ES2471942T3 - Formulaciones líquidas de interfer�n beta estabilizadas en recipientes farmacéuticos revestidos - Google Patents

Formulaciones líquidas de interfer�n beta estabilizadas en recipientes farmacéuticos revestidos Download PDF

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Abstract

Un recipiente para una composición farmacéutica líquida, en el que el recipiente contiene una composición farmacéutica líquida lista para la inyección y que contiene interferón-ß como ingrediente activo, caracterizado por que comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte y en el que la superficie interna del recipiente está revestida por un material inerte.

Description

Formulaciones líquidas de interfer�n beta estabilizadas en recipientes farmacéuticos revestidos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un recipiente que contiene una composición farmacéutica líquida para inyectables y que contiene interfer�n-beta como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
Los medicamentos para inyección no siempre vienen preparados de fábrica en una forma lista para su uso. Por lo tanto, muchas inyecciones deben ser preparadas antes de que puedan ser administradas.
El procedimiento de preparación puede ser sencillo, por ejemplo, una simple dilución, o complicado, por ejemplo, uno que implica cálculos complejos, o varias manipulaciones. Existen riesgos de error en los cálculos y durante las manipulaciones implicadas, y riesgos de contaminación microbiana y de partículas. La naturaleza del medicamento y la condición clónica del paciente pueden afectar al grado de riesgo global.
El riesgo de contaminación es más alto cuando las inyecciones se preparan en entornos sin controles adecuados. Durante los últimos treinta años, las encuestas sobre medicamentos intravenosos preparados en áreas cercanas al paciente han mostrado un intervalo de índices de contaminación entre el 2 y el 15% (media del 8%). Aunque la mayor parte de la contaminación no conduce a sepsis, la naturaleza del organismo contaminante no puede ser predicha. Por lo tanto el riesgo de sepsis grave no puede ser descartado, particularmente si el paciente est� inmunodeprimido o si la solución de inyección apoya el crecimiento bacteriano.
Por lo tanto, existe una creciente necesidad de composiciones farmacéuticas líquidas en una forma lista para su uso, es decir, lista para la inyección. Estos tipos de composiciones farmacéuticas se comercializan normalmente en recipientes estériles adecuados, tales como viales, jeringas precargadas, ampollas, botellas pequeñas, tubos o cartuchos para autoinyectores.
La preparación de formulaciones líquidas de proteína para composiciones farmacéuticas en una forma lista para su uso se ve dificultada, en general, por la baja estabilidad de la proteína. De hecho, se sabe que las proteínas en forma purificada son altamente susceptibles a la degradación, incluso debido a la actividad normal de los agentes atmosféricos. Esta particularidad es aún más evidente para las proteínas producidas según técnicas de ADN recombinante.
El problema de la estabilidad es particularmente evidente para las formulaciones de interfer�n-β, que no comprenden albúmina de suero humano (HSA) como agente estabilizante. En la actualidad, las formulaciones sin HSA son preferidas debido a que HSA tiene dos inconvenientes principales: el primero est� relacionado con su extracción a partir de sangre humana y, por lo tanto, la posibilidad de transmisión de infecciones, el segundo se refiere a su alto costo, debido a su baja disponibilidad.
Adem�s, las composiciones farmacéuticas líquidas pueden ser para uso de una sola dosis o para el uso de múltiples dosis. En particular, cuando se preparan múltiples dosis, puede ser necesario añadir algunos excipientes adicionales, que son los conservantes o agentes bacteriost�ticos, para prevenir la contaminación microbiana después de abrir o perforar con una aguja el envase debido a administraciones repetidas desde el mismo recipiente.
Aunque el uso de dichos agentes bacteriost�ticos es necesario debido a la razón indicada anteriormente, tiene un efecto negativo sobre la estabilidad de las proteínas. Debido a esto, la cantidad de agentes bacteriost�ticos usada en la formulación de proteína de múltiples dosis debe que ser muy baja. En este caso, además de que la ausencia de contaminación no est� completamente garantizada, las proteínas no son estables para el uso previsto.
Para entender bien el problema de la estabilidad de las proteínas en las formulaciones para un producto de múltiples dosis, debe subrayarse la importancia que los productos de múltiples dosis tienen en el mercado farmacéutico actual. De hecho, en la mayoría de las terapias, las formulaciones farmacéuticas líquidas de proteínas tienen que ser inyectadas muy frecuentemente. Por ejemplo, las formulaciones líquidas de interfer�nbeta para el tratamiento de la esclerosis múltiple tienen que ser administradas a una frecuencia que varía desde día determinado a una vez a la semana, dependiendo del tipo de interfer�n-beta usado y de si la inyección es intramuscular o subcutánea.
Debido a dicho uso frecuente de las formulaciones, en los últimos años, las formulaciones líquidas farmacéuticas de proteínas se preparan como formulaciones de múltiples dosis en recipientes que el paciente puede usar también usando un dispositivo inyector. Como es fácil de entender, las formulaciones de múltiples dosis facilitarán la vida
del paciente.
Por lo tanto, se percibía la necesidad de encontrar condiciones específicas para obtener una composición farmacéutica líquida de proteínas lista para la inyección, que tuviera una estabilidad mejorada, y que pudiera ser usada para uso con una sola dosis y con múltiples dosis.
Descripci�n de la invención
De manera sorprendente e inesperada, el presente solicitante ha encontrado recipientes particulares útiles para resolver el problema técnico anterior.
El objeto principal de la presente invención es el uso de unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte para un recipiente de una composición farmacéutica líquida lista para la inyección y que contiene interfer�nbeta como ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invención es un recipiente que contiene una composición farmacéutica líquida lista para la inyección y que contiene interfer�n-beta como ingrediente activo, caracterizado porque comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte.
M�s preferiblemente, el material fluorado inerte es TEFLON�.
El recipiente puede ser un vial, una jeringa precargada, una ampolla, una botella pequeña, un tubo o un cartucho para autoinyector o cualquier otro recipiente adecuado para formulaciones inyectables.
En el caso de una jeringa o un cartucho, los medios de cierre son un émbolo, mientras que en el caso de los viales, tubos, ampollas o botellas, los medios de cierre son un tapón. Los medios de cierre pueden estar realizados en caucho u otro material polim�rico sintético o natural adecuado para ese propósito.
Preferiblemente, el recipiente est� realizado en vidrio. Más preferiblemente, la superficie interna del recipiente est� revestida por un material inerte. Más preferiblemente, este material inerte que reviste la superficie de vidrio interna del recipiente es silicona.
Preferiblemente, la composición farmacéutica líquida contiene un agente bacteriost�tico.
Preferiblemente, el agente bacteriost�tico est� presente en una concentración comprendida entre aproximadamente 2 y 9 mg/ml.
Preferiblemente, el agente bacteriost�tico es alcohol benc�lico.
Preferiblemente, la composición farmacéutica líquida es una formulación líquida libre de HSA que comprende de 30 a 100 μg/ml de interfer�n-β, un agente de isotonicidad, de 0,1 a 2 mg/ml de un tensioactivo, al menos 0,12 mg/ml de un antioxidante y una solución tampón capaz de mantener el pH de la formulación líquida a un valor entre 3,0 y 4,0.
Las expresiones "tampón" o "tampón fisiológicamente aceptable" se refieren a soluciones de compuestos que se sabe que son seguras para uso farmacéutico o veterinario en formulaciones y que tienen el efecto de mantener o controlar el pH de la formulación en el intervalo de pH deseado para la formulación. Los tampones aceptables para controlar el pH entre un pH moderadamente ácido y un pH moderadamente básico incluyen compuestos tales como fosfato, acetato, citrato, arginina, TRIS e histidina. "TRIS" se refiere a 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol y a cualquier sal farmacol�gicamente aceptable del mismo. Los tampones preferidos son tampones de acetato con solución salina o una sal aceptable.
Un "agente de isotonicidad" es un compuesto que es tolerado fisiológicamente e imparte una tonicidad adecuada a una formulación para prevenir el flujo neto de agua a través de las membranas celulares que est�n en contacto con la formulación. Los compuestos tales como glicerina, se usan comúnmente para dichos propósitos a concentraciones conocidas. Otros agentes de isotonicidad adecuados incluyen amino�cidos o proteínas (por ejemplo, glicina o albúmina), sales (por ejemplo, cloruro de sodio) y azúcares (por ejemplo, dextrosa, manitol, sacarosa y lactosa). Preferiblemente, el agente de isotonicidad es manitol.
El término "antioxidante" se refiere a un compuesto que previene que el oxígeno o radicales libres derivados del oxígeno interact�en con otras sustancias. Los antioxidantes se encuentran entre una serie de excipientes comúnmente añadidos a los sistemas farmacéuticos para mejorar la estabilidad física y química. Los antioxidantes se añaden para minimizar o retardar los procesos oxidativos que se producen con algunos fármacos o excipientes tras la exposición a oxígeno o en presencia de radicales libres. Frecuentemente, estos procesos pueden ser catalizados por la luz, temperatura, hidrógeno en concentración, presencia de trazas de metales o peróxidos. Los
sulfitos, bisufitos, tiourea, metionina, sales de ácido etilendiaminotetraac�tico (EDTA), butilhidroxitolueno (BHT) y hidroxianisol butilado (BHA) se usan frecuentemente como antioxidantes en fármacos. Se ha encontrado que el EDTA sádico mejora la actividad de los antioxidantes mediante la quelaci�n de iones met�licos que, de otra manera, catalizar�an la reacción de oxidación. El antioxidante más preferido es metionina.
El término "bacteriost�tico" se refiere a un compuesto o composiciones añadidos a una formulación para actuar como un agente anti-bacteriano. Preferiblemente, una formulación conservada de la presente invención cumple las directrices estatutarias o reglamentarias de eficacia conservante para ser un producto de múltiples usos comercialmente viable. Los ejemplos de bacteriost�ticos incluyen fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol benc�lico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal. Preferiblemente, el agente bacteriost�tico es alcohol benc�lico.
El término "tensioactivo" se refiere a un compuesto soluble que reduce la tensión superficial de los líquidos, o reduce la tensión interfacial entre dos líquidos o un líquido y un sólido, siendo la tensión superficial la fuerza que actúa sobre la superficie de un líquido, que tiende a minimizar el área de la superficie. A veces, los tensioactivos se han usado en formulaciones farmacéuticas, incluyendo la administración de fármacos y polip�ptidos de bajo peso molecular, con el fin de modificar la absorción del fármaco o su administración a los tejidos diana.
Seg�n una realización preferida de la invención, se ha encontrado que mediante la formulación de interfer�n con un agente tensioactivo seleccionado de entre Pluronic� F77, Pluronic F87, Pluronic F88 y Pluronic� F68, de manera particularmente preferible Pluronic F68 (BASF, Pluronic F68 es conocido también como Polox�mero 188) se obtienen formulaciones estables que minimizan la pérdida de principio activo causada por adsorción sobre las superficies del vial y/o dispositivo de administración (por ejemplo, jeringa, bomba, catéter, etc.). Se ha encontrado también que mediante la formulación de interfer�n con un agente tensioactivo seleccionado de entre Pluronic� F77, Pluronic F87, Pluronic F88 y Pluronic� F68, de manera particularmente preferible Pluronic F68 (BASF, Pluronic F68 es conocido también como Polox�mero 188) se obtiene una formulación estable, que es más resistente a la oxidación y a la formación de agregados de proteínas.
"HSA" se refiere a albúmina de suero humano.
Un "ingrediente activo" significa una sustancia que proporciona actividad farmacol�gica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad o que afecta a la estructura o a cualquier función del cuerpo.
"Excipiente" significa cualquier cosa diferente al ingrediente activo en una composición farmacéutica.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describir� ahora por medio de una serie de ejemplos.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, la compatibilidad de formulaciones monodosis y de múltiples dosis de interfer�n-β-1a con un material de envase primario es evaluada en diferentes cartuchos y diferentes medios de cierre de caucho. En particular, para una buena evaluación de la invención, cada formulación ha sido almacenada bajo las mismas condiciones, excepto para los medios de cierre.
Las diferentes formulaciones son ensayadas para formas oxidadas de proteínas (procedimiento RP-HPLC) y agregados (procedimiento SE-HPLC) tras un almacenamiento a 40�C y 25�C.
Ejemplo 1. Formulación monodosis de interfer�n-β-1a libre de HSA
Se prepara una formulación (A) que tiene la composición siguiente:
Formulaci�n
! 88 mcg/ml de IFN-β-1a en tampón de acetato sádico pH 3,5
! 54,6 mg/ml de manitol,
! 1 mg/ml de Polox�mero 188
! 0,12 mg/ml de L-metionina.
El procedimiento de fabricación consiste en mezclar la sustancia de fármaco directamente con los ingredientes; a continuación, se realiza una filtración aséptica seguida de llenado de los recipientes.
A continuación, se proporciona una descripción de cada etapa del procedimiento:
! una cantidad apropiada de ácido acético glacial es añadida a agua para inyección (API) y el pH se ajusta a 3,5 � 0,2 usando 1 M NaOH o ácido acético diluido al 50%. La solución se completa hasta el volumen final usando agua para inyección;
5 ! una cantidad calculada de excipientes (manitol, polox�mero 188, L-metionina) con respeto a la composición de la formulación se pesa y disuelve en la cantidad requerida de tampón acetato de sodio 0,01 M pH 3,5; a continuación, se comprueba y se ajusta el pH, si es necesario, a 3,5 � 0,2 con NaOH 1 M o ácido acético diluido al 50%; a continuación, la solución se completa hasta el peso final con tampón de acetato de sodio 0,01 M;
10 ! una cantidad calculada de sustancia de fármaco con IFN-β-1a es añadida a la cantidad requerida de solución de excipiente y se agita suavemente hasta la homogeneidad;
! a continuación, la solución es filtrada a través de una membrana de nailon de 0,2 μm (Ultipor N66 0,2 μm, Pall), montada en un soporte de acero inoxidable, bajo presión de nitrógeno (máximo 1 bar) y es recogida en un recipiente estéril.
15 Una vez preparada, la formulación A es envasada usando diferentes cartuchos y medios de cierre, tal como se describe en la Tabla I.
TABLA I
FORMULACI�N
CARTUCHO MEDIOS DE CIERRE
A1
No siliconado émbolo revestido
A1 comp.
No siliconado émbolo no revestido (1)
A2
Siliconado émbolo revestido
A2 comp.
Siliconado émbolo no revestido (1)
Materiales usados:
Cartucho no siliconado (cartuchos de borosilicato de vidrio de tipo I de 3 ml, Nuova OMPI) 20 Cartucho siliconado (cartuchos de borosilicato de vidrio de tipo I de 3 ml, Nuova OMPI)
�mbolo revestido (Omniflex FM257/2, Helvoet Pharma – el material de revestimiento es TEFLON)
�mbolo no revestido (1) (FM 257/5 Helvoet Pharma)
Ejemplo 1a. Ensayos experimentales Las formulaciones A, envasadas tal como se describe en la Tabla I, se almacenan a 25 � 2�C y 40 � 2�C, y se 25 ensayan para determinar la estabilidad. En la Tabla II, se resumen los resultados del ensayo analítico de las formulaciones A almacenadas a 40�C. TABLA II
% de formas oxidadas
FORMULACI�N
T = 0 T = 2 SEMANAS T = 3 SEMANAS
A1
1,7 2,8 3,9
A1 comp.
2,1 4,6 13,2
A2
0,9 2,4 2,2
A2 comp.
0,8 4,4 9,2
% total de agregados
FORMULACI�N
T = 0 T = 2 SEMANAS T = 3 SEMANAS
A1
3,4 3,1 3,0
A1 comp.
3,4 2,8 2,7
A2
1,7 2,0 1,5
A2 comp.
1,8 2,8 2,1
En la Tabla III, se resumen los resultados del ensayo analítico de las formulaciones A almacenadas a 25�C. TABLA III
% de formas oxidadas
FORMULACI�N
T = 0 T = 4 SEMANAS T = 8 SEMANAS T = 12 SEMANAS
A1
1,7 2,4 2,1 2,1
A1 comp.
2,1 3,5 4,8 4,9
A2
0,9 1,0
A2 comp.
0,8 1,6
% total de agregados
FORMULACI�N
T = 0 T = 4 SEMANAS T = 8 SEMANAS T = 12 SEMANAS
A1
3,4 2,8 3,8 3,2
A1 comp.
3,4 1,6 1,8 1,4
A2
1,7 1,4
A2 comp.
1,8 1,6
A partir de la Tabla II y la Tabla III, puede observarse que las formulaciones A tienen una buena estabilidad (véase
porcentaje oxidado) sólo cuando se almacenan en un recipiente con medios de cierre revestidos con TEFLON,
5 independientemente del material del cartucho. La diferencia de estabilidad es aún más evidente cuando la
formulaci�n A se almacena a 40�C (Tabla II).
Las condiciones de envasado diferentes no parecen afectar al porcentaje de agregados.
Ejemplo 2. Formulación multidosis de interfer�n-β-1a libre de HSA
Se preparan tres formulaciones (B-D) que tienen las composiciones (mg/ml) ilustradas en la Tabla IV. 10 TABLA IV
FORMULACI�N
IFN-β-1a Manitol Polox�mero 188 L-Met Alcohol benc�lico Acetato 10 mM pH 3,5
B
0,088 54,6 1 0,12 5 Qs 1 ml
C
0,088 54,6 1 0,12 7 Qs 1 ml
D
0,088 54,6 1 0,12 9 Qs 1 ml
En este caso, la presencia de alcohol benc�lico como agente bacteriost�tico permite el uso de estas formulaciones en productos farmacéuticos para una administración multidosis.
Las formulaciones B-D son preparadas de la misma manera descrita en el Ejemplo 1 para la formulación A, excepto por la inclusión de alcohol benc�lico en la solución de excipientes.
Despu�s de la preparación, las formulaciones B-D son envasadas usando diferentes cartuchos y medios de cierre tal como se describe en la Tabla V.
TABLA V En este caso, además de los materiales descritos en el Ejemplo 1, se han usado unos nuevos medios de cierre:
FORMULACI�N
CARTUCHO MEDIOS DE CIERRE
B1
Sin silicona émbolo revestido
B1 comp.
Sin silicona émbolo no revestido (1)
B2
Con silicona émbolo revestido
B2 comp.
Con silicona émbolo no revestido (1)
C
Con silicona émbolo revestido
C comp.
Con silicona émbolo no revestido (1)
D
Con silicona émbolo revestido
D comp.
Con silicona émbolo no revestido (1)
�mbolo no revestido (2) (4023/50, West Pharmaceutical) Ejemplo 2a. Ensayos experimentales. Las formulaciones B-D, envasadas tal como se describe en la Tabla V, se almacenan a 25 � 2�C y 40 � 2�C, y se
ensayan para determinar la estabilidad. En la Tabla VI, se resumen los resultados del ensayo analítico de las formulaciones B-D almacenadas a 40�C. TABLA VI
% de formas oxidadas
FORMULACI�N
T = 0 T = 2 SEMANAS T = 3 SEMANAS
B1
1,7 3,1 4,1
B1 comp.
2,1 9,8 12,0
B2
1,7 2,9 3,3
B2 comp.
1,5 6,5 14,2
C
1,2 3,0 3,3
C comp.
0,9 4,4 10,3
D
1,1 3,5 3,5
D comp.
1,0 5,5 14,1
% total de agregados
FORMULACI�N
T = 0 T = 2 SEMANAS T = 3 SEMANAS
B1
3,4 3,5 3,4
B1 comp.
3,2 6,4 14,9
B2
1,6 2,6 2,4
B2 comp.
1,6 10,5 11,4
C
1,7 3,2 2,6
C comp.
1,6 16,9 21,1
D
1,9 4,6 4,2
D comp.
1,7 31,7 56,5
En la Tabla VII se muestran los resultados del ensayo analítico de las formulaciones B-D almacenadas a 25�C.
TABLA VII
% de formas oxidadas
FORMULACI�N
T = 0 T = 4 SEMANAS T = 8 SEMANAS T = 12 SEMANAS
B1
1,7 2,3 2,7 2,7
B1 comp.
2,1 3,6 4,7 No medible
B2
1,7 1,7
B2 comp.
1,5 2,4
C
1,2 1,4
C comp.
0,9 1,5
D
1,1 2,0
D comp.
1,0 2,0
% total de agregados
FORMULACI�N
T = 0 T = 4 SEMANAS T = 8 SEMANAS T = 12 SEMANAS
B1
3,4 2,8 3,7 3,1
B1 comp.
3,2 1,5 2,3 2,1
B2
1,6 1,4
B2 comp.
1,6 1,4
C
1,7 1,6
C comp.
1,6 1,5
D
1,9 1,7
D comp.
1,7 1,9
A partir de los resultados mostrados en la Tabla VI y la Tabla VII, puede observarse una mayor estabilidad de las formulaciones almacenadas con medios de cierre revestidos con TEFLON, independientemente del material del cartucho.
5 En particular, en este ejemplo, se ha demostrado que las formulaciones que comprenden agente bacteriost�tico pueden alcanzar también una muy buena estabilidad cuando se almacenan en recipientes con medios de cierre revestidos con TEFLON. Esto es cierto incluso si contienen una gran cantidad de agente bacteriost�tico. De hecho, tal como se muestra (en particular, en la Tabla VI), para las formulaciones almacenadas con medios de cierre sin revestimiento, la presencia de agente bacteriost�tico es responsable de la estabilidad muy baja de la proteína.
10 Dicha buena estabilidad para este tipo de formulación es muy importante para obtener un producto farmacéutico multidosis, tal como se ha indicado anteriormente.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un recipiente para una composición farmacéutica líquida, en el que el recipiente contiene una composición farmacéutica líquida lista para la inyección y que contiene interfer�n-β como ingrediente activo, caracterizado por que comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte y en el que la superficie interna del
    5 recipiente est� revestida por un material inerte.
  2. 2.
    El recipiente según la reivindicación 1, en el que el recipiente es un vial, una jeringa precargada, una ampolla, una botella pequeña, un tubo o un cartucho para autoinyector.
  3. 3.
    El recipiente según la reivindicación 1 o 2, en el que el recipiente est� realizado en vidrio.
  4. 4. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el material inerte que reviste la superficie 10 de vidrio interna del recipiente es silicona.
  5. 5.
    El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los medios de cierre est�n realizados en caucho.
  6. 6.
    El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el recipiente es un vial, una ampolla, una botella pequeña o un tubo y los medios de cierre son un tapón.
    15 7. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el recipiente es una jeringa precargada o un cartucho para autoinyector y los medios de cierre son un émbolo.
  7. 8. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material inerte fluorado es TEFLON.
  8. 9. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica líquida 20 contiene un agente bacteriost�tico.
  9. 10.
    El recipiente según la reivindicación 9, en el que el agente bacteriost�tico es alcohol benc�lico.
  10. 11.
    El recipiente según la reivindicación 9 o 10, en el que el agente bacteriost�tico est� presente a una concentración comprendida entre aproximadamente 2 y 9 mg/ml.
  11. 12.
    El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica es una
    25 formulación líquida libre de HSA que comprende de 30 a 100 μg/ml de interfer�n-beta, un agente de isotonicidad, de 0,1 a 2 mg/ml de un tensioactivo, al menos 0,12 mg/ml de un antioxidante y una solución tampón capaz de mantener el pH de la formulación líquida a un valor entre 3,0 y 4,0.
  12. 13. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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