ES2477233T3 - Liposomas que contienen prostaglandina E1 (PGE1), formulaciones que los contienen y su uso - Google Patents

Liposomas que contienen prostaglandina E1 (PGE1), formulaciones que los contienen y su uso Download PDF

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Abstract

Liposomas unilamelares que comprenden PGE1 en combinación con L-carnitina, en los que en la superficie externa de dichos liposomas hay polímeros hidrófilos

Description

Liposomas que contienen prostaglandina E1 (PGE1), formulaciones que los contienen y su uso
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas, y en particular a las que comprenden liposomas.
Estado de la técnica
El propósito de la presente invención es proporcionar liposomas eficaces y seguros que encapsulan prostaglandina E1 (PGE1) para el tratamiento (tras la administración sist�mica) de trastornos vasculares en pacientes diabéticos, y para el tratamiento local (tras la administración típica) de úlceras cut�neas y retinopat�as diab�ticas.
Cuando se administra de manera sist�mica, se sabe que la prostaglandina E1 (PGE1) se metaboliza rápidamente en el pulmón, de forma que obviamente se pierde la mayoría de su eficacia. Para superar el problema anteriormente mencionado, se han estudiado los liposomas de fosfatidilcolina u otros fosfol�pidos para determinar la viabilidad de obtener la liberación del complejo PGE1-a-ciclodextrina para el tratamiento de afecciones patológicas asociadas a la diabetes (véase, por ejemplo, Toyota T. et al.: Lipo-PGE1. A new lipid-encapsulation of prostaglandin E1: placebo and prostaglandin E1 controlled trails in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers. Prostaglandins 1993, 46, 453-468.
En la investigación previa (véase Golub M. et al.: Metabolism of prostaglandins A1 and E1. J. Clin. Invest. 1975; 56, 1404-1410), se usaron liposomas de fosfatidilcolina como vehículo del fármaco para permitir que PGE1 pasase más all� del filtro pulmonar y evitar que fuera metabolizada por la 15-hidroxi deshidrogenasa.
Dada la importancia del uso de PGE1-a-ciclodextrina en el tratamiento de las enfermedades vasculares de los diabéticos, y para el tratamiento local de úlceras cut�neas y retinopat�as diab�ticas, existe la necesidad evidente de desarrollar formulaciones nuevas capaces de superar los problemas anteriormente mencionados, asegurando una prolongación eficaz de la semivida de la PGE1 administrada y facilitando la liberación del fármaco en el sitio necesario.
Sumario de la invención
Se describen liposomas unilamelares que encapsulan PGE1 y/o PGE1-a-ciclodextrina, en combinación con Lpropionil carnitina, cuya superficie externa est� revestida con pol�meros hidrófilos.
Descripci�n detallada de la invención
La presente invención permite superar los problemas anteriormente descritos gracias a la combinación de liposomas unilamelares que comprenden prostaglandina E1 con L-propionil-carnitina, en cuya superficie externa hay presentes pol�meros hidrófilos.
De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que dicho revestimiento de pol�meros no solamente permite una mejor adhesión a las células del tejido endotelial, sino que también mejora la estabilidad del liposoma en el plasma y por lo tanto prolonga su tiempo de circulación, con un incremento consiguiente en la semivida del fármaco y una capacidad mejorada del sistema de administración para unirse a un sitio específico.
Los liposomas unilamelares según la invención consisten en una vesícula fosfolip�dica que contiene un núcleo de disolución acuosa.
Los fosfol�pidos que constituyen la pared de la vesícula son fosfol�pidos naturales o sintéticos, dada su elevada biocompatibilidad y atoxicidad.
Los fosfol�pidos adecuados para el uso según la invención incluyen, por ejemplo: fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, dimiristoilfosfatidilcolina (DPMC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), palmitoil-estearoilfosfatidilcolina, esfingomielina.
Los liposomas pueden incluir también aditivos que sirven como estabilizantes o modificadores de la carga superficial, tales como colesterol, sulfato de colesterol.
La disolución acuosa contenida en la vesícula consiste en tampón fosfato o solución fisiológica.
Los liposomas descritos anteriormente encapsulan el ingrediente activo (ya sea en forma libre [PGE1] o en forma de un compuesto de inclusión [PGE1-a-ciclodextrina]) y L-propionil-carnitina, cuyo propósito es facilitar la betaoxidaci�n de las cadenas de lípidos, incrementando el metabolismo de las células endoteliales.
La superficie externa de los liposomas se reviste después con pol�meros hidrófilos, tales como poli-L-lisina (PLL), poliornitina y fibronectina, o mezclas de las mismas.
Se prefiere poli-L-lisina para asegurar la adhesión a las células en las placas de cultivo, ya que se ha demostrado que la poli-L-lisina hace que el liposoma se adhiera a las células endoteliales.
Las vesículas unilamelares pequeñas (SUV) según la invención se pueden preparar mediante el uso de técnicas conocidas, partiendo de vesículas lipos�micas multilamelares (MLV) mediante extrusi�n de estas últimas a través de filtros de policarbonato, mediante el uso de un extrusor adecuado, o mediante homogeneización.
Las SUV as� obtenidas se revisten después con los pol�meros hidrófilos "haciendo gotear" los liposomas gota a gota en la disolución de pol�meros bajo una agitaci�n constante.
Las vesículas lipos�micas multilamelares (MLV) se pueden preparar también, según métodos conocidos, mediante la dispersi�n de todos los componentes (fosfol�pidos, cualquier estabilizante, PEG1 y/o PGE1-a-ciclodextrina, carnitina) en tampón fosfato (pH 7,4) con agitaci�n mecánica a una temperatura mayor que la temperatura de transición (Tc) del fosfol�pido que se est� usando. Las MLV resultantes se usan para obtener SUV mediante extrusi�n a través de una membrana de policarbonato o mediante homogeneización. Las SUV as� obtenidas se purifican después mediante la eliminación del ingrediente activo sin encapsular mediante di�lisis.
Las formulaciones para el uso sist�mico, por lo tanto, consisten en los liposomas as� obtenidos diluidos de manera adecuada - con solución salina, por ejemplo - para obtener una formulación adecuada, por ejemplo, para la administración sist�mica mediante inyección venosa en una infusión lenta a lo largo de 24 horas.
Si se necesitan formulaciones para uso t�pico (p.ej. para el tratamiento de úlceras o retinopat�as, como se mencion� previamente), los liposomas se dispersan en películas de pol�meros adecuados.
Dichas películas se conocen y se preparan mediante el uso de pol�meros orgánicos, tales como hialuronato sádico, hidroxipropilcelulosa (HPMC), polietilen glicol 400 (PEG 400) y agua, en proporciones adecuadas, y se caracterizan por sus propiedades viscoel�sticas, su grosor y bio-adhesión in vitro, mediante el uso de un re�metro, un micrómetro y un tensi�metro, respectivamente.
Las películas se usan después para preparar la medicaci�n para la aplicación in situ que consiste, por ejemplo, en tiras de diversos tamaños a aplicar sobre lesiones o sobre la superficie a tratar. También pueden estar en forma de lentes de contacto para aplicarlas directamente en el ojo para el tratamiento de retinopat�as.
Si es necesario, las formulaciones también se pueden liofilizar y posteriormente reconstituir en el momento de su uso.
La eficacia (E%) de la encapsulaci�n del ingrediente activo y la carnitina en los liposomas se determin� mediante HPLC (obviamente después de haber descompuesto los liposomas con un agente de lisis de membranas adecuado, tal como Triton X-100).
Los liposomas se caracterizaron basándose en sus dimensiones, índice de polidispersi�n (PI) y potencial z, aunque sus características morfológicas y estructurales se estudiaron en un microscopio electrónico de transmisión (TEM) y en un microscopio óptico de luz polarizada.
Los estudios de liberación in vitro se llevaron a cabo mediante el uso de celdas de difusión de Franz.
Los liposomas revestidos y sin revestir se ensayaron después in vitro, mediante el uso de células endoteliales para determinar el efecto de los pol�meros usados sobre la adhesión de las vesículas a dichas células.
Tambi�n se determin� la distribución de PGE1 dentro de las células.
Las células se trataron con los liposomas revestidos con pol�meros hidrófilos y que contenían PGE1 (en forma libre y de complejo). Los liposomas se "marcaron" con colorantes hidrófilos y lip�filos para permitir que se pudieran localizar dentro de la célula. Al final del experimento, las células se fijaron y se estudiaron al microscopio para determinar la interiorizaci�n de los liposomas y su localización.
La invención se ilustra ahora adicionalmente en vista de los ejemplos proporcionados a continuación.
Ejemplo 1
Los liposomas se prepararon en condiciones asépticas mediante el uso de materias primas estériles. Se us� una disolución de fosfatidilcolina (50 mg/ml), PGE1 (libre o compuesto) (60 �g/ml) y L-propionil-carnitina (10 mg/ml). Los componentes se colocaron en un recipiente estéril adecuado con medio acuoso estéril (tampón, pH 7,4).
La dispersi�n se mantuvo bajo agitaci�n mecánica constante durante 2 horas. As� se obtuvo una dispersi�n coloidal homogénea (vesicular) de liposomas multilamelares (MLV).
Los MLV se extruyeron después mediante el uso de filtros de policarbonato con un diámetro de poro de 50 nm para obtener vesículas unilamelares pequeñas (SUV).
Los liposomas unilamelares se dializaron después para eliminar el fármaco sin encapsular.
Los liposomas resultantes se "vertieron gota a gota" después en una disolución de polilisina (PM 150.000-300.000) a una concentración que correspondió al 0,01-1 % y se mantuvieron con agitaci�n constante durante 2-3 horas para garantizar la interacción electrostática del pol�mero hidrófilo (cargado positivamente) con la superficie lipos�mica
5 (cargada negativamente). La interacción entre el liposoma y el pol�mero se identificó a partir de la variación de la carga superficial (el potencial z se hace positivo) y a partir de las dimensiones de las vesículas (desde 60 nm hasta 98 nm).
Los liposomas resultantes se pueden liofilizar después y conservarlos a temperatura ambiente, y se pueden usar para la preparación de formulaciones para la administración sist�mica, p.ej. para la dilución en una solución salina
10 del 0,09%.
De manera alternativa, si se necesita preparar formulaciones para la aplicación típica, los liposomas revestidos o sin revestir se incorporan en películas de pol�meros para la administración típica del fármaco. Las películas se preparan mediante el uso de hialuronato sádico, hidroxipropilcelulosa (HPMC), polietilen glicol 400 (PEG 400) y agua, en proporciones adecuadas.
15 Las películas se caracterizan in vitro basándose en sus propiedades visco-elásticas, su grosor y su bio-adhesión, mediante el uso de un re�metro, un micrómetro y un tensi�metro, respectivamente. De nuevo, los estudios de liberación in vitro se llevan a cabo mediante el uso de celdas de difusión de Franz.
Caracterizaci�n de liposomas
Se descubrió que el diámetro medio de los liposomas fue de 60 nm con un índice de polidispersi�n de 0,2.
20 La cantidad de PGE 1 contenida en los liposomas tras la purificación estuvo en el intervalo de 30-50 �g/ml, mientras la cantidad de carnitina estuvo en el intervalo de 0,05 a 0,2 mg/ml.
Los liposomas se caracterizaron basándose en sus dimensiones, índice de polidispersi�n (PI) y potencial z, respectivamente, mediante espectroscop�a de correlación de fotones (PCS) (dimensiones y PI) y M3-PALS (dispersi�n de luz con análisis de fase), que mide la movilidad electrofor�tica de las partículas en una celda
25 controlada mediante termostato (potencial z), mediante el uso del aparato Zetasizer Nano (Malvern Instruments, R.U.).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Liposomas unilamelares que comprenden PGE1 en combinación con L-carnitina, en los que en la superficie externa de dichos liposomas hay pol�meros hidrófilos.
  2. 2.
    Los liposomas unilamelares según la reivindicación 1, que comprenden fosfol�pidos naturales o sintéticos
    5 elegidos de: lecitina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, dimiristoilfosfatidilcolina -DPMC, dipalmitoilfosfatidilcolina DPPC, diestearoilfosfatidilcolina DSPC, palmitoil-estearoilfosfatidilcolina, esfingomielina, posiblemente en combinación con aditivos que actúan como estabilizantes o modificadores de la carga superficial.
  3. 3. Los liposomas unilamelares según la reivindicación 1, en los que dicha PGE1 es prostaglandina E1 en forma 10 libre o como un complejo de inclusión de PGE1-a-ciclodextrina.
  4. 4.
    Los liposomas unilamelares según la reivindicación 1, en los que dichos pol�meros hidrófilos se eligen de: PoliL-Lisina - PLL, poliornitina y fibronectina o mezclas de las mismas.
  5. 5.
    Un proceso para la preparación de liposomas según las reivindicaciones 1-4, en el que dichos liposomas se obtienen mediante homogeneización o extrusi�n de liposomas multilamelares a través de filtros de policarbonato.
    15 6. Las formulaciones para la administración sist�mica que comprenden liposomas según las reivindicaciones 1
  6. 4.
  7. 7.
    Las formulaciones para la aplicación típica que contienen liposomas según las reivindicaciones 1 - 4.
  8. 8.
    Las formulaciones según la reivindicación 7, en las que dichas formulaciones comprenden liposomas según las reivindicaciones 1 - 4 dispersos en películas de pol�meros.
    20 9. Las formulaciones según la reivindicación 8, en las que dichas películas de pol�meros se preparan mediante el uso de pol�meros orgánicos elegidos de: hialuronato sádico, hidroxipropilcelulosa - HPMC, polietilenglicol 400 y agua en proporciones adecuadas.
  9. 10. Las formulaciones según la reivindicación 9, que consisten en tiras para aplicación "in situ".
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