ES2475765T3 - P�ptido antimicrobiano, formas ramificadas del mismo y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas - Google Patents
P�ptido antimicrobiano, formas ramificadas del mismo y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Download PDFInfo
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Abstract
Un péptido antibacteriano que consiste de la secuencia de aminoácidos KKIRVRLSA, caracterizado porque todos los aminoácidos están en configuración D.
Description
P�ptido antimicrobiano, formas ramificadas del mismo y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un p�ptido con actividad antimicrobiana fuerte contra bacterias Gram negativas y Gram positivas y cepas de Candida, con todos los amino�cidos de la secuencia pept�dica que est�n en configuración D. El p�ptido es particularmente resistente a la prote�lisis cuando se sintetizan en la forma tetra ramificada donde secuencias pept�dicas idénticas se unen entre s� por un andamiaje molecular apropiado. Esta forma hace al p�ptido particularmente adecuado para aplicaciones clónicas.
Antecedentes de la técnica
La emergencia cada vez mayor de bacterias resistentes a multif�rmacos es un asunto global, en general en aquellos países donde los antibióticos se usan ampliamente en clónicas. Un número de pat�genos como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Mycobacterium tuberculosis, algunos enterococos, Pseudomonas aeruginosa y muchas otras bacterias desarrollan resistencia contra los antibióticos más tradicionales as� como también contra aquellos de nueva generación (Wenzel y Edmond 2000). Por lo tanto se vuelve cada vez más importante desarrollar nuevos antibióticos. Esta demanda insta a la comunidad de investigadores y a las compa��as farmacéuticas a considerar agentes antimicrobianos nuevos. Los p�ptidos antimicrobianos se consideran unas de las mejores alternativas para antibióticos tradicionales que generalmente causan la selección de bacterias resistentes (Hancock y Sahl, 2006). Los p�ptidos más antimicrobianos son componentes de la inmunidad innata de los animales, que incluyen humanos, plantas y hongos (Zasloff, 2002). Usualmente ellos consisten de 6-50 residuos aminoac�dicos y tienen una carga neta positiva. Los p�ptidos cati�nicos interact�an selectivamente con membranas bacterianas ani�nicas y con otras estructuras cargadas negativamente tales como LPS y ADN. Las membranas eucari�ticas, en su capa externa, normalmente se cargan menos negativamente que la de las bacterias, y, de forma diferente a la membrana bacteriana, ellas además se estabilizan por moléculas de colesterol. Estas diferencias son la base de la especificidad de los p�ptidos cati�nicos. El mecanismo de acción de los p�ptidos antimicrobianos cati�nicos se debe por consiguiente a su aglutinación específica a las membranas bacterianas, que provoca la permeaci�n celular y, en algunos casos, la inhibición de las vías metabólicas.
Muchos estudios después, dirigidos a la identificación y caracterización de secuencias pept�dicas antimicrobianas mediante el estudio de su mecanismo de acción, su toxicidad para células eucari�ticas y su eficacia terapéutica cuando se administran en forma típica o en forma sist�mica. Desafortunadamente, hasta ahora dos problemas principales dificultaron el desarrollo de fármacos pept�dicos antimicrobianos. El primero es que la selectividad de los p�ptidos antimicrobianos naturales es generalmente demasiado baja para bacterias y ellos parecen ser muy tóxicos para células eucari�ticas, particularmente eritrocitos, lo que genera un alto nivel de hem�lisis. El segundo se relaciona a la vida media generalmente corta de los p�ptidos in vivo. Estas son las razones principales por las que solo pocos p�ptidos cati�nicos alcanzaron el mercado en los últimos 10 años (la polimixina y la daptomicina son ejemplos exitosos).
Hace pocos años, los investigadores comenzaron a concentrarse en la identificación de secuencias pept�dicas novedosas de origen no natural, seleccionadas en el laboratorio mediante diseño racional o tamizaje de librerías combinatoriales. La intención fue encontrar p�ptidos con mejores propiedades biológicas en términos de toxicidad general y especificidad para bacterias y vida media mejorada para el desarrollo de fármacos.
En el laboratorio de los inventores, se identificaron las secuencias pept�dicas no naturales, las que mostraron una actividad antimicrobiana fuerte especialmente contra bacterias Gram negativas (Pini y otros, 2005; Pini y otros, 2007; Pini y otros, 2010). La última versión mejorada de estos p�ptidos se llam� M33 (secuencia KKIRVRLSA; documento WO 2010/038220 A1) y se prob� in vitro para su capacidad de neutralizar LPS bacteriano e in vivo para su actividad antibacteriana y antinflamatoria en sepsis de modelos animales (Pini y otros, 2010). El p�ptido M33 pareció selectivo para bacterias Gram negativas con una ligera actividad contra solo dos cepas del Staphylococcus aureus Gram positivo. El p�ptido M33 se us� y describió en Pini y otros, 2010 y en WO2010/038220A1 siempre con amino�cidos en configuración L (L-M33). Sorprendentemente, la síntesis de la misma secuencia pept�dica con todos los amino�cidos en configuración D (D-M33) produjo no solo una mejor actividad para algunas bacterias Gram negativas sino además una fuerte actividad contra un panel de bacterias Gram positivas y hongos para los que el L-M33 no fue activo para nada. Este resultado es completamente inesperado, en que la sustitución de L amino�cido con su configuración D se conoce que incrementan la estabilidad pept�dica pero el efecto en la selectividad no fue predecible.
Descripci�n de la invención
Es un objetivo de la presente invención la secuencia pept�dica KKIRVRLSA caracterizado porque todos los amino�cidos est�n en configuración D (de aquí en adelante referido como D-M33), ya sea en la forma lineal (es decir monom�rica) o multimerizada (es decir dendrim�rica o ramificada) en un esqueleto de poliacrilamida, en un esqueleto de unidades de dextrano o en un esqueleto de unidades de etilenglicol, o, preferentemente, en un andamiaje que sigue la Fórmula general (I)
- 5
- en la cual R es el p�ptido reivindicado en la reivindicación 1 y descrito anteriormente; X es al menos una molécula bifuncional (en configuración R o S si es asimétrica), y:
- 10
- m=n= 0 y p=1, donde el p�ptido es un d�mero de la Fórmula (Ia);
o
m=1, p=1 y n= 0, donde el p�ptido es un tetr�mero de la Fórmula (Ib);
o
m=n=p=1, donde el p�ptido es un oct�mero de la Fórmula (Ic).
El grupo X comprende preferentemente al menos dos grupos amino funcionales, los que preferentemente se suministran por diamino�cidos tales como ornitina, norlisina, aminoalanina o ácido diaminopropi�nico, ya sean solos o unidos a residuos aminoac�dicos diferentes por un enlace pept�dico, particularmente β-ala.
Alternativamente, el grupo X se selecciona de un grupo que consiste de ácido asp�rtico, propilenglicol, ácido succ�nico, un diisocianato, o N,N-bis(3-aminopropilo)-glicina (BAPG) u otra poliamina dendrim�rica o moléculas poliac�dicas.
Los andamiajes basados en poliamina dendrim�rica de acuerdo con la invención pueden prepararse al seguir los procedimientos descritos en Tam, 1988; Tam y otros, 2002, Falciani y otros, 2005; Stasko y Schoenfisch, 2006; Rudovsk� y otros, 2006, los que se incorporan en la presente invención como referencia.
Es un objetivo adicional de la invención el p�ptido como se describe anteriormente para uso m�dico, preferentemente como un medicamento antibacteriano.
Es un objetivo adicional de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmac�uticamente aceptable y eficaz del p�ptido como se describe anteriormente. La composición puede estar en la forma de una solución inyectable para administración sist�mica, preferentemente en la forma de una solución inyectable para usar como agente desintoxicante para la neutralización de LPS, aún preferentemente en la forma de colirio, enjuague bucal, ungüento, aerosol, o solución para administración típica.
Es un objetivo adicional de la invención un preparado desinfectante y/o detergente con actividad antibacteriana que comprende el p�ptido de la invención.
Es un objetivo adicional de la invención el uso del p�ptido de la invención como un conservante para la preparación de productos alimenticios y/o de productos cosméticos y/o de productos homeopáticos.
Es otro objetivo de la presente invención el uso de tal p�ptido como agente antimicrobiano para aplicaciones m�dicas, veterinarias y agron�micas.
El p�ptido de la invención es ventajoso en comparación con los p�ptidos M6 o L-M33 ya descritos, en EP 1 789 436 B1 y en documento WO 2010/038220 A1, respectivamente, por su mejor eficacia contra Gram negativas y especialmente por su actividad contra bacterias Gram positivas como se muestra en las siguientes tablas. Esta característica crucial, junto con su actividad antimicrobiana muy esperanzadora, hace al p�ptido D-M33 un candidato óptimo para el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram positivas.
La invención se describir� ahora mediante ejemplos no limitantes con referencia a las siguientes figuras: FIGURA 1
F�rmula del p�ptido (L o D) M33 tetra ramificado donde los grupos amino funcionales son amino�cidos lisina.
FIGURA 2
Efecto de L-M33, D-M33 tetra ramificados e Indolicidina monom�rica en la hem�lisis de eritrocitos humanos. Las figuras muestran la actividad hemol�tica de los tres p�ptidos en eritrocitos humanos evaluada por medio de la resistencia osm�tica del eritrocito del método Parpart en NaCl. El porcentaje de hem�lisis se calcula por medio de una curva de calibración obtenida mediante la incubaci�n de eritrocitos con incrementos en las concentraciones de NaCl. Luego de 30 min de incubaci�n, L-M33 y D-M33 (a la máxima concentración probada) solo presentaron una actividad hemol�tica débil (<5%). El p�ptido antimicrobiano natural Indolicidina pareció más hemol�tico. El porcentaje de hem�lisis de sangre no tratada luego de 19 horas (control) es muy limitado (< 1%).
FIGURA 3
Perfil de HPLC del p�ptido tetra ramificado D-M33 incubado en suero humano a 0 h (Fig. 3A) y 24 h (Fig. 3B). El tiempo de retención de D-M33 se indica por una flecha.
FIGURA 4
Actividad antibacteriana in vivo del p�ptido D-M33 tetra ramificado. Los ratones Balb-c (20 g) se inyectaron de forma intraperitoneal con una cantidad letal de células TG1 de E. coli (1 x 109 ufc). La línea cont�nua (Ctr) indica los ratones inyectados solo i.p. con bacterias y no con D-M33. La línea irregular indica los ratones inyectados i.p. con bacterias y una inyección sencilla de p�ptido D-M33 10 mg/Kg 1 hora más tarde.
FIGURA 5
Actividad antibacteriana in vivo del p�ptido D-M33 tetra ramificado. Los ratones Balb-c (20 g) se inyectaron de forma intraperitoneal con una cantidad letal de células USA 300 de S. aureus (5 x 106 ufc) mezcladas en una solución de mucina 7%. La línea control (Ctr) indica los ratones inyectados i.p. solo con bacterias y no con D-M33. La línea D-M33 indica los ratones inyectados i.p. con bacterias y una inyección sencilla de p�ptido D-M33 25 mg/Kg 1 hora más tarde. P
< 0.05.
FIGURA 6
Perfiles de HPLC de p�ptidos tetra ramificados L-M33 (A) y D-M33 (B) luego de la incubaci�n con la proteasa Aureolisina derivada de S. aureus. L-M33 parece degradarse luego de solo 1 hora de incubaci�n con la enzima (ver picos resaltados en A). D-M33 no mostr� degradación luego de 24 horas de incubaci�n.
DESCRIPCI�N DETALLADA DE LA INVENCIÓN
S�ntesis del p�ptido
El p�ptido monom�rico se sintetizó como amida pept�dica mediante un sintetizador automático (MultiSynTech, Witten, Alemania) en una resina Rink Amide MBHA (Nova Biochem) con el uso de la sustancia química 9fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y la activación de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato/1,3diisopropiletilamina. Las moléculas de p�ptido ramificadas (MAPs) se sintetizaron en resina Wang Fmoc4-lys2-lys-βala. Los grupos de protección de cadena lateral fueron tritilo para Gln, ter-butoxicarbonilo para Lys, 2,2,4,6,7pentametildihidrobenzofurano-5-sulfonilo para Arg, y ter-butilo éter para Ser. Los p�ptidos se clivaron después de la resina y desprotegieron con ácido trifluoroac�tico que contiene agua y triisopropilsilano (95/2.5/2.5). Los p�ptidos crudos se purificaron mediante cromatograf�a de fase reversa en una columna Vydac C18. El intercambio de contra i�n TFAcetato-acetato se realiza en una resina de intercambio iónico (AG1-X8 acetato, Biorad) y los p�ptidos se liofilizan y aíslan como p�ptido CH3COO-. La identidad y pureza de los productos finales se confirm� mediante espectrometr�a de masa (MS) MALDI-TOF Ettan™ (Amersham Biosciences).
La estructura de un p�ptido M33 tetra ramificado como se describe anteriormente se reporta en la Figura 1.
Actividad antibacteriana de p�ptidos tetra ramificados
La concentración inhibidora mínima (MIC) se determin� mediante un ensayo de microdiluci�n estándar como se recomienda por el Comité Nacional para Ent�ndares de Laboratorios Cl�nicos (NCCLS) con el uso de caldo de cultivo Mueller-Hinton (MH) suplementado con cati�n (Oxoid Ltd. Basingstoke, UK) y un in�culo bacteriano de 5 � 104 ufc por pocillo, en un volumen final de 100 él. Los resultados se registraron mediante inspección visual luego de 24 h de incubaci�n a 37�C.
Los p�ptidos MICs se determinaron contra cepas de especies bacterianas diversas, que incluyen pat�genos Gram
5 negativos y Gram positivos (Tabla 1 y 2). La actividad de D-M33 tetra ramificado se mantuvo contra cepas MDR con varios mecanismos de resistencia (tales como beta lactamasas de amplio espectro y carbapenemasas), que incluyen cepas MDR de P. aeruginosa de pacientes con CF. La actividad antimicrobiana de D-M33 tetra ramificado pareció ligeramente mejor con respecto al L-M33 tetra ramificado para cepas MDR de Pseudomonas y una cepa de Klebsiella y sensiblemente mejor respecto a L-M33 tetra ramificado para las dos cepas de Staphyloccoccus aureus reportadas en
10 Tabla 1.
Tabla 1
- Especies de bacteria y cepas
- Características y resistencias L-M33 (�M) D-M33 (�M)
- P. aeruginosa PAO-1
- cepa de referencia 1.5 0.7
- P. aeruginosa VenM rugosa 05/04/2005^
- FQr AGr ESCr NEMr 3 0.7
- P. aeruginosa OGB6-1^
- FQr AGr ESCr NEMr(MBL/IMP-13) 1.5 0.7
- Klebsiella pneumoniaeATCC 13833
- cepa de referencia 1.5 0.7
- Klebsiella pneumoniaeFIPP
- FQr AGr ESCr NEMr(KPC-3) 1.5 3
- E.coli ATCC 25922*
- cepa de referencia 1.5 1.5
- E.coli W03BG0025*
- FQr AGr ESCr(ESBL/CTX-M-15) 0.7 1.5
- Enterobacter cloacaeW03AN0041
- ESCr (ESBL/SHV-12) 0.7 3
- Acinotebacter baumanniiRUH 134
- Cepa de Referencia, Clon europeo II 1.5 3
- Acinotebacter baumanniiRUH 875
- Cepa de Referencia, Clon europeo II 1.5 3
- Staphylococcus aureus MU 50 ATCC 700699
- Cepa de Referencia, resistente a vancomicina 6 3
- Staphylococcus aureus3851
- Vancomicina intermedia 6 0.7
- Las cepas probadas incluyeron ya sean cepas de referencia (indicadas) o aislados cl�nicos (en general que muestran un fenotipo MDR); los rasgos de resistencia relevantes y los mecanismos de resistencia se indican:_FQr, resistente a fluoroquinolonas; AGr, resistente a aminoglic�sidos (gentamicina, amikacina, y/o trobamicina); ESCr, resistente a cefalosporinas de amplio espectro; NEMr, resistencia a carbapenemos (imipenemo y/o meropenemo), ESBL, β-lactamasa de amplio espectro; MBL, metalo-β-lactamasa ^Aislados cl�nicos de pacientes con Fibrosis Qu�stica
La concentración inhibidora mínima de D-M33 tetra ramificado se prob� por consiguiente contra un panel de bacterias
15 Gram positivas y hongos para los que el L-M33 tetra ramificado no fue activo a concentraciones por debajo de 24 �M (Tabla 2). Sorprendentemente, el D-M33 tetra ramificado es activo contra todos los microorganismos probados, con la mejor eficacia (0.35 �M) para las cepas de S. epidermidis y una cepa de S. capitis. La MIC de 0.35 �M nunca se report� para L-M33 tetra ramificado contra bacterias Gram negativas.
20 Tabla 2
- Especies de bacteria y cepas
- Características y resistencias MIC D-M33 (�M)
- S. pneumoniaeATCC 49619
- cepa de referencia 6
- S. pneumoniae47C12
- aislado cl�nico, no resistente 12
- S. pneumoniae47D22
- aislado cl�nico, resistente a macr�lidos, tetraciclina, cotrimosazol 6
- S. agalactiaeATCC
- cepa de referencia 1.5
- Especies de bacteria y cepas
- Características y resistencias MIC D-M33 (�M)
- 13813
- S. epidermidisATCC 14990
- cepa de referencia 0.35
- S. epidermidis 4761/1
- aislado cl�nico, no resistente 0.35
- S. epidermidis 6154
- aislado cl�nico, no resistente 0.35
- S. capitis ATCC 27840
- cepa de referencia 0.35
- S. aureus ATCC 29213
- cepa de referencia 3
- S. aureus 3851
- aislado cl�nico, resistente intermedio a vancomicina 1.5
- S. aureus Fi-Fran
- aislado cl�nico, no resistente 1.5
- E. faecalis ATCC 29212
- cepa de referencia 0.7
- E. faecalis FI74B4 VSE
- aislado cl�nico, no resistente 0.7
- E. faecium FI81B1 VRE
- aislado cl�nico, resistente a vancomicina 0.7
- E. faecium FI81B2 VSE
- aislado cl�nico, no resistente 0.7
- C. glabrata ATCC 90030
- cepa de referencia 12
- C. parapsilosisATCC 90018
- cepa de referencia 1.5
- C. albicans 9833
- aislado cl�nico, resistente al itraconazol 24
- C. tropicalis 6597
- aislado cl�nico, resistente al flucanonazol, itraconazol, voriconazol y 5'-fluorocitosina 12
- C. krusei A TCC 6268
- cepa de referencia 6
Actividad hemol�tica del p�ptido D-M33 tetra ramificado
La hem�lisis de eritrocitos humanos frescos se determin� con el uso del método de Parpat, que se resume como sigue.
5 Se elabor� una curva de calibración mediante la suspensión de eritrocitos humanos frescos en amortiguador fosfato (pH 7.4, fosfato sádico 110 mM) con varias concentraciones de NaCl e incub� por 30 min a temperatura ambiente. Las muestras se centrifugaron a 500 � g por 5 minutos, y la hemoglobina liberada se control� mediante la medición de la absorbancia de los sobrenadantes a 540 nm. La absorbancia obtenida con 0.1% NaCl correspondió a 100% de lisis y con 1% NaCl, a 0% lisis. Los p�ptidos disueltos en PBS se añadieron a la solución de eritrocitos humanos a
10 concentraciones diversas. La suspensión resultante se incub� de forma separada a 37�C por 2 h y 24 h. La liberación de la hemoglobina se control� mediante la medición de la absorbancia del sobrenadante a 540 nm luego de la centrifugaci�n y el porcentaje de hem�lisis se calcul� con el uso de la curva de calibración.
Una característica muy importante es que, contrario a los p�ptidos más anticrobianos descritos hasta ahora, el D-M33
15 tetra ramificado muestra un insignificante grado de hem�lisis (Fig. 2), que sugiere su posible uso además a través de administraciones sist�micas.
Estabilidad del p�ptido
20 Se incubaron 8 él de una solución de p�ptidos 1-mg/ml a 37�C con 20 él de suero humano (Fig. 3) o plasma. Muestras retiradas a tiempo 0 (Fig. 3A) y después de 24 h (Fig. 3B) se precipitaron con 200 él de metanol, centrifugaron por 1 min a 10 000 g y diluyeron con 800 él de 0.1% TFA en agua. Estas soluciones se analizaron por HPLC usando una columna C18. Los controles para el tiempo de retención pept�dico en la mezcla cruda se obtuvieron mediante la adición de la misma concentración de p�ptidos tetra ramificados a sobrenadantes de plasma o suero tratados con metanol y
25 centrifugados como anteriormente, corriendo la mezcla inmediatamente. El análisis por MS del sobrenadante de las soluciones crudas se realizó en un espectrómetro de masa MALDI TOF ETTAN. Los resultados se reportaron en la Figura 3.
Actividad antibacteriana in vivo
30 El p�ptido D-M33 tetra ramificado se analizó para su actividad antibacteriana en ratones infectados con cantidades letales de la bacteria Gram negativa E. coli o la bacteria Gram positiva S. aureus.
El número más pequeño causante de infección letal del 100% (LD100) luego de la inyección intraperitoneal (i.p.) fue 1.5 � 109 con E. coli y 5 � 106 con S aureus. La LD100 bacteriana mat� a los ratones en 15-24 horas. Los ratones Balb-c se infectaron con la LD100 de bacteria y trataron 1 hora más tarde por administración i.p. con el p�ptido.
Siguiente a la infección con bacteria, el D-M33 protegió de señales de sepsis y muerte (sobrevivencia de 7 días) al 100% de los animales cuando se administr� en una dosis sencilla a una concentración de 10 mg/Kg para E. coli (Fig. 4) y 25 mg/Kg para S. aureus (Fig. 5). El D-M33 no produjo señales aparentes de toxicidad en animales tratados i.p. con una dosis de p�ptido de 100 mg/Kg (no mostrado), 10 veces la dosis reportada en la Figura 4 y 4 veces la dosis de la Fig. 5.
Estabilidad del p�ptido a proteasas bacterianas
El D-M33 demostr� ser más estable a proteasas bacterianas que el L-M33. La Figura 6 muestra la incubaci�n de ambos p�ptidos con la proteasa Aureolisina de S. aureus, la que parece particularmente activa contra L-M33 e inactiva contra D-M33 dentro de 24 horas.
Bibliograf�a
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LISTA DE SECUENCIAS
<110> SETLANCE S.R.L.
<120> P�ptido antimicrobiano, formas ramificadas del mismo y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
<130> 1350PCT
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Desconocido
<220>
<223> p�ptido artificial
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> amino�cidos en configuración D
<400> 1
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un p�ptido antibacteriano que consiste de la secuencia de amino�cidos KKIRVRLSA, caracterizado porque todos los amino�cidos est�n en configuración D.
- 5 2. El p�ptido de acuerdo con la reivindicación 1, dicho p�ptido que est� en la forma de p�ptido lineal.
- 3. El p�ptido de acuerdo con la reivindicación 1, dicho p�ptido est� multimerizado en un esqueleto de poliacrilamida, en un esqueleto de unidades de dextrano o en un esqueleto de unidades de etilenglicol.
- 10 4. El p�ptido de acuerdo con la reivindicación 1, dicho p�ptido est� multimerizado en un andamiaje que tiene la siguiente Fórmula (I)
en la cual R es el p�ptido reivindicado en la reivindicación 1; X es al menos una molécula bifuncional, y: m=n= 0 y p=1, donde el p�ptido es un d�mero de la Fórmula (Ia)o m=1, p=1 y n= 0, donde el p�ptido es un tetr�mero de la Fórmula (Ib)o m=n=p=1, donde el p�ptido es un oct�mero de la Fórmula (Ic) - 5. El p�ptido multimerizado de acuerdo con la reivindicación 4, en donde X comprende al menos dos grupos 5 amino funcionales.
- 6. El p�ptido de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X es un amino�cido seleccionado de lisina, ornitina, norlisina, amino alanina o ácido diaminopropi�nico, o un dip�ptido que contiene uno de estos amino�cidos.
- 10 7. El p�ptido de acuerdo con reivindicación 6, en donde dicho p�ptido se representa por la siguiente fórmula química:
- 8. El p�ptido multimerizado de acuero con la reivindicación 4, en donde X se selecciona de ácido asp�rtico, ácido glut�mico, propilenglicol, ácido succ�nico, un diisocianato, N,N-bis(3-aminopropilo)-glicina (BAPG).
- 20 9. El p�ptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso m�dico.
- 10. El p�ptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores como un fármaco antibacteriano.
- 11. El p�ptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento de las 25 infecciones causadas por bacterias Gram positivas.
-
- 12.
- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del p�ptido de acuerdo con las reivindicaciones 1-8.
-
- 13.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la forma de solución inyectable para la
5 administración sist�mica, o en la forma de colirio, enjuague bucal, ungüento, o solución para administración típica. - 14. Un preparado desinfectante y/o detergente con actividad antibacteriana que comprende al p�ptido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.
- 15. Uso del p�ptido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 como un conservante para alimento, cosmético o productos homeopáticos.
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