ES2471133T3 - Proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina mediante el uso de un compuesto de metilhidroxilaminopropanol �pticamente activo como intermedio - Google Patents
Proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina mediante el uso de un compuesto de metilhidroxilaminopropanol �pticamente activo como intermedio Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina, que comprende las etapas de: llevar a cabo una reacción de escisión en N,O en un compuesto representado mediante la fórmula (II), ,**Fórmula** para formar (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol como se muestra en la fórmula (III),**Fórmula** ; y hacer reaccionar el (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S)-(+)-Nmetil- 3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representada mediante la fórmula siguiente,**Fórmula** en la que R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10; y halo es F, CI, Br o I, en el que se usa KOR1 y DMSO en la etapa de reacción del (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno, y R1 es alquilo C1- 6, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2- tienil)propan-1-ol.
Description
Proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina mediante el uso de un compuesto de metilhidroxilaminopropanol �pticamente activo como intermedio 5
1. Campo de la invención
10 La presente invención se refiere a un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina y sus sales farmac�uticamente aceptables con un exceso enantiom�rico (ee) elevado y una pureza química elevada mediante el uso de compuestos quirales como intermedios.
2. Descripción de la técnica relacionada
15 La sal de hidrocloruro de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetina -marca comercial) se usa como antidepresivo para la terapia m�dica. Existen diversos procesos para preparar Duloxetina. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n� 7.538.232 describe un proceso para la preparación de Duloxetina haciendo reaccionar (S)-3metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol y 1-fluoronaftaleno con hidróxido pot�sico en un sistema de disolventes mezclados
20 (es decir, DMSO y tolueno) para conservar la integridad quiral. Sin embargo, debido a los diferentes tipos de disolventes orgánicos usados en el proceso para la preparación de Duloxetina, se incrementa el coste del tratamiento posterior. Además, el uso de disolventes orgánicos mezclados es desventajoso para la protección medioambiental. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de proporcionar un proceso para preparar Duloxetina quiral.
La presente invención proporciona un proceso simple y seguro para preparar Duloxetina con una pureza y calidad elevadas. En particular, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (II) usado en un proceso para
30 preparar Duloxetina
en la que R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, y la configuración absoluta de un centro quiral del 35 mismo es S.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (II) como intermedio en la preparación de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetina). El proceso se define en la reivindicación 1.
40 En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2tienil)propilamina (Duloxetina) con un rendimiento superior y un coste inferior mediante el uso de (S)-3-metilamino-1(2-tienil)-propan-1-ol, que tiene una estructura de fórmula (III) y se produce a partir del intermedio de fórmula (II).
45 (S)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2tienil)propilamina representada mediante la fórmula siguiente,
,
que comprende hacer reaccionar (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con KOR1 y 1-halonaftaleno en exceso en DMSO, en el que R1 es alquilo C1-6; y halo es F, Cl, Br o I, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de 5 una a cinco veces la cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol.
En una realización preferida de ambos aspectos del proceso, el proceso para preparar Duloxetina se resume en el esquema 1 siguiente, e incluye las etapas de: (i) llevar a cabo una reacción de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldeh�do y un compuesto representado mediante la fórmula HNCH3(OR) para formar un compuesto 10 representado mediante la fórmula (I); (ii) reducir enantioselectivamente el compuesto representado mediante la fórmula (I) hasta un compuesto representado mediante la fórmula (II); (iii) llevar a cabo una reacción de escisión en N,O en el compuesto representado mediante la fórmula (II) para proporcionar (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)-propan1-ol tal como se muestra en la fórmula (III); y (iv) hacer reaccionar el (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)-propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetina), en la que R
15 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y más preferiblemente metilo; y halo es F, CI, Br o I.
Esquema 1
20 Además, en la etapa (iv) del proceso de la presente invención, se usa KOR1 y DMSO en la reacción de naftalenaci�n, en el que R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y más preferiblemente terc-butilo, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan1-ol.
Las realizaciones ilustrativas siguientes se proporcionan para ilustrar la descripción de la presente invención. Estas y otras ventajas y efectos los pueden entender evidentemente los expertos en la técnica tras la lectura de la 30 descripción de esta memoria descriptiva.
La presente descripción proporciona un compuesto representado mediante la fórmula (II) en una forma �pticamente activa usado en un proceso para preparar Duloxetina: en la que R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y más preferiblemente metilo. Además, una configuración absoluta de un centro quiral del compuesto es S.
Adem�s, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2tienil)propilamina (Duloxetina), en el que se usa el compuesto representado mediante la fórmula (II) como intermedio. El proceso de la presente invención se resume en el Esquema 1.
10 Esquema 1
En el Esquema 1 anterior, R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y más preferiblemente metilo; halo es F, CI, Br o I; y R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y más preferiblemente terc15 butilo.
Con más detalle, el proceso incluye las etapas de:
llevar a cabo una reacción de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldeh�do y un compuesto representado mediante 20 la fórmula HNCH3(OR) para formar un compuesto representado mediante la fórmula (I);
reducir enantioselectivamente el compuesto representado mediante la fórmula (I) hasta un compuesto representado mediante la fórmula (II);
25 llevar a cabo una reacción de escisión en N,O en el compuesto de fórmula (II) para formar (S)-(-)-3-metilamino1-(2-tienil)-propan-1-ol tal como se muestra mediante la fórmula (III); y
hacer reaccionar el (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S)(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetina).
30 La etapa (i) del proceso se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 15 �C a 90 �C, preferiblemente de 40 �C a 80 �C, y más preferiblemente de 50 �C a 70 �C. El compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) est� en forma libre o como una sal de adición de ácido.
35 La reducción del compuesto representado mediante la fórmula (I) en la etapa (ii) es una reducción asimétrica, y preferiblemente una reducción quiral. Por lo tanto, se obtiene una forma �pticamente activa del compuesto representado mediante la fórmula (II). La forma �pticamente activa se puede obtener por medio de una hidrogenación asimétrica mediante el uso de un catalizador con ligandos quirales, o un hidruro con ligandos quirales. En la etapa (ii), un agente reductor quiral usado en la reducción quiral se selecciona del grupo que consiste en hidruro complejo, borano, catalizador de metal de transición y deshidrogenasa microbiana.
5 El proceso para formar el compuesto de fórmula II mediante la reducción asimétrica de un compuesto de fórmula I constituye un aspecto adicional de la presente invención. En este aspecto, el compuesto de fórmula I se puede producir mediante la etapa (i) definida anteriormente.
En una realización preferida de los procesos que implican la reacción del compuesto de fórmula I para formar un
10 compuesto de fórmula II, la reducción del compuesto de fórmula (I) en la etapa (ii) se lleva a cabo en una mezcla de un alcohol (tal como metanol) y una base (tal como terc-but�xido pot�sico), y en presencia de un catalizador que incluye un ligando bidentado que contiene fósforo, enriquecido en enanti�mero, un metal de transición y una diamina, preferiblemente una diamina quiral. Un ejemplo del catalizador es RuCl2((R)-3,5-xililBINAP)((2R)-DAIPEN). La mezcla de reacción se hidrogena a una presión predeterminada para producir el compuesto de fórmula (II) con un
15 valor ee elevado.
En la etapa (iii) del proceso de la presente invención, la reacción de escisión en N,O del compuesto representado mediante la fórmula (II) se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como níquel Raney, o mediante procesos de reducción química tales como mediante el uso de LiAlH4 o zinc met�lico como
20 agente reductor.
En la etapa (iv) del proceso de cualquier aspecto de la presente invención, la reacción de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2tienil)propan-1-ol y 1-halonaftaleno en exceso se lleva a cabo mediante el uso de una base adecuada, tal como tercbut�xido pot�sico en una cantidad adecuada de DMSO para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(225 tienil)propilamina (Duloxetina). La cantidad en exceso de 1-halonaftaleno, que oscila de alrededor de 1,5 a 4 equivalentes, se puede recuperar. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 �C a 110 �C, preferiblemente de 40 �C a 90 �C, durante 1 a 24 horas. La presente invención se lleva a cabo en presencia de 1halonaftaleno en exceso y una cantidad adecuada de DMSO para superar los problemas relacionados con la racemizaci�n y la protección medioambiental. DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la
30 cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol.
En comparación con la técnica anterior, el proceso de la presente invención proporciona Duloxetina �pticamente pura con un rendimiento superior y un coste inferior. Este proceso debería funcionar especialmente bien a escala industrial con respecto a los aspectos económicos y ecológicos.
Ejemplo 1: Síntesis de la sal de hidrocloruro de 3-metoximetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona
Se suministraron 27,7 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina, 9,3 g de paraformaldeh�do, 6,4 g de ácido clorhídrico (32%), 30,0 g de 2-acetiltiofeno y 100 g de isopropanol en un matraz. Después de agitar a 60 �C durante 13 horas, la mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente. El cristal as� formado se filtr�, se lav� con
45 30 g de isopropanol y se secó a presión reducida para obtener 42,5 g de sal de hidrocloruro de 3-metoximetilamino1-(2-tienil)-1-propanona (75,9%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3,1 (s, 3H), 3,7 - 3,8 (ancho, 4H), 4,1 (s, 3H), 7,2 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 3,5 Hz, 1H). 50 Ejemplo 2: Síntesis de (S)-3-metoximetilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol
Una disolución desgasificada en metanol (4 ml) que contenía RuCl2((R)-3,5-xililBINAP)((2R)-DAIPEN) (10 mg), 3metoximetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona (160 mg), terc-but�xido pot�sico (100 mg) y metanol (10 ml) se cargó en
5 un autoclave de vidrio bajo un flujo de gas argón. Tras la desaireaci�n y la sustitución por argón, se introdujo hidrógeno a una presión predeterminada. La disolución resultante se hidrogen� a 20 �C durante 12 horas. Tras la finalización de la hidrogenación, la mezcla de reacción se concentr� para proporcionar un producto oleoso (161 mg, 95,8% medido mediante ensayo de HPLC, 95% de ee).
10 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3,0 (s, 3H), 3,0 - 3,1 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,0 - 4,1 (m, 3H), 6,1 (dt, J = 7,4, 15,4 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 3,7, 5,0 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 3: Síntesis de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)-propan-1-ol
El (S)-3-metoximetilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol obtenido del Ejemplo 2 se disolvió en 10 ml de metanol con 8 mg de níquel Raney. Esta disolución resultante se introdujo en un autoclave de vidrio y se hidrogen� a 50 �C durante 12 horas. Tras la finalización de la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtr�, y el disolvente se elimin� a presión
20 reducida para proporcionar un compuesto cristalino (122 mg, 90,8% medido mediante ensayo HPLC, 95% de ee). El producto bruto se purificó posteriormente mediante recristalizaci�n en tolueno para proporcionar un producto con una pureza óptica elevada del 100% de ee.
Ejemplo 4: Síntesis de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetina) 25
Se cargó (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)-propan-1-ol (20,0 g) y 1-fluoronaftaleno (68,3 g) en un matraz de fondo redondo de 4 bocas. Después se a�adi� terc-but�xido pot�sico (13,1 g) y DMSO (36,0 g), y la mezcla resultante se
30 calentó a 60 �C durante 8 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfri� y se lav� con agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se extrajo además con HCl (ac.) al 32% (14,7 g) para separar Duloxetina de 1-fluoronaftaleno. La capa acuosa ácida se ajust� a un pH 12-13 con NaOH (ac.) al 45% (17,6 g) para obtener Duloxetina en forma de base libre como un líquido oleoso (31,3 g, 90%). La pureza óptica de la Duloxetina resultante medida mediante HPLC quiral fue de un 95% de e.e.
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Las descripciones anteriores de las realizaciones detalladas se ilustran solamente para describir las características y
40 funciones de la presente invención, y no para limitar el alcance de la presente invención. Por lo tanto, la protección solicitada en la presente memoria es tal como se expone en las reivindicaciones siguientes.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina, que comprende las etapas de: llevar a cabo una reacción de escisión en N,O en un compuesto representado mediante la fórmula (II),, para formar (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol como se muestra en la fórmula (III),; yhacer reaccionar el (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S)-(+)-Nmetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representada mediante la fórmula siguiente,en la que R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10; y halo es F, CI, Br o I, en el que se usa KOR1 y DMSO en la etapa de reacción del (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno, y R1 es alquilo C120 6, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2tienil)propan-1-ol.
- 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que R es alquilo C1-4.25 3. El proceso de la reivindicación 2, en el que R es metilo.
- 4. El proceso de la reivindicación 1, en el que el 1-halonaftaleno es 1-fluoronaftaleno.
- 5. El proceso de la reivindicación 1, en el que R1 es terc-butilo. 30
- 6. El proceso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II se produce en una etapa preliminar de reducción enantioselectiva de un compuesto de fórmula I.
-
- 7.
- El proceso de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula II se produce mediante el uso de un catalizador de hidrogenación que tiene ligandos quirales, o un hidruro con ligandos quirales.
-
- 8.
- El proceso de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula II se produce en presencia de un catalizador que incluye un ligando bidentado que contiene fósforo, enriquecido en enanti�mero, un metal de transición y una diamina.
5 9. El proceso de la reivindicación 8, en el que la diamina es una diamina quiral. - 10. El proceso de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula I se produce en una etapa preliminar mediante la reacción de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldeh�do y el compuesto HNCH3(OR) para formar el compuesto de fórmula I en forma de una sal de adición de ácido o en forma de base libre.
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