ES2473621T3 - Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa - Google Patents

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa alquilo C3-8, carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12; en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo; y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6; o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4; A representa en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5; y B representa H o metilo.

Description

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos 2,2-diamino-1-nitroeteno como inhibidores de la glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5).
5 La QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (5-oxoprolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato del extremo N a ácido piroglutámico con liberación de agua.
Antecedentes de la invención
La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a
10 ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló por primera vez una QC por Messer a partir de látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamíferos, la conversión de GIn a pGlu por medio de QC se pudo demostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W.
15 H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una ubicación conjunta con sus productos supuestos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Por el contario, la función fisiológica de la QC de plantas es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la
20 planta frente a microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570). Se identificaron posibles QC de otras plantas recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, es todavía ambigua.
Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición del extremo N de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis25 Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y de las de QC muy conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que parece que las QC de plantas pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se
30 encontró que las QC de mamífero tenían una marcada homología de secuencia con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), lo que conduce a la conclusión de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orígenes evolutivos.
Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, así como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo del extremo N como la ciclación de glutamato. Lo más sorprendente es el
35 hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa está favorecida a un pH de aproximadamente 6,0 mientras que la conversión de Gln1 a derivados de pGlu tiene lugar a un pH óptimo de aproximadamente de 8,0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-A! puede ser suprimida por inhibición de QC humana recombinante y la actividad de QC de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo farmacológico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
40 Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.
El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.
45 Definiciones
Los términos “ki”o “KI”y “KD” son constantes de unión que describen la unión de un inhibidor a, y la subsiguiente liberación de, una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor que, a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimática del 50 %.
La expresión “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es conocida, en general, por el experto en la 50 técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas del tipo DP IV.
La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas del tipo DP
IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamífero, incluidos el riñón, el hígado y los intestinos, en los que retiran dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una especificidad elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido del extremo N en su secuencia.
La expresión “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil 5 oligopeptidasa, POP).
La “actividad de PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en péptidos o proteínas en las que la prolina es un aminoácido en la posición 3 o superior contando desde el extremo N de un péptido o sustrato proteico.
El término “QC”, tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas del tipo
10 QC. La QC y las enzimas del tipo QC tienen una actividad enzimática idéntica o similar, que se define adicionalmente como actividad de QC. A este respecto, las enzimas del tipo QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Ejemplos de enzimas del tipo QC son las proteínas del tipo glutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank
15 XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).
La expresión “actividad de QC”, tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamina de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L!-homoglutamina del extremo N para a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco.
20 Véanse los esquemas 1 y 2 siguientes.
Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC
Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC
25 El término “EC”, tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas del tipo QC como glutamato ciclasa (EC), que se define más adelante como actividad de EC.
La expresión “actividad de EC”, tal como se usa en el presente documento, se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamato de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) mediante la QC. Véase el esquema 3 siguiente.
Esquema 3: Ciclación del extremo N de glutamil péptidos no cargados por QC (EC)
La expresión “inhibidor de QC” o “inhibidor de glutaminil ciclasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC).
Potencia de inhibición de QC
A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferentes, el procedimiento objeto y el uso médico usan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o inferior, más preferentemente de 1 μM o inferior, incluso más preferentemente de 0,1 μM o inferior o 0,01 μM o inferior o, del modo más preferente, de 0,001 μM o inferior. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferentemente el nanomolar e incluso más preferentemente el picomolar. Por lo tanto, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como “inhibidores de QC”, se entenderá que no se pretende que dicha nomenclatura limite el objeto de la invención a un mecanismo de acción particular.
Peso molecular de inhibidores de QC
En general, los inhibidores de QC del procedimiento o el uso médico objeto serán moléculas pequeñas, por ejemplo con pesos moleculares de 500 g/mol o inferiores, 400 g/mol o inferiores, preferentemente de 350 g/mol o inferiores e incluso más preferentemente de 300 g/mol o inferiores e incluso de 250 g/mol o inferiores.
El término “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente a un mamífero, del modo más preferente a un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o ser humano que se intenta conseguir por parte de un investigador, veterinario, médico u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “farmacéuticamente aceptable” abarca tanto el uso en seres humanos como el uso veterinario: Por ejemplo, la expresión “farmacéuticamente aceptable” abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en medicina humana y cuidado de la salud.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la expresión “alquilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un grupo alquilo C1-12, de forma adecuada un grupo alquilo C1-6, por ejemplo un grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La raíz “alc” o “alq”, por ejemplo en los términos “alcoxi”, “haloalquilo” y “tioalquilo” debería interpretarse de acuerdo con la definición de “alquilo”. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxi), pentoxi (por ejemplo, n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo, n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo, n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo, n-octoxi). Ejemplos de grupos tioalquilo incluyen metiltio-. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluoroalquilo, por ejemplo CF3.
La expresión “alquenilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquenilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquenilo C2-6, por ejemplo un grupo alquenilo C2-4, que contiene al menos un doble enlace en cualquier ubicación deseada y que no contiene ningún triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Ejemplos de grupos alquenilo que incluyen un doble enlace incluyen propenilo y butenilo.
Ejemplos de grupos alquenilo que incluyen dos dobles enlaces incluyen pentadienilo, por ejemplo (1E, 3E)pentadienilo.
La expresión “alquinilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquinilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquinilo C2-6, por ejemplo un grupo alquinilo C2-4, que contiene al menos un triple enlace en cualquier 5 ubicación deseada y puede o no puede contener también uno o más enlaces dobles. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen propinilo y butinilo.
La expresión “alquileno” denota una cadena de fórmula -(CH2)n-en la que n es un número entero, por ejemplo 2-5, a menos que se indique lo contrario.
La expresión “cicloalquilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir, de 3
10 a 10 átomos de carbono de anillo), más de forma adecuada un grupo cicloalquilo C3-8, por ejemplo un grupo cicloalquilo C3-6. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de tres a seis.
La expresión “cicloalquenilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo cicloalquenilo C5-10 (es decir, de 5 a 10 átomos de carbono de anillo), más de forma adecuada un grupo cicloalquenilo C5-8, por ejemplo un grupo
15 cicloalquenilo C5-6. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de cinco a seis.
La expresión “carbociclilo”, a menos que se limite específicamente, denota cualquier sistema de anillo en el que todos los átomos de anillo son carbonos y que contiene entre tres y doce átomos de carbono de anillo, de modo adecuado entre tres y diez átomos de carbono y más de forma adecuada entre tres y ocho átomos de carbono. Los
20 grupos carbocíclicos pueden ser saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Ejemplos de grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en particular sistemas de anillo monocíclicos y bicíclicos. Otros grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo con puentes (por ejemplo biciclo[2.2.1]heptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo específico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquenilo.
25 La expresión “heterociclilo”, a menos que se limite específicamente, se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno
o más (por ejemplo 1, 2 o 3) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más particularmente ciclohexilo) en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S o O. Ejemplos de grupos heterociclilo que contienen
30 un heteroátomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y ejemplos de grupos heterociclilo que contienen dos átomos incluyen morfolina y piperazina. Otro ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, un grupo ciclohexenilo) en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo-).
35 La expresión “arilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un grupo arilo C6-12, de forma adecuada un grupo arilo C6-10, de forma más adecuada un grupo arilo C6-8. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos o tres anillos). Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático es fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo típico con dos anillos aromáticos es naftilo.
La expresión “heteroarilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un resto arilo, en el que uno o más
40 (por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O, o si no, un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3
o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen un heteroátomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirrol, furano, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo). Ejemplos de grupos 45 heteroarilo monocíclicos que tienen dos heteroátomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tales como imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo); anillos de seis miembros (por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina). Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen tres heteroátomos incluyen: 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen cuatro heteroátomos incluyen tetrazol. Ejemplos de grupos heterociclo bicíclicos incluyen: indol (por ejemplo indol-6-ilo),
50 benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benztiazol, quinazolina y purina.
La expresión “-alquilarilo”, a menos que se limite específicamente, denota un resto arilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
La expresión “-alquilheteroarilo”, a menos que se limite específicamente, denota un resto heteroarilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
55 El término “halógeno” o “halo” comprende flúor (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El término “amino” se refiere al grupo -NH2.
Estereoisómeros:
Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Preparación y aislamiento de estereoisómeros:
Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por medio de técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales bien por síntesis enantioméricamente específica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes enantiómeros por técnicas convencionales, tales como la formación de pares de diastereómeros por medio de formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por medio de formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. De forma alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Sales farmacéuticamente aceptables:
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, cuando se hace referencia a un compuesto en el presente contexto, se hace referencia también a una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o apropiado en tales circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del ámbito de la presente invención, por ejemplo para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Sales adecuadas según la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluidos los ácidos 4-metil-y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico), ácidos isetiónicos, perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético. Sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención estén abarcadas dentro del ámbito de la presente invención.
Formas cristalinas polimorfas:
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos también estén abarcados dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalización.
Profármacos:
La presente invención incluye además dentro de su ámbito profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Así, en estos casos, los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término “administrar” incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de profármacos de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten en el compuesto especificado anteriormente in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, que se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “composición” englobe un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como cualquier producto que se obtenga como resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Vehículos y aditivos para formulaciones galénicas:
Así, para preparaciones líquidas de uso oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados pueden incluir, de forma ventajosa, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas de uso oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares.
Vehículos que pueden añadirse a la mezcla incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, disgregantes, pigmentos y colorantes adecuados.
Polímeros adecuados como vehículos para fármacos que pueden dirigirse a una diana pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con un residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:
R1 representa alquilo C3-8, carbociclilo; arilo; heteroarilo; fenilo condensado con carbociclilo o fenilo condensado con heterociclilo;
en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6;
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
A representa
10 en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5; y
B representa H o metilo.
De forma típica, R1 representa alquilo C3-8; carbociclilo; arilo; heteroarilo; fenilo condensado con carbociclilo o fenilo 15 condensado con heterociclilo;
en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
20 haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2 y C(O)NH(alquilo C1-4);
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente
25 sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo monocíclico anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan bien como el isómero (E) o el isómero (Z) en el doble enlace sustituidos con nitro o como una mezcla de los mismos. La cobertura del isómero ( E) o (Z) o mezcla de los mismos
se denota mediante
30 Descripción detallada de la invención
Cuando el carbociclilo y el heterociclilo están sustituidos, están de forma típica sustituidos con 1 o 2 sustituyentes (por ejemplo, 1 sustituyente). De forma típica el sustituyente es metilo. De forma más típica, los grupos carbociclilo y heterociclilo no están sustituidos.
Cuando el arilo y el heteroarilo están sustituidos, están de forma típica sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo 1 o 2)
35 sustituyentes. Los sustituyentes para arilo y heteroarilo se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, buten-3-ilo), alquinilo C2-6 (por ejemplo, butin-3-ilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, -S-metilo), -SO2alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO2metilo), alcoxi C1-6-(por ejemplo, metoxi, etoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -O-ciclopentilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), -SO2cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -SO2ciclohexilo), alquenil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo),
40 alquinil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), -C(O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)etilo), -C(O)Oalquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)Ometilo), alcoxi C1-6-alquilo C1-6-(por ejemplo, metoxi-etilo-), nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4 (por ejemplo, -NHmetilo), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, N(metilo)2), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)N(metilo)2), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C14) (por ejemplo, -C(O)NHmetilo). Otros ejemplos adecuados son, -C(O)Oalquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)OMe),
45 SOalquilo C1-4 (por ejemplo, SOMe) y -SOcicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -SO-ciclopropilo). De forma más típica, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo fluoroalquilo C1-6, por ejemplo CF3), alcoxi C1-6 (por ejemplo, OMe), halógeno e hidroxilo.
Cuando R1 representa alquilo C3-8, ejemplos incluyen propilo (por ejemplo n-propilo, isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butil-sec-butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, 3,3,-dimetilpropilo), hexilo, heptilo y octilo.
Cuando R1 representa carbociclilo (que puede estar opcionalmente sustituido), ejemplos incluyen cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo). Ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen 2-metil-ciclohexilo-, 3-metil-ciclohexilo-, 4-metil-ciclohexilo-, 2-metil-ciclohex-2-enilo, 2metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, arilo puede representar de forma típica fenilo. Ejemplos de grupos fenilo sustituidos incluyen 2,4-diclorofenilo-, 2,4-difluororofenilo-, 2,4-dimetoxifenilo-, 2,4-dimetilfenil-2,4bis(trifluorometil)fenilo-, 2,4,6-trifluorofenilo-, 2,4,6-trimetilfenilo-, 2,6-diclorofenilo-, 2,6-difluorofenilo-, 2,6dimetoxifenilo-, 2-isopropil-6-metilfenilo-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo-, 3,4,5-trimetoxifenilo-, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,4-diclorofenilo-, 3,4-dimetilfenilo-, 3,4,5-trifluorofenilo-, 3,5-bis(triflurorometil)fenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 3metoxifenilo-, 4-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromo-2-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromofenilo-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo-, 4-clorofenilo-, 4-cianofenilo-, 4-etoxifenilo-, 4-etilfenilo-, 4-fluorofenilo-, 4-isopropilfenilo-, 4-metoxifenilo-. De forma alternativa, R1 puede representar fenilo-no sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido y arilo representa naftilo, ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo), así como naftilo sustituido (por ejemplo 4-metil-naftalen-2ilo-, 5-metil-naftalen-3-ilo-, 7-metilnaftalen-3-ilo-y 4-fluoro-naftalen-2-ilo-).
Cuando R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo anillos de 5 o 6 miembros) y anillos bicíclicos (por ejemplo anillos de 9 o 10 miembros) que pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de anillos de 5 miembros incluyen pirrolilo (por ejemplo pirrol-2-ilo) e imidazolilo (por ejemplo 1H-imidazol-2-ilo o 1H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo 1H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo furan-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo). Ejemplos de anillos de 6 miembros incluyen piridinilo (por ejemplo piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Sustituyentes específicos que pueden mencionarse son uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi-(por ejemplo metoxi-). Ejemplos de anillos de 5 miembros sustituidos incluyen 4,5-dimetil-furan-2-ilo, 5-hidroximetil-furan-2-ilo-, 5-metil-furan-2-ilo-y 6-metil-piridin-2-ilo-. Un ejemplo de anillo de 6 miembros sustituido es 1-oxi-piridin-4-ilo. Ejemplos de anillos de 9 miembros incluyen 1H-indolilo (por ejemplo 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5ilo), benzotiofenilo (por ejemplo benzo[b]tiofen-3-ilo, en particular 2-benzo[b]tiofen-3-ilo), benzo[1,2,5]-oxadiazolilo (por ejemplo benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo), benzo[1,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilo). Ejemplos de anillos de 10 miembros incluyen quinolinilo (por ejemplo quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Sustituyentes específicos que pueden mencionarse son uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi-(por ejemplo metoxi-). Ejemplos de anillos de 9 miembros sustituidos incluyen 1-metil-1H-indol-3-ilo, 2-metil-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-ilo. Ejemplos de anillos de 10 miembros sustituidos incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxo-cromenilo (por ejemplo 4-oxo-4Hcromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ilo.
Cuando R1 representa -fenilo opcionalmente sustituido condensado con carbociclilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen indanilo (por ejemplo indan-4-ilo-, 2-metil-indan-4-ilo-), indenilo y tetralinilo.
Cuando R1 representa -fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen benzo[1,3]dioxo-4-ilo-y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico, en el que cualquiera de los grupos fenilo y/o heteroarilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos, de forma típica el anillo de fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno está no sustituido y el anillo de fenilo terminal o el anillo heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo uno o dos, por ejemplo uno). De forma típica, el grupo fenilo o heteroarilo monocíclico terminal no está sustituido. De forma típica, el grupo fenilo o heteroarilo monocíclico terminal sustituye al otro grupo fenilo en la posición 4. Ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo y 4-(oxazol-5-il)fenilo-.
Ejemplos del grupo Y incluyen -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH2CH(Me)CH2-y
en la que el anillo imidazol está en lado situado a la izquierda
En una realización, R1 representa de forma adecuada carbociclilo; arilo; heteroarilo; fenilo condensado con carbociclilo o fenilo condensado con heterociclilo;
en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2 y C(O)NH(alquilo C1-4);
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo monocíclico anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
En otra realización, R1 representa de forma adecuada alquilo C3-8, carbociclilo; arilo; o fenilo condensado con heterociclilo;
cualquiera de los arilo, carbociclilo, heteroarilo, fenilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido.
En otra realización, R1 representa de forma adecuada alquilo C3-8. En otra realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 representa carbociclilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo sustituido. Ejemplos de sustituyentes se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo metoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -O-ciclopentilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo trifluorometilo) y halógeno (por ejemplo cloro).
Cuando R1 representa alquilo C3-8, R1 representa de forma adecuada butilo.
Cuando R1 representa carbociclilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada ciclohexilo.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido, en especial fenilo sustituido. Ejemplos específicos de arilo opcionalmente sustituido incluyen fenilo, 4metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo y naftalen-1-ilo.
Cuando R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada benzo[1,3]dioxo-4-ilo o 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo.
De forma más adecuada, R1 representa carbociclilo; arilo; o fenilo condensado con heteroarilo; cualquiera de los arilo, carbociclilo, heteroarilo, fenilo y heterociclilo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 representa carbociclilo opcionalmente sustituido. En una tercera realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido.
De forma adecuada, Y representa una cadena alquileno C2-5 no sustituida. De forma más adecuada, Y representa (CH2)3-o -(CH2)4-. En una realización, Y representa -(CH2)3-. En otra realización, Y representa -(CH2)4-.
Cuando Y representa una cadena de alquileno C2-5, que está sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos entre sí formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5, el grupo espiro-cicloalquilo es, de forma adecuada, espiro-cicloalquilo C3.
B representa de forma adecuada H
Procedimientos
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1, A y B se definen como anteriormente. comprende la reacción un compuesto de fórmula (II)
en la que R2 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo con un compuesto de fórmula (III)
La reacción se puede llevar a cabo de forma adecuada en un disolvente orgánico prótico polar (por ejemplo, un alcohol tal como etanol) a temperatura elevada.
10 Se puede preparar un compuesto de fórmula (II) mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV)
en la que R3 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo con un compuesto de la fórmula (V)
15 La reacción se puede llevar a cabo de forma adecuado en un disolvente orgánico prótico polar (por ejemplo, un alcohol tal como etanol) a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden formar in situ, es decir, los compuestos de fórmula (II) no precisan ser aislados de la mezcla de reacción después de la reacción de compuestos de fórmula (IV) y (V) antes de que la reacción continúe para dar compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) son conocidos o se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos de por sí. Véase, por ejemplo, Buchholz y col., J. Med. Chem., 2006, 49(2), p 664-677.
Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de fórmula (IIIa) [es decir, un compuesto de fórmula (III) en la que B representa H],
a partir de un compuesto de fórmula (VI)
por escisión del grupo isoindolin-1,3-diona (por ejemplo, usando hidrazina). Se puede preparar un compuesto de fórmula (Vl) por desprotección de un compuesto de fórmula (VII)
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo tritilo) y L-representa un contraión adecuado tal como Br-. 15 (Las condiciones de desprotección adecuadas incluyen el uso de ácido trifluoroacéutico cuando PG representa tritilo).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (VII) por reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
con un compuesto de fórmula (IX):
en la que L representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo Br.
La reacción se puede llevar a cabo, de forma típica, a temperatura elevada en un disolvente orgánico (por ejemplo acetonitrilo). Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIII) a partir de un compuesto de fórmula (X)
en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) y un reactivo protector adecuado (por ejemplo, 10 clorotrifenilmetano) en un disolvente orgánico polar (por ejemplo dimetilformamida).
Los compuestos de fórmula (IX) y (X) son conocidos o se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos de por sí.
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40) y (11
15 42), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P (5-11) y el péptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina del extremo N, que tienen tendencia a ciclarse a pGlu final (continuación) (continuación) (continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
ABri
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
ADan
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Gastrina 17
La gastrina estimula la mucosa del
Swiss-Prot: P01350
(amida) estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y el páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso y aumenta la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
La neurotensina desempeña una función endocrina o paracrina en la
Swiss-Prot: P30990
regulación del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula
Swiss-Prot: P20396
pituitaria anterior y como neurotransmisor/ neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH
QHWSYGL RP (G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción
Swiss-Prot: P01148
de tanto hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: 015467
Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se desensibilizaron por la anterior expresión a RANTES.
CCL8 (citocina inducible
Factor quimiotáctico que atrae
pequeña A8)
monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una
Swiss-Prot: P80075
función en neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL2 (MCP-1, citocina
Factor quimiotáctico que atrae monocitos
inducible pequeña A2)
y basófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad
Swiss-Prot: P13500
antitumoral de monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos o granulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B a folículos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas y macrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos T sin tratamiento previo, linfocitos T CD4+ y CD8+ y así puede desempeñar una función tanto en respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos T y monocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
neutrófilos. La forma unida a la membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio y se une a CX3CR1.
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
Orexina A (hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del
Swiss-Prot O43612
consumo de alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales. La orexina A se une a tanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
Sustancia P
Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del péptido !-amiloide. Entre ellas, la mutación de ácido glutámico
(E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) 5 se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Se ha descrito que los péptidos !-amiloides con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 son más citotóxicos e hidrófobos que los péptidos !-amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) y Abeta (11-42) pueden generarse por la enzima !-secretasa, enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio ! (BACE) en 10 diferentes sitios (Huse J.T. y col. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa
o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) y Abeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo N está catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del 15 precursor de gastrina y que hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos y productos intermedios (progastrina y Gly-gastrinas) son supuestos factores de crecimiento; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación de células epiteliales, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células del tipo enterocromafines que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados a la síntesis de histaminas y almacenamiento en células ECL, así como la secreción de ácido agudamente estimulante. La gastrina
20 también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y liberación de histamina 25 de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de
ácido uniéndose a los receptores de H(2) localizados sobre células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrina y gastrina extendida a glicina), también es un factor de crecimiento para el tubo gastrointestinal. Se ha establecido que el principal efecto trófico de la gastrina amidada es para la mucosa oxíntica del estómago, en la que produce una elevada proliferación de citoblastos gástricos y células ECL, produciendo elevada masa de células parietales y ECL. Por otra parte, la principal diana trófica de la gastrina menos procesada (por ejemplo, gastrina extendida a glicina) parece ser la mucosa colónica (Koh, T.J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neuropéptido que participa en la patofisiología de la esquizofrenia que modula específicamente los sistemas neurotransmisores que previamente han demostrado estar regulados erróneamente en este trastorno. Estudios clínicos en los que se han medido las concentraciones de NT en líquido cefalorraquídeo (CSF) revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones de NT en CSF disminuidas que son restauradas por tratamiento con fármacos antipsicóticos eficaces. También existen pruebas considerables concordantes con la participación de sistemas de NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. Los efectos conductuales y bioquímicos de NT centralmente administrada se parecen sorprendentemente a los de fármacos antipsicóticos sistémicamente administrados, y los fármacos antipsicóticos aumentan la neurotransmisión de NT. Esta concatenación de hallazgos condujo a la hipótesis de las funciones de NT como antipsicótico endógeno. Además, fármacos antipsicóticos típicos y atípicos alteran diferencialmente la neurotransmisión de NT en regiones terminales de dopamina nigroestriatal y mesolímbica, y estos efectos son predictivos de la sensibilidad y eficacia de efectos secundarios, respectivamente (Binder, E. B. y col. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido promotor de la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas evidentes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en la regulación de la fertilidad del esperma. De forma específica, FPP estimula inicialmente espermatozoides no fecundativos (incapacitados) a “encenderse” y volverse fértiles más rápidamente, pero entonces se detiene la capacitación de manera que los espermatozoides no experimenten pérdida espontánea de acrosomas y, por tanto, no pierdan potencial fecundativo. Estas respuestas son imitadas, y de hecho aumentadas, por la adenosina, que se sabe que regula la ruta de transducción de señales de la adenilil ciclasa (AC)/AMPc. Se ha mostrado que tanto FPP como la adenosina estimulan la producción de AMPc en células incapacitadas, pero la inhiben en células capacitadas, con receptores de FPP que interaccionan de alguna manera con receptores de adenosina y proteínas G para lograr la regulación de AC. Estos acontecimientos afectan el estado de fosforilación de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en el “encendido” inicial, participando otros posiblemente en la propia reacción de acrosomas. La calcitonina y la angiotensina II, también encontradas en plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre espermatozoides incapacitados y pueden aumentar respuestas a FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando la fertilidad estimulando y luego manteniendo el potencial fecundativo. Tanto las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina II como los defectos en sus receptores contribuyen a la infertilidad masculina (Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2, CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y fractalcina desempeñan una función importante en afecciones patofisiológicas, tales como supresión de la proliferación de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis, respuestas humorales e inmunitarias mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, reestenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis hepática, cirrosis hepática, nefroesclerosis, remodelación ventricular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía después de trasplantes de órganos y fracaso de injertos venosos.
Una serie de estudios han subrayado, en particular, la función crucial de MCP-1 para el desarrollo de aterosclerosis (Gu, L. y col., (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., y col., (1999) J Clin. Invest 103, 773-778); artritis reumatoide (Gong, J. H. y col., (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H. y col., (1997) J Pathol. 182, 106-1 14); pancreatitis (Bhatia, M. y col., (2005) Am. J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); enfermedad de Alzheimer (Yamamoto, M. y col., (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); fibrosis pulmonar (Inoshima, I. y col., (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); fibrosis renal (Wada, T. y col., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940948) y rechazo de transplante (Saiura, A. y col., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Además, la MCP-1 también puede desempeñar una función en gestosis (Katabuchi, H. y col., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como un factor paracrino en el desarrollo tumoral (Ohta, M. y col., (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S. y col., (2005) J Exp. Med 202, 617-624), dolor neuropático (White, F. A. y col., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A) y SIDA (Park, I. W., Wang, J. F. y Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B. y col., (2006) Cytokine 34, 5155).
Los niveles de MCP-1 están aumentados en LCR de pacientes con AD (enfermedad de Alzheimer) y pacientes que muestran deterioro cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D. y col., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Además, el MCP-1 muestra un nivel aumentado en el suero de pacientes con DCL y AD temprana (Clerici, F. y col., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
Recientemente se estudiaron varias vacunas basadas en péptidos de linfocitos T citotóxicos contra hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana y melanoma en ensayos clínicos. Un candidato interesante a vacuna para el melanoma solo o en combinación con otros antígenos de tumor es el decapéptido ELA. Este péptido es un análogo del péptido inmunodominante de antígeno de Melan-A/MART-1, con un ácido glutámico del extremo N. Se ha informado que el
grupo amino y el grupo gamma-carboxílico de ácidos glutámicos, además del grupo amino y el grupo gammacarboxamida de glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para vencer este problema de estabilidad se han desarrollado varios péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina o ácido glutámico del extremo N, sin pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente, en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglutámico (PirELA) y también el derivado rematado con acetilo del extremo N (AcELA) fracasaron en provocar la actividad de linfocitos citotóxicos T (CTL). A pesar de las aparentes modificaciones menores introducidas en PirELA y AcELA, estos dos derivados probablemente tienen menor afinidad que ELA por el complejo de histocompatibilidad mayor de clase I específico. Por consiguiente, con el fin de conservar la actividad completa de ELA, debe evitarse la formación de PirELA (Beck A. y col. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
La orexina A es un neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del consumo de alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales.
Recientemente se identificaron elevados niveles del pentapéptido QYNAD en el líquido cefalorraquídeo (CSF) de pacientes que padecen esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barré en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. y col. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Hay una gran controversia en la bibliografía sobre el mecanismo de acción del pentapéptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente su eficacia para interaccionar con, y bloquear canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica, que participa en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias del sistema nervioso central. Pero recientemente podría demostrarse no que QYNAD, sino su forma piroglutamada ciclada, pEYNAD, es la forma activa, que bloquea los canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica. Los canales de sodio se expresan a alta densidad en axones mielinados y desempeñan una función obligatoria en realizar potenciales de acción a lo largo de axones dentro del cerebro y la médula espinal de mamífero. Por tanto, se especula que participan en varios aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro humano. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de pEYNAD a partir de su precursor QYNAD.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, alteración de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, por administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor de QC de acuerdo con la presente invención puede conducir a supresión de fertilidad masculina.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, arterosclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Lo más preferentemente, dicho procedimiento y usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Incluso preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
En una realización preferente, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores
5 del depósito de proteínas amiloides, inhibidores de la síntesis de amiloide beta, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
Lo más preferentemente, dicho inhibidor de QC es un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Más específicamente, el agente mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de cisteína proteasa, inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), 10 potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de dipeptidil peptidasas, del modo más preferente inhibidores de DP IV; inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNF-alfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores, antagonistas de MCP-1 o un agente
15 seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BB 76163), interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Además, el otro agente puede ser, por ejemplo, un ansiolítico o antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en
20 (a) benzodiazepinas, por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), por ejemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,
(c)
antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina 25 (d) inhibidores de monoamina oxidasa (MAO),
(e)
azapironas, por ejemplo, buspirona, tandopirona,
(f)
inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo, venlafaxina, duloxetina,
(g)
mirtazapina,
(h)
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), por ejemplo, reboxetina, 30 (i) Bupropiona,
(j)
Nefazodona,
(k)
beta-bloqueantes,
(l)
ligandos de NPY-receptor: agonistas o antagonistas de NPY. En otra realización, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco contra la esclerosis múltiple seleccionado del 35 grupo que consiste en
a) inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, por ejemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. de HMR-1715, MNA-279), b) supresor autoinmunitario, por ejemplo, laquinimod, c) paclitaxel,
40 d) anticuerpos, por ejemplo, AGT-1, anticuerpo monoclonal anti-factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF), moduladores de receptores Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. de AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. de Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. de Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12,
45 e) preparaciones de ácido nucleico peptídico (PNA), por ejemplo, reticulosa, f) interferón alfa, por ejemplo, alfaferona, interferón alfa humano (sin. de Omniferon, Alfa Leucoferon),
g) interferón beta, por ejemplo, Frone, Avonex similar a interferón beta-1a, Betron (Rebif), análogos de interferón beta, proteína de fusión de interferón beta-transferrina, Betaseron similar a interferón beta-1b recombinante, h) interferón tau, i) péptidos, por ejemplo, AT-008, AnergiX.MS, inmunocina (alfa-inmunocina-NNSO3), péptidos cíclicos como ZD5 7349,
j) enzimas terapéuticas, por ejemplo, CD8 soluble (CD8s), k) plásmido que codifica autoantígeno específico para esclerosis múltiple y plásmido que codifica citocina, por ejemplo, BHT-3009,
l) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636,
10 m) antagonistas de TNF, por ejemplo, solimastat, lenercept (sin. de RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFR1), CC1069, n) TNF alfa, por ejemplo, etanercept (sin. de Enbrel, TNR-001) o) antagonistas de CD28, por ejemplo, abatacept, p) inhibidores de tirosina cinasas Lck,
15 q) inhibidores de catepsina K,
r) análogos de la proteína transportadora de la membrana dirigida a neuronas taurina y el inhibidor de calpaína derivado de plantas leupeptina, por ejemplo, Neurodur, s) antagonista del receptor-1 de quimiocinas (CCR1), por ejemplo, BX-471, t) antagonistas de CCR2,
20 u) antagonistas de receptores de AMPA, por ejemplo, ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel, v) bloqueantes de los canales de potasio, por ejemplo, fampridina, w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción de VLA-4/VCAM, por ejemplo,
TBC-3342, x) inhibidores de molécula de adhesión celular, por ejemplo, TBC-772, 25 y) oligonucleótidos antisentido, por ejemplo, EN-101,
z) antagonistas de la cadena ligera de la inmunoglobulina libre (lgLC) que se unen a receptores de mastocitos, por ejemplo, F-991, aa) antígenos inductores de la apoptosis, por ejemplo, Apogen MS, bb) agonista de receptores adrenérgicos alfa-2, por ejemplo, tizanidina (sin. de Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud,
30 Mionidine),
cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutámico y L-alanina, por ejemplo, acetato de glatiramer (sin. de Copaxone, COP-1, copolímero-1), dd) moduladores de la topoisomerasa II, por ejemplo, clorhidrato de mitoxantrona, ee) inhibidor de adenosina desaminasa, por ejemplo, cladribina (sin. de Leustatin, Milinax, RWJ-26251),
35 ff) interleucina-10, por ejemplo, ilodecacina (sin. de Tenovil, Sch-52000, CSIF), gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo, lisofilina (sin. de CT-1501R, LSF, lisofilina), hh) etanaminio, por ejemplo, SRI-62-834 (sin. de CRC-8605, NSC-614383), ii) inmunomoduladores, por ejemplo, SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS, jj) agonistas de receptores retinoides, por ejemplo, adapaleno (sin. de Differin, CD-271),
40 kk) TGF-beta, por ejemplo, GDF-1 (factor de crecimiento y diferenciación 1), II) TGF-beta-2, por ejemplo, BetaKine, mm) inhibidores de MMP, por ejemplo, glicomed,
nn) inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo, RPR-122818,
oo) inhibidores de purina nucleósido fosforilasa, por ejemplo, 9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina, peldesina (sin. de BCX-34, TO-200),
5 pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, por ejemplo, ISIS-104278,
qq) integrina alfa-4 antisentido (CD49d), por ejemplo, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) agentes inductores de citocinas, por ejemplo, nucleósidos, ICN-17261,
ss) inhibidores de citocinas,
tt) vacunas de proteínas de choque térmico, por ejemplo, HSPPC-96,
10 uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo, GGF-2 (sin. de neuregulina, factor de crecimiento de la glía 2),
w) inhibidores de catepsina S,
ww) análogos de bropirimina, por ejemplo, PNU-56169, PNU-63693,
xx) inhibidores de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos, por ejemplo, bencimidazoles como inhibidores de 15 MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, entérica o por vía oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Por tanto, se muestra que tales combinaciones 20 son eficaces y útiles para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende tanto la administración conjunta de al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración secuencial de los mismos.
La administración conjunta incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor de QC y al 25 menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que los contienen se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, 30 WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, 35 WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024,
40 WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden seleccionarse de, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar terapias inmunitarias activas y pasivas, es decir vacunas y anticuerpos monoclonales. Ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides 45 son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los productos terapéuticos de nanocuerpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloides de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (EIi Lilly y Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos
50 beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Son especialmente preferentes anticuerpos que reconocen el extremo N del péptido A!. Un anticuerpo adecuado que reconoce el extremo N de A! es, por ejemplo, Acl-24 (AC Immune SA). Un anticuerpo monoclonal contra péptido beta-amiloide se divulga en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se divulgan en el documento WO 2008/011348. Un procedimiento para la producción de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad asociada a amiloides se divulga en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de cisteína proteasa adecuados son inhibidores de catepsina B. En los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO 2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655, por ejemplo, se divulgan inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores.
Ejemplos de potenciadores PIMT son 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. También son útiles de acuerdo con la presente invención moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 03/059346, WO 2006/099352, WO 2006/078576, WO 2006/060109, WO 2006/057983, WO 2006/057945, WO 2006/055434, WO 2006/044497, WO 2006/034296, WO 2006/034277, WO 2006/029850, WO 2006/026204, WO 2006/014944, WO 2006/014762, WO 2006/002004, US 7,109,217, WO 2005/113484, WO 2005/103043, WO 2005/103020, WO 2005/065195, WO 2005/051914, WO 2005/044830, WO 2005/032471, WO 2005/018545, WO 2005/004803, WO 2005/004802, WO 2004/062625, WO 2004/043916, WO 2004/013098, WO 03/099202, WO 03/043987, WO 03/039454, US 6,562,783, WO 02/098849 y WO 02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa para los fines de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (EIi Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW840736X (GlaxoSmithKline pic), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2005/008250, WO 2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO 2005/097768, WO 2005/028440, WO 2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO 03/066592, WO 03/014075, WO 03/013527, WO 02/36555, WO 01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO 2005/040126, WO 2005/030731, WO 2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO 2004/101538, WO 2004/00958, WO 2004/089911, WO 2004/073630, WO 2004/069826, WO 2004/039370, WO 2004/031139, WO 2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO 03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO 01/77144 y WO 01/66564.
Inhibidores de gamma-secretasa adecuados para los fines de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY450139, LY-411575, AN-37124 (EIi Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA) y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US 6,011,155; US 6,107,317; US 6,110,949; US 6,124,305; US 6,172,081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE19834591, WO 97/40832 WO 95/15309, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501, WO 99/46272 WO 99/38501, WO 01/68603, WO 01/40180 WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/55105, WO 02/02560, WO 01/34594, WO 02/38541, WO 02/083128, WO 03/072556, WO 03/002593, WO 03/000250, WO 03/000180, WO 03/000181, EP1258476, WO 03/002553, WO 03/002531, WO 03/002530, WO 03/004496, WO 03/004498, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/037327, WO 03/040174, WO 03/045977, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/057666, WO 03/068748, WO 03/068757, WO 03/082817, WO 03/101449, WO 03/101958, WO 03/104229, WO 03/74500, WO 2004/007446, WO 2004/007468, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/026822, WO 2004/032836, WO 2004/033455, WO 2004/037169, WO 2004/041795, WO 2004/043940, WO 2004/048352, WO 2004/050022, WO 2004/052850, WO 2004/058266, WO 2004/064778, WO 2004/069162, WO 2004/071454, WO 2004/076433, WO 2004/076434, WO 2004/087053, WO 2004/089362, WO 2004/099185, WO 2004/103276, WO 2004/103993, WO 2004/108730, WO 2004/110436, WO 2004/111041 WO 2004/112701, WO 2005/000846, WO 2005/000848, W02005/011581, W02005/016911, WO 2005/023762, WO 2005/025554, WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/033106, WO 2005/037828, WO 2005/040095, WO 2005/044195, WO 2005/047297, WO 2005/051950, WO 2005/056003, WO 2005/056013, WO 2005/058849, WO 2005/075426, WO 2005/082348, WO 2005/085246, WO 2005/087235, WO 2005/095339, WO 2005/095343, WO 2005/095381, WO 2005/108382, WO 2005/113510, WO 2005/116014, WO 2005/116029, WO 2005/118555, WO 2005/120494, WO 2005/121089, WO 2005/121131, WO 2005/123685, WO 2006/995613; WO 2006/009886; WO 2006/013104; WO 2006/017292; WO 2006/019965; WO 2006/020017; WO 2006/023750; WO 2006/039325; WO 2006/041976; WO 2006/047248; WO 2006/058064; WO 2006/058628; WO 2006/066747; WO 2006/066770 y WO 2006/068978.
Inhibidores de DP IV para los fines de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline pic); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostato (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho
5 Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology (Instituto de investigación coreano de tecnología quimica)); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer lngelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.) y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferentes son
(i) compuestos similares a dipéptidos, divulgados en el documento WO 99/61431, por ejemplo N-valil prolilo, O
benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treoisoleucil pirrolidina y 15 sales de la misma, especialmente las sales fumáricas y L-alo-isoleucil pirrolidina y sales de la misma;
(ii) estructuras peptídicas, divulgadas en el documento WO 03/002593, por ejemplo tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, divulgadas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos divulgados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, divulgados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, divulgados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pic).
25 Inhibidores de la deposición de proteínas amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pic); colostrinina (ReGen Therapeutics pic); tramiprosato (Neurochem); AdPEDI(beta-amiloide1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University (Universidad de Georgetown)); ACU-5A5 (Acumen / Merck); transtiretina (State University of New York (Universidad estatal de Nueva York)); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (EIi Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto
35 Biologico Chemioterapica ABC SpA.); idudilast gotas oculares, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pic); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de Ia Recherche Scientifique (Centro Nacional de Investigación Científica)); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB
45 150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-1 1082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferente es rolipram.
Inhibidores de MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/091988, WO 2005/007614, WO 2004/089351, WO 01/26656, WO 01/12176, WO 99/57120, WO 99/57119, WO 99/13878, WO 98/40102, WO 98/01157, WO 96/20946, WO 94/07890 y WO 92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano 55 (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva
Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet,
5 Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); ciproxifan (INSERM), 1S,2S-2-(2-aminoetil)-1-(1Himidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-00380000-1049 (Novo Nordisk A/S) y Sch-79687 (Schering-Plough).
Inhibidores de PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos
10 JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537,
15 EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162,
20 US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Inhibidores de prolil endopeptidasa adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo Fmoc-AlaPyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
25 Otros compuestos adecuados que pueden usarse de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores de QC son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de los receptores de NPY.
Son preferentes de acuerdo con la presente invención los antagonistas de los receptores de NPY.
Ligandos o antagonistas adecuados de los receptores de NPY son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro30 1h-benz[e]indol-2-il-amina como se divulga en el documento WO 00/68197.
Antagonistas del receptor de NPY que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0614911, EP 0747357, EP 0747356 y EP 0747378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041 , 35 WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/30674, las patentes de Estados Unidos Nº 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; 6,114,336, la solicitud de patente japonesa JP 09157253; las solicitudes de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 y WO 99/15498; la patente de Estados Unidos Nº 5,328,899; la solicitud de patente alemana DE 3939797; las solicitudes de patente europea EP 355794 y EP 355793; y las solicitudes de patente japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Antagonistas 40 de NPY preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferentes incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos. Los antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0614911, EP 0747357, EP 0747356 y EP 0747378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/1991 1, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO
45 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041 , WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/99/15498, las patentes de Estados Unidos Nº 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; y la solicitud de patente japonesa JP 09157253. Antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente.
50 Compuestos particularmente preferentes incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos. Compuestos basados en aminoácidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferentemente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY preferentes incluyen los que se divulgan específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226 y, especialmente, amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)etil]arginina (ejemplo
55 4 de la solicitud de patente internacional WO 99/15498).
Agonistras del receptor M1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2004/087158, WO 91/10664.
Antagonistas del receptor M1 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (EIi Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-1017/ (PD-151832) (Pfizer Inc.).
5 Inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/071274, WO 2006/070394, WO 2006/040688, WO 2005/092009, WO 2005/079789, WO 2005/039580, WO 2005/027975, WO 2004/084884, WO 2004/037234, WO 2004/032929, WO 03/101458, WO 03/091220, WO 03/082820, WO 03/020289, WO 02/32412, WO 01/85145, WO 01/78728, WO 01/66096, WO 00/0254 WO 01/00215, W000115205, WO 00/23057, WO 00/33840, WO 00/30446, WO 00/23057,
10 WO 00/15205, WO 00/09483, WO 00/07600, WO 00/02549, WO 99/47131 WO 99/07359, WO 98/30243, WO 97/38993, WO 97/13754, WO 94/29255, WO 94/20476, WO 94/19356, WO 93/03034 y WO 92/19238.
Inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para los fines de la presente invención son por ejemplo donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigilo (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di
15 Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanin).
Antagonistas del receptor de NMDA y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/094674, WO 2006/058236, WO 2006/058059, WO 2006/010965, WO 2005/000216, 20 WO 2005/102390, WO 2005/079779, WO 2005/079756, WO 2005/072705, WO 2005/070429, WO 2005/055996, WO 2005/035522, WO 2005/009421, WO 2005/000216, WO 2004/092189, WO 2004/039371, WO 2004/028522, WO 2004/009062, WO 03/010159, WO 02/072542, WO 02/34718, WO 01/98262, WO 01/94321, WO 01/92204, WO 01/81295, WO 01/32640, WO 01/10833, WO 01/10831, WO 00/56711, WO 00/29023, WO 00/00197, WO 99/53922, WO 99/48891 WO 99/45963 WO 99/01416, WO 99/07413, WO 99/01416, WO 98/50075,
25 WO 98/50044, WO 98/10757, WO 98/05337, WO 97/32873, WO 97/23216, WO 97/23215, WO 97/23214, WO 96/14318, WO 96/08485, WO 95/31986, WO 95/26352, WO 95/26350, WO 95/26349, WO 95/26342, WO 95/12594, WO 95/02602, WO 95/02601, WO 94/20109, WO 94/13641, WO 94/09016 y WO 93/25534.
Antagonistas del receptor de NMDA adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 30 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz and Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-21 1; Sinabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University (Universidad de Dalhousie)); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG);
35 acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurénico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato de N-2-(adamantil)-hexametilenimina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec).
40 Además, la presente invención se refiere a politerapias útiles para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis o artritis, administrando un inhibidor de QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA); bloqueadores del receptor de angiotensina Il; diuréticos; bloqueadores de canales de calcio (CCB); bloqueadores beta; inhibidores de la agregación de plaquetas; moduladores de la absorción de colesterol; inhibidores de HMG-Co-A reductasa; compuestos que
45 aumentan el nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; donantes de óxido nítrico; inhibidores de la síntesis de matriz extracelular; inhibidores del factor de crecimiento o de la transducción de la señal de citocina; antagonistas de MCP1 e inhibidores de tirosina cinasa que proporciona efectos terapéuticos beneficiosos o sinérgicos sobre cada componente de monoterapia individual.
50 Se entiende que bloqueadores del receptor Il de angiotensina son los agentes activos que se unen al subtipo del receptor de AT1 del receptor de angiotensina Il pero no tienen como consecuencia la activación del receptor. Como consecuencia del bloqueo del receptor AT1, estos antagonistas pueden usarse, por ejemplo, como agentes antihipertensores.
Bloqueadores del receptor Il de angiotensina adecuados que pueden usarse en la combinación de la presente
55 invención incluyen antagonistas del receptor de AT1 que tienen características estructuras diferentes, siendo preferentes aquellos con estructuras no peptídicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsartán (EP 443983), losartán (EP 253310), candesartán (EP 459136), eprosartán (EP 403159), irbesartán (EP 454511), olmesartán (EP 503785), tasosartán (EP 539086), telmisartán (EP 522314), el compuesto con la designación E-4177 de la fórmula
el compuesto con la designación SC-52458 de la fórmula siguiente
y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la fórmula
o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Antagonistas del receptor AT1 preferentes son los agentes que se han aprobado y están disponibles en el mercado, siendo el más preferente valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina a angiotensina Il con inhibidores de ECA es una
10 variante exitosa para la regulación de presión sanguínea y, por lo tanto, también pone a disposición un procedimiento terapéutico para el tratamiento de la hipertensión.
Un inhibidor de ECA adecuado para usar en la combinación de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y
15 trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Inhibidores de ECA preferentes son los agentes que se han comercializado, del modo más preferente benazepril y enalapril.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidon. El diurético más preferente es hidroclorotiazida. Un diurético
20 comprende además un diurético ahorrador de potasio tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La clase de los BCC (bloqueadores de canales de calcio) comprende esencialmente dihidropiridinas (DHP) y no-DHP, tales como BCC de tipo diltiazem y de tipo verapamilo.
Un BCC útil en dicha combinación es preferentemente un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste
25 en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y es preferentemente un no-DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamilo, mibefradilo, anipamilo, tiapamilo y verapamilo, y
en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos BCC se usan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos antihipertensivos, contra la angina de pecho y antiarrítmicos.
Los BCC preferentes comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamilo o, por ejemplo dependiente del BCC específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Especialmente preferente como DHP es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente el besilato. Un producto especialmente representativo de no-DHP es verapamilo o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo.
Bloqueadores beta adecuados para su uso en la presente invención incluyen agentes bloqueadores betaadrenérgicos (bloqueadores beta), que compiten con epinefrina por receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de epinefrina. Preferentemente, los bloqueadores beta presentan selectividad por el receptor betaadrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y por lo tanto, no tienen un efecto alfa bloqueador significativo. Bloqueadores beta adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Cuando el bloqueador beta es un ácido o una base o es capaz de otro modo de formar sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, se considera que estas formas están abarcadas por el presente documento, y se entiende que los compuestos pueden administrarse en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, metoprolol se administra de forma adecuada como su sal tartrato, propranolol se administra de forma adecuada como la sal clorhidrato y así sucesivamente.
Los inhibidores de agregación de plaquetas incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de la absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
Los inhibidores de HMG-Co-A reductasa (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-coenzima-A reductasa o estatinas) se entiende que son los agentes activos que pueden usarse para reducir niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre.
La clase de inhibidores de HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen características estructurales diferentes. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los inhibidores de HMG-Co-A reductasa preferentes son los agentes que se han comercializado, siendo los más preferentes atorvastatina, pitavastatina o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que aumentan el HDL incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Ejemplos de inhibidores de CETP incluyen JTT7O5 divulgado en el ejemplo 26 de la patente de Estados Unidos Nº 6,426,365, expedida el 30 de julio de 2002, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La inhibición de la inflamación mediada por interleucina 6 puede lograrse indirectamente mediante la regulación de la síntesis endógena de colesterol y la depleción de isoprenoides o mediante la inhibición directa de la ruta de transducción de señal usando inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo del recetor de interleucina-6, oligonucleótico antisentido de interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de tirosina cinasa, inhibidores/anticuerpos de serina/treonina cinasa, inhibidores/anticuerpos de proteína activada por mitógeno (MAP) cinasa, inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos del factor nuclear kappaB (NF-∀B), inhibidores/anticuerpos de I∀B cinasa (IKK), inhibidores/anticuerpos de proteína-1 activadora (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterada, péptidos parciales de IL-6 o del receptor de IL-6 o proteína SOCS (supresores de la señalización de citocinas), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticoesteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor del factor de crecimiento o de la transducción de la señal de citocinas adecuado es, por ejemplo, R115777.
Un inhibidor de tirosina cinasa adecuado es tirfostina.
Inhibidores de renina adecuados se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferente es aliskiren, preferente en forma de la sal hemi-fumarato del mismo.
Antagonistas de MCP-1 puede seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión génica de VCAM-1y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los
5 documentos WO 02/070509, WO 02/081463, WO 02/060900, US 2006/670364, US 2006/677365, WO 2006/097624, US 2006/316449, WO 2004/056727, WO 03/053368, WO 00/198289, WO 00/157226, WO 00/046195, WO 00/046196, WO 00/046199, WO 00/046198, WO 00/046197, WO 99/046991, WO 99/007351, WO 98/006703, WO 97/012615, WO 2005/105133, WO 03/037376, WO 2006/125202, WO 2006/085961, WO 2004/024921, WO 2006/074265.
10 Antagonistas de MCP-1 adecuados son, por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGM-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122
15 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en general, incluiyendo enfermedades neurodegenerativas.
Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 son preferentes para el tratamiento de la 20 enfermedad de Alzheimer.
Del modo más preferente, el inhibidor de QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del grupo siguiente:
PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, posifeno, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), tramiprosato, EGb-761, TAK-070, doxofilina, teofilina, cilomilast, 25 tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigilo, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, ciproxifán, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina, cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), donepezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigilo, galantamina, tacrina, metrifonato, 30 memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartán, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina o simvastatina; dexametasona, cladribina,
35 rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betaferón.
En particular, se consideran las combinaciones siguientes:
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con atorvastatina para el tratamiento y/o la prevención de aterosclerosis,
40 -un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inmunodepresores, preferentemente rapamicina, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inmunodepresores, preferentemente
45 paclitaxel, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores AChE, preferentemente donepezil, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC
50 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con interferones, preferentemente aronex, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con interferones, preferentemente betaferón, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con interferones, preferentemente Rebif, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC 5 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con copaxona, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis,
10 -un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o
15 el tratamiento de artritis reumatoide,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis, seleccionándose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
20 -un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis, seleccionándose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC
25 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide, seleccionándose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la
30 prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC
35 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la
40 prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de WY25105, GW-840736X y CTS-21166,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de
45 WY-25105, GW-840736X y CTS-21166,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de WY-25105, GW-840736X y CTS21166,
50 -un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, seleccionándose el inhibidor de gamma-secretasa de LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccionándose el inhibidor de gammasecretasa de LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-12, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, seleccionándose el inhibidor de gamma-secretasa de LY-450139, LY4 y AN-37124.
Dicha politerapia es útil, en particular, para AD, FAD, FDD y neurodegeneración en el síndrome de Down, así como de aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Dichas politerapias pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menos proliferación, así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que tendría lugar con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y otros compuestos, consúltese, en particular, el documento WO 2004/098625 a este respecto, que se incorpora al presente documento por referencia.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se puede usar al menos un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados, como principio(s) activo(s). El/Los principio(s) activo(s) se mezcla(n) íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para la vía parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para fines tales como ayudar en la solubilidad o para su conservación.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita al ras y similares, una cantidad del (de los) principio(s) activo(s) necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita al ras y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferida 0,1 -30 mg/kg) y puede administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferida 1 -50 mg/kg por día) de cada principio activo o combinación de los mismos. Sin embargo, las dosificaciones, pueden variarse dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que está tratándose y el compuesto empleado. Se puede emplear el uso de cualquier administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. De forma alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada principio activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica
5 que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las que las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración
10 por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma adecuada, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, además de elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensión acuosa incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
15 La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, preferentemente aproximadamente 5 a 50 mg, de cada compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero sin quedar limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras,
20 comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una monodosis diaria, o la
25 dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos muy conocidos por los expertos habituales en la técnica. Para administrarse en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, naturalmente, continua en vez de intermitente durante toda la pauta de dosificación.
30 Por ejemplo, para administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales
35 como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersantes aromatizados adecuados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral se desean
40 suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol,
45 estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles a una diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
50 polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsiloncaprolactona, ácido polihidroxiburítico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
55 Los compuestos o combinaciones de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones y de acuerdo con pautas de dosificación establecidas en la técnica, siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos tratados.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1.000 mg por mamífero por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada principio activo o combinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Una cantidad
5 eficaz del fármaco se suministra generalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces por día.
Dosificaciones óptimas que se van a administrar se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y
10 variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular que se está tratando, que incluyen la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, producirá la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica
15 que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferentemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, incluyendo en especial dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención,
20 incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen o se citan en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y páginas citadas en su interior) o las publicaciones anteriormente mencionadas.
25 Ejemplos
Ej.
Nombre Estructura PM Det [M+H]+ Ki [ M] CI50 [#M]
1
N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-N-butil2-nitroeteno-1,1-diamina 267,33 268,4 2,19 13,2
2
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-ciclohexanamina 293,36 294,1 0,50 4,87
3
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)bencenamina 287,32 288,2 1,17 9,97
4
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1amina 337,38 338,2 0,52 5,37
5
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4clorobencenamina 321,76 322,2 0,57 5,32
6
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina 355,31 356,2 0,54 4,41
7
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-4-metoxibencenamina 317,34 318,3 1,03 8,79
(continuación)
Ej.
Nombre Estructura PM Det [M+H]+ Ki [ M] CI50 [#M]
8
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-amina 345,35 346,1 0,54 4,46
9
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)benzo[d] [1,3 ]dioxol-5-amina 331,33 332,3 0,95 7,93
10
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina 347,37 348,4 0,92 8,89
11
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxibencenamina 377,40 378,4 0,74 6,41
12
N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina 347,37 348,2 0,61 8,89
Descripción de la síntesis general
5 Esquema 1: Síntesis general
Se disolvieron 1,1-bis(metiltio)-2-nitroeteno (I) (4,2 mmol, 1,0 eq.) y la amina (II) correspondiente en 20 ml de etanol seco y se agitó a reflujo durante 24 h. A continuación, se añadieron las imidazo-alquil-aminas (7, 8, 12) (4,2 mmol, 1,0 eq.) correspondientes y la mezcla se agitó a reflujo durante 24 h. El disolvente se eliminó y el producto bruto que quedó se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando un gradiente de
10 cloroformo/metanol para la elución.
Procedimiento de HPLC semipreparativa
El sistema consistía en el dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom) equipado con una columna de SP250/21 Luna® 100-7 C18 semipreparativa (Phenomenex. longitud: 250 mm, diámetro: 21 mm) Los compuestos se purificaron usando un gradiente a un caudal de 6 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era
15 agua, que contenían ambos ácido trifluoroacético al 0,1 % (v/v), aplicando el gradiente siguiente: 0 min -40 min, 40 95 % (A)
Síntesis de ejemplos
Ejemplo 1: N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-N-butil-2-nitroeteno-1,1-diamina
El compuesto se sintetizó a partir de n-butilamina (0,29 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 20 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,35 g (32,8%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 0,83-0,88 (m; 3H); 1,24-1,35 (m; 2H); 1,39-1,56 (m ancho; 2H); 2,03-2,17 (m ancho; 2H); 2,43-2,48 (m; 2H); 3,00-3,48 (m ancho; 4H); 4,16-4,25 (m; 2H); 6,45 (s; H); 7,18 (s ancho; H); 7,65 (s; H); 7,75 (s; H); 9,09 (s; H); 10,05 (s ancho; H) MS m/z 268,4 (M+H)+; ESIFTICR-MS: m/z 268,17653 ([M+H]+. Calculado para C12H22N5O2+ 268,17680); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 5,99 min (100%).
Ejemplo 2: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinyl)ciclohexanamina
El compuesto se sintetizó a partir de ciclohexanamina (0,34 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 5 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,29 g (24,7%); p.f.: 165,0-167,0 °C; RMN de 1H: δ 1,19-1,35 (m ancho; 6H); 1,50-1,53 (m; 2H); 1,601,63 (m; 2H); 1,77-1,79 (m; 2H); 1,91-1,95 (m;2H); 3,02-3,15 (m; 2H); 3,95-4,00 (m; 2H); 6,49 (s; H); 6,86 (s; H); 7,14 (s ancho; 2H); 7,59 (s; H); 10,17 (s ancho; H) MS m/z 294,1 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 316,17459 ([M+Na]+. Calculado para C14H23O2N5Na+ 316,17440); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 14,48 min (100%).
10 Ejemplo 3: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)bencenamina
El compuesto se sintetizó a partir de anilina (0,37 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,14 g (12,2%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,13-2,18 (m; 2H); 3,39-3,45 (m; 2H); 4,24-4,27 (m; 2H); 6,05-6,18 (s ancho; H); 7,18-7,26 (m; 2H); 7,27-7,32 (m; H); 7,39-7,46 (m; 2H); 7,65-7,68 (m;
15 H); 7,77-7,80 (m; H); 9,12 (s; H); MS m/z 288,2 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 288,14550 ([M+H]+. Calculado para C14H18O2N5+ 288,14550); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 15,13 min (97,2%).
Ejemplo 4: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina
El compuesto se sintetizó a partir de naftalen-1-amina (0,57 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
20 Rendimiento: 0,058 g (4,3%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,17-2,31 (m ancho; 2H); 3,32-3,65 (m ancho; 2H); 4,24-4,38 (m ancho; 2H); 7,41-7,52 (m ancho; H); 7,53-7,64 (m ancho; 4H); 7,66-7,73 (m ancho; H); 7,76-7,89 (m ancho; 3H); 7,94-8,07 (m; 2H); 9,07-9,19 (s; H); 9,98-10,31 (s ancho; H); MS m/z 338,2 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 338,16121 ([M+H]+. Calculado para C18H20O16N5+ 338,16115); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 21,60 min (91,5%).
25 Ejemplo 5: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina
El compuesto se sintetizó a partir de 4-clorobencenamina (0,51 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,13 g (10,1%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 1,98-2,08 (m; 2H); 3,22-3,33 (m; 2H); 3,98-4,05 (m; 2H); 6,06-6,21 (s ancho; H); 6,85-6,89 (s; H); 7,13-7,17 (s; H); 7,22-7,28 (m; 2H); 7,44-7,48 (m;
30 2H); 7,60-7,62 (s; H); MS m/z 322,2 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 344,08830 ([M+Na]+. Calculado para C14H16O2N5Na+ 344,08847); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 17,28 min (92,5%).
Ejemplo 6: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina
El compuesto se sintetizó a partir de 4-(trifluorometil)bencenamina (0,64 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
35 Rendimiento: 0,091 g (6,4%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,01-2,09 (m; 2H); 3,29-3,37 (m ancho; 2H); 3,99-4,06 (m; 2H); 6,22-6,32 (s ancho; H); 6,86-6,89 (s; H); 7,16-7,19 (s; H); 7,39-7,46 (m; 2H); 7,687,74 (m; 3H); MS m/z 356,2 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 356,13280 ([M+H]+. Calculado para C15H17O2N5F3+ 356,13289); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 21,87 min (94,6%).
Ejemplo 7: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-metoxibencenamina
40 El compuesto se sintetizó a partir de 4-metoxibencenamina (0,49 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,089 g (7,0%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,11-2,19 (m; 2H); 3,33-3,43 (m ancho; 2H); 3,74 (s; 3H); 4,22-4,28 (m; 2H); 6,08-6,21 (s ancho; H); 6,78-6,82 (m; 2H); 6,85-6,90 (m; H); 7,29-7,35 (m; H); 7,65-7,68 (m; H); 7,77-7,79 (m; H); 9,11 (s; H); MS m/z 318,3 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 318,15590.
45 ([M+H]+. Calculado para C15H20O3N5+ 318,15610); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 14,31 min (100%).
Ejemplo 8: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-amina
El compuesto se sintetizó a partir de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (0,60 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,13 g (11,3%); p.f.: 110,0 -112,0 °C; RMN de 1H: δ 1,97-2,07 (m; 2H); 3,20-3,30 (m; 2H); 3,97-4,03 (m; 2H); 4,23 (s; 4H); 5,98-6,15 (s ancho; 1H); 6,65-6,69 (m; H); 6,74-6,76 (m; H); 6,85-6,89 (m; 2H); 7,16 (s; H); 7,59(s; H); MS m/z 346,1 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 368,13290 ([M+Na]+. Calculado para C16H19O4N5Na+ 368,13293); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 12,51 min (94,7%).
5 Ejemplo 9: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina
El compuesto se sintetizó a partir de benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (0,55 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,15 g (11,3%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,06-2,19 (m; 2H); 3,22-3,42 (m; 2H); 4,19-4,27 (m; 2H); 6,03-6,07 (s; 3H); 6,66-6,71 (m; H); 6,84-6,87 (m; H); 6,91-6,96 (m; H); 7,66 (s; H); 7,78 (s;
10 H); 9,11 (s; H); MS m/z 332,3 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 332,13525 ([M+H]+. Calculado para C15H18O4N5+ 332,13533); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 13,05 min (98,0%).
Ejemplo 10: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxi-bencenamina
El compuesto se sintetizó a partir de 2,4-dimetoxibencenamina (0,61 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
15 Rendimiento: 0,13 g (9,4%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,00-2,22 (m ancho; 2H); 3,26-3,45 (m ancho; 2H); 3,64-3,82 (s ancho; 6H); 4,10-4,35 (m ancho; 2H); 5,71-6,00 (s ancho; H); 6,49-6,73 (m ancho; 2H); 7,05-7,16 (m ancho; H); 7,62-7,81 (m ancho; 2H); 9,11 (s; H); MS m/z 348,4 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 348,16650 ([M+H]+. Calculado para C16H22O4N5+ 348,16663); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 15,17 min (99,7%).
Ejemplo 11: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxi-bencenamina
20 El compuesto se sintetizó a partir de 3,4,5-trimetoxibencenamina (0,73 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,16 g (10,6%); p.f.: 41,0-43,0 °C; RMN de 1H: δ 1,94-2,12 (m; 2H); 3,18-3,31 (m; 2H); 3,60-3,68 (s ancho; 3H); 3,70-3,78 (s ancho; 6H); 3,97-4,08 (m; 2H); 6,09-6,31 (s ancho; H); 6,53-6,62 (m ancho; 2H); 6,84-6,91 (m; H); 7,13-7,21 (s ancho; H); 7,57-7,66 (s ancho; H); MS m/z 378,4 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 378,17673
25 ([M+H]+. Calculado para C17H24O5N5+ 378,17720); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 13,73 min (95,3%).
Ejemplo 12: N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxi-bencenamina
El compuesto se sintetizó a partir de 3,4-dimetoxibencenamina (0,61 g, 4,0 mmol) y 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina (0,5 g, 4,0 mmol) como se ha descrito antes.
Rendimiento: 0,13 g (9,4%); p.f.: oleoso a temperatura ambiente; RMN de 1H: δ 2,08-2,26 (m; 2H); 3,28-3,53 (m;
30 2H); 3,68-3,80 (m; 6H); 4,19-4,32 (m; 2H); 5,94-6,24 (s ancho; H); 6,72-6,89 (m ancho; 2H); 6,94-7,04 (m ancho; H); 7,64-7,72 (s ancho; H); 7,75-7,84 (s ancho; H); 9,15 (s; H); MS m/z 348,2 (M+H)+; ESI-FTICR-MS: m/z 348. 16658 ([M+H]+. Calculado para C16H22O4N5+ 348,16663); HPLC (∃ = 214 nm, [A]): TR 13,09 min (97,7%).
Evaluación de la actividad
Ensayos fluorométricos
35 Todas las mediciones se realizaron con a BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30 ºC. La actividad de QC se evaluó fluorométricamente usando H-Gln-!NA. Las muestras consistieron en sustrato fluorogénico 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidasa (Unizyme, Hørsholm, Dinamarca) en Tris 0,2 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 20 mM y un alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 320/410 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa.
40 La actividad de QC se determinó a partir de una curva patrón de !-naftilamina bajo condiciones de ensayo. Una unidad se define como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 μmol de pGlu-!NA a partir de H-Gln-!NA por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo fluorométrico, la actividad de QC se determinó usando H-Gln-AMC como sustrato. Las reacciones se llevaron a cabo a 30 ºC utilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las
45 muestras consistieron en concentraciones variables del sustrato fluorogénico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidasa (Qiagen) en Tris 0,05 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 5 mM y una alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 380/460 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determinó a partir de una curva patrón de 7amino-4-metilcumarina bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
50 Ensayo espectrofotométrico de QC
Este ensayo novedoso se usó para determinar los parámetros cinéticos para la mayoría de los sustratos de QC. La actividad de QC se analizó espectrofotométricamente usando un procedimiento continuo, que se derivó adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) utilizando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistieron en el sustrato de QC respectivo, NADH 0,3 mM, ácido %-cetoglutárico
5 14 mM y 30 U/ml de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 μl. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de QC y se siguieron monitorizando la disminución en la absorbancia a 340 nm durante 8-15 min.
Se evaluaron las velocidades iniciales y la actividad enzimática se determinó a partir de una curva patrón de amoniaco bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a 30 ºC usando el lector SPECTRAFluor Plus o el Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
10 Ensayo de inhibidor
Para el ensayo de inhibidor, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, excepto que se añadió el compuesto inhibidor supuesto. Para una prueba rápida de inhibición de QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de sustrato a 1 KM. Para investigaciones detalladas de la inhibición y determinación de valores de Ki, primero se investigó la influencia del inhibidor sobre las enzimas auxiliares. En cada caso
15 no hubo influencia sobre ninguna enzima detectada, permitiendo así la determinación fidedigna de la inhibición de QC. La constante inhibidora se evaluó ajustando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para la inhibición competitiva usando el software GraFit.
Procedimientos analíticos
El sistema de HPLC analítico consistía en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que usa una columna
20 analítica Li-Chrospher® 100 RP 18 (5 #m) (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos ácido trifluoroacético al 0,1 % (v/v) aplicando el gradiente siguiente: Procedimiento [A] 0 min -5 min – 5 % de (A), 5 min -17 min 5 – 15 % de (A), 15 min -27 min -15 – 95 % de (A), 27 min -30 min 95 % de (A). Procedimiento
25 [B]: 0 min -15 min 5 -50 % de (A), 15 min -20 min 50 -95 % de (A), 20min -23 min -95 % de (A). Procedimiento [C]: 0 min -20 min 5 -60 % de (A), 20 min -25 min -60 -95 % de (A), 25 min -30 min -95 % de (A). Las purezas de todos los compuestos comunicados en el informe se determinaron mediante el porcentaje del área del pico a 214 nm.
Los espectros de masas-ESI (ionización por termopulverización) se obtuvieron con un espectrómetro SCIEX API 365 30 (Perkin Elmer) usando un modo de ionización positiva.
Los espectros de ESI de ion positivo de alta resolución se obtuvieron a partir de un espectrómetro de masas de resonancia ciclotrónica de iones con transformada de Fourier Bruker Apex III 7Oe (Bruker Daltonics, Billerica, Estados Unidos) equipado con una célula Infinity™, un imán superconductor de 7,0 teslas (Bruker, Karlsruhe, Alemania), una guía de ion hexapolo de solo RF y una fuente de iones de electropulverización externa (API Apollo,
35 tensiones: placa final, -3,700V; capilar, -4,400 V, salida del capilar, 100 V; succionador 1,15 V; succionador 2,6 V). Se usó nitrógeno como gas secante a 150 ºC. Las soluciones de muestra se introdujeron en continuo mediante una bomba de jeringa a un caudal de 120 μl h-1. Todos los datos se recogieron con puntos de datos de 256 k y se completaron a cero a 1024 k mediante un promedio de 32 análisis.
Los puntos de fusión se detectaron usando un dispositivo de punto de fusión de Kofler. No están corregidos.
40 Los espectros de RMN de 1H (500 MHz) se registraron en un BRUKER AC 500. El disolvente fue DMSO-D6, a menos que se haya indicado lo contrario. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) hacia abajo a partir de tetrametilsilano. Los patrones de desdoblamiento se han diseñado como sigue: s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) y ancho (señal ancha).
Espectrometría de masas MALDI-TOF
45 La espectrometría de masas por desorción/ionización láser asistida por matriz se llevó a cabo usando el sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un analizador de tiempo de vuelo lineal. El instrumento estaba equipado con un láser de nitrógeno de 337 nm, una fuente de aceleración de potencial (5 kV) y un tubo de vuelo de 1,0 m. La operación del detector fue en el modo positivo y las señales se registran y se filtran usando el osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M conectado a un ordenador personal. Se mezclaron muestras (5 μl) con volúmenes iguales de la solución
50 de matriz. Para la solución de matriz se usó DHAP/DAHC, preparado disolviendo 30 mg de 2',6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de hidrogenocitrato de diamonio (Fluka) en 1 ml de acetonitrilo/TFA al 0,1 % en agua (1/1, v/v). Un pequeño volumen ( 1 μl) de la mezcla de matriz-analito se transfirió a una punta de la sonda y se evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio de preparación de muestras Hewlett-Packard G2024A) para garantizar la rápida y homogénea cristalización de muestras.
55 Para la prueba a largo plazo de ciclación de Glu1, se incubaron péptidos derivados de A! en 100 #l de tampón acetato de sodio 0,1 M, pH 5,2 o tampón bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a 30 ºC. Los péptidos se aplicaron en concentraciones de [A!(3
11)a] 0,5 mM o [A!(3-21)a] 0,15 mM y se añadieron 0,2 U de QC cada 24 horas. En el caso de A!(3-21)a, los ensayos contenían 1 % de DMSO. A diferentes tiempos, las muestras se sacan del tubo de ensayo, los péptidos se extraen usando ZipTips (Millipore) según las recomendaciones del fabricante, se mezclan con solución de matriz (1:1 v/v) y posteriormente se registran los espectros de masas. Los controles negativos no contienen QC o enzima desactivada por
5 calor. Para los estudios de inhibidores, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, con excepción del compuesto inhibidor añadido (5 mM o 2 mM de un compuesto de prueba de fórmula (I)).
Los primeros inhibidores de QC se divulgaron en los documentos WO 2004/098591 y WO 2005/075436. No hay otros inhibidores de QC potentes conocidos en la técnica. Lo mismo se cumple para combinaciones y composiciones para el tratamiento de enfermedades neuronales que comprenden inhibidores de QC. Los compuestos y combinaciones de la
10 invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, tienen mayor biodisponibilidad, son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y son más eficaces en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
15 A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra 'comprenden', y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende', se entenderá que implica la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y realizaciones de grupos citados 20 anteriormente.
Listado de secuencias
lt;110gt; Probiodrug AG
lt;120gt; Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa
lt;221gt; MOD_RES
lt;222gt; (17)..(17)
lt;223gt; AMIDACIÓN
5
lt;220gt;
lt;221gt;
MOD_RES
lt;222gt;
(10)..(10)
lt;223gt;
AMIDACIÓN
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Péptido sintético
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Péptido sintético
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Péptido sintético
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Péptido sintético
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Péptido sintético
lt;400gt; 20

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que:
    R1 representa alquilo C3-8, carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;
    en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
    y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6;
    o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
    A representa
    en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5;y
    B representa H o metilo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C3-8; carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;
    en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
    y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6,-SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2 y C(O)NH(alquilo C1-4);
    o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico anteriormente
    mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa carbociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12;
    en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y oxo;
    y en el que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C38, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2 y C(O)NH(alquilo C1-4);
    o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.
  6. 6.
    El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa fenilo condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.
  7. 7.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y representa -(CH2)3-.
  8. 8.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y representa -(CH2)4-.
  9. 9.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que B representa H.
  10. 10.
    El compuesto según la reivindicación 1 tal como se ha definido en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 12:
    (1)
    N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-N-butil-2-nitroeteno-1,1-diamina
    (2)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-ciclohexanamina
    (3)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)bencenamina
    (4)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina
    (5)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina
    (6)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)-bencenamina
    (7)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-metoxibencenamina
    (8)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina
    (9)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[d][1,3 ]dioxol-5-amina
    (10)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina
    (11)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxibencenamina
    (12)
    N-(1-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina
    o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de uno cualquiera de los mismos.
  11. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  13. 13.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, antiparkinsonianos, inhibidores de la deposición de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, anxiolíticos, antisicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
  14. 14.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 13, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DPIV o enzimas del tipo DPIV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de betasecretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
  15. 15.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en
    (i)
    enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, alteración en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por la célula, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteraciones en el consumo de alimento, alteraciones en el ciclo sueño/vigilia, alteración en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración en la función autónoma, alteración en el equilibrio hormonal o alteración en la regulación de fluidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,
    (ii)
    deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneración en el síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o
    (iii) artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
  16. 16.
    Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
    en la que R7 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo, y R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10,
    con un compuesto de fórmula (III)
    en la que A y B son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10.
ES08736366.9T 2007-04-18 2008-04-18 Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa Active ES2473621T3 (es)

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