ES2470570T3 - Pirimidinas sustituidas en posición 6 inhibidoras del HIV - Google Patents

Pirimidinas sustituidas en posición 6 inhibidoras del HIV Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o una forma estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde: cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1- 6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; - C(>=O)R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(>=O)R9; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(>=O)R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(>=O)R9; R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(>=O)R9; -S(>=O)rR9; - NH-S(>=O)2R9; -NHC(>=O)H; -C(>=O)NHNH2; -NHC(>=O)R9; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(>=O)-R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(>=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(>=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi.

Description

Pirimidinas sustituidas en posición 6 inhibidoras del HIV.
Esta invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicaci�n del HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Inicialmente, el tratamiento de la infección por HIV consistía en monoterapia con derivados de nucle�sidos, y aunque satisfactorios en la supresión de la replicaci�n viral, estos fármacos perdían rápidamente su eficacia debido a la aparición de cepas resistentes a los fármacos. Qued� claro que una alta tasa de mutación combinada con replicaci�n rápida hacía del HIV una diana particularmente retadora para la terapia antiviral. La introducción de terapia de combinación de dos o más agentes anti-HIV mejor� el resultado terapéutico. Se hicieron progresos importantes por la introducción de HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) que dio como resultado una supresión potente y sostenida del virus. La HAART implica típicamente combinaciones de nucle�sidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs o NtRTIs respectivamente) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleos�dico (NNRTI) o un inhibidor de la proteasa (PI). Las directrices actuales para la terapia antirretroviral recomiendan dicho régimen de terapia de combinación triple incluso para tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias multif�rmaco no eliminan por completo el HIV y el tratamiento de larga duración da usualmente como resultado multif�rmaco-resistencia. Se ha demostrado también que el virus resistente se transmite a los individuos nuevamente infectados, dando como resultado opciones gravemente limitados de la terapia para estos pacientes na�f a los fármacos.
Por tanto, existe una necesidad continuada de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces contra HIV. Nuevos tipos de ingredientes activos anti-HIV eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en nuevos tipos de terapia de combinación. El descubrimiento de tales ingredientes activos es por consiguiente una meta a alcanzar sumamente deseable.
La presente invención est� orientada a proporcionar series particulares nuevas de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicaci�n del HIV. WO 99/50250, WO 00/27825, WO 01/85700, y WO 06/035067 dan a conocer ciertas clases de aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicaci�n del HIV.
Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacol�gica y/o potencia farmacol�gica. Se ha encontrado que la introducción de ciertos sustituyentes en la posición 6 del resto pirimidina da como resultado compuestos que no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad de inhibir la replicaci�n del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), sino también por su capacidad mejorada de inhibir la replicaci�n de cepas mutantes, en particular de cepas que exhiben resistencia a los fármacos NNRTI conocidos, cepas a las que se hace referencia como cepas de HIV fármaco-resistentes o multif�rmaco-resistentes.
As�, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
las sales de adición farmac�uticamente aceptables, los solvatos farmac�uticamente aceptables, y formas estereoqu�micamente isómeras de aquéllos, en donde:
cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;
R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C16alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; C(=O)R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9;C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9;
R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(=O)R9; -S(=O)rR9; -NH-S(=O)2R9; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R9 ; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino,-C(=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi;
R5 es piridilo, -C(=O)NR5aR5b; -CH(OR5c)R5d;-CH2-NR5eR5f; -CH=NOR5a; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-OP(=O)(OR5g)2; -CH2-O-C(=O)-NH2; -C(=O)-R5d;
5 cada R5a es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo;
R5b
es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, halo, ciano, Het;
R5c
es hidrógeno, C1-6alquilo, Het;
cada R5d es independientemente arilo o Het;
R5e es hidrógeno o C1-6alquilo;
R5f
10 es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-y di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo, y C3-7cicloalquilo; en donde dicho dioxolanilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo; y en donde dicho piperazinilo puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, o con
15 C1-6alquiloxicarbonilo;
R5e
y R5f considerados junto con el átomo de nitrógeno en el cual est�n sustituidos forman pirrolidinilo; imidazolilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, o con C1-6alquilcarbonilo;
cada R5g es independientemente C1-6alquilo;
20 cada R9 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, o polihalo-C1-6alquilo;
X es -NR1
cada r es independientemente 1 � 2;
cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido 25 opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo,
hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-6alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;
cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC16alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi,
30 fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC16alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het e -Y-Het.
Como se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo que sigue, C1-4 alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, terc.butilo; C1-6 alquilo como grupo o parte de un grupo
35 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido por C1-4 alquilo y 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo, y análogos; C1-2 alquilo define metilo o etilo; C3-7 cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferidos entre C1-6 alquilo son C1-4 alquilo o C1-2 alquilo; preferidos entre C3-7 cicloalquilo son ciclopentilo o ciclohexilo.
40 El término "C2-6 alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados lineales y de cadena ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo y análogos. Se prefieren C2-6 alquenilos que tienen un solo enlace doble. De
45 interés entre los radicales C2-6 alquenilo son los radicales C2-4 alquenilo. El término "C3-6 alquenilo" es como C2-6 alquenilo pero est� limitado a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. En los casos en que un C3-6 alquenilo est� unido a un hetero�tomo, el átomo de carbono unido al hetero�tomo es preferentemente saturado.
El término "C2-6 alquinilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y
50 ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-metil-2-butinilo 2-metil-2-pentinilo y análogos. Se prefieren C2-6
alquinilos que tienen un solo enlace triple. De interés entre los radicales C2-6 alquinilo son los radicales C2-4 alquinilo. El término "C3-6 alquinilo" es como C2-6 alquinilo pero se limita a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. En los casos en que un C3-6 alquinilo est� unido a un hetero�tomo, el átomo de carbono unido al hetero�tomo es con preferencia saturado.
Como se utiliza anteriormente en esta memoria, el término (=O) se refiere a un resto carbonilo cuando est� unido a un átomo de carbono, un resto sulf�xido cuando est� unido a un átomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos est�n unidos a un átomo de azufre.
Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH.
El término "halo" es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "polihaloC1-6alquilo" como grupo o parte de un grupo, v.g. en polihalo C1-6 alcoxi, se define como C1-6 alquilo mono-o polihalo-sustituido, en particular C1-6 alquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos de halógeno, tales como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoro-etilo. Se prefiere trifluorometilo. Se incluyen también grupos perfluoro C1-6 alquilo, que son grupos C1-6 alquilo en los cuales todos los átomos de hidrógeno est�n reemplazados por átomos de flúor, v.g. pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno est� unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo C1-6 alquilo, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Cualquiera de los heterociclos mencionados en las definiciones de Het puede comprender cualquier isómero tal como por ejemplo oxadiazol puede ser 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, o 1,2,3-oxadiazol; análogamente para el grupo tiadiazol, que puede ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, o 1,2,3-tiadiazol; de manera similar, pirrol puede ser 1H-pirrol, o 2H-pirrol. El grupo Het puede ser oxazolilo o tiazolilo, los cuales son preferiblemente 1,3-oxazolilo o 1,3-tiazolilo, respectivamente.
Cualquier pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, en particular piperazinilo, est� sustituido al resto de la molécula por su átomo de nitrógeno. Cualquier piperazinilo que est� sustituido tal como C1-6 alquilo, C1-6 alquilcarbonilo,
o con hidroxi C1-6 alquilo, est� sustituido preferiblemente en el nitrógeno a través del cual la piperazina no est� conectada al resto de la molécula (en muchos casos el nitrógeno 4).
En una realización, cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, o tiazolilo.
Siempre que existe un radical en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados en esta memoria, dicho radical es independientemente como se ha especificado arriba en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en las definiciones más restringidas que se especifican más adelante en esta memoria.
Debe indicarse también que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden ser cualesquiera en dicho resto con tal que el mismo sea químicamente estable. Por ejemplo, piridina incluye 2piridina, 3-piridina y 4-piridina; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquier variable (v.g. halógeno, C1-6 alquilo, arilo, Het, etc.) existe más de una vez en cualquier resto, cada definición es independiente. Cualesquiera definiciones limitadas de los radicales especificados en esta memoria debe entenderse que son aplicables al grupo de compuestos de fórmula (I) as� como a cualquier subgrupo definido o mencionado en esta memoria. Las líneas trazadas desde los sustituyentes al interior de los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Las formas de sal de adición farmac�uticamente aceptables, que son capaces de formar los compuestos de la presente invención, pueden prepararse convenientemente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidr�cidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromh�drico, sulfúrico, hemisulf�rico, nítrico, fosf�rico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, asp�rtico, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicot�nico, propanoico, hidroxiac�tico, l�ctico, pir�vico, ox�lico, mal�nico, succ�nico, maleico, fum�rico, m�lico, tartárico, cítrico, metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, p-toluenosulf�nico, cicl�mico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos análogos. Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal met�lica o sal de adición de amina farmac�uticamente aceptables por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinot�rreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. aminas primarias, secundarias y terciarias alif�ticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-nbutilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con amino�cidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina, y análogas. Inversamente, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con un ácido en la forma de ácido libre.
Debe entenderse que el término "solvato farmac�uticamente aceptable" comprende hidratos y formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I), con inclusión de formas estereois�meras de los mismos. Ejemplos de tales solvatos son v.g. hidratos, alcoholatos, tales como metanolatos, etanolatos, isopropanolatos, npropanolatos, y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) de los mismos pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoqu�micamente isómeras. De interés especial son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoqu�micamente puros. El término "formas estereoqu�micamente isómeras" como se utiliza en esta memoria define la totalidad de las formas estereois�meras posibles, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición de los mismos. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas posibles estereoqu�micamente isómeras, conteniendo dichas mezclas la totalidad de los diastereois�meros y enanti�meros de la estructura molecular básica as� como cada una de las formas isómeras individuales de fórmula (I), las sales farmac�uticamente aceptables o los solvatos farmac�uticamente aceptables sustancialmente libres, es decir asociados con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. As�, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto est� sustancialmente exento del isómeros (Z). En particular, los centros estereog�nicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans.
Los compuestos que tienen enlaces dobles pueden tener una estereoqu�mica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la técnica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma taut�mera. Tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que est�n incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Debe entenderse que la presente invención incluye también cualesquiera isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Siempre que se utilizan anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, los términos "compuestos de fórmula (I)”, "los presentes compuestos", "los compuestos de la presente invención" o cualesquiera términos equivalentes, y análogamente, los términos "subgrupos de compuestos de fórmula (I)", "subgrupos de los presentes compuestos", "subgrupos de los compuestos de la presente invención" o cualesquiera términos equivalentes, debe entenderse que incluyen los compuestos de fórmula general (I), o subgrupos de los compuestos de fórmula general (I), as� como sus sales, solvatos, y estereois�meros.
Siempre que se hace mención anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo de que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de definiciones, tal como por ejemplo R1 y R5d, debe entenderse que est�n incluidas cualesquiera combinaciones posibles, que son posibles químicamente o que conducen a moléculas de estabilidad química tal que pueden procesarse en procedimientos farmacéuticos estándar.
Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
las sales de adición farmac�uticamente aceptables o formas estereoqu�micamente isómeras de los mismos, en donde X, R1 , R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente o en lo sucesivo.
En una realización, R8 en los compuestos de fórmula (I) o (I-a) es C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C1-6 alquinilo sustituido cada uno con ciano. En otra realización, R8 en los compuestos de fórmula (I) o (I-a) es C2 alquilo, C2 alquenilo, o C2 alquinilo, sustituido cada uno con ciano; en donde el ciano est� sustituido particularmente en un átomo de carbono que no est� unido al grupo fenilo. En el último caso, R8 puede representarse por un radical -A-CN, en donde A es -CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C≡C-.
Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) o (I-a) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) o (Ia) especificado en esta memoria en donde
(a) R8 es -CH2-CH2-CN o -CH=CH-CN; o en donde (b) R8 es -CH=CH-CN.
De interés particular son aquellos compuestos de fórmula (I) como se definen en esta memoria, o de cualquiera de los subgrupos de los mismos, en donde R8 es -CH=CH-, sustituido con cualquiera de los sustituyentes C2-6 alquenilo especificado anteriormente en relación con la definición de R8, o en donde R8 en particular es -CH=CH-CN, y en donde los sustituyentes en el resto -CH=CH-se encuentran en una configuración E (es decir, los denominados isómeros 'E'). De interés especial son aquellos compuestos de fórmula (I) como se define en esta memoria, o de cualquiera de los subgrupos de los mismos, en donde R8 es (E) -CH=CH-CN.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno.
Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde
(a) R2 ,R3, R6 y R7
son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; C3-7ciclo-alquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo;. polihaloC16alquiloxi; -C(=O)R9; o
(b) R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1
,
6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; -C(=O)R9 ; o
(c) R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; o C1-6alquiloxi; ciano; amino; mono-o
,
di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo;
(d)
R2, R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; halo; C1-6alquilo; ciano; o
(e)
R2 y R3 son hidrógeno y R6 y R7 son independientemente hidrógeno; halo; ciano.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) en donde
(a)
R4 y R8 son independientemente halo; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; ciano; -C(=O)R9; Het; -Y-Het; C1-6alquilo
,
sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R9, Het; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R9, Het; y en donde cada Het in particular se selecciona independientemente de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, puede estar sustituido opcionalmente con halo, C1-6alquilo, ciano; o
(b)
R4 y R8 son independientemente ciano; -C(=O)R9; Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R9; Het; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R9, Het; y en donde cada Het in particular es independientemente tienilo o furanilo, sustituido cada uno opcionalmente con ciano; o
(c)
R4 y R8 son independientemente ciano; C1-6alquilo sustituido con ciano; C2-6alquenilo sustituido con ciano; o
(d)
R4 es ciano; R8 es C2-6alquenilo sustituido con ciano.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R5 es piridilo; o R5 es
-
CONR5aR5b en donde R5a es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R5b es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con C1-6alquiloxi, halo, ciano, piridilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, o con oxazolilo; o R5b es C16alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con C1-6alquiloxi, halo, ciano, piridilo, o con furanilo;
-
CH(OR5c)R5d; en donde R5c es hidrógeno y R5d es arilo;
-
CH2-NR5eR5f; R5e es hidrógeno o C1-6alquilo; en donde R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-o di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, C3-7cicloalquilo, o con dioxolanilo sustituido opcionalmente con dos radicales C1-6alquilo; o R5e y R5f considerados junto con el átomo de nitrógeno en el que est�n sustituidos forman imidazolilo; morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C16alquilo;
-
CH=NOR5a; en donde R5a ; es C1-6alquilo;
-
CH2-O-C2-6alquenilo;
-CH2-O-P(=O)(OR5g)2; en donde cada R5g es independientemente C1-6alquilo; -CH2-O-C(=O)-NH2;
-
C(=O)-R5d en donde R5d es piridilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo; o en donde R5d es tiazolilo. Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde cada R9 es independientemente C1-6 alquilo, amino, mono-o di(C1-6 alquil)amino. 5 Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde
(c)
X es -N(C1-6alquil)-; o
(d)
X es -NH-.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de 10 compuestos de fórmula (I) en donde cada r es 2.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde
(a) cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido
15 opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-6alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano; o
(b)
cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, halo; o
(c)
cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo; o
20 (d) cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo.
Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de los arriba mencionados o seleccionado en particular de:
(a) halo, hidroxi, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, mono o di(C1
25 6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y-Het; o
(b) halo, hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, ciano, polihaloC1-6alquilo, aminocarbonilo; o
(c) halo, hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, trifluorometilo; o 30 (d) halo, hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, trifluorometilo.
Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I) o (I-a) son aquéllos en los cuales se aplican una, varias o todas las limitaciones siguientes: R1 es hidrógeno; R4 es hidroxi, halo, C1-6alquilo, carboxilo, ciano, -C(=O)R9, nitro, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, polihalometilo;
35 X es -NR1-; R5 es piridilo; o R5 es
-
CONR5aR5b; en donde R5a es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R5b es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con C1-6alquiloxi, halo, ciano, piridilo, furanilo;
-
CH(OR5c)R5d; en donde R5c es hidrógeno y R5d es arilo;
40 -CH2-NR5eR5f; R5e es hidrógeno o C1-6alquilo; R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-o di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, dioxolanilo sustituido opcionalmente con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, C3-7cicloalquilo;
o R5e y R5f
considerados junto con el átomo de nitrógeno en el que est�n sustituidos forman imidazolilo; 45 morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo;
-
CH=NOR5a; en donde R5a es C1-6alquilo;
-
CH2-O-C2-6alquenilo;
-
CH2-O-P(=O)(OR5g)2; cada R5g es independientemente C1-6alquilo;
-
CH2O-C(=O)-NH2;
5 -C(=O)-R5d; en donde R5d es tiazolilo;
cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C16alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquil-carbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, trifluorometilo, aminocarbonilo.
10 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II), en donde W representa un grupo l�bil adecuado, tal como por ejemplo halógeno, v.g. cloro, bromo, o un grupo tosilo, mesilo, o similar, con un compuesto intermedio de fórmula (III):
La reacción de (II) con (III) se conduce usualmente en presencia de un disolvente adecuado. Disolventes adecuados
15 son por ejemplo un alcohol, tal como por ejemplo etanol, 2-propanol; un disolvente apr�tico dipolar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, propilen-glicol-monometil�ter. La reacción puede realizarse en condiciones ácidas obtenidas por adición de cantidades de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido canfo-sulf�nico, o por utilización de disolventes ácidos, v.g. ácido clorhídrico disuelto en un alcanol tal como 1-o 2-propanol.
20 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también por formación del enlace X por reacción de (IV-a) con (V-a)
o (IV-b) con (V-b) como se reseña en el esquema siguiente:
En este esquema de reacción, W representa un grupo l�bil apropiado, que en particular es como se ha especificado arriba. El grupo l�bil W en (V-a) puede introducirse también in situ, v.g. por conversión de la función hidroxi 25 correspondiente en un grupo l�bil por ejemplo con POCl3. X1 representa -NR1-, -O-, -S-. Donde X1 es NR1, las reacciones anteriores se conducen preferiblemente en presencia de una base am�nica terciaria, v.g. trietilamina. Donde
X1 representa O o S, las reacciones anteriores se conducen en presencia de una base tal como por ejemplo K2CO3 o terc-but�xido de potasio (KOt-Bu).
En este esquema de reacción, W representa grupo l�bil apropiado, que en particular es como se ha especificado arriba. El grupo l�bil W en (V-a) puede introducirse también in situ, v.g. por conversión de la función hidroxi correspondiente en un grupo l�bil por ejemplo con POCl3. Donde X es NR1, las reacciones anteriores se conducen preferiblemente en presencia de una base, v.g. trietilamina.
Donde X representa O o S, las reacciones anteriores se conducen en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3 o terc-but�xido de potasio (KOt-Bu).
Los compuestos de fórmula (I) en donde R5 es piridilo, compuestos que se representan por la fórmula (I-a), se pueden preparar por una reacción de Suzuki, es decir por reacción de un derivado de 6-halopirimidina (VI) con un ácido piridilb�rico (Het-B(OH)2 o éster de ácido bórico (en particular un alquil-éster tal como metil-o etil-éster) en presencia de un catalizador de paladio, en particular Pd(PPh3)4:
piridilo
W1 es halo (I, Br o Cl) o un grupo pseudohalo (triflato).
Los compuestos de fórmula (I) en donde R5 es un grupo -CONR5aR5b, compuestos que se representan por la fórmula (Ib), se pueden preparar por reacción de un ácido carbox�lico o una forma activa del mismo (VII) con una amina (VIII), en una reacción de formación de enlace am�dico:
La reacción de formación de enlace am�dico puede realizarse por reacción de los materiales de partida en presencia de un agente de acoplamiento o por conversión de la funcionalidad carboxilo en (VII) en una forma activa tal como un éster activo o haluros de ácido carbox�lico, en particular cloruros o bromuros de ácido, azidas, anh�drido de ácido mixto carbónico-carbox�lico (v.g. por reacción con cloroformiato de isobutilo), ésteres activos (éster p-nitrofen�lico, pentaclorofenil�ster, imido-éster N-hidroxisucc�nico). Las aminas (VIII) pueden hacerse reaccionar también con alquil-ésteres inferiores de ácidos carbox�licos, en particular los ésteres met�lico o etílico. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen las carbodiimidas (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimidas solubles en agua tales como N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida) o carbonildiimidazoles. Algunos de estos métodos pueden mejorarse por adición de catalizadores adecuados, v.g. en el método de la carbodiimida por adición de 1hidroxibenzotriazol o 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP).
Las reacciones de formación de enlace am�dico se conducen preferiblemente en un disolvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, cloroformo, disolventes apr�ticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, �teres tales como tetrahidrofurano. En muchos casos las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, v.g. trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, o 4-DMAP.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R5 es -CH2NR5eR5f, compuestos que se representan por la fórmula (I-c), se pueden preparar por reacción de aminaci�n reductora partiendo de los aldeh�dos (X). La aminaci�n reductora puede conducirse con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como Pt o Pd, o con un cianoborohidruro. Estos compuestos se pueden preparar también por una reacción de N-alquilaci�n partiendo de compuestos intermedios (X), en donde W es como se ha especificado arriba y en particular es cloro o bromo:
Los compuestos de fórmula (I-d), que son compuestos de fórmula (I) en donde R5 es -C(=O)-R5d, se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio (XI) con R5d-H, que es en particular un heterociclo tal como tiazol, en presencia de una base fuerte:
Los compuestos (I-d) se pueden reducir a los alcoholes correspondientes (I-c), por ejemplo con NaBH4 en un alcohol tal como metanol.
Los compuestos de fórmula (I-g), que son compuestos de fórmula (I) en donde R5 es -CH(OR5c)R5d, se pueden preparar por reacción de un pirimidina-aldeh�do de fórmula (XII) con un compuesto organomet�lico (M-R5d). Los compuestos as� obtenidos de fórmula (I-f) se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula (I-g), que son compuestos de fórmula (I) en donde R5c es distinto de hidrógeno. El grupo R5c puede introducirse por una reacción de formación de éter tal como una reacción de alquilaci�n en O con un reactivo W1-R5c, en donde W1 es un grupo l�bil tal como halo, en particular cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfato o azida. M en M-R5d es un metal tal como un metal alcalino, en particular Li, Na o K, o un derivado de magnesio tal como un tipo de reactivo de Grignard (M-R5d es haloMg-R5d). Estas reacciones se conducen típicamente en un disolvente inerte en la reacción tal como un éter (THF, dietil�ter, dioxano) o un hidrocarburo halogenado (CH2Cl2, CHCl3).
Los compuestos de fórmula (I-h), que son compuestos de fórmula (I) en donde R5 es -CH2-OQ, en donde Q es P(=O)(OR5h)2 o C2-6 alquenilo se pueden preparar por reacción de (XII) con un dialquilclorofosfato (XIII). Esta reacción se conduce en un disolvente inerte en la reacción, v.g. THF, en presencia de una base, v.g. un alcanolato de metal alcalino, v.g. K-OtBu:
An�logamente, los compuestos intermedios (XII) se pueden hacer reaccionar con isocianato de clorosulfonilo para dar compuestos de fórmula (I-i). Esta reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, v.g. THF, seguida por hidrólisis.
Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar conforme a procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XIII) en donde cada W es como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto intermedio de fórmula
(XIV) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, usualmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3. X1 en los esquemas siguientes representa -NR1-, -O-, o -S-:
Los compuestos intermedios (V-a) y (V-b) se pueden preparar como sigue:
Los compuestos intermedios de fórmula (VII), (XI), y (XII) se pueden preparar como sigue:
oxidaci�n
desmetilaci�n
En un primer paso, se condensa una arilguanidina con ácido 4-metoxiacetoac�tico. La hidroxipirimidina as� obtenida se convierte en la halopiridina correspondiente utilizando un agente de halogenaci�n tal como POCl3. El grupo halo se sustituye por un derivado de anilina para dar un derivado de metoximetilo (XI). El último se desmetila a alcohol met�lico
5 (XII), que se oxida a (VII).
La oxidación de (XII) con un oxidante suave tal como MnO2 en un disolvente inerte en la reacción tal como acetona o diclorometano proporciona los compuestos intermedios (IX). La halogenaci�n de (XII) tal como por reacción con cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte en la reacción tal como THF o diclorometano, proporciona los compuestos intermedios (X).
10 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en otros conforme a reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en donde R2 , R3, R6 o R7 es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R2 , R3, R6 o R7 es halo por reacción con un agente inductor de halógeno adecuado, tal como por ejemplo N-cloro o N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6 alquiloxicarbonilo,
15 se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, por reacción con una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido o met�xido de sodio. Donde R1 es terc-butiloxicarbonilo, los compuestos correspondientes en donde R1 es hidrógeno se pueden producir por tratamiento con ácido trifluoroac�tico.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoqu�micamente isómeras puras de dichos compuestos y 20 dichos compuestos intermedios se pueden obtener por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereois�meros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatogr�ficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatograf�a líquida y métodos análogos. Los enanti�meros se pueden obtener a partir de mezclas rac�micas por conversión primeramente de dichas mezclas rac�micas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos 25 diastereois�meros; seguido por separación física de dichas mezclas de sales o compuestos diastereois�meros mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatogr�ficas, v.g. cromatograf�a líquida y métodos análogos; y finalmente conversión de dichas sales o compuestos diastereois�meros separados en los enanti�meros correspondientes. Las formas estereoqu�micamente isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoqu�micamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las 30 reacciones que intervienen ocurran estereoespec�ficamente. Una manera alternativa de separar las formas
enanti�meras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios implica cromatograf�a líquida, en particular cromatograf�a líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), el agente etiol�gico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en humanos. El virus HIV infecta preferiblemente las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de células T-4 que, además, se comportan de modo anormal. Por tanto, el sistema de defensa inmunol�gico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el individuo infectado por HIV muere usualmente por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por c�nceres. Otras condiciones asociadas con la infección por HIV incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinaci�n progresiva, que da como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por HIV se ha asociado también adicionalmente con neuropatía periférica, linfadenopat�a progresiva generalizada (PGL) y complejo af�n al SIDA (ARC).
Los presentes compuestos exhiben también actividad contra cepas del HIV farmacorresistentes y multifarmacoresistentes, en particular cepas del HIV multifarmaco-resistentes; y de modo más particular los presentes compuestos exhiben actividad contra cepas del HIV que han adquirido resistencia frente a uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleos�dicos conocidos en la técnica, particularmente aquéllos que han sido aprobados para terapia tales como efavirenz, delavirdina y nevirapina.
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-HIV, especialmente su actividad anti-HIV-1, los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farmac�uticamente aceptables, los solvatos farmac�uticamente aceptables de los mismos, o las formas estereois�meras posibles de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por HIV y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia est� mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus pat�genos, incluyen SIDA, complejo af�n al SIDA (ARC), linfadenopat�a progresiva generalizada (PGL), as� como enfermedades crónicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por HIV y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como medicamentos contra las afecciones arriba mencionadas. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a individuos infectados con HIV de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus pat�genos, especialmente HIV-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones por HIV.
Esta invención se refiere a un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos, que padecen, o un método de prevención del padecimiento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos, de infecciones virales, especialmente infecciones por HIV. Dicho método comprende la administración, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmac�uticamente aceptable, un solvato farmac�uticamente aceptable del mismo, o una posible forma estereois�mera del mismo, a animales de sangre caliente, con inclusión de humanos.
La presente invención proporciona también composiciones para el tratamiento de infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmac�uticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración sist�mica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmac�uticamente aceptable, portador que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, rectal, percut�nea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones, y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprender� usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salida y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados,
agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que pueden convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percut�nea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetraci�n y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto delet�reo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transd�rmico, como un toque, o como un ungüento.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por inhalaci�n o insuflaci�n por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración por esta vía. As�, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualesquiera sistemas desarrollados para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalaci�n oral o nasal o insuflaci�n son adecuados para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en el tratamiento de la infección por HIV podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de tests que se presentan en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz podría ser desde 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, que contienen por ejemplo de 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se est� tratando, la gravedad de la afección que se est� tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular as� como otra medicaci�n que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del m�dico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por tanto únicamente líneas orientativas y no pretenden limitar en modo alguno el alcance o uso de la invención.
Los presentes compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. Los mismos pueden utilizarse también solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos se pueden utilizar en vacunas y métodos para protección de los individuos contra infecciones virales a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos se pueden emplear en tales vacunas sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes anti-virales de una manera coherente con la utilización convencional de los inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. As�, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmac�uticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profil�cticamente eficaces para proteger los individuos a lo largo de un periodo de tiempo prolongado contra la infección por HIV.
Asimismo, la combinación de uno o más compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como medicamento. As�, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales, con una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en un tratamiento anti-HIV. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una preparación simple junto con portadores farmac�uticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser cualesquiera compuestos antirretrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono-formiato tris�dico); inhibidores nucleos�dicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), v.g. zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126,443), AVX 754 ((-)dOTC), fozivudina tidoxil (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 y análogos; inhibidores no nucleos�dicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) tales como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355, y análogos; inhibidores nucleot�dicos de la transcriptasa inversa (NtRTIs), v.g. tenofovir ((R)-PMPA) y tenofovirdisoproxil-fumarato (TDF), y análogos; inhibidores de la transcriptasa inversa competidores de nucleótidos (NcRTIs),
v.g. NcRTI-1 y análogos; inhibidores de proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores de TAT, v.g. RO-5-3335, BI201, y análogos; inhibidores de REV; inhibidores de proteasas v.g. ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378
o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 o VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir
(PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 y análogos; inhibidores de entrada que comprenden inhibidores de fusión (v.g. enfuvirtida (T-20)), inhibidores de fijación e inhibidores de co-receptores, comprendiendo estos últimos antagonistas de CCR5 (v.g. ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427,857), PRO-140, TAK 220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417,690)) y antagonistas de CXR4 (v.g. AMD-070, KRH-27315); ejemplos de inhibidores de entrada son PRO-542, TNX-355, BMS-488,043 BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01, nonakina, VGV-1; un inhibidor de la maduración es por ejemplo PA-457; inhibidores de la integrasa viral v.g. raltegravir (MK-0518), elvitegravir (JTK-303, GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; inmunomoduladores; anticuerpos monoclonales; terapia g�nica; vacunas; siRNAs; RNAs antisentido; microbicidas; inhibidores de dedos de cinc.
La combinación puede proporcionar un efecto sin�rgico, por el cual la infectividad viral y sus síntomas asociados pueden prevenirse, reducirse sustancialmente, o eliminarse por completo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con inmunomoduladores (v.g., bropirimina, anticuerpo alfa-interfer�n anti-humano, IL-2, metionina-encefalina, interfer�n-alfa, y naltrexona), antibióticos (v.g., pentamidina-isotiorato), citoquinas (v.g., Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas o moduladores de quimioquinas, receptores de quimioquinas (v.g. CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimioquinas, u hormonas (v.g. hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección por HIV y sus síntomas. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes puede administrarse de manera simultánea, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, dicha combinación se puede administrar como una sola formulación, en cuyo caso los ingredientes activos se liberan de la formulación simultáneamente o por separado.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con moduladores de la metabolizaci�n después de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolizaci�n en los citocromos, tales como el citocromo P450. Es sabido que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es citocromo P250 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de metabolizaci�n por la vía del citocromo P450. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes se puede administrar de modo simultáneo, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, dicha combinación se puede administrar como una sola formulación, en cuyo caso los ingredientes activos se liberan de la formulación simultáneamente o por separado. Dicho modulador se puede administrar en la misma o diferente ratio que el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la ratio en peso de tal modulador frente al compuesto de la presente invención (modulador: compuesto de la presente invención) es 1:1 o menor, siendo más preferiblemente la ratio 1:3 o menor, siendo convenientemente la ratio 1:10 o menor, y siendo más convenientemente la ratio 1:30 o menor.
Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevención o tratamiento de las infecciones por HIV, los presentes compuestos se pueden utilizar también como agentes inhibidores para otros virus que dependen de las transcriptasas inversas para multiplicación.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar la presente invención y no limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1
Una mezcla de 4-cianoanilina (0,420 moles) en 2-metoxietil-éter (250 ml) se agit� a 100�C durante 30 min. Se a�adi� luego poco a poco una mezcla de cianamida (0,630 moles) en agua (30 ml), durante 45 min. Después de agitar 24 horas a 100�C, se a�adi� nuevamente cianamida (0,210 moles). La mezcla se agit� luego a 100�C durante 48 horas más y se evapor� subsiguientemente hasta sequedad. El residuo cristaliz� en acetona, obteniéndose 70,5 g de compuesto intermedio A (rendimiento 85%, punto de fusión: 225�C).
A una solución de A (0,0102 moles) en etanol (25 ml) se a�adi� et�xido de sodio (21%) (0,0153 moles, 1,5 equiv.), seguido por éster diet�lico del ácido mal�nico (0,0102 moles, 1 equiv). La mezcla resultante se agit� a reflujo durante 6 horas y se dej� enfriar luego a la temperatura ambiente. Se a�adi� agua y la mezcla se acidific� con ácido acético (hasta pH = 6). El precipitado resultante se filtr� para dar 1,5 g del compuesto B deseado (rendimiento 57%).
Una mezcla de B (0,0056 moles) y oxicloruro de fósforo (10 ml) se agit� a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, se evapor� el oxicloruro de fósforo. Se añadieron agua y K2CO3 al 10% y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente para dar 1,51 g de C (rendimiento 97%).
Se mezclaron 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-acrilonitrilo (0,00754 moles) y la dicloropirimidina C (0,00754 moles) y se calentaron hasta fusión. La mezcla se vertió en agua y K2CO3 al 10%, y se extrajo con CH2Cl2 y metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (35-70 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol 99,5:0,5). Las fracciones con el compuesto deseado se recogieron y el disolvente se evapor� para dar 0,4 g del compuesto intermedio D con 72% de pureza (rendimiento 9%).
Una mezcla de compuesto intermedio D (0,0003 moles), trifenilfosfina-paladio (0,00006 moles), K2CO3 2M (0,001 mol) y ácido piridil-3-bor�nico (0,0009 moles) en dimetoxietano (DME; 5 ml) y metanol (1 ml) se agit� a reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se filtr� sobre Celita y el filtrado se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (Kromasil 5 μm; eluyente: CH2Cl2 100 a CH2Cl2/metanol 99:1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evapor� para dar 0,042 g de producto puro, compuesto 1 (rendimiento 15%, punto de fusión: 180�C, E/Z 97/3).
Ejemplo 2
POCl3 reflujo NaOEt EtOH reflujo calor
bromuro de alilo, NaH, THF
BBr3, CH2Cl2, 0�C a t.a.
-
78�C a 0�C
a�adi� agua y la mezcla se acidific� con ácido acético (hasta pH = 6). El precipitado resultante se filtr� para dar 1,5 g de compuesto intermedio E (rendimiento 57%).
A una solución de compuesto intermedio A (0,0102 moles), preparado como en el Ejemplo 1, en etanol (25 ml) se a�adi� et�xido de sodio (21%) (0,0153 moles, 1,5 equiv.) seguido por 4-metoxiacetoacetato de metilo (0,0102 moles, 1 equiv.). La mezcla resultante se agit� a reflujo durante 6 horas y se dej� enfriar luego a la temperatura ambiente. Se Una mezcla de E (0,0056 moles) y oxicloruro de fósforo (10 ml) se agit� a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, se evapor� el oxicloruro de fósforo. Se añadieron agua y K2CO3 al 10%, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente para dar 1,51 g de F (rendimiento 97%).
Una mezcla de compuesto intermedio F (0,00182 moles) y 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-acrilonitrilo (0,00182 moles) se
5 calentó hasta fusión durante 5 minutos, y se vertió luego en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (35-70 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol 97:3). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evapor� para dar 0,34 g de compuesto intermedio G (rendimiento 46%, punto de fusión: 115�C). Se a�adi� gota a gota tribromuro de boro 1 M en CH2Cl2 (0,00456 moles) a una solución
10 del metoxi-derivado G (0,000828 moles) en CH2Cl2 (15 ml) a -78�C. La solución se agit� a -78�C durante 20 min y a 0�C durante 3 horas. Se a�adi� hielo y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se cristaliz� en CH2Cl2, dando 0,22 g de compuesto intermedio H (rendimiento 67%, punto de fusión: 232�C).
Se a�adi� hidruro de sodio (60% en aceite, 0,0006 moles, 1,2 equiv.) a una mezcla enfriada en hielo de derivado H de
15 alcohol met�lico (0,0005 moles) y bromuro de alilo (0,0006 moles, 1,2 equiv) en tetrahidrofurano (THF; 5 ml). Después de 30 min a 0�C, se dej� calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agit� durante 42 horas. Se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (5 μm, eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 99:1:0,1 a 90:10:1) para dar 0,074 g de compuesto puro 2 (rendimiento 34%, punto de fusión: 111�C).
20 Ejemplo 3
Se a�adi� óxido de manganeso (0,0345 moles) a una solución del compuesto intermedio H (0,00343 moles) en CH2Cl2 (70 ml) y THF (20 ml) y la mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 5 horas, y se filtr� luego sobre Celita. La Celita se lav� con CH2Cl2/metanol y se evapor� el filtrado. El residuo se cristaliz� en CH2Cl2 y unas cuantas gotas de
25 metanol. El precipitado proporcion� el derivado de ácido J (0,63 g, rendimiento 45%). Se evapor� el filtrado y el residuo proporcion� el aldeh�do I (0,55 g, rendimiento 46%). Estos dos compuestos se utilizaron en los pasos siguientes sin purificación ulterior.
Ejemplo 4
THF, -78C→t.a.
30 A una solución del derivado aldeh�do I (0,000481 moles) en THF (10 ml) enfriada a -78�C, se a�adi� bromuro de 2metoxifenil-magnesio (0,00168 moles, 3,5 equiv.). La mezcla resultante se agit� durante 2 horas a -78�C, se dej� calentar luego a la temperatura ambiente, y se agit� durante 18 horas. Se vertió NH4Cl al 10% en la mezcla y la extracción se llev� a cabo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (Kromasil™ 5 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol 100:0 a 96:4). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente, obteniéndose 0,026 g de compuesto 3 (rendimiento 11%).
Ejemplo 5
Se a�adi� 1-hidroxibenzotriazol (0,000366 moles, 1,5 equiv.) a una mezcla del ácido J (0,000244 moles) en THF (3 ml). Se añadieron sucesivamente diclorometano (3 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 10 (0,000366 moles, 1,5 equiv.) a la mezcla. Se a�adi� a esta solución 2-etoxietilamina (0,000366 moles, 1,5 equiv.) seguida por trietilamina (0,000488 moles, 2 equiv.). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió luego en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con una mezcla 90:10 de CH2Cl2/metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (Kromasil™ 5 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol 100:0 a 97:3), obteniéndose 0,057 g de compuesto 4
15 (rendimiento 50%, punto de fusión: 130�C).
En esta tabla y en las siguientes, el enlace marcado
representa el enlace que une el radical al resto de la molécula. Me y Et se refieren a metilo y etilo respectivamente.
Tabla 1
Tiazol nBuLi,THF -78�C→t.a.
Ejemplo 6
Se a�adi� 1-hidroxibenzotriazol (0,0009 moles, 1,5 equiv.) a una mezcla del ácido J (0,0006 moles) en THF (3 ml). Se añadieron sucesivamente a la mezcla diclorometano (3 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,0009 moles, 1,5 equiv.). Se a�adi� a esta solución hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,0009 moles, 1,5 equiv.) seguido por trietilamina (0,0009 moles, 1,5 equiv.). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 36 horas, se vertió luego en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con una mezcla 90:10 de CH2Cl2/THF. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El compuesto intermedio K obtenido se utilizó luego en los pasos siguientes sin purificación ulterior.
A una solución de tiazol (0,003 moles, 5 equiv.) en THF (2,5 ml) a -78�C se a�adi� gota a gota n-butil-litio (0,003 moles, 5 equiv.); la mezcla resultante se agit� a -78�C durante 25 min antes de añadir gota a gota una solución de compuesto intermedio K (0,0006 moles) en THF (6 ml). La mezcla resultante se dej� calentar a la temperatura ambiente y se mantuvo la agitaci�n durante una noche. Se a�adi� a la mezcla NH4Cl al 10%, y se extrajo luego ésta con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (3,5 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 100:0:0 a 96:4:0,4) dando 0,017 g de compuesto 10 (rendimiento 6%).
A una solución enfriada en hielo del compuesto 10 (0,0013 moles) en metanol (5 ml) se a�adi� borohidruro de sodio (0,0007 moles, 0,55 equiv.); la mezcla resultante se agit� a 0�C durante 2,5 horas. Se a�adi� NH4Cl al 10% a la mezcla, y se extrajo luego con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (3,5 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 99:1:0,1 a 94:6:0,6) para dar 0,095 g de compuesto 11 (rendimiento 15%, punto de fusión: 147�C).
Ejemplo 7
A una solución enfriada en hielo del derivado de alcohol met�lico H (0,004 moles) en CH2Cl2 (16 ml) se a�adi� gota a gota cloruro de tionilo (8,5 ml). La mezcla se agit� a 5�C durante 2 horas. Se evapor� el disolvente para dar un polvo de color amarillo, y se secó luego a vacío a 60�C para proporcionar 1,65 g del compuesto intermedio M utilizado sin purificación ulterior en los pasos siguientes (rendimiento 99%).
M�todo A:
A una solución de compuesto intermedio M (0,0006 moles) en THF (5 ml) se a�adi� nitrato de plata (0,0072 moles, 1,2 equiv.) seguido después de 5 min de agitaci�n por 1-metilpiperazina (0,0072 moles, 1,2 equiv.). Se agit� el todo a 40�C durante una noche. Se a�adi� luego agua y la mezcla se filtr� sobre una compresa de Celita y se lav� con CH2Cl2. El residuo se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NH4Cl al 10%, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se evapor� el disolvente y la mezcla resultante (0,345 g) se purificó por cromatograf�a en columna (5 μm, eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 98:2:0,2 a 92:8:0,8) dando 0,122 g de compuesto puro 13 (rendimiento 43%).
M�todo B:
5 Una mezcla de compuesto intermedio M (0,0005 moles), 2-metoxietilamina (0,001 mol, 2 equiv.) y carbonato de potasio (0,002 moles, 4 equiv.) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a 80�C durante 20 horas. Se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo (0,24 g) se purificó por cromatograf�a en columna (10 μm, eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 97:23:0,1 a 96:4:0,5) dando 0,080 g de compuesto 15 puro (rendimiento 35%).
10 Método C:
Se añadieron 2 gotas de ácido acético a la temperatura ambiente a una mezcla de cianoborohidruro de sodio (0,00152 moles), el aldeh�do I (0,000508 moles), y 3-(amino-metil)piridina (0,000761 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa
15 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (Kromasil 5 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 99:1:0,05 a 95:5:0,25). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. El residuo se cristaliz� en dietil-éter para dar 0,063 g de compuesto puro 27 (rendimiento 26%, punto de fusión: 180�C).
Tabla 2Ejemplo 8
Compuesto No.
Método -NR5eR5f
12
A E/Z 90/10 pf 136�C rendimiento 40%
13
A E pf 126�C rendimiento 43%
14
B E/Z 87/13 pf -rendimiento 22%
15
B E/Z 87/13 pf 99�C rendimiento 35%
16
B E/Z 85/15 pf -rendimiento 24%
17
B E/Z 85/15 pf -rendimiento 27%
18
B E/Z 85/15 pf – rendimiento 10%
19
B E/Z 85/15 pf 152�C rendimiento 18%
20
B E/Z 85/15 pf 143�C rendimiento 17%
21
B pf -rendimiento 9%
Compuesto No.
Método -NR5eR5f
22
B E/Z 84/16 pf -�C rendimiento ?%
23
B E/Z 80/20 pf rendimiento 25%
24
B E/Z 75/25 pf 112�C rendimiento 17%
25
C E/Z 87/13 pf 124�C rendimiento 13%
26
C E/Z 88/12 pf 149�C rendimiento 22%
27
C E/Z 88/12 pf 180�C rendimiento 26%
28
C E/Z 80/20 pf 126�C rendimiento 29%
29
C E/Z 80/20 pf 120�C rendimiento 27%
30
C E/Z 85/15 pf 218�C rendimiento 64%
31
C E/Z 85/15 pf 128�C rendimiento 30%
A una mezcla enfriada en hielo de terc-but�xido de potasio (0,000416 moles) en THF, se a�adi� el derivado de alcohol met�lico H (0,000378 moles) seguido por clorofosfato de dietilo (0,000416 moles). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió luego en agua, después de lo cual se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (35-70 μm; eluyente: CH2Cl2/metanol 98:2), obteniéndose 0,051 g de compuesto 32 (rendimiento 25%, punto de fusión: 217�C).
El derivado de alcohol met�lico H (0,000252 moles) en THF (3 ml) se a�adi� a una mezcla de isocianato de clorosulfonilo (0,000416 moles) en THF (2 ml) a -78�C. La mezcla se dej� calentar a la temperatura ambiente y se agit� luego a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� agua y la mezcla se agit� a 70�C durante una noche, y se vertió luego en agua y K2CO3 al 10%. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se evapor� el disolvente. El residuo se cristaliz� primeramente en dietil-éter, y luego en acetona, obteniéndose 0,017 g de compuesto 33 (rendimiento 15%, punto de fusión > 250�C).
Ejemplo 9
piridina
Una mezcla de aldeh�do I (0,000330 moles) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,000494 moles) en piridina (4 ml) se agit� a la temperatura ambiente durante 20 horas, y se vertió luego en agua. El precipitado se separ� por filtración, se lav� con agua y CH3CN y se secó para dar 0,060 g de compuesto 34 (rendimiento 44%, punto de fusión: 220�C).
Espectro antiviral:
Los compuestos de la invención se testaron respecto a su potencia contra virus de tipo salvaje y cepas del HIV aisladas químicamente que albergaban una o más mutaciones asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa. La actividad antiviral se evalu� utilizando un ensayo celular realizado conforme al procedimiento siguiente.
La línea de células T humanas MT4 se modificó por ingeniería genética con Proteína Verde Fluorescente (GFP) y un promotor específico del HIV, la repetición terminal larga (LTR) del HIV-1. Esta línea de células, designada MT4 LTR-EGFP, puede utilizarse para la evaluación in vitro de la actividad anti-HIV de los compuestos de investigación. En las células infectadas por HIV-1, se produce la proteína Tat, que regula en sentido creciente el promotor LTR y conduce finalmente a estimulaci�n de la producción del informador GFP, que permite medir fluorom�tricamente la infección por HIV en curso.
An�logamente, se modificaron por ingeniería genética células MT4 con GFP y el promotor constitutivo de citomegalovirus (CMV). Esta línea de células se design� MT4 CMV-EGFP y puede utilizarse para la evaluación in vitro de la citotoxicidad de los compuestos de investigación. En esta línea de células, los niveles de GFP son comparables a los de las células MT4 LTR-EGFP infectadas. Los compuestos de investigación citot�xicos reducen los niveles de GFP de las células MT4 CMV-EGFP falsamente infectadas.
Los valores de concentración eficaces tales como concentración eficaz del 50% (CE50) pueden determinarse y se expresan usualmente en μM. Un valor CE50 se define como la concentración del compuesto de test que reduce la fluorescencia de las células infectadas por HIV en un 50%. La concentración citot�xica del 50% (CC50 en μM) se define como la concentración de compuesto de test que reduce la fluorescencia de las células falsamente infectadas en un 50%. La ratio de CC50 a CE50 se define como el índice de selectividad (SI) y es una indicación de la selectividad de la actividad anti-HIV del inhibidor. La monitorización final de la infección por HIV-1 y la citotoxicidad se realizó utilizando un microscopio de barrido. El análisis de imágenes permite una detección muy sensible de la infección viral. Las medidas se realizaron antes de la necrosis celular, que tiene lugar por lo general aproximadamente 5 días después de la infección, y en particular las medidas se realizaron 3 días después de la infección.
Las columnas IIIB, L100I, etc. en la tabla enumeran los valores pCE50 (-log CE50) contra diversas cepas IIIB, L100I, etc.; pSI enumera los valores -log SI.
La cepa IIIB es la cepa del HIV tipo salvaje.
"MDR" se refiere a una cepa que contiene mutaciones L100I, K103N, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en transcriptasa inversa del HIV.
Compuesto No.
IIIB pSI (IIIB) L100I + K103N K103N + Y181C Y181C MDR
1
8,46 3,26 6,94 7,71 7,96 5,75
2
8,44 3,56 7,12 7,15 7,74 4,95
3
8,14 > 3,54 7,02 6,58 6,98 5,53
4
8,51 3,63 7,99 7,86 5,55
5
8,80 3,94 7,60 8,36 8,20 5,85
6
8,05 > 3,44 7,39 7,70 5,73
7
8,38 > 3,78 7,75 7,78 5,63
8
8,26 > 3,66 7,07 7,50 7,73 5,09
10
8,55 3,62 8,32 7,97 8,46 6,25
11
8,74 3,63 8,20 7,72 8,39 6,16
12
8,62 3,51 6,50 6,78 7,28 5,57
13
8,54 3,50 7,20 7,68 7,79 5,59
14
8,52 3,22 7,00 7,76 7,85 5,67
15
8,54 3,59 7,42 7,86 7,89 5,55
16
8,54 3,60 7,06 7,61 7,60 5,64
17
7,80 2,70 6,41 7,04 7,01 5,56
18
9,05 4,05 7,48 7,79 8,06 6,33
19
8,48 3,50 6,83 6,97 7,68 5,32
20
8,46 3,36 6,33 6,96 6,99 5,30
21
8,47 3,44 7,16 7,71 7,73 5,70
22
7,93 3,25 6,35 7,02 7,09 5,50
23
8,80 3,78 6,98 7,78 7,72 5,67
24
9,16 4,09 7,31 7,84 8,14 5,75
25
7,63 2,02 7,30 7,03 5,75
26
8,43 3,67 8,07 7,62 5,57
27
8,42 3,76 8,51 7,79 5,93
28
8,68 3,67 7,27 7,82 7,81 5,68
29
7,70 2,47 6,66 7,01 7,06 5,67
30
8,55 3,74 7,56 7,89 7,69 5,80
31
8,41 3,60 7,13 7,71 7,48 5,48
32
8,50 > 3,90 7,20 7,50 7,60 6,40
33
8,40 3,70 7,10 8,00 7,70 6,20
34
8,40 3,40 7,90 8,40 8,00 6,30

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    una sal de adición farmac�uticamente aceptable, un solvato farmac�uticamente aceptable, o una forma estereoqu�micamente isómeras del mismo, en donde:
    cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;
    R2, R3,R6 y R7 son independientemente hidrógeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C16alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; C(=O)R9; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9;C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R9;
    R4 y R8 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(=O)R9; -S(=O)rR9; -NH-S(=O)2R9; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R9; Het; -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R9, Het o con C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R9, Het, o con C1-6alquiloxi;
    ;
    R5 es piridilo, -C(=O)NR5aR5b; -CH(OR5c)R5d; -CH2-NR5eR5f; -CH=NOR5a; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-O-P(=O)(OR5g)2; -
    R5a
    CH2-O-C(=O)-NH2; -C(=O)-R5d; cada es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo;
    R5b
    es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-6alquiloxi, halo, ciano, Het; R5c es hidrógeno, C1-6alquilo, Het; cada R5d es independientemente arilo o Het; R5e es hidrógeno o C1-6alquilo; R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi,
    ciano, amino, mono-y di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y C3-7cicloalquilo; en donde dicho dioxolanilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo; y en donde dicho piperazinilo puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, o con C16alquiloxicarbonilo;
    R5e
    y R5f considerados junto con el átomo de nitrógeno en el cual est�n sustituidos forman pirrolidinilo; imidazolilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, o con C1-6alquilcarbonilo; .
    cada R5g es independientemente C1-6alquilo;
    cada R9 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, o polihalo-C1-6alquilo;
    X es -NR1-;
    cada r es independientemente 1 � 2;
    cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-6alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;
    cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C16alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het e -Y-Het.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula (I) se representa por la fórmula:
  3. 3.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 � 2, en donde R1 es hidrógeno.
  4. 4.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 , R3, R6 y R7 son independientemente hidrógeno; halo; C1-6 alquilo; ciano.
  5. 5.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4 y R8 son independientemente ciano; C1-6 alquilo sustituido con ciano; C2-6 alquenilo sustituido con ciano.
  6. 6.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R8 es un radical -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, o -C≡C-CN.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, en donde R8 es un radical -CH=CH-CN.
  8. 8.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R4 es ciano.
  9. 9.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R5 es piridilo; o R5 es
    -
    C(=O)NR5aR5b; en donde R5a es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R5b es C1-6alquiloxi; o C1-6alquilo
    sustituido con C1-6alquiloxi, halo, ciano, piridilo, furanilo; -CH(OR5c)R5d; en donde R5c es hidrógeno y R5d es arilo; -CH2-NR5eR5f; R5e es hidrógeno o C1-6alquilo; R5f es C1-6alquiloxi; C2-6alquenilo; o C1-6alquilo sustituido con
    hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono-o di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, dioxolanilo sustituido opcionalmente con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, C3-7cicloalquilo; o
    R5e
    y R5f considerados junto con el átomo de nitrógeno en el cual est�n sustituidos forman imidazolilo;
    morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; -CH=NOR5a; en donde R5a es C1-6alquilo; -CH2-O-C2-6alquenilo; -CH2-O-P(=O)(OR5g)2; cada R5g es C1-6alquilo; -CH2-O-C(=O)-NH2; -C(=O)-R5d; en donde R5d es tiazolilo.
  10. 10.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde X es -NH-.
  11. 11.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6 alquilo, C1-6 alquiloxi, ciano, nitro, trifluorometilo.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador.
  13. 13.
    Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso como medicamento.
  14. 14.
    Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento o la prevención de infecciones por HIV.
  15. 15.
    Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones por HIV.
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