5)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n. Cuando R3 y R4 del compuesto (52) son ambos un átomo de hidrógeno, esta etapa no se realiza. Puede permitirse que una base y un electr�filo actúen sobre el compuesto (51) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (52). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos de la base incluyen hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sádica, diisopropilamida de litio, hidruro sádico, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, o similares, prefiriéndose hexametildisilazida de litio. Ejemplos del electr�filo que se van a usar incluyen haluro de alquilo, éster alqu�lico del ácido metilsulf�nico, éster alqu�lico del ácido p-toluenosulf�nico, o similares (dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo hidroxilo protegido. Un grupo protector de un grupo hidroxilo puede desprotegerse según sea necesario). Normalmente, la temperatura de reacción es de -100 �C a 80 �C, preferentemente de -78 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 24 horas, preferentemente de 10 minutos a 12 horas.
(Etapa 10-6)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. De forma análoga a la Etapa 8-8, el compuesto (8b) puede producirse a partir del compuesto (52).
Procedimiento de Producción 11
El Procedimiento de Producción 11 es un procedimiento para producir un compuesto en el que R5 es un grupo amino en el compuesto (I) de la presente invención.
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 X, Y y Z tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. El compuesto (Ia) es un compuesto en el que R5 del compuesto (I) se define por un grupo nitro. El compuesto (Ib) es un compuesto en el que R5 del compuesto (I) se define por un grupo amino.
(Etapa 11-1)
La presente etapa es una reacción de reducción de un grupo nitro. De forma análoga a la Etapa 7-3, el compuesto (Ib) puede producirse a partir del compuesto (Ia). Procedimiento de Producción 12 El Procedimiento de Producción 12 es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (6) en el
Procedimiento de Producción 1 a partir del compuesto (15) en el Procedimiento de Producción 3,
En las fórmulas, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11, R12, Y, PG1 y PG2 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente.
(Etapa 12-1)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un alcohol. De forma análoga a la Etapa 2-5, el compuesto (53) puede producirse a partir del compuesto (15).
(Etapa 12-2)
La presente etapa es una etapa en la que se introduce un grupo protector de un grupo carboxilo. Cuando PG2 es un grupo terc-butilo, puede usarse un procedimiento para permitir que un reactivo de terc-butilaci�n actúe sobre el compuesto (53) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (6). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, prefiriéndose tolueno. Ejemplos del reactivo de tercbutilaci�n incluyen N,N'-diisopropilimidocarbamato de terc-butilo, N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal o 2,2,2tricloroacetimidato de terc-butilo, prefiriéndose N,N'-diisopropilimidocarbamato de terc-butilo. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
Cuando PG2 es un grupo 2-trimetilsililetilo, puede permitirse que un reactivo para su uso en la reacción de Mitsunobu actúe sobre el compuesto (53) y 2-trimetilsililetanol en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (6). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Un reactivo para su uso en la reacción de Mitsunobu incluye una combinación de derivados de ácido azodicarbox�lico, tales como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo o dipiperidinamida del ácido azodicarbox�lico, y compuestos de fosfina, tales como trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, o tri-n-butilfosfina, prefiriéndose una combinación de azodicarboxilato di-terc-butilo y trifenilfosfina. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 70 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
Procedimiento de Producción 13
El Procedimiento de Producción 13 es un procedimiento para producir un compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, y Z es un grupo representado por =CH-en el compuesto (8).
un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo terc-butoxi. El compuesto (8c) es un compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, y Z se representa por =CH-en el compuesto (8), y puede usarse una amina libre o una sal de adición de ácidos del mismo para la siguiente etapa.
(Etapa 13-1)
La presente etapa es una reacción de reducción de un grupo nitro. De forma análoga a la Etapa 7-3 � 8-5, el compuesto (55) puede producirse a partir del compuesto (54).
(Etapa 13-2)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n reductora. De forma análoga a la Etapa 7-4, el compuesto (56) puede producirse a partir del compuesto (30) y el compuesto (55).
(Etapa 13-3)
La presente etapa es una reacción de ciclaci�n intermolecular. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (56) y el compuesto (57) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (58). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, sulf�xidos, tales como dimetilsulf�xido o sulfolano, nitrilos, tales como acetonitrilo, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, terc-but�xido sádico o terc-but�xido pot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 2,6-lutidina, prefiriéndose carbonato de cesio. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 200 �C, preferentemente de 60 �C a 160 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
(Etapa 13-4)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. De forma análoga a la Etapa 8-8, el compuesto (8c) puede producirse a partir del compuesto (58).
Procedimiento de Producción 14
El Procedimiento de Producción 14 es un procedimiento para producir un compuesto en el que X es un átomo de azufre, y Z es un átomo de nitrógeno en el compuesto (8).
5 En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, LG2, LG4 y LG6 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. El compuesto (8d) es un compuesto en el que X es un átomo de azufre, y Z es un átomo de nitrógeno en el compuesto (8), y puede usarse una amina libre o una sal de adición de ácidos del mismo para la siguiente etapa.
(Etapa 14-1)
10 La presente etapa es una etapa para introducir un grupo mercapto. En un disolvente inactivo con respecto a la reacción, el compuesto (27) se hace reaccionar con tiourea (59), y después puede permitirse que una base actúe sobre la misma para producir el compuesto (60). Los disolventes para su uso en la reacción con tiourea (59) incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, prefiriéndose metanol o etanol.
15 Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 100 �C, preferentemente de 40 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 3 horas a 12 horas.
Ejemplos del disolvente sobre los que se permite que actúe una base incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, agua, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose un
20 disolvente mixto de metanol-agua, o un disolvente mixto de etanol-agua. Ejemplos de la base incluyen carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidróxido sádico o hidróxido pot�sico, prefiriéndose hidróxido pot�sico o hidróxido sádico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 0 �C a 40 �C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 6 horas.
(Etapa 14-2)
25 La presente etapa es una reacción de alquilaci�n de un grupo mercapto. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (57) y el compuesto (60) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (61). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos, tales como pentano, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, �teres, tales
30 como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, sulf�xidos, tales como dimetilsulf�xido o sulfolano, nitrilos, tales como acetonitrilo, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, terc-but�xido sádico, o terc-but�xido pot�sico, o bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, o 2,6-lutidina, prefiriéndose carbonato pot�sico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
(Etapa 14-3)
La presente etapa es una reacción de reducción de un grupo nitro. De forma análoga a la Etapa 7-3, el compuesto
(62) puede producirse a partir del compuesto (61).
(Etapa 14-4)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n reductora. De forma análoga a la Etapa 7-4, el compuesto (63) puede producirse a partir del compuesto (30) y el compuesto (62).
(Etapa 14-5)
La presente etapa es una reacción de ciclaci�n intramolecular. Puede permitirse que una base actúe sobre el compuesto (63) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (64). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tercbutanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base incluyen terc-but�xido sádico, tercbut�xido pot�sico, met�xido sádico, met�xido pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, o similares, prefiriéndose carbonato de cesio .. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 200 �C, preferentemente de 40 �C a 150 �C. El tiempo de reacción es de 2 horas a 48 horas, preferentemente de 4 horas a 24 horas.
(Etapa 14-6)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. De forma análoga a la Etapa 8-8, el compuesto (8d) puede producirse a partir del compuesto (64).
Procedimiento de Producción 15
El Procedimiento de Producción 15 es un procedimiento para producir un compuesto en el que R3 es un grupo hidroximetilo en el compuesto (8).
En las fórmulas, R1, R2, X y Z tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente, y R4a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado, un grupo alcoxi C1-4alquilo C1-4 o un grupo hidroxi alquilo C1-4. El compuesto (8e) es un compuesto en el que R3 del compuesto (8) se define por un grupo hidroximetilo, y puede usarse una amina libre o una sal de adición de ácidos del mismo para la siguiente etapa.
(Etapa 15-1)
La presente etapa es una etapa para producir el compuesto (66) permitiendo que una base actúe sobre el compuesto (51) y carbonato de dietilo (65) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos de la base incluyen hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sádica, diisopropilamida de litio, hidruro sádico, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, o similares, prefiriéndose hidruro sádico o hexametildisilazida de litio. Normalmente, la temperatura de reacción es de 100 �C a 120 �C, preferentemente de -78 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 3 horas a 12 horas.
(Etapa 15-2)
La presente etapa es una reacción de alquilaci�n. Cuando R4a del compuesto (67) es un átomo de hidrógeno, esta etapa no se realiza. Puede permitirse que una base y un electr�filo actúen sobre el compuesto (66) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (67). Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforotriamida, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano. Ejemplos de la base incluyen hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sádica, diisopropilamida de litio, hidruro sádico, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, o similares, prefiriéndose hidruro sádico o hexametildisilazida de litio. Ejemplos del electr�filo que se van a usar incluyen haluro de alquilo, éster alqu�lico del ácido metilsulf�nico, éster alqu�lico del ácido p-toluenosulf�nico, o similares (Dichos grupos alquilo pueden sustituirse por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo hidroxilo protegido. Un grupo protector de un grupo hidroxilo puede desprotegerse según sea necesario). Normalmente, la temperatura de reacción es de -100 �C a 120 �C, preferentemente de -78 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 2 horas a 48 horas, preferentemente de 4 horas a 24 horas.
(Etapa 15-3)
La presente etapa es una reacción de reducción de un éster. Puede permitirse que un agente reductor actúe sobre el compuesto (67) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción en presencia de cloruro cálcico para producir el compuesto (68). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose metanol o etanol. Se prefiere borohidruro sádico como agente reductor. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
(Etapa 15-4)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. De forma análoga a la Etapa 8-8, el compuesto (8e) puede producirse a partir del compuesto (68).
Procedimiento de Producción 16
El Procedimiento de Producción 16 es un procedimiento para producir un compuesto en el que X es un grupo representado por -CH(OH)-en el compuesto (I) de la presente invención.
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Y, Z y PG2 tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente. El compuesto (Ic) es un compuesto en el que X del compuesto (I) se representa por -CH(OH)-.
5 (Etapa 16-1)
La presente etapa es una etapa para producir el compuesto (69) permitiendo que N-bromosuccinimida y 2,2'azoisobutironitrilo actúen sobre el compuesto (52) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción. Se prefiere tetracloruro de carbono como disolvente. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 80 �C, preferentemente de 50 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 15 minutos a 12 horas, preferentemente de 30
10 minutos a 6 horas.
(Etapa 16-2)
La presente etapa es una etapa para producir el compuesto (70), en la que se permite que el disolvente de dimetilsulf�xido actúe sobre el compuesto (69) en presencia de una base, y después se permite que un agente de oxidación actúe en un disolvente inactivo con respecto a la reacción. Cuando se permite que actúe el
15 dimetilsulf�xido, los ejemplos de la base que se usarán incluyen carbonato ácido sádico, carbonato sádico o carbonato pot�sico, prefiriéndose carbonato ácido sádico. Normalmente, la temperatura de reacción es de 20 �C a 150 �C, preferentemente de 20 �C a 100 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
Ejemplos del disolvente en el que el agente de oxidación se permite que actúen incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, prefiriéndose diclorometano. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 40 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 8 horas, preferentemente de 1 hora a 4 horas.
(Etapa 16-3)
La presente etapa es la desprotecci�n de un grupo terc-butiloxicarbonilo que es un grupo protector de una amina. De forma análoga a la Etapa 8-8, el compuesto (71) puede producirse a partir del compuesto (70).
(Etapa 16-4)
La presente etapa es una reacción de amidaci�n. De forma análoga a la Etapa 1-5, el compuesto (72) puede producirse a partir del compuesto (7) y el compuesto (71).
(Etapa 16-5)
La presente etapa es la desprotecci�n de PG2 del compuesto (72). De forma análoga a la Etapa 1-6, el compuesto
(73) puede producirse a partir del compuesto (72).
(Etapa 16-6)
La presente etapa es una reacción de reducción de una cetona. Puede permitirse que un agente de reducción actúe sobre el compuesto (73) en un disolvente inactivo con respecto a la reacción para producir el compuesto (Ic). Los ejemplos del disolvente incluyen �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc-butil metil éter, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoam�lico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina, un disolvente mixto de los mismos, o similares, prefiriéndose tetrahidrofurano, metanol, etanol, o un disolvente mixto de los mismos. Se prefiere borohidruro sádico como agente reductor. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 80 �C, preferentemente de 0 �C a 50 �C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 12 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Procedimiento de Producción 17
Adem�s, también pueden introducirse varios grupos funcionales del compuesto de fórmula general (I) de la presente invención aplicando una etapa, que normalmente puede emplearse por un experto en la técnica, tales como reacciones de sustituciones conocidas, reacciones de reducción, reacciones de oxidación o reacciones de alquilaci�n, para dar un compuesto que se obtiene en la etapa final o cualquiera de las etapas intermedias de los procedimientos de producción que se han mencionado anteriormente.
Por ejemplo, un átomo de bromo de R1 puede convertirse en un grupo ciano, un grupo etilo o un grupo metoxi. Para la conversión en un grupo ciano, puede usarse un procedimiento expuesto en Tetrahedron Letters, 2000, 41(18), 3271-3273. Puede permitirse que tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y cianuro de cinc actúen sobre un compuesto en el que R1 es un átomo de bromo en N,N-dimetilformamida para producir un compuesto en el que R1 es un grupo ciano. Es útil usar como un aditivo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y cinc, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de reacción es de 100 �C a 150 �C, preferentemente de 120 �C a 140 �C. El tiempo de reacción es de 15 minutos a 12 horas, preferentemente de 45 minutos a 6 horas.
Un compuesto en el que R1 es un grupo etilo puede producirse permitiendo que [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y dietil cinc actúen sobre un compuesto en el que R1 es un átomo de bromo en 1,4-dioxano. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 �C a 100 �C, preferentemente de 20 �C a 80 �C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 48 horas, preferentemente de 3 horas a 24 horas.
Un compuesto en el que R1 es un grupo metoxi puede producirse permitiendo que un catalizador y una base actúen sobre un compuesto en el que R1 es un átomo de bromo y metanol en tolueno. Puede usarse yoduro de cobre como catalizador. Puede usarse carbonato de cesio como la base. Es útil añadir como un aditivo 3,4,7,8-tetrametil-1,10fenantrolina, con el fin de permitir que la reacción continúe de forma continua. Normalmente, la temperatura de reacción es de 60 �C a la temperatura con calentamiento a reflujo. El tiempo de reacción es de 15 horas a 30 horas.
Un producto de cada una de las etapas anteriores puede aislarse de la mezcla de reacción según sea necesario después de la finalización de la reacción, como un compuesto libre o una sal del mismo, por medio de un procedimiento convencional, por ejemplo, (1) un procedimiento para concentrar la solución de reacción tal cual, (2) un procedimiento para eliminar los productos insolubles tal como un catalizador por filtración para concentrar entonces el filtrado, (3) un procedimiento para añadir a la solución de reacción agua y un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, dicloroetano, éter diet�lico, acetato de etilo, tolueno, o similares) para extraer un producto, (4) un procedimiento para recoger un producto cristalizado o precipitado por filtración, o similares. El producto aislado puede purificarse según sea necesario por medio de un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalizaci�n,
diversos tipos de cromatograf�a, o similares. Como alternativa, también puede usarse un producto de cada etapa para la siguiente etapa sin aislamiento o purificación.
El compuesto (I) de la presente invención se aísla y se purifica como un compuesto libre, una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo, un hidrato, o un solvato. La sal farmacol�gicamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención puede producirse sometiéndola a una reacción de salificaci�n del tipo convencional. El aislamiento y purificación se realizan aplicando una operación química habitual, tal como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalizaci�n o diversos tipos de cromatograf�a.
Pueden aislarse diversos isómeros usando una diferencia en las propiedades fisicoqu�micas entre isómeros. Por ejemplo, una mezcla rac�mica puede llevarse a un isómero �pticamente puro por medio de cristalización fraccional que la conduce a una sal diastereom�rica con una base o ácido �pticamente activo, cromatograf�a usando una columna quiral, u otros medios. Como alternativa, una mezcla diastereom�rica puede separarse por medio de cristalización fraccional, diversos tipos de cromatograf�a, u otros medios. Como alternativa, también puede producirse un compuesto �pticamente activo usando un material de partida �pticamente activo adecuado.
Los ejemplos del modo de administración de un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo de la presente invención, incluyen la administración oral usando comprimidos, granulados, polvos, cápsulas, jarabes, o similares, o la administración parenteral usando soluciones inyectables o supositorios, los cuales pueden administrarse sist�mica o típicamente.
Los ejemplos de la forma de un medicamento para la administración oral de un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo de la presente invención, incluye comprimidos, píldoras, granulados, polvos, cápsulas, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, o similares. Los ejemplos de la forma de un medicamento parenteral incluyen soluciones inyectables, ungüentos, geles, cremas, parches, nebulosas, inhaladores, pulverizadores, colirios, supositorios, o similares. Los medicamentos en estas formas pueden prepararse según los procedimientos convencionales usando un aditivo seleccionado apropiadamente, según sea necesario, de entre los aditivos farmac�uticamente aceptables, tales como excipientes, aglutinantes, diluyentes, estabilizantes, conservantes, colorantes, solubilizantes, agentes de suspensión, tampones, y agentes humectantes.
La dosificación de un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacol�gicamente aceptable del mismo de la presente invención tras la administración varía dependiendo de los síntomas, el pesos corporales, las edades, los modos de administración, o similares de un sujeto al que se le administra (animal de sangre caliente, por ejemplo, un humano). Por ejemplo, en el caso de la administración oral, es deseable administrarlo con un límite inferior de 0,001 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,01 mg/kg de peso corporal), y con un límite superior de 500 mg/kg de peso corporal (preferentemente, 50 mg/kg de peso corporal) por dosis, de una a varias veces al día dependiendo de los síntomas. Además, en el caso de administración por vía intravenosa, es deseable administrarlo con un límite inferior de 0,0005 mg/kg de peso corporal (preferentemente, 0,05 mg/kg de peso corporal) y un límite superior de 50 mg/Kg de peso corporal (preferentemente, 5 mg/kg de peso corporal) por dosis, de una a varias veces al día dependiendo de los síntomas.
[Ejemplos]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se explicar� en más detalle con referencia a ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de formulación y ejemplos de ensayo; sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo de Referencia 1
Trifluoroacetato de 7'-cloro-1'-piperidin-4-ilespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazina]-2'(1'H)-ona
(Ejemplo de Referencia 1-1)
A temperatura ambiente protegido de la luz, a N,N'-diisopropilcarbodiimida (99,75 g) se le a�adi� cloruro de cobre (I) (1,57 g), y después se a�adi� gota a gota terc-butanol (83 ml) durante 20 minutos seguido de agitaci�n durante 4
d�as. El sobrenadante (48 ml) se a�adi� gota a gota a una suspensión en diclorometano (120 ml) de ácido 1hidroxiciclopropanocarbox�lico (17,12 g) usando un baño de hielo durante 15 minutos. La temperatura se llev� de nuevo a temperatura ambiente seguido de agitaci�n durante 40 horas, y después se a�adi� ácido acético (11,5 ml) y se agit� durante 1 hora. La suspensión de reacción se filtr�, y al filtrado se le añadieron hielo-agua y carbonato ácido sádico para su neutralización. Después de retirar el precipitado por filtración, la fase orgánica separada del filtrado se lav� con carbonato ácido sádico saturado, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Después de añadir pentano al residuo, los productos insolubles se retiraron por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida, proporcionando 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de terc-butilo (11,65 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,09 (dd, 2H, J = 8,3, 4,4 Hz), 1,21 (dd, 2H, J = 8,3, 4,4 Hz), 1,47 (s, 9H), 2,99 (s a, 1H).
(Ejemplo de Referencia 1-2)
En refrigeración con hielo, a una suspensión en tolueno (60 ml) de hidruro sádico al 63 % (2,81 g) se le a�adi� gota a gota una solución en tolueno (30 ml) de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de terc-butilo (11,65 g) durante 15 minutos seguido de agitaci�n tal cual durante 30 minutos, y adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar de nuevo usando un baño de hielo, se a�adi� una solución en tolueno (30 ml) de 2,5-dicloro-3nitropiridina (7,13 g), y la temperatura se llev� de nuevo a la temperatura ambiente seguido de agitaci�n durante 3 horas. Después de añadir una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, la fase orgánica separada se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-[(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)oxi]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (9,61 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,33 (dd, 2H, J = 8,5, 5,6 Hz), 1,37 (s, 9H), 1,61 (dd, 2H, J = 8,5, 5,6 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 1-3)
A temperatura ambiente, a una solución en ácido acético (100 ml) de 1-[(5-cloro-3-nitropiridin-2il)oxi]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (9,61 g) se le a�adi� polvo de hierro (13,6 g) y se agit� durante 7 horas seguido de concentración a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y a una solución saturada de carbonato ácido sádico para su neutralización seguido de filtración a través de Celite. La fase orgánica retirada por separación del filtrado se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, y la fase acuosa se recogió y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 1-[(3-amino-5-cloropiridin-2-il)oxi]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (7,88 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) ! 1,23 (dd, 2H, J = 8,3, 5,4 Hz), 1,38 (s, 9H), 1,55 (dd, 2H, J = 8,3, 5,4 Hz), 3,85 (s a, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 1-4)
A temperatura ambiente, a una solución en 1,2-dicloroetano (280 ml) de 1-[(3-amino-5-cloropiridin-2il)oxi]cicloprapanocarboxilato de terc-butilo (7,88 g) se le añadieron 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22,1 g) y triacetoxiborohidruro sádico (23,5 g), y después la temperatura se elev� a 75 �C seguido de agitaci�n durante 20 horas. Después de llevar de nuevo la temperatura a la temperatura ambiente, se a�adi� una solución saturada de carbonato ácido sádico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-[(2-{[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]oxi}-5-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (7,09 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,23 (dd, 2H, J = 8,1, 5,6 Hz), 1,36 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,55 (dd, 2H, J = 8,1, 5,6 Hz), 2,00-2,02 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 0,4H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,71-3, 75 (m, 0,4H), 4,05-4,15 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 1-5)
Se agit� una solución en ácido trifluoroac�tico (70 ml) de 4-[(2-{[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]oxi}-5-cloropiridin-3il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,09 g) a 70 �C durante 28 horas. La temperatura se llev� de nuevo a temperatura ambiente seguida de concentración a presión reducida, y se a�adi� adicionalmente tolueno y se concentr� a presión reducida. Después de añadir éter al residuo, la suspensión se agit� durante 2 horas, y después los productos insolubles se recogieron por filtración, proporcionando trifluoroacetato de 7'-cloro-1'-piperidin-4ilespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazina]-2'(1'H)-ona (5,37 g).1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) !: 1,29-1,31 (m, 4H), 1,95-1,98 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,383,40 (m, 2H), 4,29-4,35 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (m a, 1H), 8,74 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 2
(3S)-7-Fluoro-3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
(Ejemplo de Referencia 2-1)
En refrigeración con hielo, a 5-fluoropiridin-2-amina (10,36 g) se le a�adi� ácido sulfúrico concentrado (48 ml) seguido de agitaci�n durante 10 minutos, y después se a�adi� gota a gota ácido nítrico fumante (3,83 ml) durante 30 minutos. La agitaci�n se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora, y adicionalmente a 55 �C durante 90 minutos. Se vertió en el mismo hielo y se neutralizó con una solución acuosa 10 N de hidróxido sádico seguido de concentración a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (600 ml) seguido de agitaci�n durante 30 minutos, y después los productos insolubles se retiraron por filtración para concentrar el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 5-fluoro-3-nitropiridin-2amina (2,66 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 6,61 (s a, 2H), 8,17 (dd, 1H, J = 7,6, 3,1 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 3,1 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2-2)
Se enfri� 5-fluoro-3-nitropiridin-2-amina (2,66 g) suspendida en ácido clorhídrico concentrado (35 ml) a -15 �C, y se a�adi� gota a gota una solución acuosa (7 ml) de nitrito sádico (2,57 g) durante 10 minutos. Después de agitar a -10 �C durante 1 hora, y una agitaci�n adicional a temperatura ambiente durante 1 hora, en refrigeración con hielo se a�adi� una solución acuosa al 30 % de hidróxido sádico para su neutralización. Los productos insolubles se recogieron por filtración, se lavaron con agua, se secaron al aire y después se disolvieron de nuevo en acetato de etilo, antes de retirar los productos insolubles por filtración. El filtrado se concentr� a presión reducida, proporcionando 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (1,41 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 8,03 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1-2, se us� (2S)-2-hidroxipropionato de terc-butilo (2,68 g) (The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4782-4785) en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 1-1, y se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 2-2 en lugar de 2,5-dicloro-3-nitropiridina, proporcionando (2S)-2-[(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)oxi]propionato de terc-butilo.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,43 (s, 9H), 1,66 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 5,26 (c, 1H, J = 7,0 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 7,0, 2,7 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1-3, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 2-3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 1-2, proporcionando (2S)-2-[(3-amino-5-fluoropiridin-2il)oxi]propionato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,43 (s, 9H), 1,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,98 (s a, 2H), 5,17 (c, 1H, J = 7,0 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2-5)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1-4, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 2-4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 1-3, proporcionando 4-({2-[(1S)-2-terc-butoxi-1-metil-2-oxoetoxi]5-fluoropiridin-3-il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,43 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 0,4H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,70-3,76 (m, 0,4H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,32-4,34 (m, 1H), 5,15 (c, 1H, J = 7,0 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 10,2, 2,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2-6)
Una solución en ácido trifluoroac�tico (10 ml) de 4-({2-[(1S)-2-terc-butoxi-1-metil-2-oxoetoxi]-5-fluoropiridin-3il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (861 mg) se agit� a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se concentr� a presión reducida. Al residuo se le añadieron diclorometano y una solución saturada de carbonato ácido sádico, y la solución se separ�. La fase acuosa se satur� con sal y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando (3S)7-fluoro-3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (434 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,60 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,69-1,82 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,273,31 (m, 2H), 4,48 (tt, 1H, J = 12,5, 3,9 Hz), 4,70 (c, 1H, J = 7,0 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de Referencia 3
Trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
(Ejemplo de Referencia 3-1)
A una solución en acetonitrilo (400 ml) de 2,5-dicloropiridin-3-ol (20,0 g) (Synthesis, 1990, 6, 499-501) y 2-bromo-2metilpropionato de terc-butilo (54,4 g) se le a�adi� a temperatura ambiente carbonato pot�sico (30,3 g) seguido de agitaci�n durante 12 horas con calentamiento a reflujo. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentr� a presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, proporcionando 2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (31,1 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,45 (s, 9H), 1,63 (s, 6H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
(Ejemplo de Referencia 3-2)
A una solución en diclorometano (157 ml) de 2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (79,1 g) se le a�adi� a 0 �C ácido trifluoroac�tico (157 ml). La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente, se agit� durante una noche y después se concentr� a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se destil� azeotr�picamente con tolueno, proporcionando ácido 2-[(2,5dicloropiridin-3-il)oxi]-2-metilpropi�nico (81,1 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,71 (s, 6H), 7,39 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
(Ejemplo de Referencia 3-3)
A una solución en diclorometano (1500 ml) de ácido 2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]-2-metilpropi�nico (81,1 g) y 4aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (67,3 g) se le añadieron en refrigeración con hielo diisopropiletilamina (161 ml) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (127 g). La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente, se agit� durante una noche, después se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, y después se agit� con calentamiento en un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo seguido de filtración para recoger 4-({2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]-2metilpropanoil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (97,1 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32-1,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,90-4,17 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
(Ejemplo de Referencia 3-4)
A temperatura ambiente, a una solución en N,N-dimetilformamida (1000 ml) de 4-({2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]-2metilpropanoil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (97,1 g) se le a�adi� carbonato de cesio (146 g) seguido de agitaci�n a 100 �C durante 4 horas. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice,
proporcionando 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (74,2 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,50 (s, 9H), 1,53 (s, 6H), 1,65-1,79 (m, 2H), 2,36-2,52 (m, 2H), 2,74-2,91 (m, 2H), 4,19-4,50 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7, 91 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
(Ejemplo de Referencia 3-5)
En refrigeración con hielo, a una solución en diclorometano (145 ml) de 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (74,2 g) se le a�adi� ácido trifluoroac�tico (145 ml) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le a�adi� éter, y la suspensión se agit� durante una noche. Los productos insolubles se recogieron por filtración, proporcionando trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (76,1 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,42 (s, 6H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,33-3,45 (m, 2H), 4,32-4,44 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,45 (m a, 1H), 8,81 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 4
Trifluoroacetato de (3S)-7-cloro-3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
(Ejemplo de Referencia 4-1)
A una solución en diclorometano (1000 ml) de ácido (2R)-2-(benciloxi)propi�nico (51,7 g) y 4-aminopiperidin-1carboxilato de terc-butilo (63,2 g) se le añadieron a temperatura ambiente clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (60,5 g) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (42,7 g) seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua, una solución saturada de carbonato ácido sádico, agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-{[(2R)-2(benciloxi)propanoil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,24-1,37 (m, 2H), 1,41 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,86-1,87 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,86-4,11 (m, 4H), 4,50 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 11, Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32-7,40 (m, 5H).
(Ejemplo de Referencia 4-2)
A temperatura ambiente, a una solución en metanol (200 ml) de 4--{[(2R)-2-(benciloxi)propanoil]amino}piperidin-1carboxilato de terc-butilo (6,90 g) se le a�adi� paladio al 10 % sobre carbono (2,03 g) seguido de agitaci�n durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtr� a través de Celite y después se concentr� a presión reducida, proporcionando 4-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,19 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,30-1,38 (m, 2H), 1,44 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,89-1,91 (m, 2H), 2,69 (s a, 1H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,87-3,97 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 7,4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 4-3)
A una solución en tetrahidrofurano (148 ml) de 4-{[(2R)-2-hidroxipxopanoil]amino}piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (5,13 g), 2,5-dicloropiridin-3-ol (3,40 g) y trifenilfosfina (6,41 g) se le a�adi� gota a gota a temperatura ambiente una solución en tetrahidrofurano (40 ml) de azodicarboxilato de di-terc-butilo (5,63 g) durante 10 minutos. La solución de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-({(2S)-2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]propanoil}amino)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (6,40 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,28-1,32 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,66 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,89-2,91 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 3H), 4,70 (c, 1H, J = 6,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J =
1,6 Hz).
(Ejemplo de Referencia 4-4)
A una solución en tetrahidrofurano (129 ml) de hidruro sádico al 63 % (1,59 g) se le a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano (80 ml) de 4-({(2S)-2-[(2,5-dicloropiridin-3-il)oxi]propanoil}amino)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (8,74 g) a 8 �C durante 15 minutos. La solución de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en hielo agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-[(3S)-7-cloro-3metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,00 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,60 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,70-1,75 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 2H), 4,33-4,40 (m, 3H), 4,71 (c, 1H, J = 6,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 4-5)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 4-4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando trifluoroacetato de (3S)-7-cloro-3-metil-1piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,45 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,97-3,14 (m, 2H), 3,36-3,39 (m, 2H), 4,32-4,35 (m, 1H), 4,87 (c, 1H, J = 6,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (m a, 1H), 8,71 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 5
Trifluoroacetato de 3,3,7-trimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
(Ejemplo de Referencia 5-1)
A temperatura ambiente, a una solución en disolvente mixto de 5-metil-3-nitropiridin-2-ol (5,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y metanol (200 ml) se le a�adi� paladio al 10 % sobre carbono (0,5 g) seguido de agitaci�n durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtr� a través de Celite, y después el filtrado se concentr� a presión reducida, proporcionando 3-amino-5-metilpiridin-2-ol (4,03 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,03(s, 3H), 4,11 (s a, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 12,21 (s a, 1H).
(Ejemplo de Referencia 5-2)
A temperatura ambiente, a una solución en disolvente mixto de 3-amino-5-metilpiridin-2-ol (4,03 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadieron 4-oxopiperidin--1-carboxilato de terc-butilo (13,04 g), triacetoxiborohidruro sádico (13,87 g) y ácido acético (3,75 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas. Después de llevar de nuevo la temperatura a la temperatura ambiente, se a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 4-[(2-hidroxi-5-metilpiridin-3il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,6 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ! 1,40-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,78-4,83 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 11,5-11,8 (m a, 1H).
(Ejemplo de Referencia 5-3)
A temperatura ambiente, a una solución en diclorometano (15 ml) de 4-[(2-hidroxi-5-metilpiridin-3-il)amino]piperidin1-carboxilato de terc-butilo (3,08 g) se le añadieron 2,6-lutidina (2,25 ml) y bromuro de 2-bromoisobutirilo (1,74 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se a�adi� N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agit� a 70 �C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(3,3,7-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,62-1,74 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).
(Ejemplo de Referencia 5-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 5-3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando trifluoroacetato de 3,3,7-trimetil-1-piperidin-4il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,38 (s, 6H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 2H), 3,38-3,41 (m, 2H), 4,34-4,42 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,42 (m a, 1H), 8,66 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 6
Trifluoroacetato de 3,3-dimetil-7-trifluorometil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
10 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, se us� 3-nitro-5-trifluorometilpiridin-2-ol en lugar de 5metil-3-nitropiridin-2-ol, proporcionando trifluoroacetato de 3,3-dimetil-7-trifluorometil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,46 (s, 6H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,38-3,41 (m, 2H), 4,40-4,47 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,40 (m a, 1H), 8,70 (m a, 1H).
15 Ejemplo de Referencia 7
Trifluoroacetato de 3,7-dimetil--1-piperidin-9-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, se us� bromuro de 2-bromopropano�lo en lugar de bromuro de 2-bromoisobutirilo, proporcionando trifluoroacetato de 3,7-dimetil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3
20 b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,62-2,79 (m, 2H), 2,983,13 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 4,32-4,38 (m, 1H), 4,75 (c, 1H, J = 6,6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,39 (m a, 1H), 8,64 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 8
25 Trifluoroacetato de 7-cloro-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
(Ejemplo de Referencia 8-1)
A una suspensión acuosa al 80 % en etanol (150 ml) de 5-cloro-3-nitropiridin-2-ol (15,0 g) y cloruro cálcico (9,54 g) se le a�adi� polvo de hierro (24,0 g) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 30 minutos, y adicionalmente con calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de llevar de nuevo la temperatura a la temperatura ambiente, la suspensión de reacción se filtr� a través de Celite. Al filtrado se le a�adi� agua y se extrajo 8 veces con un disolvente mixto de metanol-diclorometano (1:10). La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 3-amino-5-cloropiridin-2-ol (8,86 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 5,43 (s, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 11,52 (s, 1H).
(Ejemplo de Referencia 8-2)
A una suspensión en 1,2-dicloroetano (177 ml) de 3-amino-5-cloropiridin-2-ol (8,85 g) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (24,4 g) se le a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (26,0 g) seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 4 horas. Se añadieron adicionalmente 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,4 g) y triacetoxiborohidruro sádico (13,7 g) y se agitaron con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron agua y diclorometano, y la solución se separ�. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-[(5-cloro-2-hidroxipiperidin-3il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,7 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) ! 1,43-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,32-3,35 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,98-5,00 (m, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 12,37 (s a, 1H).
(Ejemplo de Referencia 8-3)
A una suspensión en N,N-dimetilformamida (60 ml) de 4-[(5-cloro-2-hidroxipiperidin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g) y carbonato pot�sico (3,79 g) se le a�adi� cloruro de cloroacetilo (1,09 ml) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a 140 �C durante 4 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con agua, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,33 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,50 (s, 9H), 1,73-1,76 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 4,22-4,40 (m a, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
(Ejemplo de Referencia 8-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 8-3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando trifluoroacetato de 7-cloro-1-piperidin-4-il-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) !: 1,92-1,94 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,38-3,40 (m, 2H), 4,32 (tt, 1H, J = 12,0, 3,4 Hz), 4,77 (s, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,38 (m a, 1H), 8,70 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 9
bis(Trifluoroacetato) de 7-cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
(Ejemplo de Referencia 9-1)
Una suspensión en N,N-dimetilformamida (406 ml) de 2,5-dicloropiridin-3-amina (81,2 g), acetato de paladio (11,2 g), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (42,5 g), acrilato de etilo (109 ml), diisopropiletilamina (174 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (161 g) se agit� a 140 �C durante 30 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua y la solución se separ�, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Al residuo se le a�adi� un disolvente mixto al 50 % de acetato de etilo-hexano seguido de agitaci�n. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con acetato de etilo, y el filtrado se concentr� a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando (2E)-3-(3-amino-5cloropiridin-2-il)acrilato de etilo (50,6 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,04 (s a, 2H), 4,27 q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 9-2)
A una solución en diclorometano (377 ml) de (2E)-3-(3-amino-5-cloropiridin-2-il)acrilato de etilo (37,7 g) y ácido trifluoroac�tico (12,7 ml) se le a�adi� 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (49,7 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (70,5 g) y se agit� a 40 �C durante 1,5 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron diclorometano y una solución saturada de carbonato ácido sádico, y la solución se separ�, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (2 ml), y se a�adi� paladio al 1,7 %-fibro�na (10 g) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtr�, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-{[5-cloro-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piridin-3-il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (55,3 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,79-2,88 (m, 4H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 2H), 4,14 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 9-3)
En refrigeración con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (500 ml) de 4-{[5-cloro-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piridin-3il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (54,7 g) se le a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano (1 M, 159 ml) de terc-but�xido pot�sico durante 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, a la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-{7-cloro-2-oxo3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (31,2 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,68-1,72 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 2H), 4,26-4,37 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 9-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 9-3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando bis(trifluoxoacetato) de 7-cloro-1-piperidin--4-il-3, 4-dihidro--1, 5-naftiridin--2 (1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,87-1,91 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 2H), 4,17-4,23 (m, 1H), 4,88 (m a, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (m a, 1H), 8,67 (m a, 1H).
Ejemplo de Referencia 10
Trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
(Ejemplo de Referencia 10-1)
A una solución en tetrahidrofurano (195 ml) de 4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (13,0 g) se le a�adi� gota a gota a -78 �C una solución en tetrahidrofurano (1 M, 39,1 ml) de hexametildisilazida de litio. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano (65 ml) de yoduro de metilo (2,65 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos y en refrigeración con hielo durante 1 hora, a la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, y la solución se separ�. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7cloro-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,2 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,25 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,61-1,76 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 2H), 2,58-2,67
(m, 1H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H, J = 15,6, 11,7 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 15,6, 5,5 Hz), 4,23-4,38 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 10-2)
A una solución en tetrahidrofurano (161 ml) de 4-(7-cloro-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (10,7 g) se le a�adi� gota a gota a -78 �C hexametildisilazida de litio (solución 1,0 M de tetrahidrofurano, 31,0 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 15 minutos y en refrigeración con hielo durante 20 minutos, se a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano (54 ml) de yoduro de metilo (2,10 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, a la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, y la solución se separ�. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7-clora-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (9,31 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,65-1,68 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 4,27-4,39 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo de Referencia 10-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 102 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1piperidin-4-il-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,03 (s, 6H), 1,83-1,86 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,39 (m a, 1H), 8,73 (m a, 1H).
Ejemplo 1
�cido 3-{[3'-fluoro-4'-({4-[(3S)-7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperadin-1il}carbonil)bifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 1-1)
A temperatura ambiente protegido de la luz, a N,N'-diisopropilcarbodiimida (99,75 g) se le a�adi� cloruro de cobre (I) (1,57 g), y después se a�adi� gota a gota terc-butanol (83 ml) durante 20 minutos seguido de agitaci�n durante 4 días. El sobrenadante (78 ml) se a�adi� gota a gota a una suspensión en diclorometano (270 ml) de ácido 3-bromo2,2-dimetilpropanoico (49,4 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de agitaci�n durante 18 horas. Se a�adi� ácido acético (18,8 ml) y se agit� durante 1 hora. La suspensión de reacción se filtr�, y al filtrado se le añadieron hielo-agua y carbonato ácido sádico para su neutralización. Después de retirar el precipitado por filtración, la fase orgánica separada del filtrado se lav� con carbonato ácido sádico saturado, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Después de añadir pentano al residuo, los productos insolubles se retiraron por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido terc-butil 3-bromo-2,2dimetilpropanoico (18,81 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,27 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 3,47 (s, 2H).
(Ejemplo 1-2)
A una solución en N,N-dimetilformamida (400 ml) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (50,3 g) se le añadieron a temperatura ambiente carbonato pot�sico (63,5 g) y bromuro de bencilo (27,3 ml) seguido de agitaci�n a 60 �C durante 3 horas. Después de retirar el precipitado por filtración, el filtrado se concentr� a 100 ml, y después se diluyó con acetato de etilo. Se lav� secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 4-bromo-2-fluorobenzoato de bencilo (70,5 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 5,37 (s, 2H), 7,33-7,46 (m, 7H), 7,84 (t, 1H, J = 8,4 Hz).
(Ejemplo 1-3)
A una solución en disolvente mixto de 4-bromo-2-fluorobenzoato de bencilo (67,0 g) y ácido 2-hidroxifenilbor�nico (31,3 g) en 1,2-dimetoxietano (750 ml) y agua (250 ml) se le añadieron carbonato sádico (68,7 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (12,5 g) seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente, y después se vertió en hielo agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, y se lav� adicionalmente con hexano, proporcionando 3-fluoro-2'hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo (62,5 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 5,07 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (td, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,287,32 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 5H), 7,48-7,49 (m, 2H), 8,06 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 1-4)
A una solución en N,N-dimetilformamida (200 ml) de 3-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo (14,8 g) se le a�adi� a temperatura ambiente carbonato de cesio (37,5 g) seguido de agitaci�n durante 30 minutos. A esta se le a�adi� una solución en N,N-dimetilformamida (200 ml) de 3-bromo-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (27,2 g) seguido de agitaci�n a 60 �C durante 3 días. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil3"oxopropoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (15,0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,17 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 3,94 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (td, 1H, J = 7,4, 0,8 Hz), 7,31-7,42 (m, 7H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,96 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 1-5)
A una solución en disolvente mixto de 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (15,0 g) en agua (75 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se le a�adi� paladio al 10 % sobre carbono (4,50 g) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 7 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtr� a través de Celite, y se lav� con metanol, y después el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (8,38 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,19 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 3,96 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (td, 1H, J = 7,4, 0,8 Hz), 7,33-7,42 (m, 4H), 8,04 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 1-6)
A temperatura ambiente, a una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) de (3S)-7-fluoro-3-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (Ejemplo de Referencia 2) (434 mg) y ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3oxopropoxi)-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (636 mg) se le añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (683 mg) y diisopropiletilamina (0,855 ml) seguido de agitaci�n durante 24 horas. La solución de reacción se vertió en agua (40 ml) y se agit� durante 6 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó, proporcionando 3-{[3'-fluoro-4'-({4-[(3S)-7-fluoro-3--metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1il}carbonil)bifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (940 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,15 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,60-1,95 (m, 5H), 2,50-2,59 (m, 2H), 2,80-3,36 (m a, 3H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 4,67-4,72 (m, 1H), 4,99-5,04 (m, 1H), 6,69-7,06 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,81-7,82 (m, 1H).
(Ejemplo 1-7)
Una solución en ácido trifluoroac�tico (10 ml) de 3-{[3'-fluoro-4'-({4-[(3S)-7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)bifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (940 mg) se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo resultante se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sádico, y después se a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Al residuo se le a�adi� acetato de etilo-hexano para recoger el precipitado por filtración. Se disolvió de nuevo en etanol, al que se le a�adi� agua, y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando ácido 3-{[3'-fluoro-4'-({4-[(3S)-7-fluoro-3-metil-2-oxo--2,3-dihidro1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)bifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico (668 mg).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,21 (s, 6H), 1,60 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,80-3,82 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,33-4,63 (m a, 1H), 4,67-4,71 (m, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 2
�cido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo"2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ilpiperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 en el Ejemplo 1-6, proporcionando ácido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,21 (s, 6H), 1,60 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,33-4,63 (m a, 1H), 4,71 (c, 1H, J =
10 6,6 Hz), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,24-7,44 (m, 6H), 7,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 3
�cido 3-{[4'-({4-[3,3-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 6 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 en el Ejemplo 1-6, proporcionando ácido 3-{[4'-({4-[3,3-dimetil-2-oxo-7(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il)carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2dimetilpropanoico.
20 1H RMN (400 MHz, CD3OD) !: 1,19 (s, pH), 1,52 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 1H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,602,80 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,73-3,76 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,40-4,55 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
Ejemplo 4
�cido 3-[(4'-{[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-225 il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 7 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 en el Ejemplo 1-6, proporcionando ácido 3-[(4'-{[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1--il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CaCl3) !: 1,21 (s, 6H), 1,58 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,96 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 3,99 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,36-4,83 (m, 1H), 4,67 (c, 1H, J = 6,9 Hz), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,77 (s, 1H).
Ejemplo 5
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 5-1)
En refrigeración con hielo, a una solución en diclorometano (20,0 ml) de (S)-1,3-butanodiol (519 mg) se le añadieron trietilamina (1,04 ml) y terc-butilclorodifenilsilano (1,63 ml) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, proporcionando (2S)-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}butan-2-ol (1,69 g). 1H RMN(400 MHz, CDCl3) !: 1,05 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,58-1,68 (1H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,80-3,91 (2H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 7,37-7,50 (6H, m), 7,69 (4H, d, J = 6,2 Hz).
(Ejemplo 5-2)
A una solución en tetrahidrofurano (24 ml) de 3-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1-3) (968 mg) se le añadieron a temperatura ambiente (2S)-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}butan-2-ol (1,48 g), trifenilfosfina (1,18 g) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,04 g) seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (2,25 g).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,02 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,71-1,77 (m, 1H), 1,88-1,94 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,71-4,77 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 15H), 7,55-7,66 (m, 4H), 7,88-7,91 (m, 1H).
(Ejemplo 5-3)
En una atmósfera de hidrógeno, una suspensión en tetrahidrofurano (45 ml) de 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}1-metilpropil]oxi]-3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (2,23 g) y hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (2,23 g) se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se filtr� a través de Celite y se lav� con metanol, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se secó, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (1,31 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,26 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,43 (m, 10H), 7,56-7,63 (m, 4H), 7,96 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
(Ejemplo 5-4)
A una solución en N,N-dimetilformamida (6 ml) de ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)sililoxi}-1-metilpropil]oxi}-3fluorobifenil-4-carbox�lico (387 mg) se le añadieron a temperatura ambiente trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1piperidin-4-il-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (Ejemplo de Referencia 10) (291 mg), diisopropiletilamina (0,497 ml) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (298 mg) seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lav� secuencialmente con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, una solución saturada de carbonato ácido sádico y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-{1-[{2'-{[(1R)--3-{[terc--butil(difenil)silil]oxi}-1
metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-7-cloro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (530 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,03 (m, 9H), 1,14 (s, 6H), 1,26 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,64-1,97 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 3H), 3,13-3,19 (m, 1H), 3,67-3,81 (m, 3H), 4,15-4,71 (m a, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H), 4,97-5,00 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 12H), 7,56-7,64 (m, 4H), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 5-5)
A una solución en tetrahidrofurano (11 ml) de 1-{1-[(2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3fluorobifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-7-cloro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (525 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente una solución en tetrahidrofurano (1 M, 1,28 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio seguido de agitaci�n durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lav� secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 7-cloro-1-{1-[(3--fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil-4il)carbonil]piperidin-4-il}--3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (301 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,73 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 3H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,23-4,67 (m a, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,98-5,01 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 6H), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 5-6)
En refrigeración con hielo, a una solución de disolvente mixto de 7-cloro-1-{1-[(3--fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1metilpropil]oxi]bifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (296 mg) en acetato de etilo (6 ml) y agua (2 ml) se le añadieron un radial de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi (4,0 mg) y bromuro pot�sico (60,7 mg). A esta se le a�adi� gota a gota una solución acuosa al 5 % de hipoclorito sádico (0,812 ml) seguido de agitaci�n durante 1 hora. Se a�adi� ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a aproximadamente 4, y después se a�adi� clorito sádico al 79 % (73,0 mg) y se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron agua, una solución acuosa saturada de sulfito sádico y una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico seguido de la extracción con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro--3,3-dimetil-2-oxo-3,4dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico (202 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 15,6, 5,5 Hz), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H, J = 15,6, 7,0 Hz), 2,84-2,92 (m, 3H), 3,17-3,26 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 3,90-4,70 (m a, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 4,96-5,00 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26-7,43 (m, 6H), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 6
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 en el Ejemplo 5-4, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,89-1,91 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J = 15,9, 5,6 Hz), 2,52-2,68 (m a, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 15,9, 7,1 Hz), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,17-3,28 (m a, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,30-4,67 (m a, 1H), 4,76-4,80 (m, 1H), 5,00-5,03 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,38-7,45 (a, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 7
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-{7-Cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil2-il)oxi]butanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 8 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 en el Ejemplo 5-4, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-([4-(7-cloro-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,75-1,78 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 15,8, 5,7 Hz), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,8, 7,2 Hz), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,15-3,26 (m,1H), 3,84-3,87 (m, 1H),
10 4,00-4,71 (m a, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,77-4,82 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,26-7,45 (m, 6H), 7,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 8
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2il)oxi]butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 en el Ejemplo 5-4, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2-oxo-3,4dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 2,50-2,76 (m, 6H), 2,84
20 2,91 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 3,85-4,76 (m a, 1H), 4,76-4,84 (m, 1H), 4,975,00 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 9
�cido (2R,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico
(Ejemplo 9-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-1, 5-2 y 1-5, se us� (2S,3S)-2-metilbutan-1,3-diol (Tetrahedron Letters, 2006, 47(7), 1213-1215) en lugar de (S)-1,3-butanodiol, proporcionando ácido 2'-([(1R,25)-3-([tercbutil(difenil)silil]oxi}-1,2-dimetilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 0,87 (d, 3H, J = 7, Hz), 1,04 (s, 9H), 1,16 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 2,04-2,09 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J = 10,3, 6,6 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 10,3, 4,9 Hz), 4,68-4,73 (m, 1H), 7,02 (td, 1H, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,27-7,42 (m, 10H), 7,56-7,63 (m, 4H), 7,96 (t, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 9-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 9-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, y se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (2R,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,13-1,15 (m, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,75 (dc, 1H, J = 11,2, 6,8 Hz), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 9,31-4,66 (m a, 2H), 5,00-5,02 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 10
�cido ((2S)-2-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]metil}butanoico
(Ejemplo 10-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-2 y 5-3, se us� (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)butan-1ol (The Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(18), 5317-5323) en lugar del compuesto del Ejemplo 5-1, proporcionando ácido 2'-{[(2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)butil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: -0,04 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,32-1,44 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 9,8, 4,7 Hz), 4,00 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,337,42 (m, 4H), 8,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 10-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido ((2S)-2-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]metil}butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,57-1,74 (m, 3H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,58-2,61 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,08-4,46 (m, 3H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 11
�cido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-illcarbonil}-3'-fluorobifenil2-il)oxi]-2-metilpropanoico
(Ejemplo 11-1)
A una solución en N,N-dimetilformamida (50,0 ml) de (2R)-3-bromo-2-metil-1-propanol (7,63 g) se le añadieron en refrigeración con hielo imidazol (7,13 g) y terc-butilclorodifenilsilano (14,8 ml) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, proporcionando {[(2R)-3-bromo--2-metilpropil]oxi}(terc-butil)difenilsilano (19,2 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,00 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,06 (s, 9H), 1,98-2,12 (m, 1H), 3,50-3,67 (m, 4H), 7,37-7,49 (m, 6H), 7,64-7,72 (m, 4H).
(Ejemplo 11-2)
A una solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 3-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1-3) (1,0 g) y {[(2R)-3-bromo-2-metilpropil]oxi}(terc-butil)difenilsilano (1,5 g) se le a�adi� a temperatura ambiente carbonato de cesio (2,4 g) seguido de agitaci�n a 60 �C durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2'-{[(2S)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropil]oxi}3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (1,5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,95 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,01 (s, 9H), 2,07-2,15 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 9,0, 5,5 Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 9,0, 5,9 Hz), 5,40 (s, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 13H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,57-7,59 (m, 4H), 7,87 (t, 1H, J = 8,0 Hz) .
(Ejemplo 11-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-3, se us� el compuesto del Ejemplo 11-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-2, proporcionando ácido 2'-{[(2S)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (s, 9H), 2,10-2,16 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 9,8, 4,9 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 8,8, 5,4 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 8,8, 5,9 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,25-7,40 (m, 10H), 7,59 (m, 4H), 7,93 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
(Ejemplo 11-4)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 11-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13-1,14 (m, 6H), 1,22 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,68-1,71 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 1H), 2,592,62 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 3H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 2H),4,20-4,80(m,1H), 4,95-4,99 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 6H), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 12
�cido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2metilpropanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,22 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,71-1,73 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,682,71 (m, 2H), 2,81-2,91 (m, 2H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 4,17 4,41 (m, 1H), 4,95-4,98 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 2H), 7,26-7,39 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 13
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorofenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 13-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-3, se us� ácido 5-fluoro-2-hidroxifenilbor�nico en lugar de ácido 2hidroxifenilbor�nico, proporcionando 3,5'-difluoro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 9,96 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,89-6,90 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,47-7,48 (m, 2H), 8,06 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 13-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-2, se us� el compuesto del Ejemplo 13-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3,5'-difluoxobifenil-4-carboxilato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,05 (s, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 2H), 4,61-4,69 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,34-7,45 (m, 7H), 7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,93 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 13-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-5, se us� el compuesto del Ejemplo 13-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-4, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3,5'-difluorobifenil-4carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !; 1,01 (s, 9H), 1,19 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 1H), 3,60-3,76 (m, 2H), 4,56-4,68 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,23-7,44 (m, 8H), 7,52-7,66 (m, 4H), 7,95 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 13-4)
A temperatura ambiente, a una solución en diclorometano (10 ml) de ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1metilpropil]oxi}-3,5'-difluorobifenil-4-carbox�lico (180 mg) se le añadieron trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1
piperidin-4-il-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (Ejemplo de Referencia 3) (132 mg), diisopropiletilamina (0,280 ml) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (183 mg) seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lav� secuencialmente con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, una solución saturada de carbonato ácido sádico y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-{1-[(2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1metilpropil]oxi}-3,5'-difluorobifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-7-cloro-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (256 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,02 (s, 9H), 1,20 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,81-1,94 (m, 2H), 2,46-2,65 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 1H), 3,05-3,24 (m, 1H), 3,61-3,82 (m, 3H), 4,20-5,04 (m a, 3H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,18-7,43 (m, 10H), 7,52-7,64 (m, 4H), 7,87-7,92 (m, 1H).
(Ejemplo 13-5)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-5, se us� el compuesto del Ejemplo 13-4 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-4, proporcionando 7-cloro-1-{1-[(3,5'-difluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil-4il)carbonil]piperidin-4-il}-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,22 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,56-1,94 (m, 4H), 2,48-2,68 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 1H), 3,10-3,29 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 2H), 3,75-3,87 (m a, 1H), 4,20-4,80 (m, 2H), 4,93-5,05 (m a, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,24-7,50 (m, 4H), 7,91 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
(Ejemplo 13-6)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 13-5 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-5, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorofenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,25 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,66-1,77 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,43-2,72 (m, 4H), 2,80-2,94 (m, 1H), 3,11-3,29 (m a, 1H), 3,75-3,87 (m, 1H), 4,25-4,72 (m a, 2H), 4,94-5,05 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,22-7,47 (m, 4H), 7,91 (s, 1H).
Ejemplo 14
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 10 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (m, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,84-1,88 (m, 1H), 2,47-2,71 (m, 4H), 2,85-2,92 (m, 3H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H),3,40-4,60 (m a, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,96-5,00 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 3H), 7,26-7,44 (m, 4H), 8,20 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 15
�cido 3-[(4'-{[4-(7'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-1'(2'H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 15-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-2, se us� ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en lugar de ácido 4-bromo2-fluorobenzoico, proporcionando 4-bromo-2-metilbenzoato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,58 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,32-7,45 (m, 7H), 7,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
(Ejemplo 15-2)
A una solución en 1,4-dioxano (99 ml) de 4-bromo-2-metilbenzoato de bencilo (6,63 g) se le añadieron a temperatura ambiente 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenol (4,86 ml), fosfato tripot�sico hidrato (16,8 g), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (860 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (584 mg) seguido de agitaci�n a 80 �C durante 8 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y diclorometano, y la solución se separ�. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2'-hidroxi-3-metilbifenil-4carboxilato de bencilo (6,01 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,66 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,23-7,47 (m, 9H), 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
(Ejemplo 15-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-4 y 1-5, se us� el compuesto del Ejemplo 15-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-metilbifenil-4carbox�lico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) !: 1,13 (s, 6H), 1,21 (s, 9H), 2,56 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 12,79 (s a, 1H).
(Ejemplo 15-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-4, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 1 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, y se us� el compuesto del Ejemplo 15-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando 3-[(4'-{[4-(7'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-1'(2'H)il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,15 (s, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,32-1,46 (m, 4H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 2,33 y 2,48 (s, total 3H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,294,33 (m, 1H), 5,05-5,08 (m, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,87 (d, 1H, J = 1,6 Hz) .
(Ejemplo 15-5)
A una solución en diclorometano (13 ml) de 3-[(4'-{[4-(7'-Cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]1'(2'H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (642 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente ácido trifluoroac�tico (6,5 ml) seguido de agitaci�n durante una noche. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le a�adi� una solución saturada de carbonato ácido sádico para su neutralización, y después se a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando ácido 3-[(4'-{[4-(7'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-1'(2'H)il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico (440 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,20 (s, 6H), 1,31-1,45 (m, 4H), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,26 y 2,44 (s, total 3H), 2,48-2,67 (m, 2H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 4,24-4,27 (m, 1H), 5,01-5,04 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 6H), 7,87-7,88 (m, 1H).
Ejemplo 16
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 16-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-2 y 5-3, se us� el compuesto del Ejemplo 15-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3metilbifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,25 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,66-3,78 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,43 (m, 10H), 7,577,64 (m, 4H), 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 16-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 16-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,31 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,67-1,71 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,32 y 2,49 (s, total 3H), 2,51-2,71 (m, 4H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,75-3,84 (m a, 1H), 4,33-4,45 (m, 1H), 4,684,72 (m, 1H), 5,03-5,07 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 6H), 7,91-7,92 (m, 1H).
Ejemplo 17
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 17-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-3, se us� el compuesto del Ejemplo 15-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-2, y se us� ácido 5-fluoro-2-hidroxifenilbor�nico en lugar de ácido 2-hidroxifenilbor�nico, proporcionando 5'-fluoro-2'-hidroxi-3-metilbifenil-4-carboxilato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,66 (s, 3H), 5,13 (s a, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,02-7,31 (m, 3H), 7,31-7,50 (m, 7H), 8,07 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
(Ejemplo 17-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-2 y 5-3, se us� el compuesto del Ejemplo 17-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-5' -fluoro-3metilbifenil-4-carbox�lico.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,20 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,56-4,63 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,28-7,43 (m, 9H), 7,57-7,63 (m, 4H), 8,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 17-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 17-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5'-fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,24 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 2,32 y 2,49 (s, total 3H), 2,45-2,67 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,71-3,84 (m, 1H), 4,30-4,46 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 5,03-5,07 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 3H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 18
�cido 3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3-b][1,4]oxazin]-1'(2'H)-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 18-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-2 y 15-2, se us� ácido 4-bromo-2-clorobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, proporcionando 3-cloro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 4,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,24-7,48 (m, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 18-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-4, se us� el compuesto del Ejemplo 18-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-clorobifenil-4-carboxilato de bencilo.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,18 (s, 6H), 1,29 (s, 9H), 3,94 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 8H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 18-3)
A una suspensión de disolvente mixto en tetrahidrofurano (48 ml) y agua (24 ml) de 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3oxopropoxi)-3-clorobifenil-4-carboxilato de bencilo (2,40 g) se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (224 mg). Después de agitar la solución de reacción a 60 �C durante 17 horas, se a�adi� adicionalmente hidróxido de litio monohidrato (112 mg) y se agit� a 60 �C durante 6 horas. Se a�adi� adicionalmente tetrahidrofurano(40 ml) y se agit� a 60 �C durante 1 hora. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio y diclorometano, y la solución se separ�. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Al residuo resultante se le a�adi� metanol y se diluyó con una gran cantidad de agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó, proporcionando ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-clorobifenil-4-carbox�lico (1,69 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,15 (s, 6H), 1,20 (s, 9H), 3,97 (s, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,387,42 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,65-7,66 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 13,35 (s a, 1H).
(Ejemplo 18-4)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4 y 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 1 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, y se us� el compuesto del Ejemplo 18-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando ácido 3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,3b][1,4]oxazin]-1'(2'H)-il)piperidin-1-il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,21 (s, 6H), 1,31-1,36 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,50-2,71 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,08-3,26 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,16-4,23 (m, 0,5H), 4,66-4,72 (m, 0,5H), 4,98-5,05 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 4H), 7,497,50 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H).
Ejemplo 19
�cido (3R)-3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 19-1)
A una solución en metanol (25 ml) de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5,0 g) se le a�adi� ácido clorhídrico/una solución en 1,4-dioxano (4 N, 25 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 90 minutos. La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente y se concentr� a presión reducida. Al residuo se le añadieron diclorometano y una solución saturada de carbonato ácido sádico, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (5,3 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 3,93 (s, 3H), 7,46 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
(Ejemplo 19-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15-2, se us� el compuesto del Ejemplo 19-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 15-1, proporcionando 3-cloro-2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 3,96 (s, 3H), 5,03 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 19-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-2, se us� el compuesto del Ejemplo 19-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3-clorobifenil-4-carboxilato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,01 (s, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H), 3,60-3,78 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,67-4,80 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21-7,43 (m, 9H), 7,517,64 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
(Ejemplo 19-4)
A una solución en tetrahidrofurano (5,0 ml), etanol (5,0 ml) y agua (5,0 ml) de 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1metilpropil]oxi}-3-clorobifenil-4-carboxilato de metilo (565 mg) se le a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico (1,48 ml) seguido de agitaci�n a 60 �C durante 8 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le añadieron una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y diclorometano, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1metilpropil]oxi}-3-clorobifenil-4-carbox�lico.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,06 (s, 9H), 1,29 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 3,69-3,81 (m, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,27-7,47 (m, 9H), 7,58-7,68 (m, 5H), 8,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 19-5)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 5-6, se us� el compuesto del Ejemplo 19-4 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,35 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,54-1,59 (m, 6H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,502,73 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 2,86-2,99 (m, 1H), 3,13-3,29 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 0,5H), 4,75-4,90 (m, 1,5H), 5,00-5,12 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,27-7,64 (m, 6H), 7,92-7,97 (m, 1H).
Ejemplo 20
�cido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)bifenil-2il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 20-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-3, 1-4 y 1-5, se us� 4-yodobenzoato de bencilo (The Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(23), 7096-7098) en lugar del compuesto del Ejemplo 1-2, proporcionando ácido 2'-(3terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)bifenil-4-carbox�lico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,16 (s, 6H), 1,30 (s, 9H), 3,93 (s, 2H), 6,93-7,07 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,07-8,14 (m, 2H).
(Ejemplo 20-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4 y 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, y se us� el compuesto del Ejemplo 20-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)bifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,18 (s, 6H), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,62-1,99 (m a, 2H), 2,40-3,26 (m a, 5H), 3,785,07 (m a, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,68 (c, 1H, J = 6,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 21
�cido 3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'hidroxibifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 21-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 15-2, 1-4 y 1-5, se us� 2-(benciloxi)-4-bromobenzoato de bencilo (European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39(1), 11-26) en lugar del compuesto del Ejemplo 15-1, proporcionando ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-hidroxibifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,18 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 3,93 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
(Ejemplo 21-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4 y 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo 21-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1,3-3, proporcionando ácido 3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-hidroxibifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,26 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 1,82-1,90 (m a, 2H), 2,64-2,76 (m a, 2H), 3,00-3,11 (m a, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,35-4,46 (m a, 1H), 4,54-4,66 (m a, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,26-7,37 (m a, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7, 95 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 22
�cido 3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'nitrobifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico
(Ejemplo 22-1)
A una solución en metanol (50 ml) de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (2,54 g) se le a�adi� ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentr� a presión reducida, y al residuo se le a�adi� agua (20 ml). En refrigeración con hielo, se añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido sádico (2,0 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sádico, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (619 mg).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 3,95 (s, 3H), 7,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 22-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 15-2, 1-4 y 19-4, se us� el compuesto del Ejemplo 22-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 15-1, proporcionando ácido 2'-(3-terc-butoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-3-nitrobifenil-4carbox�lico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,23 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 4,01 (s, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,11 (ddd, 1H, J = 7,3, 7,3, 1,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, 2,0 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,3, 2,0 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 22-3)
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 13-4 y el Ejemplo 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo 22-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido 3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-nitrobifenil-2-il)oxi]-2,2-dimetilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,18 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,57-1,72 (m a, 1H), 1,74-1,99 (m a, 1H), 2,272,80 (m a, 2H), 2,80-3,02 (m a, 1H), 3,03-3,32 (m a, 1H), 3,48-3,70 (m a, 1H), 3,96 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 4,00-5,10 (m a, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,29-7,83 (m, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,32 (s a, 1H).
Ejemplo 23
�cido 1-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]metil}ciclopropanocarbox�lico
(Ejemplo 23-1)
A una solución en etanol (93 ml) de ciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietilo (9,31 g) se le a�adi� solución acuosa 1 N de hidróxido sádico (50 ml) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 9 horas. Se retir� por destilación el etanol a presión reducida, y la solución acuosa restante se lav� con diclorometano. En refrigeración con hielo, a la fase acuosa se le a�adi� ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 1-(etoxicarbonil)ciclopropanocarbox�lico (6,38 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 4,24 (c, 2H, J = 7,0 Hz).
(Ejemplo 23-2)
A temperatura ambiente protegido de la luz, a N,N'-diisopropilcarbodiimida (99,75 g) se le a�adi� cloruro de cobre (I) (1,57 g), y después se a�adi� gota a gota terc-butanol (83 ml) durante 20 minutos seguido de agitaci�n durante 4 días. El sobrenadante (12,7 ml) se a�adi� a una solución en diclorometano (40 ml) de ácido 1(etoxicarbonil)ciclopropanocarbox�lico (6,37 g) y se calentó a reflujo durante 3 horas. A la solución de reacción se le a�adi� hexano (50 ml), y el precipitado se retir� por filtración. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, al residuo se le a�adi� una solución saturada de carbonato ácido sádico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Después de añadir hexano al residuo resultante, el precipitado se retir� por filtración, y el filtrado se concentr�. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), se a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico (25 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico (15 ml) y se lav� con diclorometano. A la fase acuosa se le a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico para convertirla en ácida, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 1-(tercbutoxicarbonil)ciclopropanocarbox�lico (1,80 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,46 (s, 9H), 1,60-1,66 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H).
(Ejemplo 23-3)
En refrigeración con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de ácido 1-(tercbutoxicarbonil)ciclopropanocarbox�lico (1,79 g) y trietilamina (1,48 ml) se le a�adi� gota a gota clorocarbonato de isobutilo (1,37 ml) seguido de agitaci�n durante 1 hora. En refrigeración con hielo, el sobrenadante se a�adi� gota a gota a una solución de disolvente mixto de borohidruro sádico (1,09 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml), y se agit� durante 30 minutos. Se a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con una solución saturada de carbonato ácido sádico y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando 1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (1,28 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,75-1,21 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 2,66 (s a, 1H), 3,56 (s a, 2H).
(Ejemplo 23-4)
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 5-2 y Ejemplo 1-5, se us� el compuesto del Ejemplo 23-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-1, proporcionando ácido 2'-{[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]metoxi}-3-fluorobifenil-4carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,81-0,87 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 4,10 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 8,00 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
(Ejemplo 23-5)
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 13-4 y el Ejemplo 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo 23-4 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido 1-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]metil}ciclopropanocarbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,92-0,98 (m, 2H), 1,29-1,35 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,49-2,68 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,34-4,72 (m a, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,92-5,05 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,28-7,46 (m, 6H), 7,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 24
�cido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico
(Ejemplo 24-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13-4, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, y se us� el compuesto del Ejemplo 11-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando (3S)-1-{1-[(2'-{[(2S)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4il)carbonil]piperidin-4-il}-7-cloro-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,94-0,97 (m, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,61 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,47-2,62 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,05-3,22 (m a, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,33-4,66 (m a, 1H), 4,72 (c, 1H, J = 6,7 Hz), 4,99-5,03 (m, 1H), 6,997,06 (m, 2H), 7,22-7,41 (m, 12H), 7,58-7,61 (m, 4H), 7,90-7,92 (s a, 1H).
(Ejemplo 24-2)
A una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de (3S)-1-{1-[(2'-{[(2S)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropil]oxi}-3fluorobifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-7-cloro-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (1,52 g) se le añadieron a temperatura ambiente ácido acético (0,22 ml) y una solución en tetrahidrofurano (1 M, 3,76 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando (3S)-7-cloro-1-{1[(3-fluoro-2'-{[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin2(3H)-ona (920 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,96-0,98 (m, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,112,16 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,16-3,27 (m a, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,924,03 (m, 2H), 4,32-4,63 (m a, 1H), 4,72 (c, 1H, J = 6,7 Hz), 4,99-5,05 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,27-7,47 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 24-3)
A una solución en disolvente mixto de (3S)-7-cloro-1-{1-[(3-fluoro-2'-{[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}bifenil-4il)carbonil]piperidin-4-il}-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (920 mg) en acetonitrilo (10 ml) y una solución convencional con pH de fosfato neutro (pH 6,86) (8 ml) se le añadieron a temperatura ambiente el radical 2,2,6,6tetrametil-1-piperidiloxi (25,3 mg), clorito sádico al 79 % (371 mg) y una solución acuosa al 5 % de hipoclorito sádico (0,041 ml). Después de agitar la solución de reacción a 50 �C durante una noche, se añadieron el radical 2,2,6,6tetrametil-1-piperidiloxi (25,3 mg) y una solución acuosa al 5 % de hipoclorito sádico (0,041 ml), y se agit� adicionalmente durante 4 horas. La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente, y se añadieron una solución acuosa de sulfito sádico y una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico (701 mg).1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,23 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,61 (d, 3H, I = 6,8 Hz), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 2,52-2,67 (m a, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,94-3,32 (m a, 2H), 3,83-3,85 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,71 (c, 1H, J = 6,8 Hz), 4,99-5,03 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,25-7,46 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 25
�cido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 4, proporcionando ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,23 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,71-1,73 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,12-3,28 (m a, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 4,30-4,66 (m a, 1H), 4,98-5,01
10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,26-7,47 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 26
�cido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico
15 (Ejemplo 26-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 11-1, 11-2 y 11-3, se us� el compuesto del Ejemplo 13-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 2'-{[(2S)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropil]oxi}3,5'-difluorobifenil-4-carbox�lico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,95 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02 (s, 9H), 2,08-2,14 (m, 1H), 3,55 (dd, 2H, J = 10,0, 6,6
20 Hz), 3,62 (dd, 2H, J = 10,0, 4,7 Hz), 3,91 (dd, 2H, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,00 (dd, 2H, J = 8,6, 5,9 Hz), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 7H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 4H), 7,94 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
(Ejemplo 26-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, se us� el compuesto del Ejemplo 26-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 11-3, proporcionando ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin
25 1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,21 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,16-3,28 (m a, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,25-4,67 (m a, 1H), 4,72 (c, 1H, J = 6,7 Hz), 4,98-5,02 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 4H), 7,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 27
�cido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 4, y se us� el compuesto del Ejemplo 26-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 11-3, proporcionando ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,22 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 1H), 2,55-2,67
10 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,17-3,27 (m a, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,18-4,80 (m a, 1H), 4,98-5,02 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,29-7,45 (m, 4H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 28
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, se us� el compuesto del Ejemplo 5-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 11-3, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinl-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H),
20 2,51-2,61 (m, 3H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 4,26-4,80 (m a, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,99-5,03 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H).
Ejemplo 29
�cido (3R)-3-{[4,'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)25 3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24, se us� el compuesto del Ejemplo 13-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 11-3, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,46-2,70 (m, 4H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,13-3,30 (m, 1H), 3,85-4,70 (m a, 1H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 4,72 (c, 1H, J = 6,6 Hz), 4,98-5,03 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 3H), 7,27-7,47 (m, 4H), 7,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 30
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(3,3,7-Trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
10 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 5 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, y se us� el compuesto del Ejemplo 5-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(3,3,7-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.
15 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,51 (s, 6H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (dd, 1H, J = 15,6, 5,5 Hz), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,6, 7,0 Hz), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,34-4,88 (m a, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 4,98-5,01 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,26-7,43 (m, 6H), 7,78 (s, 1H).
Ejemplo 31
20 ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 8 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2
25 oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,28 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H, J = 16,0, 5,1 Hz), 2,56-2,72 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,17-3,30 (m a, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,31-4,69 (m a, 1H), 4,61-4,68 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,99-5,04 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 3H), 7,28-7,49 (m, 4H), 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 32
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2il)oxi]butanoico
5 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-2oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,72-2,00 (m, 2H), 2,47-2,72 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,043,08 (m, 2H), 3,17-3,29 (m a, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,20-4,64 (m a, 1H), 4,57-4,64 (m, 1H), 4,97-5,01 (m, 1H),
10 7,00-7,04 (m, 3H), 7,29-7,47 (m, 4H), 8,19 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 33
�cido (2S,3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico
15 (Ejemplo 33-1)
En refrigeración con hielo, se a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de (2S,3S)-3-hidroxi-2metilbutanoato de (1R,2R)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Journal of the American Chemical Society, 1996, 118, 2527-2528) (579 mg) a una suspensión en tetrahidrofurano (15 ml) de hidruro de litio y aluminio (136 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 y media hora, se añadieron sulfato sádico
20 decahidrato, acetato de etilo y agua, y se agitaron adicionalmente durante 1 hora. La solución de reacción se filtr� a través de Celite, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando (2R,3S)-2-metilbutan-1,3-diol (85,3 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,86 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,64-1,73 (m, 1H), 2,54-2,61 (s a, 1H), 2,61-2,69 (s a, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H).
25 (Ejemplo 33-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-1, 5-2 y Ejemplo 5-3, se us� el compuesto del Ejemplo 33-1 en lugar de (S)-1,3-butanodiol, proporcionando ácido 2'-{[(1R,2R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1,2-dimetilpropil]oxi}-3fluorobifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,82 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,00 (s, 9H), 1,25 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,84-1,91 (m, 1H), 3,47
30 3,49 (m, 2H), 4,82-4,88 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 10H), 7,49-7,60 (m, 4H), 7,94 (t, 1H, J = 8,2 Hz).
(Ejemplo 33-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y Ejemplo 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 33-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (2S,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico.
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,17 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,871,93 (m, 1H), 2,55-2,72 (m, 3H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,16-3,28 (m a, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,32-4,73 (m a, 1H), 4,68-4,73 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 34
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-2',5'difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 34-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-2, 1-3, 5-2 y 1-5, se us� ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1metilpropil]oxi}-2,5-difluorobifenil-4-carbox�lico.
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,04 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J = 5,8 Hz), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,82-1,97 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,99-7,14 (m, 3H), 7,23-7,45 (m, 8H), 7,55-7,74 (m, 5H).
(Ejemplo 34-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 34-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H
15 pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-2',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,35 (d, 3H, J = 5,8 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,70-1,94 (m, 2H), 2,47-2,73 (m, 4H), 2,83-2,97 (m, 1H), 3,18-3,33 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,29-4,58 (m a, 1H), 4,76-4,84 (m, 1H), 4,95-5,03 (m, 1H), 7,02-7,20 (m, 4H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 35
20 ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',4difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 35-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-3, 5-2 y 1-5, se us� ácido 4-fluoro-2-hidroxifenilbor�nico en
25 lugar de ácido 2-hidroxifenilbor�nico, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}3,4'-difluorobifenil-4-carbox�lico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,04 (s, 9H), 1,28 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,84-2,01 (m, 1H), 3,64-3,80 (m, 2H), 4,65-4,79 (m, 1H), 6,74 (td, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 11,0, 2,3 Hz), 7,19-7,46 (m, 9H), 7,567,66 (m, 4H), 7,96 (t, 1H, J = 8,2 Hz).
30 (Ejemplo 35-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 35-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,36 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,52-2,74 (m, 4H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,14-3,33 (m, 1H), 3,79-3,91 (m, 1H), 4,04-4,65 (m a, 1H), 4,69-4,84 (m, 1H), 4,96-5,05 (m, 1H), 6,71-6,83 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 3H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 36
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil2-il)oxi]butanoico
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4, 5-5 y el Ejemplo 24-3, se us� el Ejemplo 16-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico.
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (s, 6H), 1,31 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,64-1,68 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 2,31 y 2,49 (s, total 3H), 2,48-2,69 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 3,09-3,15 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 4,22-4,42 (m a, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 5,00-5,04 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 6H), 8,19 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
Ejemplo 37
�cido 3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil15 2-il)oxi]propanoico
(Ejemplo 37-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 11-2 y 1-5, se us� 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano en lugar del compuesto del Ejemplo 11-1, y se us� el compuesto del Ejemplo 13-1 en lugar del compuesto del Ejemplo
20 1-3, proporcionando ácido 3,5'-difluoro-2'-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]bifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,40-1,85 (m, 6H), 1,95-2,04 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,75-3,86 (m, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,51-4,54 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,4, 4,5 Hz), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 8,03 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 37-2)
25 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-4, se us� el compuesto del Ejemplo 37-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando 7-cloro-1-[1-({3,5'-difluoro-2'-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]bifenil-4il}carbonil)piperidin-4-il]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 6H), 1,41-1,88 (m, 8H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,49-2,67 (m a, 2H), 2,79-2,92 (m a, 1H), 2,91 (s, 2H), 3,13-3,26 (m a, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,68-3,86 (m, 3H), 4,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,18-4,63 (m,
30 2H), 4,93-5,02 (m a, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,6, 4,3 Hz), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,29-7,48 (m, 4H), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 37-3)
A una solución en metanol (10 ml) de 7-cloro-1-[1-({3,5'-difluoro-2'-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]bifenil-4il}carbonil)piperidin-4-il]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (300 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente ácido p-toluenosulf�nico monohidrato (8,7 mg) seguido de agitaci�n durante 4 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadieron una solución saturada de carbonato ácido sádico y diclorometano, y la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
5 cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 7-cloro-1-(1-([3,5'-difluoro-2'-(3-hidroxipropoxi)bifenil4-il]carbonil)piperidin-4-il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (231 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 6H), 1,64-1,73 (m a, 1H), 1,79-1,88 (m a, 1H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,50-2,67 (m a, 2H), 2,79-2,94 (m a, 1H), 2,90 (s, 2H), 3,11-3,27 (m a, 1H), 3,70 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,74-3,83 (m a, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17-4,64 (m a, 1H), 4,92-5,02 (m a, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 9,8, 4,7 Hz), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,24-7,37
10 (m, 3H), 7,40-7,50 (m a, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 37-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 37-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 24-2, proporcionando ácido 3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il)piperidin-1-il]carbonil}-3', 5-difluorobifenil-2-il) oxi] propanoico.
15 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,58-2,72 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,86-2,96 (m a, 1H), 2,95 (s, 2H), 3,15-3,32 (m a, 1H), 3,46-4,62 (m a, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,95-5,04 (m a, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H), 7,26-7,51 (m, 4H), 8,22 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 38
�cido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-520 fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico
(Ejemplo 38-1)
A temperatura ambiente, a una solución en tetrahidrofurano (60 ml) de 5-bromo-3-nitropiridin-2-carbonitrilo (6,00 g) se le a�adi� una solución en tetrahidrofurano (1 M, 52,8 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio seguido de agitaci�n 25 durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en hielo agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbonitrilo. A una solución en disolvente mixto de éste en 1,2dimetoxietano (120 ml) y agua (30 ml) se le añadieron ácido 2-hidroxifenilbor�nico (4,37 g), carbonato sádico (8,39
30 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,52 g) seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente, se vertió en hielo agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 3-fluoro-5-(2-hidroxifenil)piridin-2-carbonitrilo (2,73 g).
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 5,12 (s a, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,27-7,39 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J = 11,2, 1,6 Hz), 8,77 (t, 1H, J = 1,6 Hz).
(Ejemplo 38-2)
En refrigeración con hielo, a una solución acuosa (40 ml) de 3-fluoro-5-(2-hidroxifenil)piridin-2-carbonitrilo (2,73 g) se le a�adi� ácido sulfúrico concentrado (40 ml) seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 4 horas. En
40 refrigeración con hielo, a la solución de reacción se le a�adi� gota a gota hielo-agua, y el precipitado se recogió por filtración y se secó. A esta solución en metanol (60 ml) se le a�adi� una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se llev� de nuevo a la temperatura ambiente y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se recristaliz� en hexano/acetato de etilo, proporcionando 3-fluoro-5-(2-hidroxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo (2,80 g).
45 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 4,01 (s, 3H), 5,74 (s a, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H, J = 11,2, 1,6 Hz), 8,75 (t, 1H, J = 1,6 Hz).
(Ejemplo 38-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-2, se us� el compuesto del Ejemplo 38-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando 5-(2-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}fenil)-3-fluoropiridin-2carboxilato de metilo.
5 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,27 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 3,64-3,75 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78-4,86 (m, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 6H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,60-7,64 (m, 3H), 8,67 (t, 1H, J = 1,6 Hz).
(Ejemplo 38-4)
A una solución en tetrahidrofurano (96 ml) de 5-(2-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}fenil)-3
10 fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (4,79 g) se le a�adi� a temperatura ambiente una solución acuosa (48 ml) de hidróxido de litio monohidrato (192 mg) seguido de agitaci�n durante 90 minutos. A la solución de reacción se le a�adi� ácido clorhídrico 1 N para su neutralización seguido de la extracción con diclorometano. La fase orgánica se lav� con agua, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando ácido 5-(2-{[(1R)-3-{[terc
15 butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}fenil)-3-fluoropiridin-2-carbox�lico (3,27 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 3,68-3,71 (m, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 6H), 7,52-7,71 (m, 5H), 8,51 (s, 1H).
(Ejemplo 38-5)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 38-4 en lugar
20 del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,69-1,73 (m, 1H), 1,84-1,88 (m, 1H), 2,53-2,74 (m, 4H), 2,88-2,95 (m, 3H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 4,80-4,88 (m, 1H), 4,96-4,99 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,68 (ddd, 1H, J = 10,2,
25 2,7, 1,6 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 39
�cido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico
30 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,38 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,53-2,74 (m, 4H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 1H), 4,80-4,89 (m, 1H), 4,98-5,02 (m,
35 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 10,2, 3,1, 1,6 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,56-8,57 (m, 1H).
Ejemplo 40
�cido (3R)-3-{2-[6-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-5fluoropiridin-3-il]fenoxi}butanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (3R)-3-(2-[6-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-5-fluoropiridin-3-il]fenoxi}butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,38 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,53-2,74 (m, 4H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,51-4,58 (m, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H),
10 4,82-4,88 (m, 1H), 4,98-5,02 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0, 1,6 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 10,2, 2,7, 1,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 2,0, 1,6 Hz), 8,55-8,57 (m, 1H).
Ejemplo 41
�cido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]pentanoico
(Ejemplo 41-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-2, se us� el compuesto del Ejemplo 38-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, y se us� (3S)-1-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}pentano-3-ol (Tetrahedron Letters, 2006, 47(7), 1213-1215) en lugar del compuesto del Ejemplo 5-1, proporcionando 5-(2-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-etilpropil]oxi}fenil)-3
20 fluoropiridin-2-carboxilato de metilo. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) !: 0,86 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,04 (s, 9H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,74-1,91 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,62-4,67 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,43 (m, 8H), 7,547,66 (m, 5H), 8,67-8,68 (m, 1H).
(Ejemplo 41-2)
25 A una solución en tetrahidrofurano (7,0 ml) de 5-(2-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-etilpropil]oxi}fenil)-3fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (440 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico (1,69 ml) seguido de agitaci�n durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 5-(2-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1
30 etilpropil]oxi}fenil)-3-fluoropiridin-2-carbox�lico (429 mg). 1H RMN(400 MHz, CDCl3) !: 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,04 (s, 9H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,26-7,44 (m, 8H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,72 (dd, 1H, J = 10,9, 1,6 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 1,6, 1,2 Hz).
(Ejemplo 41-3)
35 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 41-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, proporcionando ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pentanoico.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,68-1,81 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,55-2,96 (m, 5H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,99-5,02 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 10,2, 1,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,57 (s, 1H).
Ejemplo 42
�cido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico
(Ejemplo 42-1)
10 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 38-1 y 38-2, se us� ácido 5-fluoro-2-hidroxifenilbor�nico en lugar de ácido 2-hidroxifenilbor�nico, proporcionando 3-fluoro-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 4,05 (s, 3H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,4, 4,4 Hz), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H, J = 11,2, 1,6 Hz), 8,80 (s, 1H).
(Ejemplo 42-2)
15 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-2, 41-2, 13-4, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 421 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 2,51-2,73 (m, 4H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 1H), 4,68-4,77 (m, 1H), 4,99-5,03 (m,
20 1H), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 10,2, 2,7, 1,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,558,56 (m, 1H).
Ejemplo 43
�cido (3R)-3-{2-[6-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-5fluoropiridin-3-il]-4-fluorofenoxi}butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, se us� el compuesto del Ejemplo 4 en lugar del compuesto del Ejemplo 3, proporcionando ácido (3R)-3-{2-[6-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin1-il]piperidin-1-il}carbonil)-5-fluoropiridin-3-il]-4-fluorofenoxi}butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,73-1,77 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H),
30 2,51-2,71 (m, 4H), 2,91-2,94 (m, 1H), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,70-4,72 (m, 2H), 4,97-5,01 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 3,5, 2,0 Hz), 7,68 (dt, 1H, J = 10,2, 1,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 2,0, 1,2 Hz), 8,55-8,56 (m, 1H).
Ejemplo 44
�cido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, se us� el compuesto del Ejemplo 10 en lugar del compuesto del Ejemplo 3, proporcionando ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,70-1,73 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 2,50-2,71 (m, 4H), 2,89-2,96 (m, 3H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 1H), 4,47-4,53 (m, 1H), 4,68-4,74 (m,
10 1H), 4,97-5,00 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 45
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoro-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 45-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-2, se us� el compuesto del Ejemplo 17-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-5'-fluoro-3-metilbifenil-4carboxilato de bencilo.
20 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,02 (s, 9H), 1,18 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,54-4,61 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 3H), 7,28-7,41 (m, 11H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 45-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-5, se us� el compuesto del Ejemplo 45-1 en lugar del compuesto del
25 Ejemplo 5-4, proporcionando 5'-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-metilbifenil-4-carboxilato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,19 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,74-1,88 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,63-3,74 (m, 2H), 4,39-4,47 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,33-7,48 (m, 7H), 8,00 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz).
(Ejemplo 45-3)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1-5, se us� el compuesto del Ejemplo 45-2 en lugar del compuesto del
30 Ejemplo 1-4, proporcionando ácido 5'-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-metilbifenil-4-carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,22 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,77-1,90 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,65-3,76 (m, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,39-7,42 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 45-4)
A una solución en disolvente mixto de metanol-tetrahidrofurano (1:1) (20,0 ml) de ácido 5'-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1metilpropil]oxi}-3-metilbifenil-4-carbox�lico (637 mg) y trifluoroacetato de 7-cloro-3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-3,4dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (Ejemplo de Referencia 10) (876 mg) se le añadieron a temperatura ambiente Nmetilmorfolina (0,660 ml) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (940 mg) seguido de agitaci�n durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno, después se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, proporcionando 7-cloro-1-{1-[(5'-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-metilbifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-3,3-dimetil-3,4dihidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (820 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (s, 6H), 1,21 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,53-1,71(m, 1H), 1,77-1,89 (m, 3H), 2,34-2,69 (m a, 5H), 2,83-2,90 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,59-3,76 (m, 3H), 4,24-4,44 (m, 2H), 4,47-4,99 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 4H), 8,19 (s, 1H).
(Ejemplo 45-5)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 45-4 en lugar del compuesto del Ejemplo 24-2, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il)piperidin-1-il]carbonil}-5--fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,14 (s, 6H), 1,24 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 2,31 y 2,49 (s, total 3H), 2,22-2,73 (m, 4H), 2,81-2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,69-3,81 (m, 1H), 4,21-4,44 (m, 1H), 4,49-4,61 (m, 1H), 4,97-5,08 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 3H), 7,12-7,41 (m, 4H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 46
�cido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
(Ejemplo 46-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 11-2, 5-5 y 41-2, se us� el compuesto del Ejemplo 38-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 3-fluoro-5-(2-{[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}fenil)piridin-2carbox�lico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,00 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,10-2,17 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 2H), 7,067,12 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 8,64 (s, 1H).
(Ejemplo 46-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 45-4 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 46-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 45-3, proporcionando ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)-2-metilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,22 y 1,23 (d, total 3H, J = 7,0 Hz), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,851,88 (m, 1H), 2,58-2,90 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 1H), 4,95-4,99 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 47
�cido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoico
5 De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,21 y 1,23 (d, total 3H, J = 7,0 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,891,93 (m, 1H), 2,57-2,75 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 2H), 4,47
10 4,60 (m, 1H), 4,98-5,02 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,4, 1,2 Hz), 7,387,43 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 5,1, 2,3 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 10,2, 1,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 48
�cido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-2-metilpropanoico
(Ejemplo 48-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 11-2, 5-5 y 41-2, se us� el compuesto del Ejemplo 42-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, proporcionando ácido 3-fluoro-5-(5-fluoro-2-{[(2R)-3-hidroxi-2metilpropil]oxi}fenil)piridin-2-carbox�lico.
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) !: 0,87 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,89-1,97 (m, 1H), 3,31-3,32 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 9,0, 5,9 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 9,4, 5,5 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 9,4, 4,7 Hz), 7,29 (ddd, 1H, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 9,4, 3,1 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 11,7, 1,6 Hz), 8,71 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 13,61 (s a, 1H).
(Ejemplo 48-2)
25 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 45-4 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 48-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 45-3, proporcionando ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,13 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,20 y 1,22 (d, total 3H, J = 7,0 Hz), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,851,88 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,42
30 4,48 (m, 1H), 4,95-4,99 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,8, 4,5 Hz), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 9,8, 1,6 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 49
�cido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-2-metilpropanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48, se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]-2-metilpropanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,20 y 1,22 (d, total 3H, J = 7,0 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,891,93 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 2H), 4,494,58 (m, 1H), 4,97-5,01 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 9,0, 4,3 Hz), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,68 (dt, 1H, J = 10,2, 1,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 50
�cido (3R)-3-[(3'-Amino-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 50-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 15-2, 5-2 y 5-5, se us� el compuesto del Ejemplo 22-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 15-1, proporcionando 2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-nitrobifenil-4-carboxilato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,30 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,79-1,97 (m, 2H), 3,74 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,654,73 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
(Ejemplo 50-2)
A una solución en tetrahidrofurano (20,0 ml) de 2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-nitrobifenil-4-carboxilato de metilo (793 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente trimetilsilanolato pot�sico (982 mg) seguido de agitaci�n durante 7 horas. A la solución de reacción se le a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida, proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-3-nitrobifenil-4-carbox�lico (761 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,85-2,01 (m, 2H), 3,73-3,83 (m, 2H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,89 (s a, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
(Ejemplo 50-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 45-4 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 50-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 45-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-nitrobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,33-1,44 (m, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,61-1,78 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 1H), 2,06-2,82 (m,
4H), 2,89-3,06 (m, 1H), 3,11-3,39 (m, 1H), 3,61-3,79 (m, 1H), 4,78-4,90 (m, 1H), 4,92-5,18 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 4H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
(Ejemplo 50-4)
A una solución acuosa al 80 % en etanol (7,50 ml) de ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-nitrobifenil-2-il)oxi]butanoico (132 mg) se le añadieron a temperatura ambiente cloruro de amonio (11,3 mg) y polvo de hierro (59,0 mg) seguido de agitaci�n con calentamiento a reflujo durante 1 hora. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice, proporcionando ácido (3R)-3-[(3'-amino-4'-{[4-(7cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico (40,5 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,00-2,70 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 2H), 4,64-4,74 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 51
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5'difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se us� ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico en lugar de ácido 4cloro-2,5-difluorobenzoico, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,356 y 1,359 (d, total 3H, J = 5,6 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,71-1,81 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 3H), 2,74 (dd, 1H, J = 15,6, 7,4 Hz), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,20-3,33 (m, 1H), 3,79-3,89 (m, 1H), 4,55-4,69 (m, 1H), 4,75-4,87 (m, 1H), 4,98-5,08 (m, 1H), 7,02-7,18 (m, 4H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 52
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 52-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3, se us� 5-bromo-2-cloropiridin-3-ol en lugar de 2,5dicloropiridin-3-ol, proporcionando 4-(7-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,50 (s, 9H), 1,53 (s, 6H), 1,69-1,71 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 4,21-4,43 (m a, 3H), 7,47 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 52-2)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3-5, se us� el compuesto del Ejemplo 52-1 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, proporcionando trifluoroacetato de 7-bromo-3,3-dimetil-1-piperidin-4-il1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,54 (s, 6H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,63 (m a, 1H), 9,25 (m a, 1H).
(Ejemplo 52-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-4 y 5-5, se us� el compuesto del Ejemplo 5-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 13-3, y se us� el compuesto del Ejemplo 52-2 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3, proporcionando 7-bromo-1-{1-[(3-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil]-4il)carbonil]piperidin-4-il}-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,79-1,94 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 1H), 4,39-4,66 (m a, 2H), 4,99-5,04 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,43-7,53 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 52-4)
A una solución en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) de 7-bromo-1-{1-[(3-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1metilpropil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (135 mg) se le añadieron a temperatura ambiente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (239 mg), polvo de cinc (1,7 mg), cianuro de cinc (15,5 mg) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (19,8 mg), seguido de agitaci�n a 130 �C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en una solución saturada de carbonato ácido sádico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-{1-[(3-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]piperidin-4il}-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (111 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,29 y 1,30 (d, total 3H, J = 6,3 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 3H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,67-3,72 (m a, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 4,41-4,66 (m a, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,27-7,49 (m, 5H), 7,64 (s a, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 52-5)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 52-4 en lugar del compuesto del Ejemplo 24-2, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 y 1,34 (d, total 3H, J = 6,2 Hz), 1,57-1,58 (m, 6H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,87-1,95 (m a, 1H), 2,53-2,76 (m, 4H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,17-3,31 (m a, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,30-4,71 (m a, 1H), 4,75-4,87 (m, 1H), 5,00-5,05 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 5H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 53
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 53-1)
A temperatura ambiente, a una solución en 1,4-dioxano (10,0 ml) de 4-(7-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 52-1) (150 mg) se le a�adi� un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (69,5 mg), y después se a�adi� gota a gota una solución en hexano (1 M, 0,681 ml) de dietil cinc seguido de agitaci�n durante una noche. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3
b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (84,8 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,26 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,51 (s, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,63 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78-2,85 (m, 2H), 4,23-4,34 (m a, 2H), 4,42-4,50 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
5 (Ejemplo 53-2)
A temperatura ambiente, a una solución en diclorometano (1,5 ml) de 4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (71,4 mg) se le a�adi� ácido trifluoroac�tico (0,7 ml) seguido de agitaci�n durante 2 horas. A la solución de reacción se le a�adi� tolueno y se concentr� a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron diclorometano (2,0 ml), ácido 2'-{[(1R)-3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-110 metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (Ejemplo 5-3) (99,5 mg), diisopropiletilamina (0,096 ml) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (83,5 mg) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-{1-[(2'-{[(1R)--3-{[terc
15 butil(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-il)carbonil]piperidin-4-il}-7-etil-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (41,7 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,03 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 6H), 1,52 (s, 6H), 1,66-1,79 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,52-2,68 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,65-3,81 (m, 4H), 4,71-4,81 (m, 1H), 4,98-5,02 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22-7,43 (m, 12H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J =
20 2,0 Hz).
(Ejemplo 53-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 53-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-4, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.
25 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,861,96 (m, 1H), 2,66 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,48-2,79 (m, 4H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 1H), 4,86-4,95 (m, 1H), 5,09-5,62 (m a, 1H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,23-7,46 (m, 6H), 7,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 54
30 ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-2',5'dimetilbifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 54-1)
En refrigeración con hielo, a una solución en diclorometano (27,0 ml) de ácido 2,5-dimetil-4-metoxibenzoico (1,65 g)
35 se le a�adi� gota a gota una solución en diclorometano (1 M, 27,0 ml) de tribromuro de boro durante 15 minutos, seguido de agitaci�n durante 6 horas, que después se dej� en reposo a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le a�adi� metanol (1,82 ml) seguido de agitaci�n durante 1 hora, y después se añadieron acetato de etilo y agua, y la solución se separ�. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, la fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Al residuo se le añadieron
40 diclorometano y hexano, y el precipitado se recogió por filtración. A una solución en metanol (5,0 ml) de este precipitado (500 mg) se le a�adi� gota a gota a temperatura ambiente cloruro de tionilo (0,66 ml). La solución de reacción se agit� durante una noche y después se concentr� a presión reducida. A una solución en diclorometano (5,0 ml) de 2,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo (441 mg) que se había purificado por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice a partir del residuo resultante se le añadieron en refrigeración con hielo piridina (0,238 ml) y
45 anh�drido del ácido trifluorometanosulf�nico (0,453 ml) seguido de agitaci�n durante 6 horas, que después se dej� en reposo a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le a�adi� una solución saturada de carbonato ácido sádico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2,5-dimetil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (692 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,37 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H).
(Ejemplo 54-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-3, 5-2, 5-5, 19-4, 45-4 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 54-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-2, y se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar
5 del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-2',5'-dimetilbifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,20-1,35 (m a, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,27 y 2,45 (s, total 3H), 2,35-2,70 (m, 4H), 2,87-2,93 (m, 1H), 3,12-3,22 (m a, 1H), 3,43-4,77 (m a, 3H), 5,03-5,12 (m a, 1H), 7,01-7,14(m, 5H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
10 Ejemplo 55
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluoro-4-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 55-1)
15 A temperatura ambiente, a una solución en N,N-dimetilformamida (30,0 ml) de sulfonato de 2-metoxi-4metilfeniltrifluorometano (Tetrahedron Letters, 2002, 43(39), 7077-7078) (2,70 g) se le añadieron ácido 4-carboxi-3fluorofenilbor�nico (1,84 g), carbonato pot�sico (4,15 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,16 g) seguido de agitaci�n a 100 �C durante 10 horas. A la solución de reacción se le a�adi� una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a
20 presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron metanol (40,0 ml) y acetato de etilo (4,0 ml). En refrigeración con hielo, se a�adi� gota a gota una solución en hexano (2 M, 20,7 ml) de trimetilsilildiazometano y se agit� a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución de reacción que se había diluido con acetato de etilo se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice,
25 proporcionando 3-fluoro-2'-metoxi-4'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (1,73 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,41 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,94 (t, 1H, J = 7,8 Hz) .
(Ejemplo 55-2)
En refrigeración con hielo, a una solución en diclorometano (10,0 ml) de 3-fluoro-2-'-metoxi-4'-metilbifenil-4
30 carboxilato de metilo (910 mg) se le a�adi� una solución en diclorometano (1 M, 9,95 ml) de tribromuro de boro seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron metanol (30,0 ml) y acetato de etilo (3,0 ml). En refrigeración con hielo, se a�adi� una solución en hexano (2 M, 8,30 ml) de trimetilsilildiazometano y se agit� a temperatura ambiente durante
35 una noche. La solución de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 3-fluoro-2'-hidroxi-4'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (137 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 11,7, 1,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz).
40 (Ejemplo 55-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5-2, 5-5, 41-2, 45-4 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 552 en lugar del compuesto del Ejemplo 1-3, y se us� el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluoro-4-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico.
45 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (dd, 1H, J = 15,6, 5,5 Hz), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,6, 7,0 Hz), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4,31-4,68 (m a, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 56
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[7-Cloro-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
(Ejemplo 56-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 10-1, se us� 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano en lugar de yoduro de metilo, proporcionando 4-[7-cloro-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1
10 carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,76-1,79 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,75-3,12 (m, 5H), 3,32 (dd, 1H, J = 15,3, 4,7 Hz), 4,30-4,36 (m, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 56-2)
15 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 53-2, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 56-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 53-1, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,65-1,97 (m, 2H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,803,36 (m, 6H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,33-4,53 (m a, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 4,96-5,03 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,27
20 7,42 (m, 6H), 8,22-8,23 (m, 1H).
Ejemplo 57
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[7-Cloro-3-(2-metoxietil)-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
25 (Ejemplo 57-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 10-1, se us� 1-bromo-2-metoxietano en lugar de yoduro de metilo, proporcionando 4-[7-cloro-3-(2-metoxietil)-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,61-1,74 (m, 3H), 2,12 (dc, 1H, J = 14,5, 6,3 Hz), 2,35-2,47 (m, 2H),
30 2,67-2,88 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H, J = 15,7, 5,1 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,21-4,40 (m, 3H), 7,33 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 57-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 53-2, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 57-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 53-1, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(2-metoxietil)-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,57-1,92 (m, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,48-2,64 (m, 3H), 2,712,76 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,22-4,69 (m a, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 4,97-5,00 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 6H), 8,18 (s, 1H).
Ejemplo 58
�cido (3R)-3-[(3'-Fluoro-4'-{[4-(7-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 58-1)
A una suspensión en tolueno (5,6 ml) de 4-(7-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 52-1) (1,11 g), yoduro de cobre (24,0 mg), 3,4,7,8-tetrametil-1,10fenantrolina (59,6 mg) y carbonato de cesio (1,23 g) se le a�adi� metanol (0,204 ml) seguido de agitaci�n a 80 �C durante 21 horas. Después de llevar de nuevo la solución de reacción a la temperatura ambiente, se a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (246 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,68-1,71 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28-4,45 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo 58-2)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 53-2, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 58-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 53-1, proporcionando ácido (3R)-3-[(3'-fluoro-4'-{[4-(7-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H, J = 15,6, 5,9 Hz), 2,53-2,66 (m a, 2H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,6, 6,8 Hz), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,173,22 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,47-4,69 (m a, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 59
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2il)oxi]butanoico
(Ejemplo 59-1)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9-2, 9-3, 10-1 y 10-2, se us� (2E)-3-(2-amino-4clorofenil)acrilato de etilo (Journal of Organic Chemistry, 2003, 68(10), 4104-4107) en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 9-1, proporcionando 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)piperidin-1
5 carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,09 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,65-1,68 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,73-2,85 (m a, 2H), 4,14-4,42 (m a, 2H), 4,28 (tt, 1H, J = 12,1, 3,9 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 59-2)
10 De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 53-2, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 59-1 en lugar del compuesto del Ejemplo 53-1, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,09 (s, 6H), 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,13-3,27 (m a, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 3,89-4,49 (m a,
15 1H), 4,73-4,82 (m, 1H), 4,95-4,98 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 5H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 1H).
Ejemplo 60
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(6-Cloro-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
20 (Ejemplo 60-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5-2, se us� 2-amino-4-clorofenol en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 5-1, y se us� ácido trifluoroac�tico en lugar de ácido acético, proporcionando 4-[(5-cloro-2-hidroxifenil)amino]piperidin-2-carboxilato de terc-butilo.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) !: 1,22-1,32 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,76-2,98 (m a, 2H), 3,36-3,46
25 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,52 (s, 1H).
(Ejemplo 60-2)
A una solución en N,N-dimetilformamida (23 ml) de 4-[(5-cloro-2-hidroxifenil)amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (1,15 g) se le añadieron a temperatura ambiente carbonato de cesio (5,73 g) y 2-bromo-2-metilpropanoato de
30 metilo (1,27 g) seguido de agitaci�n a 140 �C durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(6-cloro-2,2-dimetil-3-oxo2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,44 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,68-1,71 (m, 2H), 2,46-2,56 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 4,18-4,39 (m a, 1H), 4,34 (tt, 1H, J = 12,3, 3,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
(Ejemplo 60-3)
De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 53-2, 5-5 y 24-3, se us� el compuesto del Ejemplo 60-2 en lugar
40 del compuesto del Ejemplo 53-1, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(6-cloro-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazin-4-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico.1H RMN (500 MHz, CDCl3) !: 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,44 (s, 6H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,88-1,90 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4 Hz), 2,63-2,76 (m, 3H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,13-3,28 (m a, 1H), 3,82-3,84 (m, 1H), 4,25-4,60 (m a, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,03-7,09 (m, 3H),
45 7,25-7,34 (m, 4H), 7,41-7,43 (m, 1H).
Ejemplo 61
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[7-Cloro-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-3,4-dihidroxi-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
5 (Ejemplo 61-1)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5-5, se us� el compuesto del Ejemplo 5-2 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-4, proporcionando 3-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil-4-carboxilato de bencilo.1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,78-1,93 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 4,56-4,68 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H, J = 7,8, 6,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,48 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,98 (t,
10 1H, J = 7,8 Hz).
(Ejemplo 61-2)
A una solución en disolvente mixto de 3-fluoro-2'-{[(1R)-3-hidroxi-1-metilpropil]oxi}bifenil-4-carboxilato de bencilo (13,4 g) en acetonitrilo (252 ml) y una solución convencional de pH de fosfato neutro (pH 6,86) (198 ml) se le añadieron a temperatura ambiente un radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi (533 mg), clorito sádico al 79 % (7,83 15 g) y una solución acuosa al 5 % de hipoclorito sádico (2,0 ml). La solución de reacción se agit� a 50 �C durante 4,5 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa de sulfito sádico y una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. A una solución en tolueno (80 ml) del residuo resultante (11,0 g) se le a�adi� a temperatura ambiente un 20 sobrenadante (34 ml) que contenía N,N'-diisopropilimidocarbamato de terc-butilo preparado en el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1-1 seguido de agitaci�n a 60 �C durante 4,5 horas. La solución de reacción se vertió en hielo agua y después se filtr� a través de Celite. Después de separar el filtrado, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en
25 columna sobre gel de sílice, proporcionando 2'-{[(1R)-3-terc-butoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3-fluorobifenil-4carboxilato de bencilo (12,8 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,27 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,39 (s, 9H), 2,38 (dd, 1H, J = 15,4, 5,9 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 15,4, 7,1 Hz), 4,81 (dc, 1H, J = 12,7, 6,3 Hz), 5,40 (s, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30-7,41 (m, 7H), 7,48 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,96 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
30 (Ejemplo 61-3)
A una solución en etanol (80 ml) de 2'-{[(1R)-3-terc-butoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carboxilato de bencilo (12,8 g) se le a�adi� paladio al 10 % sobre carbono (2,54 g) seguido de agitaci�n a temperatura ambiente durante 7 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtr� a través de Celite, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice,
35 proporcionando ácido 2'-{[(1R)-3-terc-butoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (9,87 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,30 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,40 (s, 9H), 2,41 (dd, 1H, J = 15,6, 5,6 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 4,84 (dc, 1H, J = 12,7, 5,9 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35-7,40 (m, 4H), 8,04 (t, 1H, J = 8,3 Hz).
(Ejemplo 61-4)
40 A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de Referencia 9-3) (438 mg) se le a�adi� gota a gota a -20 �C una solución en hexano (1,0 M, 1,32 ml) de hexametildisilazida de litio durante 10 minutos. Después de agitar la solución de reacción durante 30 minutos, se a�adi� gota a gota una solución en tetrahidrofurano de 1-(2-bromoetoximetil)-4-metoxibenceno (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(26), 6580-6595) (324 mg) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (315 mg). La
45 solución de reacción se llev� a 0 �C durante 30 minutos y después se agit� durante 90 minutos. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de
cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-[7-cloro-3-{2-[(4-metoxibencil)oxi]etil}-2oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (189 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,60-1,70 (m, 3H), 2,15 (td, 1H, J = 13,4, 6,9 Hz), 2,31-2,47 (m, 2H), 2,672,89 (m, 2H), 2,83 (dd, 2H, J = 15,3, 11,0 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 15,3, 5,1 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,14-4,41 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 61-5)
A una solución en diclorometano (1 ml) de 4-[7-cloro-3-{2-[(4-metoxibencil)oxi]etil}-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (29,2 mg) se le a�adi� a -78 �C una solución en diclorometano (0,5 ml) de trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulf�nico (35,2 mg). La solución de reacción se elev� a 0 �C y se agit� durante 1 hora, y después se añadieron secuencialmente metanol, agua y una solución acuosa 2 N de hidróxido sádico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1,0 ml) y metanol (0,5 ml) seguido de la adición de ácido 2'-{[(1R)-3-terc-butoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3fluorobifenil-4-carbox�lico (20,1 mg), N-metilmorfolina (18,0 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio (18,3 mg). Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, se a�adi� ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a de capa fina sobre gel de sílice, proporcionando ácido terc-butil (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-3,4-dihidroxi-1,5-naftiridin-1(2H)il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico (18,9 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,24-1,40 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,68-2,04 (m, 6H), 2,40 (dd, 1H, J = 15,6, 5,9 Hz), 2,59 (s a, 1H), 2,67 (dd, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 2,78-2,95 (m, 3H), 3,08-3,32 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 4,19-4,74 (m, 1H), 4,75-5,10 (m, 2H), 6,97-7,11 (m, 2H), 7,28-7,50 (m, 6H), 8,16-8,22 (m, 1H).
(Ejemplo 61-6)
A una solución en diclorometano (1 ml) de ácido terc-butil (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-3,4-dihidroxi1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico (28,3 mg) se le añadieron a temperatura ambiente trietilsilano (20,2 mg) y ácido trifluoroac�tico (0,5 ml). La solución de reacción se agit� durante 6 horas y después se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a de capa fina sobre gel de sílice, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-3,4-dihidroxi-1,5-naftiridin-1(2H)il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico (25,0 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,33 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,67-2,05 (m, 4H), 2,51-3,19 (m, 11H), 3,70-3,84 (m, 3H), 4,40 (s a, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H), 4,95-4,99 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,23-7,50 (m, 5H), 8,19 (s, 1H).
Ejemplo 62
�cido (3R)-3-{[4'-({4-[7-Cloro-3-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico
(Ejemplo 62-1)
A una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de 4-(7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de Referencia 9-3) (500 mg) se le añadieron a 0 �C hidruro sádico (161 mg) y carbonato de dietilo (0,66 ml). Después de agitar la solución de reacción a 70 �C durante 4 horas, se a�adi� yoduro de metilo (0,171 ml) a 0 �C y se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución de reacción se le a�adi� agua a 0 �C y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-7-cloro-3-metil2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (286 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,64 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 1,79 (d,
1H, J = 12,2 Hz), 2,36-2,54 (m, 2H), 2,82 (s a, 2H), 3,00 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,16-4,47 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 62-2)
A una solución en metanol (4 ml) de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-7-cloro-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (163 mg) se le a�adi� a 0 �C cloruro cálcico (162 mg) seguido de agitaci�n durante 15 minutos. Después, se a�adi� borohidruro sádico (115 mg) y se agit� durante 2 horas. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a de capa fina sobre gel de sílice, proporcionando 4-[7-cloro-3-(hidroximetil)-3metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30,8 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,97 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,63 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 1,77 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,40 (dc, 1H, J = 4,4, 12,2 Hz), 2,48 (dc, 1H, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,65 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,72-2,93 (m, 3H), 3,31 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 11,2, 6,3 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 11,2, 6,8 Hz), 4,33 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 62-3)
A una solución en diclorometano (2 ml) de 4-[7-cloro-3-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (39,1 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente ácido trifluoroac�tico (1 ml) seguido de agitaci�n durante 30 minutos. La solución de reacción se concentr� a presión reducida y después se destil� azeotr�picamente secuencialmente con diclorometano, metanol y tolueno. El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (0,5 ml) seguido de la adición de ácido 2'-{[(1R)-3-tercbutoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3-fluorobifenil-4-carbox�lico (35,7 mg), N-metilmorfolina (0,042 ml) y cloruro de 4-(4,6dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (29,0 mg) a temperatura ambiente. Después de haber agitado la solución de reacción durante 1 hora, se a�adi� ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando ácido terc-butil (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-3,4dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico (59,3 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,98 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,65 (d, 0,5H, J = 12,1 Hz), 1,80 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 1,95 (d, 0,5H, J = 12,5 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 15,3, 5,9 Hz), 2,46-2,75 (m, 5H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,85 (dd, 2H, J = 11,0, 4,5 Hz), 4,46 (s a, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,00 (t, 1H, J = 12,5 Hz), 6,98-7,09 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 6H), 8,22 (s, 1H).
(Ejemplo 62-4)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61-6, se us� el compuesto del Ejemplo 62-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 61-5, proporcionando ácido (3R)-3-{[4'-({4-[7-cloro-3-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5naftiridin-1(2H)-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico (46,8 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,96 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,64-1,93 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 6H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,06-3,29 (m, 1H), 3,33 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 11,2, 4,9 Hz), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,40 (s a, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 4,97 (t, 1H, J = 14,6 Hz), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,23-7,46 (m, 6H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 63
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
(Ejemplo 63-1)
Una solución en etanol (10 ml) de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1,11 g) y tiourea (916 mg) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la solución de reacción a 0 �C, se a�adi� una solución acuosa 2 N de hidróxido sádico (8 ml) y se agit� durante 30 minutos. A la solución de reacción se le a�adi� ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante (972 mg) se disolvió en N,Ndimetilformamida (10 ml) y se añadieron carbonato pot�sico (1,25 g) y 2-bromo-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,774 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la solución de reacción durante 5 horas, se a�adi� 2-bromo-2metilpropanoato de terc-butilo (0,774 ml) y se agit� adicionalmente durante una noche. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2-[(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)tio]-2metilpropanoato de terc-butilo (489 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1, 40 (s, 9H), 1,66 (s, 6H), 8,48 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,56 (dd, 1H, J = 2,3, 0,8 Hz).
(Ejemplo 63-2)
A una solución en etanol (6 ml) de 2-[(5-cloro-3-nitropiridin-2-il)tio]-2-metilpropanoato de terc-butilo (442 mg) se le añadieron a temperatura ambiente ácido acético (6 ml) y polvo de hierro (418 mg) seguido de agitaci�n durante 4,5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo seguido de filtración a través de Celite, y el filtrado se concentr� a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron carbonato ácido sádico saturado y acetato de etilo seguido de filtración a través de Celite, y después la solución se separ�. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2-[(3-amino-5cloropiridin-2-il)tio]-2-metilpropanoato de terc-butilo (342 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,40 (s, 9H), 1,59 (s, 6H), 4,25 (s a, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
(Ejemplo 63-3)
A una solución en 1,2-dicloroetano (2 ml) de 2-[(3-amino-cloropiridin-2-il)tio]-2-metilpropanoato de terc-butilo (334 mg) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (272 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente ácido trifluoroac�tico (0,084 ml) seguido de agitaci�n durante 15 minutos. A la solución de reacción se le a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (356 mg) y se agit� a 45 �C durante una noche. Con refrigeración a temperatura ambiente, se añadieron 4oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (264 mg) y ácido trifluoroac�tico (0,084 ml). Después de agitar la solución de reacción durante 10 minutos, se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (345 mg) y se agit� adicionalmente a 45 �C durante una noche. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-({2-[(2-terc-butoxi-1,1dimetil-2-oxoetil)tio]-5-cloropiridin-3-il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (478 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,40 (s, 9H), 1,41-1,47 (m a, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 1,93-2,04 (m a, 2H), 2,923,05 (m a, 2H), 3,28-3,43 (m, 1H), 4,03 (s a, 2H), 4,73 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 63-4)
A una solución en N,N-dimetilformamida (5 ml) de 4-({2-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)tio]-5-cloropiridin-3il}amina)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (415 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente carbonato de cesio (835 mg) seguido de agitaci�n a 110 �C durante una noche. La solución de reacción se enfri� a 0 �C, se a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidroxi-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-1il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (208 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,42 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,64-1,78 (m a, 2H), 2,37 (tdd, 2H, J = 12,2, 12,7, 4,4 Hz), 2,80 (s a, 2H), 4,27-4,38 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz) .
(Ejemplo 63-5)
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo de Referencia 3-5, y los Ejemplos 5-4 y 15-5, se us� el compuesto del Ejemplo 63-4 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 3-4, y se us� el compuesto del Ejemplo 61-3 en lugar del compuesto del Ejemplo 5-3, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]tiazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1, 32 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1, 43 (s, 6H), 1,73 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,90 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,52 (dd, 2H, J = 15,6, 5,4 Hz), 2,47-2,62 (m a, 1H), 2,73 (dd, 1H, J = 15,6, 7,3 Hz), 2,87 (t, 1H, J = 12,9 Hz), 3,12-3,28 (m a, 1H), 3,82 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,44 (s a, 1H), 4,74-4,85 (m, 1H), 4,98 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 5,63 (s a, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,21-7,52 (m, 6H), 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 64
�cido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico
5 (Ejemplo 64-1)
Una solución en tetracloruro de carbono (25 ml) de 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de Referencia 10-2) (1,0 g), N-bromosuccinimida (903 mg) y 2,2'azobisisobutironitrilo (43,2 mg) se calentó a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriar la solución de reacción a 0 �C, se a�adi� éter diet�lico y se filtr� a través de Celite. El filtrado se concentr� a presión reducida, y el residuo
10 resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(4-bromo-7-cloro-3,3dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (492 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 1H), 2,31-2,59 (m, 2H), 2,71-2,93 (m, 2H), 4,30 (s a, 3H), 4,96 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz) .
(Ejemplo 64-2)
15 A una solución en dimetilsulf�xido (8 ml) de 4-(4-bromo-7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (375 mg) se le a�adi� carbonato ácido sádico (871 mg) seguido de agitaci�n a 100 �C durante 6 horas. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lav� secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. Después de disolver el residuo resultante en diclorometano
20 (14 ml), se a�adi� di�xido de manganeso (684 mg) y se agit� durante 50 minutos, se a�adi� más cantidad de di�xido de manganeso (690 mg) y se agit� durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtr� a través de Celite, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, proporcionando 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg) .
25 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 1,496 (s, 6H), 1,499 (s, 9H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,53 (dc, 2H, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,722,99 (m, 2H), 4,15-4,58 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 64-3)
A una solución en diclorometano (1 ml) de 4-(7-cloro-3,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin1-carboxilato de terc-butilo (32,0 mg) se le a�adi� a temperatura ambiente ácido trifluoroac�tico (0,5 ml) seguido de
30 agitaci�n durante 90 minutos. La solución de reacción se concentr� a presión reducida y después se destil� azeotr�picamente secuencialmente con diclorometano, metanol y tolueno. El residuo resultante se disolvió en N,Ndimetilformamida (1,0 ml), y se añadieron ácido 2'-{[(1R)-3-terc-butoxi-1-metil-3-oxopropil]oxi}-3-fluorobifenil-4carbox�lico (29,3 mg), diisopropiletilamina (0,0546 ml) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (37,7 mg) seguido de agitaci�n durante una noche. A la solución de reacción se le a�adi� agua y se
35 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para recoger una solución que contenía el compuesto deseado seguido de concentración a presión reducida. El residuo resultante (49,1 mg) se disolvió en diclorometano (1 ml), y se a�adi� ácido trifluoroac�tico (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido de agitaci�n durante 2 horas. Después de neutralizar
40 la solución de reacción con una solución saturada de carbonato ácido sádico, se a�adi� ácido cítrico al 10 % y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y se a�adi� borohidruro sádico (4,5 mg) a 0 �C seguido de agitaci�n durante 2 horas. A la solución de reacción se le a�adi� una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
45 y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica recogida se lav� con una solución saturada de cloruro sádico, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� a presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatograf�a de capa fina sobre gel de sílice, proporcionando ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-4-hidroxi-3,3-dimetil-2oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico (29,8 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) !: 0,86 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,31 (s, 1,5H), 1,33 (s, 1,5H), 1,36 (s, 3H), 1,58-1,97 (m, 2H), 2,46-2,95 (m, 5H), 3,11-3,30 (m a, 1H), 3,83 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,47 (s a, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 4,91-5,05 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,20-7,48 (m, 6H), 8,23 (s, 1H).
(Ejemplo de Preparación 1) Polvo
Pueden mezclarse 5 g del compuesto de la presente invención, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz con un 5 mezclador para obtener polvos.
(Ejemplo de Preparación 2) Comprimido
Pueden mezclarse 5 g del compuesto de la presente invención, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio con un mezclador seguido de compresión con una máquina de hacer comprimidos para obtener comprimidos.
10 (Ejemplo de Preparación 3) Gránulo
Se mezclan 5 g del compuesto de la presente invención, 895 g de lactosa y 100 g hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un mezclador seguido de la adición de 300 g de una solución acuosa al 10 % de hidroxipropilcelulosa para su amasado. Puede granularse con un granulador de extrusi�n y secarse para obtener gránulos.
(Ejemplo de Preparación 4) Solución de Inyección
15 Se agita el 1,5 % en peso del compuesto de la presente invención en el 10 % en volumen de propilenglicol, después se ajusta a un volumen fijo con agua para inyección y se esteriliza, que posteriormente puede cargarse en una jeringa para obtener una solución de inyección.
(Ensayo de Ejemplo 1) Prrocedimiento para medir la actividad inhibidora sobre la agregación plaquetaria en humanos
20 Se us� una jeringuilla para extracción de sangre que contenía 1/10 del volumen de una solución de citrato de sodio al 3,8 % para extraer sangre de la vena radial de una persona sana. La sangre extraída se centrifug� a 180 x g a temperatura ambiente durante 10 minutos para separar el sobrenadante (plasma rico en plaquetas; PRP). Después de recogerse el PRP por separado, la sangre restante se centrifug� a 1.600 x g durante 10 minutos para recoger por separado el plasma pobre en plaquetas (PPP) de la fase superior. El PRP se dej� en reposo a 16 �C durante 30
25 minutos, y a continuación se emple� para la medición.
Se dispensaron 200 mL del PRP recogido por separado en una cubeta para el ensayo de agregación, y se a�adi� 1 ∀L de dimetilsolf�xido (control) o una solución de un compuesto del ensayo diluida condimetilsulf�xido, seguida de una incubaci�n durante 2 minutos a 37 �C. A continuación, se añadieron 2 ∀L de ADP 2 mM (concentración final de 20 μM) para inducir la agregación plaquetaria.
30 Se midió la agregación plaquetaria durante 8 minutos mediante el uso de un agreg�metro (MCM HEMA TRACER 313M; MC MEDICAL, Zinc.). La tasa de transmisión lumínica de PPP se estableció como un valor de agregación del 100 %, la tasa máxima de agregación se determin� para cada concentración de los compuestos del ensayo para calcular los valores de CI50.
(Tabla 1)
Compuestos del ensayo CI50 (μM) Compuestos del ensayo CI50 (μM) Compuestos del ensayo CI50 (μM)
Ejemplo1 15 Ejemplo 21 8,7 Ejemplo 41 5,7 Ejemplo 2 3,5 Ejemplo 22 5,7 Ejemplo 42 1,4 Ejemplo 3 3,8 Ejemplo 23 5,2 Ejemplo 43 2,6 Ejemplo 4 4 Ejemplo 24 3,1 Ejemplo 44 3,4 Ejemplo 5 3,4 Ejemplo 25 5,1 Ejemplo 45 11 Ejemplo 6 2,4 Ejemplo 26 7,3 Ejemplo 46 1,8 Ejemplo 7 7,9 Ejemplo 27 6,5 Ejemplo 47 2 Ejemplo 8 14 Ejemplo 28 1,8 Ejemplo 48 3,7 Ejemplo 9 2,1 Ejemplo 29 4,3 Ejemplo 49 1,7 Ejemplo 10 8,4 Ejemplo 30 2 Ejemplo 50 0,87 Ejemplo 11 6,1 Ejemplo 31 18 Ejemplo 51 7,7 Ejemplo 12 16 Ejemplo 32 17 Ejemplo 52 2,3 Ejemplo 13 4,1 Ejemplo 33 16 Ejemplo 53 6,4 Ejemplo 14 3,4 Ejemplo 34 2,3 Ejemplo 54 11,4
(continuación) Compuestos del ensayo CI50 (μM) Compuestos del ensayo CI50 (μM) Compuestos del ensayo CI50 (μM)
Ejemplo 15 5,8 Ejemplo 35 3,6 Ejemplo 55 8,4
Ejemplo 16 6,5 Ejemplo 36 5,2
Ejemplo 17 9,8 Ejemplo 37 6,6
Ejemplo 18 10 Ejemplo 38 2
Ejemplo 19 7,5 Ejemplo 39 1
Ejemplo 20 2,8 Ejemplo 40 1,1
(Ensayo de Ejemplo 2) Prrocedimiento para medir la actividad inhibidora sobre la agregación plaquetaria durante la administración oral en una rata
5 Se administr� oralmente 1 mg/10 ml/kg del compuesto del ensayo mediante alimentación forzada a ratas macho (Slc. Wistar, edad 8 a 10 semanas) a las que se sometió a ayuno durante la noche. 4 horas después de la administración, se us� una jeringuilla que contenía 1/10 del volumen de citrato de sodio para extraer sangre de la aorta abdominal de una rata anestesiada. A partir de la sangre extraída, se prepararon el plasma rico en plaquetas (PRP) y el plasma pobre en plaquetas (PPP) según el procedimiento descrito en el procedimiento para medir la
10 actividad inhibidora de la agregación plaquetaria en un humano. El PRP se dej� en reposo a 16�C durante 30 minutos, y a continuación se us� para la medición.
Se dispensaron 200 ∀L del PRP recogido por separado en una cubeta para el ensayo de agregación, seguido de una incubaci�n a 37 �C durante 2 minutos y, a continuación se añadieron 2 ∀L de ADP 0,3 mM (concentración final de 3 ∀M) para inducir la agregación plaquetaria.
15 Se midió la agregación plaquetaria durante 8 minutos mediante el uso de un agreg�metro (MCM HEMA TRACER 313M, MC MEDICAL, INC.). Con la tasa de transmisión lumínica de PPP establecida como un valor de agregación del 100 %, se determin� la tasa de agregación máxima de PRP y se compar� con el control de PRP (rata a la que se administr� únicamente solvente) para calcular las tasas de inhibición.
(Tabla 2)
Compuestos del ensayo ( %) Tasas de Inhibición ( %) Compuestos del ensayo Tasas de Inhibición
Ejemplo 2 66 Ejemplo 29 75 Ejemplo 5 70 Ejemplo 34 55 Ejemplo 6 54 Ejemplo 35 96 Ejemplo 9 52 Ejemplo 36 47 Ejemplo 10 47 Ejemplo 38 52 Ejemplo 11 45 Ejemplo 41 56 Ejemplo 13 63 Ejemplo 42 54 Ejemplo 14 79 Ejemplo 44 55 Ejemplo 16 40 Ejemplo 45 51 Ejemplo 17 52 Ejemplo 46 31 Ejemplo 19 64 Ejemplo 50 53 Ejemplo 24 44 Ejemplo 51 75 Ejemplo 25 46 Ejemplo 52 71 Ejemplo 26 55 Ejemplo 53 44 Ejemplo 27 36 Ejemplo 55 68 Ejemplo 28 74
20 [Aplicabilidad Industrial]
El compuesto (I) o sale farmacol�gicamente aceptable del mismo, de la presente invención tienen una excelente actividad supresora sobre la agregación plaquetaria. Por lo tanto, la presente invención es útil, ya que puede proporcionar un agente preventivo y/o terapéutico novedoso para las enfermedades tromboemb�licas tales como las enfermedades cerebrovasculares isqu�micas o el síndrome coronario agudo.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    [en la que,
    5 R1 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado o un grupo alcoxi C1-4, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-4, R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquilo C1-4 halogenado, un grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o un grupo hidroxi alquilo C1-4, o R3 y R4, junto con
    10 el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-4 o un grupo amino, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo
    15 alquilo C1-4, R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma cicloalquilo C3-5, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por -CH(Rc)-,
    20 Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, y Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por =CH-] o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
    25 2. El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
  2. 3. El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de cloro.
    30 4. El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo.
  3. 5.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
  4. 6.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
    35 reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 y R4, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo.
  5. 7. El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa un grupo metilo y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo 40 metilo.
  6. 8.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo amino.
  7. 9.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo amino.
  8. 10.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo.
  9. 11.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
  10. 12.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo.
  11. 13.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R7 y R8, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
  12. 14.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R9 y R10, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo.
  13. 15.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R9 representa un átomo de hidrógeno y R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
  14. 16.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R11 y R12, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, representan un grupo que forma ciclopropilo.
  15. 17.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que X representa un átomo de oxígeno.
  16. 18.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que X representa un grupo representado por -CH2-.
  17. 19.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Y representa un átomo de nitrógeno, o un grupo representado por =C(Ra)-, y Ra representa un átomo de hidrógeno.
  18. 20.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que Z representa un átomo de nitrógeno.
  19. 21.
    El compuesto, o sal farmac�uticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes:
    �cido 3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'fluorobifenil-2-il]oxi}-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2R,3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilbutanoico, ácido (2S)-2-{[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]metil}butanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoro-3'-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(3'-cloro-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpropanoico, ácido (2S)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}2',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pentanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}5-fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)-4-fluorofenoxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5-fluoro-3'metilbifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (2S)-3-[2-(6-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-5fluoropiridin-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoico, ácido (3R)-3-[(3'-amino-4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}bifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3',5'-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico, y ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'fluoro-4-metilbifenil-2-il)oxi]butanoico.
  20. 22.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  21. 23.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-3,4dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',5-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  22. 24.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  23. 25.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-{[4'-({4-[(3S)-7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)-3',5-difluorobifenil-2-il]oxi}butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  24. 26.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Cloro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3',4-difluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  25. 27.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (3R)-3-[(4'-{[4-(7-Ciano-3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3'-fluorobifenil-2-il)oxi]butanoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  26. 28.
    Un medicamento que comprende como principio activo, el compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
  27. 29.
    Un agente antiplaquetario que comprende como principio activo, el compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
  28. 30.
    Un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboemb�licas, que comprende como principio activo el compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
  29. 31.
    Un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares isqu�micas, síndrome coronario agudo, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (ICP), que comprenden como principio activo, el compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
  30. 32.
    El uso del compuesto o de la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para producir un medicamento.
  31. 33.
    El uso según la reivindicación 32, en el que el medicamento es un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboemb�licas.
  32. 34.
    El uso según la reivindicación 33, en el que la enfermedad tromboemb�lica es enfermedade cerebrovascular isqu�mica, síndrome coronario agudo, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (PCI).
  33. 35.
    El compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboemb�licas.
  34. 36.
    El compuesto o la sal farmacol�gicamente aceptable del mismo según la reivindicación 35, en el que la enfermedad tromboemb�lica es enfermedad cerebrovascular isqu�mica, síndrome coronario agudo, o restenosis o reoclusi�n en casos de síndrome coronario agudo en los que se aplican injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percut�nea (PCI).
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