ES2470681T3

ES2470681T3 - Derivados de Imidazotiadiazol

Info

Publication number: ES2470681T3
Application number: ES09776906.1T
Authority: ES
Inventors: Guenter Hoelzemann; Hartmut Greiner; Emilie Rossignol; Dominique Swinnen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-07-29
Filing date: 2009-07-01
Publication date: 2014-06-24
Anticipated expiration: 2029-07-01
Also published as: US8389554B2; WO2010012345A1; AU2009275544A1; CA2732186A1; IL210869A; IL210869A0; AR072622A1; US20110130396A1; EP2307425A1; JP2011529456A; EP2307425B1; AU2009275544B2

Abstract

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 es Ar; R2 es A, -(CH2)n-Cyc, -(CH2)pOR3, -(CH2)pOAr1, -(CH2)pAr1 o -(CH2)pHet1; R3 es H o A; Ar1 siginifca fenilo no sustituido, que puede estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de -OR3, -(CH2)nNR3R3, -(CH2)nN(R3)2 y acilo; Het1 significa heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por >=O; A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por N y/oNH; Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido por -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2; Hal significa F, Cl, Br o I; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; y Ar es fenilo, que está mono-, di-, o tri- sustituido por los sustituyentes seleccionados del grupo de A, -OA, -(CH2)nOH y -NR3CH3; y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de Imidazotiadiazol

Antecedentes de la invención

La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en particular aquellas que se pueden utilizar para la preparación de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulaci�n y/o la modulación de la transducci�n de señales por parte de las quinasas, en particular de los receptores de quinasas de TGF–beta, desempeña un papel, además de a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas.

El factor de crecimiento transformante beta es el prototipo de la superfamilia TGF–beta, una familia de factores de crecimiento pleiotr�ficos altamente conservados, que llevan a cabo importantes funciones tanto durante el desarrollo embrionario, como también en el organismo adulto. En los mamíferos se han identificado tres isoformas de TGF– beta (TGF–beta 1, 2 y 3), siendo TGF–beta 1 la isoforma más frecuente (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133–146). TGF–beta 3 se expresa, por ejemplo, sólo en células mesenquimales, mientras que el TGF–beta 1 se encuentra en células mesenquimales y epiteliales. El TGF–beta se sintetiza como una preproprote�na y se libera en una forma inactiva en la matriz extracelular (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). Además de la prorregi�n separada, a la que también se denomina p�ptido asociado a latencia (LAP, por sus siglas en inglés) y que queda asociada con la región madura, una de las 4 isoformas de las proteínas de unión a TGF–beta latente (LTBP 1–4) puede también unirse a TGF–beta (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162–4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376–1382). La activación del complejo inactivo que es necesaria para el desarrollo de la acción biológica del TGF–beta aún no se ha aclarado completamente. Sin embargo, es sin duda alguna necesario un procesamiento proteol�tico, por ejemplo mediante plasmina, transglutaminasa plasm�tica o trombospondina (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376–1382). El ligando activado TGF–beta actúa de mediador en su acción biológica a través de tres receptores TGF–beta en la membrana, los receptores de tipo I y de tipo II de expresión ubicua y los receptores de tipo III betaglicano y endoglina, siendo el último expresado únicamente en células endoteliales (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361–8364, Loeps–Casillas (1994) J Cell Biol 124:557–568). Ambos receptores TGF–beta del tipo III carecen de un dominio quinasa intracelular que facilita la transmisión de señales a la célula. Debido a que los receptores TGF–beta de tipo III se unen con gran afinidad a las tres isoformas TGF–beta, y también a que el receptor TGF–beta de tipo II posee una gran afinidad por los ligandos unidos al receptor de tipo III, se cree que la función biológica consiste en la regulaci�n de la disponibilidad de los ligandos para los receptores TGF–beta de tipo I y de tipo II (Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109–1121; Lopes–Casillas (1993) Cell 73: 1435– 1344). Los receptores de tipo I y de tipo II estrechamente relacionados estructuralmente, poseen un dominio serina/treonina quinasa, que es responsable de la transmisión de señales, en la región citoplasmática. El receptor TGF–beta de tipo II se une al TGF–beta, tras lo cual el receptor TGF–beta de tipo I es reclutado para este complejo de transmisión de señales. El dominio serina/treonina quinasa del receptor de tipo II es constitutivamente activo y puede fosforilar radicales de serilo en este complejo en el as� llamado dominio GS del receptor de tipo I. Esta fosforilaci�n activa la quinasa del receptor de tipo I, que ahora es por s� mismo capaz de fosforilar los mediadores de señales intracelulares, las proteínas SMAD, y de ese modo inicia la transmisión de señales intracelulares (resumido en Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105–F150).

Las proteínas de la familia SMAD sirven como sustratos para todas las quinasas receptoras de la familia de TGF– beta. Hasta ahora se han identificado 8 proteínas SMAD, las cuales pueden ser divididas en 3 grupos: (1) las SMAD asociadas a receptores (R–SMAD) son sustratos directos de las quinasas receptoras de TGF–� (SMAD1, 2, 3, 5, 8);

(2) Las co–SMAD, que se asocian con los R–Smad durante la cascada de señales (SMAD4); y (3) las SMAD inhibidoras (SMAD6, 7), las cuales inhiben la actividad de las proteínas SMAD mencionadas con anterioridad. De las diferentes R–SMAD, las SMAD2 y SMAD3 son los mediadores de señales específicos de TGF–beta. En la cascada de señales TGF–beta, las SMAD2/SMAD3 son por tatno fosforiladas por el receptor TGF–beta del tipo I, lo que les permite asociarse con SMAD4. El complejo de SMAD2/SMAD3 y SMAD4 resultante se puede translocar ahora en el núcleo celular, donde puede iniciar la transcripción de los genes regulados por TGF–beta directamente o a través de otras proteínas (resumido en Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954–6967; Shi (2003) Cell 113: 685–700).

El espectro de las funciones de TGF–beta es muy amplio y depende del tipo celular y del estado de dife-renciaci�n (Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology: 419–472). Las funciones celulares que se encuentran influenciadas por TGF–beta incluyen: apoptosis, proliferaci�n, diferenciación, movilidad y adhesión celular. Por consiguiente, el TGF–beta desempeña un papel importante en una variedad muy amplia de procesos biológicos. Durante el desarrollo embrionario, se expresa en sitios de morfogénesis y en particular en áreas con interacción epitelial–mesenquimal, en las que induce importantes procesos de diferenciación (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091–1105). El TGF–beta realiza también una función clave también en la autorrenovaci�n y mantenimiento de un estado no diferenciado de células madre (Mishra (2005) Science 310: 68-71). Además, el TGF–beta también lleva a cabo importantes funciones en la regulaci�n del sistema inmune. En general ejerce una acción inmunosupresora,

ya que inhibe, entre otros, la proliferaci�n de linfocitos y restringe la actividad de macr�fagos tisulares. El TGF–beta permite de este modo que las reacciones inflamatorias disminuyan nuevamente y por tanto ayuda a evitar reacciones inmunol�gicas excesivas (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, resumido en Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161). Otra función del TGF-beta es la regulaci�n de la proliferaci�n celular. El TGF-beta inhibe el crecimiento de células de origen endotelial, epitelial y hematopoy�tico, pero promueve el crecimiento de células de origen mesenquimal (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068–2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151). Otra función importante del TGF-beta es la regulaci�n de la adhesión celular y las interacciones célula-célula. El TGF-beta promueve la formación de la matriz extracelular mediante la inducción de proteínas de la matriz extracelular, tales como, por ejemplo, fibronectina y col�geno. Además, TGF-beta reduce la expresión de metaloproteasas degradantes de la matriz e inhibidores de las metaloproteasas (Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).

El amplio espectro de acción de TGF-beta implica que TGF-beta juega un papel importante en muchas situaciones fisiológicas, tales como la curación de heridas, y en procesos patológicos, tales como el cáncer y la fibrosis.

TGF-beta es uno de los factores de crecimiento clave en la curación de heridas (resumido en O’Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). Durante la fase de granulación, se libera TGF-beta de los trombocitos en el sitio de la lesión. El TGF-beta regula entonces su propia producción de macr�fagos e induce la secreción de otros factores de crecimiento, por ejemplo por parte de monocitos. Las funciones más importantes durante la curación de las heridas incluyen la estimulaci�n de la quimiotaxis de células inflamatorias, la síntesis de la matriz extracelular y la regulaci�n de la proliferaci�n, diferenciación y expresión g�nica de todos los tipos celulares importantes implicados en el proceso de curación de heridas.

Bajo condiciones patológicas, estos efectos mediados por TGF-beta, en particular la regulaci�n de la producción de la matriz extracelular (ECM), pueden dar como resultado fibrosis o cicatrices en la piel (Border (1994) N Engl J Med 331:1286-1292).

Para las enfermedades fibr�ticas, nefropat�a diab�tica y glomerulonefritis, se ha demostrado que el TGF-beta promueve la hipertrofia de las células renales y la acumulación pat�gena de la matriz extracelular. La interrupción de la vía de se�alizaci�n de TGF-beta mediante tratamiento con anticuerpos anti-TGF-beta evita la expansión de la matriz mesangial, una reducción progresiva de la función renal y reduce lesiones establecidas de la glomerulopat�a diab�tica en animales con diabetes (Border (1990) 346:371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45:522-530).

El TGF-beta también juega un papel importante en la fibrosis hepática. La activación de las células estelares hepáticas, esencial para el desarrollo de la fibrosis hepática, para proporcionar miofibroblastos, el productor principal de la matriz extracelular en el transcurso del desarrollo de una cirrosis hepática, es estimulada por TGF-beta. Se ha mostrado igualmente aquí que la interrupción de la vía de se�alizaci�n de TGF-beta reduce la fibrosis en modelos experimentales (Yata (2002) Hepatology 35:1022–1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29).

TGF-beta también adopta una función clave en la formación del cáncer (resumido en Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin Onc 23: 2078-2093). En estadios tempranos del desarrollo del cáncer, TGF-beta actúa contra la formación del cáncer. Esta acción supresora de tumores se basa, principalmente, en la capacidad del TGF–beta de inhibir la división de las células epiteliales. En contraste, el TGF-beta promueve el crecimiento del cáncer y la formación de metástasis en estadios tumorales tardíos. Esto puede atribuirse al hecho de que la mayoría de los tumores epiteliales desarrollan resistencia a la acción inhibidora del crecimiento de TGF-beta, y a que TGF-beta soporta al mismo tiempo el crecimiento de las células cancerígenas a través de otros mecanismos. Estos mecanismos incluyen la estimulaci�n de la angiog�nesis, la acción inmunosupresora, que apoya a las células tumorales a evadir la función de control del sistema inmune (inmunovigilancia), y la estimulaci�n de la invasividad y la formación de metástasis. La formación de un fenotipo invasivo de las células tumorales es un requisito previo principal para la formación de metástasis. TGF-beta promueve este proceso a través de su capacidad de regular la adhesión celular, la motilidad y la formación de la matriz extracelular. Además, TGF-beta induce la transición de un fenotipo epitelial de la célula al fenotipo mesenquim�tico invasivo (del inglés epithelial mesenchymal transition = EMT). El importante papel que juega el TGF-beta en la estimulaci�n del crecimiento del cáncer, se encuentra también demostrado mediante investigaciones que muestran una correlación entre una fuerte expresión de TGF-beta y un mal pronóstico. Se hallaron elevados niveles de TGF-beta, entre otros, en pacientes con cáncer de pr�stata, de mama, de intestino y de pulmón (Wikstrom (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91: 964-971; Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54).

Debido a las acciones estimulantes del cáncer de TGF–beta descritas anteriormente, la inhibición de la vía de se�alizaci�n de TGF-beta, por ejemplo a través de la inhibición del receptor TGF-beta de tipo I, es un posible concepto terapéutico. Se ha mostrado en numerosos ensayos precl�nicos que la interrupción de la vía de se�alizaci�n del TGF-beta inhibe de hecho el crecimiento del cáncer. Por tanto, el tratamiento con el receptor TGFbeta de tipo II soluble reduce la formación de metástasis en ratones transg�nicos que, con el transcurso del tiempo,

desarrollan cáncer de mama invasivo (Muraoka (2002) J Clen Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clen Invest 109: 1607-1615).

Las líneas celulares tumorales que expresan un receptor defectuoso de TGF-beta de tipo II muestran un menor crecimiento tumoral y la metast�sico (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243–1252, McEachern (2001) Int J Cancer 91:76–82, Yin (1999) Jclen Invest 103: 197–206).

Las condiciones “caracterizadas por una actividad aumentada de TGF– ” incluyen aquellas en las que la síntesis de TGF- se estimula de manera que el TGF- est� presente en niveles elevados, o en las que la proteína latente de TGF- se activa de modo no deseado o se convierte en la proteína activa de TGF-, o en las que los receptores de TGF- son aumentados de manera regulada, o en las que la proteína de TGF- presenta una unión elevada a células o a la matriz extracelular en la localización de la enfermedad. Por tanto, en cada caso, “actividad aumentada” hace referencia a cualquier condición en la que la actividad biológica de TGF-es indeseablemente alta, independientemente de la causa.

Una serie de enfermedades han sido asociadas con la sobre-producción de TGF-1.

Los inhibidores de la vía de se�alizaci�n intracelular de TGF- son tratamientos de utilidad para enfermedades fibroproliferativas. De manera específica, las enfermedades fibroproliferativas incluyen trastornos renales asociados con una actividad no regulada de TGF– , y fibrosis excesiva que incluye glomerulonefritis (GN), tal como GN proliferativa mesangial, GN inmune y GN semilunar. Otras condiciones renales incluyen nefropat�a diab�tica, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina, y nefropat�a asociada a VIH. Los trastornos vasculares por col�geno incluyen esclerosis sist�mica progresiva, polimiositis, esclerodermia, dermatomiositis, fascitis eosin�fila, morfea o aquellos trastornos asociados con la presencia del síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares que son el resultado de una excesiva actividad de TGF-incluyen el síndrome del distr�s respiratorio del adulto, fibrosis pulmonar idiop�tica y fibrosis pulmonar intersticial, asociada a menudo con trastornos autoinmunes, tales como lupus eritematoso sist�mico y esclerodermia, contacto químico o alergias. Otro trastorno autoinmune asociado con características fibroproliferativas es la artritis reumatoide.

Las enfermedades oculares con una condición fibroproliferativa incluyen la cirugía de fijación de la retina que acompaña una vitreorretinopat�a proliferativa, la extracción de cataratas con implantación de lente intraocular y la operación de drenaje post-glaucoma, est�n asociadas a una sobreproducción de TGF-1.

Las enfermedades fibr�ticas asociadas a una sobreproducción de TGF-1 se pueden dividir en condiciones crónicas, tales como fibrosis de ri��n, pulmonar y de hígado, y en condiciones más agudas, tales como cicatrización d�rmica y reestenosis (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). La síntesis y la secreción de TGF-1 por parte de las células tumorales puede también conducir a la inmunosupresi�n, tal como se observa en pacientes con tumores cerebrales o de mama agresivos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569–2576). El transcurso de la infección por Leishmania en ratones se ve drásticamente modificado por TGF-1 (Barral–Netto, et al. (1992) Science 257: 545–547). El TGF-1 empeor� la enfermedad, mientras que los anticuerpos de TGF-1 detuvieron el avance de la enfermedad en ratones genéticamente susceptibles. Los ratones genéticamente resistentes se volvieron susceptibles a la infección por Leishmania al administrarles TGF-1.

Los profundos efectos de TGF-1 sobre el depósito de la matriz extracelular han sido analizados (Rocco y Ziyadeh (1991) en Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney, ed. Jay Stein, Churchill Livingston, Nueva York, pág. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197), e incluyen la estimulaci�n de la síntesis y la inhibición de la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Ya que las propiedades de la estructura y la filtración del glom�rulo son determinadas en gran parte por la composición de la matriz extracelular del mesangio y la membrana glomerular, no resulta sorprendente que TGF-1 ejerza profundos efectos sobre el ri��n. La acumulación de la matriz mesangial en la glomerulonefritis proliferativa (Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689–695) y la nefropat�a diab�tica (Mauer et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) son características patológicas claras y dominantes de las enfermedades. Los niveles de TGF-1 son elevados en la glomeruloesclerosis diab�tica en humanos (neuropatía avanzada) (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci.

90: 1814-1818). El TGF-1 es un importante mediador en la génesis de la fibrosis renal en una serie de modelos animales (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37:426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). La supresión de la glomerulonefritis inducida experimentalmente en ratas ha sido demostrada mediante antisuero contra TGF-1 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371), y mediante una proteína de la matriz extracelular, decorina, que se puede unir a TGF-1 (Border, et al. (1992) Nature 360: 361–363).

Demasiada cantidad de TGF-1 lleva a la formación de tejido cicatricial d�rmico. Se ha mostrado que la neutralización de anti-cuerpos de TGF-1 inyectados en los bordes de heridas en proceso de curación en ratas, inhibe la cicatrización sin interferir en tasa de curación de las heridas o la resistencia a la tracción de la herida (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). Al mismo tiempo, se obtuvo una angiog�nesis reducida, una cantidad reducida de macr�fagos y monocitos en la herida y una cantidad reducida del depósito de fibras de col�geno desorganizadas en el tejido cicatricial.

TGF-1 puede ser un factor en el engrosamiento progresivo de la pared arterial que es el resultado de la proliferaci�n de las células de la musculatura lisa y el depósito de la matriz extracelular en la arteria después de una angioplastia con bal�n. El diámetro de la arteria con reaparición de estenosis puede verse reducido en un 90% por este engrosamiento, y puesto que la mayor parte de la reducción del diámetro se debe a la matriz extracelular más que a los cuerpos de las células de la musculatura lisa, puede ser posible abrir estos vasos hasta un 50%, simplemente reduciendo el depósito excesivo de la matriz extracelular. En arterias de cerdo no dañadas, transfectadas in vivo con un gen de TGF-1, la expresión g�nica del TGF-1 estaba asociada tanto a la síntesis de la matriz extracelular, como a la hiperplasia (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 10759-10763). La hiperplasia inducida por TGF-1 no era tan extensa como aquella inducida por PDGF-BB, pero la matriz extracelular era más extensa en los transfectantes de TGF-1. No se asoci� depósito alguno de la matriz extracelular con hiperplasia inducida por FGF-1 (una forma segregada de FGF) en este modelo de transferencia genética en cerdo (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).

Existen diversos tipos de c�nceres en los que el TGF-1 producido por el tumor puede ser nocivo. Las células de cáncer de pr�stata MATLyLu de rata (Steiner y Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) y las células de cáncer de mama MCF-7 en humanos (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193–201) se volvieron más tumorig�nicas y metast�sicos después de la transfecci�n con un vector que expresaba el TGF- 1 de ratón. El TGF

1 ha sido asociado con la angiog�nesis, metástasis y un mal pronóstico en el cáncer de pr�stata en humanos y en el cáncer gástrico avanzado (Wikstrom et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). En el cáncer de mama, un mal pronóstico est� asociado a un TGF- elevado (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617; King, et al (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87: 7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644), y la inducción de TGF-1 mediante tratamiento con tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) ha sido asociado con el fracaso del tratamiento con tamoxifeno en el cáncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). Los anticuerpos anti-TGF-1 inhiben el crecimiento de las células MDA-231 de cáncer de mama humano en ratones atómicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569–2576), un tratamiento que est� correlacionado con un aumento de la actividad en las células asesinas naturales del bazo. Las células CHO transfectadas con TGF-1 latente, mostraron asimismo una actividad reducida de las NK y un aumento del crecimiento tumoral en ratones desnudos (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777-1784). Por tanto, el TGFsegregado por tumores de mama puede ocasionar una inmunosupresi�n endocrina. Se ha mostrado que elevadas concentraciones plasm�ticas de TGF-1 indican un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama avanzado (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). Los pacientes con una elevada circulación de TGF- antes de la quimioterapia en altas dosis y un trasplante aut�logo de la médula ósea tienen un alto riesgo de una afección venooclusiva hepática (15-50% de todos los pacientes con una tasa de mortalidad de hasta el 50%) y una neumonitis intersticial idiop�tica (40-60% de todos los pacientes). La implicación de estos resultados es 1) que se pueden utilizar elevados niveles en plasma de TGF-1 para identificar pacientes en riesgo, y 2) que una reducción del TGF-1 podría disminuir la morbididad y la mortalidad de estos tratamientos comunes para pacientes con cáncer de mama.

Muchas células malignas segregan el factor de crecimiento transformante (TGF-), un potente inmunosupresor, lo que sugiere que la producción de TGF- puede representar un significativo mecanismo de escape de los tumores de la vigilancia inmunol�gica del huésped. El establecimiento de una subpoblaci�n leucoc�tica con una vía de se�alizaci�n de TGF- interrumpida en el huésped portador del tumor, ofrece un medio potencial para la inmunoterapia del cáncer. Un modelo animal transg�nico con vía de se�alizaci�n de TGF- interrumpida en linfocitos T es capaz de erradicar un tumor de linfoma habitualmente letal que sobreexpresa TGF-, EL4 (Gorelik y Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118–1122).

La disminución de forma regulada de la secreción de TGF- en células tumorales da como resultado la restauración de la inmunogenicidad en el huésped, mientras que la insensibilidad al TGF- de las células T da como resultado diferenciación y autoinmunidad aceleradas, cuyos elementos pueden ser necesarios para combatir tumores que expresan autoant�genos en un huésped tolerado. Los efectos inmunosupresores del TGF-también han estado implicados en una subpoblaci�n de pacientes con VIH con una respuesta inmune menor a la que se predecía en base al conteo de sus linfocitos T CD4/CD8 (Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Un anticuerpo que neutraliza el TGF- fue capaz de revertir el efecto en un cultivo, lo que indica que los inhibidores de las vías de se�alizaci�n de TGF- pueden ser de utilidad para revertir la inmunosupresi�n presente en este subconjunto de pacientes con VIH.

Durante las etapas más tempranas de la carcinog�nesis, el TGF-1 puede actuar como un potente supresor tumoral y puede actuar de mediador en las acciones de algunos agentes quimiopreventivos. Sin embargo, en cierto punto durante el desarrollo y la progresión de neoplasmas malignos, las células tumorales parecen escapar de la inhibición del crecimiento dependiente de TGF-, paralelamente a la aparición de TGF- bioactivo en el microambiente. El doble papel de supresión tumoral/estimulaci�n tumoral del TGF- se mostr� más claramente en un sistema transg�nico que sobreexpresa el TGF- en queratinocitos. Mientras que los transg�nicos se mostraron más resistentes a la formación de lesiones cut�neas benignas, la tasa de la conversión metast�sica en los transg�nicos

se elev� drásticamente (Cui, et al. (1996) Cell 86(4): 531-42). La producción de TGF-1 por células malignas en tumores primarios parece aumentar con las etapas de avance de la progresión tumoral. Algunos estudios en muchos de los tipos de cáncer epitelial más graves sugieren que la producción aumentada de TGF- por parte del cáncer en humanos ocurre como un evento relativamente tardío durante la progresión del tumor. Además, este TGFasociado al tumor proporciona una ventaja selectiva a las células tumorales y promueve la progresión tumoral. Los efectos del TGF-1 sobre las interacciones célula/célula y célula/estroma dan como resultado una mayor propensión a la invasión y a la metástasis.

El TGF- asociado a tumores puede permitir que las células tumorales escapen del control inmunol�gico, ya que es un potente inhibidor de la expansión clonal de linfocitos activados. También se ha mostrado que el TGF- inhibe la producción de la angiostatina. Las modalidades de terapia contra el cáncer, tales como la radioterapia y la quimioterapia, inducen la producción de TGF- activado en el tumor, seleccionando de ese modo el crecimiento de células malignas que son resistentes a las acciones inhibidoras del crecimiento por TGF-. As�, estos tratamientos antic�ncer aumentan el riesgo y aceleran el desarrollo de tumores con un crecimiento y capacidad invasiva aumentados. En esta situación, los agentes dirigidos a la transducci�n de señales mediada por TGF- podrían ser una estrategia terapéutica muy eficaz. Se ha mostrado que la resistencia de las células tumorales al TGF- invalida muchos de los efectos citot�xicos de la radioterapia y quimioterapia, y la activación de TGF- dependiente del tratamiento en el estroma puede incluso llegar a ser perjudicial, ya que puede hacer que el microambiente sea más conductor frente a la progresión tumoral y contribuya al daño del tejido, lo que conduce a la fibrosis. Es probable que el desarrollo de inhibidores de la transducci�n de señales de TGF- beneficie el tratamiento del cáncer avanzado, solo y en combinación con otras terapias.

Los compuestos son apropiados para el tratamiento del cáncer y otros estados patológicos influenciados por TGF-, inhibiendo el TGF- en un paciente con necesidad de ello mediante la administración al paciente de dicho(s) compuesto(s). El TGF- también sería de utilidad contra la aterosclerosis (T. A. McCaffrey: TGF-ps and TGF-Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) y enfermedad de Alzheimer (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF- in Alzheimer’s Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400) Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393–400).

Otro mecanismo bioquímico clave de la transducci�n de señales implica la fosforilaci�n reversible de residuos de tirosina en las proteínas. El estado de fosforilaci�n de una proteína puede afectar su conformación y/o actividad enzim�tica, as� como su localización celular. El estado de fosforilaci�n de una proteína es modificado a través de las acciones recíprocas de las proteínas tirosina quinasas (PTK) y proteínas tirosina fosfatasas (PTP) en diversos residuos específicos de tirosina.

Las proteínas tirosina quinasas comprenden una gran familia de receptores transmembrana y enzimas intracelulares con múltiples dominios funcionales. La unión de ligandos transduce alost�ricamente una señal a través de la membrana celular, donde la porción citoplasmática de las PTK inicia una cascada de interacciones moleculares que disemina la señal por toda la célula y hacia el interior del núcleo. Muchos receptores proteínas tirosina quinasas receptoras (RPTK), tales como el receptor del factor de crecimiento epid�rmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), sufren oligomerizaci�n tras la unión al ligando, y los receptores se autofosforilan (mediante autofosforilaci�n o transfosforilaci�n) sobre residuos específicos de tirosina en las porciones citoplasmáticas del receptor. Las proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas (CPTK), tales como las quinasas Janus (por ejemplo, JAK1, JAK2, TYK2) y las quinasas Src (por ejemplo, src, Ick, fyn), est�n asociadas con receptores para las citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-3, IL-6, eritropoyetina) e interferones y receptores de ant�genos. Estos receptores también sufren oligomerizaci�n y tienen residuos de tirosina que se fosforilan durante la activación, pero los polip�ptidos del receptor en s� mismos no poseen actividad de quinasa.

Al igual que las PTK, las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) comprenden una familia de enzimas transmembrana y citoplasmáticas que poseen al menos un dominio catalítico de aproximadamente 230 amino�cidos que contiene un sitio activo altamente conservado con un motivo consenso. Los sustratos de las PTP pueden ser las PTK que poseen residuos de fosfotirosina o los sustratos de PTK.

Los niveles de fosforilaci�n de tirosina requeridos para el crecimiento celular normal y la diferenciación en cualquier momento se alcanzan mediante la acción coordinada de las PTK y las PTP. Dependiendo del contexto celular, estos dos tipos de enzimas pueden antagonizar o cooperar entre s� durante la transducci�n de las señales. Un desequilibrio entre estas enzimas puede perjudicar las funciones celulares normales conduciendo a trastornos metabólicos y transformación celular.

Tambi�n es bien sabido, por ejemplo, que la sobreexpresi�n de las PTK, tales como HER2, puede jugar un papel decisivo en el desarrollo del cáncer y que los anticuerpos capaces de bloquear la actividad de esta enzima pueden anular el crecimiento tumoral. Se ha demostrado que el bloqueo de la capacidad de transducci�n de señales de las tirosina quinasas tales como Flk-1 y el receptor PDGF bloquea el crecimiento tumoral en modelos animales.

Se ha observado que los compuestos de acuerdo a la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacol�gicas muy valiosas, a la vez que son bien tolerados. En particular, muestran propiedades inhibidoras de quinasas de receptor I TGF-�.

Los compuestos según la invención muestran, preferentemente, una actividad biológica ventajosa que es fácilmente demostrable en ensayos basados en enzimas, por ejemplo ensayos tal como los descritos en el presente documento. En tales ensayos basados en enzimas, los compuestos según la invención preferiblemente muestran y causan un efecto inhibidor, que habitualmente se documenta mediante valores de IC50 en un rango adecuado, preferiblemente en el rango micromolar y más preferiblemente en el rango nanomolar.

Tal como se analiza en la presente patente, estas vías de se�alizaci�n son relevantes para diversas enfermedades. Por consiguiente, los compuestos según la invención son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de dichas vías de se�alizaci�n a través de la interacción con una o más de dichas vías de se�alizaci�n. La presente, por lo tanto, invención hace referencia a compuestos según la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente como inhibidores, de las vías de se�alizaci�n descritas en la presente patente. Por lo tanto, la invención hace referencia preferiblemente a los compuestos según la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente como inhibidores, de la vía de se�alizaci�n de TGF-.

La presente invención además hace referencia al uso de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de las enfermedades descritas en la presente patente, que son causadas, mediadas y/o propagadas por una actividad de TGF- aumentada.

La presente invención, por lo tanto, hace referencia a los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades, y al uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades, as� como a un método para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administración de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención a un paciente en necesidad de una administración de este tipo.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamífera, por ejemplo una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y h�msteres; conejos; caballos, vacas, perros, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad en humanos.

La susceptibilidad de una célula en particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en varias concentraciones durante un periodo de tiempo que sea suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Una prueba in vitro puede realizarse utilizando células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. A continuación se cuentan las células viables que quedan después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es, normalmente, suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, a la vez que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se haya producido una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de al menos un 50% aproximadamente en la carga celular, y puede ser continuado hasta que ya no se detecten más c�lulasno deseadas en el organismo.

Para la identificación de una vía de transducci�n de se�alizaci�n y para la detección de las interacciones entre las diversas vías de transducci�n de se�alizaci�n, diversos científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transg�nicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducci�n de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transducci�n de señales dependientes de quinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clónicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el experto en el arte. En la literatura se describen sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad de las quinasas utilizando sustratos, por ejemplo, histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína miel�nica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol., Chem. 267, página 14535).

Existen diversos sistemas de ensayos para la identificación de inhibidores de quinasas. En los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa flash, se mide la fosforilaci�n radiactiva de una proteína o p�ptido como sustrato con yATP. En presencia de un compuesto inhibidor, se detecta una señal radiactiva disminuida o bien no se detecta señal alguna. Además, son útiles, como procedimientos de ensayo las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo (HTR-FRET), y las tecnologías de polarización de la fluorescencia (FP) (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA utilizan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-ABs). El fosfo-AB se une únicamente a un sustrato fosforilado. Esta unión puede ser detectada mediante quimioluminiscencia utilizando un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa.

ARTE PREVIO

Se conocen derivados de triazol como inhibidores de TGF-beta y se revelan en el documento WO 2007/079820.

El documento WO 2003/032916 describe moduladores de organoazufre de tirosina fosfatasas y su uso en el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de fosfatasa. Los compuestos pueden estar basados en un grupo estructural (“scaffold”) de imidazotiadiazol que est� sustituido por diversos radicales definidos en términos de grupos de Markush. Sin embargo, el grupo estructural carece de una función amina.

La patente WO 2004/078110 revela derivados de heteroarilo bic�clico que tienen un radical imidazolilo. Se ejemplifican Imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazoles con un patrón de sustitución de grupos piridilo y heteroarilo o arilo. Los compuestos son inhibidores de la vía de se�alizaci�n del factor de crecimiento transformante . Son de utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el TGF incluyendo, por ejemplo, el cáncer y las enfermedades fibr�ticas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención hace referencia a los compuestos según la reivindicación 1, que est�n comprendidos en la fórmula (I)

en donde

R1 es carboarilo mono- o bic�clico no sustituido, o heteroarilo mono- o bic�clico no sustituido que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, –CN, –(CH2)nOR3, –CO–R3, –CO–NR3R3, –CO–N(R3)2, –(CH2)nNR3R3, –(CH2)nN(R3)2 y –SO2N(R3)2;

R2 es A’ o Cyc;

R3 significa independientemente uno del otro en R1, A’ y Cyc: H, A, -OH, -OA, acilo o carboarilo opcionalmente sustituido;

Het1 significa independientemente uno del otro en R1 y A’: heterociclo mono- o bic�clico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por =O;

A significa independientemente uno del otro en R1 y R3: alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por N y/o NH, y/o además, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, -OH, morfolina y/o amino; y

A’ significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc, –OR3, –NR3R3, –N(R3)2, Het1 y carboarilo opcionalmente sustituido;

Cyc significa independientemente uno del otro en R2, R3 y A’: cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido con -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2;

Hal significa independientemente uno del otro en R1 y A: F, Cl, Br o I; y

n es 0, 1, 2, 3 � 4;

y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En el significado de la presente invención, el compuesto se define por incluir los derivados, solvatos, prof�rmacos, taut�meros, enanti�meros, racematos y estereois�meros farmac�uticamente aceptables del mismo, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

Por el término “derivados farmac�uticamente aceptables” se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, y también los as� llamados compuestos pro-fármacos.

Por el t�mino “solvatos” de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de disolventes inertes a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alc�xidos.

Por el término “prof�rmaco” se entienden los compuestos según la invención que han sido modificados, por ejemplo, mediante grupos alquilo o acilo, azúcares u oligop�ptidos, y que se dividen rápidamente en el organismo para formar los compuestos efectivos de acuerdo con la invención. éstos también incluyen derivados polim�ricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Es igualmente posible que los compuestos de la invención est�n en forma de cualquier prof�rmaco deseado tales como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma biol�gicamente activa en realidad se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se puede convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un prof�rmaco dentro del alcance y el espíritu de la invención. Diversas formas de prof�rmacos son bien conocidas en el arte y se encuentran descritas (por ejemplo, Wermut CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131–191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991). Dichas referencias se incorporan en la presente a modo de referencia. Se sabe además que las sustancias químicas se convierten en el cuerpo en metabolitos que también pueden producir, si fuera adeucado, el efecto biológico deseado - en algunas circunstancias incluso de forma más pronunciada. Todo compuesto biol�gicamente activo que se convirtió in vivo por el metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlace doble como isómeros E o Z “puros”, o en forma de mezclas de estos isómeros de enlace doble. Siempre que sea posible, los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de los taut�meros, tales como taut�meros de ceto-enol.

Se contemplan todos los estereois�meros de los compuestos de la invención, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enanti�meros y/o diastere�meros puros o en forma de mezclas de estos enanti�meros y/o diastere�meros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla deseada de los estereois�meros.

As�, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o más centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereom�ricas se pueden fraccionar mediante métodos conocidos per se en sus isómeros �pticamente puros, es decir, enanti�meros o diastere�meros. La separación de los compuestos de la invención puede tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales, o por recristalizaci�n de un disolvente opcionalmente �pticamente activo o con el uso de un ácido o una base �pticamente activos o por derivación con un reactivo �pticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol �pticamente activo y la posterior eliminación del radical.

La invención también hace referencia al uso de mezclas de los compuestos según la invención, por ejemplo,mezclas de dos diastereois�meros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. éstas son de forma particularmente preferible mezclas de compuestos estereoisom�ricos.

La nomenclatura usada en la presente memoria para definir compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y, en especial, compuestos orgánicos. Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen, a menos que se indique de otro modo en la descripción o en las reivindicaciones, los siguientes

significados:

El término “no sustituido” significa que el correspondiente radical, grupo o fracción no tiene sustituyentes.

El término “sustituido” significa que el correspondiente radical, grupo o fracción tiene uno o más sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre s� y no necesitan ser idénticos. Incluso si un radical tiene una pluralidad de un sustituyente específicamente designado (por ejemplo, R3R3), la expresión de tal sustituyente puede diferir entre s� (por ejemplo, A y H). As�, si radicales individuales aparecen una cantidad de veces dentro de un compuesto, los radicales adoptan los significados indicados, independientemente uno del otro.

Los términos “alquilo”, “A” o “A’ ”, as� como otros grupos que tienen el prefijo “alq” a los fines de esta invención, hacen referencia a radicales hidrocarburos saturados o insaturados acíclicos que pueden ser de cadena ramificada o de cadena lineal y que tienen preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, es decir, alcanilos C1-C10, alquenilos C2– C10 y alquinilos C2–C10. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C, y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos también pueden tener, adicionalmente, al menos un enlace doble C-C. Ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec–butilo, ter–butilo, n-pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, ter–pentilo, 2- o 3-metil–pentilo, n-hexilo, 2–hexilo, isohexilo, n–heptilo, n–octilo, n-nonilo, n–decilo, n–undecilo, n–dodecilo, n–tetradecilo, n–hexadecilo, n–octadecilo, n–icosanilo, n–docosanilo, etilenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, octadienilo, octadecenilo, octadec-9-enilo, icosenilo, icos-11-enilo, (Z)-icos-11-enilo, docosnilo, docos-13-enilo, (Z)docos-13-enilo, etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3), butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo.

En un modo de realización preferida de la invención, “A” significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por N y/o NH, y/o además, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, -OH, morfolina y/o amino. En un modo de realización de mayor preferencia, el “A” preferido antes mencionado, se sustituye tal como se ha definido con anterioridad. Es especialmente preferido el alquilo C1–4. Un radical alquilo C1–4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ter–butilo.

En otro modo de realización preferido de la invención, “A’” significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc, –OR3, –NR3R3, –N(R3)2, Het1 y carboarilo opcionalmente sustituido. En un modo de realización de mayor preferencia, el “A’” preferido antes mencionado, se sustituye tal como se ha definido con anterioridad.

Los términos “cicloalquilo” o “cyc” para los fines de la presente invención hacen referencia a grupos/radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos saturados y parcialmente insaturados, que tiene 1 a 3 anillos que contienen 3 a 20, preferiblemente 3 a 12, más preferiblemente 3 a 9 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o polic�clico donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo est� fusionado con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define en la presente patente, mediante cualquier miembro del anillo posible y deseado. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del anillo del radical cicloalquilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo.

En un modo de realización preferido de la invención, “cyc” significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido con -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2. En un modo de realización de mayor preferencia, el “cyc” preferido antes mencionado est� sustituido tal como se ha definido con anterioridad. Se prefieren en especial cicloalquilo C3–C7 y cicloalquilo C4–C7. Un radical cicloalquilo C4–C7 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Los términos “heterociclo”, “heterociclilo” o “Het1” para los fines de esta invención hacen referencia a un sistema mono- o polic�clico de 3 a 20, preferiblemente 5 � 6 a 14 átomos de anillo que comprenden átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 � 5 hetero�tomos, que son idénticos o diferentes, en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El sistema cíclico puede estar saturado, mono- o poliinsaturado, pero no puede ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o conectados de otro modo. Estos radicales “heterociclilo” pueden estar ligados a través de cualquier miembro del anillo. El término “heterociclilo” también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o polic�clico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, tal como donde el heterociclo se fusiona con un grupo “arilo”, “cicloalquilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” tal como se define en la presente patetente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical heterociclilo. Ejemplos de radicales “heterociclilo” adecuados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo.

En un modo de realización preferido de la invención, “Het1” significa heterociclo mono- o bic�clico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido con =O, más preferiblemente, heterociclo monoc�clico saturado que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, con máxima preferencia, morfolinilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinilo o dioxol opcionalmente sustituidos. En un modo de realización de elevada preferencia, el “Het1” preferido antes mencionado est� sustituido tal como se ha definido con anterioridad.

En otro modo de realización preferido de la invención, “Het1” significa heterociclo monoc�clico aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, más preferiblemente, heterociclo monoc�clico aromático que tiene 1 a 2 átomos de N, O y/o S, con máxima preferencia, furanilo, tienilo y/o piridilo opcionalmente sustituido.

El término “arilo” o “carboarilo” para los fines de esta invención hace referencia a sistemas hidrocarbonados aromáticos mono- o polic�clicos que tienen 3 a 14, preferiblemente 5 a 14, más preferiblemente, 6 a 10 átomos de carbono. El término “arilo” también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi-o polic�clico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático se fusiona con un grupo “arilo”, “cicloalquilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” tal como se ha definido en la presente patente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. La unión con los compuestos de la fórmula general

(I): se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical arilo. Ejemplos de los radicales “arilo” adecuados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero de igual manera indanilo, indenilo

: o 1,2,3,4–tetrahidronaftilo.

Los “carboarilos” preferidos de la invención son fenilo, naftilo y bifenilo, más preferiblemente fenilo.

El “carboarilo” se define como “Ar”, por ejemplo, que significa fenilo, naftilo o bifenilo estando opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de A, Hal, -CN, -(CH2)nOR3, -COA, -CHO, -CO–NR3(CH2)nOR3, -CO-NR3(CH2)pN(R3)2, -CO-N(R3)2, -(CH2)nNR3–COA, -(CH2)nNR3-SO2A, -(CH2)nN(R3)2 y -SO2N(R3)2.

En otro modo de realización preferido de la invención, el “carboarilo” se define como “Ar1”, que significa fenilo estando opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de -OR3, (CH2)nNR3R3, -(CH2)nN(R3)2 y acilo.

En un modo de realización de mayor preferencia, los “Ar” y/o “Ar1” antes mencionados se sustituyen tal como se ha definido con anterioridad.

El término “heteroarilo” o “Het”, para los fines de esta invención, hacen referencia a un radical de hidrocarburo aromático mono- o polic�clico de 3 a 15, preferiblemente de 5 a 14, más preferiblemente, de 5, 6 � 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado también 2, 3, 4 � 5 hetero�tomos, preferiblemente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los hetero�tomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es preferentemente 0, 1, 2 � 3 y la de átomos de oxígeno y de azufre es independientemente 0 � 1. El término “heteroarilo” también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o polic�clico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, tal como en el que el ciclo aromático se fusiona con un grupo “arilo”, “cicloalquilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” tal como se define en la presente patente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical heteroarilo. Ejemplos de “heteroarilo” aducado son pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, ftalazinilo, indazolilo, indolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y acridinilo.

Se prefiere que “Het” represente tienilo, tiofenilo, piridilo o pirazolilo, que pueden estar mono- o disustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo de A, Hal, -OR3, -O(CH2)pN(R3)2 y -NR3(CH2)pHet1. En un modo de realización de mayor preferencia, el “Het” antes mencionado est� sustituido tal como se ha definido con anterioridad.

Los términos “alquilcicloalquilo”, “cicloalquilalquilo”, “alquilheterociclilo”, “heterociclilalquilo”, “alquilarilo”, “arilalquilo”, “alquilheteroarilo” y “heteroarilalquilo” significan que alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno tal como se han definido con anterioridad, y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo est� unido a los compuestos de la fórmula general (I) por medio de un radical alquilo, preferiblemente radical alquilo C1–C8, más preferiblemente, radical alquilo C1–C4.

El término “alquiloxi” o “alcoxi” hace referencia a un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que est� unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Ejemplos son metoxi, etoxi y n–propiloxi, propoxi e isopropoxi. Se prefiere “alquiloxi-C1–C4” que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono.

El término “cicloalquiloxi” o “cicloalcoxi” hace referencia a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que est� unido a un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Ejemplos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Se prefiere “cicloalquiloxi C3–C9” que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono.

El término “heterocicliloxi” hace referencia a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que est� unido a un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos son pirrolidiniloxi, tiapirrolidiniloxi, piperidiniloxi y piperaziniloxi.

El término “ariloxi” hace referencia a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que est� unido a un átomo de oxígeno. La unión los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Ejemplos son feniloxi, 2–naftiloxi, 1–naftiloxi, bifeniloxi e indaniloxi. Se prefiere el feniloxi.

El término “heteroariloxi” hace referencia a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que est� unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi y tiazoliloxi.

El término “acilo” para los fines de esta invención hace referencia a radicales que se forman por corte de un grupo hidroxilo de ácidos. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de C del carbonilo. Ejemplos preferidos son –CO-R, -SO2-R y -PO(OR)2, más preferiblemente, -SO2-R.

El término “halógeno”, “átomo de halógeno”, “sustituyente de halógeno” o “Hal” para los fines de esta invención hace referencia a uno o, siempre que sea adecuado, a una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones “dihal�geno”, “trihal�geno” y “perhal�geno” hacen referencia respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes, donde cada sustituyente puede estar seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. “Halógeno” significa preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo. Se prefieren más el flúor y el cloro, cuando los halógenos est�n sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF3O).

El término “hidroxilo” significa un grupo -OH.

Seg�n la reivindicación 1 de la presente invención, se proporcionan derivados de imidazotiadiazol de la fórmula (I), en donde

R1 es Ar;

R2 es A, -(CH2)n-Cyc, -(CH2)pOR3, -(CH2)pOAr1, -(CH2)pAr1 o -(CH2)pHet1;

R3 es H o A;

Ar1 siginifca fenilo no sustituido, que puede estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR3, -(CH2)nNR3R3, -(CH2)nN(R3)2 y acilo;

Het1 significa heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono- o bic�clico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por =O;

A significa independientemente uno del otro en R2 y R3: alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por N y/oNH;

Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos, que puede estar sustituido por -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2;

Hal significa F, Cl, Br o I;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

p es 1, 2, 3 o 4; y

Ar es fenilo, que est� mono-, di-, o tri- sustituido por los sustituyentes seleccionados del grupo de A, -OA, -(CH2)nOH y -NR3CH3, más preferiblemente seleccionados del grupo de -CH3, -OCH3, -OH, -CH2OH y -NR3(CH3)2;

y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Ar es fenilo, que est� mono-, di- o trisustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de A, -OA, -OH y -COA, preferiblemente trimetoxifenilo o dimetilhidroxifenilo, más preferiblemente 3,4,5–trimetoxifenilo o 3,5-dimetil-4hidroxifenilo.

En otro modo de realización de la presente invención de mayor preferencia, se proporcionan derivados de imidazotiadiazol de la fórmula (I), en donde

Ar1 es fenilo no sustituido, que puede estar mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de -OA, N(R3)2 y -SO2-N(R3)2.

R2

es alquilo no ramificado que tiene 1-4 átomos de C, que est� opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de ciclopropilo, metoxi, fenoxi, hidroxilo, morfolina, tetrahidropirano, imidazolidin2-ona, furanilo, tienilo, piridilo y Ar1 seleccionados preferiblemente del grupo de furanilo, piridilo y Ar1.

En un modo de realización de la presente invención de máxima preferencia, se proporcionan derivados de

imidazotiadiazol de la fórmula (I), en donde R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales est� sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de furanilo, piridilo y aminsulfonilfenilo, sustituidos preferiblemente por furanilmetilo, piridiletilo o aminosulfonilfenilo, más preferiblemente sustituidos por 3-furanilmetilo, 2-piridiletilo, 4-piridiletilo o 1-(4-aminosulfonil)-feniletilo.

En un modo de realización de la presente invención de gran preferencia, se proporcionan imidazotiadiazoles de la fórmula (I) y los modos de realización anteriores, que se seleccionan del grupo de: 4-{2-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-2,6-dimetil-fenol; (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Tiofen-2-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 4-{2-[5-(3-Acetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; Piridin-3-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 1-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 2-Metoxi-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; 3-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 1-{3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; (2-Fenoxi-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; e Isobutil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina.

Los derivados de imidazotiadiazol de acuerdo con la fórmula (I) y los materiales de partida para su preparación,

5 respectivamente, se producen mediante métodos conocidos per se, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), es decir, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se puede hacer uso de las variantes en s� conocidas, pero que no se mencionan en la presente patente en mayor detalle. Si se desea, los materiales de partida también pueden formarse in situ

10 dejándolos en un estado no aislado en la mezcla de reacción cruda, sino convirtiéndolos inmediatamente en el compuesto según la invención. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción paso a paso.

La reacción se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción se encuentra entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción est� entre aproximadamente 15 �C y 150 �C, normalmente entre 30 �C y 130 �C, de forma particularmente preferente, entre 60 �C y 120 �C.

15 Los disolventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol�teres tales como etilenglicolmonometil o monoetil�ter, éter de etilenglicol dimetilo (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona;

20 amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulf�xidos tales como dimetilsulf�xido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carbox�licos tales como ácido f�rmico o ácido acético; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da particular preferencia al 1-butanol.

En mayor detalle, los derivados de imidazotiadiazol de la fórmula (I) son accesibles a través de la siguiente vía:

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar 5-bromo[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con un compuesto de la fórmula NR2 en la etapa de reacción inicial, segunda o tercera.

En consecuencia, la presente invención también hace referencia a un proceso para preparar compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 7 que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con un compuesto de la fórmula NR2 para producir un compuesto de la fórmula (II)

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con cloroacetaldeh�do para producir un compuesto de la fórmula

(III)

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con NBS en acetonitrilo para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7, y

(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1–B(OH)2 para obtener un 10 compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

o

(a) hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con cloroacetaldeh�do para obtener 2-bromo-imidazo[2,1-b] 15 [1,3,4]tiadiazol,

(b) hacer reaccionar 2-bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol con un compuesto de la fórmula formula NR2 para obtener un compuesto de la fórmula (III)

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7, y

(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1-B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

o

10 (a) hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con cloroacetaldeh�do para obtener 2-bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol,

(b) hacer reaccionar 2-bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol con NBS en acetonitrilo para obtener 2,5-dibromoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol,

(c) hacer reaccionar 2,5-dibromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol con un compuesto de la fórmula NR2 para obtener un 15 compuesto de la fórmula (IV)

en donde R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7, y

(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1–B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define en la reivindicación 7,

y/o

(e) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales.

En detalle, el radical de bromo de 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina, 2-bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol o 2,5dibromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol est� sustituido con el compuesto de la fórmula NR2, introduciendo de ese modo el radical R2 de elección. La sustitución se puede llevar a cabo en la etapa (a) (comp. primera alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención), en la etapa (b) (comp. segunda alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención) o en la etapa (c) (comp. tercera alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención). La reacción de cierre del anillo con cloroacetaldeh�do se puede llevar a cabo antes de la reacción de sustitución que corresponde a la etapa (a) en la segunda y la tercera alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención, o después de la reacción de sustitución que corresponde a la etapa (b) en la primera alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención. De modo similar, la reacción de bromaci�n con NBS en acetonitrilo se puede llevar a cabo antes de la reacción de sustitución, que corresponde a la etapa (b) en la tercera alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención, o después de la reacción de sustitución, que corresponde a la etapa (c) en la primera y la segunda alternativa del proceso de preparación de acuerdo con la invención. La etapa (d) se lleva a cabo de manera idéntica en todas las alternativas del proceso de preparación de acuerdo con la invención e implica la introducción del radical R1 de interés por acoplamiento cruzado de Suzuki con un compuesto de la fórmula R1–B(OH)2.

En la etapa final (e), se proporciona opcionalmente una sal del compuesto de acuerdo con la fórmula (I). Dichos compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmac�uticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, mediante procedimientos conocidos en el arte. Las formas salinas farmac�uticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención se preparan en su gran mayoría mediante métodos convencionales. Si el compuesto de acuerdo con la invención contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener la correspondiente sal por adición de bases. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidr�xidos de metal alcalino, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidr�xidos de metal alcalinot�rreo, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alc�xidos de metal alcalino, por ejemplo et�xido de potasio y prop�xido de sodio; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N– metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de acuerdo con la invención también est�n incluidas. En el caso de determinados compuestos de acuerdo con la invención, se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmac�uticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y las correspondientes sales de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales por adición de ácidos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidr�genofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido m�cico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidr�genofosfato, 2naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitación.

Adem�s, las sales básicas de los compuestos según la invención incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, pero esto no pretende representar una limitación. Entre las sales anteriormente mencionadas se da

preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, as� como las sales de metales alcalinot�rreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos según la invención que se derivan de bases no tóxicas orgánicas farmac�uticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, beta�na, cafeína, cloroproca�na, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, Netilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidoca�na, lisina, meglumina, N-metilD-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, proca�na, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, usando agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; dialquil (C1-C4)-sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; as� como halogenuros de aril– alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Las sales farmacéuticas preferidad mencionadas anteriormente incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos de acuerdo con la invención se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, causando la formación de sal de manera convencional. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, a los fines de la invención, las sales corresponden a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se ha mencionado, las sales por adición de bases farmac�uticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinot�rreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Son aminas orgánicas preferidas N,N’dibenciletilendiamina, cloroproca�na, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y proca�na.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formación de la sal de manera convencional. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas ácidas libres difieren en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres respectivas.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmac�uticamente aceptables de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Las formas salinas múltiples típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar ninguna limitación.

En cuanto a lo expresado anteriormente, puede verse que por las expresiones “sal farmac�uticamente aceptable” y “sal fisiológicamente aceptable”, que se usan en la presente memoria de manera indistinta, en el presente contexto se entiende un principio activo que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocin�ticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo utilizada con anterioridad. La forma salina farmac�uticamente aceptable del principio activo también puede proporcionar por primera vez a este principio activo una propiedad farmacocin�tica deseada que antes no poseía, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodin�mica de este principio activo respecto a su eficacia terapéutica en el organismo.

Tambi�n es objeto de la presente invención el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables para inhibir quinasas. El término “inhibición” significa cualquier reducción de la actividad de las quinasas, que se basa en la acción de los compuestos específicos de la invención capaces de interactuar con la quinasa diana, de tal manera que hace posible el reconocimiento, la unión y el bloqueo. Los compuestos se caracterizan por dicha afinidad elevada con al menos una quinasa, lo que asegura una unión fiable y preferentemente un bloqueo completo de la actividad de quinasas. De manera más preferible, las sustancias son monoespec�ficas a fin de garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con la única quinasa diana elegida. En el contexto de la presente invención, el término “reconocimiento” –sin estar limitado al mismo– hace referencia a cualquier tipo de interacción entre las sustancias específicas y la diana, en particular enlace o asociación covalente o no covalente, tales como un enlace covalente, interacciones hidrof�bicas/hidrof�licas, fuerzas de Van der Waals,

pares de iones, enlaces hidrógeno, interacciones de ligando-receptor, y similares. Tal asociación también puede comprender la presencia de otras moléculas tales como p�ptidos, proteínas o secuencias de nucleótidos. La presente interacción de receptor/ligando se caracteriza por una alta afinidad, alta selectividad y mínima o incluso ninguna reactividad cruzada con otras moléculas diana para excluir impactos no saludables y nocivos en el sujeto tratado.

En un modo de realización de la invención, las quinasas pertenecen al grupo de las tirosina quinasas y serina/treonina quinasas. En un modo de realización preferido de la invención, las serina/treonina quinasas se seleccionan del grupo de la quinasa del receptor de TGF-beta, proteína quinasa A, proteína quinasa B, proteína quinasa C, Raf y PDK1. Se prefiere más aún inhibir la quinasa del receptor de TGF-beta. En otro modo de realización preferido de la invención, las tirosina quinasas se seleccionan del grupo de KDR, Tie2 y Met. Otras quinasas son conocidas por el experto en el arte y su eliminación puede ser sometida a prueba por una cuestión de rutina.

Las quinasas est�n especialmente semi-inhibidas si la concentración de los compuestos es menor que 1.000 nM, preferiblemente menor que 500 nM, más preferiblemente menor que 300 nM, con máxima preferencia menor que 200 nM. Tal concentración también se denomina como IC50.

El uso de acuerdo con los párrafos previos de la especificación se lleva a cabo en modelos in vitro o in vivo. La inhibición se puede monitorizar por medio de las técnicas descritas en el transcurso de la presente especificación. El uso in vitro se aplica preferentemente a muestras de humanos que padecen de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento metast�sico, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis y/o trastornos de curación de heridas. El análisis de varios compuestos específicos y/o sus derivados realiza la selección del posible ingrediente activo que sea más adecuado para el tratamiento del sujeto humano. La tasa de dosificación in vivo del derivado seleccionado se preajusta ventajosamente a la susceptibilidad de la quinasa y/o la gravedad de la enfermedad del respectivo sujeto, con respecto a los datos in vitro. Por lo tanto, la eficacia terapéutica se ve notablemente aumentada. Más aún, la posterior descripción de la presente especificación en cuanto al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización se considera válido y aplicable sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la actividad de quinasas, si fuera oportuno.

La invención también hace referencia a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o las sales farmac�uticamente utilizables del mismo, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

En el sentido de la invención, un “adyuvante” significa cualquier sustancia que permite, intensifica o modifica una respuesta específica contra el ingrediente activo de la invención si se administra de forma simultánea, contemporánea o secuencial. Los adyuvantes conocidos para soluciones para inyección son, por ejemplo, composiciones de aluminio tales como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponinas, tal como QS21, dip�ptido de muramilo o trip�ptido de muramilo, proteínas tales como gamma–interfer�n o TNF, M59, escualeno o polioles.

En consecuencia, la invención también hace referencia a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con adyuvantes farmac�uticamente tolerables.

Un “medicamento”, “composición farmacéutica” o “formulación farmacéutica” en el sentido de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos reivindicados de la fórmula (I)

: o sus preparaciones y se puede utilizar en la profilaxis, la terapia, el seguimiento o la rehabilitación de pacientes que sufren enfermedades, que est�n asociadas con la actividad de la quinasa, de tal modo que se podría establecer una modificación patog�nica de su condición general o de la condición de regiones particulares del organismo al menos temporalmente.

Adicionalmente, el ingrediente activo se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos. Se puede lograr un efecto sin�rgico utilizando más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de la fórmula (I) se combina con al menos otro agente como ingrediente activo, que es otro compuesto de la fórmula

(I): o bien un compuesto de diferente grupo estructural (“scaffold”). Los ingredientes activos se pueden utilizar ya sea simultánea o secuencialmente.

Los presentes compuestos son apropiados para combinar con agentes anticancer�genos. Estos conocidos agentes anticancer�genos incluyen los siguientes: (1) moduladores del receptor de estr�genos, 2) moduladores del receptor de andr�genos, 3) moduladores del receptor de retinoides, 4) agentes citot�xicos, 5) agentes antiproliferativos, 6) inhibidores de la prenil-proteína transferasa, 7) inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidores de la proteasa de VIH, 9) inhibidores de la transcriptasa inversa, y 10) otros inhibidores de la angiog�nesis. Los presentes compuestos son particularmente adecuados para su administración al mismo tiempo que la radioterapia. Los efectos

sin�rgicos de la inhibición de VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el arte (ver el documento WO 00/61186).

La expresión “Moduladores de receptores de estr�genos” hace referencia a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estr�genos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptores de estr�genos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1benzopiran-3il]fenil-2,2-dimetilo, 4,4’-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.

La expresión “Moduladores de receptores de andr�genos” hace referencia a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andr�genos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptores de andr�genos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5α-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

La expresión “Moduladores de receptores de retinoides” hace referencia a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de tales moduladores de receptores de retinoides incluyen bexaroteno, tretino�na, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23–7553, trans-N-(4’-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.

“Agentes citot�xicos” hace referencia a compuestos que dan como resultado la muerte celular en primer lugar a través de la acción directa sobre la función celular o que inhiben o interfierem con la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Ejemplos de agentes citot�xicos incluyen, pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cisamindicloro(2-metilpiridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)bismu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(II)]bis[diamin(cloro)platino(II)], diarizidinilespermina, tri�xido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3’-desamino-3’-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032).

Otros ejemplos de agentes citot�xicos que son inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3’,4’-dideshidro-4’-desoxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3fluoro-4-metoxifenil)bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Otros ejemplos de agentes citot�xicos que son inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3’,4’-O-exobencilidenchartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4’:b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etop�sido, tenip�sido, sobuzoxano, 2’dimetilamino-2’-deoxietop�sido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3’,4’:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.

“Agentes antiproliferativos” incluyen oligonucle�tidos antisentido de ARN y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, as� como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sádico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-desoxi-2’-metilidencitidina, 2’-fluorometilen-2’-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N’-(3,4diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3Hpirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glut�mico, aminopterina, 5–fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo-(7.4.1.0.0)tetradeca-2,4,6trien-9-ilac�tico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1-B-Darabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldeh�do tiosemicarbazona. Los “agentes antiproliferativos” también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo “inhibidores de la angiog�nesis”, como ser trastuzumab, as� como genes supresores de tumores tales como

p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (ver, por ejemplo, la patente US N� 6.069.134).

La invención también hace referencia a un conjunto (kit) que consiste en envases individuales de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales, derivados, solvatos y estereois�meros farmac�uticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo del medicamento. El kit comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas individuales que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o las sales, derivados, solvatos y estereois�meros farmac�uticamente aceptables del mismo, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo del medicamento de forma disuelta o liofilizada.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración a través de cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante métodos por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, típica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transd�rmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa

o intrad�rmica). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse utilizando todos los procesos conocidos en el arte farmacéutico, por ejemplo, combinando el principio activo con el/los excipiente(s) o adyuvante(s).

La composición farmacéutica de la invención se produce de una manera conocida, usando sustancias portadoras, diluyentes y/o aditivos sólidos o líquidos comunes y adyuvantes usuales para la ingeniería farmacéutica y con una dosificación apropiada. La cantidad de material excipiente que se combina con el ingrediente activo para producir una forma de dosificación unitaria varía dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Los excipientes apropiados incluyen sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para las diferentes vías de administración, tales como la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o típica y que no reaccionan con los compuestos de la fórmula (I) o sus sales. Ejemplos de excipientes adecuados son agua, aceites vegetales, alcoholes benc�licos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral pueden ser administradas como unidades individuales, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

As�, por ejemplo, en el caso de la administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmac�uticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible tal como, por ejemplo, almidón o manitol. De igual manera puede estar presente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se ha descrito con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los deslizantes y lubricantes tales como, por ejemplo, ácido sil�cico de alta dispersi�n, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden añadir a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Adem�s, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, as� como colorantes. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes elaborados a partir de maíz, goma natural y goma sintética, tal como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xant�n, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granul�ndola o comprimi�ndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo toda la mezcla para obtener comprimidos. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se ha descrito con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dic�lcico. La mezcla en polvo puede granularse humect�ndola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, muc�lago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o polim�ricos, y presion�ndola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar por una máquina para elaborar comprimidos, que proporciona grumos de forma no homogéneos que se parten para formar gránulos. Los gránulos pueden lubricarse por adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de

evitar que se peguen a los moldes de formación de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para obtener comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser combinados con un excipiente inerte de flujo libre, y luego presionados directamente para obtener comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulación o prensado en seco. Puede estar presente también una capa protectora transparente u opaca consistente de una capa sellante de shellac, una capa de azúcar o de material polim�rico y una capa de brillo de cera. Los colorantes pueden ser agregados a estos recubrimientos con el fin permitir diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.

Pueden prepararse líquidos orales, tales como, por ejemplo, una solución, jarabes y elixires en forma de unidades de dosificación de manera que una cantidad determinada comprenda una cantidad previamente especificada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersi�n del compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse de igual manera, solubilizantes y emulsificantes tales como, por ejemplo, alcohol isoestear�lico etoxilado y �teres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos saborizantes tales como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina, u otros endulzantes artificiales y similares.

Las formulaciones de la unidad de dosificación para la administración por vía oral, si se desea, pueden ser encapsuladas en microc�psulas. La formulación también puede ser preparada de tal manera que la liberación sea extendida o retardada, tal como, por ejemplo, mediante recubrimiento o inclusión del material particulado en pol�meros, ceras y similares.

Los compuestos de acuerdo con la invención y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos pueden administrarse en la forma de sistemas de administración con liposomas, tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfol�pidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

El ingrediente activo de acuerdo con la invención también se puede fusionar o complejizar con otra molécula que promueve el transporte dirigido al destino, la incorporación y/o la distribución dentro de las células diana.

Los compuestos de acuerdo con la invención y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos pueden administrarse utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos pueden ser también acoplados a pol�meros solubles como vehículos del medicamento diana. Pol�meros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copol�mero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmito�lo. Los compuestos pueden estar adicionalmente acoplados a una clase de pol�meros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido polil�ctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibut�rico, poliorto�steres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copol�meros en bloque reticulados o anfip�ticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transd�rmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto cercano y prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo puede ser administrado a partir del parche por iontoforesis, tal como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados para su administración por vía típica pueden formularse en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican de manera preferente como un ungüento o crema t�picos. En el caso de una formulación para obtener un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con una base de crema paraf�nica o bien una base miscible en agua. De manera alternativa, el ingrediente activo puede ser formulado para obtener una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su aplicación por vía típica al ojo incluyen gotas para ojos, en las cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su aplicación por vía típica en la boca abarcan comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su aplicación por vía rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía nasal, en las cuales la sustancia soporte es un sólido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 20-500

micrones, el cual se administra de la forma en que se realiza una aspiración, es decir por inhalaci�n rápida a través de las vías nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo y que se sostiene cercano a la nariz. Formulaciones adecuadas para su administración como aspersión nasal o gotas para la nariz con un líquido como sustancia portadora, abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalaci�n abarcan polvos finamente divididos en partículas o neblinas, que pueden ser generados por diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía vaginal pueden administrarse como formulaciones en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía parenteral incluyen soluciones para inyecciones acuosas y no acuosas estériles que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriost�ticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isot�nica con la sangre del receptor que va a ser tratado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en envases de dosis individuales o dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenados en estado de secado por congelación (liofilizados), de tal manera que solamente es necesaria la adición de un líquido portador estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones inyectables y las suspensiones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Sobra decir que, además de los constituyentes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden también comprender otros agentes usuales en el arte con respecto al tipo en particular de formulación; as�, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para su administración por vía oral pueden comprender saborizantes.

En un modo de realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por vía oral

: o parenteral, más preferiblemente, por vía oral. En particular, el ingrediente activo se proporciona en una forma hidrosoluble, tal como una sal farmac�uticamente aceptable, que se supone incluye sales por adición tanto de ácidos como de bases. Además, los compuestos de la fórmula (I) reivindicados y las sales de los mismos, pueden liofilizados y los liofilizados resultantes se pueden utilizar, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender agentes auxiliares, tales como proteínas portadoras (por ejemplo, albúmina s�rica), lubricantes, conservantes, estabilizantes, rellenos, agentes quelantes, antioxidantes, disolventes, agentes aglutinantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsificantes, sales (para influir sobre la presión osm�tica), sustancias tampón, colorantes, saborizantes y una o más sustancias activas adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas. Los aditivos son bien conocidos en el arte y se usan en una variedad de formulaciones.

Las expresiones “cantidad efectiva” o “dosis efectiva” o “dosis” se utilizan en la presente patente de modo indistinto y significan una cantidad de un compuesto farmacéutico que tiene un efecto profiláctico o terapéuticamente relevante sobre una enfermedad o condición patológica, es decir, que causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o m�dica que es buscada o deseada, por ejemplo, por parte de un investigador o un m�dico. Un “efecto profiláctico” reduce la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso previene la aparición de una enfermedad. Un “efecto terapéuticamente relevante” alivia en cierta grado uno o más síntomas de una enfermedad,

: o devuelve a la normalidad ya sea parcial o completamente uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o las condiciones patológicas. Además, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” indica una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, afección, trastorno o efectos colaterales, o también la reducción en el progreso de una enfermedad, condición o trastorno. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” también abarca las cantidades que son efectivas para aumentar la función fisiológica normal.

El respectivo rango de la dosis o de dosificación para administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es suficientemente alto para lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado de reducir los síntomas de las enfermedades, cáncer y/o enfermedades fibr�ticas antes mencionadas. Se entender� que el nivel de dosis, la frecuencia y el período de administración específicos a cualquier ser humano en particular depender� de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el género, la dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreci�n, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular a la que se aplica la terapia específica. Utilizando medios y métodos bien conocidos, el experto en el arte puede determinar la dosis exacta como una cuestión de rutina. La enseñanza anterior de la presente especificación es válida y aplicable sin restricciones a la composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula (I) reivindicados, si fuera conveniente.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. La concentración del ingrediente profiláctica

o terapéuticamente activo en la formulación puede variar de aproximadamente 0,1 a 100 de porcentaje en peso. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) reivindicado o las sales farmac�uticamente aceptables del mismo se administran en dosis de aproximadamente 0,5 a 1000 mg, más preferiblemente, entre 1 y 700 mg, con máxima preferencia, 5 y 100 mg por unidad de dosis. En general, un rango de dosis de este tipo es apropiado para una incorporación diaria total. En otros términos, la dosis diaria se encuentra preferiblemente entre aproximadamente 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal. La dosis específica para cada paciente depende, sin embargo, de una amplia variedad de factores tal como ya se ha descrito en la presente especificación (por ejemplo, dependiendo de la condición tratada, el método de administración y la edad, el peso y la condición del paciente). Las formulaciones en unidad de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se ha indicado con anterioridad o una fracción correspondiente de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso que se conoce en general en el arte farmacéutico.

Aunque una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención ha de ser determinada por último por el m�dico o veterinario tratante, considerando una serie de factores (por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere de tratamiento, la gravedad de la condición, la naturaleza de la formulación y el método de administración), una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento del crecimiento neopl�sico, por ejemplo, carcinoma de colon o de mama, se encuentra en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, y en particular habitualmente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg es usualmente de entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administrar como una dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcionales se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención per se. Se puede asumir que dosis similares son apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones mencionadas con anterioridad.

La composición farmacéutica de la invención se puede emplear como medicamento en medicina humana y veterinaria. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son apropiados para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de quinasa. Se prefiere en particular que las enfermedades se seleccionen del grupo de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento metast�sico, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis y trastornos de curación de heridas. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, también son de utilidad para promover la curación de heridas. Se debe entender que el huésped del compuesto est� incluido en el presente alcance de protección de acuerdo con la presente invención.

Se da particular preferencia al tratamiento y/o monitorización de un tumor y/o enfermedad de cáncer. El tumor se selecciona preferiblemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, la cabeza, el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la pr�stata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

El tumor se selecciona además, preferiblemente, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. Además, se da preferencia al tratamiento y/o monitorización de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, más preferiblemente, para el tratamiento y/o monitorización de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. Tales tumores también pueden ser designados como cáncer en el significado de la invención.

En un modo de realización de mayor preferencia de la invención, los tumores antes mencionados son tumores sólidos.

En otro modo de realización preferido de la invención, los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, se aplican para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades retrovirales o para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico, y/o la monitorización de enfermedades retrovirales, respectivamente, preferiblemente de enfermedades inmunes retrovirales, más preferiblemente una infección por VIH. El agente se puede administrar para reducir la probabilidad de una infección o para prevenir la infección de un mamífero con un retrovirus y la aparición de la enfermedad por adelantado, o para tratar la enfermedad causada por el agente infeccioso. En particular, se pueden reducir y/o prevenir estados tardíos de la internalizaci�n del virus. La intención de una inoculación profiláctica es reducir la probabilidad de infección o prevenir la infección con un retrovirus después de la infiltración de un representante viral individual, por ejemplo, en una lesión, de tal modo que la posterior propagación del virus est� estrictamente disminuida, o incluso completamente inactivada. Si una infección del paciente ya est� dada, se lleva a cabo una administración terapéutica a fin de inactivar el retrovirus presente en el organismo o detener su propagación. Se pueden combatir numerosas enfermedades retrovirales aplicando los compuestos de la invención, en particular SIDA causado por VIH.

La invención también hace referencia al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) según la reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de las quinasas. Además, la invención hace referencia al uso de dichos compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de las quinasas. Los compuestos de la fórmula

(I) y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden emplear como intermediarios para la preparación de ingredientes activos del medicamento adicionales. El medicamento se prepara preferentemente de una manera no química, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con al menos un portador o excipiente sólido, líquido y/o semil�quido, y opcionalmente junto con una única o más sustancias activas distintas en una forma de dosificación apropiada.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables se usan para la producción de una preparación combinada para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de tumores sólidos, en donde la preparación combinada comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo seleccionado del grupo de (1) moduladores de receptores de estr�geno, (2) moduladores de receptores de andr�geno, (3) moduladores de receptores de retinoide, (4) agentes citot�xicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de la prenil–proteína transferasa, (7) inhibidores de la HMG– CoA reductasa, (8) inhibidores de la proteasa de VIH, (9) inhibidores de la transcriptasa inversa y (10) inhibidores adicionales de la angiog�nesis.

Los compuestos de la fórmula (I) reivindicados de acuerdo con la invención se pueden administrar antes o a continuación de la aparición de la enfermedad una o varias veces, actuando como terapia. Los productos m�dicos mencionados anteriormente del uso inventivo se emplean en particular para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierto grado uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune, o devuelva a la normalidad, ya sea parcial o totalmente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o condiciones patológicas. La monitorización se considera un tipo de tratamiento, siempre que los compuestos se administren en intervalos distinguidos, por ejemplo, a fin de reforzar la respuesta y erradicar por completo los agentes pat�genos y/o los síntomas de la enfermedad. Se pueden aplicar ya sea el compuesto idéntico o diferentes compuestos. El medicamento también se puede usar para reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso evitar el inicio de enfermedades asociadas con una actividad aumentada de quinasas por adelantado o tratar los síntomas nuevos y continuos. Las enfermedades concernientes a la invención son preferentemente cáncer y/o enfermedades fibr�ticas. En el sentido de la invención, se recomienda el tratamiento profiláctico si el sujeto posee cualquier condición previa para las condiciones fisiológicas o patológicas antes mencionadas, tales como una predisposición familiar, un defecto genético o una enfermedad reciente.

La enseñanza anterior de la presente especificación referente a la composición farmacéutica es válida y aplicable sin restricciones al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus sales para la producción de un medicamento y/o preparación combinada para la profilaxis y la terapia de dichas enfermedades.

Es otro objeto de la invención proporcionar un método para tratar enfermedades que est�n causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de las quinasas, en donde se administra una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. El tratamiento preferido es una administración por vía oral o parenteral. El tratamiento de los pacientes con cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento metast�sico, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis y/o trastornos de curación de heridas o de personas que est�n en riesgo de desarrollar tales enfermedades sobre la base de precondiciones existentes mediante los compuestos de la fórmula (I) mejora el estado de salud de todo el organismo y mejora los síntomas en estos individuos. El método inventivo es particularmente adecuado para tratar tumores sólidos.

El método se realiza en particular de tal manera que se administra una cantidad efectiva de otro ingrediente activo seleccionado del grupo de (1) moduladores de receptores de estr�geno, (2) moduladores de receptores de andr�geno, (3) moduladores de receptores de retinoide, (4) agentes citot�xicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de la prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de la proteasa de VIH, (9) inhibidores de la transcriptasa inversa y (10) otros inhibidores de la angiog�nesis, en combinación con la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

En un modo de realización preferida del método, el tratamiento con los presentes compuestos se combina con radioterapia. Se prefiere aún más administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en combinación con radioterapia y otro compuesto de los grupos (1) a (10), tal como se define con anterioridad. Los efectos sin�rgicos de inhibición de VEGF en combinación con radioterapia ya han sido descritos.

La anterior enseñanza de la invención y sus formas de realización son válidas y aplicables sin restricciones al método de tratamiento, si fuera oportuno.

En el alcance de la presente invención, se proporcionan los derivados de imidazotiadiazol reivindicados de la fórmula (I) por primera vez. Los compuestos de la invención establecen como diana fuerte y/o selectivamente las quinasas, en particular las quinasas del receptor de TGF-�, y estas estructuras no se revelan en el arte previo. Los compuestos de la fórmula (I) y los derivados de los mismos se caracterizan por una elevada especificidad y estabilidad; bajos costes de producción y conveniente manipulación. Estas características forman la base de una acción reproducible, en donde se incluye la falta de reactividad cruzada y para una interacción fiable y segura con sus estructuras diana coincidentes. La presente invención también comprende el uso de los presentes derivados de imidazotiadiazol en la inhibición, la regulaci�n y/o la modulación de la cascada de señales de quinasas del receptor de TGF-, que se pueden aplicar de manera ventajosa como herramienta de investigación y/o de diagnóstico. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para tratar enfermedades relacionadas con las quinasas es un prometedor, nuevo enfoque para un amplio espectro de terapias que causan una reducción directa e inmediata de los síntomas. El impacto es especialmente beneficioso para combatir eficazmente enfermedades severas, tales como el cáncer y enfermedades fibr�ticas y otras enfermedades que surgen de la actividad de quinasa de TGF-�. Debido a su inhibición enzim�tica sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar de manera ventajosa en bajas dosis en comparación con otros inhibidores de la técnica anterior menos potentes o selectivos, a la vez que aún logran efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a una menor cantidad o incluso a ningún efecto adverso medicinal. Además, la alta selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una disminución de efectos secundarios no deseados por s� mismos, sin tener en cuenta la dosis aplicada.

Se ha de entender que esta invención no est� limitada a los compuestos, composiciones farmacéuticas, usos y métodos en particular descritos en la presente patente, ya que tal objeto puede, por supuesto, variar. También se ha de entender que la terminología usada en la presente patente tiene el propósito de describir formas de realización en particular únicamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que se define únicamente por medio de las reivindicaciones anexas. Tal como se usa en la presente patente, incluyendo las reivindicaciones anexas, las formas singulares de palabras tales como “un”, “una”, “el” y “la” incluyen sus correspondientes plurales, salvo que el contexto dictamine claramente otra cosa. As�, por ejemplo, la referencia a “un compuesto” incluye un único o varios compuestos diferentes, y la referencia a “un método” incluye la referencia a etapas y métodos equivalentes conocidos por el experto en el arte, y as� sucesivamente. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente patente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un especialista en el arte al que pertenece esta invención.

A pesar de que los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente patente se pueden utilizar en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen ejemplos apropiados. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ejemplo y no a modo limitativo. Dentro de los ejemplos, se utilizan reactivos y tampones estándar que est�n libres de actividades contaminantes (cuando sea práctico). Los ejemplos se han de interpretar en particular de modo tal que no est�n limitados a las combinaciones de características explícitamente demostradas, sino que las características ejemplificadas se pueden volver a combinar sin restricción si est� resuelto el problema técnico de la invención.

Ejemplo 1: Ensayo celular para analizar los inhibidores de la quinasa del receptor I TGF-beta

A modo de ejemplo, se sometió a ensayo la capacidad de los inhibidores de eliminar la inhibición del crecimiento mediado por TGF-beta. Las células de la línea celular epitelial de pulmón Mv1Lu se sembraron en una densidad celular definida en una placa de microtitulaci�n de 96 pocillos y se cultivaron durante la noche bajo condiciones estándar. Al día siguiente, el medio se reemplazó con medio que comprende 0,5% de FCS y 1 ng/ml de TGF-beta y se añadieron las sustancias de ensayo en concentraciones definidas, en general, en forma de series de dilución con etapas de 5 veces. La concentración del disolvente DMSO era constante a 0,5%. Después de otros dos días, se llev� a cabo una tinción con cristal violeta de las células. Después de extraer el cristal violeta de las células fijadas, se midió la absorción espectrofotom�tricamente a 550 nm. Se pudo usar como una medida cuantitativa de las células adherentes presentes y, as�, de la proliferaci�n celular durante el cultivo.

Ejemplo 2: Ensayo (enzim�tico) in vitro para la determinación de la eficacia de inhibidores de la inhibición de efectos mediados por TGF-beta

El ensayo de quinasas se llev� a cabo como ensayo flashplate de 384 pocillos. Se incubaron 31,2 nM de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 �Ci de 33P-ATP/pocillo) en un volumen total de 35 él (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1% de BSA, pH 7,4) sin o con sustancia de ensayo (510 concentraciones) a 30 �C durante 45 min. La reacción se detuvo usando 25 él de 200 mM de solución EDTA, se filtr� por succión a temperatura ambiente después de 30 min, y los pocillos se lavaron 3 veces con 100 él de solución al 0,9% de NaCl. Se midió la radiactividad en el TopCount. Se calcularon los valores de IC50 utilizando RS1 (Tabla 1). Anteriormente y a continuación, todas las temperaturas se indican en �C.

Tabla 1: Inhibición de TGF-beta

N.�: Nombre Actividad IC50 nM

464: 4-{2- [5- (3,4,5-Trimetoxi-fenil) -imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino] -etil}-bencensulfonamida 160

38: 4-{2- [(Furan-2-ilmetil) -amino] -imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-2,6-dimetil-fenol 240

20: (2-Piridin-2-il-etil) - [5- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il] -amina 270

165: Tiofen-2-ilmetil- [5- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il] -amina 330

490: 4-{2- [5- (3-Acetil-fenil) -imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino] -etil}-bencensulfonamida 360

442: (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 480

495: (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 490

363: 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 570

416: Piridin-3-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 670

360: 1-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona 700

307: 2-Metoxi-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol 740

456: 3- [5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 740

158: 1-{3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona 780

Tabla 1 (continuación)

N.�: Nombre Actividad IC50 nM

277: (2-Fenoxi-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 780

274: (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 810

266: Isobutil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 820

En los siguientes ejemplos, “trabajo convencional” significa: se añade agua de ser necesario, se ajust� el pH, de ser necesario, a un valor de entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla se extrajo con

5 acetato de etilo o diclorometano, las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evapor�, y el producto se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice y/o cristalización. Valores de Rf se determinaron sobre gel de sílice. El eluyente era acetato de etilo/metanol 9:1.

Se aplicó la siguiente espectrometr�a de masas (MS): EI (ionizaci�n por impacto de electrones) M+, FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+, ESI (ionizaci�n por electronebulizaci�n) (M+H)+, APCI–MS (ionizaci�n química a presión 10 atmosférica - espectrometr�a de masas) (M+H)+.

La determinación del tiempo de retención Rt [min] se llev� a cabo por HPLC: Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4,6 mm2 (N.� de orden 1.51450.0001) (Merck) Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4,4 min: A:B = 25:75, t = 4,5 min a t = 5,0 min: A:B = 0:100 índice de flujo: 3,00 ml/min

15 Eluyente A: agua + 0,1% de TFA (ácido trifluoroac�tico), Eluyente B: acetonitrilo + 0,08% de TFA Longitud de onda: 220 nm

Ejemplo 3: Síntesis de 4-{2-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida

20 La preparación de 4–{2–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–ilamino]–etil}– bencensulfonamida se llev� a cabo de acuerdo con el siguiente esquema:

Ejemplo 4: Síntesis de propil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiadiazol-2-il]amina

La preparación de propil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiadiazol-2-il]amina se llev� a cabo de acuerdo con el siguiente esquema:

5-Bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina:

5 g de [1,3,4]tiadiazol-2-ilamina se disolvieron en 50 ml de ácido acético. Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 2,5 ml de bromo a la solución. La mezcla de reacción se agit� 5 durante la noche a 60 �C. La suspensión resultante se evapor� y el residuo se trat� con una solución NaHCO3. El sólido resultante se separ� por filtración. Se obtuvieron 7,2 g del producto deseado.

HPLC-MS: [M+H]+ 180

2-Bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol:

20 g de 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina se disolvieron en 60 ml de n-butanol. Se añadieron 15 ml de

10 cloroacetaldeh�do (55% en agua) a la solución. La mezcla se calentó durante 3 h a 120 �C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCO3. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evapor�. El material resultante se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice usando un gradiente de éter de petróleo - acetato de etilo. Se obtuvieron 2,9 g de cristales amarillos del producto deseado.

15 HPLC-MS: [M+H]+ 204

Imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il-propil-amina:

1,5 g de 2-bromo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol se disolvieron en 10 ml de metanol y se añadieron 10 ml de propilamina a la solución. La mezcla resultante se calentó en un horno de microondas a 175 �C durante 15 min. La suspensión resultante se evapor� y se disolvió en acetato de etilo. Se lav� con agua, se secó con sulfato de sodio y

20 se evapor�. La cromatograf�a en gel de sílice con éter de petróleo - acetato de etilo proporcion� 519 mg del producto deseado en forma de material sólido.

HPLC-MS: [M+H]+ 183

(5-Yodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-propil-amina:

Se disolvieron 663 mg de imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il-propil-amina en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron 822

25 mg de N-yodosuccinimida a la solución. La mezcla de reacción se agit� durante 4 h a temperatura ambiente. Para el trabajo, la mezcla se enfri� en hielo y se filtr�. Se obtuvieron 410 mg del producto deseado.

Propil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiadiazol-2-il]amina:

Se disolvieron 200 mg de (5-yodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-propil-amina, 230 mg de ácido 3,4,5trimetoxifenilbor�nico, 150 mg de bis(dibencilidenacetona)paladio(0) y 80 mg de tri-o-tolilfosfina en 10 ml de

5 dimetoxietano. Posteriormente, se añadieron 0,9 ml de una solución saturada de NaHCO3. La reacción se realizó en un horno de microondas durante 30 min a 80 �C. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa usando una columna RP 18 y un gradiente de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA. Se obtuvieron 33 mg de un polvo blanco.

HPLC-MS: [M+H]+ 349

RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,19 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, imidazol), 7,36 (s, 2H, benceno), 3,85 (s, 6H,

10 metilo), 3,70 (s, 3H, metilo), 3,34 (dd, J = 6,9, 12,5, 2H, propilo), 1,69 (dd, J = 7,2, 14,3, 2H, propilo), 0,95 (t, J = 7,4, 3H, propilo)

Ejemplo 5: Síntesis de bencil-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina

La preparación de bencil-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina se llev� a cabo de acuerdo con el siguiente esquema:

2-Metilsulfanil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol:

2-Amino-5-metiltio-1,3,4-tiadiazol (10,00 g; 67,92 mmol; 1,00 eq.) se calentó a reflujo en 1-butanol (100,00 ml) hasta la disolución completa del material de partida. A continuación, se a�adi� lentamente cloroacetaldeh�do (21,91 ml; 169,81 mmol; 2,50 eq.) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se a�adi� lentamente diisopropietilamina

20 (11,63 ml) durante 2 h usando una bomba de jeringa. Después de 18 h, la reacción se dej� enfriar hasta temperatura ambiente. Luego, se a�adi� agua y la fase acuosa se extrajo 4 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 para obtener 17 g de un aceite marrón viscoso. El producto crudo se purificó por cromatograf�a flash (preabsorci�n usando MeOH en sílice) usando 95/5 diclorometano/metanol. Las fracciones combinadas proporcionaron 3,05 g del producto deseado en forma de un sólido de color naranja pálido.

25 5-Yodo-2-metilsulfanil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol:

Se disolvió 2-metilsulfanil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (100,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) en CH3CN (4,00 ml)

protegido de la luz. A continuación, se a�adi� n-yodosuccinimida (97,22 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) y la reacción se agit� durante la noche. La reacción no se complet�. Se agregó N-yodosuccinimida (388,88 mg; 1,73 mmol; 4,00 eq.) y la reacción se agit� a temperatura ambiente. Después de 1 día, se termin� la reacción. Se a�adi� una solución saturada de tiosulfato de sodio y la fase acuosa se extrajo 2 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, NH4Cl, salmuera, se secaron sobre MgSO4 para obtener 127,6 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido.

5-Yodo-2-metansulfinil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol:

Se a�adi� Oxone(r), compuesto de monopersulfato (263,99 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) a una solución de 5-yodo-2metilsulfanil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (127,60 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (1,50 ml) y agua (1,50 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se termin�. Se a�adi� agua y la reacción se extrajo 2 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener 106,9 mg del producto deseado en forma de un sólido beige.

Bencil-(5-yodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina:

Se disolvió 5-yodo-2-metansulfinil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (500,00 mg; 1,60 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (1,60 ml) y bencilamina (622,18 él; 4,79 mmol; 3,00 eq.). A continuación, la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentr� al vacío. A continuación, se añadieron 5 ml de isopropanol y la solución suspendida se calentó a reflujo durante 15 min. La mezcla se dej� enfriar hasta temperatura ambiente y luego se enfri� hasta 0 �C. Después de 15 min a 0 �C, el sólido se filtr� y se lav� con isopropanol para obtener un sólido blanco. El sólido se secó a 60 �C durante 1 h para obtener 460,2 mg de producto deseado.

RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NH), 7,35 (m, 5H, F), 7,04 (s, 1H, H–imidazol), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H, FCH2).

Bencil-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina:

Se a�adi� una solución acuosa de NaOH (1,00 ml) a una mezcla de bencil-(5-iodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-amina (250,00 mg; 0,70 mmol; 1,00 eq.), ácido 3,4-dimetoxifenilbor�nico (191,59 mg; 1,05 mmol; 1,50 eq.), Pd(PF3)4 y dimetoxietano (5,00 ml) bajo N2. La suspensión resultante se calentó en el microondas a 90 �C durante 30 minutos bajo N2. La reacción se filtr�, se lav� con dimetoxietano, agua y se secó a 40 �C durante 18 h. Se obtuvieron 135,5 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco.

RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 7,50–7,25 (m, 8H, F), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H, F), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H, FCH2), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,72 (s, 3H, OMe).

Ejemplo 6: Síntesis de compuestos de la fórmula (I)

En referencia a los Ejemplos 3 a 5, los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga.

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

1: (2-Piridin-2-il-etil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 328

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

2: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina 357

3: [5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina 332

4: Ciclopropilmetil-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 331

5: Ciclopropilmetil-[5-(4-isopropil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 312

6: 4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenol 315

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

7: [5-(2-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclopropilmetil-amina 306

8: [5-(2-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-2-il-etil)-amina 357

9: 4-{2-[(Furan-2-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-N-(2hidroxi-etil)-benzamida 384

10: Furan-2-ilmetil-[5-(1-metil1H-pirazol-4-il)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 301 5 8.4 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.5 (m, 2H), 4.6 (m, 2H) 4.3 (s, 3H)

11: Ciclopropilmetil-(5-naftalen2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 321

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

12: 4-[2-(Ciclopropilmetilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N-(2hidroxi-etil)-benzamida 358 5 8.4 (t, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 4H) 1.1 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.3 (m, 2H)

13: {5-[6-(2-Morfolin-4-iletilamino)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2piridin-2-il-etil)-amina 451

14: [5-(2-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-2-il-etil)-amina 365

15: (5-Naftalen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2piridin-2-il-etil)-amina 372

16: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2piridin-2-il-etil)-amina 322

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

17: (2-Piridin-2-il-etil)-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 323

18: (2-Piridin-2-il-etil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 323

19: N-{3-[2-(2-Piridin-2-il-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}acetamida 379

20: (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 412

21: [5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina 357

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

22: (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 406

23: [5-(3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2–il]-(2-piridin-2-il-etil)amina 356

24: [5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)amina 364

25: {4–[2–(2–Piridin–2–il–etilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–metanol 352

26: (2–Piridin–2–il–etil)–[5–(3–trifluorometil– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–amina 390

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

27: N–(2–Hidroxi–etil)–4–[2–(2–piridin–2–il– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida 409

28: [5–(1–Metil–1H–pirazol–4–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– piridin–2–il–etil)–amina 326

29: {2–[2–(2–Piridin–2–il–etilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–metanol 352

30: {5–[6–(3–Dimetilamino–propoxi)– piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–furan–2–ilmetil– amina 399

31: Furan–2–ilmetil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 297

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

32: Furan–2–ilmetil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 298

33: Furan–2–ilmetil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 303

34: 4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenol 313

35: N–(3–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiaiazol–5–il}– fenil)–acetamida 354

36: (4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}– fenil)–metanol 327

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

37: 4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–2– metoxi–fenol 343

38: 4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–2,6– dimetil–fenol 341

39: 3–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–N,N– dimetil–benzamida 368

40: (2–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}– fenil)–metanol 326

41: Ciclopropilmetil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 271

42: Ciclopropilmetil–(5–piridin–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 272

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

43: Ciclopropilmetil–(5–tiofen–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 277

44: 4–[2–(Ciclopropilmetil–amino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenol 287

45: N–{3–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– acetamida 328

46: Ciclopropilmetil–[5–(3–trifluorometoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 355

47: [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclopropilmetil– amina 305

48: {4–[2–(Ciclopropilmetil–amino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– metanol 301

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

49: 3–[2–(Ciclopropilmetil– amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– N,N–dimetil–benzamida 342 5 8.2 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.2 (t, 2H) 3.0 (d, 6H), 1.1 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.3 (m, 2H)

50: {2–[2–(Ciclopropilmetil– amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–metanol 301

51: (4–Fluoro–bencil)–(5– piridin–3–il–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 326

52: N–{3–[2–(4–Fluoro– bencilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–acetamida 382

53: (4–Fluoro–bencil)–[5– (5–metoxi–piridin–3–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 356

54: [5–(3–Aminometil–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4– fluoro–bencil)–amina 354

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

55: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro– bencil)–amina 359

56: {2–[2–(4–Fluoro–bencilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5– il]–fenil}–metanol 355

57: (4–Metoxi–bencil)–(5–naftalen–2– il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol– 2–il)–amina 387

58: 3–[2–(4–Metoxi–bencilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5– il]–N,N–dimetil–benzamida 408

59: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi– bencil)–amina 371

60: Bencil–(5–piridin–4–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il)–amina 308

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

61: Bencil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 308

62: 3–(2–Bencilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N,N–dimetil– benzamida 378

63: Bencil–[5–(2–cloro–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 341

64: [2–(2–Bencilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol 337

65: (4–Fluoro–bencil)–(5–naftalen–2–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 375

66: [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro–bencil)– amina 358

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

67: (4–Fluoro–bencil)–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 409

68: (4–Fluoro–bencil)–[5–(4–isopropil– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 367

69: (4–Fluoro–bencil)–[5–(3–fluoro– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 343

70: (4–Metoxi–bencil)–(5–piridin–4–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 338

71: [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4– metoxi–bencil)–amina 389

72: (4–Metoxi–bencil)–[5–(3– trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 421

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

73: 1–{3–[2–(4–Metoxi–bencilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–etanona 379

74: Bencil–[5–(2–dimetilamino–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 350

75: Bencil–[5–(5–metoxi–piridin–3–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 338

76: (2–Metoxi–etil)–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 325

77: (2–Metoxi–etil)–(5–fenil–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 275

78: (2–Metoxi–etil)–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 276

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

79: (2–Metoxi–etil)–(5–tiofen– 3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 281

80: N–{3–[2–(2–Metoxi– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– acetamida 332 5 10.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H)

81: 4-[2–(2–Metoxi–etilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– benzonitrilo 300

82: [5-(4–Cloro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– metoxi–etil)–amina 309

83: (2–Metoxi–etil)–[5–(3– trifluorometoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 359

84: [5-(4–Isopropil–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– metoxi–etil)–amina 317

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

85: (2–Metoxi–etil)–(5–tiofen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 281

86: {2-[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol 305

87: Ciclohexil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 389

88: [2-(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol 329

89: [5-(2–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 316

90: Isobutil–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 323

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

91: Isobutil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 273

92: Isobutil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 279

93: [5–(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 333

94: [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 316

95: [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 325

96: Isobutil–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 357

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

97: Isobutil–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 304

98: 1–[3–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–etanona 315

99: [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– metoxi–etil)–amina 327

100: [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)– amina 309

101: (2–Metoxi–etil)–[5–(6–metoxi–piridin–3– il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 306

102: [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)– amina 293

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

103: 3–[2–(2–Metoxi– etilamino)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– N,N–dimetil–benzamida 346 5 8.2 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.6 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (d, 6H)

104: [5–(2–Cloro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– metoxi–etil)–amina 309

105: 1–{3–[2–(2–Metoxi– etilamino)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–etanona 316

106: [5–(2–Cloro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– ciclohexil–amina 333

107: 1–[3–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)– fenil]–etanona 341

108: Isobutil-(5–piridin–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 274

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

109: [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 307

110: 3–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N,N–dimetil– benzamida 344

111: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina 307

112: (5–Naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–(tetrahidro–piran–4– ilmetil)–amina 365

113: (5–Piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–(tetrahidro–piran–4– ilmetil)–amina 316

114: (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–(5–tiofen–3– il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 321

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

115: [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro– piran–4–ilmetil)–amina 358

116: [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran– 4–ilmetil)–amina 349

117: [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran– 4–ilmetil)–amina 349

118: [5–(4–Isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran– 4–ilmetil)–amina 357

119: [5–(6–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro– piran–4–ilmetil)–amina 346

120: [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran– 4–ilmetil)–amina 333

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

121: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro– piran–4–ilmetil)–amina 349

122: 1–(3–{2–[(Tetrahidro–piran–4– ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–etanona 357

123: [5–(2–Dimetilamino–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (2–fenoxi–etil)–amina 380

124: [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2– fenoxi–etil)–amina 389

125: (2–Metil–bencil)–(5–piridin–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 322

126: (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–[5–(3– trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 399

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

127: [5–(5–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina 346

128: N–(2–Hidroxi–etil)–4–{2– [(tetrahidro–piran–4–ilmetil)– amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–benzamida 402

129: (2–Fenoxi–etil)–[5–(3– trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 421

130: [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi– etil)–amina 355

131: N–(2–Hidroxi–etil)–4–[2–(2–fenoxi– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida 423

132: (2–{2–[(Tetrahidro–piran–4– ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–metanol 345

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

133: Bencil–[5–(3–cloro–4– fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 359

134: 1–[3–(2–Bencilamino– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]– etanona 349

135: Bencil–[5–(3,4–dimetoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 367 5 8.5 (t, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H)

136: Ciclohexil–(5–naftalen–2– il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 349

137: Ciclohexil–(5–piridin–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 300

138: Ciclohexil–(5–tiofen–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 305

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

139: Ciclohexil–[5–(3,4–dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 359

140: N-[3–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–acetamida 356

141: 4-(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–benzonitrilo 324

142: [5-(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol– 2–il]–ciclohexil–amina 333

143: [5-(3–Cloro–4–fluoro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina 351

144: Ciclohexil-[5–(3–trifluorometoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 383

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

145: Ciclohexil-[5–(5–metoxi–piridin–3–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 330

146: [5-(3–Cloro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina 333

147: Ciclohexil-[5–(3–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 317

148: (2–Metil–bencil)-(5–naftalen–2–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 371

149: [5-(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina 381

150: N-{3–[2–(2–Metil–bencilamino)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida 378

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

151: [5-(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)– amina 373

152: (2-Metil–bencil)-[5–(3–trifluorometoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–amina 405

153: [5-(3–Cloro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)– amina 355

154: 1-{3–[2–(2–Metil–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– etanona 363

155: Ciclopropilmetil-[5–(6–metoxi–piridin–3– il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 302

156: Ciclopropilmetil-[5–(5–metoxi–piridin–3– il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 302

(continuación)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

157: 4-[2–(Ciclopropilmetil– amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–2– metoxi–fenol 317

158: 1-{3–[2–(2–Morfolin–4–il– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– etanona 372

159: 4-(2–Ciclohexilamino– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenol 315

160: 2-Metoxi–4–[2–(2–metoxi– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenol 321 5 9.1 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H)

161: (5-Naftalen–2–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–tiofen– 2–ilmetil–amina 363

162: [5-(3,4–Dimetoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen– 2–ilmetil–amina 373

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

163: N–(3–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)– acetamida 370

164: 4–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}– benzonitrilo 338

165: Tiofen–2–ilmetil–[5–(3,4,5–trimetoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 403

166: [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil– amina 365

167: Tiofen–2–ilmetil–[5–(3–trifluorometoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 397

168: [5-(5–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil– amina 344

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

169: [5-(6–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil– amina 344

170: [5-(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil– amina 331

171: [5-(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil– amina 347

172: 1-(3–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}– fenil)–etanona 355

173: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–(5–piridin–3– il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 352

174: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3,4– dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 411

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

175: 4–{2–[(Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil)–amino]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}– benzonitrilo 276

176: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3,4,5– trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 441

177: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(4–cloro– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– amina 385

178: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3–cloro–4– fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 403

179: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3– trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 435

180: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(5–metoxi– piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 382

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

181: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3– cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 385

182: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(6– metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 382

183: Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3– fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 369

184: 1–(3–{2–[(Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–etanona 393

185: (4–Dimetilamino–bencil)–{5–[6–(3– dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}– amina 453

186: (4–Dimetilamino–bencil)–(5– naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 401

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

187: (4-Dimetilaminobencil)-(5-fenilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 350

188: (4-Dimetilaminobencil)-(5-piridin-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 351

189: (4-Dimetilaminobencil)-(5-tiofen-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 356

190: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4dimetilamino-bencil)amina 411 5 8.3 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (s, 6H), 2.9 (s, 3H)

191: N-{3-[2-(4-Dimetilaminobencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-acetamida 408

192: 4-[2-(4-Dimetilaminobencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]benzonitrilo 375

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

193: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 394

194: [5-((4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4dimetilamino-bencil)-amina 385

195: [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-(4-dimetilamino-bencil)amina 402

196: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-amina 434

197: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(5metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 381

198: [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4dimetilamino-bencil)-amina 384

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

199: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(4isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 393

200: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(6metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 381

201: (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 368

202: 4-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]N-(2-hidroxi-etil)-benzamida 438

203: [5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4dimetilamino-bencil)-amina 384

204: 1-{3-[2-(4-Dimetilaminobencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona 392

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

205: [5-(2-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il](4-fluoro-bencil)-amina 368

206: [5-(3-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il](4-fluoro-bencil)-amina 368

207: 3-[2-(4-Fluoro-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]N,N-dimetil-benzamida 396

208: N-[3-(2-Bencilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-acetamida 364

209: [5-(3-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il](2-metoxi-etil)-amina 318

210: (4-Fluoro-bencil)-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 356

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

211: Bencil-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-amina 338

212: (2-Metil-bencil)-[5-(3,4,5trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 411

213: (4-Metoxi-bencil)-(5-tiofen-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il)-amina 342

214: (4-Metoxi-bencil)-[5-(5-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 368

215: (4-Metoxi-bencil)-{5-[6-(2morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina 467

216: {2-[2-(4-Metoxi-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol5-il]-fenil}-metanol 367

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

217: 4-(2-Bencilaminoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)benzonitrilo 332

218: Bencil-[5-(4-cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 341

219: Bencil-[5-(3trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 391

220: Bencil-[5-(3-cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 341

221: {5-[6-(3-Dimetilaminopropoxi)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2metoxi-etil)-amina 377

222: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2metoxi-etil)-amina 355 5 8.1 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

223: Ciclohexil-{5-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il}-amina 429

224: {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}isobutil-amina 376

225: Isobutil-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 274

226: Isobutil-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 304

227: (2-Metoxi-etil)-{5-[6-(2-morfolin-4-iletilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina 405

228: [5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metoxi-etil)-amina 318

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

229: N-(2-Hidroxi-etil)-4-[2-(2-metoxietilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 362

230: Isobutil-[5-(4-isopropil-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 315

231: [5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-isobutil-amina 291

232: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina 315

233: N,N-Dimetil-3-{2-[(tetrahidro-piran-4ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida 386

234: {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2fenoxi-etil)-amina 440

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

235: [5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-fenoxi-etil)amina 380

236: [5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metil-bencil)amina 339

237: N-(2-Hidroxi-etil)-4-[2-(2-metilbencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 408

238: {2-[2-(2-Metil-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanol 351

239: (4-Metoxi-bencil)-(5-piridin-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 338

240: Bencil-[5-(3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 325

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

241: (2-Fenoxi-etil)-(5-tiofen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-amina 343

242: [5–(3–Dimetilamino–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–(2–metil–bencil)–amina 364

243: (4–Fluoro–bencil)–{5–[6–(2– morfolin–4–il–etilamino)–piridin– 3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina 455

244: (4–Fluoro–bencil)–(5–tiofen–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il)–amina 331

245: [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro– bencil)–amina 359

246: N–{3–[2–(4–Metoxi– bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– acetamida 394

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

247: [5–(3–Cloro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4– metoxi–bencil)–amina 371

248: [5–(3–Fluoro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4– metoxi–bencil)–amina 355

249: Bencil–{5–[6–(2–morfolin–4– il–etilamino)–piridin–3–il]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina 437

250: 1–{3–[2–(4–Fluoro– bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– etanona 367

251: (4–Fluoro–bencil)–(5–tiofen– 2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 331

252: {5–[6–(3–Dimetilamino– propoxi)–piridin–3–il]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–(4– metoxi–bencil)–amina 440

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

253: (4–Metoxi–bencil)–(5– fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 337

254: [5–(3,4–Dimetoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (4–metoxi–bencil)– amina 397 5 8.4 (t, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.7 (s, 3H)

255: [5–(3–Dimetilamino– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (4–metoxi–bencil)– amina 380

256: [5–(4–Cloro–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (4–metoxi–bencil)– amina 371

257: N–(2–Hidroxi–etil)–4– [2–(4–metoxi– bencilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– benzamida 424

258: Bencil–{5–[6–(3– dimetilamino– propoxi)–piridin–3–il]– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}– amina 410

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

259: [5–(3–Amino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–bencil–amina 322

260: Bencil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 307

261: Bencil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 313

262: Bencil–[5–(3–dimetilamino–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–amina 350

263: Bencil–[5–(4–isopropil–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–amina 349

264: 3–(2–Ciclohexilamino– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5– il)–N,N–dimetil–benzamida 370

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

265: 4–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–benzonitrilo 298

266: Isobutil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 363

267: [2–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol 303

268: (2–Metoxi–etil)–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 365

269: Ciclohexil–[5–(2–dimetilamino–fenil)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 342

270: 4–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N–(2–hidroxi–etil)– benzamida 386

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

271: N–(2–Hidroxi–etil)–4–(2–isobutilamino– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)– benzamida 360

272: {5–[6–(3–Dimetilamino–propoxi)–piridin– 3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il}–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina 418

273: N–(3–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)– amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol– 5–il}–fenil)–acetamida 372

274: (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–[5–(3,4,5– trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 405

275: (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–(5–tiofen–2– il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 321

276: {5–[6–(2–Morfolin–4–il–etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol– 2–il}–(2–fenoxi–etil)–amina 467

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

277: (2–Fenoxi–etil)–[5–(3,4,5–trimetoxi– fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2– il]–amina 427

278: (2–Metil–bencil)–{5–[6–(2–morfolin–4–il– etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina 451

279: N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metil– bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida 436

280: N,N–Dimetil–3–[2–(2–metil– bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida 392

281: {5–[6–(2–Morfolin–4–il–etilamino)–piridin– 3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}– (tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina 445

282: (2–Fenoxi–etil)–(5–piridin–3–il– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)– amina 338

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

283: (2–Fenoxi–etil)–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 343

284: 4–[2–(2–Fenoxi–etilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– benzonitrilo 362

285: [5–(5–Metoxi–piridin–3–il)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]– (2–fenoxi–etil)–amina 368

286: N,N–Dimetil–3–[2–(2–fenoxi– etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida 408

287: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)– amina 371

288: {2–[2–(2–Fenoxi–etilamino)– imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]– fenil}–metanol 367

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

289: (2–Metil–bencil)–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 322

290: 4–[2–(4–Fluoro–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–N–(2– hidroxi–etil)–benzamida 412

291: (4–Metoxi–bencil)–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina 368

292: 4–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)– amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol– 5–il}–benzonitrilo 340

293: (2–Fenoxi–etil)–(5–fenil–imidazo[2,1– b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 337

294: N–{3–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– acetamida 394

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

295: [5–(4–Isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)– amina 379

296: 1–{3–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}– etanona 379

297: [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)– amina 355

298: (2–Fenoxi–etil)–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina 338

299: 1-{2-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 371

300: 1-{2-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 397

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

301: (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-naftalen2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-amina 409

302: (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-fenilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 359

303: (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-piridin-3il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 360

304: (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 390

305: (4-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-metanol 343

306: Tiofen-2-ilmetil-[5-(3-trifluorometilfenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-amina 381

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

307: 2-Metoxi-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol 359

308: {4-[2-(4-Metoxi-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanol 367

309: (4-Metoxi-bencil)-[5-(3trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 405

310: 2-Metoxi-4-[2-(4-metoxibencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol 383

311: 4-[2-(4-Metoxi-bencilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]2,6-dimetil-fenol 381

312: 2,6-Dimetil-4-[2-(2-fenoxietilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol 381

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

313: 4-[2-(2-Metoxi-etilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol 291

314: (2-Metoxi-etil)-[5-(3-trifluorometilfenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il]-amina 343

315: (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-tiofen-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 365

316: N-(3-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-metanosulfonamida 407

317: [4-((2-Bencilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanol 337

318: 4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol5-il}-fenol 367

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

319: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(3trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 419

320: N-{3-[2-(2-Fenoxi-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanosulfonamida 431

321: N-{3-[2-(2-Metoxi-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanosulfonamida 368

322: N-[3-(2-Ciclohexilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]metanosulfonamida 393

323: 4-(2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenol 289

324: [4-(2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanol 303

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

325: 3-(2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-benzamida 316

326: (4-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol 345

327: (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[5-(3trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 383

328: 2-Metoxi-4-{2-[(tetrahidro-piran-4ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol 361

329: 2,6-Dimetil-4-{2-[(tetrahidro-piran-4ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol 359

330: N-(3-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)metanosulfonamida 409

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

331: 1-((3-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-etanona 339

332: N-(3-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-metanosulfonamida 390

333: Isobutil-[5-(3-trifluorometil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 341

334: N-[3-(2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]metanosulfonamida 366

335: 4-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol 331

336: [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetilamina 315

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

337: Ciclopropilmetil-[5-(3-fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 289

338: 3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]benzamida 314

339: N-{3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanosulfonamida 364

340: (2-Piridin-4-il-etil)-(5-piridin-3-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 323

341: [5-((3-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-2-il-etil)-amina 365

342: [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-iletil)-amina 353

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

343: [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina 340

344: 1-{3-[2-(2-Piridin-2-il-etilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona 364

345: 3-{5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino}propan-1-ol 405

346: {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-piridin4-iletil)-amina 452

347: (2-Piridin-4-il-etil)-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 323

348: (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 390

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

349: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 368 5 8.6 (t, 1H), 8.5 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (d, 2H),4.6 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)

350: [5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 361

351: [5-(5-Metoxi-piridin-3il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 339

352: [5-(3-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 342

353: 1-(3-{2-[(Piridin-4ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-etanona 350

354: Piridin-3-ilmetil-(5tiofen-3-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 315

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

355: [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 360

356: [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 342

357: [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 339

358: [5-((2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 342

359: 1-((3-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)etanona 350

360: 1-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}etanona 364

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

361: 4-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino)-ciclohexanol 365

362: 4-((5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)ciclohexanol 315

363: 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 405

364: 4-[5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-ciclohexanol 349

365: 4-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 346

366: 4-[5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-ciclohexanol 333

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

367: 3-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-propan-1-ol 359

368: 3-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-propan-1-ol 306

369: 1-{3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-etanona 317

370: Bencil-[5-(3-trifluorometil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 375

371: Ciclohexil-[5-(3-trifluorometil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 367

372: (2-Metil-bencil)-[5-(3-trifluorometilfenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-amina 389

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

373: [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina 349

374: Furan-2-ilmetil-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 328

375: [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina 374

376: [5-((5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina 353

377: 4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo 295

378: [5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclopropilmetil-amina 323

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

379: 1-{3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-etanona 313

380: {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-tiofen-2-ilmetilamina 416

381: (5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetilamina 314

382: (5-Tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetilamina 319

383: [5-((3-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]tiofen-2-ilmetil-amina 356

384: (2-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-metanol 343

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

385: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{5-[6(2-morfolin-4-il-etilamino)piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina 481

386: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 351

387: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 352

388: 3-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-N,N-dimetilbenzamida 422

389: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(2cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 385

390: 3-[2-(4-Dimetilaminobencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N,N-dimetilbenzamida 422

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

391: {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}tiofen-2-ilmetilamina 443

392: [5-((2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-tiofen-2-ilmetilamina 356

393: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-tiofen-2-ilmetil-amina 313

394: (5-Piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetilamina 314

395: N-(2-Hidroxi-etil)-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5il}-benzamida 400

396: N,N-Dimetil-3-{2-[(tiofen-2-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5il}-benzamida 384

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

397: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{5-[6-(3dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina 454

398: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-naftalen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 401

399: N-(3-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5il}-fenil)-acetamida 408

400: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(3dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 394

401: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(4-isopropilfenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 393

402: Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-tiofen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 357

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

403: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-piridin-4-ilmetil-amina 308

404: (5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-4-ilmetil-amina 309

405: Piridin-4-ilmetil-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 314

406: Piridin-4-ilmetil-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 392

407: [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina 350

408: [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina 339

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

409: [5-(3-Fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 326

410: [5-((2-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-4-ilmetil-amina 342

411: Piridin-4-ilmetil-(5-tiofen2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 314

412: {5-[6-(2-Morfolin-4-iletilamino)-piridin-3-il]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}piridin-3-ilmetilamina 438

413: (5-Naftalen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-3-ilmetil-amina 358

414: [5-((3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-3-ilmetil-amina 368 5 8.6 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H)

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

415: N-(3-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-acetamida 365

416: Piridin-3-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il]-amina 398

417: [5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 342

418: Piridin-3-ilmetil-[5-(3-trifluorometoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il]-amina 392

419: [5-(5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 339

420: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)amina 322

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

421: (2-Piridin-4-il-etil)-(5-tiofen3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 328

422: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-4-il-etil)-amina 382 5 8.5 (d, 2H), 8.1 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)

423: N-{3-[2-(2-Piridin-4-iletilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}acetamida 379

424: [5-(3-Dimetilamino-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2- piridin-4-il-etil)-amina 365

425: [5-((4-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-4-il-etil)-amina 356

426: [5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2piridin-4-il-etil)-amina 374

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

427: (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 406

428: [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)amina 356

429: [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)amina 364

430: [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)amina 353

431: [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina 351

432: (2-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol 338

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

433: (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il)-piridin-3-ilmetil-amina 308

434: [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 351

435: [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 350

436: [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetilamina 326

437: Piridin-3-ilmetil-(5-tiofen-2-ilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 314

438: (2-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}fenil)-metanol 338

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

439: [5-((2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina 365

440: (5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2il)-(2-piridin-4-il-etil)-amina 372

441: 4-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo 347

442: (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 412

443: [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina 340

444: N,N-Dimetil-3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 393

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

445: (2-Piridin-4-il-etil)-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 328

446: {2-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol 352

447: 4-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol 331

448: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 367

449: 4-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 399

450: 4-[5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-ilamino]-ciclohexanol 349

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

451: 1-{3-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}etanona 357

452: 3-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol 325

453: 3-(5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino)-propan-1-ol 275

454: 3-(5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol 276

455: 4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo 300

456: 3-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 365

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

457: 3-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 318

458: 3-[5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 309

459: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 309

460: 3-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 317

461: 3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 318

462: 4-[2-(5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]bencensulfonamida 401

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

463: 4-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 461 5 8.1 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)

464: 4-{2-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 491

465: 4-{2-[5-(4-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 434

466: 4-{2-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 452

467: 4-{2-[5-(3-Cloro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 434

468: 4-{2-[5-(4-Isopropil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}-bencensulfonamida 443

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

469: 4-{2-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida 432

470: 4-{2-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida 468

471: 4-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 375

472: N-{3-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida 372

473: 4-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 358

474: 4-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-ilamino]-ciclohexanol 357

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

475: 4-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenol 359

476: 4-[5-(2-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol 345

477: 3-((5-Tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol 281

478: 3-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 335

479: N-{3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida 332

480: 3-[5-(4-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 305

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

481: 3-[5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 293

482: 3-[5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol 309

483: 4-{2-[5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 444

484: 4-[2-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]bencensulfonamida 451

485: 4-{2-[5-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 416

486: N-(3-{2-[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etilamino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)acetamida 458

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

487: 4-{2-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 444

488: 4-{2-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 484

489: N,N-Dimetil-3-{2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida 472

490: 4-{2-[5-(3-Acetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 443

491: 4-{2-[5-(2-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}bencensulfonamida 431

492: (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-naftalen-2-il-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 380

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

493: (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 331

494: [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 390

495: (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 421

496: [5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 373

497: [5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 364

498: [5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 373

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

499: [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 361

500: 3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 373

501: N,N-Dimetil-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida 402

502: 1-[2-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]-imidazolidin-2-ona 379

503: N-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclohexano-1,4-diamina 345

504: 3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N,N-dimetil-benzamida 386

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

505: (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 330

506: (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina 336

507: 4-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamina)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo 355

508: [5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 382

509: (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina 414

510: {4-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol 360

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

511: (2-Morfolin-4-il-etil)-[5(3-trifluorometil-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]amina 398

512: [5-(3-Fluoro-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2morfolin-4-il-etil)-amina 348

513: (2-Morfolin-4-il-etil)-(5tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)amina 336

514: {2-[2-(2-Morfolin-4-iletilamino)-imidazo[2,1b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]fenil}-metanol 360

515: 1-{2-[5-(3Trifluorometoxi-fenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona 413

516: Propil-[5-(3,4,5trimetoxi-fenil)imidazo[2,1-b]tiadiazol2-il]amina 349 5 8.19 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, imidazol), 7.36 (s, 2H, benceno), 3.85 (s, 6H, metilo), 3.70 (s, 3H, metilo), 3.34 (dd, J = 6.9, 12.5, 2H, propilo), 1.69 (dd, J = 7.2, 14.3, 2H, propilo), 0.95 (t, J = 7.4, 3H, propilo).

N�: Estructura Nombre HPLC/MS [M+H]+ RMN DMSO

517: 1-[3-(2-Propilaminoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)fenil]etanona 301

518: 4-[5-(3,4,5-Trimetoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2ilamino]-ciclohexanol 405 5 8.0 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (s, 2H), 4.6 (d, 1H), 3.8 (s, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.3 (m, 4H)

Ejemplo A: viales de inyección

Ejemplo 7: Preparaciones farmacéuticas

5 Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato dis�dico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5, utilizando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza y se sella bajo condiciones estériles. Cada vial para inyecciones contiene 5 mg del principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

10 Una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención se fundió con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dej� enfriar. Cada supositorio contenía 20 mg del principio activo.

Ejemplo C: Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4 � 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 � 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un 15 valor de pH 6,8, y se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oft�lmicas.

Ejemplo D: Ungüento

Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo E: Comprimidos

20 Se comprime una mezcla de 1 kg del principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg del principio activo.

Ejemplo F: Comprimidos recubiertos

Se prensan los comprimidos de manera análoga al ejemplo E y posteriormente se recubren de manera convencional 25 con una cobertura de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas

Se introducen 2 kg del principio activo en cápsulas de gelatina dura de manera convencional, de tal modo que cada

Ejemplo H: Ampollas

Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 l de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada ampolla 5 contiene 10 mg del principio activo.

Ejemplo I: Pulverizador de inhalaci�n

14 g de un principio activo según la invención se disolvieron en 10 l de solución isot�nica de NaCl, y la solución se transfirió a envases de pulverización comercialmente disponibles con un mecanismo de bomba. La solución se podía pulverizar en la boca o la nariz. Una pulverización (aproximadamente 0,1 ml) correspondía a una dosis de

10 aproximadamente 0,14 mg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula (I)

en donde 5 R1 es Ar;

R2 es A, -(CH2)n-Cyc, -(CH2)pOR3, -(CH2)pOAr1, -(CH2)pAr1 o -(CH2)pHet1;

R3 es H o A;

Ar1 siginifca fenilo no sustituido, que puede estar mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por sustituyentes seleccionados del grupo de -OR3, -(CH2)nNR3R3, -(CH2)nN(R3)2 y acilo;

10 Het1 significa heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono- o bic�clico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S,

opcionalmente sustituido por =O; A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por N y/oNH;

Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido por -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2;

15 Hal significa F, Cl, Br o I; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; y Ar es fenilo, que est� mono-, di-, o tri- sustituido por los sustituyentes seleccionados del grupo de A, -OA, -(CH2)nOH

y -NR3CH3;

20 y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2.

Compuestos según la reivindicación 1, en donde Ar es trimetoxifenilo o dimetilhidroxifenilo.
3.

Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en donde R2

es alquilo no ramificado que tiene 1-4 átomos de C, que est� opcionalmente sustituido con al menos un 25 sustituyente seleccionado del grupo de ciclopropilo, metoxi, fenoxi, hidroxilo, morfolina, tetrahidropirano, imidazolidin2-ona, furanilo, tienilo, piridilo y Ar1.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en donde

R2 es furanilmetilo, piridiletilo o aminosulfonilfenilo.
5. Compuestos que se seleccionan del grupo de: 30 (2-Piridin-2-il-etil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina;

[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina;

[5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina; Ciclopropilmetil-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Ciclopropilmetil-[5-(4-isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenol; [5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclopropilmetil-amina; [5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; 4-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; Furan-2-ilmetil-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Ciclopropilmetil-(5-naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; 4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; (5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-piridin-2-il-etil)-amina; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-piridin-2-il-etil)-amina; (2-Piridin-2-il-etil)-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (2-Piridin-2-il-etil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; N-{3-[2-(2-Piridin-2-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-(3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2–il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; {4–[2–(2–Piridin–2–il–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; (2–Piridin–2–il–etil)–[5–(3–trifluorometil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; N–(2–Hidroxi–etil)–4–[2–(2–piridin–2–il–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; [5–(1–Metil–1H–pirazol–4–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–piridin–2–il–etil)–amina; {2–[2–(2–Piridin–2–il–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; {5–[6–(3–Dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–furan–2–ilmetil–amina; Furan–2–ilmetil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Furan–2–ilmetil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina;

Furan–2–ilmetil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina;

4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenol; N–(3–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiaiazol–5–il}–fenil)–acetamida; (4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–metanol; 4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–2–metoxi–fenol; 4–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–2,6–dimetil–fenol; 3–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–N,N–dimetil–benzamida; (2–{2–[(Furan–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–metanol; Ciclopropilmetil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Ciclopropilmetil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Ciclopropilmetil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 4–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenol; N–{3–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida; Ciclopropilmetil–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclopropilmetil–amina; {4–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; 3–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–N,N–dimetil–benzamida; {2–[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; (4–Fluoro–bencil)–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; N–{3–[2–(4–Fluoro–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida; (4–Fluoro–bencil)–[5–(5–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5–(3–Aminometil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro–bencil)–amina; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro–bencil)–amina; {2–[2–(4–Fluoro–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; (4–Metoxi–bencil)–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 3–[2–(4–Metoxi–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–N,N–dimetil–benzamida; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina; Bencil–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Bencil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 3–(2–Bencilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N,N–dimetil–benzamida; Bencil–[5–(2–cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina;

[2–(2–Bencilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol;

(4–Fluoro–bencil)–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro–bencil)–amina; (4–Fluoro–bencil)–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (4–Fluoro–bencil)–[5–(4–isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (4–Fluoro–bencil)–[5–(3–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (4–Metoxi–bencil)–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina; (4–Metoxi–bencil)–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 1–{3–[2–(4–Metoxi–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; Bencil–[5–(2–dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Bencil–[5–(5–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (2–Metoxi–etil)–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; (2–Metoxi–etil)–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; (2–Metoxi–etil)–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; (2–Metoxi–etil)–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; N–{3–[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida; 4-[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzonitrilo; [5-(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; (2–Metoxi–etil)–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5-(4–Isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; (2–Metoxi–etil)–(5–tiofen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; {2-[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; Ciclohexil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [2-(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol; [5-(2–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina; Isobutil–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Isobutil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Isobutil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina; [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina;

[5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina;

Isobutil–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Isobutil–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 1–[3–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–etanona; [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; (2–Metoxi–etil)–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; 3–[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–N,N–dimetil–benzamida; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metoxi–etil)–amina; 1–{3–[2–(2–Metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina; 1–[3–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–etanona; Isobutil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina; 3–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N,N–dimetil–benzamida; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–isobutil–amina; (5–Naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; (5–Piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(4–Isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(6–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina; 1–(3–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–etanona; [5–(2–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; (2–Metil–bencil)–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(5–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amina;

N–(2–Hidroxi–etil)–4–{2–[(tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b][1,3,4]tiadiazol–5–il}– benzamida; (2–Fenoxi–etil)–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; N–(2–Hidroxi–etil)–4–[2–(2–fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; (2–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–metanol; Bencil–[5–(3–cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 1–[3–(2–Bencilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–etanona; Bencil–[5–(3,4–dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Ciclohexil–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Ciclohexil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Ciclohexil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Ciclohexil–[5–(3,4–dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; N-[3–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–acetamida; 4-(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–benzonitrilo; [5-(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina; [5-(3–Cloro–4–fluoro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina; Ciclohexil-[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Ciclohexil-[5–(5–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5-(3–Cloro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–ciclohexil–amina; Ciclohexil-[5–(3–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (2–Metil–bencil)-(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5-(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina; N-{3–[2–(2–Metil–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida; [5-(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina; (2-Metil–bencil)-[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5-(3–Cloro–fenil)-imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina; 1-{3–[2–(2–Metil–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; Ciclopropilmetil-[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina;

Ciclopropilmetil-[5–(5–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina;

4-[2–(Ciclopropilmetil–amino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–2–metoxi–fenol; 1-{3–[2–(2–Morfolin–4–il–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; 4-(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenol; 2-Metoxi–4–[2–(2–metoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenol; (5-Naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–tiofen–2–ilmetil–amina; [5-(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; N–(3–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–acetamida; 4–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–benzonitrilo; Tiofen–2–ilmetil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5–(3–Cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; Tiofen–2–ilmetil–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [5-(5–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; [5-(6–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; [5-(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; [5-(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–tiofen–2–ilmetil–amina; 1-(3–{2–[(Tiofen–2–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–etanona; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3,4–dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 4–{2–[(Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–benzonitrilo; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(4–cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3–cloro–4–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3–trifluorometoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(5–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3–cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil–[5–(3–fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 1–(3–{2–[(Benzo[1,3]dioxol–5–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–etanona; (4–Dimetilamino–bencil)–{5–[6–(3–dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–

amina;

(4–Dimetilamino–bencil)–(5–naftalen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina;

(4-Dimetilamino-bencil)-(5-fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-dimetilamino-bencil)-amina; N-{3-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; 4-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3-dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-dimetilamino-bencil)-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-dimetilamino-bencil)-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-dimetilamino-bencil)-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(4-isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-Dimetilamino-bencil)-[5-(3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 4-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; [5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-dimetilamino-bencil)-amina; 1-{3-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; [5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-fluoro-bencil)-amina; [5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(4-fluoro-bencil)-amina; 3-[2-(4-Fluoro-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N,N-dimetil-benzamida; N-[3-(2-Bencilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-acetamida; [5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metoxi-etil)-amina; (4-Fluoro-bencil)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Bencil-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Metil-bencil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-Metoxi-bencil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (4-Metoxi-bencil)-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-Metoxi-bencil)-{5-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina; {2-[2-(4-Metoxi-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol;

4-(2-Bencilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-benzonitrilo;

Bencil-[5-(4-cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Bencil-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Bencil-[5-(3-cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-metoxi-etil)-amina; [5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metoxi-etil)-amina; Ciclohexil-{5-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina; {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-isobutil-amina; Isobutil-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; Isobutil-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Metoxi-etil)-{5-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina; [5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metoxi-etil)-amina; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[2-(2-metoxi-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida; Isobutil-[5-(4-isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-isobutil-amina; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina; N,N-Dimetil-3-{2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida; {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-fenoxi-etil)-amina; [5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-fenoxi-etil)-amina; [5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-metil-bencil)-amina; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[2-(2-metil-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida; {2-[2-(2-Metil-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol; (4-Metoxi-bencil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; Bencil-[5-(3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Fenoxi-etil)-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina (4–Fluoro–bencil)–{5–[6–(2–morfolin–4–il–etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b][1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina (4–Fluoro–bencil)–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–fluoro–bencil)–amina N–{3–[2–(4–Metoxi–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida [5–(3–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina;

[5–(3–Fluoro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina;

Bencil–{5–[6–(2–morfolin–4–il–etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina; 1–{3–[2–(4–Fluoro–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; (4–Fluoro–bencil)–(5–tiofen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; {5–[6–(3–Dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b][1,3,4]tiadiazol–2–il}–(4–metoxi–bencil)–amina; (4–Metoxi–bencil)–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; [5–(3,4–Dimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina; [5–(3–Dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina; [5–(4–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(4–metoxi–bencil)–amina; N–(2–Hidroxi–etil)–4–[2–(4–metoxi–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; Bencil–{5–[6–(3–dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–amina; [5–(3–Amino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–bencil–amina; Bencil–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Bencil–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; Bencil–[5–(3–dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Bencil–[5–(4–isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 3–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N,N–dimetil–benzamida; 4–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–benzonitrilo; Isobutil–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; [2–(2–Isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–fenil]–metanol; (2–Metoxi–etil)–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; Ciclohexil–[5–(2–dimetilamino–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 4–(2–Ciclohexilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–N–(2–hidroxi–etil)–benzamida; N–(2–Hidroxi–etil)–4–(2–isobutilamino–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il)–benzamida; {5–[6–(3–Dimetilamino–propoxi)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b][1,3,4]tiadiazol–2–il}–(tetrahidro–piran–4–

ilmetil)–amina; N–(3–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–fenil)–acetamida; (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; (Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–(5–tiofen–2–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; {5–[6–(2–Morfolin–4–il–etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il}–(2–fenoxi–etil)–amina; (2–Fenoxi–etil)–[5–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina;

N–(2–Dimetilamino–etil)–3–[2–(2–metil–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; N,N–Dimetil–3–[2–(2–metil–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; {5–[6–(2–Morfolin–4–il–etilamino)–piridin–3–il]–imidazo[2,1–b][1,3,4]tiadiazol–2–il}–(tetrahidro–piran–4–

ilmetil)–amina; (2–Fenoxi–etil)–(5–piridin–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; (2–Fenoxi–etil)–(5–tiofen–3–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 4–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzonitrilo; [5–(5–Metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; N,N–Dimetil–3–[2–(2–fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–benzamida; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; {2–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–metanol; (2–Metil–bencil)–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 4–[2–(4–Fluoro–bencilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–N–(2–hidroxi–etil)–benzamida; (4–Metoxi–bencil)–[5–(6–metoxi–piridin–3–il)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–amina; 4–{2–[(Tetrahidro–piran–4–ilmetil)–amino]–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il}–benzonitrilo; (2–Fenoxi–etil)–(5–fenil–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; N–{3–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–acetamida; [5–(4–Isopropil–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–fenoxi–etil)–amina; 1–{3–[2–(2–Fenoxi–etilamino)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–5–il]–fenil}–etanona; [5–(2–Cloro–fenil)–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il]–(2–metil–bencil)–amina; (2–Fenoxi–etil)–(5–piridin–4–il–imidazo[2,1–b] [1,3,4]tiadiazol–2–il)–amina; 1-{2-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona; 1-{2-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona; (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (4-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol; Tiofen-2-ilmetil-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 2-Metoxi-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol;

{4-[2-(4-Metoxi-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol;

(4-Metoxi-bencil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 2-Metoxi-4-[2-(4-metoxi-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol; 4-[2-(4-Metoxi-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenol; 2,6-Dimetil-4-[2-(2-fenoxi-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol; 4-[2-(2-Metoxi-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol; (2-Metoxi-etil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (3-Cloro-4-fluoro-bencil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; N-(3-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; [4-((2-Bencilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanol; 4-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; N-{3-[2-(2-Fenoxi-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-Metoxi-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-[3-(2-Ciclohexilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanosulfonamida; 4-((2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenol; [4-((2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanol; 3-((2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-benzamida; (4-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol; (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 2-Metoxi-4-{2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; 2,6-Dimetil-4-{2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; N-(3-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; 1-((3-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-etanona; N-(3-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; Isobutil-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; N-[3-(2-Isobutilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]-metanosulfonamida; 4-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina; Ciclopropilmetil-[5-(3-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida;

N-{3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida;

(2-Piridin-4-il-etil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; 1-{3-[2-(2-Piridin-2-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 3-{5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino}-propan-1-ol; {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-(2-piridin-4-iletil)-amina; (2-Piridin-4-il-etil)-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; 1-((3-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-etanona; Piridin-3-ilmetil-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; 1-((3-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-etanona; 1-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 4-((5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-ciclohexanol; 4-((5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-ciclohexanol; 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 3-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 1-{3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona;

Bencil-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina;

Ciclohexil-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Metil-bencil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-furan-2-ilmetil-amina; Furan-2-ilmetil-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [5-((5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; 4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclopropilmetil-amina; 1-{3-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; {5-[6-(3-Dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-tiofen-2-ilmetil-amina; (5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; (5-Tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-tiofen-2-ilmetil-amina; (2-{2-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{5-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}

amina; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; 3-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-N,N-dimetil-benzamida; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(2-cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 3-[2-(4-Dimetilamino-bencilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N,N-dimetil-benzamida; {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-tiofen-2-ilmetilamina; [5-((2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-tiofen-2-ilmetil-amina; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; (5-Piridin-4-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; N-(2-Hidroxi-etil)-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida; N,N-Dimetil-3-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{5-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}-amina; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; N-(3-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-acetamida;

Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(3-dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina;

Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-[5-(4-isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-4-ilmetil-amina; (5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-4-ilmetil-amina; Piridin-4-ilmetil-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; Piridin-4-ilmetil-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; [5-((2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina; Piridin-4-ilmetil-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; {5-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il}-piridin-3-ilmetilamina; (5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; N-(3-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-acetamida; Piridin-3-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; Piridin-3-ilmetil-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)-amina; (2-Piridin-4-il-etil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; [5-((3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; N-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; [5-((4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina;

[5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina;

(2-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol; (5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina; Piridin-3-ilmetil-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (2-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-metanol; [5-((2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; (5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)-amina; 4-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo; (2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amina; N,N-Dimetil-3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida; (2-Piridin-4-il-etil)-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; {2-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol; 4-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenol; 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 1-{3-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 3-((5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol; 3-((5-Fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol; 3-((5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol; 4-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo; 3-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida;

4-[2-(5-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]-bencensulfonamida;

4-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(3-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; N-{3-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; 4-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[5-(4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 4-[2-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenol; 4-[5-(2-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol; 3-((5-Tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-propan-1-ol; 3-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; N-{3-[2-(3-Hidroxi-propilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-acetamida; 3-[5-(4-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 3-[5-(2-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 4-{2-[5-(2-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-[2-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; N-(3-{2-[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etilamino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenil)-acetamida; 4-{2-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; N,N-Dimetil-3-{2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-benzamida; 4-{2-[5-(3-Acetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[5-(2-Hidroximetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina;

(2-Morfolin-4-il-etil)-(5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina;

[5-((3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; [5-((4-Cloro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; [5-((4-Isopropil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; [5-((6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; 3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida; N,N-Dimetil-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzamida; 1-[2-(5-Naftalen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-etil]-imidazolidin-2-ona; N-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-ciclohexano-1,4-diamina; 3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-N,N-dimetil-benzamida; (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-fenil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-tiofen-3-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; 4-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamina)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-benzonitrilo; [5-((3-Cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; {4-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol; (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; [5-((3-Fluoro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-tiofen-2-il-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amina; {2-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-metanol; 1-{2-[5-(3-Trifluorometoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona; Propil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b]tiadiazol-2-il]amina; 1-[3-(2-Propilamino-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-fenil]etanona; y 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol.
6. Compuestos según la reivindicación 5, que se seleccionan del grupo de: 4-{2-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida; 4-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-2,6-dimetil-fenol; (2-Piridin-2-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; Tiofen-2-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina;

4-{2-[5-(3-Acetil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida;

(2-Piridin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 4-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-ciclohexanol;

5 Piridin-3-ilmetil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; 1-{3-[2-(2-Piridin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona; 2-Metoxi-4-{2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-fenol; 3-[5-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-propan-1-ol; 1-{3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-fenil}-etanona;

10 (2-Fenoxi-etil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina; e Isobutil-[5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amina.
7. Proceso para la elaboración de compuestos de la fórmula (I)

15 en donde R1 es carboarilo mono- o bic�clico no sustituido, o heteroarilo mono- o bic�clico no sustituido que tiene 1 a 4 átomos

de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, –CN, –(CH2)nOR3, –CO–R3, –CO–NR3R3, –CO–N(R3)2, –(CH2)nNR3R3, –(CH2)nN(R3)2 y –SO2N(R3)2; R2 es A’ o Cyc;

20 R3 significa H, A, -OH, -OA, acilo o carboarilo opcionalmente sustituido; A significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no

adyacentes pueden estar reemplazados por N y/o NH, y/o además, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, -OH, morfolina y/o amino; A’ significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar

25 reemplazados por Cyc, –OR3, –NR3R3, –N(R3)2, Het1 y carboarilo opcionalmente sustituido;

Het1 significa heterociclo mono- o bic�clico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por =O; Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido con -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2; Hal significa F, Cl, Br o I; y

30 n es 0, 1, 2, 3 � 4; (a) hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con un compuesto de la fórmula NR2 para producir un compuesto de la fórmula (II)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente,

(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con cloroacetaldeh�do para producir un compuesto de la fórmula (III)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente,

(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con NBS en acetonitrilo para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente, y

(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1–B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define anteriormente,

o

(a)

hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con cloroacetaldeh�do para obtener 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,

(b)

hacer reaccionar 2-bromo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol con un compuesto de la fórmula formula NR2 para obtener un compuesto de la fórmula (III)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente,

(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con NBS en acetonitrilo para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente, y

(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1-B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define anteriormente,

o

(a)

hacer reaccionar 5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina con cloroacetaldeh�do para obtener 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,

(b)

hacer reaccionar 2-bromo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol con NBS en acetonitrilo para obtener 2,5dibromo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,

(c)

hacer reaccionar 2,5-dibromo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol con un compuesto de la fórmula NR2 para obtener un compuesto de la fórmula (IV)

en donde R2 tiene el significado según se define anteriormente, y

(d)

hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula R1–B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula (I)

en donde R1 y R2 tiene el significado según se define anteriormente, y/o

(e) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I) en una de sus sales.
8. Uso de los compuestos de la fórmula (I)

en donde

R1 es carboarilo mono- o bic�clico no sustituido, o heteroarilo mono- o bic�clico no sustituido que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, –CN, –(CH2)nOR3, –CO–R3, –CO–NR3R3, –CO–N(R3)2, –(CH2)nNR3R3, –(CH2)nN(R3)2 y –SO2N(R3)2;

15 R2 es A’ o Cyc;

R3 significa H, A, -OH, -OA, acilo o carboarilo opcionalmente sustituido;

A significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por N y/o NH, y/o además, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, -OH, morfolina y/o amino; y

20 A’ significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc, –OR3, –NR3R3, –N(R3)2, Het1 y carboarilo opcionalmente sustituido;

Het1 significa heterociclo mono- o bic�clico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por =O;

Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido con -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2;

Hal significa F, Cl, Br o I; y n es 0, 1, 2, 3 � 4; y/o las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos para inhibir la quinasa del receptor TGF-beta in-vitro.
9.

Uso según la reivindicación 8, en donde un ID50 de los compuestos asciende a menos de 1.000 nM, preferiblemente menos de 500 nM, más preferiblemente menos de 300 nM, con la mayor preferencia 200 nM.
10.

Medicamento que comprende al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
11.

Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con adyuvantes farmac�uticamente tolerables.
12.

Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I)

en donde

R1 es carboarilo mono- o bic�clico no sustituido, o heteroarilo mono- o bic�clico no sustituido que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, –CN, –(CH2)nOR3, –CO–R3, –CO–NR3R3, –CO–N(R3)2, –(CH2)nNR3R3, – (CH2)nN(R3)2 y –SO2N(R3)2;

R2 es A’ o Cyc;

R3 significa H, A, -OH, -OA, acilo o carboarilo opcionalmente sustituido;

A significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por N y/o NH, y/o además, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, -OH, morfolina y/o amino;

A’ significa alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Cyc, –OR3, –NR3R3, –N(R3)2, Het1 y carboarilo opcionalmente sustituido;

Het1 significa heterociclo mono- o bic�clico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, opcionalmente sustituido por =O;

Cyc significa cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, que puede estar sustituido con -OR3, -NR3R3 o -N(R3)2;

Hal significa F, Cl, Br o I; y

n es 0, 1, 2, 3 � 4;

y/o las sales farmac�uticamente aceptables de la misma junto con adyuvantes farmac�uticamente aceptables, en donde el ingrediente activo se combina con al menos otro ingrediente activo, preferiblemente seleccionado del grupo de (1) moduladores de receptores de estr�geno, (2) moduladores de receptores de andr�geno, (3) moduladores de receptores de retinoide, (4) agentes citot�xicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de la prenil–proteína transferasa, (7) inhibidores de la HMG–CoA reductasa, (8) inhibidores de la proteasa de VIH, (9) inhibidores de la transcriptasa inversa y (10) inhibidores adicionales de la angiog�nesis.
13.

Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento terapéutico o profiláctico y/o monitorización de enfermedades que est�n causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de las quinasas.
14.

Compuestos según la reivindicación 13, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo de cáncer,

5 crecimiento tumoral, crecimiento metast�sico, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis y trastornos de curación de heridas.
15. Compuestos según la reivindicación 14, en donde el tumor se selecciona del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, la cabeza, el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la pr�stata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el

10 pulmón, el sistema sanguíneo e inmune, y/o en donde el cáncer se selecciona del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica.