ES2490867T3 - Inhibidores de carbazol y carbolina quinasas - Google Patents

Inhibidores de carbazol y carbolina quinasas Download PDF

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Douglas G. Batt
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Walter L. Johnson
Harold Mastalerz
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Abstract

Un compuesto de fórmula I estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de R1 es -CONH2; D es N o CR5; E es N, N(+)-O(-) o CR6; Z es un enlace, NR, CRR, -CH>=CH-, O o S; R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; R4 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, -(CH2)rSR10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R, SO2R10, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-4; R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4; R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; R7a es hidrógeno, >=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p 30 sustituido con 0-2 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; o R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al 40 que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSR-b, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc,

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de carbazol y carbolina quinasas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como agentes anticancerosos/antiproliferativos. La presente invención también se refiere a un procedimiento de usar los compuestos en el tratamiento de 5 enfermedades proliferativas, tales como cáncer, y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos,
Antecedentes de la invención
Los esfuerzos para identificar nuevos abordajes terapéuticos a la enfermedad mieloproliferativa Ph(-) se han visto reforzados por las observaciones de la activación constitutiva de la vía de señalización de Jak-Stat en pacientes con EMP. En particular, se ha observado una única mutación de valina a fenilalanina en el residuo 617 ((Jak2-V617F) en 10 Jak2 en la mayoría de los pacientes de PV (95 %). ET (50-60 %) y PMF (50-60 %) (Tabla 2, Kralovics et al., 2005; Baxter et al., 2005; Tefferi et al., 2005). La mutación V617F se encuentra en la región del gen Jack2 que codifica el domiio seudoquinasa que se piensa que funciona como dominio autoinhibidor para regular la actividad de Jak2 tirosina quinasa. Las mutaciones en el exón 12 de Jak2 que también dan como resultado la actividad constitutiva de Jak2 quinasa también se observan con menor frecuencia (<5 % en pacientes de PV y ET) y son mutuamente excluyentes 15 con lesiones en Jak2V617F (Pardanari et al., 2007; Scott et al., 2007). Jak2 es un miembro de la familia de tirosina quinasas no receptras que también incluye a Jak1, Tyk2 y Jak3, y funcionan como mediadores de la señalización del receptor de citoquinas (para una recapitulación véase Murray, 2007). Tras la unión de la citoquina a su receptor afín, los miembros de la famila Jak unidos al receptor se activan y fosforilan un STAT, un factor de transcripción latente, que tras la fosforilación mediada por Jak sufre dimerización y translocación al núcleo para regular la expresión génica. En 20 los estudios genéticos y bioquímicos se han establecido distintas combinaciones de unión de un miembro de la familia Jak a un receptor de citoquinas individual. Por ejemplo, la unión al receptor de eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) y factor estimulante de las colonias de granulocitos (GM-CSF) da como resultado a la activación predominante de Jak2 para participar en la señalización cadena abajo. Consistente con la fisiopatología de la EMP asociada con la mutación Jak2-V617F , estas citoquinas estimulan la diferenciación y expansión de los tipos celulares subyacentes a la 25 PV, ET y PMF, respectivamente. Al contrario que otros acontecimientos de activación genética, la expresión de Jak2-V617F no es suficiente para estimular la transformación en sistemas de modelos celulares y se ha demostrado que requiere la coexpresión de los receptores de citoquinas de tipo I, lo que destaca la importante codependencia funcional de la interacción Jak-receptor de citoquina (Lu et al., 2005). Es interesante el hecho de que las mutaciones de activación en el receptor TPO (MPL, sustitución de triptófano en leucina en el residuo 515) se han identificado en 30 pacientes de EMP afectados por PMF y ET negativas para Jak2-V617F (5 % y 1 %), respectivamente), lo que tiene como resultado la activación constitutiva de Jak2-Stat (Pikman et al., 2006). Estas observaciones indican que la transducción de señal. Jak-Stat se puede activar mediante la mutación en EMP en múltiples puntos en la vía de un modo mutuamente excluyente y sugieren la posible presencia de mutaciones adicionales en la vía en EMP negativa para Jak2 -V617F y MPL-W515L. 35
La validación importante de la señalización de Jak2 como impulsor de la EMP Ph(-) surgió de modelos con roedores en los que la señalización de Jak2-V617F mutante se reconstituyó en el compartimento de las células madre hematopoyéticas. En varios laboratorios se ha demostrado que la transducción viral de Jak2-V617F en médula ósea de ratón y la posterior reimplantación en ratones receptores reconstituyó varios aspectos de la EMP humana (Wernig et al. 2006, Lacout et al., 2006, Bumm et al., 2006, Zaeleskas et al., 2006). Estas características incluyeron valor 40 elevado del hematocrito, esplenomegalia por hematopoyesis extramedular, granulocitosis y fibrosis de la médula ósea, todo lo cual también se manifiesta en la polivitemia vera. Es interesante el hecho de que, al contrario que la afección humana, no se observó trombocitosis en estos modelos murinos y se sugirió que era atribuible a acontecimientos genéticos secundarios que contribuyen a la expansión de las plaquetas (Wernig et al., 2006). Una reconstitución similar de la mutación del receptor TPO (MPL-W515L) en médula ósea de roedores tuvo como resultado una 45 enfermedad mieloproliferativa con un inicio más rápido que en los animales Jak2-V617F que reminiscente de la mielofibrosis primaria, incluyendo esplenomegalia, hepatomegalia, y fibrosis de reticulina de la médula ósea (Pikman et al., 2006). Asimismo, al contrario que el modelo de Jak2-V617F, los ratones que expresan MPL-W515L mostraron una trombocitosis espectacular, lo que quizás indique una función más dominante de la activación del receptor en comparación con Jak2-V617F en la expansión de este linaje. No obstante, estas observaciones subrayan en conjunto 50 el papel tanto de MPL-W515L como de Jak2-V617F como mutaciones impulsoras subyacentes a la progresión de la EMP humana.
Una cuestión clave de la base genética de la EMP es el papel de acontecimientos genéticos adicionales que contribuyen a la progresión de la enfermedad más allá de Jak2 y MPL. Varias líneas de evidencia sugieren alteraciones genéticas adicionales en la progresión de la enfermedad EMP. De hecho, en pacientes con EMP se 55 produce con frecuencia recombinación mitótica para generar dos alelos de Jak2-V617F, lo que indica una selección de clones celulares homocigotos para la quinasa mutada (Levine et al., 2005). A este respecto, será importante desarrollar animales "knock-in" y determinar las consecuencias fenotípicas de la carga de Jak2-V617F homocigota frente a heterocigota. Adicionalmente, existen pruebas de un alelo germinal heredado que preceda y predisponga a los pacientes a adquirir Jak2-V617F (Goerttler et al. 2005; Levine et al., 2006) así como de la pérdida de la región 60
cromosómica 20q en algunos pacientes de EMP. Aunque se observa una conversión de EMP en AML clínicamente a niveles moderados y activación de translocaciones cromosómicas de Jak en la leucemia, los datos epidemiológicos sugieren que es cuestionable que Jak2-V617F sea un impulsor genético en este contexto, lo que sugiere que se requieren alteraciones genéticas adicionales para una transformación leucémica completa (Theocharides et al., 2007). A pesar de estas observaciones, la inhibición de Jak2 con inhibidores de molécula pequeña es suficiente para 5 modular la progresión de la enfermedad preclínicamente en modelos de animales, lo que sugiere que la activación de Jak2 es suficiente para mantener la EMP (Paradani et al., 2007). Será importante identificar estas alteraciones genéticas y descifrar cómo estos cambios genéticos contribuyen a la progresión de la enfermedad de la PV, ET y PMF, en el contexto de Jak2-V617F y MPL-W515L. También será importante implementar abordajes para identificar su otros componentes de la vía Jak2 están mutados en los pacientes de EMP no asociada con la adquisición de mutaciones 10 Jak2-V617F, Jak2 exón12 o MPL-W515L.
El documento WO 2006/034317 divulga derivados de indol carboxamida que son inhibidores de IKK2. Son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inadecuada de IKK2, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Sumario de la invención 15
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), composiciones farmacéuticas que usan dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos.
De acuerdo con la presente invención, se encuentran compuestos de fórmula (I)
estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: 20
R1 es -CONH2; D es N o CR5; E es N, N(+)-O<-) r CR6; Z es un enlace, NR, CRR, -CH=CH-, O, o S;
R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
R4 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -CO-NR7-R8, 25 -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO- R10, -(CH2)rSR10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-COR10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R, SO2R10, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; R5 y R6 son independientemente H, halo, o alquilo C1-4; R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4;
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido 30 con 0-2 R7a , un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, 35 -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; como alternativa dos R7a en el átomos de 40 carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquiloo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; 45
R10 es hidrógeno, Calquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; o
R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)rfenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al 50 que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,
-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula 5 -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con 0-1 Rf, 10 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo; r es 0, 1, 2, 3, o 4.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se divulgan compuestos de fórmula (I) 15
o estereisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, en la que:
R1 es -CONH2; D es N o CR5; E es N o CR6;
Z es un enlace, NR, CRR, O, o S;
R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o 20 un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, - (CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R;
R5 y R6 son independientemente H, o alquilo C1-4; 25
R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4;
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a , un sistema heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al 30 que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, - (CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12rS(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc-alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros 35 sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquiloo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo 40 C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; o 45
R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, 50 -(CH2)rNR11R12r(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, - S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc-S(O)Rc, -S(O)2Rc-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de
N, O, y S(O)p, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)a-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb,-NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o 5 (CH2)r-fenilo;
Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que:
R1 es -CONH2; D es N o CR5; E es N o CR6;
Z es un enlace, NR, CRR, O, o S; 10
R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R; 15
R5 y Rg son, de forma independiente, H, o alquilo C1-4;
R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4;
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a , un sistema heteroarilo de 5-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos 20 seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, 25 -NRbS(O)pRc-S(O)Rc-S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; 30
R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que 35 contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; o
R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; 40
Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb,-(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc-NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc-S(O)Rc-S(O)2RcC1^ alkyl, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente 45 o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd;
Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2 -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o 50 (CH2)r-fenilo;
Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; r es 0, 1, 2, 3, o 4;
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que 55 contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo, 60
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, y tetrahidropiranilo; 5 un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el heteroarilo es piridinilo, pirrolidinilo, o imidazolilo, como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, 10 azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo,
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en que R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o un heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 5 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, diazepinilo, azetidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo; como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 10 Ra, o piperidinilo sustituido con 0-3 Ra,
R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, o tetrahidropiranilo, o R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, como alternativa R11 y R12, junto 15 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en la que el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona de
20
y
Z es un enlace o -CH=CH-.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que
D es CR5;
E es N o CR6; 25
Z es un enlace;
R2 es fenilo, naftilo, piridilo, benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Ra;
R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -(CH2)r-O-R10, -NR7R8, -NH-CO-R10, -NH-CO-O-R9, NH-CO-NR7-R8, -CO-O- R, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; R5 y R6 son H; 30
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, o propilo; ciclohexilo sustituido con 0-2 R7a; -SO2-R; un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 35 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, diazapenilo, pirrolidinilo,
R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, 5 piperazinilo, imidazolilo, como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y t-butilo; o piperidinilo;
R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo; un piperidinilo sustituido con 0-1 Ra. 10
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en la que 15 el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; 20
Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2 -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con 0-1 Rf, 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo;
Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, 25 -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo; r es 0, 1, 2, o 3;
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que los compuestos tienen la fórmula
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que los compuestos tienen la fórmula 30
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la que
Z es un enlace;
R2 es fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piridilo, indazolilo, 5 pirazolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, o tiofenilo;
R4 es, de forma independiente, -CO-NR7-R8, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo;
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, como alternativa R7 y R8, 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un morfolinilo de 5-10 miembros, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 R7a;
R7a es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -NRbC(O)ORc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Ra, en la 15 que el heterocclo se selecciona de morfolinilo o piperidinilo, como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rd,
Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, OC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12 -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, 20 -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, en la que el carbociclo es ciclopropilo o ciclohexilo, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en la que el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se 25 selecciona de 1 o 2;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)-fenilo sustituido con 0-2 Rd; y R es 0. 1, 2, o 3.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que:
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, alquilo C3-6 sustituido con 30 0-2 R7a, -SO2 -R, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a , un sistema heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, 35 pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que:
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, -SO2 -R, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados 40 de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, y tetrahidropiranilo; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el heteroarilo es piridinilo, pirrolidinilo, o imidazolilo, como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos 45 seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que:
R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, 50 -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o un heterociclo (CH2)r de 5-7
miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, diazepinilo, azetidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo; como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2. 5
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona de
D es CR5;
E es N o CR6;
Z es un enlace; 10
R2 es fenilo, naftilo, piridilo, benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Ra;
R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -O-R10, -NH2, -NH-CO-R10, -NH-COO-R9, NH-CO-NR7-R8, -CO-O-R, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd; R5 y Rg son H;
R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, o propilo; ciclohexilo sustituido con 0-2 R7a; -SO2-R; un sistema heterocícliclo de 5-7 15 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, 20 diazapenilo, pirrolidinilo;
R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc-S(O)2Rc, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, 25 piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazilo, como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y t-butilo; o piperidinilo;
R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo; un piperidinilo sustituido con 0-1 Ra. 30
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que el compuesto de Fórmula I es:
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R2 es fenilo, naftilo, piridilo, benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Ra.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8 35 -O-R10, -NH2, -NH-CO-R10, -NH-CO-O-R9, NH-CO-NR7-R8, -CO-O-R, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd,
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R5 y R6 son H.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, o propilo; ciclohexilo sustituido con 0-2 R7a; -SO2-R; un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, 40
sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, diazapenilo, pirrolidinilo. 5
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazilo, como alternativa dos R7a en el átomos 10 de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y f-butilo; o piperidinilo;
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que: R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o 15 butilo; un piperidinilo sustituido con 0-1 Ra.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que el compuesto es
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que el compuesto es
20
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), Z es un enlace o -CH=CH-. En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que Z es un enlace.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra. En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es fenilo, naftilo, piridilo, 25 benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Ra. En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es fenilo sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piridilo, indazolilo, pirazolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, o tiofenilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, 30 -(CH2)r-O- R10, -NR7R8, -NH-CO-R10,- NH-CO-O-R9, NH-CO-NR7-R8, -CO-O-R, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra. En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R4 es, de forma independiente, -CO-NR7-R8, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo. 35
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R5 y R6 son H.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, -SO2 -R, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; como alternativa R7 y R8, 40 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo,
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que, R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, -SO2 -R, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, y 5 tetrahidropiranilo; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el heteroarilo es piridinilo, pirrolidinilo, o imidazolilo, como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, 10 azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo,
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, o propilo; ciclohexilo sustituido con 0-2 R7a; -SO2-R; un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar 5 un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, diazapenilo, pirrolidinilo,
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, 10 alquilo C1-3 sustituido con 0-2 R7a ; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un morfolinilo de 5-10 miembros, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 R7a.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R es, de forma independiente, H, metilo o etilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en que R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, 15 NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(p)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o un heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 20 diazepinilo, azetidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo, o azaoxobiciclooctanilo; como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en que R7a es hidrógeno, =O , F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, 25 -S(O)2Rc, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; 30
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en que R7a es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -NRbC(O)ORc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Ra, en la que el heterocclo se selecciona de morfolinilo o piperidinilo, como alternativa dos R7a en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se 35 selecciona de 1 o 2.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, o piperidinilo sustituido con 0-3 Ra, En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, en la que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y
t-butilo; o piperidinilo.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en que R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el heterociclo se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, o tetrahidropiranilo. En otra realización están los 5 compuestos de Fórmula (I), en la que R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo; un piperidinilo sustituido con 0-1 Ra.
En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, alquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico 10 de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. En otra realización están los compuestos de Fórmula (I), en la que R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en la que el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. En otra realización están los compuestos de Fórmula 15 (I), en la que R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rd.
En otra realización, Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 20 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en la que el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2. En otra realización, Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, OC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12 -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, 25 -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, en la que el carbociclo es ciclopropilo o ciclohexilo, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en la que el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomos de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en la que n se selecciona de 1 30 o 2.
En otra realización, Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd. En otra realización, Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd.
En otra realización, Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo. 35
En otra realización, Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2 -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con 0-1 Rf, 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo.
En otra realización, Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo.
En otra realización, Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo. En otra 40 realización, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la 45 presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas y/o cáncer, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos, en combinación con al menos otro agente 50 anticanceroso, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas y/o cáncer, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos. 55
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que necesite tratamiento por un trastorno proliferativo y/o cáncer, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismos en una cantidad eficaz para tratar el trastorno proliferativo y/o cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento 5 para tratar enfermedades proliferativas (policitemia vera, trombocitopenia esencial, mielofibrosis), tumores sólidos de cáncer de páncreas, próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, de mama de colon, de ovarios, gástrico, así como otros tipos de tumores, incluyendo mieloma múltiple, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma y neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en un procedimiento 10 nuevo, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismos en una cantidad eficaz para tratar un trastorno proliferativo y/o cáncer.
En otra realización, la presente divulgación un compuesto de la presente invención para uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia 15 para tratar un trastorno proliferativo y/o cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo y/o cáncer.
La invención abarca todas las combinaciones de aspectos y/o realizaciones alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse 20 junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Además, se pretende que todos los elementos de una realización se combinen con todos y cada uno de los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir una realización adicional.
DEFINICIONES 25
Las siguientes son definiciones de términos que se pueden usar en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, salvo que se indique de otra forma.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Salvo que se indique de otra forma, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente 30 invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N , y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se han descrito isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como mezcla de isómeros o como formas isoméricas distintas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas racémicas y ópticamente activas. Es bien conocido en la materia cómo preparar formas ópticamente 35 activas, tales como mediante resolución de las formas racémicas o mediante la síntesos a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se pretence incluir todas las formas quirales y racémicas (enantioméricas y diaestereoméricas) y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos sobre el 40 átomo designado se sustituye con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la susitución tenga como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes sobre restos aromáticos. Dobles enlaces del anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (p. ej., C=C, C=N, o N=N). 45
Cuando cualquier variable (p. ej., R3) se produzca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez es independiente de su definición cada otra vez. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R3 y R3 en cada aparición se selecciona de forma independiente de la definición de R3, Asimismo, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos 50 estables.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo sobre el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o 55 variables sólo si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, con el término “alquilo” o “alquileno” se pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos saturados tanto de de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, con "alquilo C1-10" (o alquileno), se pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, y un grupo alquilo C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-C6" indica alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar insustituidos o sustituidos de modo que uno o más de sus 5 hidrógenos está sustituido con otro grupo químico. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo, neopentilo,), y similares.
Con “alquenilo" o "alkenileno" se pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la 10 cadena. Por ejemplo, con "alquenilo C2-6" (o alquenileno), se pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.
Con “alquinilo" o "alquinileno" se pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y que 15 tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, con "alquinilo C2-6" (o alquinileno), se pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. Con “haloalquilo” se pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más 20 halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen “fluoroalquilo”, que se pretende que incluya grupos de hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor. 25
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares mono, bi o policíclicos. Con cicloalquilo C3-16 se pretende incluir grupos cicloalquilo de C3, C4, C5, C6, y C7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" se pretende que signifique cualquier anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros monocíclico o bicíclico, o anillo de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros bicíclico o tricíclico, cualquiera de los 30 cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes también se 35 incluyen en la definición de carbociclo (p. ej., [2.2.2]biciclooctano,). Carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo" se pretende incluir grupos "arilo". Un anillo con puentes se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre se convierte en un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se une 40 con puentes, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocaruburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como los grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, por ejemplo, de uno a cuatro sustituyentes tales 45 como alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido; arilalquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar sustituido adicionalmente por hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, 50 alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistea de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomo de carbono, por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol,
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo", "sistema heterocíclico" o "grupo 55 heterocíclico" se pretende que signifique un anillo heterocíclico estable de 5, 6, o 7 miembros monocíclico o bicíclico, o anillo de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 miembros bicíclio que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente
está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente estar oxidados (es decir, N→O y S(O)p). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o insustituido (es decir, N o NR cuando R es H u otro sustituyente, si se ha definido). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos sobre el carbono o en un átomo de nitrógeno si el 5 compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo supera 1, estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no supere el 1, Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir grupos heteroarilo.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, 10 benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolnilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, 15 isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, 20 pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. 25
Los heterociclos de 5-10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, 30 octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los heterociclos de 5-10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También 35 se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
En otra realización, los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, piridinilo, isoxazilo, isoquinolinilo, tienilo, pirazolilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indanonilo, piperazinilo, piranilo, o pirrolilo.
También se incluyen heterociclilos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas. 40
Como se usa en el presente documento, la expresión “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” se quiere decir hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 45 isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. Los grupos heteroarilo puedes estar sustituidos o insustituidos. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o insustituido (es decir, N o NR cuando R es H u otro sustituyente, si se ha definido). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente estar oxidados (es decir, N→O y S(O)p). Cabe destacar que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. los anillos con puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (p. 50 ej., Un puente se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N, o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen: pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre se convierte en un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se une con puentes, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. 55
La expresión "anillo carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a anillos hidrocarburo saturados, parcialmente saturados o insaturados, mono o bicíclicos que contienen 3-12 átomos. En particular, esto incluye un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Valores adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, dihidroindenilo y tetrahidronaftilo. La expresión "opcionalmente sustituido" tal como se refiere a "anillo carbocíclico" o "carbociclilo" en el presente documento indica que el anillo 60
carbocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo sustituibles por uno o más grupos seleccionados de forma independiente de alquilo (preferentemente alquilo inferior), alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di(alquilamino)inferior), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoílo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido (preferentemente alquilamido inferior), alcoxialquilo (preferentemente un 5 alcoxi(alquilo)inferior inferior), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcarboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), estando dicho arilo opcionalmente sustituido con grupos halo, alquilo inferior y/o alcoxi inferior.
Los términos ´"heteroátomos" deberán incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables que también están dentro del 10 alcance de la presente invención. Se prefieren la sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales con metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, 15 tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales se pueden formar como conocen los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros 20 varios (p. ej., nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas sales se pueden formar como conocen los expertos en la técnica.
. Además, se pueden formar zwiteriones ("sales internas").
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, mezclados o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles 25 estereoisómeros y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de los derivados diaestereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de racematos de los procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido 30 ópticamente activo, seguido de cristalización.
Se pretende que la invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitaciones, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención generalmente se pueden preparar por 35 técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopo apropiado en lugar del reactivo no marcado que se usa en otros casos.
Los compuesto de fórmula (I) también pueden tener formas profármaco. Dado que se sabe que los profármacos potencian numerosas calidades deseables de sustancias farmacéuticas (p. ej., la solubilidad, la biodisponibilidad, la 40 fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención se pueden liberar en forma de profármaco. Por tanto, se pretende que la presente invención cubra profármacos de los compuestos reivindicados en el presente documento, los procedimientos de liberar los mismos y las composiciones que los contienen. Con “profármacos” se pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente que liberan un fármaco parental activo de la presente invención in vivo, cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan 45 modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de un modo tal que las modificaciones se escindan, en manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administre a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato, 50 y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente invención.
También debe entenderse que los solvatos (p. ej., hidratos) de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la present invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Con “compuesto estable” y “estructura estable” se quiere indicar un compuesto que es lo suficientemente sólido como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente 55 terapéutico eficaz Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen, (a) prevenir que aparezca el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero todavía no se le ha diagnosticado; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, producir la regresión del estado de enfermedad. 5
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra solo o en combinación. Con “cantidad terapéuticamente eficaz” también se pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos que es eficaz para el tratamiento de la enfermedad.
La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la liberación de agentes biológicamente activos a los animales, en particular, en mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores dentro del ámbito de los expertos en la técnica. Estos incluyen, entre otros: el tipo y la naturaleza del agente activo que se esté formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración pretendida de la composición; y la 15 indicación terapéutica como objetivo. Los ehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, estando incluidos dichos ingredientes adicionales en la formulación por una serie de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos para el experto en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y 20 factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que se ha incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad.
UTILIDAD
La presente invención se basa en el descubrimiento de que determinadas pirrolotriazinas son inhibidores de las 25 proteínas quinasas. Más específicamente, pirrolotriazinas tales como las descritas en la presente invención inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa de miembros de la familia Jak de receptores. Estos inhibidores serán útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas que dependen de la señalización por uno o más de estos receptores. Dichas enfermedades incluyen enfermedades proliferativas, tumores sólidos de cáncer de páncreas, próstata, de pulmón, de cabeza y cuello, de mama de colon, de ovarios, así como otros tipos de tumores, incluyendo mieloma 30 múltiple, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma y neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero. En particular, cabe esperar que dicha composición farmacéutica inhiba el 35 crecimiento y/o la metástasis de los tumores sólidos primarios y recurrentes que se asocian con Flt-3 (quinasa 3 de tipo Fms), Jak2, Jak3, y JAK1, especialmente los tumores que dependen significativamente de JAK2, para su crecimiento y diseminación, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, de tiroides, de mama de colon, de páncreas o diversos tipos de tumores, incluyendo mieloma múltiple, melanoma, neurob-lastoma y glioblastoma.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 40 (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un procedimiento para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal 45 farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En virtud de su capacidad para inhibir las quinasas Flt-3, Jak2, y Jak3, kinases, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer..
Por tanto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de varios cánceres, incluyendo, entre otros, los siguientes: 50
carcinoma, incluyendo de la vjiga (incluido el cáncer de vejiga acelerado y metastásico), de mama de colon (incluido el cáncer colorrectal), de riñón, de hígado. de pulmón (incluido el cáncer de pulmón microcítico y amicrocítico y adenocarcinoma de pulmón), de ovarios, de próstata, de testículos, del tracto genitourinario, del sistema linfático, de recto, de laringe, de páncreas (incluido el carcinoma pancreático exocriino), de esófago, de estómago, de vesícula biliar, de cuello uterino, de tiroides, y de piel (incluido el carcinoma de células 55 escamosas);
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células peludas, linfoma histiocítico, y linfoma de Burkett,
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica;
tumores del sistema nervioso central y periférico, inlcuidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y 5 schwannomas;
tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma.
La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de la leucemia, enfermedades 10 mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitopenia esencial, mielofibrosis), mieloma múltiple; cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer gástrico.
El tratamiento antiproliferativo definido en el presente documento anteriormente se puede aplicar como una única terapia o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancas y/o tratamientos. Dicho tratamiento se puede conseguir mediante la administración simultánea, secuencial o por separado de los 15 componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en combinación con agentes anticancerosos y citotóxicos y tratamientos conocidos, incluyendo radiación. Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación que se describe más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes 20 anticancerosos y citotóxicos y tratamientos conocidos, incluyendo radiación cuando una formulación de combinación es inadecuada.
La expresiónagente "anticanceroso" incluye cualquier agente conocido que es útil para el tratamiento del cáncer, incluyendo los siguientes: 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, 25 clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, ZOLADEX®; inhibidores de la matriz metaloproteinasa; inhibidores de VEGF,, tales como anticuerpos anti-VEGF (AVASTIN®) y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668; Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, y CEP- 7055; Inhibidores de HER1 y HER2, incluyendo anticuerpos anti-HER2, (HERCEPTIN®); Inhibidores de EGFR, incluyendo gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8, y cetuximab; 30 Inhibidores de EG5, tales como SB-715992, SB-743921, y MKI-833; pan inhibidores de Her, tales como canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4, y GW-572016; inhibidores de la quinasa, por ejemplo, GLEEVEC® y dasatinib (SPRYCEL®); CASODEX® (bicalutamida, AstraZeneca), tamoxifeno, inhibidores de la tirosina quinasa MEK-1, inhibidores de la MAPK quinasa, inhibidores de la PI3 quinasa, inhibidores de PDGF, tales como imatinib; agentes antiangiogénicos y antivasculares que, interrumpiendo el flujo sanguíneo a los tumores sólidos conviernten en 35 quiescentes las células cancerosas privándolas de nutrición; castración; que hace que los carcinomas dependientes de andrógenos sean no proliferativos; inhibidores de las tirosina quinasas no receptoras y receptoras; inhibidores de la señalización de integriba; agentes de acción de tubulina tales como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'- N-terc-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel, C-4 metil carbonato 40 paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tia- zolil)etenil]-4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ixabepilona), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi- 8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, y derivados de los mismos; inhibidores de 45 CDK, inhibidores del ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina, etopósido, VM-26; enzimas antineoplásicas, por ejemplo, inhibidores de la topoisomerasa I, campotecina, topotecán, SN-38; procarbazina, mitoxantrona; complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina, tegafur, antimetabolitos tales como antagonistas de purinas (p. ej., 6-tioguanina y 6-mercaptopurina; antagonistas de glutamina, por ejemplo, DON 50 (AT-125; d-oxo-norleucina); inhibidores de la ribonucleótido reductasa; inhibidores de mTOR; y factores de crecimiento hematopoyético.
Agentes citotóxicos adicionales incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, daunorubicina, mitoxantrona, melfalán, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato; dacarbazina, L-asparaginasa, bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones, e interleuquinas. 55
En el campo de la oncología médica, es un práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, los otros componentes de dicho tratamiento además del tratamiento antiproliferativo defiido en el presente documento anteriormente puede ser cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico:
(i) agentes antiangiogénicos que funcionan mediante diferentes mecanismos de los definidos en el presente 60 documento anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina avp3, angioestatina,
razoxano);
(ii) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol,), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano), antihormonas, antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona acetato), agonistas y antagonistas de LHRH (por 5 ejemplo, goserelina acetato, leuprolida), inhibidores de la testosterona 5-a-dihidroreductasa (por ejemplo, finasterida), inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa tales como marmastat e inhibidores de la función del receptor activador de la plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, 10 dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente al factor de crecimiento, anticuerpos frente al receptor del factor de crecimiento tales como AVASTIN® (bevacizumab) y ERBITUX® (cetuximab); inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa); y
(iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas tales 15 como 5-fluorouracilo, purinas y análogos de adenosina, citosina arabinósido); antibióticos antitumorales intercalantes (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida ifosfamida nitrosoureas, tiotepa; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinorelbina, 20 vinblastina y vinflunina) y taxoides tales como TAXOL® (paclitaxel), Taxotere (docetaxel) y agentes de microtúbulos más recientes, tales como análogos de epotilona (ixabepilona), análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina, inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán); inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles; modificadores de la respuesta biológica e inhibidores del proteasoma tales como VELCADE® 25 (bortezomib).
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son de interés por sus efectos antiproliferativos. Dichos compuestos de la invención cabe esperar que sean útiles en una amplia gama de estados de enfermedad, incluyendo el cáncer. psoriasis, y artritis reumatoide.
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de diversos cánceres, incluyendo 30 (pero sin limitación) los siguientes,
- carcinoma, incluyendo de próstata, adrenocarcinoma ductal pancreático, de mama de colon, de pulmón, de ovarios, de páncreas y de tiroides;
- mores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo neuroblastoma, gioblastoma, y meduloblastoma;
- neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (LMA), y 35
- otros tumores, incluyendo melanoma y mieloma múltiple.
Debido al papel clave de las quinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podría actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad caracterizado por una proliferación celular, anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis tras 40 angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica y enfermedad intestinal inflamatoria.
Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una elevada incidencia de la actividad tirosina quinasa, como el de próstata, de colon, cerebro, de tiroides y de páncreas. Mediante la administración de una composición (o una combinación) de los compuestos de la presente invención, el desarrollo de tumores en un huésped mamífero se reduce. 45
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de otras enfermedades cancerosas (tales como leucemia mielógena aguda).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. 50
Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente la determinará el médico encargado de la prescripción, variando la dosis generalmente de acuerdo con la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente.
Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación descrita anteriormente y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo 55 dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar secuencialmente con agentes anticancerosos y citotóxicos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La invención no está limitada a la secuencia de administración; los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar antes
o después de la administración del o los agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos.
Los compuestos pueden administrarse en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/ día, preferentemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis única o en de 2 a 4 dosis divididas.
FORMA DE DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como 5 comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinciones, suspensiones, jarabes, y emulsiones. También se pueden administrar por vía intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas las formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la materia en las técnicas farmacéuticas. S pueden administrar solos, pero, en general, se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración 10 escogida y la práctica farmacéutica convencional.
El régimen de dosificación para los compuesto de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente concreto y su modo o vía de administración; la especie, la edad, sexo, la salud, el estado médico, el peso del receptor, la naturaleza y la extensión de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función 15 renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para tratar el cáncer.
A modo de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usó para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal., preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, y, lo más preferentemente, entre aproximadamente 0,001 a 20 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se puede administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, por por vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se 25 administran en forma de sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos normalmente se administran mezclados con diluyentes farmacéuticos, excipientes o vehículos adecuados (en conjunto denominados en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma indicada de administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, 30 jarables y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco activo se pueden combinar con 35 ucualquier vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como etanol, glicerol, se añadieron agua, y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales, tales como goma arábiga, goma tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes 40 usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. 45 Los liposomas se pueden formar a partir de varios de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros puede incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxido-polilisina sustituido con residuos 50 de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. 55
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosis. En estas
composiciones farmacéuticas, normalmente el principio activo estará presente en una cantidad de 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para formar pastillas comprimidas. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar en forma de productos de 5 liberación sostenida, para proporcionar la liberación continua de medicación durante un periodo de horas. Las pastillas comprimidas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o con recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener agentes colorantes y aromatizantes para 10 aumentar la aceptación por el paciente.
En general, se añadieron agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles. son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen, preferentemente, una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y, en caso necesario, sustancias tampón. Agentes antioxidantes 15 tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solo o combinado, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. . Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparaben y clorobutanol.
Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. 20
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayo de la tirosina quinasa JAK2
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en V. El volumen de ensayo final fue 30 µl preparados a partir de adiciones de 15 µl de enzima y sustratos (péptido con fluoresceína y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM, Ph 7,4, MgCl2 10 Mm, beta-glicerolfosfato 25 mM, 0,015 % Brij35 y DTT 4 mM). 25 La reacción se inició mediante la combinación de JAK2 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se terminó mediante la adición a cada muestra de 45 ml de EDTA. La mezcla de reacción se analicó en el Caliper LABCHIP® 3000 mediante separación por electroforesis del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon mediante comparación con reacciones control sin enzima para 100 % de inhibición y reacciones con sólo vehículo para 0 % de inhibición. La concentración 30 final de los reactivos en los ensayos es ATP, 30 µM; Péptido fluorescente de JAK2, 1,5 µM; JAK2, 1 nM; y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración que requiere inhibición del 50 % de la actividad quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada uno por duplicado. Los valores de CI50 derivaron mediante análisis de regresión no lineal.
Ensayo de la tirosina quinasa JAK3 35
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en V. El volumen de ensayo final fue 30 µl preparados a partir de adiciones de 15 µl de enzima y sustratos (péptido con fluoresceína y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM, Ph 7,4, MgCl2 10 Mm, beta-glicerolfosfato 25 mM, 0,015 % Brij35 y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de JAK3 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se terminó mediante la adición a cada muestra de 45 µl de EDTA. La 40 mezcla de reacción se analicó en el Caliper LABCHIP® 3000 mediante separación por electroforesis del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon mediante comparación con reacciones control sin enzima para 100 % de inhibición y reacciones con sólo vehículo para 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 8 µM; Péptido fluorescente de JAK3, 1,5 µM; JAK3, 2,5 nM; y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración que requiere inhibición del 50 % de 45 la actividad quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada uno por duplicado. Los valores de CI50 derivaron mediante análisis de regresión no lineal.
Los compuestos descritos en el presente documento se analizaron en el ensayo de JAK2 descrito anteriormente. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tabla 1 50
Ejemplo
JAK2 (CI50, uM)
15
0,001
17
0,001
Continuación
Ejemplo
JAK2 (CI50, uM)
33
0,006
49
0,006
51
0,006
56
0,006
61
0,006
73
0,16
76
0,007
79
0,006
80
0,006
88
0,006
96
< 0,001
101
0,006
106
< 0,001
120
0,007
124
0,006
128
1,23
129
0,11
132
0,007
135
0,16
136
0,29
140
0,15
142
0,31
143
0,11
145
0,007
151
0,006
161
0,16
164
0,007
166
0,006
180
0,002
183
0,16
185
0,001
190
0,002
194
0,001
Continuación
Continuación
Ejemplo
JAK2 (CI50, uM)
196
0,001
197
0,001
203
0,034
204
0,029
210
0,17
211
< 0,001
216
0,007
227
0,002
245
0,007
256
0,001
257
0,001
281
0,006
309
0,001
310
0,001
316
0,006
319
0,001
322
0,001
323
0,001
324
0,001
344
0,001
345
0,001
353
0,001
357
0,00g
360
0,007
361
0,006
373
0,006
374
0,006
395
0,111
402
0,220
403
0,142
404
0,262
405
0,636
424
0,001
Ejemplo
JAK2 (CI50, uM)
430
0,001
448
0,001
451
0,001
454
0,007
45g
0,001
461
0,14g
462
0,112
464
0,314
468
0,00g
469
0,011
479
0,123
481
0,133
482
0,917
48g
0,818
488
0,00g
499
0,001
500
0,00g
501
0,007
503
0,001
504
0,001
529
0,001
532
0,001
545
0,885
558
0,28g
563
1,00g
579
0,108
584
0,00g
Ensayo de inhibición de la proliferación celular
Los compuestos se evaluaron por su capacidad para inhibir la proliferación celular, usando un ensayo que mide la actividad metabólica mitocondrial que se correlaciona directamente con el número de células. Las células se sembraron a 2000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante 24 horas en medio RPMI-1640 5 suplementado con 2 % de suero bovino fetal antes de añadir los compuestos de ensayo. Los compuestos se diluyeron en medio de cultivo de un modo tal que la concentración final de dimetilsulfóxido nunca superó el 1 %. Tras la adición de compuestos, las células se cultivaron durante 72 horas adicionales antes de determinar la viabilidad celular midiendo la conversión de la tinción de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-iil)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) usando el kit CELL- TITER 9g® (Promega). 10
Los Ejemplos 1-590 se han analizado en el ensayo de JAK2 descrito en lo que antecede y se mostró que tenían actividad en dicho ensayo con una CI50 <5 µM.
ABREVIATURAS
Las asiguientes abreviaturas se pueden usar en los procedimientos de preparación y en los Ejemplos:
h =
horas
DCM =
diclorometano
THF =
tetrahidrofurano
HPLC =
cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
DIEA =
diisopropiletilamina
i-PrOH =
alcohol isopropílico
TFA =
ácido trifluoroacético
min =
minutos
DMF =
dimetilformamida
EDC =
N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HOBt =
1-hidroxibenzotriazol
NMP =
N-metilpirrolidinona
EtOAc =
acetato de etilo
AcOH =
ácido acético
Reactivo BOP=
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato
salmuera=
solución acuosa saturada de cloruro sódico
Et3N =
trietilamina
tR =
Tiempo de retención:
5
PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de fórmula general (I) en la que X e Y se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, Z como enlace y R2 como anillo heteroaromático o aromático sustituido se prepararon de acuerdo con los procedimientos A a F.
Procedimiento A, (Esquema 1): El ácido hidrazinobenzoico adecuadamente susituido con halógeno tal como (I 10 (Molecular Diversity, 7:16 (2003)) se pudo condensaro con ciclohexanonas (II) sustituidas en condiciones ácidas, dando ácidos carboxílicos tetraindol (III) de acuerdo con el procedimiento desceito en Chemistry and Pharmaceutical Bulletin, 52:1071 (2004). La conversión de III en las amidas IV se pudo conseguir con hidróxido amónico en presencia del agente de acoplamiento tal como EDC y HOBt. La deshidrogenación de IV con DDQ daría carbazols V. El acoplamiento mediadao por metales de transición de V con ácido borónico funcionalizado adecuadamente o derivado 15 de estanano daría VI.
Esquema 1
Procedimiento B, (Esquema 2): La reacción de fluorobenceno VII con anilinas sustituidas VIII en presencia de una base de acuerdo con el procedimiento descrito en el Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1331 (1998) daría las 20
diarolaminas IX. El acoplamiento mediado por metal de transición de IX con ácido borónico adecuadamente funcionalizado daría X. El calentamiento de X con acetato de paladio en ácido acético de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry, 40:1365 (1975) daría carbazol o carbolina (cuando X= N) VI.
Esquema 2 5
Procedimiento C (Esquema 3): El acoplamiento mediado por metal de transición tal como Pd de bromoanilina XI con un anillo heteroaromático o aromático adecuadamente funcionalizado tal como ácido borónico o derivado de estanano daría derivados de bifenilo XII. La arilación de N catalizada con paladio (Tetrahedron, 11100 (2006)) de XII con yodoclorobencenos sustituidos XIII daría clorodiarilaminas XIV. La ciclación catalizada con paladio de XIV ((journal of the American Chemical Society, 581 (2006) y Angewandte Chemie, Int. Ed., 1627 (2007)) daría los carbazols XV. El 10 grupo nitrilo se hidrolizaría en condiciones ácidas o básicaspara dar carbazol carbolina (cuando X= N) amidas VI.
Esquema 3
Procedimiento D (Esquema 4): El acoplamiento de 2,6-dicloropiridina XVI con un anillo heteroaromático o aromático funcionalizado adecuadamente tal como ácido borónico o derivado de estanano daría XVII (Bioorganic and Medicinal 15 Chemistry Letters, 1581 (2003)). La reacción de XVII con 2-bromoanilinas XVIII daría N-arilaminopiridinas XIX. La conversión catalizada con paladio de XIX en carbazols o carbolinas (X=N) VI se consiguió usando el procedimiento descrito en Journal of the Chemical Society, Pekin I, 1505 (1999).
Esquema 4
Procedimiento E (Esquema 5): La reacción catalizada con paladio de las cetonas II sustituidas con la 3-amino-2-cloropiridina XX de acuerdo con el procedimiento descrito en Angewandte Chemie, Int. Ed., 4526 (2004)) daría los indols XXI. El acoplamiento mediado por metal de transición DE xxi con un anillo heteroaromático o aromático 5 adecuadamente funcionalizado tal como ácido borónico o derivado de estanano daría derivados de XXII. La deshidrogenación de XXII con DDQ seguida de hidrólisis del éster y la conversión en las amidas VI se podría conseguir usando protocolos conocidos.
Esquema 5 10
Procedimiento F (Esquema 6): El acoplamiento de Suzuki de la dibromoanilina (X=CH) o dobromopiridina (X=N) XX con ácidos arilborónicos sustituidos o ácidos heteroarilborónicos (X =N o CH) XXV dio XXVI A la conversión de XXVI en las azidas XXVII le siguió la ciclación mediante calentamiento como se describe en Tetrahedron, 10320 (2007) o usando catálisis de Rd como se describe en Journal of Organic Chemistry, 74:3225 (2009) para dar carbazols o carbolinas XXVIII. El acoplamiento de Suzuki de XXVIII con ácidos arilborónicos sustituidos XXXIX seguido de la 15 conversión del grupo nitrilo o grupo éster de XXX en un grupo carboxamida dio los compuestos tricíclicos XXXi.
Esquema 6
La manipulación adicional del grupo funcional se realizó usando transformaciones orgánicas sintéticas estándar. Por ejemplo, carbazol o carbolina (X=N) VI que contiene ésteres fácilmente disponibles usando los procedimientos generales A aF, se pudieron saponificar con base acuosa. Los ácidos resultantes XXIX se pudieron convertir en 5 amidas XXXII mediante la reacción con las aminas de interés y reactivos formadores de enlaces amida tales como HATU en disolventes orgánicos tales como DM (Esquema 7).
Esquema 7
Los compuestos VI que contienen R= -NHCOY, en la que Y es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo se pueden 10 sintetizar a partir de ácido carboxílico XXIX mediante reorganizac ión de Curtius, desprotección y formación de amidas como se indica en el Esquema 8.
Esquema 8
Compuestos de fórmula general VI en los que R es NH-COY en la que Y es - ORa or NRaRb, se prepararon mediante la reacción de anilina XXXI con los derivados de carbamoilo activados.
Los compuestos de la fórmula general VI en la que el grupo R es NRaRb se pudieron sintetizar a partir del 5 intermedio V a través de acoplamiento mediado por Pd con HNRaRb (Esquema 9).
Esquema 9
Los compuestos de fórmula general VI en la que el grupo R es OR se pudieron sintetizar a partir del intermedio V (R = OBzl) mediante desprotección. Reacción de Mitsunobu y formación de carboxamida como se indica en el Esquema 10 10.
Esquema 10
Los compuestos de fórmula general VI en la que el grupo R es CH2NRaRb se sintetizaron a partir del intermedio XXVI (R = CH2OH). La formación de la función azuda de XXXV efectuó la oxidación concomitante del grupo hidroxilometilo en un grupo aldehído, véase, (Synthesis, 609 (1976) para oxidaciones relacionadas. La ciclación estimulada con rodio, la aminación reductora, el acoplamiento de Suzuki y la formación de carboximida dio el producyo como se indica en el Esquema 11. 5
Esquema 11
Los compuestos de fórmula general VI en la que el grupo R es NRaRb se pudieron sintetizar a partir del intermedio XXXIII. La conversión en un derivado de triflato usando el procedimiento descrito en Angewandte Chemie Int. Ed., 4961 (2003) seguida de protección dio el intermedio XXXVIII. La aminación de Buchwald usando un procedimiento 10 como el descrito en ournal of Medicinal Chemistry, 47:2887 (2004). la desprotección y la formación de carboxamida como se indica en el Esquema 12 dio XXXIX.
Esquema 12
Los compuestos XXXIX también se pudieron preparar a partir del intermedio XXVII, en el que R= Cl. La protección 15 seguida de una reacción de Suzuki dio el intermedio XL. La aminación de Buchwald usando un procedimiento como el descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 65:1158 (2000). seguida de desprotección y formación de carboxamida como se indica en el Esquema 13 dio XXXIX.
Esquema 13
Los compuestos de fórmula general VI en la R2 es un ariléter se pudieron sintetizar a partir del intermedio V (R = OBzl) mediante desprotección. Reacción de Mitsunobu y formación de carboxamida como se indica en el Esquema 14.
5
Esquema 14
Ejemplo 1
6-(4-Metoxifenil)-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida
1A. Preparación de ácido 6-bromo-3-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico 10
A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidrazinilbenzoico diclorhidrato (2,08 g, 10,13 mmol) en AcOH, (~0,5M) (20 ml) se añadió 4-oxociclohezanocarboxilato de etilo (1,759 g, 10,34 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color crema se agitó después a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió después en acetato de 5 etilo, se lavó con HCl acuoso 1N y solución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 ay se concentró para dar el producto en bruto, que se suspendió después en éter y el sólido amarillo se recogió mediante filtración, se secó al aire. Se obtuvo una cantidad adicional combinando el filtraro seguido de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 50/50 - 0/100), dando 2,1 g de ácido 6-bromo-3-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico. EM (ESI+) m/z 367,2 (M+H). RMN de 1H 10 (DMSO-d6) 8 ppm 13,2 (s a, 1 H), 10,8 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 3,92 (m, 4H), 3,77 (c, 2H), J = 7,8 Hz) 2,52-2,81 (m, 7H), 1,3 (t, 3H).
1B. Preparación de 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de ácido 6-bromo-3-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico (2,12 g, 5,79 mmol), 15 EDC (1,332 g, 6,95 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (1,064 g 6,95 mmol) en THF/CH2Cl2 (5/1) (100 ml) se añadió hidróxido amónico (1,353 ml, 34,7 mmol) y se volvió una suspensión amarillo claro espesa y se agitó durante la noche a TA. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua/ acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para proporcionar producto bruto en forma de un sólido amarillo claro, que se lavó con una cantidad pequeña de éter y se secó al aire. El 20 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxilato de etilo se usó como tal para la siguiente reacción.
1C. Preparación de ácido 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxílico
Una suspensión de 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxilato de etilo (0,9 g. 2,464 mmol) y LiOH (0,177 g, 7,39 mmol) en THF/EtOH/H2O (3/1/1) (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La 25 mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. Se añadió HCl 1M acuosa a esta solución hasta un pH= 5, tras lo cual se precipitó un sólido amarillo claro. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó al aire y se usó como tal para la siguiente reacción. CLEM: TR = 0,96 min, m/z (M+H) 337,0/339,0.
1D. Preparación de ácido 6-bromo-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida
A una solución de ácido 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico (0,8 g, 2,135 mmol), EDC (0,491 g, 2,56 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,392 g 2.56 mmol) en THF/CH2Cl2 (5/1) (30 ml) se añadió morfolina (0,4 ml, 4,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de 5 reacción se concentró y el sólido se lavó con acetato de etilo. y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto como un sólido claro. El sólido se lavó con hexano-acetato de etilo para dar 800 mg de 6-bromo-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-8-carboxamida pura. MS (ESI) m/z 406 (M+H). RMN de 1H (DMSO-dg)  ppm 10,9 (s, 1 H), 8,2 (sa, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,75 (s, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,77 (c, 2H), J = 7,8 Hz) 2,52-2,81 (m, 7H), 10
1. Preparación de 8-(4-Metoxifenil)-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida
Una suspensión de 6-bromo-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (50 mg, 0,123 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (37,4 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (42,5 mg, 0,308 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10,05 mg, 0,.012 mmol) en dioxano (3 ml) se selló en un vial de microondas y se calentó en un baño de aceite a 120 ºC durante 16 horas.La mezcla de reacción se concetró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, para 15 dar 18 mg de 8-(4-metoxifenil)-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-8-carboxamida como un sólido marrón claro. EM (ESI+) m/z 434,2 (M+H). RMN de 1H (metanol-d4) d ppm 7,6- 7,7(m, 2 H) 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 6,89(d, J = 8,8 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3H) 3,52 - 3,67 (m, 8H) 3,00 - 3,12 (m, 1H) 2,70 - 2,89 (m, 4H) 1,83 - 2,09 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1. 20
Tabla 1
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
2
6-(3,4-diclorofenil)-3-(4- morfolinylcarbonil)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-8-carboxamida 1,88 472
3
6-(6-cloro-3-piridinil)-3-(4- morfolinilcarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-8-carboxamida 1,43 439
4
6-(4-clorofenil)-3-(4-morfolinilcarbonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8- carboxamida 1,43 438,3
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
5
6-(3-clorofenil)-3-(4-morfolinilcarbonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8- carboxamida 1,42 438,2
6
6-(3-metoxifenil)-3-(4- morfolinilcarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-8-carboxamida 1,31 434,1
7
6-(4-clorofenil)-3 -((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-8-carboxamide 1,31 451,2
8
6-(4-clorofenil)-3-((4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-8-carboxamida 1,25 481,2
9
6-(4-clorofenil)-N3-(2-metoxietil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3,8- dicarboxamida 1,40 426,2
10
6-(4-clorofenil)-N3-(1,3-metoxietil)- 2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3,8- dicarboxamida 1,18 442,2
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
11
6-(4- clorofenil)-N3-(2-(dimetilamino)etil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3,8- dicarboxamida 1,19 439,3
Condiciones de la HPLC: Schimadzu HPLC; Columna: Ascentis Express C18 4,6 x 50 mm at45°; Caudal: 4 ml/min; Gradiente: 4 min, 0-100 % B; Disolvente: A = 5:95 Acetonitrilo:agua; A = 95:5 Acetonitrilo:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 12
3-(4-metoxifenil)-6-(4-morfolinylcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
12. Preparación de 3-(4-Metoxifenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 5
Una suspensión agitada de 6-(4-Metoxifenil)-3-(morfolin-4-carbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (6 mg, 0,014 mmol, Ejemplo 1) y 2,3-dicloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (9,43 mg, 0,042 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a reflujo duranter 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. para dar 3 mg de 3-(4-Metoxifenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida EM (ESI+) m/z 430,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 11,50 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,30 (s, 2H) 8,16 - 8,24 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,79 Hz, 10 2 H) 7,69 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,49 (s a, 1H) 7,38 - 7,44 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3H) 3,55 - 3,61 (m, 1H) 3,48 - 3,55 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 1se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 12.
Tabla 2 15
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
13
3-(3,4-diclorofenil)-6-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamide 1,60 469,2
14
3 -(4-clorofenil)-6-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-l-carboxamide 1,44 434,3
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
15
3-(3-clorofenil)-6-(morfolin-4- carbonil)-carboxamide 1,45 434,5
16
3-(3-metoxifenil)-6-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamide 1,33 430,2
17
3-(4-clorofenil)-6-(4-metilpiperazin-1- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamide 1,31 445,4
18
3-(4-clorofenil)-N6-(2-metoxietil)-9H- carbazol-1,6-dicarboxamide 1,44 422,4
19
3-(4-clorofenil)-N6-(1,3-dihidroxipropan- 2-il)-9H-carbazol-1,6-dicarboxamide 1,21 438,4
20
3-(4- clorofenil)-N6-(2-(dimetilamino)etil)- 9H-carbazol-1,6-dicarboxamide 1,25 435,4
Condiciones de la HPLC: Schimadzu HPLC; Columna: Ascentis Express C18 4,6 x 50 a 45°; Caudal: 4 ml/min; Gradiente: 4 min, 0-100 % B; Disolvente: A = 5:95 Acetonitrilo:agua; A = 95:5 Acetonitrilo:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 21
3-(3,4-Diclorofenil)-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamide
21A. Preparación de 4-(4-bromo-2-cianofenilamino)benzoato de etilo
5
Un matraz se cargó con 5-fluoro-2-fluorobenzonitrilo (5 g, 25,00 mmol), 4-aminobenzoato de etilo (4.54 g, 27,5 mmol), y KOtBu (5,11 g, 45,5 mmol). A esto se añadió DMSO (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo- La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x), salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se recogió el sólido mediante filtración. El procedimiento anterior se repitió 10 varias veces (cada sólido recogido se comprobó mediante CLEM) hasta que el sólido recogido está puro. El residuo de la mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo en hexanos), para dar un total de 7,15 g de 4-(4-bromo-2-cianofenilamino)benzoato de etilo. EM (ESI+) m/z 345,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm 8,02 (2H, d, J = 8,55 Hz, 7,567,65(1 H, d, J = 2,44 Hz, 7,53 (1 H, dd, J = 9,00, 2,29 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 9 Hz, 7,14 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,47 (1 H, s) 4,36 (2 H, c, J = 7,22 Hz, 1,38 (3 H, t, J = 7,17 Hz), 15
21B. Preparación de 4-(3',4'-dicloro-3-cyanobifenil-4-ylamino)benzoato de etilo
A una suspensión de 4-(4-bromo-2-cianofenilamino)benzoato de etilo (6,33 g, 18,34 mmol), tetrakis(tripfenilfosfina)paladio(0) (0,438 g, 0,379 mmol), tolueno (60 ml), y carbonato sódico acuoso 2M (20,81 ml, 41,6 mmol) en nitrógeno se añadió una solución de ácido 3,4-diclorofenilborónico (4,76 g, 24,94 mmol) en MeOH (18 20 ml)a TA. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x2) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 2), se diluyó con amoniaco acuoso (5 %)) (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material bruto se suspendió en diclorometano y el sólido se recogió mediante filtración. y se lavó con 25 DCM (5 ml x2) para dar 5,33 g de 4-(3',4'-dicloro-3-cyanobifenil-4-ylamino)benzoato de etilo. EM (ESI+) m/z 411,0 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm 8,04 (2H, d, J = 8,55 Hz, 7,73 (1 H, d, J = 1,83 Hz, 7,58 -7,66(2 H, m) 7,51 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 7,46 (1 H, d, J = 8,85 Hz, 7,34 (1 H, dd, J = 8,24, 2,14 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,61 (1 H, s) 4,37 (2 H, c, J = 7,12 Hz, 1,39 (3 H, t, J = 7,17 Hz),
30
21C. Preparación de 8-carbamoil-6-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxilato de etilo
El 4-(3',4'-dicloro-3-cianobifenil-4-ilamino)benzoato de etilo (410 mg, 0,997 mmol), diacetoxipaladiuo (5g0 mg, 2,492 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) en un tubo para microondas (20 ml) se calentaron en reactores de microondas a 160 ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el sólido se lavó 5 con ácido acético. varias veces. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno (3x). El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al aire, para dar 75,4 mg de 8-carbamoil-6-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxilato de etilo. EM (-APCI) m/z 425,1 (M-H) RMN de 1H (DMSO-dg) 8 ppm RMN de H (DMSO-dg) d ppm 11,87 (1 H, s) 9,00 (2 H, m) 8,41 (1 H, sa), 8,40 (1 H, d, J = 1,22 Hz, 8,30 (1 H, d, J = 2, 14 Hz), 8,06 (1 H, dd, J = 8,55, 1,53 Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 8,24, 2,14 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 10 7,78 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 7,65 (1 H, s a), 4,38 (2H, c, J=7,22Hz) 1,39 (3H, t, J = 7,17Hz,
21D. Preparación de ácido 8-carbamoil-g-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
8-carbamoil-6-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxilato de etilo (980 mg, 2,294 mmol), hidróxido sódico acuoso 1M (5,73 ml, 5,73 mmol) en THF (13 ml)/EtOH (13 ml) se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 24 horas. El 15 disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se suspendió en agua (200 ml). A esta suspensión se añadió una solución de HCl 1N acuoso hasta pH 2-3. El sólido se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se purificó usando una cromatografía en columna en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH- 3a 50 %) para dar 820 mg of ácido 8-carbamoil-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico, que se usó en la siguiente reacción como tal. EM (ESII) m/z 397,2 (M-H) RMN de 1H (DMSO-dg 8 ppm 12,64 (1H, sa), 11,80 (1 H, s) 8,83 -7,66(2 H, m) 8,42 (1 H, sa), 8,39 (1 H, s) 20 8,29 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 8,03 - 8,07 (1 H, m) 8,00 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 7,74 - 7,81 (2 H, m) 7,63 (1 H, sa).
21. Preparación de 3-(3,4-Diclorofenil)-8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Una solución de ácido 8-carbamoil-g-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico(20 mg, 0,05 mmol), HATU (22 mg, 0,06 mmol) y N,N'-diisopropilamina (12 mg, 0,15 mmol) en DMF (0.2 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y después se purificó mediante HPLC preparativa de fase 25 inversa para dar 16 mg de 3-(3,4-diclorofenil)-8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI+) m/z 510,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm ^.gg (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J=1,2), 8,42 (b, 1H), 8,38 (m, 2H), dd, 8,24 (d, 1H, J=2,3), 7,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,4), 7,78 (d, 1H, J=8,3), 7,77 (d, 1H, J=8,3), 7,64 (b, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,7, 8,4), 4,6-3,7 (b, 2H), 3,15-2,85 (b, 2H), 2,55-2,40 (b, 1H), 2,25 (sa, 6H), 1,9-1,7 (b, 2H), 1,47-1,35 (b, 2H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 3 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el 30 Ejemplo 21.
Tabla 3
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
22
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1 - piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,89 555,0
23
3-(3,4-diclorofenil)- 6-((4-(2-(dimetilamino)etil)-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamide 1,79 537,9
24
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2- metoxietil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,15 524,9
25
3-(3,4-diclorofenil)-6-(((3S)- 3-(dimetilamino)-1- pirrolidinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 2,02 495,0
26
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2-(1- piperidinil) etil)-1-piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,89 578,0
27
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(4- piridinilmetil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,22 558,0
28
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(1-metil-4- piperidinil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,80 494,9
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
29
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2- piridinilmetil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,25 557,9
30
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(3- piridinilmetil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,20 557,9
31
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(3- metoxipropil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,22 539,0
32
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-((1-metil- 4-piperidinil)metil)-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,84 578,1
33
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(2-(1H- imidazol-1-il)etil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,96 492,0
34
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(4- morfolinil)-1-piperidinil)carbonil)-9H- carbazol-1-carboxamida 2,12 551,0
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
35
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(1-(4- piridinilmetil)-4-piperidinil)-9H- carbazol-1,6-dicarboxamida 2,23 572,0
36
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(2- metoxietil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 2,18 455,9
37
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 1,85 510,9
38
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(4-metil-1- piperazinil)-1-piperidinil)carbonil)-9H- carbazol-1-carboxamida 1,84 564,0
39
6-(((3R)-3-amino-1- pirrolidinil)carbonil)-3-(3,4- diclorofenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,68 466,9
40
6-(((3S)-3-amino-1- pirrolidinil)carbonil)-3-(3,4- diclorofenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,68 466,9
41
N6-(2-aminoetil)-3-(3,4- diclorofenil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,66 440,9
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
42
6-((4-amino-1-piperidinil)carbonil)- 3-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,65 480,9
43
3-(3,4-diclorofenil)-N6-4-piperidinyl- 9H-carbazol-1,6-dicarboxamida 1,71 480,9
44
3-(3,4- diclorofenil)-N~6~-(2-(metilamino) etil)-9H-carbazol-1,6-dicarboxamida 1,71 454,9
45
N6-3-azetidinyl-3-(3,4-diclorofenil)- 9H-carbazol-1,6-dicarboxamida 1,70 452,9
46
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(2-(1- piperazinil) etil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,70 509,9
47
6-((4-(2-aminoetil)-1- piperazinil)carbonil)-3-(3,4- diclorofenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,69 509,9
48
3-(3,4-diclorofenil)-N6-((3S)-3- pirrolidinil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,72 466,9
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
49
3-(3,4-diclorofenil)-N6-((3R)-3- pirrolidinil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,71 466,9
50
N6-(cis-4-aminociclohexil)-3-(3,4- diclorofenil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,73 494,9
51
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(2-(4- morfolinil) etil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 2,06 510,9
52
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-metil-1,4- diazepan-1-il)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,94 494,9
53
3-(3,4-diclorofenil)-6-(((3R)- 3-(dimetilamino)-1- pirrolidinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 2,05 494,9
54
3-(3,4-diclorofenil)-6-((4-(2-(1H- imidazol-1-il)etil)-1-piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 2,01 560,9
55
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(2-(4-metil- 1-piperazinil)etil)-9H-carbazol-1,6- dicarboxamida 1,88 523,9
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
56
3-(3,4- diclorofenil)-N6-(2-(dimetilamino) etil)-9H-carbazol-1,6-dicarboxamida 1,85 468,9
57
3-(3,4-diclorofenil)-6-(1- piperazinylcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,77 466,9
Condiciones de la HPLC: Schimadzu HPLC; Columna: Ascentis Express C18 4,6 x 50 a 45°; Caudal: 4 ml/min; Gradiente: 4 min, 0-100 % B; Disolvente: A = 5:95 Acetonitrilo:agua; A = 95:5 Acetonitrilo:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 58
3-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
58A. Preparación de ácido 6-bromo-3-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico 5
A una suspensión de color crema de ácido 5-bromo-2-hidrazinilbenzoico diclorhidrato (6 g, 19,74 mmol) y 3-oxociclohexanecarboxilato de etilo (3,70 g, 21.71 mmol) en ácido acético glacial, (-0,4M) (45 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se volvió una suspensión amarillo oscuro. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para dar un sólido amarillo oscuro. El sólido se suspendió después en 10 acetato de etilo (-50 ml) y el sólido se filtró, se lavó con agua y acetato de etilo, para dar 4,14 g de ácido 6-bromo-2-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-8-carboxílico. EM (ESI+) m/z 366,3 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,4 -12,3 (B, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=1,9 Hz) 7,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz) 4,07 - 4,17 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H, J = 16,5, 5,0), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), J=7,2), 15
58B. Preparación de 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de ácido 6-bromo-3-(etoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico (18,5 g, 42,4 mmol), EDC (10,58 g, 55,2 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (8,45 g 55,2 mmol) en THF/CH2Cl2 (5/1) (480 ml) se añadió hidróxido amónico (9,91 ml, 76 mmol) y se volvió una suspensión amarillo claro espesa y se agitó durante a 5 temperatura ambiente durante el fin de semana. PRECAUCIÓN: Se observó exotermia leve. La mezcla de reacción se calentó hasta 31 ºC. Si la reacción se realiza a mayor escala, considérese enfriar o la lenta adición de uno de los reactivos. La mezcla de reacción se concentró y después se trituró con 500 ml de agua (sonicó durante 2 minutos), después se filtró a través de una frita de cristal de porosidad media. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en una corriente de nitrógeno, para dar 15,1 g de 6- bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-2-carboxilato de 10 etilo. EM (ESI) m/e-=363/365, m/e+=365/367 [1Br patrón de isótopos]. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,97 (s, 1H), 8,10 (b, 1H), 7,74 (d, 1H, J=1,8), 7,68 (d, 1H, J=1,5), 7,44 (b, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H, J = 16,2, 5,0), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), J=7,0),
58C. Preparación de 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo
15
Una suspensión agitada de 6-bromo-8-carbamoil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-carboxilato de etilo (3,93 g. 10,76 mmol) y2,3-dicloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinona (5,37 g, 23,67 mmol) en tolueno (60 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con tolueno, y se secó al aire. El sólido se suspendió en acetato de etilo, el sólido se filtró, se lavó con MeOH y se secó al aire para dar 4,6 g de 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo, que se suspendió como tal en la reacción siguiente. 20 EM (ESI) m/z 361,1/363,1 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 11,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,13 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,24, 1,43 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 4,29 (c, J = 7,18 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3 H).
58D. Preparación de ácido 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-3-carboxílico
25
Una solución de 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-3-carboxilato de etilo (4,7 g. 8.85 mmol) e hidróxido de litio (0,848 g, 35,4 mmol) en THF/EtOH/H2O (3/1/1) (70 ml) se calentó a 75 °C durante la noche. La reacción se concentró y el sólido amarillo resultante se suspendió en agua. A la suspensión anterior se añadió HCl 1M/ HCl conc. hasta un pH: 2-3. El sólido amarillo claro se recogió mediante filtración y se secó al aire, para dar 8,4 g de ácido 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-3-carboxílicocon una pureza del -80 % Este material se usó directamente en la 30 etapa siguiente. EM (ESI) m/z-= 331/363 [M-H] 1 Br patrón de isótopos. HPLC Tiempo de retención 9,79 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,0 -12,65 (b, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=1,8), 8,39 (d, 1H, J=0,6), 8,30 (s, 1H), 8,29 (d, 1H J= 8,2), 8,20 (d, 1H, J=1,8), 7,79 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3), 7,66 (s a, 1H). 35
58E. Preparación de 3-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
A una suspensión de ácido 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-8-carboxílico (8,47 g, 8,64 mmol), EDC (1,657 g, 8,64 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,324 g 8,64 mmol) en THF/CH2Cl2 (5/1) (40 ml) se añadió 1-metilpiperazina (3,84 ml, 34,6 mmol). La mezcla de reacción se volvió una suspensión rosa oscuro. La mezcla se agitó a temperatura 5 ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua/ NaHCO3 saturado. La fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto bruto como un sólido rosa oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (CH2Cl2/ 2M NH3 in MeOH = 100/5 - 100/7). El producto obtenido se suspendió en acetato de etilo y el sólido incoloro se recogió mediante filtración y se secó al aire para dar 1,78 g de 10 3-bromo-7-(4-metilpiperazin-1- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI+) m/z 415,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 11,68 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 8,28 (s a, 1 H) 8,24 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,64 (s a, 1H) 7,14 - 7,22 (m, 1H) 3,34 - 3,75 (m, 1H) 2,24 - 2,44 (m, 4 H) 2,20 (s, 3 H).
58. Preparación de 3-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 15
(25 mg,la de 3-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 0,06 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (13,7 mg, 0,09 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,92 mg, 6,92 mmol) y carbonato potásico (24,9 mg, 0,18 mmol) en tolueno:etanol (1,5+1 ml) se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC preparativa para dar 12 mg de 3-(4-metoxifenil)-7-(4- metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida, sal TFA EM (ESI+) m/z 443,3 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 20 ppm 11,56 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,38 (s a, 1H) 8,26 - 8,34 (m, 2H) 7,78 - 7,85 (m, 3 H) 7,56 (s a, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,02, 1,43 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3H) 3,23 - 3,40 (m, 1H) 3,00 - 3,21 (m, 4 H) 2,84 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 4 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 58.
Tabla 4 25
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
59
3-(3-metoxifenil)-7-((4-metil-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,32 443,2g
60
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-3-(4- fenoxyfenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,54 504 ,6
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
61
3-(3,4-diclorofenil-7-((4-metil-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,50 481,3
62
3-(3-acetamidofenil)-7-((4-metil-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,09 468,2 (M-H)-
63
3-(4-acetamidofenil)-7-((4-metil-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,05 468,6 (M-H)-
64
3-(g-metoxi-2-naphthil)-7-((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,4g 461,5 (M-H)-
65
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-3-(2- naphthil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,49 493,4
66
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)- 3-(4-(fenilcarbamoil) fenil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,38 532,5
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
67
3-(4-(benzoilamino) fenil)-7-((4-metil- 1-piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,33 530,6
68
3-(4-(benciloxi) fenil)-7-((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,53 519,4
69
3-(3-(dimetilamino) fenil)-7-((4- metil-1-piperazinil) carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,24 415,2
70
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)- 3-(3-(1-pirrolidinil) fenil)-9H-carbazol- 1-carboxamida 1,76 480,4
71
3 -(3 -hidroxifenil)-7-((4-metil-1- piperazinil)carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,22 427,3
72
3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)- 7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,69 493,2
73
(4-(1-carbamoil-7-((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-3-il)- 2-metoxifenil) carbamato de terc-butilo 1,79 556,5
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
74
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-3-(3- piridinil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,11 412,2 (M-H)-
75
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-3-(4- piridinil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,0g 412,2
7g
3-(8-cloro-3-piridinil)-7-((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,34 446,2
77
3-(g-metoxi-3-piridinil)-7-((4-metil-1- piperazinil) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,32 442,3
78
3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-((4- metil-1-piperazinil) carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,20 458,3
79
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4- metil-1-piperazinil) carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,67 459,3
80
7-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-3- fenil-9H-carbazol-1-carboxamida 1,59 411,3
81
3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-7-((4- metil-1-piperazinil) carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 1,63 459,39
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
Condiciones de la HPLC: Schimadzu HPLC; Columna: Ascentis Express C18 4,6 x 50 a 45°; Caudal: 4 ml/min; Gradiente: 4 min, 0-100 % B; Disolvente: A = 5:95 Acetonitrilo:agua; A = 95:5 Acetonitrilo:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 82
3-(3-Metoxifenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
82A. Preparación de 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo 5
A una suspensión de 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (3,5 g 6,85 mmol, Ejemplo 58C), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(0,317 g, 0,274 mmol), tolueno (30 ml), y carbonato sódico acuoso 2M (6,85 ml, 13,70 mmol) en nitrógeno se añadió una solución de ácido 3-metoxiborónico (1,457 g, 9,59 mmol) en MeOH (4 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se 10 diluyó con una mezcla de agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), una solución al 5 % de NH4OH acuoso (120 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente. El material bruto se suspendió en una mezcla de DCM y acetato de etilo. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con DCM, y se secó para dar 1,31 g del producto 82A. El filtrado se mezcló con gel de sílice y el 15 disolvente se eliminó. Esto se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos que contienen de 10 a 50 % de acetato de etilo, para dar 1,01 g adicionales del producto para un total de 2,32 g del producto bruto. EM (ESI+) m/z 389,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-dg) 8 ppm 11,73 (1H, s) 8,78 (1 H, s) 8,30 - 8,51 (4 H, m) 7,83 (1 H, d, J = 8,24 Hz, 7,55 - 7,67 (1 H, m) 7,37 - 7,54 (3 H, m) 6,96 (1 H, d, J = 8,24 Hz, 4,38 (2 H, c, J = 6,92 Hz, 3,90 (3 H, s) 1,39 (3 H, t, J = 7,02 Hz), 20
82B. Preparación de ácido8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxílico
A una solución de 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (2,1 g, 5,41 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y MeOH (14 ml) se añadió una solución de hidróxido sódico 1M (13,52 ml, 13,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, La eliminación de los disolventes dejó un sólido que se suspendió en 25 agua (150 ml). Esto se acidificó con HCl 1N A Ph 2-3 y el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con H2O (3 x 20 ml), y se secó al vacío, para dar 1,78 g del producto deseado (rendimiento del 83 %) EM (ESI+) m/z 361,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-dg) 8 ppm 12,79 (1H, sa), 11,70 (1 H, s) 8,76 (1 H, s) 8,38 - 8,47 (2 H, m) 8,35 (2 H, dd, J = 4,58, 3,36
Hz),. 7,82 (1H, d, J = 7,93 Hz, 7,59 (1 H, sa), 7,40 - 7,52 (3 H, m) 6,96 (1 H, dd, J = 7,93, 2,14 Hz), 3,89 (3 H, s)
Preparación de 3-(3-metoxifenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Una mezcla de ácido 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxílico (36 mg, 0,100 mmol), morfolina (17 mg, 0,2 mmol), EDC (23 mg, 0,12 mmol), HOBt (18 mg, 0,12 mmol) y N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,035 ml, 0,2 mmol) en una mezcla de THF (5 ml) y CH2Cl2 (1 ml) se añadió a temperatura ambiente durante la noche. Esto se 5 diluyó con MeOH y el producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) seguido de eliminación de los disolventes. Esto dio 29 mg de 3-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol 1-carboxamida como un sólido. EM (ESI+) m/z 430,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) 8 ppm 8,42 (1H, s) 8,13 (1 H, d, J = 7,94 Hz, 8,05 (1 H, s) 7,57 10 (1 H, s) 7,32 - 7,41 (2 H, m) 7,29 (1 H, d, J = 7,63 Hz, 7,21 - 7,26 (1 H, m) 6,85 - 6,93 (1 H, m) 3,88 (3 H, s) 3,43 - 3,84 (8 H, m)
Los siguientes compuestos en la Tabla 5 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 82.
Tabla 5 15
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
83
7-(((3S)-3-(dimetilamino)-1- pirrolidinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,78 457,2
84
7-((4-(dimetilamino)-1- piperidinil)carbonil)-3-(3-metoxifenil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 1,76 471,2
85
N7-(2-metoxi-1-(metoximetil)etil)- 3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 2,34 462,2
86
7-(((3R)-3-(dimetilamino)-1- pirrolidinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,74 457,2
87
7-((4-(2-metoxi etil)-1- piperazinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 1,79 487,2
88
3-(3-metoxifenil)-7-((4-(3- piridinilmetil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 3,97 520,3
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
89
7-((4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,52 444,2
90
N7-(1-(2-hidroxietil)-4-piperidinil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 3,54 487,32
91
7-((3-hidroxi-1-pirrolidinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,49 430,2
92
3-(3-metoxifenil)-7-((4-(2-(1- piperidinil) etil)-1-piperazinil) carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 3,65 540,3
93
4-(((8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-2- il)carbonil) amino)-1- piperidincarboxilato de terc-butilo 4,97 543,6
94
7-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il) carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H- carbazol-1-carboxamida 3,42 487,3
95
3-(3-metoxifenil)-N7-( 1 -metil-4- piperidinil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 3,67 457,3
96
3-(3-metoxifenil)-N7-metil- N7-(2-(metilsulfonil)etil)-9H-carbazol- 1,7-dicarboxamida 3,75 480,2
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
97
3-(3-metoxifenil)-N7-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 3,89 444,2
98
3-(3-metoxifenil)-7-(1- pirrolidinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,26 414,2
99
3-(3-metoxifenil)-7-(1- piperidinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,75 428,29
100
N7,N7-dietil-3-(3-metoxifenil)-9H- carbazol-1,7-dicarboxamida 4,55 416,2
101
N7-(2-(dimetilamino) etil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 3,72 431,3
102
N7-(2-metoxietil)-3-(3- metoxifenil)-N7-metil-9H-carbazol- 1,7-dicarboxamida 4,12 432,2
103
3-(3-metoxifenil)-7-((4-(4-metil-1- piperazinil)-1-piperidinil)carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 3,64 526,3
104
7-((4-(2-(dimetilamino)etil)-1- piperazinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,59 500,3
105
4-((8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- il)carbonil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo 4,94 543,3
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
106
3-(3-metoxifenil)-7-((4-(3- metoxipropil)-1-piperazinil)carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 3,93 501,3
107
7-((4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,38 473,2
108
N7,N7-bis(2-metoxietil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 4,24 476,3
109
N7-(2-metoxietil)-3-(3-metoxifenil)- 9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 3,84 418,2
110
N7-(2-(dimetilamino) etil)-3-(3- metoxifenil)-N7 - metil-9H-carbazol- 1,7-dicarboxamida 3,59 445,3
111
3-(3-metoxifenil)-N7-(2-(4-morfolinil) etil)-9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 3,66 473,2
112
3-(3-metoxifenil)-N7,N7-dimetil-9H- carbazol-1,7-dicarboxamida 4,03 388,2
113
(1-((8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-2- il)carbonil)-4-piperidinil)carbamato de terc-butilo 4,8 543,3
114
3-(3-metoxifenil)-7-((4-metil-1,4- diazepan-1-il) carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,69 457,2
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
115
7-(((3S)-3-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)- 3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,77 444,2
116
N7-(3-clorobencil)-3-(3-metoxifenil)- 9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 5,26 484,2
117
3-(3-metoxifenil)-7-(8-oxa-3- azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilcarbonil)-9H- carbazol-1-carboxamida 4,09 456,2
118
7-(1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]dec-8- ilcarbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H- carbazol-1-carboxamida 4,28 486,2
119
3-(3-metoxifenil)-N7-(3- piridinilmetil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 3,86 451,2
120
7-((4-(ciclopropylcarbonil)-1- piperazinil)carbonil)-3-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,95 497,3
121
3-(3-metoxifenil)-N7-(2- piridinilmetil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 4,08 451,2
122
N7-(2-hidroxietil)-3-(3-metoxifenil)- 9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 3,46 404,2
123
7-((3 -(hidroximetil)-4-morfolinil) carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 3,6 460,2
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
124
3-(3-metoxifenil)-7-((1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilcarbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 3,75 442,2
125
7-(((3R)-3-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)- 3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,71 444,2
Para los ejemplos 83-87 se usaron las condiciones siguientes para el análisis de HPLC y EM: Espectrómetro de masas Schimadzu LCT con una fuente MUX de 4 vías. A = 5:95 Metanol:agua; B = 95:5 metanol:agua; Modificador = 0,1 % TFA. Columna: PHE-NOMENEX® Luna 3x50 mm S10; Caudal: 4 ml/min; Gradiente 4 min 0-100 % B. Para los ejemplos 88-125 se usaron las condiciones siguientes para el análisis de HPLC y EM: Espectrómetro de masas Waters LCT con una fuente MUX de 4 vías. A = 5:95 ACN:agua; B = 95:5 ACN:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM Columna: SUPELCO® Ascentis Express 4,5 x 50mm 3 um C18. Caudal 2 m/min Gradiente 10 min 0-100 % B. * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 126
7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
126A. Preparación de 4'-amino-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo 5
Una mezcla de 2-amino-3,5-dibromobenzonitrilo (250 mg, 0,906 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (330 mg, 2,17 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(52 mg, 0,045 mmol) y fluoruro de cesio (661 mg, 4.35 mmol) se introdujeron en un vial y se lavaron con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (4,5 ml) y la reacción se calentó a 80ºX durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato 10 sódico saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente seguida de cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 0 a 20 % de acetato de etilo) dio 4'-amino-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo (267 mg, rendimiento del 89 %) como aceite. EM (ESI+) m/z 331,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm 7,54 (1H, d, J = 2,14 Hz, 7,46 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,42 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 15 7,36 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,01 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,94 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 4,50 (2 H, s) 3,86 (3 H, s) 3,83 (3 H, s)
126B. Preparación de 4'-azido-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo
4'-Amino-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo (226 mg, 0,68 mmol) se calentó en etanol (28 ml) para obtener lo máximo del material en solución. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 17 % de HCl acuoso (4 ml) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (76 mg, 1,09 mmol) y la solución naranja-rojo se 5 agitó durante 15 minutos en el baño de hielo. Se añadió azida sódica (71 mg, 1,09 mmol). Tras 20 min la reacción se repartió entre acetato de etilo y suficiente solución de bicarbonato sódico saturado para neutralizar la reacción La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía radial en gel de sílice usando elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 5 a 20 % de acetato de etilo dio 4'-azido-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo (108 mg, 44 %) en forma de un sólido. RMN 1H (500, CDCl3) 8 10 ppm 7,72 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,62 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,47 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,39 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,01 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,97 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 3,87 (3 H, s) 3,84 (3 H, s)
126C. Preparación de 7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carbonitrilo
Una solución de 4'-azido-4,4"-dimetoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carbonitrilo (108 mg, 0,303 mmol) en 1,2-diciclorobenceno 15 (2 ml) se calentó a 180 °C durante 0,5 horas. Se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con hexanos (aproximadamente 5 ml). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos, para dar 7-metoxi-3-(4-metoxifenil)- 9H-carbazol-1-carbonitrilo (72 mg, rendimiento del 72 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI+) m/z 329,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm 8,51 (1H, s) 8,28 (1 H, s) 7,96 (1 H, d, J = 8,85 Hz, 7,76 (1 H, d, J = 1,83 Hz, 7,53 - 7,59 (2 H, m) 7,00 - 7,04 (2 H, m) 6,99 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 6,93 (1 H, dd, J = 8,70, 2,29 Hz), 3,92 (3 20 H, s) 3,87 (3 H, s)
126. Preparación de 7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Carbonato sódico acuoso (3M, 700 ml, 2,10 mmol) y peróxido de hidrógeno acuoso (30 %, 700 ml, 6,79 mmol) se añadieron a una suspensión de 7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carbonitrilo (69 mg, 0,21 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 60 ºC. Se añadió hidróxido sódico (84 mg, 2,10 mmol) y peróxido de 25 hidrógeno acuoso adicional (30 %, 700 ml, 6,9 mmol) y el calentamiento continuó durante otras 17 horas. El etanol se eliminó en el evaporador rotatorio y el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío. La cromatografía radial en gel de sílice usando elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 25 a 100 % de acetato de etilo dio 7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (41 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido blanco. 30
EM (ESI+) m/z 347,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 11,21 (1H, s) 8,45 (1 H, d, J = 1,22 Hz, 8,29 (1 H, sa), 8,13 (1 H, d, J = 1,53 Hz, 8,09 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 7,80 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,47 (1 H, sa), 7,29 (1 H, d, J = 2,44 Hz, 7,07 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,81 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 3,84 (3 H, s) 3,83 (3 H, s)
Ejemplo 127
35
7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
127A. Preparación de 3-amino-2,6-bis(4-metoxifenil)isonicotinato
Una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (500 mg, 1,61 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (588 mg, 3,87 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(93 mg, 0,081 mmol) y fluoruro de cesio (1176 mg, 7,74 mmol) se introdujeron en un vial y se lavaron con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (10 ml) y la reacción se calentó a 80º C 5 durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente seguida de cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 0 a 25 % de acetato de etilo) dio 3-amino-2,6- bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (258 mg, 0,708 mmol, rendimiento del 43,9 %) como un aceite 10 amarillo. EM (ESI+) m/z 365,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3)  ppm 8,01 (1 H, s) 7,91 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,66 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,02 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,94 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 5,93 (2 H, sa), 3,94 (3 H, s) 3,86 (3 H, s) 3,83 (3 H, s) 127B. Preparación de 3-azido-2,6- bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo
3-amino-2,6-bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (234 mg, 0,642 mmol) se disolvió con calentamiento en etanol (8 15 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 17 % de HCl acuoso (4 ml) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (70,9 mg, 1,027 mmol) y la solución se volvió naranja-roja. Tras 25 min se añadió azida sódica (66,8 mg, 1,027 mmol) y después de 20 minutos adicionales, se retiró la reacción del baño de hielo y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se repartió entre acetato de etilo y suficiente solución de bicarbonato sódico saturado para neutralizar el ácido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y 20 se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 5 a 20 % de acetato de etilo) dio 3-azido-2,6-bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (105 mg, rendimiento del 42 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 391,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3)  ppm 8,03 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,93 (1 H, s) 7,83 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,02 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 6,98 (2 H, d, J = 9,16 Hz, 4,03 (3 H, s) 3,88 (3 H, s) 3,86 (3 H, s) 25
127C. Preparación de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 3-azido-2,6-bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (230 mg,, 0,589 mmol) en 1,2-diclorobenceno (2 ml) se calentó a 170 °C con evolución de gas. Tras 0,5 h, el disolvente se eliminó al vacío y la cromatografía radial en gel de sílice del residuo (elución por gradiente por etapas con hexanos que contiene de 5 a 20 % de acetato de etilo) 30 dio 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (153 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (ESI+) m/z 363,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3)  ppm 9,39 (1 H, s) 8,29 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 8,13 (1 H, s) 8,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,03 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 6,93 - 6,99 (2 H, m) 4,07 (3 H, s) 3,93 (3 H, s) 3,88 (3 H, s)
127D. Preparación de ácido 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico
7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,4 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (2 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 N, 1.8 ml, 1,8 mmol). Tras 1 hora se eliminaron los disolvente orgánicos en el evaporador rotatorio y el pH de la solución acuosa se 5 ajustó hasta aproximadamente 3 con HCl acuoso 6N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío en presencia de KPH para dar ácido -metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico (138 mg, rendimiento del 67 %) como un sólido naranja. EM (ESI+) m/z 349,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6)  ppm 11,47 (1 H, s) 8,18 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 8,16 (1 H, s) 8,13 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 7,29 (1 H, d, J = 1,83 Hz, 7,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 6,94 (1 H, dd, J = 8,55, 1,83 Hz), 3,89 (3 H, s) 3,85 (3 H, s) 10
127. Preparación de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico (60 mg, 0,17 mmol), cloruro amónico (15 mg, 0,28 mmol), N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (43 mg. 0,22 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (30 mg 0,22 mmol) en un vial se lavó con nitrógeno y se añadió dimetilformamida (0,5 ml) seguido de trietilamina (38 µl, 0,28 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con metanol y el 15 producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente comenzando con A:B =10:90 y finalizando con A:B =70:30 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) Esto dio 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (36 mg, rendimiento del 57 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 348,0 (M+H). RMN de 1H (MeOD)  ppm 8,27 (1 H, d, J = 8,85 Hz, 8,09 (1 H, s) 8,04 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,18 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,09 (2 H, d, J = 8,55 Hz, 6,92 (1 20 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 3,95 (3 H, s) 3,90 (3 H, s)
Ejemplo 128
7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-N-metil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico (Ejemplo 127 D) (60 mg, 0,17 25 mmol), clorhidrato de metilamina (19 mg; 0,28 mmol), N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (43 mg. 0,22 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (30 mg 0,22 mmol) en un vial se lavó con nitrógeno y se añadió dimetilformamida (0,5 ml) seguido de trietilamina (38 µl, 0,28 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con metanol y el producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente comenzando con A:B =10:90 y finalizando con A:B =70:30 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; 30 B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) seguido de eliminación de los disolventes. Esto dio 7-metoxi- 2-(4-metoxifenil)-N-metil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (41 mg rendimiento del 63 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 362,3 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,26 (1 H d, J = 8,55 Hz, 8,00 - 8,04 (2 H, m) 7,98 (1 H, s) 7,17 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,07 - 7,10 (2 H, m) 6,92 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 3,94 (3 H, s) 3,89 (3 H, s) 3,06 (3 H, s) 35
Ejemplo 129
7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida
129A. Preparación de 3-amino-6-bromo-6'-metoxi-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (300 mg, 0,97 mmol), ácido 6-metoxipiridinilborónico (163 mg, 1,07 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(56 mg, 0,048 mmol) y fluoruro de cesio (323 mg, 2,13 mmol) en un 5 vial y se lavaron con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (4,8 ml) y la reacción se calentó a 80º C durante la noche. Se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el producto mayoritario se aisló mediante cromatografía radial en gel de sílice (gradiente por etapas con hexanos que contienen de 5 a 20 % de acetato de etilo). Esto dio 3-amino-6-bromo-6'-metoxi-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (165 mg, rendimiento del 50 %) como un 10 sólido amarillo. EM (ESI) m/z 338 y 340 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,45 (1 H, d, J = 2,14 Hz, 7,82 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz), 7,80 (1 H, s) 6,85 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 5,91 (2 H, sa), 3,97 (3 H, s) 3,92 (3 H, s)
129B. Preparación de 3-amino-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo
Preparación de 3-amino-6-bromo-6'-metoxi-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (165 mg, 0,49 mmol), ácido 15 4-metoxifenilborónico (89 mg, 0,59 mmol), fluoruro de cesio (178 mg, 1,17 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio (0) (28 mg, 0,024 mmol) en un vial y se lavaron con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (4,8 ml) y la reacción se calentó a 80º C durante la noche. Se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el producto mayoritario se aisló mediante cromatografía radial en gel de sílice (gradiente por etapas con hexanos que contienen de 20 5 a 20 % de acetato de etilo). Preparación de 3-amino-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (121 mg, rendimiento del 68 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 366,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,57 (1 H, d, J = 2,44 Hz, 8,05 (1 H, s) 7,96 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz), 7,88 - 7,93 (2 H, m) 6,92 - 6,97 (2 H, m) 6,88 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 5,88 (2 H, s) 4,00 (3 H, s) 3,96 (3 H, s) 3,84 (3 H, s)
129C. Preparación de 3-azido-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo 25
Preparación de 3-amino-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (120 mg, 0,33 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1,6 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (45 mg, 0,66 mmol) con agitación, para dar una suspensión rojo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (214 mg, 3,3 mmol) seguido inmediatamente por éter dietílico (1,6 ml). Esto se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y 30 después se concentró parcialmente en el evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre acetato de etilo y suficiente solución de bicarbonato sódico saturado acuoso (evolución de gas) para neutralizar la mezcla. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y el disolvente se eliminó para dar 3-azido-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4- carboxilato de metilo (122 mg rendimiento del 95 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 392,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,74 (1 H, d, J = 2,52 Hz, 8,13 (1 H, dd, J=8,69, 2,39 35 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 9,07 Hz, 7,98 (1 H, s) 6,97 (2 H, d, J = 8,81 Hz, 6,85 (1 H, d, J = 8,81 Hz, 4,03 (3 H, s) 4,01 (4 H, s) 3,85 (3 H, s)
129D. Preparación de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato
Una solución de 3-azido-6'-metoxi-6-(4-metoxifenil)-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (120 mg 0,31 mmol) en 1,2-diclorobenceno (4 ml) se calentó a 180 °C durante 10 minutos con evolución de gas. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía radial en gel de sílice (gradiente por etapas con hexanos que 5 contienen de 50 a 100 % de cloruro de metileno). Esto dio 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato (80 mg, rendimiento del 72 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 364,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,61 (1 H, s) 8,49 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 8,14 (1 H, s) 8,07 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,02 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 6,73 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 4,06 (3 H, s) 4,04 (3 H, s) 3,87 (3 H, s) 10
129E. Preparación de ácido 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridine-4-carboxílico
Se añadió hidróxido sódico acuoso (1,0N, 0,66 ml, 0,66 mmol) a una solución de 7-metoxi-2-(4 metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml). Tras 1 h, los disolventes orgánicos se eliminaron en el evaporador rotatorio. El 15 residuo se diluyó con agua para dar la mayoría del sólido en solución y suficiente HCL 1,0N acuoso para llevar el pH de la mezcla a aproximadamente 3. Después de agitar durante 0,5 h, se recogió el precipitado, se lavó con agua, se secó al vacío sobre hidróxido sódico sólido para dar ácido 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine 4-carboxílico (74 mg, 0,212 mmol, rendimiento del 96 %) como un sólido naranja. EM (ESI+) m/z 350,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 8,52 (1 H, d, J = 8,54 Hz, 8,17 (1 H, s) 8,09 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 7,07 (2 H, d, J = 8,85 Hz, 6,78 (1 20 H, d, J = 8,2, Hz), 4,02 (3 H, s) 3,83 (3 H, s)
129. Preparación de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridine-4-carboxamida
Dimetilformamida (0,6 ml) seguido de trietilamina (47 ml, 0,34 mmol) se añadieron a una mezcla de a una solución de ácido 7-metoxi 2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxílico (74 mg, 0,21 mmol), N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (53 mg. 0,28 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (42 mg, 25 0,28 mmol) y cloruro amónico (18 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h.El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en aproximadamente 10 ml de dimetilsulfóxido. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con un poco de dimetilsulfóxido y agua. Esto se secó al vacío sobre hidróxido sódico sólido para dar á7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxamida (51 mg, rendimiento del 66 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 349,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,36 (1 H, sa), 8,4 2 H), d, J = 30 8,06 Hz, 8,26 (1 H, s) 8,20 (2 H, d, J = 8,56 Hz, 7,86 (1 H, sa), 7,09 (2 H, d, J = 8,56 Hz, 6,75 (1 H, J = 8,31 Hz, 4,00 (3 H, s) 3,84 (3 H, s)
Ejemplo 130
8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-ilcarbamato de piperidin-4-ilo 35
A una suspensión de ácido 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxílico (36 mg, 0,100 mmol, Ejemplo 82B) y tamices moleculares 4A (36 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) a 50 ºC se añadió trietilamina (0,034 ml, 0,247 mmol) y dfenilfosforilazida (70,0 mg, 0,247 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y en este punto se añadió
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (201 mg, 0,999 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró- El disolvente se eliminó del filtrado y el producto protegido con Boc se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =80:20 y finalizando con A:B =0:100 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) seguido de eliminación de los 5 disolventes. Se trató con una mezcla de DCM (6 ml) y TFA (3 ML) a TA durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) Las fracciones de HPLC que contenían el producto se aplicaron sobre un cartucho de PHENOMENEX® Strata-X-C 33 um en modo de polímero mixto con 10 cationes. Esto se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución de 2N de amoniaco en metanol. La eliminación de los disolventes dejó 29,4 mg de 8-carbamoil- 6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-ilcarbamato de piperidin-4-ilo como un sólido. EM (ESI+) m/z 459,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,40 (1 H, s) 8,11 (1 H, s) 8,04 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 7,88 (1 H, sa), 7,30 - 7,43 (3 H, m) 7,15 - 7,27 (2 H, m) 6,86 - 6,97 (1 H, m) 3,89 (3 H, s) 3,37 (1 H, s) 3,04 - 3,14 (2 H, m) 2,67 - 2,80 (2 H, m) 2,00 (2 H, dd, J=9,00, 4,12 Hz), 1,63 - 1,74 (2 H, m) 15
Los siguientes compuestos en la Tabla 6 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 130.
Tabla 6
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
131
(8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- il)carbamato de metilo 2,303 390,1
132
(8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-2- il)carbamato de 2-aminoetilo 1,825 419,2
133
(8-carbamoil- 6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2- il)carbamato 2-(2-metoxietoxi)etilo 2,327 478,2
134
(8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- il)carbamato de 4-piperidinilmetilo 1,932 473,2
135
(8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- il)carbamato de terc-butilo 2,108 430,0
136
(8-carbamoil-6-(3- metoxifenil)-9H-carbazol-1,7- il)carbamato de bencilo 2,142 466,2
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
Condiciones de la HPLC: Waters Sunfire C18 3,5 um, columna 4,6 x 150 mm. Caudal: 2ml/min; Disolvente: A = 0,1 %de TFA/95 %de agua r/5 %de metanol, Disolvente B = 0,1 %de TFA/5 %de agua/95 %de metanol. Gradiente de 10 %de B a 100 % durante 15 minutos, después isocrático 100 % B. Detección: UV a 220 nm * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 137
7-Amino-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida 5
Una mezcla de 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de bencilo (95 mg, 0,204 mmol, Ejemplo 713g), paladio sobre carbono (10 %) (39,5 mg, 0,037 mmol) y formiato amónico (77 mg, 1,224 mmol) en MeOH (5 ml) se aclaró con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado para dar 7-amino-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (68 mg, 0,189 mmol, rendimiento del 93 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 332,1 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 10 8,31 (1 H, d, J = 1,53 Hz, 8,02 (1 H, d, J = 1,53 Hz, 7,89 (1 H, d, J = 8,24 Hz, 7,26 - 7,47 (3 H, m) 6,83 - 7,01 (2 H, m) 6,71 (1 H, dd, J=8,24, 1,83 Hz), 3,91 (3 H, s)
Ejemplo 138
3-(3-metoxifenil)-7-(1-metilpiperidin-4-carboxamido)-9H-carbazol-1-carboxamida 15
A una solución de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (25,9 mg, 0,181 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió sucesivamente N,N'-diisopropiletilamina (0,053 ml, 0,302 mmol), EDC (23,14 mg, 0,121 mmol) y HOBt (18,49 mg, 0,121 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió 7-amino-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (20 mg, 0,060 mmol, Ejemplo 138). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se diluyó con MeOH y el producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna 20 Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) Las fracciones de HPLC que contenían el producto se aplicaron sobre un cartucho de PHENOMENEX® Strata-X-C 33 um en un cartucho de polímero en modo mixto con cationes. Esto se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución de 2N de amoniaco en metanol. La eliminación de los disolventes dejó 18,9 mg de 25 3-(3-metoxifenil)-7-(1-metilpiperidin-4-carboxamido)-9H-carbazol-1-carboxamida como un sólido blanco. EM (ESI+) m/z 457,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,43 (1 H, s) 8,13 (1 H, d, J = 1,22 Hz, 8,08 (1 H, d, J = 8,55 Hz, 8,04 (1 H, s) 7,30 - 7,43 (3 H, m) 7,27 (1 H, dd, J=8,39, 1,68 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=5,49, 2,14 Hz), 3,90 (3 H, s) 3,00 (2 H, d, J = 11,60 HZ), 2,38 - 2,51 (1 H, m) 2,33 (3 H, s) 2,06 - 2,20 (2 H, m) 1,85 - 2,04 (4 H, m)
30
Ejemplo 139
(8-carbamoil-g-6-(3,4-diclorofenil)9H-carbazol2-il)metilacetato
139A. Preparación de 3-((triisopropilsililoxi)metil)anilina
5
Un matraz se cargó con 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5 g, 25,00 mmol), 3-((triisopropilsililoxi)metil)anilina (6,99 g, 25,00 mmol), KOtBu (5,11 g, 45,5 mmol). A esto se añadió DMSO (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo- La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x), salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con hexano que contiene de0 a 25 % de 10 EtOAc, para dar 3,9 g del producto como un sólido que fue aproximadamente un 60& puro mediante CL/EM. Esto se usó como tal en la etapa siguiente. EM (ES) m/z 483,1 (M+Na).
139B. Preparación de 3',4'-dicloro-4-(3-((triisopropilsililoxi)metil)fenilamino)-bifenil-3-carbonitrilo
A una suspensión de 5-bromo-2-(3-((triisopropilsililoxi)metil)fenilamino) benzonitrilo bruto (3,9 g, 8,49 mmol), 15 tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(0,438 g, 0,379 mmol), tolueno (60 ml), y carbonato sódico acuoso 2M (9,63 ml, 19,27 mmol) en nitrógeno se añadió una solución de ácido 3,4-diclorofenilborónico (2,203 g, 11,54 mmol) en MeOH (14 ml)a TA. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con una mezcla de agua (150 ml) y EtOAc (250 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), una solución al 5 20 % de NH4OH acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano que contiene de 2-5 % de EtOAc dio 2,43 g de 3',4'-dicloro-4-(3-((triisopropilsililoxi)metil)fenilamino)-bifenil-3- carbonitrilo. RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7 (1 H, d, J = 1,83 Hz, 7,53 - 7,58 (2 H, m) 7,39 (1 H, dd, J=9,00, 2,29 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,22 (1 H, s) 7,11 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,02 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 6,35 (1 H, s) 4,82 (2 H, s) 1,13 - 1,22 (3 25 H, m) 1,06 - 1,11 (18 H, m)
139. Preparación de (8-carbamoil-6-6-(3,4-diclorofenil)9H-carbazol2-il)metilacetato
3',4'-Dicloro-4-(3-((triisopropilsililoxi)metil)fenilamino)bifenil-3-carbonitrilo (267 mg, 0,508 mmol), diacetoxipaladio (285 mg, 1,270 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) en un tubo para microondas (20 ml) se calentaron en reactores de microondas a 160 ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y 30 se lavaron con ácido acético varias veces. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno (3x). El residuo resultante se suspendió en EtOAc. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al aire, para dar 53 mg de 8-carbamoil-6-(3,4-diclorofenil)-9H-carbazol-3-il)metilacetato (Rendimiento del 24,4 %). EM (ESII) m/z 425,2 (M-H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,53 (1 H, s) 8,78 (1 H, s) 8,38 (1 H, sa), 8,34 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,95 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,75 (1 35 H, s) 7,59 (1 H, sa), 7,23 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 5,24 (2 H, s) 2,11 (3 H, s)
Ejemplo 140
3-(3,4-Diclorofenil)-6-isopropoxi-9H-carbazol-1-carboxamida
140A. Preparación de 3',4'-dicloro-4-fluorobifenil-3-carbonitrilo
5
Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (400 mg, 2,000 mmol) y Pd(PPh3)4 (116 mg, 0,100 mmol) se mezclaron en un tubo para microondas (20 ml) y se lavaron con nitrógeno. Se añadió tolueno (5 ml), carbonato sódico acuoso 2M (,270 ml, 4,54 mmol) y una solución de ácido 3,4-diclorofenilborónico (519 mg, 2,72 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 105 ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) 10 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml), una solución al 5 % de NH4OH acuoso (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano que contiene 0, 2, 3 % de acetato de etilo, para dar 480 mg del producto como un sólido blanco tuvo una pureza del 76 % mediante CL/EM. Esto se usó como tal en la etapa siguiente.
140B. Preparación de 3',4'-dicloro-4-(4-isopropoxifenilamino)bifenil-3-carbonitrilo 15
Una mezcla de 3',4'-dicloro-4-fluorobifenil-3-carbonitrilo (173 mg, 0,650 mmol), 4-isopropoxianilina (108 mg, 0,715 mmol), y KOtBu (154 mg, 1,375 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a Ta durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre Na2SO4, El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con hexano que contiene de 0 a 8 % de acetato de 20 etilo), seguido de HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =50:50 y finalizando con A:B =0:100 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) Esto dio 99 mg de 3',4'-dicloro-4-(4-isopropoxidenilamino)-bifenil-3-carbonitrilo, que todavía contenía algunas impurezas de acuerdo con la CL/EM pero se usó como tal para la siguiente etapa. EM (ESI+) m/z 397,1 (M+H). 25
140. Preparación de 3-(3,4-diclorofenil)-6-isopropoxi-9H-carbazol-1-carboxamida
El compuesto diana se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21C. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =70:30 y finalizando con A:B =0:100 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) EM (ESI+) m/z 413,1 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 30 8,55 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,72 - 7,79 (2 H, m) 7,63 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,11 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 4,60 - 4,74 (1 H, m) 1,39 (6 H, d, J = 6,10 Hz),
Ejemplo 141
3-(3,4-Diclorofenil)-7-(hidroximetil)-9H-carbazol-1-carboxamida
(8-carbamoil-g-6-(3,4-diclorofenil)9H-carbazol2-il)metilacetato150 mg, 0,211 mmol, Ejemplo 139) se disolvió en una mezcla de MeOH (3 ml) y DMF (6 ml) A esta solución se añadió metanolato sódico (140 mg, 0,648 mmol) y la reacción 5 se dejó agitando durante 0,5 horas. El producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) seguido de eliminación del disolvente, para dar 39 mg de 3-(3,4-diclorofenil)-7-(hidroximetil)-9H-carbazol-1-carboxamida como un sólido amarillo claro. EM (ESII) m/z 383,1 (M-H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,44 (1 H, s) 8,73 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 10 8,36 (1 H, sa), 8,30 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,71 (1 H, s) 7,56 (1 H, sa), 7,18 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 5,24 (1 H, t, J = 5,80 Hz), 4,66 (2 H, d, J = 5,80 Hz),
Ejemplo 142
15
8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de metilo
142A. Preparación de 4-amino-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo
142A se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 140A con un rendimiento del 91 %. EM (ESI+) m/z 225,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,60 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,56 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 7,93 20 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,86 (1 H, dd, J=8,24, 2,75 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 3,85 (3 H, s)
142B. Preparación de 3-(3-ciano-3'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoato de metilo
4-Amino-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo (4,23 g, 18,86 mmol), 3-bromobenzoato de metilo (4,87 g, 22,6 mmol), acetato 25 de paladio (II) (0,212 g, 0,943 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(trifenilfosfino)xanteno (1,091 g, 1,88 mmol) y carbonato de cesio (8,60 g, 26,4 mmol) en un vaso de presión se lavaron con nitrógeno y se añadió tolueno (75 m La mezcla se calentó hasta a 100 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM (2 X 20 ml). El
filtrado se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano que contiene de 5 a 25 % de acetato de etilo. Esto dio 5,14 g (rendimiento del 65 %) del 3-(3-ciano-3'-metoxibifenil- ilamino)benzoato de metilo. EM (ESI+) m/z 359,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,88 (1 H, s) 7,77 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,72 H), d, J = 2,44 Hz), 7,61 (1 H, dd, J=8,70,2.29 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,30 - 7,39 (2 H, m) 7,27 (1 H, d, J=8,85 Hz) 7,08 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,02 (1 H, t, J = 2,14 Hz), 6,88 (1 H, dd, J=8,24, 2,44 Hz), 6,56 (1 H, s) 3,91 (3 H, s) 3,85 (3 H, s 5
142. Preparación de8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(3-ciano-3'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoato de metilo (3.3 g, 9,21 mmol), diacetoxipaladio (5,17 g, 23,02 mmol), y AcOH (150 ml) en un vaso de presión se calentó a 130 ºC durante 48 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó varias veces con HOAc. El filtrado se suspensión y el HOAc se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM y MeOH y se mezcló con gel de sílice (12 g). Después de eliminar los 10 disolventes, la mezcla se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM que contiene de 0 a 1,5 % de Me OH para dar 140 mg de 8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de metilo. EM (ESI+) m/z 375,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 9,28 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,78 (1 H, d, J=7,93 Hz) 7,46 (1H, t, J = 7,78 Hz), 7,32 - 7,4 (2 H, m) 7,31 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,88 (1 H, dd, J=7,48, 1,98 Hz), 4,04 (3 H, s) 3,8 (3 H, s) 15
Ejemplo 143
8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de metilo
Aislado del producto bruto durante la purificación del Ejemplo 142. EM (ESI+) m/z 375,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,49 (1 H, s) 8,27 (1 H, s) 8,16-8,22(2 H, m) 7,92 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,33 - 7,37 (1 H, 20 m) 7,30 (1 H, s) 6,92 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 3,97 (3 H, s) 3,91 (3 H, s)
Ejemplo 144
3-(4-etoxifenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
144A. Preparación de 3-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 25
ácido 6-Bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxílico (758 mg, 1,707 mmol, Ejemplo 58D) se mezcló con morfolina (892 mg, 10,24 mmol), HATU (1947 mg, 5,12 mmol) y DMAP (625 mg, 5,12 mmol) En DMF (8 ml) y se agitó durante 2 horas a TA.. La mezcla se añadió lentamente a 200 ml de H2O en agitación. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. El precipitado amarillo resultante se filtró y se secó al aire durante la noche con succión de aire, para dar 546 30 mg de 3-bromo- 7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida, que se usó como tal en la siguiente etapa.
144. Preparación de 3-(4-etoxifenil)-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (57 mg, 0,142 mmol), ácido 4-etoxifenilborónico (35,3 mg, 0,213 mmol), Pd(PPh3)4 (16,37 mg, 0,014 mmol) y Na2CO3 (2M) acuoso (0,177 ml, 0,354 mmol) se mezclaron con tolueno (2 ml) y MeOH (1 ml)en un tubo para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se cargó con N2, después se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC 5 preparativa para dar 11,1 mg de del producto del título. EM (ESI+) m/z 444,21 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,53 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (sa, 1H), 8,29 (m, 2H), 7,81 (m, 3H), 7,56 (sa, 1H), 7,22 (d, 1H, J=8), 7,07 (m, 2H), 4,10 (c, 2H, J=6,9), 3,64 (am, 8 H), 1,37 (t, 3H), J=6,9),
Los siguientes compuestos en la Tabla 7 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 144. 10
Tabla 7
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
145
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 11,49.c) 448,17
146
7-(4-morfolinilcarbonil) -3-fenil-9H- carbazol-1-carboxamida 12,41.c) 400,18
147
3-(4-metoxifenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 11,31.c) 430,15
148
3-(3,4-dimetilfenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 13,35.c) 428,19
149
3-(3,4-diclorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 14,39.c) 468,06
150
3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 11,69.c) 448,20
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
151
7-(4-morfolinilcarbonil) -3-(4-(trifluorometoxi) fenil)-9H- carbazol-1-carboxamida 13,82.c) 484,13
152
3-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 12.28(C) 464,15
153
3-(4-metoxi-3-metilfenil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 12.48(C) 444,20
154
7-(4-morfolinilcarbonil) -3-(3- piridinil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,188.d) 401,1g
155
3-(g-cloro-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 6,93(c) 435,13
15g
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 1,50 (d, 444,18
157
3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)- 7-(4-morfolinilcarbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida 1,77 (d, 480,13
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
158
3-(8-fluoro-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 1.31 (d) 419,17
159
3-(6-metoxi-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 1,37 (d) (M+H)+ 431,19
Condición c de la HPLC: Sunfire C18 4.6 x 150 mm columna, 20 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA. Condición d de la HPLC: TERRA® 3,0 x 50 mm S7 columna, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O -10 mm de acetato amónico; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O -10 mm de acetato amónico. * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 160
3-(3,4-Dimetilfenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
160A. Preparación de 5-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) benzonitrilo 5
KOtBu (2,78 g, 24,75 mmol) se disolvió en 20 ml de DMSO en un matraz de fondo redondo. Se añadió (4-aminofenil)(morfolin)metanona (5,10 g, 24,5 mmol) en 10 ml de DMSO y la mezcla resultante se agitó durante 35 minutos a TA. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. Gota a gota se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (4,5 g, 22,50 mmol) en 10 ml de DMSO. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agotó 10 durante 1 hora a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se añadieron 100 ml de solución de NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se separó, La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O (4x), salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se obtuvieron 8 g del producto bruto (pureza del 84 %). EM (ESI+) m/z 386 (M+H)+. RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,61 (d 1H, J=2,3), 7,47 (dd, 1H, J = 9, 2,5), 7,41 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,35 (sa, 1H), 3,65 (am, 8H), 15
160B. Preparación de 43',4'-dimetil-4-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) bifenil-3-carbonitrilo
5-Bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)benzonitrilo (300 mg, 0,777 mmol), Pd(PPh3)4 (44,9 mc 0,039 mmol), Na2CO3 2M acuoso (0,882 ml, 1,763 mmol) se mezclaron con tolueno (4 ml) en un tubo de microondas sellado se añadió ácido 3,4-dimetilfenilboronic (163 mg, 1,087 mmol) en MeOH (2,00 ml) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó 5 a 105 ºC durante 4 horas en un baño de aceite. El producto bruto se diluyó con CH2Cl2 (100ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se obtuvieron 378 mg del producto bruto (pureza del 77 %) y se usará como tal.
160. Preparación de 3-(3,4-dimetilfenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
3',4'-Dimetil-4-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)bifenil-3-carbonitrilo (320 mg, 0,777 mmol) y Pd(OAc)2 (0,523 g, 2,331 10 mmol) se mezclaron con AcOH (10 ml) en un tubo de microondas sellado y se calentó a 130 ºC durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de CELITE®, después una membrana de PTFE ACRODISC® (0,45 um), se aclaró con 35 ml adicionales de AcOH. El filtrado se concentró y purificó mediante HPLC preparativa para dar 51,8 mg de del producto del título. EM (ESI) m/z 428,4 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,59 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,38 (sa, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,76(c, 1H, J=8,2), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=6,3), 7,57 (sa, 1H), 7,48 (d, 1H, J=8,2), 7,27 (d, 1H, J=7,6), 15 3,65-3,59 (am, ! H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 8 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 160.
Tabla 8
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
163
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 12,83(a) 448,37
164
3-(2,4-diclorofenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 14,57(a) 468,30
165
3-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 14,24(a) 452,33
20
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
166
3-(3,4-dimetoxifenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 11,52(a) 460,23
167
6-(4-morfolinilcarbonil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 14,82(a) 500,24
168
6-(4-morfolinilcarbonil)-3-fenil-9H- carbazol-1-carboxamida 12,39(a) 400,23
169
3-(2,3-diclorofenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 13,89(a) 468,12
170
3-(6-cloro-3-piridinil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 11,41(a) 435,15
171
3-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 12,20(b) 452,18
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
172
3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-g-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 11,29(b) 448,23
173
3 -(3, 5-diclorofenil)-8-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 13,07(b) 468,14
174
6-(4-morfolinilcarbonil)-3-(3- propoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 12,41(b) 458,25
175
3-(3,5-dimetoxifenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 10,88(b) 460,22
176
3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 12,95(a) 448,18
Condición a de la HPLC: Columna Sunfire C18 3,5 u 4,6 x 150 nml 20 min; gradiente: 0-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA. Condición b de la HPLC: Columna Sunfire C18 3,5 u 4,6 x 150 mm 20 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA. * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 177
6-(2-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil)-3-(2-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
177A. Preparación de (4-metilpiperazin-1-il)(4-nitrofenil)metanona
5
Un matraz de 3 bocas y 1 litro se cargó con cloruro de 4-nitrobenzoílo (50,5 g, 267 mmol) yTHF (500 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió piridina (44 ml, 544 mmol), después 1-metil-piperazina (35 ml, 316 mmol) en agitación mecánica a 0 ºC. Después de completada la adición, se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora, en calentamiento hasta la temperatura ambiente. Se forma un precipitado voluminoso. La suspensión espesa se diluyó con diclorometano y. KOH 1M acuoso y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó una vez más con KOH 1M 10 acuoso, después con salmuera y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. Se aislaron 31,5 g de sólido amarillo (4-metilpiperazin-1-il)(4-nitrofenil)metanona). EM (ESI+) m/z 250 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,27 (d 2 H, J=7,9), 7,56 (d, 2 H, J=7,9), 3,81 (sa, 2 H), 3,37 (sa, 2 H), 2,50 (sa, 2H), 2,34 (sa, 2H), 2,32 (s, 3H).
177B. Preparación de ((4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
15
(4-Metilpiperazin-1-il)(4-nitrofenil)metanona (31,5 g, 126 mmol) se disolvió en metanol (150 ml) y se transfirió a un matraz PARR de 500 ml. El matraz PARR se aclaró con nitrógeno, se añadieron 500 mg de Pd/C (10 % Pd). El matraz se aclaró con nitrógeno, después con hidrógeno, después se agitó a presión de 50 psi de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de CELITE®, el sólido se lavó con MeOH y se concentró, para dar 27,2 g de un sólido beige (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona. EM (ESI+) m/z 220 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,25 20 (d 2 H, J= 7,6), 6,64 (d, 2 H, J= 7,6), 3,86 (as, 2 H), 3,63 (sa, 4 H), 2,40 (sa, 4H), 2,30 (s, 3H).
177C. Preparación de 5-bromo-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)-benzonitrilo
KOtBu (2,81 g, 25,08 mmol) se disolvió en 20 ml de DMSO en un matraz de fondo redondo. Se añadió (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (5,0 g, 22,80 mmol) en 30 ml de DMSO y la mezcla resultante se agitó 25 durante 15 minutos a TA. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. Se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (44,6 g 23,00 mmol) en 20 ml de DMSO. El baño en hielo seco/acetona se retiró y la
mezcla se agitó durante 5 h en calentamiento a temperatura ambiente. Se añadió KOtBu adicional (2 g, 17,82 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano, se extrajo dos veces con agua, una vez con salmuera, después se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. Se aislaron 9,8 g del aceite marrón bruto. El producto bruto se recristalizó en diclorometano + acetato de etilo + hexanos. Se recogieron 5,012 g de cristales amarillo claro mediante filtración. El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía 5 en gel de sílice usando un gradiente de 100 % de disolvente A a 50 % de disolvente A + 50 % de disolvente B. Disolvente A: 99 % de diclorometano + 1 % de trietilamina, Disolvente B: 99 % de acetato de etilo + 1 % de trietilamina, La evaporación del producto que contenía las fracciones dio 1,8 g adicionales del producto con una pureza del -70 % EM (ESI) m/z 399/401 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,63 (s 1 H), 7,48 (d, 1H, J=9,2), 7,42 (d, 2 H, J=7,9), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,41 (s, 1 H), 3,80-3,40 (am, 4 H), 2,42 (sa, 4H), 2,32 (s, 3H). 10
177D. Preparación de 2'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil) fenilamino)-bifenil-3-carbonitrilo
5-Bromo-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)benzonitrilo (100 mg, 0,250 mmol), Pd(PPh3)4 (14,47 mg, 0,013 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (53,3 mg, 0,351 mmol), Na2CO3 acuoso (0,28 ml, 0,560 mmol), MeOH (0,5 ml) y tolueno se combinaron en un vial para microondas de 2 ml, se sellaron, el vial se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 15 105 ºC durante 5 horas en un baño de aceite. La reacción se vertió en un embudo de separación cargado con diclorometano y KOH 1N acuoso. La capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera, después se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Purificación mediante cromatografía en disolvente de sílice A: 500 ml de acetato de etilo + 500 ml de CH2Cl2 + 10 ml de Et3N; Disolvente B: 500 ml de acetato de etilo + 500 ml de CH2Cl2 + 100 ml de Et3N; + 100 ml MeOH, 20 Gradiente de 100 %de A a 100 % de B, el producto eluye a ~ 25 % del disolvente B. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se evaporan los volátiles. Se aislaron 90,1 mg de 2'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)-bi- fenil-3-carbonitrilo como una película incolora.. EM (ESI+) m/z 427 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,74 (d 1H, J=2,2), 7,60 (dd, 1H, J = 8.9,1.9), 7,42 (d, 2H, J=8,5), 7,34 (d,1H, J=8,9), 7,32 (dt, 1H, J = 1,5, ~ 8, ~8), 7,6 (dd,1H, J= 1,6,-8),7,20 (d, 2H, J=8,2), 7,02 (t, 1H, J= 7.s), 6,98 (d,1H, 25 J=8,2), 6,49 (s, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,85-3,45 (b, 4H), 2,43 (sa, 4H), 2,32 (s, 3H).
177E. Preparación de ácido 4-(3-ciano-2'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico
2'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilanuno)bifenil-3-carbonitrilo(75 mg, 0,71 mmol) se disolvió en dioxano (6 ml) en un vial para microondas de 20 ml, HCl (1M acuoso, se añadieron 6 ml 6,00 mmol), el vial sellado y calentado 30 durante 90 minutos a 130 ºC. Tras la evaporación de los volátiles, el producto bruto se suspendió en agua, se sonicó brevemente y el producto se recogió mediante filtración. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en una corriente de nitrógeno. Se aislaron 65,9 mg del sólido blanco ácido 4-(3-ciano-2'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico (>95 % pureza mediante UV-HPLC, cantidad en exceso sobre rendimiento del 100 % es probablemente agua) y se usó sin purificación adicional. EM (ESII) m/z 343 (M-H) 35
177F. Preparación de ácido 8-carbamoil-6-(2-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
Un vial para microondas de 5 ml se cargó con ácido 4-(3-ciano-2'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico (63 mg, 0,161 mmol), ácido acético (4 ml) y acetato de paladio (II) (106 MG, 0,472 mmol), se selló y se calentó hasta 130 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um, el filtró se aclaró con ácido acético y 5 los líquidos recogidos se evaporaron. 31,5 mg de ácido 8-carbamoil-6-(2-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico se aislaron como una película marrón y se usaron sin purificación adicional. EM (ESII) m/z 359 (M-H)
177. Preparación de 6-(2-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil)-3-(2-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
El ácido 8-carbamoil-6-(2-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico (31,5 mg, 0,061 mmol), HATU (75 mg, 0,197 mmol), 10 DMAP (25 mg, 0,205 mmol), morfolin-2-ilmetanol (35 mg, 0,299 mmol) y DMF (3 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se purificó mediante cromatografía GPLC prep. (agua/CH3CN/NH4OAc sistema eluyente). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron en SPEEDVAC®. Se aislaron 13,4 mg de 6-(2-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil)-3-(2-metoxifenil)-9H-carbazol- 1-carboxamida como un sólido blanquecino. EM 15 (ESI+) m/z 460 (M+H). RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,45 (d 1H, J=1,5), 8,27 (sa, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 1,5),7,71 (d, 1H, J=8,6), 7,56 (dd, 1H, J = 8,4, 1,7), 7,47 (dd, 1H, J = 7,5, 1,7), 7,37 (dt, 1H, J- 8, -8, 1,7), 7,14 (d, 1H, J=8,5), 7,09 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5, 7,5), 4,05-3,90 (b, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,70-3,55 (b, 4H), 3,5-3,0 (b, 3H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 9 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 177. 20
Tabla 9
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
178
3-(2-clorofenil)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 10,04 464
179
3-(2'-clorobifenil-2-il)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 9,58 540
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
180
3-(3,4-diclorofenil)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 9,64 498
181
3-(3,4-diclorofenil)-N6-(1,3- dihidroxipropan-2-il)-9H-carbazol- 1,6-dicarboxamida 13,48 472
182
6-(2-(hiroximetil) morfolin-4- carbonil)-3-(3-isopropoxifenil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 9,02 488
183
6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-3-(3,4,5- trimetoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 11,07 520
184
3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 7,66 474
185
3-(3-clorofenil)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 8,75 464
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
186
3-(3'-clorobifenil-2-il)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 10,93 540
Condiciones de la HPLC: Waters Sunfire C18 3,5 um, columna 4,6 x 150 mm. Caudal: 2ml/min; Disolvente A= 0,1 %de TFA/95 %de agua /5 %de metanol, Disolvente B = 0,1 %de TFA/5 %de agua/95 %de metanol. Gradiente de 10 %de B a 100 % durante 15 minutos, después isocrático 100 % B. Detección: UV a 220 nm * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 187
Ácido 8-carbamoil-6-(3-fluoro-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
187A. Preparación de 4-(4-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 5
Un matraz de fondo redondo y 500 ml se cargó con cloruro de 4-nitrobenzoílo (10,2 g, 53,9 mmol) y diclorometano (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C . Se añadió piridina (10 ml, 124 mmol), seguida de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (10,2 g 54.8 mmol) (sólido, en porciones) en agitación a 0 ºC. Una vez completada la adición el baño en hielo seco/acetona se retiró y la mezcla se agitó permitiendo que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente 10 durante la noche. La mezcla se vertió en un embudo de separación cargado con 250 ml de acetato de etilo y 250 ml de HCl 1N acuoso. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez más con HCl 1N acuoso. después con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (2x), después salmuera (1x), después se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se aislaron 12,9 g de 4-(4-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. EM (ESI+) m/z 280 (M+H-C4H8), 23g (M+H-BOC). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,28 (d 2 H, J= 8,6), 7,57 (d, 2 H, 15 J= 8,6), 3,76 (as, 2 H), 3,53 (sa, 2 H), 3,39 (sa, 2H), 3,33 (sa, 2H), 1,46 (s, 9H).
187B. Preparación de 4-(4-aminobenzoilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
4-(4-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (12,9 g, 38,5 mmol) se disolvió en metanol (150 ml) y se transfirió a un matraz PARR de 500 ml. El matraz se aclaró con nitrógeno, 10 % de Pd/C (0,38 g, 0,357 mmol), se lavó de nuevo con nitrógeno, después con hidrógeno, después se hidrogenó durante 17 horas en agitación. (presión de H2 5 a 50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, el CELITE® se lavó con MeOH y los líquidos recogidos se concentraron al vacío. Se aislaron 11,6 g de 4-(4-amino-benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido beige. EM (ESI) m/z 306 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,25 (d 2 H, J=7,7), 6,64 (d, 2 H, J=7,7), 3,89 (sa, 2 H), 3,58 (sa, 4 H), 4,43 (sa, 4H), 1,46 (s, 9H).
187C. Preparación de 4-(4-(4-bromo-2-cianofenilamino)-benzoil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 10
KOtBu (2,81 g, 25,08 mmol) se disolvió en 20 ml de DMSO en un matraz de fondo redondo. Se añadió 4-(4-aminobenzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (7 g, 22,92 mmol) en 30 ml de DMSO y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a TA. después se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. Gota a gota se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (4,6 g, 23,00 mmol) en 20 ml de DMSO. El baño en hielo seco/acetona se retiró y la 15 mezcla se agitó durante 5 h en calentamiento a temperatura ambiente. La CLEM mostró el producto y los materiales de partida sin reaccionar. Se añadió KOtBu adicional (2 g, 17,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de transfirió en un embudo de separación que se cargó con diclorometano y una solución de NH4Cl acuoso diluido. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó una vez más con agua, después salmuera, se secó con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se disolvió en 20 diclorometano, y se sometió a reflujo añadiendo acetato de etilo hasta que la solución estaba turbia, después se dejó reposar y enfriar hasta la temperatura ambiente. El producto precipitó y se recogió mediante filtración,. Se aislaron 6,40 g de 4-(4-(4-bromo-2- cianofenilamino)-benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. El licor madre se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, gradiente de 100 % de diclorometano a 50 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto bruto se 25 combinaron y evaporaron, para dar 0,90 g adicionales de producto como un sólido amarillo claro. EM (ESI) m/z-= 485/487 (1 Br patrón de isótopos) (M+H), 429/431 (1 Br patrón de isótopos) (M+H-C4H8). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,64 (d 1 H), 7,50 (d, 1H, J=9,2), 7,42 (d, 2 H, J=8,3), 7,19-7,15 (m, 3H), 6,39 (s, 1 H), 3,80-3,40 (b, 8H), 1,47 (s, 9H).
187D. Preparación de 4-(4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
30
Un matraz de presión de 125 ml se cargó con 4-(4-(4-bromo-2-cianofenilamino)benzoil)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (6,55 g, 13,49 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (2,75 g, 16,19 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,43 g, 0,372 mmol). Se añadieron tolueno (45 ml), MeOH (22.50 ml) y una solución 2 molar de Na2CO3 (16,87 ml, 33,7 mmol), el
matraz se aclaró con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 105 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación cargado con agua y diclorometano, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice. Gradiente de 100 % de CH2Cl2 a 67 % de CH2Cl2 + 33 de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se 5 recogieron y se evaporaron al vacío. Se aislaron 6,88 g de 4-(4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma amarillo claro de pureza del -80 % El material se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. EM (ESII) m/z 529 (M-H)
187E. Preparación de ácido 4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico 10
4-(4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6,88 g, 10,37 mmol) se disolvió en dioxano (100 ml) en un matraz de presión de 350 ml. Se añadió HCl acuoso (1M, 100 ml, 100 mmol) y la reacción se calentó hasta 130 ºC durante 2 horas. Se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de 50 ml y se filtró. El sólido recogido se lavó con agua y se secó en una corriente de nitrógeno. Se 15 recogieron 4,62 g de ácido 4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico como un sólido blanquecino. El material se usó sin purificación adicional. EM (ESII) m/z 361 (M-H)
187. Preparación de ácido 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
Un matraz de presión de 350 ml se cargó con ácido 4-(3-ciano-3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-ilamino)benzoico (4,52 g, 9,73 mmol), ácido acético (200 ml) y acetato de paladio (II) (4,37 g, 19,46 mmol), se selló y se calentó hasta 130 ºC 20 durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de CELITE®, los sólidos se lavaron con ácido acético y el filtrado recogido se concentró al vacío. Se aislaron 2,14 g de ácido 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico y se usaron sin purificación adicional. Tiempo de retención en HPLC 9,26 min (condiciones de HPLC como en la Tabla 9 y la Tabla 10). EM (ESI) m/z [M-H]- 477.
Los siguientes compuestos en la Tabla 10 se han sintetizado partir de 187 usando el procedimiento de acoplamiento 25 de amida descrito en el Ejemplo 177.
Tabla 10
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
188
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4- hidroxi-4-fenilpiperidin-1- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 10,15 538
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
189
(R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- 6-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 8,33 462
190
(S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- 6-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 8,42 462
191
N6-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-(3- fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1,6-dicarboxamida 7,02 452
192
(S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(3 -hidroxipirrolidin-1-carbonil)-9H- carbazol-1-carboxamida 7,61 448
193
(R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- 6-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 7,71 448
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
194
6-(4-(ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 8,88 515
195
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- 6-(2-(hidroximetil) morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 7,79 478
196
6-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptano-5-carbonil)-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 8,67 460
197
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4- hidroxipiperidin-1-carbonil)-9H- carbazol-1-carboxamida 7,85 462
198
N6-(2-(dimetilamino)etil)-3-(3- fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1,6-dicarboxamida 6,02 449
Condiciones de la HPLC: Waters Sunfire C18 3,5 um, columna 4,6 x 150 mm. Caudal: 2ml/min; Disolvente A= 0,1 %de TFA/95 %de agua /5 %de metanol, Disolvente B = 0,1 %de TFA/5 %de agua/95 %de metanol. Gradiente de 10 %de B a 100 % durante 15 minutos, después isocrático 100 % B. Detección: UV a 220 nm * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente.
Ejemplo 199
3 -(3-Fluoro-4-metoxifenil)-N6-(metilsulfonil)-9H-carbazol-1,6-dicarboxamida
Una solución de ácido8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-3-carboxílico (53 mg, 0,070 mmol, Ejemplo 187) en DMF (1 ml) se añadió DMAP (63 mg, 0,1g mmol), después EDC (128 mg, 0,668 mmol) y metanosulfonamida 5 (92 mg, 0,967 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se purificó mediante cromatografía HPLC prep. (agua/CH3CN/NH4OAc sistema eluyente). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 17,5 mg de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-Ng-(metilsulfonil)-9H-carbazol- 1,g-dicarboxamida como un sólido blanquecino. Tiempo de retención e HPLC de 11,10 min (condiciones de HPLC como se indica en la Tabla 9 y la Tabla 10). EM (ESI) m/z [M-H]- 10 454. [M+H]+ 456. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,88 (s, 1 H), 8,53 (d, 1H, J=1,3), 8,16 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,22 (t, 1H, 8,5), 3,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 200
3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-N6-(fenilsulfonil)-9H-carbazol-1,6-dicarboxamida 15
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 199, usando bencenosulfonamida en lugar de metilsulfonamida. Tiempo de retención en HPLC 11,25 min (condiciones de HPLC como en la Tabla 9 y la Tabla 10). EM (ESI) m/z [M-H]- 456; M+H= 518.
Ejemplo 201
20
6-(4-metoxifenil)-3-(3-metilpiperidin-4-carboxamido)-9H-carbazol-1-carboxamida
201A. Preparación de 3'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil) fenilamino)-bifenil-3-carbonitrilo
El 3'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)-bifenil-3-carbonitrilo se preparó como se describe en el ejemplo 177D usando ácido 3-metoxifenilborónico. MS (ESI) m/z [M+H]+ 427.
201. Preparación de 6-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida 5
Un vial para microondas de 5 ml se cargó con 3'-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)bifenil- 3-carbonitrilo (102 mg, 0,191 mmol, Ejemplo 201A) diacetoxipaladio (134 mg, 0,597 mmol) y ácido acético (4 ml) y se calentó durante 3,5 horas a 120 ºC. El análisis CLEM mostró el pico más alto (por UV) en m/e+=454, consistente con la oxidación del grupo metilo en N-formilo y el intercambio de formilo en acetilo, pero sin ciclación oxidativa de la 10 difenilalanina en el carbazol. La mezcla de reacción se calentó hasta 135 ºC durante 10 horas. Se añadió acetato de paladio (II) (115 mg, 0,512 mmol) y la mezcla reacción se calentó hasta 130 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. (agua/CH3CN/NH4OAc sistema eluyente). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron al vacío. Se aislaron 12,4 mg de 201B (sólido blanquecino) y 6,7 mg de 6-(4-acetilpiperazin-1- 15 carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (sólido blanquecino).
Datos analíticos del Ejemplo 201:
Tiempo de retención en HPLC 7,14 min (condiciones de HPLC como en la Tabla 5 y la Tabla 6). EM (ESI) m/z [M-H]- 469. [M+H]+ 471. Tiempo de retención HPLC 7,14 min (condiciones de HPLC: Waters Sunfire C18 3,5 um, columna 4,6 x 150 mm. Caudal: 2ml/min; Disolvente B = 0,1 %de TFA/95 %de agua/5 %de metanol, Disolvente B = 0,1 %de 20 TFA/5 %de agua/95 %de metanol. Gradiente de 10 %de B a 100 % de B durante 12 minutos, después isocrático 100 % B. Detección: UV a 220 nm).
Datos analíticos para 201B:
EM (ESI) m/z [M-H]- 359. [M+H]+ 361.
25
Ejemplo 202
3-(3-metoxifenil)-6-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
La 3-(3-metoxifenil)-6-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida se preparó a partir del subproducto 201B (obtenido durante la preparación del Ejemplo 201) usando el procedimiento del acoplamiento de amida descrito 5 para el Ejemplo 177. EM (ESI) m/z [M-H]- 441. [M+H]+ 443. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,62 (d 1H, J=1,6), 8,34 (d, 1H, J=0,9), 8,25 (d, 1H, J=1,8), 7,71 (d, 1H, J=8,6), 7,55 (dd, 1H, J = 8,4, 1,7), 7,43-7,37 (m, 3H), 6,95 (dt, 1H, J = 6,7, 2,4, 2,4), 3,93 (s, 3H), 3,77 (b, 4H), 2,57 (b, 4H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 203
10
8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[4,3-b]indol-6-carboxamida, Forma HCl I
203A. Preparación de 4-fluoro-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo
A una solución agitada de 5bromo-2-fluorobenzonitrilo (1,00 g, 5,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(0,44 g, 0,38 mmol), tolueno (16 ml) y carbonato sódico acuoso ("M) (5,67 ML, 11,35 mmol) en nitrógeno se añadió una 15 solución de ácido 3-metoxifenilborónico (1,00 g, 6,80 mmol) En metanol (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y las capas orgánicas se filtraron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, 5 % de amoniaco acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 ay se concentró para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 20 (hexano:acetato de etilo= 100:0-70:30) para dar 0,98 g. de 4-fluoro-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo EM (ESI+) m/z 228,3 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,73 -7,83 (2 H, m) 7,38 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,23 - 7,30 (1 H, m) 7,08 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,01 (1 H, t, J = 1,98 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=8,24, 2,44 Hz), 3,86 (3 H, s)
203B. Preparación de 3'-metoxi-4-(piridine-4-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo
A una solución de ácido 4-fluoro-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo (0,50 g, 2,20 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió piridin-4-amina (0,23 g, 2.42 mmol) y KOtBu (0,15 g, 1,38 mmol). La reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron, 5 las capas orgánicas se lavaron con agua, y solución de salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/(2M) NH4-MeOH =100/0 - 95/5) para dar 0,53 g de 3'-metoxi-4-(piridine-4-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo. EM (ESI+) m/z 302,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,24 (2 H, d, J = 6,41 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 7,93 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,17 - 7,30 (2 H, m) 6,92 - 7,05 (3 H, m) 3,88 (3 10 H, s)
203. Preparación de 8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[4,3-b]indol-6-carboxamida Forma HCl
A un vial para microondas de 5 ml se añadió 3'-metoxi-4-(piridine-4-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo (60,0 mg, 0,20 mmol), diacetoxipaladio (89,0 mg, 0,40 mmol) y AcOH (2 ml). El recipiente se cerró herméticamente, y la reacción se agitó a 160 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna 15 Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =80:20 y finalizando con A:B =0:100 [A = 10 % de Me OH, 90 % en agua 0,1 % de TFA; B = 90 %. 10 % en agua 0,1 % de TFA] en 20 min). Las fracciones de HPLC que contenían el producto se aplicaron sobre un cartucho de PHENOMENEX® Strata-X-C 33 um en modo de polímero mixto con cationes. Esto se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución de 2N de amoniaco en metanol. Los disolventes se eliminaron y el producto se convirtió en la sal HCl añadiendo una solución (1 eq) de HCl 1N 20 en metanol. Los disolventes se eliminaron, dando 10,00 mg de 8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[4,3-b]indol-6-carboxamida, HCl 1N acuoso. EM (ESI+) m/z 318,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 9,67 (1 H, s) 8,86 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 6,71 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 6,71 Hz), 7,37 - 7,5 (3 H, m) 6,95 - 7,06 (1 H, m) 3,93 (3 H, s)
Ejemplo 204 25
8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxamida, Forma HCl
204A. Preparación de 3'-metoxi-4-(piridine-4-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo
A una solución de 4-fluoro-3'-metoxibifenil-3-carbonitrilo (0,60 g, 2,64 mmol, Ejemplo 203A) en DMSO (4 ml) se añadió 30 piridin-3-amina (0,27 g, 2.90 mmol) y KOtBu (0,15 g, 1,38 mmol). La reacción se agitó en nitrógeno a temperatura
ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron, las capas orgánicas se lavaron con agua, y solución de salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/(2M) NH4-MeOH =100/0 - 95/5) para dar 0,53 g de 3'-metoxi-4-(piridine-3-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo. EM (ESI+) m/z 302,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,43 (1 H, d, J = 2,75 Hz), 8,19 (1 H, dd, J=4,88, 1,22 Hz), 7,91 (1 5 H, d, J = 2,14 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 7,56 - 7,73 (1 H, m) 7,32 - 7,47 (3 H, m) 7,11 - 7,23 (2 H, m) 6,94 (1 H, dd, J=8,24, 2,44 Hz), 3,87 (3 H, s)
204. Preparación de 8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxamida (preparada como la sal HCl)
A un vial para microondas de 5 ml se añadió 3'-metoxi-4-(piridine-3-ilamino)bifenil-3-carbonitrilo (100,0 mg, 0,33 mmol), se añadieron diacetoxipaladio (149,0 mg, 0,66 mmol) y AcOH (2 ml). El recipiente se cerró herméticamente, y la 10 reacción se agitó a 160 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =80:20 y finalizando con A:B =0:100 [A = 10 % de Me OH, 90 % en agua 0,1 % de TFA; B = 90 %. 10 % en agua 0,1 % de TFA] en 20 min). Las fracciones de HPLC que contenían el producto se aplicaron sobre un cartucho de PHENOMENEX® Strata-X-C 33 um en modo de polímero mixto con cationes. Esto se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución de 2N de 15 amoniaco en metanol. Los disolventes se eliminaron y el producto se convirtió en la sal HCl añadiendo una solución (1 eq) de HCl 1N en metanol. Los disolventes se eliminaron, dando 12,00 mg de 8-(3-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxamida, HCl 1N acuoso. EM (ESI+) m/z 318,2 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,85 (3 H, m) 8,62 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,06 (1 H, dd, J=8,24, 5,80 Hz), 7,48 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,39 - 7,44 (2 H, m) 7,04 (1 H, dd, J=8,09, 1,68 Hz), 3,93 (3 H, s) 20
Ejemplo 205
7-(2-Metoxifenil-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
205A. Preparación de 3-amino-2-(4-(benciloxi)-fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo
25
Un matraz que contiene una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (1000 mg, 3,23 mmol), ácido 4-(benciloxi)fenilborónico (883 mg, 3,87 mmol), fluoruro de cesio (1176 mg, 7,74 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio (0) (224 mg, 0,194 mmol) ese lavó con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (16 ml) y la reacción se calentó a 80º C durante 18 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por 30 etapas con hexano que contiene de 30 a 20 % de cloruro de metileno) dio 1055 mg de 3-amino-2-(4-(benciloxi)-fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 415,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,77 (1 H, s) 7,55 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,31 - 7,46 (5 H, m) 7,06 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 5,95 (2 H, sa), 5,12 (2 H, s) 3,92 (3 H, s)
205B. Preparación de 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo 35
Un matraz que contiene diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (132 mg, 0,322 mmol), 3-amino- 2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (665 mg, 1,61 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (293 mg, 1,93 mmol), acetato de paladio (II) (36,1 mg, 0,161 mmol), y fosfato potásico tribásico (1025 mg, 4,83 mmol) ese lavó con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (16 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó con sulfato sódico y se eliminó el 5 disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 10 % de EtOAc dio 556 mg 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo como un aceite amarillo. EM (ESI+) m/z 441,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,01 (1 H, s) 7,92 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,44 - 7,48 (2 H, m) 7,40 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 5,94 (2 H, sa), 5,13 (2 H, s) 3,95 (3 H, s) 3,83 (3 H, s) 205C. Preparación de 10 3-azido-2-(4-hidroxifenil)-6-(4- metoxifenil)-isonicotinato y metil 3-azido-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo
El 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo (556 mg, 1,262 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (6 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (174 mg, 2,52 mmol) 15 con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (821 mg, 12,6 mmol) seguida de éter dietílico (6 ml). La mezcla rojo claro se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se concentró en el evaporador rotatorio y después se repartió entre EtOAC y suficiente solución de NaHCO3 acuosa saturada (con evolución de gas) para neutralizar el ácido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con 20 hexanos que contienen de 0 a 20 % de EtOAc) dio los dos productos mayoritarios como aceites:
El 3-azido-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (356 mg): EM (ESI+) m/z 467,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,00 -8,06 (2 H, m) 7,94 (1 H, s) 7,81 - 7,86 (2 H, m) 7,44 - 7,49 (2 H, m) 7,37 - 7,43 (2 H, m) 7,31 - 7,36 (1 H, m) 7,08 - 7,13 (2 H, m) 6,94 - 7,01 (2 H, m) 5,15 (2 H, s) 3,99 - 4,06 (3 H, m) 4,03 (3 H, s) 3,87 (3 H, s);
3-azido-2-(4-hidroxifenil)-6-(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (83 mg): EM (ESI+) m/z 377,1 (M+H). RMN de 1H 25 (CDCl3) δ ppm 8,01 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,93 (1 H, s) 7,76 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 5,48 (1 H, sa), 4,03 (3 H, s) 3,86 (3 H, s)
205D. Preparación de 3-azido-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-azido-2-(4-hidroxifenil)-6-(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (83 mg, 0,221 mmol), carbonato de 30 cesio (359 mg, 1,10 mmol), y éter metílico de 2-bromoetilo (0,062 ml, 0,662 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se calentó a 75 °C durante 5 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 30 % de EtOAc) dio 42 mg 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo como un aceite. EM (ESI+) m/z 435,1 (M+H). 35 RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,02 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,93 (1 H, s) 7,78 - 7,86 (2 H, m) 7,05 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 4,16 - 4,24 (2 H, m) 4,02 (3 H, s) 3,85 (3 H, s) 3,75 - 3,81 (2 H, m) 3,47 (3 H, s)
205E. Preparación de 7-(2-metoxietoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 3-azido-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo (42 mg, 0,097 mmol) en 1,2-diclorobenceno (2 ml) se calentó a 160 ºC durante 10 minutos. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó mediante cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con hexano que 5 contiene de 10 a 50 % de EtOAc) para dar 7-(2-metoxietoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (28 mg) como un sólido. EM (ESI+) m/z 407,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,38 (1 H, s) 8,29 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,13 (1 H, s) 8,10 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 6,94 - 7,02 (2 H, m) 4,19 - 4,28 (2 H, m) 4,07 (3 H, s) 3,88 (3 H, s) 3,79 - 3,84 (2 H, m) 3,49 (3 H, s)
205. Preparación de 7-(2-metoxietoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 10
Una suspensión de Preparación de 7-(2-metoxietoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (28 mg, 0.069 mmol) en amoniaco 7N en MeOH (3 ml)en un vial para microondas sellado se calentó a 60 ºC durante 22 horas. . El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó mediante cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 2 a 4 % de MeOH) para dar 7-(2-metoxietoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (20 mg). EM (ESI+) m/z 392,1 (M+H). RMN de 15 1H (MeOD) δ ppm 8,26 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,07 (1 H, s) 8,01 - 8,06 (2 H, m) 7,16 (1 H, d, J = 2,14Hz), 7,06 - 7,11 (2 H, m) 6,94 (1 H,d, J = 8,55 Hz), 4,21 - 4,29 (2 H, m) 3,89 (3 H, s) 3,83 (2 H,dd), 3,45 - 3,51 (3 H, s)
Ejemplo 206
7-(Benciloxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 20
Una solución de 3-azido-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-6-(4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo (Ejemplo 205C, 356 mg, 0,763 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) se calentó a 165 °C durante 20 minutos. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno para dar 7-(benciloxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo como un sólido amarillo: RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,37 (1 H, s) 8,29 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,13 (1 H, s) 8,07 - 8,12 (2 H, m) 7,47 - 7,51 (2 H, m) 7,38 - 7,44 (2 H, m) 7,31 - 7,37 (1 H, m) 7,00 - 7,05 (3 H, m) 5,19 (2 H, s) 4,07 (3 H, s) 3,88 (3 H, s) Esto 25 se suspendió en una solución de amoniaco 7N en metanol (12 ml) y se calentó en un vial para microondas sellado a 60 ºC durante 36 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. Se añadió un volumen igual y el precipitado se recogió mediante filtración. Esto dio 160 mg de 7-(benciloxi)-2-(4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 424,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,38 (1 H, s) 8,55 (1 H, sa), 8,28 (1 H, s) 8,23 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,83 (1 H, sa), 7,49 - 7,57 30 (2 H, m) 7,44 (2 H, t, J = 7,48 Hz), 7,31 - 7,40 (2 H, m) 7,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,97 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 5,22 (2 H, s) 3,85 (3 H, s)
Ejemplo 207
7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 35
Una mezcla de 7-(benciloxi)-2-(4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (Ejemplo 206, 155 mg, 0,366 mmol), 10 % de paladio sobre carbono activado (75 mg) y formiato amónico (115 mg, 1,83 mmol) se calentó a reflujo
durante 2 horas. La filtración seguida de la eliminación del disolvente formó el filtrado. El residuo se suspendió en cloruro de metileno y la filtración dio 7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (109 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 334,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,23 (1 H, sa), 9,75 (1 H, sa), 8,52 (1 H, sa), 8,17 - 8,26 (3 H, m) 8,01 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,79 (1 H, sa), 7,04 - 7,13 (3 H, m) 6,74 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 3,85 (3 H, s) 5
Ejemplo 208
7-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,057 ml, 0.360 mmol) en una solución enfriada con hielo de trifenilfosfina (94 mg, 0,360 mmol) en THF seco (1 ml). El baño se eliminó y se añadió una solución de 7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5H- 10 pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (Ejemplo 207, 60 mg, 0,180 mmol) y 2-(dimetilamino)etanol (24 mg, 0,270 mmol) en THF seco (1 ml) se añadió tras 15 minutos. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice del residuo (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 10 a 60 % de metanol) seguido de purificación por cartucho SCX dio 15 7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida (12 mg) como un cristal amarillo. EM (ESI+) m/z 405,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,34 (1 H, sa), 8,56 (1 H, s) 8,28 (1 H, s) 8,23 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,83 (1 H, s) 7,28 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,89 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz), 4,15 (2 H, t, J = 5,95 Hz), 3,85 (3 H, s) 2,70 (2 H, t, J = 5,80 Hz), 2,27 6H, s)
Ejemplo 209 20
8-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
209A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo
Un vial que contiene una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (500 mg, 1,613 mmol), ácido 25 3-cloro-4-metoxifenilborónico (301 mg, 1,613 mmol), fluoruro de cesio (588 mg, 3,87 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (112 mg) 0,097 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió dimetoxietano (8 ml) y la reacción se calentó a 80º C durante 18 horas. Después se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 25 a 40 % de cloruro de metileno) dio 30 3-amino-6-bromo-2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)isonicotinato de metilo (181 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 373,0 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,79 (1 H, s) 7,66 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,52 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 5,94 (2 H, sa), 3,95 (3 H, s) 3,92 (3 H, s)
209B. Preparación de 3-azido-g-bromo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-isonicotinato de metilo
El 3-amino-6-bromo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (181 mg, 0,487 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (2,4 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (67 mg, 0,97 mmol) con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 10 minutos, se añadió azida sódica (317 mg, 4,87 mmol) seguida de éter dietílico (2,4 5 ml). Esto se agitó en el baño de hielo durante 10 minutos y se repartió entre EtOAC y suficiente solución de NaHCO3 acuosa saturada (con evolución de gas) para neutralizar el ácido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. Dio 3-azido-6-bromo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (161 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 398,9 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,85 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,75 (1 H, s) 7,71 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 4,01 (3 H, s) 3,96 (3 H, s) 10
209C. Preparación de 72-bromo-8-cloro-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (0,1 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (56 mg, 0,14 mmol), dímero de octaonoato de rodio (11 mg, 0,014 mmol) y tamices moleculares 4 A° triturados(56 mg) en un vial para microondas. El vial se selló y se calentó a 600 ºC durante la noche. La reacción se diluyó con 15 diclorometano, se filtró, y los disolventes se eliminaron del filtrado. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 50 a 100 % de cloruro de metileno) dio 2-bromo-8-cloro-7-metoxi-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (29 mg). EM (ESI+) m/z 370,9 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,51 (1 H, sa), 8,31 (1 H, s) 7,89 (1 H, s) 6,99 (1 H, s) 4,05 (3 H, s) 4,01 (3 H, s)
209D. Preparación de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 20
Un vial que contiene diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (6 mg, 0,015 mmol), ácido 4-metoxifenil-ilborónico (14 mg, 0,093 mmol), 2-bromo-8-cloro-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (29 mg, 0,077 mmol), acetato de paladio (II) (1,7 mg, 7,7 µmol), y fosfato potásico tribásico (49,1 mg, 0,231 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La reacción se repartió entre con EtOAc y 25 agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó los disolventes. La cromatografía radial en gel de sílice (elución con DCM) dio 8-cloro-7- metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (29 mg). EM (ESI+) m/z 397,0 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,31 (1 H, s) 8,31 (1 H, s) 8,00 - 8,12 (3 H, m) 6,99 - 7,07 (2 H, m) 6,90 (1 H, s) 4,03 (3 H, s) 3,96 (3 H, s) 3,88 (3 H, s) 30
209E. Preparación de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (20 mg, 0,073 mmol) en una solución de amoniaco en MeOH (7 ml)en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante 24 horas. Los disolventes se eliminaron y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con A:B =30:70 a A:B =0:100 [A = 10 mM NH4OAc en CH3CN al 5 % acuoso; B = NH4OAc 10 mM en 95 % de CH3CN acuoso] en 20 min) dio 8-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (16 mg) como un sólido 5 amarillo. EM (ESI+) m/z 380,1 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,36 (1 H, s) 8,13 (1 H, s) 8,06 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,31 (1 H, s) 7,10 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 4,03 (3 H, s) 3,90 (3 H, s)
Ejemplo 210
7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-carboxamida 10
210A. Preparación de 2,6-dihidroxi-5-nitropirimidina-4-carboxilato de metilo
2,6-dihidroxi-5-nitropirimidin-4-carboxilato de potasio (25 g, 105 mmol) se disolvió en MeOH (75 ml) y gota a gota se añadió ácido sulfúrico (21 ml). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, e precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó, para dar 2,6-dihidroxi-5- 15 nitropirimidin-4-carboxilato de metilo (17,1 g) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 12,04 (2 H, sa), 3,90 (3 H, s)
210B. Preparación de 2,6-dicloro-5-nitropirimidin-4-carboxilato de metilo
N,N-Dietilamina (13 ml, 82 mmol) se añadió con agitación a una mezcla de 2,6-dihidroxi-5-nitropirimidin-4-carboxilato 20 de metilo 10 g, 47 mmol) en oxicloruro de fósforo (40 ml). Esto se calentó a reflujo durante 20 minutos y después se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío. El residuo oleoso oscuro se vertió en una mezcla de hielo y agua con agitación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con una solución de HC 0,5N, solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. Esto dio 2,6-dicloro-5-nitropirimidin-4-carboxilato de metilo (9,5 m) como un sólido marrón. RMN de 1H 25 (CDCl3) δ ppm 4,02 (3 H, s)
210C. Preparación de 5-amino-2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2,6-dicloro-5-nitropirimidin-4-carboxilato de metilo (5 g 20 mmol) y hierro en polvo (5 g) en ácido acético (40 ml) se calentó a 60 ºC. Se produjo una exotermia enérgica en 5 minutos y la reacción se dejó enfriar hasta 30 la temperatura ambiente. El ácido acético se eliminó y el residuo se suspendió en una mezcla de agua y éter etílico. Esto se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó, para dar 5-amino-2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (2,1 g) como un sólido marrón claro. EM (ESI) m/z 222,0 y 224,0 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 6,20 (2 H, sa), 3,99 (3 H, s) 35
210D. Preparación de 5-amino-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 4-metoxifenilborónico (616 mg, 4,05 mmol), 5-amino-2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1,35 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (1291 mg, 6,08 mmol), 2-diciclohexilfosphino- 2',4',6'-triisopropilbifenil (161 mg, 0,338 mmol), y acetato de paladio (II) (30 mg, 0,14 mmol) en un vial para microondas 5 se lavó con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (4 ml). el vial se selló y la reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó con sulfato sódico y se eliminaron los disolventes. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 50 a 100 % de cloruro de metileno) dio 5-amino-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin- 4-carboxilato de metilo (393 mg) como una espuma amarilla. EM (ESI+) m/z 366,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 10 8,27 -8,06 (2 H, m) 7,71 - 7,83 (2 H, m) 7,01 - 7,12 (2 H, m) 6,86 - 7,01 (2 H, m) 5,93 (2 H, sa), 4,02 (3 H, s) 3,89 (3 H, s) 3,85 (3 H, s)
210E. Preparación de5-azido-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxilato de metilo
5-amino-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (393 mg, 1,08 mmol) se disolvió en ácido 15 trifluoroacético (5 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (148 mg, 2,15 mmol) con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 10 minutos, se añadió azida sódica (699 mg, 10,8 mmol) seguida de éter dietílico (5 ml). Tras 20 minutos adicionales, la reacción se repartió entre EtOAC y suficiente solución de NaHCO3 acuosa saturada (con evolución de gas) para neutralizar el ácido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y el disolvente se eliminó para dar 20 5-azido-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (350 mg) RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,42 (2 H, d, J = 9,16 Hz), 8,02 (2 H, d, J = 9,16 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,16 Hz), 4,07 (3 H, s) 3,88 (3 H, s) 3,85 (3 H, s)
210F. Preparación de7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-b]-indol-4-carboxilato de metilo
25
Se añadió 1,2-dicloroetano (0,25 ml) a una mezcla de 5-azido-2,6-bis(4-metoxifenil)pirimidin- 4-carboxilato de metilo (154 mg, 0,393 mmol), dímero de octaonoato de rodio (31 mg, 0,039 mmol) y tamices moleculares 4 A° triturados(154 mg) en un vial para microondas. El vial se selló y se calentó a 60 ºC durante la noche. Esto se diluyó con una mezcla de diclorometano y EtOAC (9:1), se filtró, y se eliminó el disolvente del filtrado. La cromatografía radial en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 0 a 5 % de EtOAc) dio 30 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)- 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-carboxilato de metilo (100 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 364,0 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,68 (1 H, s) 8,48 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,99 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,09 (3 H, s) 3,93 (3 H, s) 3,86 (3 H, s)
Preparación de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-carboxamida 35
Una suspensión de 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-carboxilato de metilo (20 mg, 0,27 mmol) en una solución de amoniaco en MeOH (10 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en EtOAc. La filtración dio 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5H-
pirimido[5,4-b]indol-4-carboxamida (58 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 349,0 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,68 (1 H, sa), 8,59 - 8,73 (3 H, m) 8,20 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,05 (1 H, s) 7,29 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,96 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 3,90 (3 H, s) 3,87 (3 H, s)
Ejemplo 211
5
(S)-7-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
211A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (5,00 g, 16,1 mmol), ácido 4-metoxifcarbonilfenilborónico (2,90 g 16,1 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,932 g, 0,807 mmol) en un matraz se lavaron con nitrógeno. 10 Se añadieron tolueno (70 ml), MeOH (14 ml), y una solución acuosa 2 N de carbonato sódico (18 ml, 37 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite a 120 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y una solución bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera. Se secó con sulfato sódico y se eliminaron los disolventes. La cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución con hexano que contiene 10 % de EtOAc) dio 15 3-amino-6-bromo-2-(4-(metoxicarbo- nil)fenil)isonicotinato de metilo (2,0 g). EM (ESI) m/z 365,0 y 367,0 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,84 (1 H, s) 7,71 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 5,94 (2 H, sa), 3,94 (6 H, d, J = 5,19 Hz),
211B. Preparación de 3-amino-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-isonicotinato de metilo
20
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-isonicotinato de metilo (2,00 g, 5,48 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (0,931 g, 5,48 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,316 g, 0,274 mmol) en un matraz se lavaron con nitrógeno. Se añadió tolueno (25 ml), MeOH (5 ml) y una solución acuosa 2 N de carbonato sódico (6,2 ml, 12,4 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite a 125 ºC durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con 25 una solución de cloruro sódico acuoso saturado. Se secó con sulfato sódico y se eliminaron los disolventes. La cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución con hexano que contiene 10 % de EtOAc) dio 3- amino-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)isonicotinato de metilo (1,8 g). EM (ESI+) m/z 411,2 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 8,06 (1 H, s) 7,81 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=12,97, 1,98 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 6,99 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 5,98 (2 H, sa), 3,97 (3 H, s) 3,96 (3 H, s) 3,92 (3 H, s) 30
211C. Preparación de 3-azido-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)isonicotinato de metilo
3-amino-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-isonicotinato de metilo (1,00 g, 2,44 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (12 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (0,336 g, 4,87 mmol) con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica en polvo (1,59 g, 24,4 mmol) seguida de éter dietílico (12 ml). La mezcla rojo claro se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se repartió entre EtOAC y suficiente solución de NaHCO3 acuosa saturada (con evolución de gas) para neutralizar el 5 ácido. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución con una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y EtOAc) 3-azido-6-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)isonicotinato de metilo (1,06 g). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 7,93 Hz), 8,01 (1 H, s) 7,91 (2 H, d, J = 7,93 Hz), 7,82 - 7,88 (1 H, m) 7,79 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,04 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 4,05 (3 H, s) 3,96 (3 H, s) 3,94 (3 H, s) 10
211C. Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato de dimetilo
Una solución de 3-azido-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-(metoxicarbonil)fenil)isonicotinato de metilo (1,06 g, 2,43 mmol) en 1,2-diclorobenceno (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en columna en gel de sílice ultrarrápida (elución con hexano que contiene 15 % de EtOAc) dio 15 2-(3-fluoro-4-metanona- oxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato de dimetilo (0,77 g). EM (ESI+) m/z 409,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,86 (1 H, sa), 8,29 - 8,47 (3 H, m) 8,11 (1 H, dd, J=13,12, 2,14 Hz), 7,97 - 8,06 (1 H, m) 7,92 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 8,85 Hz), 4,09 (3 H, s) 3,95 (3 H, s) 3,94 (3 H, s)
211D. Preparación de 44-carbamoil-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo
20
Una solución de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato de dimetilo (612 mg, 1,50 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (24 ml), MeOH (8 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (2,4 ml, 2,4 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se neutralizó con HCl acuoso 1 N. Los disolvente orgánicos se eliminaron en el evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta un pH de aproximadamente 3 con HCl acuoso 1 N. Esto se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó. La 25 CL/EM indicó que el componente mayoritario de este era ácido 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(metoxicarbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico [EM (ESI) m/z 395,0 (M+H); tiempo de retención 2,75 min; Columna Xbridge S10 4,6 x 50 mm; Caudal=4 ml/min; gradiente de 0 % de B a 100 % de B en 3 min; Disolvente A = 0,1 % de TFA / 95 % de agua / 5 % de metanol, Disolvente B = 0,1 % de TFA/5 % de agua/95 % de metanol] Se añadió dimetilformamida (5 ml) a una mezcla de una porción de este material (400 mg, aproximadamente 30 1,01 mmol), cloruro amónico (0,163 g, 3,04 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida clorhidrato (0,583 g, 3,04 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,411 g 3,04 mmol). Después de agitar durante unos minutos, se añadió trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en cloruro de metileno caliente (40 ºC) durante 10 minutos y después se filtró para dar 35 4-carbamoil-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (0,35 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,90 (1 H, s) 8,64 (1 H, sa), 8,51 (1 H, s) 8,44 (1 H, s) 8,39 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,09 - 8,22 (2 H, m) 7,97 (1 H, sa), 7,89 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,36 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 3,95 (3 H, s) 3,93 (3 H, s)
211E. Preparación de ácido 4-carbamoil-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico
40
Una solución de 4-carbamoil-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (75 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de THF (3 ml), MeOH (1 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (3,0 ml, 3,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Esto se neutralizó con HCl acuoso 1N y los disolventes orgánicos se eliminaron en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta un pH~3 con HCL 1 N acuoso. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó, para dar ácido 5 4-carbamoil-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (70 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 380,0 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,87 (1 H, s) 8,64 (1 H, sa), 8,50 (1 H, s) 8,41 (1 H, s) 8,36 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 8,11-8,21(2 H, m) 7,96 (1 H, sa), 7,87 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,36 (1 H, t, J = 8,85 Hz), 3,95 (3 H, s)
Preparación de (S)-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 10
Se añadió dimetilformamida (5 ml) a una mezcla de ácido 4-carbamoil-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxílico (70 mg, 0,19 mmol), (3S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,070 ml. 0,55 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida clorhidrato (106 mg, 0,554 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (75 mg 0,55 mmol). Después de agitar durante unos minutos, se añadió trietilamina (0,077 ml, 0,55 mmol) y la reacción se dejó 15 agitando durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. El residuo se suspendió en DCM a 40 ºC durante 10 minutos y después se filtró, para dar (S)-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-carbonil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (40 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 476,2 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,71 (1 H, sa), 8,62 (1 H, sa), 8,47 (1 H, s) 8,30 (1 H, dd, J=7,48, 4,43 Hz), 8,09 - 8,21 (2 H, m) 7,92 (2 H, m) 7,42 (1 H, m) 7,36 (1 H, m) 3,95 (3 H, s) 20 3,64 - 3,82 (1 H, m) 3,47 - 3,63 (2 H, m) 3,36 (1 H, m) 2,61 - 2,83 (1 H, m) 2,22 (3 H, s) 2,11 (3 H, s) 2,03 (1 H, sa), 1,68 - 1,85 (1 H, m)
Ejemplo 212
7-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 25
212A. Preparación de (4-yodofenil)(morfolin)metanona
Se añadió 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida clorhidrato (12,1 g, 62,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (9,63 g, 62,9 mmol), y morfolina (9,.13 g, 105 mmol) a una solución de ácido 4-yodobenzoico (13 g, 52,4 mmol) en una mezcla de THF (250 ml) y cloruro de metileno (50 ml). Después de agitar a 25 °C durante 20 horas, el disolvente se 30 eliminó y la cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 0 a 30 % de MeOH) dio (4-yodofenil)(morfolin)-metanona (15,1 g). EM (ESI+) m/z 317,9 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,76 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 3,23 - 4,00 (8 H, m)
212B. Preparación de ácido 4-(morfolin-4-carbonil)fenilborónico
35
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (27,8 ml, 2 M en THF, 55,6 mmol) a una solución de bis(2-dimetilaminoetil) éter (10,5 ml, 55,6 mmol) en THF (230 ml) 15 °C. Tras 20 minutos se añadió (4-yodofenil)-(morfolin)metanona(14,7 g, 46,4 mmol) y la reacción se eliminó del baño de enfriamiento. Tras 1 h, se añadieron otros 0,8 equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio. Se añadió borato de trimetilo (10 g, 93 mmol) tras 15 minutos, y después de agitar durante 40 minutos, la reacción se inactivó con 150 ml de HCl acuoso 1 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 5 horas, el THF se eliminó en el evaporador rotatorio y el residuo se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió dos veces en tolueno y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio. El sólido blanco resultante se suspendió en hexano y esto se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido blanco se recogió mediante filtración y se secó al aire, para dar ácido 4-(morfolin-4- carbonil)fenilborónico (8,7 g). EM (ESI+) m/z 367,2 10 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 7,78 (2 H, d, J = 7,30 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,06 Hz), 3,72 - 3,41 (8 H, m)
212C. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (11,4 g, 36,6 mmol), ácido 4-(morfolin-4-carbonil)fenilborónico (8,7 g, 33,3 mmol), y carbonato sódico en polvo (8,12 g, 77 mmol) en una mezcla 15 de tolueno (90 ml) y metanol (30 ml) se desgasificó y después se volvió a llenar con nitrógeno dos veces. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(1,93 g, 1.,67 mmol) y la reacción se desgasificó y se volvió a llenar con nitrógeno. Después de agitar en un baño de aceite a 110 ºC durante 64 horas, la reacción se enfrió y después se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico, salmuera, y después e secó con sulfato sódico y se eliminaron los disolventes. El residuo se 20 suspendió en EtOAc y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc, para dar 3-amino-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-isonicotinato de metilo (3,29 g, 24 %). La cromatografía en columna en gel de sílice ultrarrápida del filtrado (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 10 a 20 % de EtOAc y, después, cloruro de metileno que contiene de 1 a 4 % de MeOH) dio 463 g (33 %) del producto puro y 2,2 g de material que contenía 65 % del producto de acuerdo con la CL/EM. EM (ESI) m/z 418 y 420 (M-H). RMN de 1H (CDCl3) 25 δ ppm 7,83 (1 H, s) 7,68 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 7,93 Hz), 5,93 (2 H, sa), 3,92 (3 H, s) 3,78 (4 H, sa), 3,62 (2 H, sa), 3,46 (2 H, sa).
212D. Preparación de 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-isonicotinato de metilo
3-amino-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)isonicotinato de metilo 4,76 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético 30 (26 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico en polvo (0,657 g, 9,52 mmol) con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 30 minutos, se añadió azida sódica en polvo (3,09 g, 47,6 mmol) seguida de éter dietílico (26 ml). La mezcla rojo claro se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se repartió entre EtOAC y suficiente solución de NaHCO3 acuosa saturada (con evolución de gas) para neutralizar el ácido. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta aproximadamente 50 35 ml en el evaporador rotatorio. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó tres veces con EtOAc, para dar 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)isonicotinato de metilo (5,86 g, rendimiento del 72 %). La eliminación del disolvente del filtrado seguida de cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 0 a 2 % de MeOH) dio otros 1,58 g del producto. EM (ESI) m/z 446 y 448 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 7,82 -7,80 (3 H, m) 7,49 - 7,53 (2 H, m) 4,02 (3 H, s) 3,69 - 3,88 (4 H, m) 3,57 - 40 3,70 (2 H, m) 3,40 - 3,53 (2 H, m)
212E. Preparación de 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-isonicotinato de metilo (7,2 g, 16,1 mmol) en 1,2-diclorobenceno (115 ml) se introdujo en un baño de aceite a 180 ºC y se agitó durante 10 minutos. El disolvente se eliminó, el residuo se suspendió en cloruro de metileno y el sólido se recogió mediante filtración. Esto se resuspendió 5 en cloruro de metileno y se filtró para dar 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (3,02 g, rendimiento del 45 %). La eliminación del disolvente del filtrado seguida de cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 0 a 3 % de MeOH) dio otros 1,02 g (rendimiento del 15 %) del producto. EM (ESI) m/z 416 y 418 (M+H). RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8,39 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 8,08 (1 H, s) 7,78 (1 H, s) 7,41 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 4,12 (3 H, s) 3,61 - 3,95 (6 H, m) 3,46 - 3,61 (2 H, m) 10
212F. Preparación de 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido fenilborónico (92 mg, 0,75 mmol), 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,359 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo fino (183 mg, 0,861 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (56,8 mg, 0,119 mmol), y acetato de paladio (II) (11 mg, 0,047 mmol) en 15 un vial y se lavaron con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (3 ml) y la reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. Se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La eliminación de los disolventes seguida de cromatografía en gel de sílice radial (elución por gradiente por etapas con cloruro de metileno que contiene de 0 a 2 % de MeOH) dio 7-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (112 mg) como un sólido. EM (ESI+) m/z 416,1 (M+H). RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 9,82 20 (1 H, s) 8,40 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 8,25 (1 H, s) 8,12 (2 H, d, J = 7,63 Hz), 7,60 (1 H, s) 7,48 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,36 - 7,42 (1 H, m) 7,32 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 4,03 (3 H, s) 3,38 - 3,95 (8 H, m)
212G. Preparación de 7-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (112 mg, 0,270 mmol) en una 25 solución de amoniaco 7N en MeOH (3 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 70 ºC en un baño de aceite durante 3 días. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con MeOH, para dar 7-(-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (73 mg, rendimiento del 68 %). El disolvente se eliminó del filtrado y HPLC preparativa del residuo (100 x 30 mm columna Luna C18, Caudal=42 ml/min; elución por gradiente de 15 % a 100 % de B durante 20 minutos, Disolvente A = NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de 30 acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo) dio otros 9 mg del producto. EM (ESI+) m/z 401,1 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm 11,75 (1 H, sa), 8,66 (1 H, sa), 8,51 (1 H, s) 8,28 - 8,35 (3 H, m) 7,93 (1 H, sa), 7,82 (1 H, s) 7,52 - 7,60 (2 H, m) 7,45 (1 H, t, J = 6,71 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=8,09, 1,37 Hz), 3,35 - 3,88 (8 H, m)
Los compuestos enumerados en la Tabla 11 se sintetizaron usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 212. 35
Tabla 11
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z (M+H)
213
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,98* 449,1
214
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,56** 453,1
215
2-(3,4-diclorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,72** 469,0
216
2-(3,4-difluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 3,86* 437,1
217
7-(4-morfolinilcarbonil)- 2-(4-(trifluorometil) fenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,39* 469,1
218
2-(4-cloro-4-fluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 2,79* 453,0
219
2-(6-fluoropiridin-3-il)-8-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,17** 420,1
220
2-(2-fluoro-4-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 121** 420,1
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z (M+H)
221
2-(3-clorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,52** 435,1
222
2-(4-cianofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,31** 426,1
223
7-(4-morfolinilcarbonil)- 2-(4-(trifluorometoxi) fenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,64** 485,0
224
2-(3,4-dimetilfenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,51** 429,1
225
2-(6-metil-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,15** 416,2
22g
7-(4-morfolinilcarbonil)- 2-(3-(trifluorometil) fenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1 22** 469,1
227
2-(4-clorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,53** 435,1
228
2-(3-cianofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,35** 426,1
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z (M+H)
229
2-(2-metoxi-5-pirimidinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,09** 433,2
230
2-(8-cloro-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1 27** 436,1
231
2-(4-ciano-3-fluorofenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,43** 444,1
232
2-(3-ciano-4-fluorofenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,44** 444,1
233
2-(2,6-difluorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,70* 437,06
234
2-(4-fluorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,37** 419,1
235
2-(2-fluorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,81* 419,09
236
2-(3-fluorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,40** 419,0
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z (M+H)
237
2-(2-clorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,29** 434,8
Condiciones de la HPLC: Schimadzu HPLC con: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3,0 x 50 mm; Caudal: 4 ml/min; Gradiente: de 0 a 100 % de B en 3 min; Disolvente: A = 5:95 de Metanol:agua; B = 95:5 de metanol:agua; Modificador = 0,1 % de ácido trifluoroacético. Columna ** PHENOMENEX® Luna S10 3,0 x 50 mm; Caudal: 5 ml/min; Gradiente: de 0 a 100 % de B en 3 min; Disolvente: A = 5:95 Acetonitrilo:agua; A = 95:5 Acetonitrilo:agua; Modificador = NH4OAc. 10 mM
Ejemplo 238
2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxamida
238A. Preparación de 3-amino-6-bromo-6'-morfolin-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo 5
Una mezcla de 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (400 mg, 1,379 mmol), 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (427 mg, 1,379 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0) (159 mg, 0,138 mmol), K2CO3 (762 mg, 5,51 mmol) en un vial de microondas se lavó con nitrógeno y se añadió DMF (4,0 ml). El vial se selló y se calentó a 100 ºC durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, para dar un precipitado. Esto se 10 recogió mediante filtración, se lavó con agua y EtOAc, para dar 3-amino-6-bromo-6'-morfolin-2,3'-bipiridin- 4-carboxilato de metilo (232 mg 0,590 mmol, rendimiento del 42,8 %) como un sólido verde claro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,49 (1H, d, J = 1,76 Hz), 7,70 - 7,82 (2 H, m) 6,71 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,93 (2 H, sa), 3,91 (3 H, s) 3,76 - 3,86 (4 H, m) 3,46 - 3,63 (4 H, m)
238B. Preparación de 3-azido-6-bromo-6'-morfolin-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo 15
Metil 3-amino-6-bromo-6'-morfolin-2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (230 mg, 0,59 mmol) se disolvió en TFA (2,9 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Lentamente se añadió nitrito sódico (89 mg, 1,29 mmol) con agitación, para dar una solución roja. Tras 30 min se añadió azida sódica en polvo (380 mg, 5,85 mmol) en porciones con evolución de gas. Se añadió Et2O (29 ml) con agitación tras 0,5 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con 20
EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), una solución de Na2CO3 saturado (hasta que la fase acuosa era básica), y salmuera (1x), Después de secar el disolvente con sulfato sódico, el disolvente se eliminó. La cromatografía en columna en gel de sílice ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 20 % de EtOA) dio 3-azido-6-bromo-6'-morfolin- 2,3'-bipiridin-4-carboxilato de metilo (240 mg) 0,57 mmol, rendimiento del 98 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,73 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,99 5 (1 H, dd, J=9,00, 2,59 Hz), 7,71 (1 H, s) 6,68 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 4,00 (3 H, s) 3,79 - 3,86 (4 H, m 3,59:-3,66 (4H, m).
238C. Preparación de 2-bromo-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (0,4 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-6'-morfolin-2,3'-bipiridin- 4-carboxilato de metilo (240 mg, 0,572 mmol), dímero de octaonoato de rodio (35,7 mg, 0,046 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados(500 10 mg) y se calentó durante la noche a 80 ºC. La reacción se diluyó con THF y se filtró. El sólido recogido se lavó con varias porciones de THF en ebullición para extraer todo el producto. El disolvente se eliminó de los filtrados combinados y el residuo se suspendió en MeOH y el producto se recogió mediante filtración. Esto dejó 2-bromo- 7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo (167 mg), 0,427 mmol, rendimiento del 745 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (1 H, s) 8,30 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,72 (1 15 H, s) 6,91 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 4,01 (3 H, s) 3,74 (8 H, dd, J=15,56, 4,88 Hz).
238D. Preparación de 2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H-pirido [2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 3-clorofenilborónico (48,0 mg, 0,307 mmol), 2-bromo-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,256 mmol), fosfato 20 potásico tribásico en polvo fino (130 mg, 0,613 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (21 mg, 0,051 mmol), y Pd(OAc)2 (5,7 mg, 0,026 mmol) en un vial para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (1,3 ml), el vial se selló, y la reacción se calentó en un baño de aceite a 70 ºC durante 24 horas. Después de enfriarse, se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se extrajo con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se eliminaron y la cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 50 % de EtOAc) dio 25 2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H- pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo (55 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 51 %). EM (ESI+) m/z 423,11 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,51 (1H, s) 8,43 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,16 (1 H, t, J = 1,83 Hz), 8,13 (1 H, s) 7,99 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,33 - 7,38 (1 H, m) 6,67 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 4,08 (3 H, s) 3,84 - 3,91 (4 H, m) 3,67 - 3,75 (4 H, m)
238E. Preparación de 2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5] pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxamida 30
Una solución de 2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,12 mmol) en una solución de NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante 48 horas. La filtración dio 2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)-5H-pirido[2',3':4,5] pirrolo[2,3-b]piridine-4-carboxamida (10 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 19 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 408 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 10,97 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,19-8,44 (m, 4H), 7,88 (s a, 1H), 7,41-7,63 (m, 2H), 6,87 (s a, 1H), 3,56-3,88 (m, 8H), 35
Ejemplo 239
7-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
239A. Preparación de 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo
5
Una mezcla de ácido4-(benciloxi)fenilborónico (3,53 g, 15,5 mmol), 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (4,0 g, 12,9 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0)(0,90 g, 0,77 mmol), carbonato sódico (3,28 g, 31,0 mmol) se aclaró con nitrógeno y se añadieron tolueno (32 ml), y MeOH (11 ml). La reacción se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. Se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 20 a 80 % 10 de DCM) dio 3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (3,28 g 7,94 mmol, rendimiento del 62 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 415,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,77 (1H, s) 7,52 - 7,58 (2 H, m) 7,41 - 7,46 (2 H, m) 7,36 - 7,41 (2 H, m) 7,30 - 7,36 (1 H, m) 7,04 - 7,09 (2 H, m) 5,95 (2 H, sa), 3,92 (3 H, s)
239B. Preparación de 3-azido-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo
15
3-amino-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (3,28 g, 7,94 mmol) se disolvió en TFA (40 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (1,1 g, 15,9 mmol) con agitación, para dar una mezcla roja con evolución de gas. Tras 20 min se añadió azida sódica (5,16 g, 79 mmol) durante 5 minutos seguido inmediatamente de Et2O (40 ml). Tras 20 minutos se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), y una solución de Na2CO3 saturado (hasta que la fase acuosa era 20 básica), y salmuera. Después de secar el disolvente con sulfato sódico, el disolvente se eliminó. La cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 10 a 40 % de DCM) dio 3-azido-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (2,23 g, 5,08 mmol, rendimiento del 64 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,68 - 7,79 (3H, m) 7,29 - 7,49 (5 H, m) 7,06 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 4,00 (3 H, s)
239C. Preparación de 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 25
Se añadió 1,2-dicloroetano (3,5 ml) a una mezcla de 3-azido-2-(4-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (2,28 g, 5,19 mmol), dímero de octaonoato de rodio (0,101 g, 0,130 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (2,2 g). Esto se calentó hasta 60 °C durante 6 horas. La reacción se diluyó con una mezcla de DCM: MeOH = 3: 1 y se filtró, El sólido
recogido se lavó con mezcla adicional de DCM: MeOH para disolver cualquier producto restante. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se suspendió en MeOH. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con un poco MeOH para dar 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,72 g, 4,18 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 412,9 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,45 (1H, sa), 8,22 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,87 (1 H, s) 7,43 - 7,50 (2 H, m) 7,37 - 7,44 (2 H, m) 7,30 - 7,37 (1 H, m) 6,96 5 - 7,06 (2 H, m) 5,18 (2 H, s) 4,04 (3 H, s)
239D. Preparación de 7-(benciloxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido [3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido3-(trifluorometil)fenilborónico (0,59 g, 3,1 mmol), 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,07 g, 2,60 mmol), y fosfato potásico tribásico en 10 polvo (1,33 g, 6,24 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,214 g, 0,520 mmol), y Pd(OAc)2 (0,058 g, 0,260 mmol) en un vial para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (13 ml), el vial se selló, y la reacción se calentó en un baño de aceite a 70 ºC durante 24 horas. Se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 50 a 25 % de hexano) dio 15 7-(benciloxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,03 g, 2,16 mmol, rendimiento del 83 %) como un sólido marrón. EM (ESI+) m/z 477,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,47 (1H, s) 8,44 (1 H, s) 8,30 - 8,37 (2 H, m) 8,21 (1 H, s) 7,57 - 7,67 (2 H, m) 7,49 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 7,42 (2 H, t, J = 7,48 Hz), 7,32 - 7,38 (1 H, m) 7,03 - 7,09 (2 H, m) 5,21 (2 H, s) 4,10 (3 H, s)
239E. Preparación de 7-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 20
Una solución de 7-(benciloxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,1 mmol) en TFA (8,3 ml) y agua (2,3 ml) se calentó a 90 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó para dar un sólido naranja. Esto se suspendió en DCM : hexano = 1 1 y después se recogió mediante filtración, para dar 7-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (0,9 g) como un sólido amarillo que se 25 usó como tal. EM (ESI+) m/z 387,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (1 H, s) 8,53 (1 H, s) 8,49 (1 H, d, J = 7,02 Hz), 8,30 (1 H, s) 8,11 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,75 - 7,80 (2 H, m) 7,13 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,81 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 4,07 (3 H, s)
239F. Preparación de 2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
30
Una suspensión de 7-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (800 mg, 2,07 mmol), 4-nitrofenil trifluorometanosulfonato (842 mg, 3,11 mmol), y carbonato potásico (859 mg, 6,21 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a TA durante 3 horas. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (5x) y salmuera. Se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía en columna (elución
por gradiente por etapas con hexano que contiene de 20 a 80 % de DCM) dio 22-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (548 mg, 1,0 g mmol, rendimiento del 51 %) como un sólido amarillo claro. EM (ESI+) m/z 587,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,76 (1H, s) 8,51 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,44 (1 H, s) 8,31 - 8,38 (2 H, m) 7,60 - 7,72 (2 H, m) 7,51 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,29 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,13 (3 H, s) 5
239G. Preparación de 5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió hidruro sódico (22 mg, 0,54 mmol, dispersión al 60 % en aceite) a una solución agitada y enfriada con hielo de 2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,38g 10 mmol) en DMF (4 ml). Esto se dejó agitando hasta que cesó la evolución de gas. Se añadió 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (0,072 ml, 0,502 mmol) y la reacción se mantuvo en un baño de hielo durante 2 horas. Después de 1 hora adicional a TA, la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos se lavaron con agua (5x), salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente, seguida de cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene 15 de 0 a 5 % de DCM) dio 5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (91 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 37 %). EM (ESI+) m/z 639,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,55 (1H, d, J = 8,55 Hz), 8,42 (1 H, s) 8,33 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 8,08 (1 H, s) 7,59 - 7,71 (2 H, m) 7,40 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,29 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,76 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 5,71 (2 H, s) 3,86 (3 H, s) 3,73 (3 H, s) 20
239H. Preparación de 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un vial de microondas que contiene una mezcla de 5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (51 25 mg, 0,08 mmol), cis-2,6-dimetillmorfolina (9,8 µl, 0,080 mmol), fosfato potásico en polvo, tribásico (51 mg, 0,240 mmol), bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (11 mg, 0,036 mmol), y Pd(OAc)2 (2,7 mg, 0,012 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (160 µl) y el vial se selló y se calentó a 80º C durante 24 horas. La reacción se repartió después entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 50 a 100 % de DCM), para dar 30 7-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolin)-5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (27 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 56 %) como un aceite amarillo. EM (ESI+) m/z 604,40 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,40 (1H, s) 8,28 - 8,35 (2 H, m) 7,88 (1 H, s) 7,56 - 7,65 (2 H, m) 7,03 (1 H, dd, J=8,70,1.98 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,72 - 6,77 (2 H, m) 5,66 (2 H, s) 3,80 - 3,89 (2 H, m) 3,80 (3 H, s) 3,72 (3 H, s) 3,54 - 3,62 (2 H, m) 2,54 (2 H, m) 1,28 (6 H, d, J=6,1), 35
239I. Preparación de 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxilato de metilo
Se añadió TFA (3 ml) a una mezcla de 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-5-(4-metoxibencil)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (27 mg, 0,045 mmol) y anisol (0,049 ml, 0,45 mmol) en 5 un vial. El vial se selló y se calentó a 60 ºC durante 3 horas y después a 70 ºC durante 4 horas adicionales. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc. Esto se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada, salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación de los disolventes seguida de cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 50 a 0 % de hexano seguido de 10 % de EtOAc) dio 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (16 mg, 0,034 10 mmol, rendimiento del 75 %) como un aceite amarillo. EM (ESI+) m/z 484,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,41 (1H, s) 8,42 (1 H, s) 8,32 (1 H, d, J = 7,30 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 8,16 (1 H, s) 7,55 - 7,66 (2 H, m) 7,00 (1 H, dd, J=8,81, 2,01 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 4,08 (3 H, s) 3,85 (2 H, ddd, J=10,45, 6,30, 2,39 Hz), 3,63 (2 H, d, J = 10,58 Hz), 2,51 - 2,61 (2 H, m) 1,30 (6 H, d, J = 6,04 Hz),
239J. Preparación de 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil) fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 15
Una suspensión de 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (16 mg, 0,033 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante 48 horas. La eliminación del disolvente seguido de HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, elución por gradiente con A:B =75:25 a A:B =25:75 [A = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 20 7-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (12,9 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 79 %) como un sólido naranja. EM (ESI+) m/z 469,28 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,47 (1 H, s) 8,39 (1 H, t, J = 4,27 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,20 (1 H, s) 7,72 (2 H, d, J = 4,27 Hz), 7,07 - 7,11 (1 H, m) 7,01 - 7,08 (1 H, m) 3,80 - 3,91 (2 H, m) 3,70 - 3,76 (2 H, m) 2,43 - 2,53 (2 H, m) 1,29 (6 H, d, J = 6,41 Hz),
Ejemplo 240 25
7-(1,4-Oxazepan-4-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 5-(4-metoxibencil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(trifluorometil- sulfoniloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y 1,4-oxazepano. EM (ESI+) m/z 455,25 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,45 (1 H, sa), 8,32 - 8,41 (1 H, m) 8,20 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,15 (1 H, s) 7,68 - 7,78 (2 H, m) 6,85 30 - 6,98 (2 H, m) 3,90 - 3,98 (2 H, m) 3,78 - 3,86 (4 H, m) 3,71 - 3,77 (2 H, m) 2,05 - 2,16 (2 H, m)
Ejemplo 241
7-(2-morfolinetoxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
35
241A. Preparación de 2-bromo-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (25 mg, 0,061 mmol) en TFA (0,5 ml) se calentó a 80 °C durante 20 minutos. El disolvente se eliminó para dar un sólido. Esto se suspendió en una mezcla de EtOAc y hexano y el sólido se recogió mediante filtración, para dar 2-bromo-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol- 5 4-carboxilato de metilo (10 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 51 %). EM (ESI+) m/z 320,9 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,79 (1 H, s) 6,99 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 6,79 (1 H, dd, J=8,56, 2,27 Hz), 4,00 - 4,07 (3 H, m)
241B. Preparación de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
10
Se añadió azodicarboxilto de dietilo (790 ml,, 5,0 mmol) a una solución de trifenilfosfina (1,31 g, 5,0 mmol), 2-bromo-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (800 mg, 2,49 mmol) y 2-morfolinoetanol (610 ml, 5,0 mmol) en THF seco (12 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Tras 1 h, la reacción se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en una mezcla 1: 1 de DCM : MeOH y el producto se capturó en un cartucho SCX y se liberó con una mezcla 15 1: 1 de NH3 2 N en MeOH : DCM. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 3 % de MeOH) para dar 2-bromo-7-(2-morfolinoetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (577 mg). 1,33 mmol, rendimiento del 53 %) como un sólido marrón. EM (ESI+) m/z 434,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,48 (1H, s) 8,21 (1 H, d, J = 9,32 Hz), 7,88 (1 H, s) 6,89 - 7,00 (2 H, m) 4,22 (2 H, t, J = 5,67 Hz), 4,04 (3 H, s) 3,70 - 3,80 (3 H, m) 3,69 - 3,81 (4 20 H, m) 2,86 (2 H, t, J = 5,67 Hz), 2,55 - 2,65 (4 H, m)
241C. Preparación de 7-(2-morfolinetoxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido3-(trifluorometil)fenilborónico (51 mg, 0,27 mmol), 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (90 mg, 0,21 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (114 mg, 0,539 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (17 mg, 0,041 mmol), y Pd(OAc)2 (4,7 mg, 0,021 mmol) en un vial 25 para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (1 ml), el vial se selló, y la reacción se calentó en un baño de aceite a 70 ºC durante 18 horas. Se añadió Pd(OAc)2 adicional (4,7 mg, 0,021 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (17 mg, 0,041 mmol), el vial se selló, y se continuó calentando durante 16 horas. La reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con THF. El filtrado se aplicó sobre una columna SCX y se lavó con DCM y, después, con MeOH. La liberación con NH32N en MeOH dio 30 7-(2-morfolinetoxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (107 mg). Esto se suspendió en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado y se calentó a 80 ºC durante la noche La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, elución por gradiente con A:B =30:70 a A:B =0:100 [A = NH4OAc 10 mM en CH3CN al 5 % acuoso; B = NH4OAc 10 mM en 95 % de CH3CN acuoso] en 20 min) seguido de la eliminación de los disolventes en un SPEEDVAC® dio 35 7-(2-morfolinetoxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (48 mg, 0,094 mmol, rendimiento del 44 %) como un sólido amarillo. EM (ESII) m/z 483,1 (M-H) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,51 (1 H, s) 8,62 (3 H, s) 8,47 (1 H, s) 8,16 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,92 (1 H, s) 7,69 - 7,83 (2 H, m) 7,31 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=8,70, 1,68 Hz), 4,19 (2 H, t, J = 5,49 Hz), 3,61 (4 H, t, J = 4,43 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 5,49 Hz), 2,51 (4 H, sa).
40
Ejemplo 242
7-(2-morfolinetoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Este se preparó de forma similar a partir de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. EM (ESI+) m/z 485,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,51 (1 H, sa), 5 8,61 (1 H, sa), 8,51 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 8,47 (1 H, s) 8,14 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,90 (3 H, d, J = 8,24 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 4,20 (2 H, t, J = 5,65 Hz), 3,61 (4 H, t, J = 4,58 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 5,80 Hz), 2,42 - 2,58 (4 H, m)
Ejemplo 243
10
2-(4-clorofenil)-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Este se preparó de forma similar a partir de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido 4-clorofenilborónico. EM (ESI+) m/z 451,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,90 (1H, s) 8,26 (1 H, d, J = 9,32 Hz), 7,96 - 8,07 (2 H, m) 7,64 (1 H, s) 7,39 - 7,50 (2 H, m) 6,86 - 7,02 (2 H, m) 6,17 - 6,70 (1 H, m) 5,62 - 6,16 (1 H, m) 4,22 (2 H, t, J = 5,67 Hz), 3,70 - 3,81 (4 H, m) 2,86 (2 H, t, J = 5,79 Hz), 2,54 - 2,66 (4 H, m) 15
Ejemplo 244
7-(2-morfolinetoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Este se preparó de forma similar a partir de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido fenilborónico. EM (ESII) m/z 415,1 (M-H) RMN 1H (500 MHz, RMN de 1H (MeOD) δ ppm 8.24-8,29 (1 H, m) 8,12 20 - 8,16 (1 H, m) 8,10 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,49 - 7,56 (2 H, m) 7,39 - 7,46 (1 H, m) 7,16 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,89 - 6,97 (1 H, m) 4,26 (2 H, t, J = 5,49 Hz), 3,72 - 3,78 (4 H, m) 2,84 - 2,91 (2 H, m) 2,65 (4 H, sa).
Ejemplo 245
7-(2-morfolinetoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 25
Este se preparó de forma similar a partir de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido 3,4-diclorofenilborónico. EM (ESI+) m/z 485,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,52 (1 H, s) 8,57 (1 H, s) 8,53 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,43 (1 H, s) 8,31 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,91 (1 H, s) 7,81 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 4,20 (2 H, t, J = 5,65 Hz), 3,57 - 3,65 (4 H, m) 2,78 (2 H, t, J = 5,80 Hz), 2,49 - 2,54 (4 H, m) 5
Ejemplo 246
7-(2-morfolinetoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Este se preparó de forma similar a partir de 2-bromo-7-(2-morfolinetoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido 3-clorofenilborónico. EM (ESI+) m/z 451,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (1 H, sa), 8,59 (1 10 H, sa), 8,41 (1 H, s) 8,35 (1 H, s) 8,28 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,89 (1 H, s) 7,57 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,44 - 7,50 (1 H, m) 7,30 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,20 (2 H, t, J = 5,65 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m) 2,77 (2 H, t, J = 5,65 Hz), 2,48 - 2,57 (4 H, m)
Ejemplo 247
15
2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
247A. Preparación de 7-(benciloxi)-2-(4-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (388 mg, 2,48 mmol) 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (850 mg, 2,07 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (1053 mg, 4,96 mmol), 20 diciclohexil-2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-fosfina (85 mg, 0,21 mmol), y Pd(OAc)2 (23,2 mg, 0,103 mmol) en un matraz se lavaron con nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Se repartió entre con EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 50 % de DCM) dio 7-(benciloxi)- 25 2-(4-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo impuro (709 mg) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 443,0 (M+H).
247B. Preparación de 22-(4-clorofenil)-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 7-(benciloxi)-2-(4-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (709 mg, 1,60 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó a 70 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en una mezcla de EtOAc (25 ml) y hexano (50 ml). El sólido suspendido se recogió después mediante filtración y se lavó 5 con una mezcla de EtOAc/hexano. Esto dio 2-(4-clorofenil)-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxilato de metilo (573 mg) EM (ESI+) m/z 353,0 (M+H).
247C. Preparación de 2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió azodicarboxilto de dietilo (90 ml, 0,57 mmol) a una solución de trifenilfosfina (149 mg, 0,567 mmol), 10 2-(4-clorofenil)-7-hidroxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,283 mmol) y 3-morfolinopropan-1-ol (78 ml, 0,57 mmol) en THF seco (1,4 ml) en nitrógeno. Tras 1 h, la reacción se inactivó con un poco de agua y el producto se capturó en un cartucho SCX, se lavó con MeOH y DCM. y después se liberó con NH3 2N en MeOH. La cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 1 % de MeOH) dio 2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo impuro (75 mg) como un sólido 15 amarillo. EM (ESI+) m/z 480,0 (M+H).
247. Preparación de 2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (75 mg, 0,16 mmol) en NH3 7N en MeOH (4 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche El producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con A:B =30:70 a A:B 20 =0:100 [A = NH4OAc 10 mM en CH3CN acuoso al 5 %. B = NH4OAc 10 mM en 95 % de CH3CN acuoso] en 20 min), seguido de la eliminación de los disolventes en el SPEEDVAC®, para dar 2-(4-clorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (34,6 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 45 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 465,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (1 H, s) 8,57 (1 H, s) 8,37 (1 H, s) 8,28 - 8,33 (2 H, m) 8,11 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,87 (1 H, s) 7,54 - 7,63 (2 H, m) 7,28 (1 H, d, J = 2,27 25 Hz), 6,88 (1 H, dd, J=8,69, 2,14 Hz), 4,11 (2 H, t, J = 6,29 Hz), 3,59 (4 H, sa), 2,45 (2 H, sa), 2,32 - 2,45 (4 H, m) 1,96 (2 H, sa).
Ejemplo 248
7-(3-morfolinoetoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 30
Este se preparó de forma similar a partir de 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo y ácido 4-clorofenilborónico. EM (ESI+) m/z 431,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,88 (1H, s) 8,28 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 8,00 - 8,15 (2 H, m) 7,67 (1 H, s) 7,49 (2 H, t, J = 7,55 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 6,85 - 7,02 (2 H, m) 6,45 (1 H, sa), 5,88 (1 H, sa), 4,13 (2 H, t, J = 6,30 Hz), 3,61 - 3,77 (4 H, m) 2,41 - 2,66 (6 H, m) 1,94 - 2,10 (2 H, m)
35
Ejemplo 249
7-(2-metoxietoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
249A. Preparación de 7-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
5
Un matraz que contiene diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,419 g, 1,02 mmol), 7-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (2,1 g, 5,1 mmol), ácido fenilborónico (0,747 g, 6,13 mmol), Pd(OAc)2 (0,115 g), 0,511 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (3,25 g, 15,3 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (16 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación de los disolventes 10 seguida de cromatografía (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 25 a 70 % de DCM) dio 7-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,09 g, 2,67 mmol, rendimiento del 52 %) como un sólido amarillo. EM (ESII) m/z 407,2 (M-H) RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,43 (1H, s) 8,32 (1 H, d, J = 9,16 Hz), 8,20 (1 H, s) 8,12 - 8,19 (2 H, m) 7,46 - 7,54 (4 H, m) 7,32 - 7,44 (4 H, m) 7,02 - 7,07 (2 H, m) 5,21 (2 H, s) 4,08 (3 H, s) 15
249B. Preparación de 7-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 7-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1008 mg, 2,47 mmol) en NH3 7N en MeOH (36 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante 24 horas. El producto cristalizó en la mezcla de reacción con enfriamiento y se recogió mediante filtración y se lavó con MeOH. Esto dio 7-(benciloxi)-2-fenil- 20 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (880 mg, 2,24 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 394,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,87 (1H, s) 8,27 - 8,35 (1 H, m) 8,09 (3 H, d, J = 7,02 Hz), 7,68 (1 H, s) 7,47 - 7,55 (5 H, m) 7,41 (4 H, t, J = 7,63 Hz), 7,31 - 7,37 (1 H, m) 7,00 - 7,08 (3 H, m) 5,20 (2 H, s)
249C. Preparación de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
25
Una mezcla de7-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (880 mg, 2,237 mmol), 10 % de paladio sobre carbono (400 mg) y formiato amónico (705 mg, 11,2 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La filtración seguida de la eliminación del disolvente del filtrado dejó 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (658 mg, 2,17 mmol, rendimiento del 97 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 304,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (1 H, sa), 9,77 (1 H, sa), 8,54 (1 H, sa), 8,30 (1 H, s) 8,27 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 8,03 (1 H, d, J 30 = 8,24 Hz), 7,8 (1 H, sa), 7,53 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,41 (1 H, s) 7,36 - 7,46 (1 H, m) 7,14 - 7,15 (1 H, m) 7,14 - 7,14 (1 H, m) 7,1: 1 H), d, J = 1,83 Hz), 6,75 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz).
249. Preparación de 7-(2-metoxietoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Se añadió azodicarboxilto de dietilo (0,073 ml, 0,46 mmol) se añadió a una mezcla de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2 b]indol-4-carboxamida (70 mg, 0,23 mmol), 2-metoxietanol (0,036 ml, 0,46 mmol, y trifenilfosfina (12 mg, 0,462 mmol) en THF seco (1 ml) a TA en nitrógeno. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con MeOH y el producto se aisló mediante HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con B =10 % a B = 70 % [A = 5 NH4OAc 10 mM en CH3CN al 5 % acuoso; B = NH4OAc 10 mM en 95 % de CH3CN acuoso] durante 20 min) seguido de eliminación del disolvente en un SPEEDVAC®. Esto dio 7-(2-metoxietoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (27.8 mg, 0,07- mmol, rendimiento del 32 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 362,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (1 H, s) 8,57 (1 H, sa), 8,36 (1 H, s) 8,22 - 8,33 (2 H, m) 8,13 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,85 (1 H, sa), 7,54 (2 H, t, J=7,63 Hz) 7,37 - 7,47 (1H, m) 7,30 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 4,12 - 4,24 10 (2 H, m) 3,66-3,79 (2h, m) 3,36 (3 H, s)
Ejemplo 250
7-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)etoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y -(4-metil- 15 piperazin-1-il)etanol. EM (ESI+) m/z 430,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, (MeOD) δ ppm 8.20-8,27 (1 H, m) 8,12 (1 H, s) 8,04 - 8,09 (2 H, m) 7,46 - 7,53 (2 H, m) 7,37 - 7,42 (1 H, m) 7,12 - 7,16 (1 H, m) 6,87- 6,94 (1 H, m) 4,18 - 4,27 (2 H, m) 2,87 (2 H, t, J = 5,41 Hz), 2,42 - 2,77 (6 H, m) 2,27 (3 H, s)
Ejemplo 251
20
7-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y 2-(dimetil- amino)etanol EM (ESI+) m/z 375,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,25-8,33 (1 H, m) 8,16 (1 H, s) 8,08 - 8,13 (2 H, m) 7,53 (2 H, t, J = 7,78 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 5,34 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 5,34 Hz), 2,52 (6 H, s) 25
Ejemplo 252
7-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y 2- hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo a excepción de que el producto bruto se desprotegió con una mezcla de 30 MeOH (1 ml) y HCl conc. (1 ml) antes de purificar. EM (ESI+) m/z 361,12 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,29 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,16 (1 H, s) 8,11 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 7,54 (2 H, t, J = 7,78 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 4,25 (2 H, t, J = 5,19 Hz), 3,05 (2 H, t, J = 5,19 Hz), 2,51 (3 H, s)
Ejemplo 253
2-fenil-7-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 77-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y terc-butil 4- hidroxipiperidin-1-carboxilato. EM (ESI+) m/z 387,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,35 (1 H, sa), 8,57 5 (1 H, s) 8,36 (1 H, s) 8,28 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,84 (1 H, s) 7,54 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,43 - 4,57 (1 H, m) 3,05 (2 H, ddd, J=12,67, 4,27, 4,12 Hz), 2,61 - 2,74 (2 H, m) 1,98 - 2,11 (2 H, m) 1,91 (3 H, s) 1,50 - 1,68 (2 H, m)
Ejemplo 254
10
(R)-2-fenil-7-(pirrolidin-3-iloxi)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 7-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo EM (ESI+) m/z 373,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,28 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,16 (1 H, s) 8,11 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 7,54 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 5,05 - 5,13 (1 H, m) 3,14 - 3,23 (3 H, m) 3,00 (1 H, ddd, J=11,22, 15 8,32, 4,88 Hz), 2,16 - 2,27 (1 H, m) 2,05 - 2,15 (1 H, m)
Ejemplo 255
2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
255A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(4(hidroximetil)fenil) isonicotinato de metilo 20
Una mezcla de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (2,35 g, 15,5 mmol), 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (4,0 g, 12,9 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0,895 g, 0,774 mmol), carbonato sódico (3,28 g, 31,0 mmol) se aclaró con nitrógeno y se añadieron tolueno (32,3 ml), y MeOH (10,75 ml). La reacción se calentó a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. Se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato 25 sódico. y se eliminó los disolventes. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 20 % de EtOAc) dio 3-amino-6-bromo-2-(4-(hidroximetil)fenil)isonicotinato de metilo(1,99 g, 5,90 mmol, rendimiento del 46
%) como un sólido esponjoso amarillo. EM (ESI+) m/z 336,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,80 (1H, s) 7,61 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 7,93 Hz), 5,94 (2 H, sa), 4,75 (2 H, d, J = 5,80 Hz), 3,92 (3 H, s) 1,72 (1 H, t, J = 5,80 Hz),
255B. 3-azido-6-bromo-2-(4-formilfenil)isonicotinato de metilo
5
El 3-amino-6-bromo-2-(4-(hidroximetil)fenil)isonicotinato de metilo (5,7 g, 16,91 mmol) se disolvió en TFA (85ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente nitrito sódico (2,57 g, 37,2 mmol) con agitación, para dar una solución amarilla con evolución de gas. Tras 40 min la evolución de gas había cesado y se añadió azida sódica sólida (10,99 g, 1,69 mmol) en porciones durante aproximadamente 5 minutos con evolución de gas. Lentamente se añadió Et2O (85 ml) y se formó un precipitado. Después de agitar durante 0,5 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo 10 con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera (1x) y después solución saturada de Na2CO3 (hasta que la fase acuosa era básica) y salmuera (1x). Después de secar el disolvente con sulfato sódico, el disolvente se eliminó. La cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 40 a 0 % de hexano y después 10 % de EtOAC) dio 3-azido-6-bromo- 2-(4-formilfenil)isonicotinato de metilo (4,45 g, 12,3 mmol, rendimiento del 73 %) como un sólido amarillo esponjoso. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 10,10 (1 H, 15 s) 7,96 - 8,04 (2 H, m) 7,90 - 7,96 (2 H, m) 7,86 (1 H, s) 4,03 (3 H, s)
255C. Preparación de 2-bromo-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (760 µl) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(4-formilfenil)isonicotinato de metilo (412 mg, 1,14 mmol), dímero de octaonoato de rodio (71 mg, 0,091 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (0,4 g) en un vial 20 para microondas. Esto se selló y se calentó a 80 °C durante 24 horas. La reacción se diluyó con THF y el sólido se recogió mediante filtración. Esto se lavó con varias porciones de THF en ebullición para extraer producto restante. El disolvente se eliminó de los filtrados combinados y el residuo se suspendió en MeOH. La filtración dio 2-bromo-7-formil-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (292 mg, 0,877 mmol, rendimiento del 77 %) como un sólido verde claro. EM (ESI+) m/z 334,7 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (1 H, s) 10,19 (1 H, s) 8,38 25 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 8,28 (1 H, s) 8,00 (1 H, s) 7,85 (1 H, dd, J=8,18, 1,13 Hz), 4,05 (3 H, s)
255D Preparación de 2-bromo-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una suspensión de 2-bromo-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,450 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante 5 minutos y después se diluyó con DCM (10 ml). Se añadió morfolina (0,457 ml, 0,540 mmol) y la 30 suspensión se enfrió en un baño de hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (258 mg, 1,21 mmol) y la suspensión se dejó agitando durante 1 hora. Después se añadió ácido acético (0,052 ml, 0,90 mmol) y se retiró el baño. La reacción se dejó agitando a TA durante 7 horas y después se diluyó con DCM y se lavó con una solución de NaHCO3 saturada acuosa seguido de agua (2x). Después de secar sobre sulfato sódico. el disolvente se eliminó. La cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 2 a 4 % de MeOH) dio 35 2-bromo-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (75 mg) 0,19 mmol, rendimiento del 41 %) como un sólido blanquecino. EM (ESI+) m/z 402,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,56 (1H, sa), 8,31
(1 H, d, J = 8,31 Hz), 7,99 (1 H, s) 7,56 (1 H, s) 7,35 (1 H, dd, J=8,06, 1,26 Hz), 4,09 (3 H, s) 3,73 - 3,79 (4 H, m) 3,71 (2 H, s) 2,47 - 2,59 (4 H, m)
255E. Preparación de 2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 3-clorofenilborónico (34 mg, 0,22 mmol), 5 2-bromo-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (75 mg, 0,19 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (95 mg, 0,45 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (15 mg, 0,037 mmol), y Pd(OAc)2 (4,2 mg, 0,019 mmol) en un vial para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (928 µl), el vial se selló, y la reacción se calentó en un baño de aceite a 70 ºC durante 24 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se extrajo con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se eliminaron y la cromatografía 10 radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 2 % de MeOH) dio 2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxilato de metilo (59 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 73 %) como un aceite amarillo. EM (ESI+) m/z 435,9 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,54 (1 H, s) 8,40 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 8,26 (1 H, s) 8,23 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 8,06 (1 H, dt, J=7,74, 1,42 Hz), 7,56 (1 H, s) 7,46 (1 H, t, J = 7,68 Hz), 7,33 - 7,43 (2 H, m) 4,13 (3 H, s) 3,75 - 3,80 (4 H, m) 3,73 (2 H, s) 2,51 - 2,58 (4 H, m) 15
255. Preparación de 2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (59 mg, 0,14 mmol) en NH3 7N en MeOH (3 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche El disolvente se eliminó y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con A:B =75:25 a A:B =25:75 [A = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 min). Captura y 20 liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-clorofenil)-7-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (18 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 30 %) como un sólido blanco cristalino. EM (ESI+) m/z 420,8 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (1 H, sa), 8,60 (1 H, s) 8,47 (1 H, s) 8,35 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 7,91 (1 H, s) 7,72 (1 H, s) 7,58 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 7,44 - 7,51 (1 H, m) 7,26 (1 H, dd, J=8,06, 1,26 Hz), 3,64 (2 H, s) 3,57 - 3,63 (4 H, m) 2,42 (4 H, d, J = 2,01 Hz), 25
Ejemplo 256
7-((4-terc-butil-1-piperazinil)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
256A. Preparación de 2-(3-clorofenil)-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
30
Una mezcla de ácido 3-clorofenilborónico (73,8 mg, 0,472 mmol), 2-bromo-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-carboxilato de metilo (131 mg, 0,393 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (200 mg, 0,944 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (32,3 mg, 0,079 mmol), y Pd(OAc)2 (8,8 mg, 0,039 mmol) en un vial para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (2 ml), el vial se tapó y la reacción se calentó a 70º C en baño de aceite durante 24 horas. La reacción se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó 35 con EtOAc y agua y se secó al aire, para dar 2-(3-clorofenil)-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (88 mg, 0,24 mmol, rendimiento del 61 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 364,99 (M+H). RMN 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 12,04 (1 H, sa), 10,18 (1 H, s) 8,47 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 8,41 (1 H, s) 8,28 (1 H, s) 8,25 (1 H, s) 8,17 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 7,47 - 7,53 (1 H, m) 4,07 (3 H, s)
256B. Preparación de -((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una suspensión de 2-(3-clorofenil)-7-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 5 ml) se agitó durante 5 minutos y después se diluyó con DCM (10 ml). 1-terc-butilpiperazina (38 mg, 0,26 mmol) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (125 mg, 0,592 mmol) y la suspensión se dejó agitando durante 0,5 hora. Después se añadió ácido acético (0,025 ml, 0,44 mmol) y se retiró el baño. La reacción se dejó agitando a TA durante una noche. se diluyó con DCM y una solución de NaHCO3 saturada acuosa seguido de agua (2x). Después de secar sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y la cromatografía radial 10 (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 3 % de MeOH) dio 7-((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (45 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 42 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 491,19 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,49 (1H, s) 8,36 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 8,24 (1 H, s) 8,20 (1 H, s) 8,04 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,53 (1 H, s) 7,43 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,35 - 7,39 (1 H, m) 7,33 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 4,09 (3 H, s) 3,70 (2 H, s) 2,63 (8 H, sa), 1,07 (9 H, s) 15
256 Preparación de 7-((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 7-((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (45 mg, 0,092 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche El disolvente se eliminó y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con A:B =75:25 a A:B =25:75 [A = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 20 min). Captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxamida (28 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 60 %) como una película. EM (ESI+) m/z 476,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,35 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 8,28 (1 H, s) 8,22 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 7,64 (1 H, s) 7,51 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,40 - 7,45 (1 H, m) 7,32 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 3,73 (2 H, s) 2,66 - 2,79 (4 H, m) 2,52 - 2,66 (4 H, m) 1,11 (9 H, s) 25
Ejemplo 257
2-(3-clorofenil)-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
257A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(3-(hidroximetil)fenil) isonicotinato de metilo
30
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico (0,88 g, 5,79 mmol), 3-amino-2,6- dibromoisonicotinato de metilo (1,5 g, 4,8 mmol), tetrakistrifenilfosfina Pd(O) (0,335 g, 0,290 mmol), carbonato sódico (1,23 g, 11 g mmol) se aclaró con nitrógeno y se añadieron tolueno (12 ml), y MeOH (4 ml). La reacción se calentó a
reflujo en nitrógeno durante 48 horas. Se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 15 % de EtOAc) dio 3-amino-6-bromo-2-(3-(hidroximetil)fenil)isonicotinato de metilo (1,4 g, 4,2 mmol, rendimiento del 42 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 339,02 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,80 (1H, s) 7,58 (1 H, s) 7,40 - 7,55 (3 H, m) 5,94 (2 H, sa), 4,74 (2 H, d, J = 5,79 Hz), 3,92 (3 H, 5 s) 1,77 (1 H, t, J = 5,92 Hz),
257B Preparación de 3-azido-6-bromo-2-(3-formilfenil)isonicotinato de metilo
El 3-amino-6-bromo-2-(3-(hidroximetil)fenil)isonicotinato de metilo (1,35 g, 4,00 mmol) se disolvió en TFA (20 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (0,553 g, 8,01 mmol) con agitación, para dar 10 una solución amarilla con evolución de gas. Tras 30 min se añadió azida sódica (2,60 g, 40,0 mmol) durante 5 minutos seguido inmediatamente de Et2O (20 ml). Se formó un precipitado y tras 0,5 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con agua (3x), salmuera (1x), y después una solución de Na2CO3 saturado (hasta que la fase acuosa era básica), y salmuera (1x). Después de secar sobre sulfato sódico. el disolvente se eliminó. La cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene 20 % de hexano, DCM 15 y DCM que contiene 5 % de EtOAc) dio 3-azido-6-bromo-2-(3-formilfenil)isonicotinato de metilo (0,90 g, 2,5 mmol, rendimiento del 63 %) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 10,09 (1H, s) 8,27 (1 H, t, J = 1,51 Hz), 8,01 - 8,07 (1 H, m) 7,98 (1 H, ddd, J=7,68, 1,51, 1,38 Hz), 7,84 (1 H, s) 7,65 (1 H, t, J = 7,68 Hz), 4,02 (3 H, s)
257C. Preparación de 2-bromo-8-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 20
Se añadió 1,2-dicloroetano (1,7 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(3-formilfenil)isonicotinato de metilo (903 mg, 2,50 mmol), dímero de octaonoato de rodio (156 mg, 0,20 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (0,4 g) en un matraz. Esto se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. La reacción se diluyó con THD y se filtró. El sólido recogido se lavó con varias porciones de THF en ebullición para extraer todo el producto. El disolvente se eliminó de los filtrados 25 combinados, el residuo se suspendió en MeOH, y el producto se recogió mediante filtración. Esto dio L3-azido-6-bromo-2-(3-formilfenil)isonicotinato de metilo (484 mg, 1,45 mmol, rendimiento del 58 %) como un sólido gris. EM (ESI+) m/z 334,91 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,25 (1 H, s) 10,12 (1 H, s) 8,80 (1 H, s) 8,11 (1 H, d, J = 9,32 Hz), 7,98 (1 H, s) 7,88 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 3,33 (3 H, s)
257D. Preparación de 2-bromo-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 30
Una suspensión de 2-bromo-8-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,600 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante 5 minutos y después se diluyó con DCM (10 ml). Se añadió morfolina (0,653 ml, 0,720 mmol) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (344 mg, 1,62 mmol) y la suspensión se dejó agitando durante 0,5 hora. Después se añadió ácido acético (0,069 ml, 1,20 mmol) y se retiró el baño. La reacción se dejó agitando a TA durante la noche. Se diluyó con DCM y se lavó con una solución NaHCO3 saturada 5 acuosa seguido de agua (2x). Después de secar sobre sulfato sódico. el disolvente se eliminó y la cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 3 % de MeOH) dio 2-bromo-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (143 mg, 0,354 mmol, rendimiento del 59 %) como un sólido verde oscuro. EM (ESI+) m/z 436,10 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,55 (1H, sa), 8,27 (1 H, s) 7,94 (1 H, s) 7,56 (1 H, dd, J=8,31, 1,51 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 4,04 (3 H, s) 3,66 - 3,74 (4 H, m) 10 3,64 (2 H, s) 2,46 (4 H, sa).
257E. Preparación de 2-(3-clorofenil)-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-(3-clorofenil)-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (68 mg, 0,15 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche El disolvente se eliminó y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, elución por gradiente con A:B =75:25 a A:B =25:75 [A 15 = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 min). Captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-clorofenil)-8-(morfolinmetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (33 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 47 %) como un sólido blanco cristalino. EM (ESI+) m/z 421,08 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,32 (1 H, s) 8,26 (1 H, s) 8,21 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 8,04 - 8,09 (1 H, m) 7,58 - 7,62 (1 H, m) 7,51 - 7,56 (1 H, m) 7,48 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 7,37 - 7,42 (1 H, m) 3,65 - 3,74 (6 H, m) 2,48 - 2,57 (4 H, m) 20
Ejemplo 258
8-((4-terc-butilpiperazin-1-il)metil)-2-(3-clorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 2-bromo-8-formil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato y 1-terc-butilpiperazina EM (ESI+) m/z 476,17 (M+H). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,32 (1 H, s) 8,26 (1 H, s) 8,22 (1 25 H, t, J = 1,76 Hz), 8,04 - 8,10 (1 H, m) 7,57 - 7,62 (1 H, m) 7,50 - 7,55 (1 H, m) 7,48 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 7,37 - 7,42 (1 H, m) 3,72 (2 H, s) 2,51 - 2,74 (8 H, m) 1,06 (9 H, s)
Ejemplo 259
2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 30
259A. Preparación de 3-Amino-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo
Una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (3,03 g, 19,4 mmol), 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (5.0 g, 16,1 mmol), se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (1,12 g, 0,968 mmol), carbonato sódico (4,10 g, 38,7 mmol) se lavó con nitrógeno. tolueno (40 ml), y MeOH (13 ml) y la reacción se calentó a 93º C durante 30 horas. Esto se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 75 a 0 % de 5 hexano) dio 33-amino-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo (3,86 g 11,3 mmol, rendimiento del 70 %) como un sólido esponjoso amarillo. EM (ESI+) m/z 343,02 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,81 (1H, s) 7,54 - 7,60 (2 H, m) 7,43 - 7,49 (2 H, m) 5,91 (2 H, sa), 3,93 (3 H, s)
259B. Preparación de3-azido-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo
10
El 3-amino-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo (3,86 g, 11,3 mmol) se disolvió en TFA (57 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente nitrito sódico (1,72 g, 24,9 mmol) con agitación, para dar una solución marrón con evolución de gas. Tras 30 minutos se añadió azida sódica (7,35 g, 113 mmol) en porciones durante 5 minutos con evolución de gas. Lentamente se añadió Et2O (57 ml) y se formó un precipitado. Después de agitar durante 0,5 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 agua (3x) y salmuera (1x) y después solución saturada de Na2CO3 (hasta que la fase acuosa era básica) y salmuera (1x). Después de secar sobre sulfato sódico. el disolvente se eliminó para dar 3-azido-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo (2,41 g, 6,56 mmol, rendimiento del 58,0 %) como un sólido amarillo esponjoso. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,79 (1H, s) 7,68 - 7,73 (2 H, m) 7,42 - 7,47 (2 H, m) 4,00 (3 H, s) 20
259C. Preparación de 2-bromo-7-cloro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (4,4 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(4-clorofenil)isonicotinato de metilo (2,42 g, 6,58 mmol), dímero de octaonoato de rodio (0,41 g, 0,53 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (2,5 g) y se calentó a 80 °C durante 24 horas. La reacción se diluyó con THF y se filtró. El sólido recogido se lavó con varias 25 porciones de THF caliente para extraer todo el producto restante. El disolvente se eliminó de los filtrados combinados y el residuo se suspendió en MeOH y el producto se recogió mediante filtración, para dar 2-bromo-7-cloro-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (1,92 g 5,65 mmol, rendimiento del 86 %) como un sólido gris. EM (ESI+) m/z 340,99 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,89 (1 H, s) 8,19 (1 H, d, J = 8,24Hz), 7,92 (1 H, s) 7,76 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,35 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 4,04 (3 H, s) 30
259D. Preparación de7-cloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (0,901 g, 5,30 mmol), 2-bromo- 7-cloro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,4 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (2,25 g, 10,6 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,363 g, 0,883 mmol), y Pd(OAc)2 (0,099 g, 0,44 mmol) se lavó con 35 nitrógeno. Se añadió THF (2 ml), y la reacción se calentó hasta 70 °C durante 20 horas. Esto se repartió después entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente mediante cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 75 a 0 % de
hexano) dio 7-cloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,29 g, 3,35 mmol, rendimiento del 76 %) como un sólido verde claro. EM (ESI+) m/z 385,13 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,89 (1 H, s) 8,19 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,92 (1 H, s) 7,76 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,35 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 4,04 (3 H, s) 259E. Preparación de 2-bromo-7-cloro-5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
5
Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,72 ml, 5,36 mmol) y yoduro sódico (0,80 g, 5,4 mmol) a una suspensión agitada de 7-cloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,03 g, 2,68 equiv.) y K2CO3 (1,11 g, 8,03 mmol) en DMF (10 ml) a TA. Tras 2 días, esto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera (5x), y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente mediante cromatografía en gel de sílice radial (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 50 % de DCM) dio 7-cloro-2-(3- 10 fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (820 mg, 1,62 mmol, rendimiento del 61 %) como un sólido amarillo que se usó como tal. EM (ESI+) m/z 505,29 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz), 7,92 - 7,97 (3 H, m) 7,85 (1 H, dd, J=8,55, 1,22 Hz), 7,4 g (1 H, s) 7,34 (1 H, dd, J=8,24, 1,53 Hz), 7,0g (1 H, t, J = 8,70 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 6,75 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 5,66 (2 H, s) 3,95 (3 H, s) 3,81 (3 H, s) 3,73 (3 H, s) 15
259F. Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial de microondas que contiene una mezcla de7-cloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxibencil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (51 mg, 0,12 mmol), 1-metil-1,4-diazepan (41 mg, 0,36 mmol, bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (14 mg, 0,048 mmol), y Pd(OAc)2 (5,3 mg, 0,024 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno 0,5 ml) y el vial se selló y se calentó a 110º C durante 20 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. 20 la fase orgánica se lavó con salmuera y el producto se capturó en una columna SCX, se lavó con MeOH y después se retiró con NH3 2N en MeOH. El disolvente se eliminó para dar el 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxibencil)-7-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (47 mg) Esto se introdujo en un vial para microondas, se añadió THF (3 ml) y anisol (0,088ml, 0,81 mmol). El vial se selló y se calentó a 70 °C durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron y el residuo se disolvió en MeOH y se 25 aplicaron a una columna SCX. Esto se lavó con MeOH y el producto se liberó con NH3 2N en MeOH par dar 2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (37 mg). Esto se suspendió en NH3 7N en MeOH (5 ml) y se calentó a 80 ºC durante 15 horas. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, elución por gradiente con A:B =100:0 a A:B =40:60 [A = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con 30 NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (3,2 mg, 6,8 µmol, rendimiento del 7 %) como un sólido naranja. EM (ESI+) m/z 448,29 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,24 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,0g (1 H, s) 7,82 - 7,94 (2 H, m) 7,24 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,85, 2,44 Hz), 3,97 (5 H, sa), 3,73 (2 H, t, J = 5,95 Hz), 3,38 - 3,646(4 H, m) 3,00 (3 H, s) 2,28 - 2,43 (2 H, m) 35
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
Tabla 12
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
260
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4- morfolinpiperidin-1-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,73 504
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
261
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4-(2- metoxietil) piperazin-1-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,73 478,15
262
(R)-7-(3-(dimetilamino) pirrolidin-1- il)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,54 448,14
263
(S)-7-(3-(dimetilamino) pirrolidin-1- il)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,54 448,14
264
7-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il)- 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,67 461,00
Condiciones de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 550 mm; 4 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 265
7-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
265A Preparación de 2-bromo-7-cloro-5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
NaH(0,62 g, 15 mmol, 60 % de dispersión en aceite) se añadió a una solución agitada de 2-bromo-7-cloro-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (3,5 g, 10,3 mmol) en DMF seco (30 ml) en nitrógeno en un baño de hielo. Tras 5 min Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,82 ml, 13,4 mmol) y la reacción se eliminó del baño y se dejó agitando a TA durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (4x) y después con salmuera. La eliminación del disolvente seguida de cromatografía radial en gel de sílice por etapas con hexano que contiene de 25 a 5 50 % de DCM dio 2-bromo-7-cloro-5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo impuro (4,0 g) como un sólido completamente amarillo brillante que se usó como tal. EM (ESI+) m/z 460,95 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,31 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,69 (1 H, s) 7,47 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,34 (1 H, dd, J=8,39, 1,68 Hz), 6,78 - 6,82 (2 H, m) 6,73 - 6,76 (2 H, m) 5,63 (2 H, s) 3,78 (3 H, s) 3,73 (3 H, s)
265B. Preparación de 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de 10 metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 1-metil-1H-indazol-5-ilborónico (590 mg, 3,35 mmol), 2-bromo-7- cloro-5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,19 g, 2,58 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (1,31 g, 6,19 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,212 g, 0,516 mmol), y Pd(OAc)2 (0,058 g, 15 0,258 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 15 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 3 % de EtOAc) dio 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxilato de metilo (720 mg, 1,41 mmol, rendimiento del 55 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 511,14 (M+H). RMN 20 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,47 (1 H, s) 8,42 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,27 (1 H, dd, J=8,55, 1,53 Hz), 8,07 (2 H, d, J = 2,14 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,46 (1 H, s) 7,35 (1 H, dd, J=8,24, 1,53 Hz), 6,86 - 6,91 (2 H, m) 6,76 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 5,67 (2 H, s) 4,12 (3 H, s) 3,82 (3 H, s) 3,73 (3 H, s)
265C. Preparación de 7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial de microondas que contiene una mezcla de 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)- 25 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,196 mmol), bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (23 mg, 0,078 mmol), y fosfato potásico tribásico (125 mg, 0,587 mmol), y Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno (0,8 ml) y el vial se selló y se calentó a 110º C durante 15 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y el producto se capturó en una columna SCX. Esto se lavó con EtOAc y después con MeOH. La liberación con NH32N en MeOH seguida de lavado con DCM dio 30 7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-5-(4-metoxibencil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (102 mg). Esto se disolvió en TFA (5 ml). se añadió anisol (0,19 ml), 1,7 mmol), y la reacción se calentó a 75 °C durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron y el residuo se disolvió en MeOH y se aplicaron a una columna SCX y se lavaron con MeOH. La liberación con NH32N en MeOH dejó 7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-indazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (83 35 mg). Esto se suspendió en NH3 7N en MeOH (7 ml) y se calentó a 80 ºC durante 24 horas en un vial para microondas sellado. HPLC preparativa (columna Luna Axia 100 x 30 mm C18 Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; Gradiente de 0 a 70 % de B en un caudal de 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con NH3 2N en MeOH dio 7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (36 mg, 0,072 mmol, 40 rendimiento del 42 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 468,28 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (1 H, s) 8,61 (1 H, s) 8,55 (1 H, s) 8,39 (1 H, dd, J=8,94, 1,64 Hz), 8,33 (1 H, s) 8,17 (1 H, s) 8,05 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,81 (1 H, s) 7,77 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 6,99 (1 H, dd, J=8,81,2.27 Hz), 4,10 (3 H, s) 3,84 (2 H, d, J = 12,84 Hz), 3,14 - 3,21 (1 H, m) 2,74 - 2,87 (2 H, m) 2,23 (6 H, s) 1,89 (2 H, d, J = 10,32 Hz), 1,46 - 1,60 (2 H, m)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar. 45
Tabla 13
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
266
(R)-7-(3-(dimetilamino) pirrolidin-1-il)- 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,17(a) 454,25
267
7-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il)- 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,51(b) 484,4
Condición a de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición b de la HPLC: Columna PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 2 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O -acetato amónico 10 mM; Disolvente B: 95 % DE CH3CN - 5 %DE H2O -acetato amónico - 10 m M
Ejemplo 268
7-(1,1-Dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(6-metil-3-piridinil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
268A. Preparación de 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 6-metilpiridin-3-il-borónico (0,592 g, 4,32 mmol), 2-bromo-7-cloro- 5-(4-metoxibencil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,24 g, 2,70 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (1,38 g, 6,48 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,222 g, 0,540 mmol), y Pd(OAc)2 (0,061 g, 0,270 10 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 15 horas. Se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 3 % de EtOAc) dio 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (360 mg, 0,763 mmol, rendimiento del 28 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 472,12 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ 15 ppm 9,18 (1H, s) 8,33 - 8,42 (2 H, m) 7,98 (1 H, s) 7,47 (1 H, s) 7,34 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 6,75 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 5,66 (2 H, s) 3,78 - 3,84 (3 H, m) 3,69 - 3,74 (3 H, m) 2,63 (3 H, s)
268B. Preparación de 7-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(6-metil-3-piridinil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial para microondas que contiene una mezcla de bifenil-2-ildiciclohexilfosphino (13 mg, 0,037 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (30 mg, 0,22 mmol), 7-cloro-5-(4-metoxibencil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (88 mg, 0,186 mmol), fosfato potásico, tribásico (59 mg, 0,28 mmol), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (8,5 mg, 9,3 µmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (0,4 ml) y el vial se selló y se calentó a 100º C durante la 5 noche. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y el producto se capturó en una columna SCX, se lavó con EtOAc y MeOH y después se retiró con NH3 2N en MeOH y DCM.. El disolvente se eliminó para dar el 7-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-5-(4- metoxibencil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (74 mg) Esto se disolvió en TFA (5 ml). se añadió anisol (0,142 ml), 1,30 mmol), y la reacción se calentó a 75 °C durante 4 horas. Los disolventes se 10 eliminaron y el producto se capturó en una columna SCX, se lavaron con MeOH, y se liberaron con NH3 2N en MeOH dejó 7-(1,1-7-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo bruto (61 mg). Se suspendió en NH3 7 N en MeOH (7 ml) y se calentó a 80 ºC durante 17 horas en un vial para microondas sellado. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, elución por gradiente con A:B =100:25 a A:B =0:60 [A = 95 % de H2O: 5 % de MeOH: 0,1 % de TFA; B = 5 %de H2O: 95 % de MeOH: 0,1 % de TFA] en 20 min) seguido de 15 captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 77-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(6-metil-3-piridinil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (14 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 23 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 436,10 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,29 (1 H, sa), 9,31 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 8,54 (1 H, s) 8,49 (1 H, dd, J=8,18, 2,3 Hz), 8,35 (1 H, s) 8,10 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,87 (1 H, s) 7,41 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 2,27 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=8,81, 2,01 Hz), 3,87 (4 H, d, J = 20 4,78 Hz), 3,22 (4 H, d, J = 4,03 Hz), 2,55 (3 H, s)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
Tabla 14
Ej.
Estructura Nombre Retención MMS
Nº
Tiempo (min) (ESI) m/z M+H+
269
2-(6-metilpiridin-3-il)- 7-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,58(a) 465,15
270
7-(4-diclorofenil)-2-(4- morfolinpiperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,26 (a), 416,17
271
(R)-7-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,82(a) 402,13
272
2-(g-metilpiridin-3-il)-7-(pirrolidin-1- il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,93(a) 372,13
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Retención Tiempo (min) MMS (ESI) m/z M+H+
273
2-(8-metilpiridin-3-il)-7-(1,4-oxazepan- 4-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1-A (ESI) m/z M+H+
274
(S)-7-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indole-4-carboxamide 1,82(a) 402,13
275
7-(4-(2-methoxyethyl)piperazi n-1-yl)- 2-(g-methylpyridin-3-yl)-5H-pyrido[3,2- b]indole-4-carboxamide 1,09(b) 445,14
27g
7-(4-(3-methoxypropyl) piperazin-1-yl)- 2-(g-methylpyridin-3-yl)-5H-pyrido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,13(b) 459,18
277
7-(4,4-fluoropiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,67(b) 422,12
278
7-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,34(a) 404,10
279
7-(4-cianopiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,67(a) 411,12
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Retención Tiempo (min) MMS (ESI) m/z M+H+
280
7-(hexahidrociclopenta [c]pirrol- 2(1H)-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H- pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,34(a) 412,1
281
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 2,08(a) 408,10
282
2-(6-metilpiridin-3-il)-7- tiomorfolin-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1,68(a) 404,07
283
2-(6-metilpiridin-3-il)-7-(piperidin-1-il)- 5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,14(a) 386,16
284
(S)-7-(2-metilpiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,18(a) 400,14
285
(R)-7-(2-metilpiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,18(a) 400,14
286
7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,12(a) 429,16
Ej. Nº
Estructura Nombre Retención Tiempo (min) MMS (ESI) m/z M+H+
287
7-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-2-(6- metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,05(a) 416,10
Condición a de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 4 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición b de la HPLC: Columna PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 288
7-(1,4-Oxazepan-4-ilcarbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
288A. Preparación de 3-amino-g-bromo-2-(4-(isopropoxicarbonil)fenil) isonicotinato de metilo 5
Una mezcla de ácido4-isopropoxicarbonilfenilborónico (0,98 g, 4,7 mmol), carbonato sódico (1,02 g, 9,58 mmol), se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0,205 g, 0,177 mmol), 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (1,1 g, 3,6mol) en un vial se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno (12 ml) y metanol (4 ml) y la reacción se agitó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y una solución bicarbonato sódico acuoso saturado. La 10 fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso , salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente seguida de cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexanos que contienen de 0 a 20 % de acetato de etilo) dio 3-amino-2,6- bis(4-metoxifenil)isonicotinato de metilo (1,04 g, 2,59 mmol, rendimiento del 73 %). EM (ESI+) m/z 393,00 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,14 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,84 (1 H, s) 7,69 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 5,94 (2 H, sa), 5,27 (1 H, dt, J=12,51, 6,2 Hz), 3,93 (3 H, s) 1,3 6H, d, J = 6,10 15 Hz),
288B. Preparación de 3-amino-g-bromo-2-(4-(isopropoxicarbonil)fenil) isonicotinato de metilo
El 3-amino-6-bromo-2-(4-(isopropoxicarbonil)fenil)isonicotinato de metilo (1,0 g, 2,54 mmol) se disolvió en TFA (20 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente nitrito sódico (0,351 g, 5,09 mmol) con agitación, para dar una mezcla amarillo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (1,65 g, 25,4 mmol) seguido 5 inmediatamente de Et2O (15ml). La mezcla amarilla resultante se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. Se repartió entre EtOAc y solución para NaHCO3 con el fin e neutralizar el ácido, La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó para dar metil 3-azido-6-bromo-2-(4-(isopropoxicarbonil)fenil)isonicotinato (1,0 mg 2,3- mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,13 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 4,58 Hz), 7,80 (1 H, s) 5,24 - 5,30 (1 H, m) 4,01 10 (3 H, s) 1,38 6H, d, J = g.10 Hz).
288C. Preparación de 4-metil 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato de 7-isopropilo
Una solución de 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-isonicotinato de metilo (1,0 g, 2,4 mmol) en 1,2-diclorobenceno (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de eliminar el disolvente bajo presión 15 reducida el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con hexano que contiene 30 % de EtOAc ) para dar 7-isopropil 4- metil 2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato (0,48 g, 1,20 mmol, rendimiento del 50 %). EM (ESI+) m/z 391,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05 (1 H, sa), 8,42 (1 H, s) 8,33 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 5,22 (1 H, quin J = 6,03 Hz), 4,06 (3 H, s) 1,39 (6 H, d, J = 6,10 Hz), 20
288D Preparación de 7-isopropil 4-metil 2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato
Un matraz que contiene una mezcla de ácido fenilborónico (0,935 g, 7,67 mmol), 7-isopropil 4-metil 2-bromo-5H- pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato (1,00 g, 2,56 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (2,387 g, 11,25 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (S-fos) (0,244 g, 0,511 mmol), y Pd(OAc)2 (0,057 g, 0,256 mmol) se 25 lavó con nitrógeno. Se añadió THF (8 ml) y la reacción se calentó a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se eliminó los disolventes. La cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente con DCM que contiene de 50 % a 100 % en hexano) dio 7-isopropil 4-metil 2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4,7-dicarboxilato (0,7 g, 1,8 mmol, rendimiento del 68 %). EM (ESI+) m/z 388,99 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,68 (1 H, s) 8,52 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,39 (1 H, s) 8,30 (1 H, s) 8,21 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 8,08 30 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,56 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,41 - 7,51 (1 H, m) 5,36 (1 H, dt, J=12,51,6.26 Hz), 4,14 (3 H, s) 1,46 (6 H, d, J = 6,41 Hz),
288E Preparación de ácido 7-(isopropoxicarbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico
Una solución de 7-isopropil 4-metil 2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato (380 mg, 0,978 mmol) en una mezcla de THF (5,6 ml), MeOH (1,9 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (2,0 ml, 2,0 mmol) se agitó a 25 ºC durante 15 minutos. La reacción se trató con HCl 1 N acuoso (0,52 ml) y los disolventes orgánicos se eliminaron. El 5 residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta un pH 3,0 con HCL 1 N acuoso para dar un precipitado amarillo similar a un gel. Esto se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar ácido 7-(isopropoxicarbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico impuro (395 mg). EM (ESI+) m/z 375,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (1 H, s) 8,35 - 8,50 (3 H, m) 8,25 (2 H, d, J = 7,94 Hz), 7,83 - 7,96 (1 H, m) 7,56 (2 H, t, J = 7,78 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,17 Hz), 5,22 (1 H, quin J = 6,26 Hz), 1,40 (6 H, d, J = 6,10 Hz), 10
288F Preparación de isopropil 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato
Se añadió DMF seco (10 ml) a una mezcla de ácido 7-(isopropoxicarbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico (0,95 g, 2,54 mmol), NH4Cl (0,41 g, 7,6 mmol), EDC (1,46 g, 7,61 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,03 g 7,61 mmol). Después de agitar durante unos minutos, Se añadió TEA (1,06 ml, 7,61 mmol) y la reacción se dejó agitando 15 durante la noche. Se diluyó con agua (200 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar isopropil 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato (0,925 g, 2,28 mmol, rendimiento del 90 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 374,04 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,89 (1 H, s) 8,66 (1 H, sa), 8,54 (1 H, s) 8,46 (1 H, s) 8,38 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,33 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 7,92 - 7,99 (1 H, m) 7,88 (1 H, dd, J=8,24, 1,22 Hz), 7,57 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 5,22 (1 H, dt, J=12,51, 6,26 Hz), 1,39 (6 H, d, J = 20 6,41 Hz),
288G Preparación de ácido 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico
Una solución de isopropil 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato (2 g, 5,36 mmol) en una mezcla de THF (36 ml), MeOH (15 ml) y NaOH acuoso 1 N (12 ml, 120 mmol) se agitó a 25 °C durante la noche. Los disolventes 25 orgánicos se eliminaron y el residuo se disolvió en agua, se lavó con DCM (20 ml) , y se acidificó hasta un pH 3 con HCL 1 N acuoso para dar un precipitado amarillo similar a un gel. Esto se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó, para dar ácido 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (2,1 g, 5,1 mmol, rendimiento del 95 %). EM (ESI+) m/z 332,00 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,67 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,58 - 8,64 (1 H, m) 8,54 (1 H, s) 8,03 - 8,17 (3 H, 30 m) 7,67 - 7,79 (3 H, m)
288. Preparación de 7-(1,4-oxazepane-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 1,4-oxazepane (15 mg, 0,15 mmol), ácido 4-carbamoil-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,071 ml, 0,41 mmol) en DMF seco (1,3 ml) se agitó durante unos pocos minutos y después se añadió benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (80 mg, 0,18 mmol). Tras 1 h, la reacción de diluyó con MeOH y HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna 30 x 100 mm C18, Disolvente 5 A= 10 % de acetonitrilo -90 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B= 90 % de acetonitrilo -10 % de H2O - 0,1 % de TFA; 10-70 % de gradiente B durante alrededor de 18 minutos) dio 7-(1,4-oxazepane-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-car- boxamida(45 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 70 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 415,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (1 H, sa), 8,65 (1 H, sa), 8,50 (1 H, s) 8,31 (3 H, d, J = 7,63 Hz), 7,92 (1 H, sa), 7,78 (1 H, sa), 7,56 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,32 10 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 3,77 (5 H, sa), 3,65 (1 H, sa), 3,50 (2 H, sa), 1,94 (1 H, sa), 1,79 (1 H, sa).
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
Tabla 15
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
289
7-(4-(3-metoxipropil) piperazin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,67(a) 472,15
290
(S)-7-((3-(dimetilamino) pirrolidin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,58(a) 428,1
291
7-((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carbonil)-2- fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,27(b) 426,04
292
7-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,39(b) 428,08
293
N7-(2-(dimetilamino) etil)-2-fenil-5H- pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxamida 1,40(b) 402,11
294
7-(4-(dimetilamino) piperidin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,47.c) 442,1
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
295
7-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,28.c) 441,1
29g
7-(4-(ciclopropilmetil) piperazin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide 1,39(b) 454,11
297
N7-(2-morfolinetil)-2-fenil-5H- pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxamida 1,42(b) 444,08
298
7-(4-terc-butilpiperazin-1-carbonil)-2- fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,47.c) 45g.1
299
(S)-7-(3-morfolinpirrolidin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide 1,58(a) 470,11
300
(R)-7-(3-morfolinpirrolidin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide 1,58(a) 470,11
Condición a de la HPLC: Columna Xbridge S10 4 g x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición b de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición c de la HPLC: Columna PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O -acetato amónico 10 mM; Disolvente B: 95 % DE CH3CN - 5 %DE H2O -acetato amónico - 10 m M
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar pero un grupo protector N-Boc se eliminó con TFA: MH+= 1 1 antes de la purificación del producto.
5
Tabla 16
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
301
7-(4-(metilamino) piperidin-1- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,31(a) 428,2
302
7-(3,8-diazabiciclo [3.2.1]octane-3- carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide 1,35(b) 426,04
303
7-(1,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)- 2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,40(b) 454,11
Condición a de la HPLC: Columna Xbridge S10 4,6 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición b de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 150 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 304
7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
304A, Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(4-nitrofenil)-isonicotinato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 4-nitrofenilborónico (5,5 g, 32,9 mmol), carbonato sódico (10,3 g, 97 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (1,86 g, 1,61 mmol), y 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (10 g, 32,3 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (60,0 ml) seguido de metanol (20 ml), y la reacción se calentó 10 a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se eliminaron los disolventes. El residuo se suspendió y se añadió una mezcla de EtOAc : hexano = 1 : 4 y después se filtró, para dar 3-amino-6-bromo- 2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo (9,3 g, 21 mmol, rendimiento del 66 %). EM (ESI+) m/z 354,04 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,37 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,91 (1 H, s) 7,88 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 5,98 (2 H, sa), 3,98 15
(3 H, s)
304B. Preparación de -azido-6-bromo-2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo
3-amino-6-bromo-2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo (7,2 g, 20,5 mmol) se disolvió en TFA (20 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente nitrito sódico (2,82 g, 40,9 mmol) en porciones pequeñas 5 y con agitación, para dar una mezcla amarillo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (13,29 g, 204 mmol) en porciones pequeñas, seguido de Et2O (20 ml). La mezcla amarilla clara se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y después se repartió entre DCM y agua, La fase orgánica se lavó con agua (3 veces con 250 ml), disolución saturada acuosa de Na2CO3 (3 x 250 ml), salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice (30 % de TFA en DCM) dio 3-azido-6- bromo-2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo (6,8 g, 16,5 mmol, 10 rendimiento del 81 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 8,06 (1 H, s) 8,02 (2 H, d, J = 9,16 Hz), 3,97 (3 H, s)
304C. Preparación de 2-bromo-7-nitro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (30 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo (6,5 g, 17,2 15 mmol), dímero de octaonoato de rodio (0,669 g, 0,859 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (6,5 g). Las reacción se calentó a 80 ºC durante 14 horas. La mezcla en bruto se diluyó con THF y se filtró. El sólido recogido se extrajo después con THF caliente adicional. Los disolventes se eliminaron de los filtrados combinados y el residuo se suspendió en metanol, se filtraron y se secaron al are, para dar 2-bromo-7-nitro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (5,0 g 13,4 mmol, rendimiento del 78 %). EM (ESI+) m/z 351,91 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 20 12,31 (1 H, sa), 8,63 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,17 (1 H, dd, J=8,55,2.14 Hz), 8,08 (1 H, s) 4,07 (3 H, s)
304D. Preparación de 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-bromo-7-nitro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,3 mmol) y níquel raney (1,5 g, 26 25 mmol, W. R. Grace 2800 suspensión en agua) en EtOH (30 ml) en 2 (globo) se agitó durante 16 horas. La filtración y eliminación del disolvente del filtrado dio 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 2,8 mmol, rendimiento del 66 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 322,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (1 H, s) 7,79 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,62 (1 H, s) 6,79 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,61 (1 H, dd, J=8,55,1.83 Hz), 5,84 (2 H, s) 4,00 (3 H, s) 30
304E. Preparación de 2-bromo-7-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 77-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,1 mmol), 2-cloro-N-(2- cloroetil)-N-metiletanamina clorhidrato (1,20 g, 6,25 mmol) y carbonato sódico (1,66 g, 15,6 mmol) en tt-BuOH (40 ml) se calentó a reflujo durante la noche La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturad, agua, y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico. los disolventes se eliminaron y la cromatografía en gel de sílice (elución con 5 % de MeOH en DCM) dio 5 2-bromo-7-(4-metilpiperazin- 1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (900 mg, 2,14 mmol, rendimiento del 69 %). EM (ESI+) m/z 405,14 (M+H); CLEM Tiempo de retención: 1,995 min; Columna Xbridge S10 4,6 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
304F. Preparación de 2-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 10
Una mezcla de 2-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 0,744 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó en un baño de aceite a 80 ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta la TA, El sólido se recogió mediante filtración, se lavaron con MeOH, y se secaron al aire, para dar 2-bromo-7-(4-metilpiperazin-1- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (200 mg, 0,489 mmol, rendimiento del 15 66 %). EM (ESI+) m/z 390,0 (M+H); CLEM Tiempo de retención: 1,242 min; Columna * PHENOMENEX® Luna S10 4,6 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 5 ml/min. Disolvente A: 10 % de MeOH -5 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH -10 %de H2O - 0,1 % de TFA.
304. Preparación de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial para microondas que contiene una mezcla de 20 2-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pyrazole (54 mg, 0,26 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11 mg, 0,013 mmol), y Na2CO3 acuoso 2N (0,32 ml 0,64 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (5 ml) y el vial se selló y se calentó a 100 ºC en un baño de aceite durante 2 horas. La reacción se diluyó con MeOH, se filtró, y el sólido se lavó con MeOH.. Los disolventes se eliminaron de los filtrados combinados y la HPLC preparativa (columna 25 PHENOMENEX® Luna C18 30 x 100 10u, Disolvente A = NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo; 30 a 100 % de B en 20 min a 30 ml/min. Captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxamida (27 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 51 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 401,27 (M+H). RMN 1H (500 MHz, acetona δ ppm 10,66 (1 H, sa), 9,34 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,50 (1 H, dd, J=8,09, 2,29 Hz), 8,32 (1 H, 30 s) 8,16 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,11 (1 H, sa), 7,36 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,12 (1 H, sa), 7,08 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 3,33 - 3,40 (4 H, m) 2,78 (4 H, sa), 2,57 (3 H, s) 2,31 (3 H, s)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
Tabla 17
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
305
2-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1. 419,30
35
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
306
2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,69 450,2g
307
7-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-(3-(trifluorometil) fenil)-5H- pirido[3,2-b] indol-4- carboxamide carboxamida 2,04 454,2g
308
2-( 1 -metil-1H-indazol-5-il)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,33 440,29
309
2-(3-clorofenil)-7-(4-metilpiperazin- 1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,88 420,22
310
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,52 434,18
HPLC: Columna Xbridge S10 4 g x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 311
2-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
311A. Preparación de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un vial que contiene una mezcla de ácido 3-cloro-4-hidroxifenilborónico (64 mg, 0,37 mmol), 2- bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,12 mmol), y fosfato potásico tribásico en polvo (116 mg, 0,546 mmol), 2-diciclohexilfosphino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (12 mg, 0,025 mmol), y 5 Pd(OAc)2 (2,8 mg, 0,012 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (0,5 ml), el vial se selló y la reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) de la mezcla de reacción seguido de captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)- 7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (30 mg, 0,043 mmol, 10 rendimiento del 34,9 %). EM (ESI+) m/z 451,10 (M+H).
311B. Preparación de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,222 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó en un baño de aceite a 80 ºC 15 durante 16 horas. Después de enfriar hasta la TA, El sólido se recogió mediante filtración, y se lavaron con MeOH, y se secaron al aire, para dar 2-(3- cloro-4-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (75 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 74 %). EM (ESI+) m/z 436,10 (M+H).
311C. Preparación de 2-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida
Se añadió azodicarboxilto de dietilo (0,076 ml, 0,48 mmol) a una solución de trifenilfosfina (126 mg, 0,482 mmol), 20 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (70 mg, 0,16 mmol) y 2-morfolinoetanol (0,039 ml, 0,32 mmol) en THF seco (2ml) en un vial secado al horno a TA en nitrógeno. Después de agitar durante 12 horas, la HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % B a 42 ml/min en 20 min). Captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 25 2-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (25 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 26 %) como un sólido amarillo. RMN 1H y CLEM son consistentes con el material deseado. EM (ESI+) m/z 549,23 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,83 (1H, s) 8,27 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,1g (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,00 (1 H, dd, J=8,24, 1,83 Hz), 7,60 (1 H, s) 7,08 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=8,70,1.98 Hz), 6,93 - 6,96 (1 H, m) 4,26 - 4,30 (2 H, m) 3,76 - 3,81 (4 H, m) 3,40 - 3,45 (4 H, m) 2,90 - 2,95 (2 H, m) 2,65- 2,73 (8 H, m) 2,44 (3 H, 30 s)
Ejemplo 312
7-Amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
35
312A. Preparación de 3-amino-2-(4-nitrofenil)-6-(3-(trifluorometil) fenil)isonicotinato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de 3-amino-6-bromo-2-(4-nitrofenil)isonicotinato de metilo (1,70 g, 4,83 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (1,83 g, 9,66 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (3,38 g, 15,9 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',8'-triisopropil-1,1'-bifenilo (S-fos) (0,244 g, 0,966 mmol), y Pd(OAc)2 (0,108 g, 0,483 mmol) se 5 lavó con nitrógeno. Se añadió THF (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4), los disolventes eliminados y el residuo se suspendió en una mezcla de 20 % de EtOAc en hexano. La filtración dio 3-amino-2-(4-nitrofenil)- g-^-arilfluorometil-O-fenilHsonicotinato de metilo (1,0 g, 2,2 mmol, (46 % de rendimiento). EM (ESI+) m/z 417,99 (M+H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,39 - 8,47 (2H, m) 8,22 - 8,27 (2 H, m) 8,19 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 7,93 10 - 8,03 (2 H, m) 7,54 - 7,65 (2 H, m) 6,13 (2 H, sa), 4,04 (3 H, s)
312B. Preparación de 3-azido-2-(4-nitrofenil)-6-(3-(trifluorometil)fenil) isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-amino-2-(4-nitrofenil)-6-(3-(trifluorometil) fenil)isonicotinato de metilo (1 g, 2,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml, 37 %) se enfrió`en un baño de hielo y se añadió una solución de nitrito sódico (0,99 g, 15 14,4 mmol) en agua (0,5 ml) en porciones pequeñas. La solución naranja-roja se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de azida sódica (0,94 g, 14,4 mmol) en agua(0,5 ml) en porciones. Se formó un precipitado y Tras 30 min, la reacción se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), solución saturada acuosa de Na2CO3, agua, salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en gel de sílice (elución con 40 % de EtOAc en hexano) dio 20 3-azido-2-(4-nitrofenil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-isonicotinato de metilo (1,0 g, 2,1 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,40 (1H, d, J=9,2), 8,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J=8,3), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 2H, J=8,9), 7,74 (d, 1H, J=7,3), 7,66 (t, 1H, J=7,6), 4,12 (3 H, s)
312C. Preparación de 7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
25
Se añadió 1,2-dicloroetano (10 ml) a una mezcla de -azido-2-(4-nitrofenil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)isonicotinato de metilo (1,0 g, 2,3 mmol), dímero de octaonoato de rodio (0,125 g, 0,161 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (1,0 g). Las reacción se calentó a 80 ºC durante 20 horas. La mezcla bruta se diluyó con DCM y la cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 20 % de MeOH) dio 7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (400 mg, 0,963 mmol, rendimiento del 43 30 %). EM (ESI+) m/z 416,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,24 (1 H, sa), 8,42 - 8,72 (5 H, m) 8,16 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 7,82 (2 H, ddd, J=15,11, 7,78, 7,63 Hz), 4,10 (3 H, s)
312D. Preparación de 7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamidete
Una suspensión de7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0,602 mmol) en NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó en un baño de aceite a 80 ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta la TA, el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con MeOH, para dar 5 7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (200 mg, 0,475 mmol, rendimiento del 79 %). EM (ESI+) m/z 401,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,26 (1 H, sa), 8,62 - 8,81 (5 H, m) 8,54 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,03 - 8,19 (2 H, m) 7,75 - 7,88 (2 H, m)
312 Preparación de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide (200 mg, 0,500 mmol) y Pd-C (200 10 mg, 0,188 mmol) en MeOH (5 ml) en un globo de H2 se agitó durante 3 horas. La filtración seguida de HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a m42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (80 mg, 0,21 mmol, rendimiento del 41 %). EM (ESI+) m/z 371,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 15 (1 H, d, J = 4,58 Hz), 8,58 (2 H, sa), 8,51 (1 H, sa), 8,25 - 8,37 (1 H, m) 7,86 - 7,99 (1 H, m) 7,75 (3 H, d, J = 6,10 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 3,36 Hz), 6,48 - 6,67 (1 H, m) 5,61 (2 H, sa).
Ejemplo 313
7-Amino-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 20
Esto se preparó de forma similar al Ejemplo 312. EM (ESI+) m/z 303,07 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,05 (1 H, s) 8,46 (1 H, sa), 8,25 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 8,19 (1 H, s) 7,87 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,73 (1 H, sa), 7,51 (2 H, t, J = 7,78 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,57 (1 H, dd, J=8,24, 1,83 Hz), 5,55 (2 H, s)
Ejemplo 314
25
7-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (70 mg,, 0,189 mmol), N-bencil-2-cloro-N-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (102 mg, 0,378 mmol) y Na2CO3 (100 mg, 0,945 mmol) en t-BuOH (2 ml) se calentó a reflujo durante la noche La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 30 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 48 %). EM (ESI+) m/z 530,29 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,33 (1 H, s) 8,54 - 8,64 (3 H, m) 8,41 (1 H, s) 8,07 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,88 (1 H, sa), 7,72 - 7,80 (2 H, m) 7,35 - 7,41 (4 H, m) 7,26 - 7,32 (1 H, m) 7,22 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=8,85, 1,83 Hz), 3,57 (2 H, s) 3,30 (4 H, d, J = 3,97 Hz), 2,59 (4 H, d, J = 35 3,97 Hz),
Ejemplo 315
7-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (90 mg,, 0,243 mmol), N,N-bis(2-cloroetil)-2-metilpropan-2-amina clorhidrato (114 mg, 0,486 mmol) y Na2CO3 (129 mg, 1,22 mmol) en 5 t-BuOH (2 ml) se calentó a reflujo durante la noche La purificación mediante HPLC dio 7-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (40 mg, 0,077 mmol, rendimiento del 32 %). EM (ESI+) m/z 496,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (1 H, s) 8,60 (2 H, d, J = 1,53 Hz), 8,56 (1 H, sa), 8,40 (1 H, s) 8,07 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,85 (1 H, sa), 7,74 - 7,78 (2 H, m) 7,20 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,00 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,23 - 3,28 (4 H, m) 2,71 (4 H, d, J = 4,27 Hz), 1,08 (9 H, s) 10
Ejemplo 316
7-(Piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida(20 mg, 0,038 mmol), 10 % de paladio sobre carbono (7 mg) y formiato amónico (12 mg, 0,19 mmol) en MeOH (3 ml) se calentó a 15 reflujo durante 0,5 horas. La reacción se enfrió hasta la TA, se diluyó con DCM y se filtró. Los disolventes se eliminaron para dar 7-(piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (9 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 52 %). EM (ESI+) m/z 440,16 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,32 (1 H, s) 8,53 - 8,65 (3 H, m) 8,41 (1 H, s) 8,07 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,88 (1 H, s) 7,69 - 7,83 (2 H, m) 7,21 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,70,1.98 Hz), 3,13-3,25 (4H, m) 2,82-3,00 (4 H, m) 20
Ejemplo 317
7-(Isopropilamino)-2-(3 -(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida
Una suspensión de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (30 mg 0,081 mmol), propan-2-ona (0,118 ml, 1,62 mmol), y triacetoxiborohidruro sódico (172 mg, 0,810 mmol) en una mezcla de DCM/THF 25 (2/1) (3 ml) se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con MeOH y la HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-(isopropilamino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (20 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 55 %). EM (ESI+) m/z 413,20 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,13 (1 H, s) 8,58 (2 H, s) 30 8,51 (1 H, s) 8,29 (1 H, s) 7,90 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,81 (1 H, s) 7,68 - 7,77 (2 H, m) 6,80 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 6,60 (1 H, dd, J=8,56,2.01 Hz), 6,00 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 3,53 - 3,68 (1 H, m) 1,21 (6 H, d, J = 6,30 Hz),
Ejemplo 318
7-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de forma similar a partir de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide y 1-(t-butil)piperidin-4-ona. EM (ESI+) m/z 510,35 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (1 H, s), 8,55 - 5 8,63 (2 H, m) 8,51 (1 H, sa), 8,30 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,80 (1 H, sa), 7,70 - 7,78 (2 H, m) 6,85 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,63 (1 H, dd, J=8,70, 1,98 Hz), 6,04 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 3,23 (1 H, dd, J=10,22, 3,81 Hz), 2,95 - 3,08 (2 H, m) 2,21 (2 H, t, J = 10,99 Hz), 2,02 (2 H, d, J = 12,82 Hz), 1,34 - 1,52 (2 H, m) 1,0g (9 H, s)
Ejemplo 319
10
7-(1-Metilpiperidin-4-ylamino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de forma similar a partir de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida y 1-metilpiperidin-4-ona. EM (ESI+) m/z 468,30 (M+H); HPLC tiempo de retención de 1,85 min con columna Xbridge S10 4.g x 50 mm, 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; 15
Ejemplo 320
7-(Isopropil(metil)amino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 7-(isopropilamino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (13 mg, 0,032 mmol), formaldehído (0,023 ml, 0,315 mmol, 37 % de solución acuosa), y triacetoxiborohidruro sódico (33 mg, 0,16 20 mmol) en una mezcla de DCM/THF (2/1) (0,3 ml) se agitó a TA durante la noche. La reacción bruta se diluyó con MeOH y la HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-(isopropil(metil)amino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (6 mg, 0,011 mmol, rendimiento 25 del 38 %). EM (ESI+) m/z 427,13 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,17 (1 H, sa), 8,60 (2 H, d, J = 1,53 Hz), 8,54 (1 H, sa), 8,35 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,83 (1 H, sa), 7,73 - 7,78 (2 H, m) 7,07 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,87 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,24 (septuplete, 1H, J=6,6), 2,82 (3 H, s), 1,21 6H, d, J = 6,41 Hz).
Ejemplo 321
2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
321A. Preparación de 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
5
Una suspensión de 2-bromo-7-nitro-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,86 mmol) y níquel raney (1,0 g, 17 mmol, suspensión de níquel 2800 en agua) se agitó en THF (50 ml) en H2 (globo) durante 1,5 horas. Esto se filtró y la torta de filtro se lavó con THF caliente (100 ml). La eliminación del disolvente dio 7-amino-2-bromo- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (700 mg, 2,08 mmol, rendimiento del 73 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 321,94 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (1 H, sa), 7,78 (1 H, d), 7,62 (1 H, s), 6,79 (1 H, sa), 10 6,60 (1 H, d, J=8,5), 5,84 (2H, sa), 4,00 (3 H, s)
321B. Preparación de 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 77-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (700 mg, 2,19 mmol) y NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó en un baño de aceite a 80 ºC durante 16 horas. Después de 15 enfriar hasta la TA, el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con MeOH, para dar 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (500 mg, 1,15 mmol, rendimiento del 53 %). EM (ESI+) m/z 306,96 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,18 (1 H, sa), 8,33 (1 H, sa), 7,79 (1 H, sa), 7,71 - 7,77 (2 H, m) 6,79 (1 H, s), 6,52 - 6,60 (1 H, m) 5,70 (2 H, sa).
321C. Preparación de 2-bromo-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 20
cianoborohidruro sódico (0,655 ml, 0,655 mmol, 1,0M en THF) se añadió a una mezcla de 7-amino-2-bromo- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (100 mg, 0,262 mmol), formaldehído (0,21 ml, 2,6 mmol, 37 % de solución acuosa), y ácido acético (0,45 ml, 0,79 mmol), en una mezcla de MeOH (1 ml) y THF (1 ml). Después de agitar durante 1 h, esto se diluyó con MeOH y la HPLC prep. (columna PHENOMENEX® Luna 30 x 100 mm C18, Disolvente A = 25 NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo, 30 a 100 % de B a 30 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-bromo-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide (70 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 66 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 333,02 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (1 H, s), 8,37 (1 H, sa), 7,91 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,82 (2 H, s), 6,95 (1 H, s), 6,80 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,04 (6 H, s) 30
321. Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial para microondas que contiene una mezcla de 2-bromo-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (30 mg, 0,090 mmol), ácido 3-cloro-4-hidroxifenilborónico (34 mg, 0,18 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,4 mg, 9,0 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (1,5 ml) y Na2CO3 (0,23 ml, 0,45 mmol, solución acuosa 2,0M) y el vial se selló y se calentó a 100 ºC en un baño de aceite durante 2 horas. Esto se diluyó con DMF y la HPLC preparativa 5 (columna PHENOMENEX® Luna C18 30 x 100 10u Disolvente A = NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo, 30 a 100 % de B a 30 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-(dimetilamino)-5H-pirido[3,2-b]in- dol-4-carboxamida (30 mg, 0,072 mmol, rendimiento del 80 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 395,12 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (1 H, s), 8,49 10 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,16 - 8,27 (2 H, m) 8,02 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,78 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,79 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,95 (3 H, s), 3,04 (6 H, s)
Ejemplo 322
7-Amino-2-(4-(morfolinmetil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 15
Un vial para microondas que contiene 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (150 mg, 0,393 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina (238 mg, 0,787 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (32 mg, 0,039 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (2 ml) y Na2CO3 (0,98 ml, 2,0 mmol, solución acuosa 2,0N) y el vial se selló y se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Esto se diluyó con DMF y la HPLC preparativa (columna PHENOMENEX® Luna C18 30 x 100 10u Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B 20 = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-amino-2-(4-(morfolinmetil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (90 mg, 0,20 mmol, rendimiento del 51 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 402,16 (M+H); HPLC tiempo de retención de 0,87 min con columna Xbridge S10 4,6.g x 50 mm, 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; 25
Ejemplo 323
7-(1,1-Dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 7-amino-2-(4-(morfolinmetil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,125 mmol), sulfona de vinilo (0,13 ml, 1,3 mmol) en 2-propanol (3 ml) se agitó a 100 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó y la HPLC 30 preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 7-(1, 1-dióxido-4-tiomorfolinil)-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxamida (6mg, 10,97 mmol, rendimiento del 8,81 %). EM (ESI+) m/z 520,22 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,22 (1 H, s), 8,54 (1 H, 35 sa), 8,30 (1 H, s), 8,22 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,4 g (2 H, d, J = 7,93 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,88 (4 H, sa), 3,58 - 3,65 (4 H, m) 3,55 (2 H, s), 3,20 - 3,27 (4 H, m) 2,41 (4 H, sa).
Ejemplo 324
2-(5-(morfolinmetil)tiofen-2-il)-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
324A. Preparación de 2-bromo-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
5
Una mezcla de 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide (200 mg, 0,655 mmol) y 2-(2-cloroetoxi)acetil cloruro (113 mg, 0,721 mmol) en tolueno (1,5 ml) se calentó a 100 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 10 2-bromo-7-(2-(2-cloroetoxi)acetamido)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (80 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 29 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 426,97 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (1 H, s), 9,99 (1 H, s), 8,44 (1 H, sa), 8,24 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,91 (1 H, sa), 7,49 (1 H, d, J = 9,46 Hz), 4,21 (2 H, s), 3,8g (4 H, s)
324B. Preparación de 7-amino-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 15
Una mezcla de 2-bromo-7-(2-(2-cloroetoxi)acetamido)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (40 mg, 0,094 mmol) y carbonato potásico (27 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó y la HPLC preparativa (100 x 30 mm columna Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura 20 y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 2-bromo-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (30 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 78 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 389,02 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (1 H, sa), 8,06 - 8,32 (1 H, m) 7,89 (2 H, sa), 7,52 - 7,76 (2 H, m) 7,23 (1 H, sa), 4,16 - 4,36 (2 H, m) 3,94 - 4,13 (2 H, m) 3,74 - 3,90 (2 H, m)
324. Preparación de 2-(5-(morfolinmetil)tiofen-2-il)-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 25
Una mezcla de 22-bromo-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (30 mg, 0,077 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)morfolina (48 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6 mg, 8 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (1,5 ml) y Na1,5CO3 (0,19 ml, 0,39 mmol, solución acuosa 2,0N) y el vial se selló y se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Esto se diluyó con DMF y la HPLC preparativa (columna PHENOMENEX® Luna C18 30 x 100 10u Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % 30 de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10-60 % de B a 42 ml/min en 20 min) y captura y liberación en SCX con NH3 2 N en MeOH dio 22-(5-(morfolinmetil)tiofen-2-il)-7-(3-oxomorfolin)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (23 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 60 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 492,15 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,67 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,67 (1 H, 35 d, J = 3,66 Hz), 7,30 (1 H, dd, J=8,24, 1,83 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 3,66 Hz), 4,27 (2 H, s), 4,01 - 4,07 (2 H, m) 3,79 - 3,88 (2 H, m) 3,73 (2 H, s), 3,63 (4 H, t, J = 4,73 Hz), 2,47 (4 H, sa).
Ejemplo 325
2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
325A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)isonicotinato de metilo
Una mezcla de ácido 4-morfolinofenilborónico (5,0 g, 24 mmol), carbonato sódico (6,91 g, 65,2 mmol), 5 tetrakis(trifenilfosfina)paladio, (0) (1,40 g, 1,21 mmol), y 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (7,86 g, 25,4 mmol) en un matraz de presión se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno (60 ml) y metanol (20 ml) y el matraz se selló y se calentó a 110º C durante 44 horas. Después de enfriar hasta la TA, el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado, agua, y se secó, para dar 3-amino-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)-isonicotinato de metilo (7,32 g, 77 %). EM (ESI+) m/z 392,15 (M+H). RMN 1H (500 10 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,78 (1H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 6,00 (2 H, sa), 3,94 (3 H, s), 3,88 - 3,92 (4 H, m) 3,22 - 3,28 (4 H, m)
325B. Preparación de 3-azido-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)isonicotinato de metilo
3-amino-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)isonicotinato de metilo (2,0 g, 5,1 mmol) se disolvió rápidamente en TFA (25 ml) y 15 la solución marrón claro se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (0,405 g, 5,86 mmol) en porciones pequeñas durante 5 minutos con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (1,24 g, 19,1 mmol) durante 1 minuto seguido de Et2O (25 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), salmuera, solución saturada acuosa de NaHCO3 (hasta que las fases acuosas eran básicas), y salmuera (1x), Después de secar 20 sobre sulfato sódico. el disolvente se eliminó y la cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene 5, 10, 15, 20 % de EtOAC) para dar 3- azido-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)isonicotinato de metilo (1,27 g, 3,04 mmol, rendimiento del 60 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,77 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,70 (1 H, s), 6,99 (2 H, d, J = 9,16 Hz), 4,02 (3 H, s), 3,87 - 3,92 (4 H, m) 3,26 - 3,31 (4 H, m)
325C. Preparación de 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 25
3-azido-6-bromo-2-(4-morfolinfenil)isonicotinato de metilo (4,66 g, 11,1 mmol), dímero de octaonoato de rodio (0,521 g, 0,669 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (4,66 g) y esto se calentó a 85 °C durante 26 horas. Se diluyó con DCM, se filtró, y el sólido se lavó con múltiples porciones de DCM. El disolvente se eliminó del filtrado combinado y el residuo se suspendió en MeOH. El sólido se recogió mediante filtración, se lavaron con MeOH, y se secó, para dar 30
2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (4,05 g 10,4 mmol, rendimiento del 93 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 390,11 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,43 (1H, sa), 8,20 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J=8,70, 1,68 Hz), 6,89 (1 H, s), 4,06 (3 H, s), 3,91 - 3,96 (4 H, m) 3,32 - 3,37 (4 H, m)
325D. Preparación de 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (3,0 g, 7,69 mmol) se mezcló con NH3 7 N en MeOH (80 ml) en un frasco a presión. Esto se selló y se calentó a 75 ºC durante 47 horas. Se enfrió a TA y el sólido se recogió por filtración, se lavó con MeOH, y se secó al aire, para dar 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (2,64 g 6,33 mmol, rendimiento del 82 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 375,09 (M+H). RMN 1H (500 MHz, 10 DMSO-d6) δ ppm 11,41 (1 H, s), 8,42 (1 H, sa), 7,9g (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,85 - 7,91 (2 H, m) 7,19 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=8,70, 1,98 Hz), 3,72 - 3,85 (4 H, m) 3,16 - 3,25 (4 H, m)
325. Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,120 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico (33,5 mg, 0,180 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,8 mg, 0,012 mmol) en un vial para 15 microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (2 ml) y una solución de Na2CO3 (0,30 ml, 0,60 mmol, 2,0M) y el vial se selló y se calentó a 100º C durante 3,5 horas. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; 10 a 70 % de B a 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-mor- folino-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (10 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 19 %) 20 como un sólido. EM (ESI+) m/z 437,21 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,24 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 3,95 (3 H, s), 3,78 - 3,85 (4 H, m) 3,22 - 3,27 (4 H, m)
Ejemplo 326 25
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
2-Bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (50 mg, 0,24 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,79 mg, 0,012 mmol) en un vial para microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (2 ml) y una solución de 30 Na2CO3 (0,30 ml, 0,60 mmol, 2,0 M), el vial se selló, y se calentó a 100 ºC durante 3,5 horas. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 10 a 70 % a 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (30 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 63 %) como un sólido. EM (ESI+) 35 m/z 377,20 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (1 H, s), 8,3g (1 H, sa), 8,25 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,77 - 3,84 (4 H, m) 3,20 - 3,25 (4 H, m)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
40
Tabla 18
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
327
7-morfolin-3-(3-(trifluorometil)fenil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,43 (a) 440,1g
328
2-(3-((dimetilamino) metil)fenil)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,52.c) 430,5
329
2-(3-(aminometil) fenil)-7-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,47.c) 402,5
330
7-morfolin-2-(3-(2- morfolinetoxi)fenil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,33(b) 502,38
331
2-(5-formil-4-metiltiofen-2-il)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,07(b) 421,20
332
7-morfolin-2-(3-(morfolinmetil) fenil)-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1,24(b) 472,24
333
2-(6-isopropoxipiridin-3-il)-7-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamide carboxamida 2,00(b) 432,15
334
2-(5-formilfuran-2-il)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,78(b) 391,17
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
335
2-(5-formiltiofen-3-il)-7-morfolin-5H- pirido [3,2-b]indol-4-carboxamida 1,73(b) 407,17
336
2-(4-formilfuran-2-il)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,61(b) 391,19
337
2-(3-formilfenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,45(b) 401,15
338
2-(6-metilpiridin-3-il)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,28(b) 388,16
339
2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,54(b) 407,20
340
2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,65(b) 427,14
341
7-morfolin-2-(4-(morfolinmetil) fenil)-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1,17(b) 472,3
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
342
7-morfolin-2-(4-(morfolinmetil) fenil)-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1,91(b) 407,16
343
2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1.61(c) 423,4
344
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,79(b) 421,25
345
7-morfolin-2-(5-(morfolinmetil) tiofen-2-il)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,27(b) 478,21
346
7-morfolin-2-(3-(trifluorometil)fenil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,44(a) 441,21
347
7-morfolin-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,51(a) 441,21
348
7-morfolin-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,84(a) 373,11
349
2-(3-clorofenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,68(a) 407,25
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
350
7-morfolin-2-(1-(2-morfolinetil)-1H- pirazol-4-il)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,08(a) 476,37
Condición a de la HPLC: Columna Xbridge S10 4,6 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición b de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Condición c de la HPLC: Columna PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 2 min; gradiente: 0 - 100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O -acetato amónico 10 mM; Disolvente B: 95 % DE CH3CN - 5 %DE H2O -acetato amónico - 10 m M
Ejemplo 351
7-morfolin-2-(1-(2-morfolinetil)-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
351A. Preparación de 5-bromo-1-(2-cloroetil)-1H-indazol 5
Una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (900 mg, 4,57 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (1,31 g, 9,14 mmol) y K2CO3 (1,89 g, 13,7 mmol) en DMF (40 ml) en un matraz de presión sellado se calentó a 40 °C durante 10 horas. 1,3 g adicionales de 1- bromo-2-cloroetano (1,31 g, 9,14 mmol), y K2CO3 (1,89 g, 13,7 mmol) se añadieron después y se continuó agitando durante 3 horas. Esto se filtró, el disolvente se eliminó del filtrado, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de 10 sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene o, 5, 10 y 20 % de EtOAc) dio (en orden de elución): 5-bromo-1-(2-cloroetil)- 1H-indazol (690 mg, 2,66 mmol, rendimiento del 58 %). EM (ESI+) m/z 260,95 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,99 (1H, s), 7,88 (1 H, s), 7,46 - 7,52 (1 H, m) 7,36 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 4,67 (2 H, t, J = 6,26 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 6,26 Hz), 5-bromo-2-(2-cloroetil)-2H-indazol (360 mg, 1,39 mmol, rendimiento del 30 %). EM (ESI+) m/z 260,95 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,98 (1H, s), 7,85 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 9,16 15 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 9,16 Hz), 4,69 - 4,74 (2 H, m) 4,02 - 4,07 (2 H, m)
351B. Preparación de -(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil)morfolina
Una mezcla de5-bromo-1-(2-cloroetil)-1H-indazol (500 mg, 1,93 mmol), yoduro potásico (1,28 mg, 7,71 mmol) y morfolina (1,0 ml, 12 mmol) en NMP (3 ml) en un vial sellado se calentó a 70 °C durante la noche. La HPLC preparativa 20 (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 0 a 60 % de B en 20 minutos a 42 ml/min) dio -(2-(5-bromo-1H-indazol-1- il)etil)morfolina (549 mg, 1,77 mmol, rendimiento del 92 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z
311,98 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,89 (1H, s), 7,81 (1 H, s), 7,38 - 7,42 (1 H, m) 7,29 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 4,44 (2 H, t, J = 6,87 Hz), 3,58 - 3,63 (4 H, m) 2,82 (2 H, t, J = 6,87 Hz), 2,41 - 2,48 (4 H, m)
351. Preparación de 77-morfolin-2-(1-(2-morfolinetil)-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial para microondas que contiene una mezcla de 4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-il)etil)morfolina (549 mg, 1,77 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (494 mg, 1,95 mmol), acetato potásico (347 mg, 3,54 mmol) y 5 aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (72 mg, 0,088 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió dioxano (4,5 ml), el vial se selló y se calentó a 100 ºC durante 5 horas. Esto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, después se secó con MgSO4, La eliminación del disolvente dio 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1- il)etil)morfolina bruta (1 g) como un aceite, que se usó como tal. Un vial para microondas que contiene una mezcla de 2-bromo-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (50 mg, 0,120 mmol), 10 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-l-il)etil)morfolina bruta (83 mg, 0,17 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,8 mg, 0,012 mmol), se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (2 ml) y una solución de Na2CO3 acuoso 2N (0,30 ml, 0,60 mmol, 2,0M) y el vial se selló y se calentó a 100 ºC durante 6 horas.La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 0 a 60 % de B a 42 ml/min en 20 min) seguido de 15 captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 7-morfolin-2-(1-(2-morfolinetil)- 1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (35 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 56 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 526,24 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,21 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,55 (1 H, sa), 8,37 (1 H, dd, J=9,16, 1,53 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,79 - 7,86 (2 H, m) 7,23 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=8,70, 1,98 Hz), 4,58 (2 H, t, J = 6,56 Hz), 3,77 - 3,87 (4 H, m) 3,49 - 3,56 (4 H, m) 3,21 - 3,27 (4 H, 20 m) 2,82 (2 H, t, J = 6,56 Hz), 2,41 - 2,49 (4 H, m)
Ejemplo 352
7-morfolin-2-(1-(2-morfolinetil)-1H-indazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de forma similar a partir de 5-bromo-2-(2-cloroetil)-2H-indazol y 25 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida. EM (ESI+) m/z 526,24 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,20 (1 H, s), 8,50 - 8,61 (3 H, m) 8,34 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 9,15 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,80 (1 H, sa), 7,73 (1 H, d, J = 9,16 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 4,59 (2 H, t, J = 6,26 Hz), 3,77 - 3,87 (4 H, m) 3,56 - 3,61 (4 H, m) 3,20 - 3,27 (4 H, m) 2,91 (2 H, t, J = 6,41 Hz), 2,42 - 2,48 (4 H, m)
Ejemplo 353 30
2-(3 -cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida
Se añadió azodicarboxilto de dietilo (0,012 ml, 0,074 mmol) a una solución de trifenilfosfina (19 mg, 0,074 mmol), 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (16 mg, 0,037 mmol) y 2-morfolinoetanol (9,0 ml, 0,074 mmol) en THF seco (0,5 ml) a TA en nitrógeno. Después de agitar durante la noche, El disolvente se eliminó 35 y la HPLC prep. (columna PHENOMENEX® Luna 30 x 100 mm C18, Disolvente A = NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo, gradiente de elución de 10 a 100 % de B a 30 ml/min en 25 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-(3-cloro-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (4,9 mg, 8,2 mmol, rendimiento del 22 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 536,38 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,26 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 40 8,34 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,21 (1 H, dd, J=8,69, 2,14 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 7,00 (1 H, dd, J=8,81, 2,01 Hz), 4,26 (2 H, t, J = 5,79 Hz), 3,74 - 3,85 (4 H, m) 3,53 - 3,66 (4 H, m) 3,18 - 3,28 (4 H, m) 2,78 (2 H, t, J = 5,67 Hz), 2,52 - 2,59 (4 H, m)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar.
Tabla 19
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
354
2-(3-cloro-4-(3-morfolinpropoxi) fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 11,51 550,37
355
2-(3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi) etoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4-carboxamida 2,00 525,15
356
2-(3-fluoro-4-(2-morfolinetoxi) fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,33 520,38
357
2-(3-cloro-4-(2-metoxietoxi) fenil)- 7-morfolin-5H-pirido[3,2-b] indol-4- carboxamida 1,98 481,29
358
2-(3-cloro-4-(2-( 1,1-dióxido-4- tiomorfolinil)etoxi)fenil)-7-(4- morfolinil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,62 584,33
Condiciones de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar pero un grupo protector N-Boc se eliminó con TFA: MH+= 1 1 antes de la purificación final del producto. 5
Tabla 20
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
359
2-(3-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi) fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,61 520,20
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
360
2-(3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi) fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamide 1,57 506,1 g
Condiciones de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min de 95 % de MeOH -5 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
. Disolvente A:
Ejemplo 361
2-(4-(2-(1,4-Oxazepan-4-il)etoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 361A. Preparación de 5 2-(3-cloro-4-(2-cloroetoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (120 mg, 0,284 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (67 ml, 1,42 mmol) y K2CO3 (196 mg, 1,42 mmol) en DMF (4,8 ml) en un vial se calentó a 40 °C durante 13 horas. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de 10 H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 10 a 100 % de B a 42 ml/min en 10 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio -(3-cloro-4-(2-cloroetoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida (94 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 68 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 485,22 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,23 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,83 (1 H, s), 15 7,34 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,43 - 4,48 (2 H, m) 4,01 - 4,05 (2 H, m) 3,78 - 3,84 (4 H, m) 3,21 - 3,27 (4 H, m)
361. Preparación de 2-(4-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-(2-cloroetoxi)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (20 mg, 0,041 mmol), yoduro potásico (14 mg, 0,082 mmol), K2CO3 (11 mg, 0,082 mmol) y clorhidrato de homomorfolina (23 mg, 0,17 mmol) 20 en DMSO (0,2 ml) en un vial se calentó a 70 °C durante 40 horas. HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 0 a 60 % de B a 42 ml/min en 20 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 2-(4-(2-(1,4- oxazepan-4-il)etoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (16 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 25 71 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 550,24 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,22 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,99 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,27 (2 H, t, J = 5,34 Hz), 3,86 - 3,94 (4 H, m) 3,76 - 3,85 (4 H, m) 3,27 - 3,31 (4 H, m) 3,10 (2 H, t, J = 5,34 Hz), 2,94 - 3,02 (4 H, m) 1,97 (2 H, m)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar. 30
Tabla 21
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
362
4-(2-(4-(4-carbamoil-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)- 2-clorofenoxi) etil)piperazin-1- carboxilato de metilo 1,57 593,19
363
2-(4-(2-( 1 H-pirazol- 1-il)etoxi)-3- clorofenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,0 g 517,20
364
2-(4-(2-(4-terf-butilpiperazin-1-il) etoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,49 591,42
365
2-(4-(2-(4-acetylpiperazin-1-il)etoxi)- 3-clorofenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,42 577,1g
366
2-(3-cloro-4-(2-(4- morfolinpiperidin-1- il)etoxi)fenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,33 319,24
367
2-(3-cloro-4-(2-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il) etoxi)fenil)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,49 593,21
368
2-(3-cloro-4-(2-(4-metil-1,4- diazepan-1-il)etoxi)fenil)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,30 563,21
369
2-(3-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi)fenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,53 520,37
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
370
2-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi)-3- clorofenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,47 517,19
371
2-(3-cloro-4-(2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etoxi)fenil)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,50 531,24
Condiciones de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 372
7-morfolin-2-(5-(morfolinmetil)furan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
Una suspensión de 2-(5-formilfuran-2-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide (14 mg, 0,022 mmol), morfolina (19 ul, 0,22 mmol), y triacetoxiborohidruro sódico (24 mg, 0,11 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se agitó a TA durante la noche. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 0 a 60 % de B a 42 ml/min en 10 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 10 7-morfolin-2-(5-(morfolinmetil)furan-2-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide (7,8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 44 %). EM (ESI+) m/z 462,33 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,27 (1H, d, J = 8,55 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,11 (1 H, d, J = 3,05 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=8,70, 1,98 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 6,42 (1 H, d, J = 3,36 Hz), 3,88 - 3,98 (4 H, m) 3,75 - 3,84 (4 H, m) 3,65 (2 H, s), 3,29 - 3,38 (4 H, m) 2,53 - 2,69 (4 H, m)
Los ejemplos en la tabla siguiente se prepararon de un modo similar. 15
Tabla 22
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
373
2-(5-((4-(2-metoxietil)piperazin -1- il)metil)tiofen-2-il)-7-morfolin-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,36 535,40
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z M+H+
374
7-morfolin-2-(4-(morfolinmetil) furan-2-il)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,19 462,32
375
7-morfolin-2-(5-(pirrolidin-1-ilmetil) tiofen-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,34 462,32
Condiciones de la HPLC: Columna * PHENOMENEX® Luna S10 3 x 50 mm; 3 min; gradiente: 0 - 100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 95 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 5 % de MeOH -5 %de H2O - 0,1 % de TFA;
Ejemplo 376
9-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 5
376A. Preparación de 9-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de 3-amino-2,6-dibromoisonicotinato de metilo (3,00 g, 9,68 mmol), ácido 2-benciloxibencenoborónico (2,52 g, 11,1 mmol), se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0,533 g, 0,461 mmol) y Na2CO3 (2,64 g, 24,9 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno (24 ml) y metanol (8 ml) y la reacción se calentó 10 a 110º C durante 23 horas. Esto se repartió entre EtOAc y una solución bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente seguida de cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 15 % de EtOAc) dio 3-amino-2-(2-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (2,80 g, 8,78 mmol, rendimiento del 74 %) como un sólido. Esto se disolvió rápidamente en TFA (40 ml) y la solución amarilla se 15 enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente nitrito sódico (0,935 g, 13,8 mmol) con agitación, para dar una mezcla rojo oscuro. Tras 30 min se añadió azida sódica (4,40 g, 87,8 mmol) durante 5 minuto seguido de Et2O (40 ml). Esto se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y después se repartió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se separó y se eliminó la mayor parte del disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico. La solución se concentró hasta un volumen de 20 aproximadamente 50 ml y el sólido se lavó con EtOAC, para dar 3-azido-2-(2-(benciloxi)fenil)-6-bromoisonicotinato de metilo (2,70 g, 4,39 mmol, rendimiento del 85 %) como un sólido. Se añadió 1,2-diclorometano (3 ml), dímero de octaonoato de rodio (0,171 g, 0,220 mmol), y tamices moleculares 4A° triturados (2,70 g) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 48 horas. Se diluyó con una mezcla de 25 % de MeOH en DCM y se filtró. El sólido se lavó con 25 % de MeOH
en DCM adicional y los disolventes se eliminaron de los filtrados combinados. El residuo se suspendió en MeOH y la filtración seguida de lavado con MeOH dio 9-(benciloxi)-2-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,84 g, rendimiento del 97 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 411,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,83 (1H, sa), 7,98 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 7,48 (3H, m) 7,34 (1H, m) 7,18 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 8,85 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 5,48 (2 H, s), 4,09 (3 H, s) 5
376B. Preparación de 9-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido fenilborónico (0,889 g, 7,29 mmol), 9-(benciloxi)-2-bromo-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,50 g, 3,85 mmol), fosfato potásico tribásico en polvo (2,48 g, 11,7 mmol), 2- diciclohexilfosphino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenilo (0,348 g, 0,729 mmol), y Pd(OAc)2 (0,082 g, 0,385 mmol) se lavó 10 con nitrógeno. Se añadió THF (12 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solución saturada acuosa de de Na2CO3, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en un poco de EtOAc. La filtración y el lavado con EtOAc. dio 9-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,47 g, 3,42 mmol, 94 %). EM (ESI+) m/z 408,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,28 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 15 7,63 Hz), 7,37 - 7,57 (8 H, m) 8,99 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 5,45 (2 H, s), 4,09 (3 H, s)
378. Preparación de 9-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de 9-(benciloxi)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,28 g, 3,13 mmol), 10 % paladio sobre carbón (0,587 g, 0,533 mmol) y formiato amónico (0,988 g, 15,7 mmol) en EtOAc (8 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Esto se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado para dar 9-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2- 20 b]indol-4-carboxilato de metilo (1. 10 g) que se usó más adelante. Una suspensión de 9-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxilato de metilo (1,1 g, 3,11 mmol) en NH3 7N en MeOH (40ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante 48 horas. La filtración dio 9-hidroxi-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide (875 mg, 1,78 mmol, rendimiento del 58 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 304,12 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (1 H, s), 8,07 - 8,11 (2 H, m) 7,52 - 7,88 (4 H, m) 7,24 25 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 7,93 Hz),
Ejemplo 377
7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
377A. Preparación de 5-bencil-2-bromo-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 30
Se añadió hidruro sódico (81 mg, 2,0 mmol) a una solución de 2-bromo-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (450 mg, 1,34 mmol) en THF (6 ml) en nitrógeno en un baño de hielo. Tras 20 minutos se eliminó del baño y se dejó en agitación a TA durante 0,5 horas. Se añadió bromuro de bencilo (276 mg, 1,61 mmol). Después de agitar a TA
durante 3 días, esto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del sidolvente seguido de cromatografía radial (elución con DCM) dio 5-bencil-2-bromo-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (130 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 23 %). EM (ESI+) m/z 425,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,27 (1H, d, J = 8,55 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,17 - 7,24 (3 H, m) 6,97 (1 H, dd, J=8,70, 1,98 Hz), 6,88 - 6,93 (2 H, m) 6,84 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 5,67 (2 H, s), 3,86 (3 H, s), 5 3,70 (3 H, s)
377B. Preparación de 5-bencil-7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Un vial que contiene una mezcla de 5-bencil-2-bromo-7-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (90 mg, 0,21 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (18 mg, 0,032 mmol), aducto de tris(dibencilidenacetona)di 10 paladio-cloroformo (11 mg, 11 mmol), Cs2CO3 (56 mg, 0,53 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió dioxano (2 ml) y piperidina (0,042 ml, (0,42 mmol) y el vial se selló y se calentó a 100º C durante la noche. Esto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4, La eliminación del disolvente mediante cromatografía en gel de sílice radial (elución con DCM que contiene de 0 a 2 % de MeOH) dio 5-bencil-7- metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (51 mg, 0,12 mmol, rendimiento del 56 %) como 15 un sólido. EM (ESI+) m/z 430,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,15 (1H, d, J = 8,55 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,15 - 7,21 (2 H, m) 6,89 - 6,94 (3 H, m) 6,87 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 5,59 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,53 - 3,61 (4 H, m) 1,68 - 1,76 (4 H, m) 1,61-1,68 (2 H, m)
377C. Preparación de 7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
20
Una solución de 5-bencil-7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (51 mg, 0,12 mmol) en TFA (2 ml) y dos gotas de ácido trifluorometanosulfónico se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadieron otras dos gotas de ácido trifluoromeranosulfónico y el calentamiento continuó durante otros 40 minutos. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = NH4OAc 10 mM en 95 % de agua. 5 % de acetonitrilo; B = NH4OAc 10 mM en 5 % de agua. 95 % de acetonitrilo; gradiente de 15 a 100 % de B en 20 min a 42 ml/min) seguida 25 de la eliminación de los disolventes dio 7- metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (15 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 37 %). EM (ESI+) m/z 340,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 9,02 (1H, sa), 8,09 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,22 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 4,02 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,53 - 3,64 (4 H, m) 1,69 - 1,80 (4 H, m) 1,56 - 1,67 (2 H, m)
377. Preparación de 7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 30
Una mezcla de s7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (15 mg, 0,044 mmol) en NH3 7N en MeOH (1,5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 75 ºC durante 40 horas. La eliminación del disolvente dio 7-metoxi-2-(piperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (14 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 87 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 325,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,04 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 6,82 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 3,91 (3 H, s), 3,49 - 3,62 (4 H, m) 1,74 - 1,82 (4 H, m) 35 1,66-1,73 (2 H, m)
Ejemplo 378
3-(3-metoxifenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)-9H-carbazol-1-carboxamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,032 ml, 0,18 mmol), EDC (23 mg, 0,12 mmol) y HOBT (19 mg, 0,12 mmol) a una solución de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (15 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 ml), Esto se agitó durante 2 5 minutos y se añadió 7-amino-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (20 mg, 0,060 mmol). Después de agitar durante la noche a TA, se añadió EDC adicional (23 mg, 0,12 mmol) y HOBT (19 mg, 0,12 mmol) y la reacción se dejó agitando durante el fin de semana. Se añadió EDC adicional (23 mg, 0,12 mmol), HOBT (19 mg, 0,12 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (15 mg, 0,12 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La HPLC preparativa (columna 100 x 30 mm Luna C18, caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] durante 20 min) La eliminación del disolvente dio 3-(3-metoxifenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)-9H-carbazol-1-carboxamida (13 mg 0,28 mmol, rendimiento del 47 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 444,21 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,33 (1 H, s), 10,00 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,30 (1 H, sa), 8,20 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,39 - 7,53 (5 H, 15 m) 6,90 - 6,97 (1 H, m) 3,91 - 3,99 (2 H, m) 3,89 (3 H, s), 3,34 - 3,44 (2 H, m) 2,63 - 2,74 (1 H, m) 1,63 - 1,81 (4 H, m)
Ejemplo 379
7-(4-(Dimetilamino)butanamido)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Esto se preparó de un modo similar a partir de 7-amino-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida y ácido 4-(dimet- 20 ylamino)butanoico. EM (ESI+) m/z 445,26 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,45 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,35 - 7,39 (3 H, m) 7,29 (1 H, dd, J=8,39, 1,68 Hz), 6,93 (1 H, dt, J=7,55, 2,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 2,54 - 2,61 (2 H, m) 2,50 (2 H, t, J = 7,32 Hz), 2,40 (6 H, s), 1,91 - 2,02 (2 H, m)
Ejemplo 380 25
7-(1,4-Diazepan-1-carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución de 4-(8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carbonil)-1,4-diazepan-1 - carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,020 mmol) en DCM (5 ml). Tras 4 h a TA, los disolventes se eliminaron y el residuo suspendió en MeOH y se aplicaron a 30 una columna SCX. Esto se lavó con MeOH y liberó con NH3 2N en MeOH para dar
7-(1,4-diazepan-1-carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (8,5 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 92 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 443,23 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,24 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,34 - 7,44 (3 H, m) 7,29 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 6,94 (1 H, dt, J=7,55, 2,02 Hz), 3,92 (3H, s), 3,81-3,89(2H, m) 3,55-3,65(2H, m) 3,10-3,18(1H, m) 2,94-3,04 (2 H, m) 2,87 - 2,95 (1 H, m) 1,96 - 2,08 (1 H, m) 1,77 - 1,89 (1 H, m) 5
Ejemplo 381
7-(4-Aminopiperidin-1-carbonil)-3-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Esto se preparó de forma similar a partir de 1-(8-carbamoil-6-(3-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carbonil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo. EM (ESI+) m/z 443,23 10 (M+H). RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,56 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 8,18-8,34 (2 H, m) 7,68 (1 H, s), 7,32 - 7,45 (3 H, m) 7,26 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 6,89 - 6,98 (1 H, m) 4,52 - 4,75 (1 H, m) 3,91 (3 H, s), 3,74 - 3,88 (1 H, m) 3,10 - 3,26 (1 H, m) 2,89 - 3,11 (2 H, m) 1,73 - 2,09 (2 H, m) 1,26-1,56 (2 H, m)
Ejemplo 382
15
7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
382A. Preparación de 4'-amino-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carboxilato de metilo
Se añadió N-bromosuccinimida (13,5 g 76,0 mmol) en porciones durante 1,5 horas a una solución agitada de 2-amino-5-yodobenzoato de metilo (20 g, 72 mmol) en CHCl3 (320 ml) a TA. Esto se agitó durante la noche y, después, 20 la cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 10 a 30 % de DCM) dio 2-amino-3-bromo-5-yodobenzoato de metilo impuro (21 g) como un sólido blanco que se usó como tal. Un matraz que contiene una mezcla de ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (3,73 g, 19,6 mmol), metil 2-amino-3-bromo-5-iodobenzoato (7,0 g, 16 mmol), K2CO3 (6,85 g, 49,6 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (1,4 g, 1,7 mmol), dioxano (140 ml), y agua (28 ml) se 25 desgasificó y se lavó con N2 dos veces y después se calentó a 70 ºC durante 3 horas. Se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua ("x), salmuera, y se secó sobre Na2SO4, La eliminación del disolvente mediante cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 7 % de MeOH) dio 4-amino- 5-bromo-3'-(trifluorometil)bifenil-3-carboxilato de metilo impuro (6,2 g, 10,44 mmol, rendimiento del 63,2 %) como un sólido blanco que se usó como tal. Una mezcla de 30 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina (303 mg, 1,00 mmol), metil 4-amino-5-bromo-3'-(trifluorometil)bifenil-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0,668 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (77 mg, 0,067 mmol), K2CO3 (369 mg, 2,67 mmol) en un vial de microondas se lavó con nitrógeno y se añadió DMF (2,7 ml). El vial se selló y se calentó a 100 ºC durante la noche. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente. La cromatografía en gel de 35 sílice (elución por gradiente por etapas con hexano que contiene de 0 a 20 % de EtOAc) dio
'-amino-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carboxilato de metilo (250 mg, 0,532 mmol, rendimiento del 80 %). EM (ESI+) m/z 470,20 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,16 (1H, d, J = 2,14 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,73 - 7,78 (1 H, m) 7,49 - 7,56 (3 H, m) 7,37 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 6,15 (2 H, sa), 3,95 (3 H, s), 3,26 - 3,38 (4 H, m) 2,60 - 2,69 (4 H, m) 2,39 (3 H, s)
382B. Preparación de 4'-azido-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-terfenil] -5'-carboxilato de metilo 5
Una mezcla de 4'-amino-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carboxilato de metilo (250 mg, 0,532 mmol) en ácido clorhídrico 12 ml, 37 % de solución acuosa) se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de nitrito sódico (220 mg, 3,19 mmol) en agua (2 ml) se añadió lentamente. La solución naranja-roja se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de azida sódica (208 mg, 3,19 mmol) en agua (2 ml) se añadió 10 gota a gota. Tras 30 minutos, esto se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con agua y las fases orgánicas combinadas se basificaron con una solución 10N acuosa de NaOH. Esto se extrajo con DCM y las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente mediante cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 2 % de MeOH) dio 4'-azido-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-ter- fenil]-5'-carboxilato de metilo (128 15 mg, 0,28 mmol, rendimiento del 49 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,02 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,85 Hz), 4,03 (3 H, s), 3,28 - 3,39 (4 H, m) 2,57 - 2,89 (4 H, m) 2,38 (3 H, s)
382. Preparación de 7-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-carbazol-1-carboxamida 20
Una solución de de 4'-azido-4"-(4-metilpiperidin-1-il)-3-trifluorometil-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-carboxilato de metilo (98 mg, 0,20 mmol) en 1,2-diclorobenceno (1 ml) en un vial se introdujo en un baño de aceite a 180 ºC durante 10 minutos y se enfrió hasta la TA. se diluyó con DCM (5 ml) , se capturó en un cartucho de SCX, se lavó con metanol, y se liberó con una mezcla 1: 1 de NH32N en metanol y DCM para dar 7-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-9H- carbazol-1-carboxilato de metilo bruto (98 mg Esto se suspendió en NH3 7N en MeOH (2 ml) y se calentó en un vial 25 para microondas sellado a 80 ºC durante 48 horas. La HPLC preparativa (columna 00 x 30 mm Luna C18 caudal 42 ml por min, elución por gradiente comenzando con A:B =90:10 y finalizando con A:B =30:70 [A = 10 mM NH4OAc en acetonitrilo al 5 % acuoso; B = 10 mM NH4OAc en 95 % de acetonitrilo acuoso] en 20 min) seguida de captura y liberación en SCX con NH3 2N en MeOH dio 7-(4-metil- piperazin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (9,2 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 10 %) como 30 un sólido. EM (ESII) m/z 451,4 (M-H) RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,42 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,02 - 8,08 (2 H, m) 7,88 (2H, m) 7,15 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 8,98 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 3,30 - 3,35 (4 H, m) 2,84 - 2,75 (4 H, m) 2,39 (3 H, s)
Ejemplo 383
35
7-morfolin-2-(6-(morfolinmetil)piridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamide
383A. Preparación de 4-(5-bromo-2-il)metil)morfolina
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,6 g, 7,5 mmol) a una solución de 5-bromopicolinaldehído (1,0 g, 5,4 mmol) y morfolina (0,54 g, 6,2 mmol) en 1,2- dicloroetano (10 ml) y esto se dejó agitando durante 2 horas. Se añadió ácido acético (0,35 ml, 6,2 mmol) y la reacción se dejó agitando durante el fin de semana. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, seguido de salmuera. Esto se concentró, se capturó en una columna SCX se lavó con MeOH, y se liberó con NH3 2N en MeOH para dar 4-((5-bromopiridin-2-il)metil)morfolina (537 mg, 2,09 mmol, 5 rendimiento del 39 %) como un aceite marrón. EM (ESI+) m/z 256,96 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,61 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=8,24, 2,44 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 3,67 - 3,77 (4 H, m) 3,60 (2 H, s), 2,42 - 2,57 (4 H, m)
383. Preparación de 77-morfolin-2-(6-(morfolinmetil)piridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Un vial para microondas que contiene una mezcla de 4--((5-bromopiridin-2-il)metil)morfolina (537 mg, 2,09 mmol), 10 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (583 mg, 2,30 mmol), KOAc (410 mg, 4,18 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (85 mg, 0,10 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió dioxano (5ml) y el vial se selló y se calentó a 100º C durante 6 horas. La reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, salmuera, después se secó con MgSO4, La eliminación del disolvente dio 4-((5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina bruta (750 g) como un aceite marrón espeso que se usó 15 como tal. Un vial para microondas que contiene una mezcla de 22-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (60 mg, 0,14 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina (130 mg, 0,171 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (12 mg, 0,014 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió DME (2,5 ml) y Na2CO3 (0,36 ml, 0,72 mmol, solución acuosa 2M) y el vial se selló y se calentó a 100º C durante 5 horas. La HPLC preparativa (columna 100 20 x 30 mm Luna C18, Disolvente A = 10 % de metanol, 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de metanol, 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente de elución de 0 a 60 % de B a 42 ml/min en 10 min) seguido de captura y liberación en SCX con una solución de NH3 2 N en MeOH dio 7-morfolin-2-(6-(morfolinmetil)piridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (25 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 35 %) como un sólido. EM (ESI+) m/z 473,21 (M+H). RMN 1H (500 MHz, ACETONA-d) δ ppm 10,75 (1H, s), 9,36 (1 H, d, 25 J = 2,14 Hz), 8,58 (1 H, dd, J=8,09, 2,29 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,10 - 8,22 (2 H, m) 7,62 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,18 (1 H, sa), 7,07 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,80 - 3,87 (4 H, m) 3,71 (2 H, s), 3,64 - 3,69 (4 H, m) 3,28 - 3,35 (4 H, m) 2,47 - 2,57 (4 H, m)
Ejemplo 384
30
2-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Esto se preparó de forma similar a partir de 2-cloro-4-bromobenzaldehído y 2-bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida. EM (ESI+) m/z 506,35 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 8,31 - 8,37 (2 H, m) 8,24 (1 H, dd, J=8,09,1.68 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 3,78 - 3,87 (4 H, m) 3,65 (2 H, s), 3,60 - 3,64 (4 H, m) 3,22 - 35 3,27 (4 H, m) 2,45 - 2,50 (4 H, m)
Ejemplo 385
7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
40
385A. Preparación de 33-amino-6-bromo-2-(4-(morfolinsulfonil)fenil) isonicotinato de metilo
Un matraz que contiene una mezcla de ácido 44-(morfolinsulfonil)-fenilborónico (0,920 g, 3,39 mmol), 3-amino-2,6- dibromoisonicotinato de metilo (0,877 g, 2,83 mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0,196 g, 0,170 mmol), carbonato sódico (0,719 g, 6,79 mmol) se lavó con nitrógeno. Se añadió tolueno (7 ml), y MeOH (2,4 ml) y la reacción se calentó 5 a reflujo en nitrógeno durante 24 horas. La reacción se repartió entre con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se eliminó el disolvente. La cromatografía (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 20 % de EtOAc) dio 3-amino-6-bromo-2-(4-(morfolin- sulfonil)fenil)isonicotinato de metilo (982 mg, 2,15 mmol, rendimiento del 76 %) como un sólido amarillo. EM (ESI+) m/z 457,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,80 - 7,91 (3H, m) 5,94 (2 H, sa), 3,94 (3 H, s), 3,68 - 3,79 (4 H, m) 2,98 - 3,07 (4 H, m) 10
385B. Preparación de 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolinsulfonil)fenil) isonicotinato de metilo
El 3-amino-6-bromo-2-(4-(morfolinsulfonil)fenil)-isonicotinato de metilo (0,988 g, 2,17 mmol) se disolvió en TFA (11 ml) y la solución amarilla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico en polvo (0,299 g, 4,33 mmol) con agitación, para dar una mezcla roja oscura con evolución de gas. Tras 20 min se añadió azida sódica en polvo (1,41 g, 15 21,7 mmol) durante 5 minutos seguido de Et2O (11 ml). Se formó un precipitado espeso y Tras 30 min, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua )·x) salmuera (1x), una solución de Na2CO3 saturado (hasta que la fase acuosa era básica), y salmuera. Después de secar el disolvente con sulfato sódico, el disolvente se eliminó y la cromatografía en columna en gel de sílice (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 10 % de EtOAc) dio 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolinsulfonil)fenil)isonicotinato de metilo (918 mg, 1,90 20 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,93 - 7,96 (2H, m) 7,87 (1 H, s) 7,85 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 4,03 (3 H, s) 3,73 - 3,77 (4 H, m) 3,03 - 3,07 (4 H, m)
385C. Preparación de 2-bromo-7-(morfolinsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Se añadió 1,2-dicloroetano (1,3 ml) a una mezcla de 3-azido-6-bromo-2-(4-(morfolinsulfonil)fenil)isonicotinato de 25 metilo (918 mg, 1,90 mmol), dímero de octaonoato de rodio (74 mg, 0,095 mmol) y tamices moleculares 4A° triturados (2,2 g) y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Después se diluyó con una mezcla de DCM: MeOH (3: 1) y se filtró, El sólido recogido se lavó con THF caliente para extraer cualquier producto restante. El disolvente se eliminó de los filtrados combinados y el residuo se suspendió en MeOH. La filtración dio P2-bromo-7-(morfolinsulfonil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (621 mg, 1,37 mmol, rendimiento del 72 %) como un sólido marrón. RMN 30 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,15 (1 H, s) 8,47 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,19 (1 H, s) 8,04 (1 H, s) 7,65 (1 H, dd, J=8,24, 1,53 Hz), 3,63 - 3,72 (4 H, m) 2,87 - 3,02 (5 H, m)
385D. Preparación de 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido fenilborónico (41,9 mg, 0.,343 mmol), 2-bromo-7-(morfolinsulfonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (120 mg, 0,264 mmol), y fosfato potásico tribásico (146 mg, 0,687 mmol), diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (22 mg, 0,053 mmol), y Pd(OAc)2 (5,9 mg, 0,026 mmol) en un vial para 5 microondas se lavó con nitrógeno. Se añadió THF (1,3 ml). el vial se tapó y la reacción se calentó a 70º C durante 18 horas. Se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM y la cromatografía radial (elución por gradiente por etapas con DCM que contiene de 0 a 10 % de EtOAc) dio 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxilato de metilo (107 mg, 0,237 mmol, rendimiento del 90 %) como un sólido amarillo. EM (ESII) m/z 450,0 (M-H) RMN 1H (500 MHz, 10 DMSO-d6) δ ppm 12,04 (1 H, s) 8,58 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 8,47 (1 H, s) 8,26 (2 H, d, J = 7,32 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,67 (1 H, dd, J=8,24, 1,53 Hz), 7,58 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,46 - 7,52 (1 H, m) 4,11 (3 H, s) 3,62 - 3,72 (4 H, m) 2,92 - 3,00 (4 H, m)
385. Preparación de 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una suspensión de 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (106 mg, 0,235 mmol) en 15 NH3 7N en MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado se calentó a 80 ºC durante la noche Después de enfriar hasta la TA, se recogió el precipitado, se lavó con MeOH, y se secó, para dar 7-(morfolinsulfonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]in- dol-4-carboxamida (67 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 62 %) como un sólido esponjoso amarillo. EM (ESII) m/z 435,1 (M-H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,03 (1 H, s) 8,70 (1 H, s) 8,59 (1 H, s) 8,52 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 8,33 (2 H, d, J = 7,30 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,01 Hz), 8,00 (1 H, s) 7,52 - 7,64 (3 20 H, m) 7,46 (1 H, t, J = 7,30 Hz), 3,60 - 3,69 (4 H, m) 2,88 - 2,97 (4 H, m)
Los siguientes compuestos en la Tabla 23 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 144.
Tabla 23
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
386
3-(4-cianofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-9H carbazol-1-carboxamida 9,87(a) 425
387
3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 13,22(a) 498/500/ 502 (**)
388
3-(2-metiltiazol-4-il)-7-(morfolin- 4-carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 8,45(a) 421
25
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
389
3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenil)-7-(morfolin-4-carbonil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 13,18(a) 502
390
4-(1-carbamoil- 7-(morfolin-4-carbonil)-9H carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin- 1(2HJ_carboxilato de terc-butilo 12,08(a) 505
Condición a de la HPLC: Sunfire C18 3,5 mm, columna 4,8 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA. * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente. ** Patrón de isótopos consistente con la presencia de 2 átomos de cloro.
Ejemplo 391
7-(Morfolin-4-carbonil)-3-(tiazol-4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 5
3-Bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (50 mg, 0,112 mmol, Ejemplo 144A) Pd(PPh3)4 (7 mg, 6,06 µmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (37 mg, 0,175 mmol), Na2CO3 acuoso (0,15 ml, 0,300 mmol), MeOH (1 ml) y tolueno (2 ml) se combinaron en un vial para microondas de 5 ml. El vial se selló, se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 105 ºC durante 4 horas en un baño de aceite. Se añadió Pd(PPh3)4 adicional (20 mg, 15 µmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (65 mg, 0,308 mmol) y Na2CO3 acuoso (0,30 ml, 0,60 mmol), 10 el vial se lavó con nitrógeno de nuevo y se calentó hasta 105 ºC durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se suspendió en agua y el producto bruto se recogió mediante filtración a través de una frita de cristal de porosidad media. El producto bruto se lavó con agua, después se disolvió de la frita con DMSO y se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y SE concentraron al vacío para dar 19,4 mg de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(thiazol- 4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 407. m 15 =405. consistente con [M-H]- y [M+H]+. RMN de 1H (CD3OD+CDCl3) δ ppm 9,11 (d 1H, J=2,1), 8,91 (d, 1H, J=1,5), 8,57 (d, 1H, J=1,5), 8,26 (d, 1H, J=8,0), 7,96 (d, 1H, J=1,8), 7,72 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9, 1,2), 3,90-3,50 (b, 8H), HPLC Tiempo de retención 8,02 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA).
20
Ejemplo 393
4-(1-carbamoil-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
4-(1-carbamoil-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 390, 159 mg, 0,290 mmol) se disolvió en EtOH (50 ml) en un matraz PARR de 500 ml. El matraz se aclaró con 5 nitrógeno, después se añadió paladio (10 % sobre carbono, 96 mg, 0,090 mmol), el matraz se aclaró con nitrógeno de nuevo, después se transfirió a un agitador PARR y se hidrogenó durante 24 horas a 60 psi de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se concentró al vacío. se aislaron 94,3 mg de 4-(1-carbamoil-7-(morfolin- 4-carbonil)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (película incolora). 44,3 mg del producto bruto se purificaron mediante HPLC preparativa para dar 21,5 mg de 10 4-(1-carbamoil-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-3-il)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo. MS m/e+=507, m/e-=505 consistente con [M-H]- y [M+H]+. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,21 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=8,0), 7,86 (d, 1H, J=1,5), 7,67 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5), 4,29 (da, 2H, J=13,3), 3,90-3,50 (b, 8H), 2,95 (m, 3H), 1,96 (s a, 2H, J ~ 12), 1,79 (dc, 2H, J = 4,1, 12,6), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 394 15
7-(morfolin-4-carbonil)-3-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
4-(1-carbamoil-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 393, 50 mg, 0,099 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml, 12,98 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente La evaporación de los volátiles y la purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, 20 seguida de filtración de las fracciones que contiene el producto a través de un cartucho PHENOMENEX® Strata-X (2 g de adsorbente, un lavado con metanol. y elución de NH32M en MeOH dio 21,9 mg de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e-=405 Y m/e+=407 consistente con [M-H]- y [M+H]+. HPLC Tiempo de retención 7,61 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 25 % TFA).
RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,21 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=8,0), 7,87 (d, 1H, J=1,5), 7,69 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5), 3,90-3,50 (b, 8H), 3,23 (s d, 2H, J ~ 12), 2,91 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,97 (s d, 2H, J ~ 12), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 395
30
8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato
395A. Preparación de 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo
Un matraz de presión de 250 ml se cargó con 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (1,39 g, 3,85 mmol, Ejemplo 58C), Pd(PPh3)4 (280 mg, 0,242 mmol), 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,30 g, 5,16 mmol), Na2CO3 acuoso (4,2 ml, 8,40 5 mmol), MeOH (21,00 ml) y tolueno (42 ml), se lavó con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 105 ºC durante 4 horas en un baño de aceite. La mezcla de reacción se filtró y el sólido enfriado se lavó con agua. El filtrado se acidificó con KHSO4 (solución 1M en agua) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El MgSO4 se lavó con THF y una mezcla de MeOH + CH2Cl2. Todos los líquidos de lavado, el producto extraído y el residuo sólido recogido se combinaron, para dar 1,95 g de 10 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo. (pureza estimada ~ 75 %). El producto bruto se se usó sin más purificación en la reacción siguiente. EM (ESI) m/e-=405 consistente con [M-H]- del producto HPLC Tiempo de retención 2,13 min (PHENOMENEX® Luna C18 S10 columna 3,0 x 50 mm, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM), después isocrático a 100 % de B. 15
395. Preparación de 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato
8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 395A, 1,95 g, 3,60 mmol) se suspendió en THF (100 ml). Se añadió metanol (25 ml) e hidróxido sódico (solución 1M en agua) (25 ml. 25,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró parcialmente (se evaporó la mayor parte de los disolventes orgánicos), después se acidificó mediante la adición de una solución de 20 KHSO4 1N acuoso. El producto precipitó y se recogió mediante filtración el sólido amarillo sucio, se lavó con agua y éter y se secó en corriente de nitrógeno. Se aislaron 1,1627 g de 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxilato. (pureza estimada ~ 90 %). Una muestra analítica se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. EM (ESI) m/e-=377 consistente con [M-H]- del producto HPLC Tiempo de retención 10,03 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. 25 Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,68 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=1,5), 8,39 (b, 1H), 8,38 (b, 1H), 8,35-8,30 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H, J = 13,2, 2,2), 7,81 (dd, 1H, J = 8,3, 1,3), 7,72 (dd, 1H, J = 9,8, 1,2), 7,59 (b, 1H), 7,31 (t, 1H, J=8,9), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 396
30
3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
El ácido 8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 395, 35 mg, 0,083 mmol), HATU (150 mg, 0,394 mmol), DMAP (50 mg, 0,409 mmol), tiomorfolina-1,1-dióxido (90 mg, 0,888 mmol) y DMF (2 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron 35 para dar 28,3 mg de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e += 496. m =494. consistente con [M+H]+ y [M-H]- resp. HPLC Tiempo de retención 9,81 min. (Sunfire C18 3.5 µm, columna 4,8 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,80 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J=1,8), 8,39 (b, 1H), 8,34-8,30 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=0,7), 7,81 (dd, 1H, J = 13,3, 2,3), 7,71 (dd, 1H, J = 8,5, 1,2), 7,80 40 (b, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4), 7,31 (t, 1H, J=9,0), 3,92 (s, 3H), 4,2-3,7 (b, 4H), 3,35-3,25 (b, 4H).
Ejemplo 397
7-(3,7-Dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
7-(3,7-Dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 398. EM (ESI) m/e += 490. m =488. consistente con [M+H]+ y 5 [M-H]- resp. HPLC Tiempo de retención 9,12 min. (Sunfire C18 3.5 µm, columna 4,8 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,59 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=1,5), 8,39 (b, 1H), 8,32 (d, 1H, J ~ 9), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 13,3, 2,3), 7,71 (dd, 1H, J = 8,5, 1,3), 7,80 (b, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,33 (sa, 1H), 4,07 (da, 1H, J=11,0), 3,92 (s, 3H), 3,91 (a d, 2H, J ~ 9,0), 3,84 (da, 2H, J ~ 9,4), 3,78 (da, 2H, J ~ 10,0), 3,88 (sa, 1H). 10
Ejemplo 398
3-Bencil-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
398A. Preparación de 5-bencil-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) benzonitrilo
15
Un vial para microondas de 5 ml se cargó con 5-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)benzonitrilo (125 mg, 0,259 mmol, Ejemplo 160A) Se añadió 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (79 mg, 0,362 mmol) y Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol). tolueno (1 ml), MeOH (0,500 ml) y una solución 2 molar de Na2CO3 (0,324 ml, 0,647 mmol), el matraz se aclaró con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 105 ºC durante 4 horas. La CLEM tras 4 horas mostró producto y material de partida (proporción 1:2,5) (producto m/e-=396 consistente con [M-H]). Se añadieron 20 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano adicional (400 mg, 1,834 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol), tolueno (1 ml), MeOH (0,500 ml) y una solución 2 molar de Na2CO3 (0,324 ml, 0,647 mmol). El matraz se aclaró con nitrógeno, se selló y se calentó hasta 105 ºC durante 8 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación cargado con agua y diclorometano, Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se 25 filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, usando un gradiente de 100 % de CH2Cl2 a 50 % de CH2Cl2 + 50 de EtOac. La fracción que contenía el producto se combinó y se evaporó hasta sequedad para dar 42,3 mg de 5-bencil-2-(4-(morfolin- 4-carbonil)fenilamino)benzonitrilo. (pureza estimada ~ 76 %). El material se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/e -= 396. m/e-=398 consistente con [M-H]- y [M+H]+. 30
398. Preparación de 3-bencil-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Un vial para microondas de 5 ml se cargó con 5-bencil-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)benzonitrilo (42 mg, 0,080 mmol), ácido acético (200 ml) y acetato de paladio (II) (45,1 mg, 0,201 mmol). El matraz se selló y se calentó hasta 130 ºC durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se concentró al vacío. El producto bruto se filtró a través de una capa de resina BIOTAGE® Sipropylthiol (0,8 g en un cartucho de 6 ml, para 5 eliminar el Pd) y se aclaró con metanol. El eluyente amarillo claro se concentró y se purificó mediante HPLC prep, dando 7,0 mg de 3-bencil- 6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e -= 412. m/e+=414 consistente con [M-H]- y [M+H]+ resp. HPLC Tiempo de retención 9,14 min. (Sunfire C18 3.5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,18 m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,52 (b, 1H), 7,30 10 (m, 4H), 7,20 (b, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,90-3,50 (b, 8H),
Ejemplo 399
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
399A. Preparación de 3-bromo-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 15
6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (1,05 g 2,471 mmol, Ejemplo 58C) se disolvió en THF (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 1,4M en 25 % de THF +75 % de tolueno) (26 ml, 36,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora. después, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 ºC 20 y se inactivó el exceso de reactivo de Grignard mediante la adición de acetona (5 ml, 68,1 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 ºC, después se inactivó con una solución de NH4Cl acuoso saturado (a -78 ºC). El matraz se transfirió en un baño de agua/hielo y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación cargado con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (pH de la capa acuosa ~ 9). La capa orgánica se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, después se 25 secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. )temp. del baño< 30 ºC). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cartucho de 25 g BIOTAGE®, el gradiente del eluyente de 5 % de EtOAc en DCM a 75 % de EtOAc en DCM durante 96 fracciones de 21 ml). El producto eluyó en fracciones de 57-80. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar 395,5 mg de 3-bromo-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,38 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, 30 J=1,8), 8,22 (b, 1H), 8,09-8,09 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=1,0), 7,54 (b, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5), 5,05 (s, 1H), 1,52 (s, 6H). EM (ESI) m/e+ = 347/349 (1 Br patrón de isótopos) consistente con [M+H]+ y m/e+ = 330/332 (1 Br patrón de isótopos) consistente con [M+H-NH3]+. HPLC Tiempo de retención 9,89 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). 35
399. Preparación de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
Un vial para microondas de 20 ml se cargó con 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina (545 mg, 0,920 mmol, Ejemplo 477B [material bruto, que se ha indicado que tiene una pureza del 56 %, pero puede tener menos, se usó sin purificación adicional], 3-bromo-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (390 mg, 1,011 mmol, Ejemplo 399A) y fosfato potásico tribásico en polvo fino (780 mg, 3,67 mmol), 40 2-diciclohexilfosphino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (S-fos) (86 mg, 0,209 mmol), acetato de paladio (II) (26 mg, 0,116 mmol) y THF (8 ml). El vial se selló, se lavó com nitrógeno y se calentó hasta 85 ºC durante 4 horas. Se añadió 2-diciclohexilfosphino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (S-fos) adicional (86 mg, 0,209 mmo) y acetato de paladio (II) (26 mg, 0,116 mmol) y la reacción se calentó hasta 85 ºC durante 16 horas más. Se añadió fosfato potásico tribásico en polvo fino adicional (780 mg, 3,67 mmol), 2-diciclohexilfosphino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (S-fos) (86 mg, 0,209 mmo) y 45 acetato de paladio (II) (26 mg, 0,116 mmol) y la mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 24 horas más. La reacción se
repartió entre una solución de NH4Cl acuoso y EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso, después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se disolvió en MeOH, se filtró a través de una resina de tiol 2.3 g (SILICYCLE® Thiol-3, 1,27 mmol/g) y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en sílice (Horizon station, cartucho de 160 g, gradiente de 50 % de EtOAc + 50 % DCM to 40 % EtOAc + 40 % DCM + 20 % MeOH durante 190 fracciones de 21 ml cada una. El producto eluyó en fracciones de 5 100-120 (~ 10 % MeOH). Las fracciones que contenían los volátiles se combinaron y los volátiles se evaporaron para dar 71,7 mg de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol- 1-carboxamida. EM (ESI+) m/e+= 478 consistente con [M+H]+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,32 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J=1,3), 8,34 (b, 1H), 8,27 (d, 1H, J=1,7), 8,16 (d, 1H, J=8,3), 8,01 (d, 1H, 2,0), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J=8,0), 7,51 (b, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 1,5), 5,04 (s, 1H), 3,87-3,80 (m, 8H), 2,49 (b, 4H), 1,54 (s, 8H), HPLC Tiempo de retención 18,38 min (Sunfire 10 C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA).
Ejemplo 400
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-morfolinpropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 15
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (40,3 mg, 0,080 mmol, Ejemplo 399) se suspendió en HCl (solución 1 M en éter dietílico) (5 ml, 5,00 mmol) y se sonicó brevemente. (no se disolvió completamente. Se añadió DCM (5 ml) en un intento sin éxito de disolver más). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió morfolina (5 ml, 57,4 mmol), se retiró el baño frío y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de 20 separación cargado con EtOAc y una solución de. NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera. después se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contiene los productos se filtraron a través de un cartucho de Waters MCX (1 g de adsorbente), se lavaron con MeOH y el producto se eluyó con una solución 2M de NH3 en MeOH. La evaporación hasta sequedad en corriente de nitrógeno dio 10,8 mg 25 de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(2-morfolinpropan-2-il)-9H-carbazol-1- carboxamida blanca. EM (ESI) m/e--= 545. m/e+=547 consistente con [M-H]- y [M+H]+. HPLC Tiempo de retención 5,80 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,50 (d 1H, J=1,7), 8,17 (d, 1H, J=1,5), 8,12 (d, 1H, J=8,3), 7,87 (d, 1H, J=1,7), 7,80 (d, 1H, J=0,7), 7,74 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8), 7,81 (d, 1H, J=8,1), 7,52 (dd, 1H, 30 J = 8,2, 1,8), 3,75-3,88 (m, 10H), 2,81-2,54 (m, 8H), 1,49 (s, 8H),
Ejemplo 402
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamidA
402A. Preparación de 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 35
2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (1,008 g, 2,410 mmol, Ejemplo 212D) se suspendió en NH3/MeOH (7M) (18 ml, 126 mmol) en un vial para microondas sellado. La mezcla se calentó a 105 ºC durante 8 horas en un reactor de microondas. El producto cristalizó de la mezcla de reacción tras enfriamiento y se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y se secó en corriente de nitrógeno, para dar 736.4 mg 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,4 (a, 1H), 8,56 5 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=8,6), 7,81 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 7,9, 1,2), 3,75-3,35 (b, 10H), EM (ESI) m/e-=401/403, m/e+ = 403/405 (1 Br patrón de isótopos) consistente con [M-H]- y [M+H]+. HPLC Tiempo de retención 6,74 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA).
402. Preparación de 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 10
Un vial para microondas de 0,5 ml se cargó con 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (8 mg, 0,019 mmol), 1-metilpiperazina (0,25 ml, 2,246 mmol) y NMP (0,25 ml). se selló y se calentó hasta 180 ºC durante 2 horas. La purificación mediante HPLC preparativa seguida de filtración de las fracciones que contienen el producto a través de un cartucho Waters MCX lavando con MeOH y eluyendo con NH3 2M en MeOH y secando dio 6,3 mg de 2-(4-metilpiperazin-1- il)-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida. EM (ESI) m/e += 423. 15 m/e-=421 consistente con [M+H]- y [M-H]-. HPLC Tiempo de retención 5,42 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,25 (d 1H, J=8,3), 7,67 (b, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2), 3,90-3,50 (m, 12H), 2,74-2,66 (m, 4H), 2,41 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 24 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el 20 Ejemplo 402.
Tabla 24
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
403
7-(morfolin-4-carbonil)-2-morfolin- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 9,75(b) 410
404
7-(morfolin-4-carbonil)-2-(4- morfolinpiperidin-1-il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 10,34(b) 493
405
2-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 6,73 (a) y 7,50(b). 423 (**)
Condición a de la HPLC: Sunfire C18 3.5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA. Condición b de la HPLC: Xbridge C18 3.5 mm, columna 4,6 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 1 ml/min. Disolvente A: NH4HCO3 10 nM en 5 % de MeOH + 95 % de H2O; Disolvente B: NH4HCO3 10 nM en 95 % de MeOH + 5 % de H2O. * (M+H)+ observado en todos los casos excepto en los ejemplos en los que se menciona específicamente. ** Estructura confirmada mediante el experimento NOE.
Ejemplo 406
3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
406A. Preparación de 7-amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida
5
Un matraz de presión de 250 ml se cargó con 7-amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida(2,02 g, 5,31 mmol, Ejemplo 480B) Ácido 3-cloro-4-hidroxifenilborónico (1,006,c (1,00 g, 5,80 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,167 g, 0,204 mmol), Na2CO3 acuoso (0,66 ml 16,00 mmol) y DME (80 ml, El matraz se aclaró con N2 y se calentó a 85º C en un baño de aceite durante 3 horas. La CLEM tras 2h20 minutos mostró una conversión de ~ 2/3 La temperatura se aumentó hasta de 100 ºC y el calentamiento continuó durante 1 hora. La CLEM mostró una cantidad pequeña de 10 material de partida restante. Se añadió ácido 3-cloro-4-hidroxifenilborónico (80 mg, 0,46 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,050 g, 0,061 mmol), el matraz se lavó con nitrógeno de nuevo y se calentó hasta 100 ºC durante 1 horas adicional. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de NaCl y una mezcla 1:1 de acetona y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez más EtOAc +Acetona 1 + 1, la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se formó un precipitado marrón en la 15 capa acuosa y entre las capas durante la extracción. Se recogió mediante filtración a través de un lecho de CELITE®. El CELITE® se lavó con agua, se secó y la torta del filtro se lavó después con acetona. El análisis CLEM de esto mostró una cantidad pequeña de producto en solución de acetona. Este material se combinó con el producto extraído. El MgSO4 recogido (del secado de la capa orgánica) también tenía un precipitado marrón mezclado en él. Esta torta del filrro se lavó con acetona. El análisis CLEM muestra una cantidad pequeña de producto en solución de acetona. Esta 20 solución se combinó con la fracción del producto principal. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de 100 % de DCM a 25 % de DCM + 75 % de acetona después de (25 %de DCM+75 %de acetona) a (20 %de DCM+60 %de Acetona+20 %de MeOH). El producto estaba muy manchado, eluyó desde el final del primer gradiente hasta el final del segundo gradiente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar 1,968g de 7-amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida. HPLC 25 Tiempo de retención 8,17 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). Pureza mediante HPLC, -55 %. EM (ESI) m/e+=352/354 (patrón de isótopos consistente con 1 Cl) consistente con [M+H]+. El material se usó sin purificación adicional.
406 B. Preparación de 2'-oxidiacetaldehído 30
2,5-Dihidrofurano (350 mg, 4.99 mmol) se disolvió en diclorometano (35 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió hasta -78 °C. Se introdujeron burbujas de ozono a través de la solución hasta que persisitó un color azul claro (- 15 minutos). Se introdujeron burbujas de nitrógeno a través de la mezcla para purgar el exceso de ozono, después se añadió trifenilfosfina (2819 mg, 9,99 mmol), el matraz se transfirió a un congelador (-20 ºC) y se dejó 35 reposar durante 1 hora. La solución de 2,2'-oxidiacetaldehído se usó sin purificación adicional.
408. Preparación de 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
se añadió 7-Amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (700 mg, 1,094 mmol, Ejemplo 408A) y cianoborohiduro sódico (400 mg, 8,37 mmol) se disolvieron en metanol (20 ml) + THF (20,00 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo (10 ml, 90 mmol) y ácido acético (100 ml, 1,747 mmol), seguido de 28 ml de la mezcla de 40 reacción bruta del Ejemplo 408B (contenía - 4 mmol de 2,2'-oxidiacetaldehído en CH2Cl2). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. después se filtró a través de un cartucho de Waters MCX (18 g de adsorbente). El cartucho se lavó con agua, metanol y diclorometano. después, el producto eluyó con NH3 2M en MeOH. La evaporación de los volátiles y la purificación mediante HPLC preparativa dio 149,0 mg de 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1- carboxamida. EM (ESI) m/e+=422/424, m/e+=420/422 [1Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 7,34 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 5 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O - 0,1 % TFA). RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,13 (s, 1H), 10,22 (b, 1H), 8,45 (d, 1H, J=1,5), 8,32 (b, 1H), 8,11 (d, 1H, J=1,7), 8,07 (d, 1H, J=8,8), 7,89 (d, 1H, J=2,3), 7,87 (dd, 1H, J = 8,5, 2,3), 7,50 (b, 1H), 7,27 (d, 1H, J=1,0), 7,09 (d, 1H, J=8,5), 8,97 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7), 3,88-3,79 (m, 4H), 3,25-3,19 (m, 4H).
Ejemplo 407 10
3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
407A. Preparación de3-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida(114,9 mg, 15 0,245 mmol, Ejemplo 406), K2CO3 (386 mg, 2,79 mmol), DMF (10 ml) y 1,2-dibromoetano (0,24 ml, 2,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre 500 ml de agua + ácido cítrico (solución de 0,5M en agua) (20 ml, 10,00 mmol) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 acuoso (1+5) después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 118,6 mg de 3-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e+=528/530/532, 20 m/e- = 526/528/530 consistente con el patrón de isótopos para 1 Br y 1 Cl. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,14 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,5), 8,34 (b, 1H), 8,15 (d, 1H, J=1,6), 8,07 (d, 1H, J=8,5), 8,01 (d, 1H, J=2,2), 7,83 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4), 7,52 (b, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,8), 7,24 (d, 1H, J=2,0), 6,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2), 4,50 (t, 2H, J=5,5), 3,89 (t, 2H, J=5,5), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,22-3,17 (m, 4H).
407. Preparación de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida 25
3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida (110 mg, 0,146 mmol, Ejemplo 407A) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadió morfolina (0,045 ml, 0,517 mmol) y K2CO3 (66 mg, 0,478 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 ºC durante 1 hora. Se añadió morfolina adicional (0,10 ml, 1,148 mmol) y la mezcla se calentó durante 1 hora más. La mezcla se concentró hasta un volumen de ~ 1 ml, después se diluyó con 3 ml de DMSO + 3 ml de MeOH, se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que 30 contenían el producto se evaporaron hasta sequedad para dar 67,8 mg de 3 -(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-car- boxamida. EM (ESI) m/e+=535/537, m/e+=533/535 [1Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 15,81 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, 35 J=1,5), 8,34 (b, 1H), 8,14 (d, 1H, J=1,5), 8,07 (d, 1H, J=8,5), 7,99 (d, 1H, J=2,3), 7,82 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4), 7,51 (b, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,8), 7,24 (d, 1H, J=2,0), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0), 4,26 (t, 2H, J=5,8), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,22-3,17 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J=5,8), 2,58-2,54 (m, 4H).
Ejemplo 408
3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida
408A. Preparación de 2,2'-sulfonilacetaldehído
5
3-Sulfoleno (CAS 77-79-2, 0,591 g, 5 mmol) se disolvió en diclorometano (35 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió hasta -78 °C. Se introdujeron burbujas de ozono a través de la solución hasta que persistió un color azul claro (- 15 minutos). Se introdujeron burbujas de nitrógeno a través de la mezcla para purgar el exceso de ozono, después se añadió dimetilsulfóxido (1,479 ml, 20,00 mmol), el matraz se transfirió a un congelador (-20 ºC) y se dejó reposar durante 1 hora. La solución de 2,2'-sulfonilacetaldehído se usó sin purificación adicional. 10
408B. Preparación de 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamidA
se añadió 7-Amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (460 mg, 0,785 mmol, Ejemplo 406A) y cianoborohiduro sódico (560 mg, 8,91 mmol) se disolvieron en metanol (20 ml) + THF (20,00 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo (5 ml, 45 mmol) y ácido acético (100 ml, 1,747 mmol), seguido de la mezcla de reacción bruta 15 del Ejemplo 408A (contenía - 5 mmol de 2,2'-sulfonilacetaldehído en CH2Cl2). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. después se repartió entre acetato de etilo y solución de NH4Cl acuosa diluida (500 ml de agua + 25 ml de solución saturada). La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El intento de purificación mediante HPLC de fase inversa dio 79,6 mg de 20 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida de una pureza ~ 80 %, que se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/e+=470/472, m/e+=468/470 [1Cl patrón de isótopos].
408C. Preparación de 3-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H- carbazol- 25 1-carboxamida (49,4 mg, 0,084 mmol, Ejemplo 408B) K2CO3 (150 mg, 1,085 mmol), DMF (6 ml) y 1,2-dibromoetano (0,09 ml, 1,044 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que se cargó con 100 ml de agua + ácido cítrico (solución de 0,5M en agua) (10 ml, 5,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 acuoso (1+5) después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 48,6 mg de 30
3-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-(1,1-dioxo-thiomor- folino)-9H-carbazol-1-carboxamida, que se usó sin purificación adicional. Pureza estimada (en el CLEM) ~ 90 %. EM (ESI) m/e+=576/578/580, m/e- = 574/576/578 consistente con el patrón de isótopos para 1 Br y 1 Cl.
408. Preparación de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-clorofenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida (48,6 mg, 0,076 mmol, 5 Ejemplo 408C) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadió morfolina (0,1 ml, 1,15 mmol) y K2CO3 (40 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 ºC durante 2 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 um y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron hasta sequedad para dar 43,0 mg de 3-(3-cloro-4-(2- morfolinetoxi)fenil)-7-(1,1-dioxo-thiomorfolin)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e+=583/585, m/e+=581/583 [1Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 14,31 min (Sunfire C18 3,5 10 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,12 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=1,2), 8,35 (b, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,5), 8,11 (d, 1H, J=8,8), 7,99 (d, 1H, J=2,3), 7,82 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2), 7,53 (b, 1H), 7,34 (d, 1H, J=2,0), 7,31 (d, 1H, J=8,8), 7,00 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2), 4,26 (t, 2H, J=5,8), 3,85 (b, 4H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,23 (b, 4H), 2,79 (t, 2H, J=5,8), 2,58-2,54 (m, 4H). 15
Ejemplo 409
3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(piperazin-l-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
409A. Preparación de bis(2-oxoetil)carbamato de tercbutilo
20
2,5-dihidro-1H-pirrole-1-carboxilato de terc-butilo (1,692 g, 10 mmol) se disolvió en diclorometano (35 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió hasta 78 °C. Se introdujeron burbujas de ozono a través de la solución hasta que persistió un color azul claro del oxono. (~ 15 minutos). Se introdujeron burbujas de nitrógeno a través de la solución hasta que desapareció el color azul, después se añadió dimetilsulfuro (2,96 ml, 40,0 mmol), el matraz se transfirió a un congelador (-20 ºC) y se dejó reposar durante 1 hora. La solución de bis(2-oxoetil)carbamato de 25 terc-butilo se usó sin purificación adicional.
409B. Preparación de 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
se añadió 7-Amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida (2,00 g, 3,41 mmol, Ejemplo 406A) y cianoborohiduro sódico (1,40 g, 22,3 mmol) se disolvieron en metanol (4 ml) + THF (40,00 ml). Se añadió ortoformiato 30 de trimetilo (24 ml, 109 mmol) y ácido acético (300 µl, 5,2 mmol), seguido de la mezcla de reacción bruta del Ejemplo 409A (contenía ~ 10 mmol de bis(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo en CH2Cl2). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. después se repartió entre acetato de etilo y solución de NH4Cl acuosa diluida (500 ml de agua + 25 ml de solución saturada). La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. 35
Purificación mediante cromatografía en sílice (cartucho de 160 g, 800 ml de EtOAc+DCM 1 + 1, después en gradiente de 0 % a 10 % de MeOH en EtOAc+DCM 1 + 1) dio 385 mg de 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de una pureza del - 50 % que se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/e+=521/523, m/e+=519/521 [1Cl patrón de isótopos].
409C. Preparación de 4-(6-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1- carboxilato de 5 terc-butilo.
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-car- bazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (pureza estimada - 50 % 385 mg, - 0,35 mmol Ejemplo 409B) K2CO3 (1,12 g, 8,10 mmol), DMF (20 ml) y 1,2-dibromoetano (0,84 ml, 7,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que se cargó con 500 ml de agua + ácido cítrico (solución de 0,5M en agua) (80 ml, 30 mmol) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 acuoso (1+5) después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 342 mg de 64-(6-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofenil)-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. que se usó sin purificación adicional. Pureza estimada (en el CLEM) ~ 55 %. EM (ESI) m/e+=827/829/831, m/e- = 825/827/829 15 consistente con el patrón de isótopos para 1 Br y 1 Cl.
409D. Preparación de 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin- 1-carboxilato de terc-butilo
4-(8-(4-(2-bromoetoxi)-3-clorofonil)-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (342 mg, 20 (pureza estimada ~ 55 %. - 0,30 mmol Ejemplo 409C) se disolvió en DMF (8 ml). Se añadió morfolina (0,5 ml, 5,7 mmol) y K2CO3 (180 mg, 1,18 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 ºC durante 2 hora. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación cargado con 100 ml de agua + 25 ml de solución de. NH4Cl acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante HPLC prep dio 170 mg de 25 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-9H-car- bazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (ESI) m/e+=834/838, m/e+=832/834 [1Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 18,98 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,14 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,3), 8,33 (b, 1H), 8,14 (d, 1H, J=1,5), 8,07 (d, 1H, J=8,8), 7,98 (d, 1H, J=2,3), 7,82 30 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3), 7,51 (b, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,8), 7,25 (d, 1H, J=2,0), 8,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0), 4,28 (t, 2H, J=5,8), 3,83-3,59 (m, 4H), 3,53 (b, 4H), 3,21-3,17 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J=5,8), 2,58-2,54 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
409. Preparación de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (124,3 mg, 0,171 mmol), ClCH2CH2Cl (6 ml) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) se combinaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 35 durante 45 minutos. Los volátiles se evaporaron y el producto bruto se disolvió en 6 ml de MeOH. 2 ml de cada (1/3 del producto bruto) se usó en la síntesis de los Ejemplos410 y 411 a continuación. El 1/3 restante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen los productos se filtraron a través de un cartucho de Waters MCX, se lavaron con MeOH, eluyeron con NH3 2M en MeOH y se evaporaron hasta sequedad para dar 19,4 mg de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(piperazin- 1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e+=534/536, 40 m/e+=532/534 [1Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 4,72 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,33 (d 1H,
J=1,5), 8,04 (d, 1H, J=1,8), 8,02 (d, 1H, J=8,5), 7,84 (d, 1H, J=2,3), 7,68 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5), 7,19 (d, 1H, J=8,7), 7,15 (d, 1H, J=2,0), 6,98 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0), 4,28 (t, 2H, J=5,4), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,40-3,25 (m, 4H), solapa con la señal de CD3OD), 3,09-3,04 (m, 4H), 2,91 (t, 2H, J=5,4), 2,73-2,69 (m, 4H).
Ejemplo 410
5
3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
1/3 del producto bruto del Ejemplo 409 (contiene 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(piperazin- 1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (- 30 mg 0,057 mmol) como su sal TFA] se disolvió en MeOH (2 ml) y THF (2,0 ml). Se añadió acetato potásico (0,022 g, 0,224 mmol) y el pH se comprobó que era c- 4-5. Se añadió formaldehído (solución acuosa, 37 %) (0,05 ml, 0,672 mmol) seguido de ortoformiato de trimetilo (1 ml; 9,05 mmol) y la mezcla resultante se 10 agitó durante 5 minutos a TA. Se añadió cianoborohidruro sódico (15 mg, 0,239 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre una solución de NaHCO3 acuoso diluido y EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez más con una solución de NaHCO3 acuoso diluido, después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 21,6 mg de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) 15 m/e+ = 548/550 [1 Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 4,22 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,32 (d 1H, J=1,7), 8,03 (d, 1H, J=1,8), 8,01 (d, 1H, J=8,5), 7,83 (d, 1H, 1,8), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5), 7,18 (d, 1H, J=8,8), 7,14 (d, 1H, J=2,0), 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0), 4,27 (t, 2H, J=5,4), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,36-3,25 (m, 4H), solapa con la señal de 20 CD3OD), 2,90 (t, 2H, J=5,3), 2,73-2,66 (m, 8H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 411
3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
411A. Preparación de 2-metoxiacetaldehído 25
Un vial para microondas de 2 ml se cargó con metoxiacetaldehído dimetil acetal (0,129 ml, 1 mmol) y HCl (1 M acuoso) (1.000 ml, 1,000 mmol), se selló y se calentó hasta 80 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se usó "como tal" en el experimento siguiente (Ejemplo 411).
411. Preparación de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-9H-carbazol-1- carboxamida 30
1/3 del producto bruto del Ejemplo 409 (contiene 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(piperazin- 1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (- 30 mg 0,057 mmol) como su sal TFA] se disolvió en MeOH (2 ml) y THF (2,0 ml). Se añadió acetato potásico (0,250 g, 2,55 mmol) y la mezcla de reacción bruta del Ejemplo 411A (contiene 1 mmol de 2- metoxiacetaldehído en 1 ml de HCl 1 N) y el pH se comprobó que era - 4-5. Se añadió ortoformiato de trimetilo (2 ml, 18,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a TA. Se añadió cianoborohidruro sódico (18 mg, 0,286 35 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre una solución de NaHCO3 acuoso diluido y EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez más con una solución de NaHCO3 acuoso diluido, después salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se
purificó mediante HPLC preparativa para dar 26,0 mg de 3-(3-cloro-4-(2-morfolinetoxi)fenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-9H-carba- zole-1-carboxamida. EM (ESI) m/e+ = 592/594 [1 Cl patrón de isótopos]. HPLC Tiempo de retención 5,69 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,33 (d 1H, 5 J=1,8), 8,03 (d, 1H, J=1,8), 8,01 (d, 1H, J=8,5), 7,83 (d, 1H, 2,2), 7,68 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4), 7,18 (d, 1H, J=8,5), 7,14 (d, 1H, J=2,1), 6,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2), 4,28 (t, 2H, J=5,4), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,61 (t, 2H, J=5,6), 3,38 (s, 3H), 3,36-3,25 (m, 4H), solapa con la señal de CD3OD), 2,90 (t, 2H, J=5,4), 2,79-2,75 (m, 4H), 2,73-2,67 (m, 6H).
Ejemplo 412
10
3-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
412A. Preparación de 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-9H-car- 15 bazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,29 g, 0,167 mmol, Ejemplo 409B) K2CO3 (0,40 g, 2,89 mmol) y DMF (20 ml). Se añadió yodometano-d3 (0,17 ml). 2,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua + 25 ml de solución NH4Cl acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó cdos veces con una solución de NaHCO3 acuoso diluido (1+5), después una vez con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en 20 DMSO+MeOH y se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones que contiene los productos se filtraron a través de un cartucho de Waters MCX (5 g de adsorbente), el cartucho se lavó con MeOH, y el producto eluyó con una mezcla 1:1 de NH3 2M en Me OH y diclorometano, La evaporación de los volátile dio 31,0 mg de 4-(8- carbamoil-6-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (ESI) m/e+=538/540, 1-Cl-patrón de isótopos, consistente con [M+H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ ppm 10,24 (d 1H), 8,23 (d, 1H, 25 J=1,2), 7,98 (d, 1H, J=8,3), 7,69 (d, 1H, J=2,3), 7,63 (d, 1H, J=1,0), 7,52 (dd, 1H, J = 8,5, 2,3), 7,03 (d, 1H, J=8,3), 6,98-6,94 (m, 2H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,29-3,23 (b, 4H), 1,52 (s, 9H).
412B. Preparación de 3-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-7-(piperazin-1-y1)-9H-carbazol-1-carboxamida
4-(8-carbamoil-6-(3-cloro-4-(trideuterometoxi)fenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (31 mg, 30 0,058 mmol) se disolvió en ClCH2CH2Cl (10 ml). Se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/e+ = 43 8/440 [1 Cl patrón de isótopos].
Preparación de 3-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
El producto bruto del ejemplo 412B [contiene <=0,058 mmol de 3-(3-cloro-4-(trideuteriometoxi)fenil)- 7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida como su sal TFA] se disolvió en MeOH (2 ml) y THF (2 ml). Se añadió acetato potásico (0,022 g, 0,224 mmol) y el pH se comprobó que era ~ 4-5. Se añadió formaldehído (solución acuosa, 37 %) (0,050 ml, 0,672 mmol) seguido de ortoformiato de trimetilo (1 ml; 9,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó 5 durante 5 minutos a TA. Se añadió cianoborohidruro sódico (15 mg, 0,239 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre una solución de NaHCO3 acuoso diluido y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez más EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen los productos se filtraron a través de un cartucho de Waters MCX (1 g) el cartucho se 10 lavó con MeOH, el producto eluyó con NH3 2M en MeOH y se evaporaron hasta sequedad para dar 13,8 mg de 3-(3-cloro-4-trideuterometoxifenil)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI) m/e+=452/454 (1 Cl patrón de isótopos) consistente con el producto deseado. HPLC Tiempo de retención 8,03 min (Sunfire C18 3,5 µm,, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CDCl5) δ 15 ppm 10,21 (d 1H), 8,23 (d, 1H, J=1,2), 7,97 (d, 1H, J=8,3), 7,70 (d, 1H, J=2,3), 7,61 (d, 1H, J=1,5), 7,53 (dd, 1H, J = 8,5, 2,3), 7,04 (d, 1H, J=8,5), 7,00-6,95 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 4H), 2,69-2,64 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 413
3-(1-cloro-4-trideuterometoxifenil)-7-(1-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 20
413A. Preparación de 4-(6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
7-Amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida (0,78 g, 1,282 mmol, Ejemplo 480B) se disolvió en metanol (40 ml) + THF (20,0 ml) acetato potásico (0,126 g, 1,282 mmol) se añadió acetati hasta pH - 4-5. Se añadió ortoformiato de trimetilo (6 ml, 54 mmol), seguido de una solución de -2,9 mmol de is(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo en 10 ml de 25 CH2Cl2 (Ejemplo 409A). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. después se añadió cianoborohidruro sódico (503 mg, 8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución de NH3Cl acuosa diluida (500 ml de agua + 25 ml de solución saturada). La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se disolvió en MeOH + 30 DCM, se filtró a través de un cartucho de intercambio de cationes fuertes Strata X-C (2 x 5 g de adsorbente). El cartucho se lavó con metanol y el producto eluyó con una mezcla de 1+1 de NH3 2M en MeOH y DCM, para dar 0,49 g de 4-(6-bromo-8- carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. (pureza estimada ~ 50 %. Este material se usa "como tal" en la siguiente reacción. EM (ESI) m/e+ = 473/475 [1 Br patrón de isótopos].
413B. Preparación de 4-(8-carbamoil-6-(1-cloro-4-hidroxifenil)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 35
Un vial para microondas de 20 ml se cargó con 4-(6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilaro de terc-butilo (0,49 g, 0,518 mmol), Ácido 1-metil-1H-indazol-5-ylborónico (0,255 g, 1,377 mmol), DME (15 ml), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (40 mg, 0,049 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,155 ml, 3,10 mmol). El vial se selló, se lavó con nitrógeno
durante 15 minutos, después se calentó hasta 100 ºC durante 2 horas. La CLEM mostró una conversión parcial del material de partida bromuro. Se añadieron ácido 1-metil-1H-indazol-5-ilborónico (0,115 g, 0,621 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (30 mg, 0,037 mmol) y Na2CO3 (2M) (1,0 ml, 2.0 mmol) y el calentamiento continuó durante 4 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que se cargó con 100 ml de agua + 25 ml de una solución de NH4Cl acuosa saturada y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se lavaron una vez 5 con una solución de NaHCO3, después salmuera, después se secó sobre MgSO4 + 3 g de resina SILICYCLE® tiol [para capturar Pd y ferroceno] durante la noche. La filtración y la evaporación hasta sequedad dieron el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en sílice. (Gradiente en 100 % de diclorometano a 50 % de DCM + 50 % de EtOAc (85 fracciones de 12 ml, fracciones A), después, gradiente en 50 % de DCM + 50 % de EtOAc a 40 % de DCM + 40 % de EtOAc + 20 % de MeOH (85 fraciones de 12 ml. fracciones B). Las fracciones que contenían el producto 10 (B20-B27) se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar 188 mg de 4-(8-carbamoil-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. Pureza estimada - 50 % (contiene una cantidad significativa de ácido 1-metil-1H-indazol-5-ilborónico). EM (ESI) m/e (M+H+) 525.
413. Preparación de 3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
El producto bruto del Ejemplo 413B [188 mg, contiene - 0,18 mmol de 4-(8-carbamoil-6-(1-metil- 15 1H-indazol-5-il)-9H-carbazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butrilo se suspendió en ClCH2CH2Cl (20 ml). La adición de TFA (2 ml, 28.0 mmol) tuvo como resultado una disolución completa.. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 82,8 mg de 3-(1-metil-1H-indazol-5-il)- 7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida. El "producto de base libre" se suspendió en MeOH. La adición de 1,0 eq. de HCl (147 ul de una solución acuosa 1,00 M) tuvo como 20 resultado la disolución completa. La evaporación hasta sequedad dio 87,8 mg de 3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamide as its mono-sal HCl. EM (ESI) m/e (M+H+) 425. HPLC Tiempo de retención 5,82 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,48 (d 1H, J=1,5), 8,17 (d, 1H, J=1,7), 8,13 (b, 1H), 25 8,11-8,07 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8), 7,87 (d, 1H, J=8,8), 7,23 (d, 1H, J=2,0), 7,03 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0), 4,12 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 4H), 3,47-3,43 (m, 4H).
Ejemplo 414
3-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 30
3-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-7-(piperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida, HCl (44 mg, 0,091 mmol, Ejemplo 413) se disolvió en MeOH (7 ml). Se comprobó el pH y se halló que era de - 4-5. Se añadió formaldehído (solución acuosa, 37 %) (0,050 ml, 0,872 mmol), seguido de ortoformiato de trimetilo (1 ml, 9,05 mmol). Tras 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añadió cianoborohidruro sódico (20 mg, 0,318 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC 35 preparativa. Las fracciones que contienen los productos se filtraron a través de un cartucho de PHENOMENEX® X-C (2g) el cartucho se lavó con MeOH y el producto eluyó con NH 2M en MeOH + CH2Cl2) La evaporación hasta sequedad dio 22,0 mg de g 3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(4-metilpiperazin- 1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida ("base libre"). El producto se suspendió en 10 ml de MeOH, se añadieron 50 ul de HCl 1,00 N ac. (1,00 eq.) (tuvo como resultado la disolución completa) y los volátiles se evaporaron para dar 21,3 mg de 3-(1-metil-1H-indazol- 40 5-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida sal HCl.EM (ESI) m/e+ = 439. EM (ESI) m/e (M+H+) 439. HPLC Tiempo de retención 5,88 min (Sunfire C18 3,5 mm, columna 3,0 x 150 mm, 15 min; gradiente: 10-100 % B; 0,5 ml/min. Disolvente A: 5 % CH3CN - 95 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - 0,1 % de TFA), después isocrático a 100 % de B. RMN de 1H (CD3OD) δ ppm 8,45 (d 1H, J=1,8), 8,17 (d, 1H, J=1,7), 8,12 (b, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,5, 8,7), 7,87 (d, 1H, J=8,8), 7,23 (d, 1H, J=2,0), 7,02 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2), 4,12 (s, 45 3H), 4,01-3,94 (m, 4H), 3,71-3,84 (m, 4H), 3,02 (s, 3H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 25 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 144.
Tabla 25
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
415
3-(6-metilpiridin-3-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,24(a) 415,16
416
3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-7-(morfolin- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,55(a) 448,14
417
3-(5-fluoro-2-metilfenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,61(b) 432,17
418
3-(3-fluorofenil)-7-(morfolin-4- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 1,56(b) 418,18
Condición a de la HPLC: Columna XTERRA®) C18 3.0 x 50mm S7, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM Condición b de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM
Ejemplo 420
4-Fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida 5
420A. Preparación de 4-fluoro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) benzonitrilo
KOtBu (0,968 g, 8,63 mmol) se disolvió en DMSO (3 ml)en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió (4-aminofenil)(morfolin)metanona (1,631 g, 7,91 mmol) en 7 ml de DMSO. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -TA., Lentamente se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (1 g, 7.19 mmol) en 3 ml de DMSO en la mezcla durante 5 aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante e agitó durante 1,5 horas a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con una solución de NH4 Cl acuosa. La capa orgánica, se lavó con agua (4x), salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se obtuvo 2.54g crude 4-fluoro- 2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) benzonitrilo (80 % mediante CL/EM). EM (ESI+) m/z 326,11 (M+H)+.
420B. Preparación de 4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamidA 10
4-Fluoro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)benzonitrilo (100 mg, 0,246 mmol) se mezcló con Pd(OAc)2 (138 mg, 0,615 mmol) en AcOH (7 ml) en un tubo de microondas sellado. La mezcla se calentó en un microondas a 160 ºC durante 90 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con 5ml de AcOH. El filtrado se concentró y se purificó usando HPLC preparativa para dar 4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1 -carboxamida. EM (ESI+) m/z 342,13 (M+H). RMN 15 de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,87 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H, J = 8,3, 5,0), 7,83 (d, 1H, J=8,6), 7,53 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,64-3,57 (am, 8 H).
420C. Preparación de3-bromo-4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
4-Fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamide (9 mg, 0,026 mmol) se mezcló con NBS (5,5 mg, 0,031 20 mmol) en DMF (1,5 ml), La mezcla se agitó a 80 ºC durante 20 min. Se añadió más NBS (3 mg, 0,017 mmol) a la mezcla y se calentó a 80 ºC durante otros 20 minutos. La mezcla se concentró y se purificó usando HPLC preparativa para dar 3-bromo-4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI+) m/z 420 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,72 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=6,5), 8,28 (sa, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,3), 7,64 (sa, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,6), 3,7-3,5 (am, 8 H). 25
420. Preparación de 4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (25 mg, 0,059 mmol), ácido fenilborónico (10,88 mg, 0,089 mmol), Pd(PPh3)4 (6,87 mg, 5,95 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,074 ml, 0,149 mmol) se mezclaron con tolueno (2 ml) y MeOH (1 ml)en un tubo para microondas sellado. La mezcla se agitó a 105C durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de ACRODISCC® PTFE (0,45 um) y se purificó usando HPLC preparativa, para dar 9,7 mg 30 de 4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida. EM (ESI+) m/z 418,06 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,9 (s, 1H), 8,32 (sa, 1H), 8,19 (d, 1H, J=7,1), 8,15 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,6), 7,72 (d, 2H, J=7,3), 7,62-7,53(m, 4H), 7,43 (t, 1H, J=7,3), 3,7-3,5 (am, 8 H).
Ejemplo 421
4-Fluoro-3-(4-metoxifenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-4-fluoro-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (25 mg, 0,059 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (13,56 mg, 0,089 mmol), Pd(PPh3)4 (6,87 mg, 5,95 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,074 ml, 0,149 mmol) 5 se mezclaron con tolueno (2 ml) y MeOH (1 ml)en un tubo para microondas sellado. La mezcla se agitó a 105C durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de ACRODISCC® PTFE (0,45 um) y se purificó usando HPLC preparativa, para dar 12,2 g del producto del título. EM (ESI+) m/z 448,06 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,31 (sa, 1H), 8,16 (d, 1H, J=9,1), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,6), 7,66 (d, 2H, J=8,2), 7,55 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=8,5), 3,84 (s, 3H), 3,7-3,5 (am, 8 H). 10
Ejemplo 422
8-carbamoil-6-(4-metoxi-3-metilfenil)-9H-carbazol-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 144, el producto del título se aisló como producto secundario del Ejemplo 153. EM (ESII) m/z 387,15 (M-H) RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,69 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41-8,35 (m, 3H), 15 8,31 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=8,2), 7,71 (m, 2H), 7,58 (as 1H), 7,07 (d, 1H, J=8,2), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 423
3-(2-Fluoro-4-metilfenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
423A. Preparación de 2'-fluoro-4'-metil-4-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) bifenil-3-carbonitrilo 20
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160B usando ácido 2-fluoro-4-metilfenilboronic acid instead of 3,4- dimetilfenilborónico. EM (ESI+) m/z 416,21 (M+H)+.
423. Preparación de 3-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160, EM (ESI+) m/z 432,18 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,66 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=8,6), 7,6-7,55 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, 5 J=8,5), 7,18 (m, 2H), 3,7-3,5 (am, 8 H), 2,4 (s, 3H).
Ejemplo 424
Ácido 8-carbamoil-6-(2-fluoro-metilfenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
424. Preparación de ácido 8-carbamoil-6-(2-fluoro-4-metilfenil)-9H-carbazol-3-carboxílico 10
Este producto del título se aisló como producto secundario del Ejemplo 423. EM (ESII) m/z 361,19 (M-H) RMN de 1H (MeOD-d4) δ ppm 8,86 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8), 8,13 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,5), 7,56 (m, 1H), 7,09-7,17(m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 425
15
3-(2,3-Difluorofenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
425A. Preparación de 2',3'-difluoro-4-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) bifenil-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160B usando ácido 2,3-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4- dimetilfenilborónico. EM (ESI+) m/z 420,14 (M+H)+.. 20
425. Preparación de 3-(2,3-difluorofenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160, EM (ESI+) m/z 436,16 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J=8,2), 7,6 (s, 1H), 7,56-7,35(m, 4H), 3,7-3,5 (am, 8 H).
25
Ejemplo 426
Ácido 8-carbamoil-6-(2,3-difluorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
426. Preparación de ácido 8-carbamoil-6-(2,3-difluorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
Este producto del título se aisló como producto secundario del Ejemplo 425. EM (ESII) m/z 365,12 (M-H) RMN de 1H 5 (MeOD-d4) δ ppm 8,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19-8,17 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=8,6), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,32-7,29(m, 2H).
Ejemplo 427
3-(3,4-Difluorofenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 10
427A. Preparación de 3',4'-difluoro-4-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) bifenil-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160B usando ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4- dimetilfenilborónico. EM (ESI+) m/z 420,15 (M+H)+.
427. Preparación de 3-(3,4-difluorofenil)-6-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 15
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 160, EM (ESI+) m/z 436,14 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,81-7,77(m, 2H), 7,62-7,57(m, 2H), 7,5 (d, 1H, J=8,6), 3,7-3,5 (am, 8 H).
Ejemplo 427
Ácido 8-carbamoil-6-(3,4-difluorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
428. Preparación de ácido 8-carbamoil-6-(3,4-difluorofenil)-9H-carbazol-3-carboxílico
Este producto del título se aisló como producto secundario del Ejemplo 427. EM (ESII) m/z 385,14 (M-H) RMN de 1H 5 (MeOD-d4) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,5, 1,8), 7,82-7,77(m, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H).
Ejemplo 429
7-(morfolin-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 10
429A. Preparación de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 144A (250 mg, 0,559 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (588 mg, 2,237 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (91 mg, 0,112 mmol) y acetato potásico (274 mg, 2,80 mmol) se mezclaron con dioxano (7 ml) en un tubo para microondas 15 sellado. La mezcla se desgasificó y se cargó con N2, después se agitó en un baño de aceite a 100 ºC durante 10 horas. La mezcla se filtró a través de ELITE®, se aclaró con MeOH y se concentró. Saturado y 300ml de agua y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 700 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró y se se concentró. El producto bruto se usó como tal. EM (ESI+) m/z 450,12 (M+H)+.
429. Preparación de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 20
2-Bromopiridina (0,1 ml, 1,025 mmol), 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 429A (140 mg, 0,125 mmol), Pd(PPh3)4 (76 mg, 0,066 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,8 ml, 1,600 mmol) se mezclaron con tolueno (2 ml) y MeOH (1 ml) en un tubo para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se calentó a 100 ºC durante 12 horas La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 401,16 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,66 (s, 1H), 9,13 (d, 1H, 25 J=1,5), 8,73 (d, 1H, J=4,8), 8,71 (d, 1H, J=1,5), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=8,0), 8,21 (d, 1H, J=8,0), 7,95 (td, 1H, J = 7,8, 1,8), 7,83 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5), 3,7-3,5 (am, 8 H).
Ejemplo 430
7-(morfolin-4-carbonil)-3-(pyrimidin-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
2-Bromopirimidina (250 mg, 1,572 mmol), 7-(morfolin-4-carbonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-9H-carbazol-1-carboxamida 429A (140 mg, 0,125 mmol), Pd(PPh3)4 (76 mg, 0,066 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,8 5 ml, 1,600 mmol) se mezclaron con tolueno (2 ml) y MeOH (1 ml) en un tubo para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se calentó a 100 ºC durante 12 horas La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 402,16 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,76 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J=1,5), 8,95 (d, 2H, J=4,9), 8,43 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=7,9), 7,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J=4,7), 7,26 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5), 3,7-3,5 (am, 8 H) 10
Ejemplo 431
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
431A. Preparación de 4-metil 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxilato de 7-isopropilo
15
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 288D. EM (ESI+) m/z 441,17 (M+H)+.. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 9,71 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=8,3), 8,31 (m, 3H), 8,09 (m, 2H), 7,31 (t, 1H, J=8,5), 5,36 (m, 1H), 4,15 (s 3H), 1,46 (d, 6H), J=6,1),
431B. Preparación de ácido 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(isopropoxycarbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxílico
20
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 288E. EM (ESI+) m/z 426,93 (M+H)+.
431C. Preparación de 4-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de isopropilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 288F. EM (ESI+) m/z 426,23 (M+H)+.
431D. Preparación de ácido 4-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico
5
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 288G. EM (ESI+) m/z 384,13 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,94 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H, J = 7,4, 2,1), 8,42 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2), 7,63 (t, 1H, J=8,9),
431. Preparación de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 44-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico 431D (55 mg, 0,143 10 mmol), 1-metilpiperazina (0,032 ml, 0,287 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,430 mmol) y HATU (109 mg, 0,287 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 466,16 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H, J = 7,1, 2,1), 8,34 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (t, 1H, J=8,8), 7,28 (d, 1H, J=8,0), 3,67 (sa, 4H), 2,37 (sa, 4H), 2,22 (s, 3H). 15
Los siguientes compuestos en la Tabla 26 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 431.
Tabla 26
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
432
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-(ciclopropylmetil) piperazin-1-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,895(a) 506,23
433
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 4-carboxamida 1,627(a) 496,25
434
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-(3-metoxipropil) piperazin-1-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,807(a) 524,24
435
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptane-2-carbonil)-5H- pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,790(a) 478,24
436
(S)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-(dimetilamino) pyrrolidine-1-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,813(a) 480,19
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
437
(R)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-(dimetilamino) pyrrolidine-1-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,817(a) 480,19
438
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7-(2-(dimetilamino)etil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7- dicarboxamida 1,853(a) 454,16
439
Ácido 4-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico 1,520(a) 384,13
440
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7-(2-morfolinetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4,7-dicarboxamida 1,75(a) 496,18
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
441
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metil-1,4-diazepane-1-carbonil)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,793(a) 480,19
442
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(1,4-oxazepane-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,827(a) 467,14
443
3-(4-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbonil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1] octane-8-carboxilato de terc-butilo 2,310(a) 578,34
444
1-(4-carbamoil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbonil)piperidin- 4-yl (metil)carbamato de terc-butilo 2,355(a) 580,37
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
445
7-(3,8-diazabiciclo [3.2.1]octane-3-carbonil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5H-pirido [3,2-b]indol- 4-carboxamida 1,847(a) 478,17
Condición a de la HPLC: Columna XTERRA®) C18 3.0 x 50mm S7, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM.
Ejemplo 446
8-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
446A. Preparación de 3-amino-6-bromo-2-(3-(morfolin-4-carbonil)fenil)isonicotinate de metilo
5
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 212C. EM (ESI+) m/z 420,03 (M+H)+.
446B. Preparación de 3-azido-6-bromo-2-(3-(morfolin-4-carbonil)fenil) isonicotinato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 212D. EM (ESI+) m/z 446,03 (M+H)+.
446C. Preparación de 2-bromo-8-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo 10
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 212E. EM (ESI+) m/z 418 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 12,03 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=8,6), 7,69 (d, 1H, J=8,5), 4,05 (s, 3H), 3,7-3,5 (am, 8H),
446D. Preparación de 2-bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
15
2-bromo-8-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxilato de metilo (220 mg, 0,526 mmol) se mezcló con NH3/MeOH(7N) (18 ml, 126 mmol) en un vial para microondas sellado. La mezcla se calentó a 105 ºC durante 2 horas
en un microondas. El filtrado se concentró para dar 205 mg el producto bruto. EM (ESI+) m/z 402,95 (M+H)+..
446. Preparación de 8-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
2-bromo-8-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (100 mg, 0,248 mmol), ácido fenilborónico (60,5 mg, 0,496 mmol), y fosfato potásico tribásico (168 mg, 0,794 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (23,64 mg, 0,050 mmol) y acetato de paladio (II) (5,57 mg, 0,025 mmol) se mezclaron con THF (4 ml) en un tubo para 5 microondas sellado. La mezcla se calentó en un microondas a 85 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 401,2 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,32 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=8,2), 7,60 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J=7), 3,7-3,5 (am, 8H),
Ejemplo 447 10
2-(1H-Indol-5-il)-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
2-bromo-8-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (60 mg, 0,149 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (72,3 mg, 0,298 mmol), fosfato potásico tribásico (134 mg, 0,476 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-fos) (24,43 mg, 0,060 mmol) y Pd(OAc)2 (6,68 mg, 0,030 15 mmol) se mezclaron con THF (2 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 85º C en un baño de aceite durante 3,5 horas. La CL/EM mostró que había cantidades residuales del producto formado. La mezcla de reacción se sopló hasta sequedad con soplador de N2. A la mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (34,4 mg, 0,030 mmol), tolueno (3 ml), MeOH (1,5 ml) y Na2CO3 (2M) (0,149 ml, 0,298 mmol). Después, la mezcla se calentó a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM 20 (ESI+) m/z 440,3 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,65 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J=8,2), 8,12 (d, 1H, J=8,5), 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=8,0), 7,41 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=8,0), 6,57 (s, 1H), 3,66 (sa, 8H),
Los siguientes compuestos en la Tabla 27 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 447. 25
Tabla 27
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
448
2-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,307(b) 454,3
449
2-(1H-indol-6-il)-7-(morfolin-4-carbonil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,977(a) 440,14
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
450
2-(benzofuran-5-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,148(a) 441,12
451
2-(benzo[b]thiophen-5-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2.315 (a) 457,03
452
2-(1H-indazol-5-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,767(a) 441,12
453
2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(morfolin- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,513.c) 455,1
454
2-(1-metil-1H-indazol-6-il)-7-(morfolin- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,002(a) 455,15
455
2-(2-metil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,903(a) 455,13
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
456
2-(benzo[d]thiazol-5-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,033(a) 458,08
457
2-(4-metil-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-7-(morfolin-4- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,062(a) 472,12
Condición a de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de MeOH - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mm Disolvente B: 95 % de MeOH - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mm Condición b de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 10 % CH3CN - 90 % H2O - 0,1 % TFA; Disolvente B: 90 % CH3CN - 10 % H2O - 0,1 % TFA. Condición c de la HPLC: Columna Luna C18 30 x 2, 3u, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM
Ejemplo 458
7-(morfolin-4-carbonil)-2-(4-morfolinfenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
2-bromo-8-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida (60 mg, 0,149 mmol), 4-(4-(4,4,5,5- 5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (86 mg, 0,298 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (12,15 mg, 0,015 mmol), y Na2CO3 (2M) (0,223 ml 0,446 mmol) se mezclaron con DME (4 ml) y MeOH en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 100º C en un baño de aceite durante 4 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 486,13 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,65 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J=7,9), 8,20 (d, 2H, J=8,9), 7,9 (s, 1H), 10 7,79 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5), 7,11 (d, 2H, J=9,2), 3,79 (t, 4H), J=4,9), 3,65-3,45 (am, 8H), 3,23 (t, 4H), J=4,9),
Los siguientes compuestos en la Tabla 28 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 459.
Tabla 28
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
459
2-(4-(cIclopropIlcarbamoIl) fenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 1,855(a) 484,13
460
7-(morfolin-4-carbonil)- 2-(4-(morfolinmetil) fenil)-5H- pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 2,005(a) 500,16
461
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(morfolin- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,710(a) 420,1
462
2-(1H-indol-6-il)-7-(morfolin-4-carbonil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,648(a) 392,03
463
2-(1-metil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin- carbonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,595(a) 405,1
464
2-(1-metil-3-(trifluoromeil)-1H-pirazol-5- il)-7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 2,152(a) 473,08
465
7-(morfolin-4-carbonil)-2-(3- morfolinfenil)-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,948(a) 488,19
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
466
7-(morfolin-4-carbonil)- 2-(3-(morfolinmetil) fenil)-5H- pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 2,047(a) 500,22
467
7-(morfolin-4-carbonil)-2-(4-(piperazin-1- il)fenil)-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,890(a) 485,18
468
2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-4-carboxamida 2,022(a) 499,23
Condición a de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de MeOH - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mm Disolvente B: 95 % de MeOH - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mm
Ejemplo 469
7-(Morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-1-carboxamida 5
469A. Preparación de 5-fenil-1,2,4-triazine-3-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo y tres bocas de 500 ml 2-amino-2-tiioxoacetato de etilo (2,5 g, 18,77 mmol) se mezclaron con etanol (25 ml). A esta solución naranja se añadió mediante un embudo de adición una solución de hidrazina (0,590 ml, 18,77 mmol) en etanol (15 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. 10 Se añadió 2-oxo-2-fenilacetaldehídor hidrato (2,86 g, 18,77 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla se agitó durante la
noche a TA en N2. La mezcla se concentró y se diluyó con 10 ml de CH2Cl2 y se purificó con BIOTAGE® con 0-20 % EtOAc en CH2Cl2. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, para dar 2,52 g del producto del título. EM (ESI+) m/z 229,95 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 9,82 (s, 1H), 8,30 (d, 2H, J=8,6), 7,7-7,6 (m, 3H), 4,65 (c, 2H, J=7,1), 1,55 (t, 3H), J=7,1),
469B. Preparación de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-1-carboxilato de etilo 5
(1H-Indol-6-il)(morfolin)metanona (200 mg, 0,869 mmol), 5-fenil-1,2,4-triazine-3-carboxilato de etilo (299 mg, 1,303 mmol) y 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano (556 ml, 3,91 mmol) se mezclaron en un vial para microondas sellado. La mezcla se calentó en un microondas a 185 ºC durante 8 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 430,09 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,82 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,47 10 (d, 1H, J=7,9), 8,27 (d, 2H, J=7,7), 7,81 (s, 1H), 7,56(t, 2H, J=7,6), 7,44 (t, 1H, J=7,3), 7,36 (d, 1H, J=7,9), 4,57 (c, 2H, J=7,1), 3,67-3,45 (am, 8H), 1,47 (t, 3H), J=7,1), Se usaron NOE y ghmbc para confirmar la estructura.
469. Preparación de 7-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-1-carboxamida
7-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-1-carboxilato de etilo (15 mg, 0,035 mmol) y NH3/MeOH 7N (1,5 ml, 10,50 mmol) se mezclaron en un tubo de microondas sellado y se calentó en microondas a 135°C durante 3,5 horas. 15 La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 401,07 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,83 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,43 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53(t, 2H, J=7,6), 7,42 (t, 1H, J=7,3), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5), 3,67-3,43 (am, 8H),
Ejemplo 470
20
7-morfolin-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida
470A. Preparación de 6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-ylcarbamato de terc-butilo
ácido 6-Bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxílico (20 g, 80,0 mmol) se mezcló con tamices moleculares 4A (20 g, 80,0 mmol) en dioxano (500 ml), A la mezcla se añadió Et3N (20,87 ml, 148 mmol) y difenilfosforazidato (32,1 ml, 148 25 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 2 horas. Se añadió tBuOH (57.4 ml, 800 mmol) a la mezcla y se cagitó a 80 ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de MeOH, 500 ml DE CH2Cl2, y se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró hasta sequedad. Se añadieron 100ml de MeOH, se formó un sólido marrón claro y se recogió mediante filtración, para dar 11,2 g del producto del título. EM (ESII) m/z 402,1 (M-H)
30
470B. Preparación de 7-amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida
6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-ylcarbamato de terc-butilo (2,2 g, 5,44 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (30 ml). Se añadió TFA (11 ml), 143 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a TA. La mezcla se concentró hasta sequedad. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido blanquecino se 5 recogió y se lavó con agua 2X y se secó al aire durante la noche, para dar el producto del título. EM (ESII) m/z 303,95 (M-H)
470C. Preparación de 3-bromo-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
7-Amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida (250 mg, 0,822 mmol), 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (0,387 ml, 3,29 10 mmol), carbonato sódico (697 mg, 6,58 mmol) se mezclaron en DME (4 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se cargó con N2, La mezcla se calentó en un microondas a 200 ºC durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (IEN) m/z 374,01 (M+H)+;
470. Preparación de 7-morfolin-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida (34 mg, 0,091 mmol), ácido fenilborónico (22,16 mg, 0,182 mmol), 15 aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,42 mg, 9,09 µmol), y Na2CO3 (2M) (0,182 ml, 0,363 mmol) se mezclaron con DME (1 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 85º C en un baño de aceite durante 3,5 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 372,13 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 11,12 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,5), 7,87 (d, 2H, J=8,3), 7,50 (m, 3H), 7,34 (t, 1H, J=7,4), 7,24 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9), 3,8 (m, 4H), 3,19 (m, 4H). 20
Los siguientes compuestos en la Tabla 29 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 470.
Tabla 29
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
471
3-(3-clorofenil)-7-morfolin-9H- carbazol-1-carboxamida 2.713 (a) 406,1
472
7-morfolin-3-m-tolyl-9H-carbazol-1- carboxamida 2,651(a) 386,17
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
473
3-(4-formyl-3-metilfenil)-7-morfolin- 9H-carbazol-1-carboxamida 2,395(a) 414,17
Condición a de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de MeOH - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mm Disolvente B: 95 % de MeOH - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mm
Ejemplo 474
3-(3-Metil-4-(morfolinmetil)fenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida 5
3-(4-formyl-3-metilfenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida (20 mg, 0,034 mmol), morfolina (0,05 ml, 0,574 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0,472 mmol) se mezclaron con THF (5 ml) y CH2Cl2 (2 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 485,25 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,6), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=8,0), 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, 10 J=7,6), 7,24 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,6, 1,9), 3,8 (t, 4H), J=4,7), 3,58 (sa, 4H), 3,49 (s, 2H). 3,19 (t, 4H), J=4,6), 2,45 (s, 3H), 2,4 (sa, 4H).
Ejemplo 475
7-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida 15
475A. Preparación de 3-bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
7-Amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida 470B (250 mg, 0,822 mmol), 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N- metiletanamina clorhidrato, mecloretanamina HCl (316 mg, 1,644 mmol) y carbonato sódico (436 mg, 4,11 mmol) se mezclaron en f-BuOH (5 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se cargó con N2, La mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 horas en un baño de aceite. 6 ml de DMF se añadieron a la mezcla y la mezcla se calentó en microondas a 160 ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el 5 producto del título. EM (ESI+) m/z 387,04 (M+H)+..
475. Preparación de 7-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fenil-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (35 mg, 0,090 mmol), ácido fenilborónico (22,04 mg, 0,181 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,38 mg, 9,04 mmol), y Na2CO3 (2M) (0,181 ml, 0,362 mmol) se mezclaron con DME (1 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 85º C en un baño de 10 aceite durante 3,5 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 385,19 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,5), 7,87 (d, 2H, J=7,4), 7,50 (m, 3H), 7,34 (t, 1H, J=7,3), 7,23 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H, J = 8,8, 2,1), 3,25-3,15 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 476 15
3-(3-clorofenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 475. EM (ESI+) m/z 419,15 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=1,5), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=1,8), 8,04 (d, 1H, J=8,9), 7,97 (t, 1H, J=1,8), 7,88 (d, 1H, J=7,9), 7,52 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2), 7,23 (d, 1H, J=2,1), 8,93 (dd, 20 1H, J = 8,5, 2,1), 3,25-3,15 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 477
3 -(3 -cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-morfolin-9H-c arbazole-1-carboxamida
477A. Preparación de 4-(4-bromo-2-clorobencil)morfolina 25
4-bromo-2-clorobenzaldehído (1 g, 4,58 mmol), morfolina (0,457 ml, 5,24 mmol), ácido acético (0,300 ml, 5,24 mmol) y tracetoxiborohidruro sódico (1,45 g, 8,84 mmol) se mezclaron con THF (4 ml) y MeOH en un vial para microondas sellado. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, La fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó en BIOTAGE® con 0-20 % 30 de EtOAc en hexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogieron y se concentraron, para dar 1,01g del producto del título. EM (ESI+) m/z 289,9 (M+H)+..
477B. Preparación de 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina
4-(4-Bromo-2-clorobencil)morfolina (500 mg, 1,721 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (481 mg, 1,893 mmol), acetato potásico (338 mg, 3,44 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (70,3 mg, 0,086 mmol) se mezclaron con dioxano (5 ml) en un tubo para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 100º C 5 durante 4 horas. La mezcla se filtró, se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 680 mg del producto bruto. EM (ESI+) m/z 338,04 (M+H)+..
477. Preparación de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 475. EM (ESI+) m/z 505,09 10 (M+H)+..
Ejemplo 478
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 475. EM (ESI+) m/z 518,26 15 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=8,8), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=7,9), 7,58 (d, 1H, J=8,0), 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,8), 3,62 (am, 10H), 3,22 (am, 4H), 2,46 (am, 4H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 479
20
7-(4-Benzylpiperazin-1-il)-3-m-tolyl-9H-carbazol-1-carboxamida
479A. Preparación de 7-(4-benzylpiperazin-1-il)-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida
7-Amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida 470B (400 mg, 1,315 mmol), N-benzyl-2-cloro-N-(2-cloroe- thil)etanamina clorhidrato (707 mg, 2,63 mmol) y carbonato sódico (697 mg, 6,58 mmol) se mezclaron en DMF (8 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se desgasificó y se cargó con N2, La mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 horas en un baño de aceite. La mezcla se calentó después en un microondas a 200 ºC durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 463,07 (M+H)+.. 5
479. Preparación de 7-(4-benzylpiperazin-1-il)-3-m-tolyl-9H-carbazol-1-carboxamida
7-(4-Benzylpiperazin-1-il)-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida (100 mg, 0,216 mmol), ácido m-tolilborónico (58,7 mg, 0,432 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (17,62 mg, 0,022 mmol), y Na2CO3 (2M) (0,432 ml, 0,863 mmol) se mezclaron con DME (4 ml) y MeOH en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 100º C en un baño de aceite durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del 10 título. EM (ESI+) m/z 475,12 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,6), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,0), 7,47 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7,9), 6,90 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1), 3,56 (s, 2H), 3,22 (am, 4H), 2,57 (am, 4H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 480
15
7-Amino-3-m-tolyl-9H-carbazol-1-carboxamida
7-Amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida 470B (350 mg, 1,151 mmol), ácido m-tolilborónico (313 mg, 2,302 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (94 mg, 0,115 mmol), y Na2CO3 (2M) (2,88 ml, 5,75 mmol) se mezclaron con DME (15 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 100º C en un baño de aceite durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 20 316,04 (M+H)+.. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 10,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=8,2), 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=7,6), 7,41 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,6), 7,14 (d, 1H, J=7,6), 6,81 (s, 1H), 6,5 (d, 1H, J=8,3), 5,24 (sa, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 481
25
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(piridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
481A. Preparación de 3-bromo-7-iodo-9H-carbazol-1-carboxamida
A una mezcla de 7-amino-3-bromo-9H-carbazol-1-carboxamida 470B (1 g, 2,79 mmo) y CH2Cl2 (100 ml) se añadió lentamente nitrito de isopentilo (1 ml,l, 7,48 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 60 ºC durante 45 minutos. 30 Se añadió yoduro de cobre (I) (0,266 g, 1,397 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó en microondas a 55 ºC durante 30 minutos adicionales. La mezcla se concentró. Se añadió EtOAc(50 ml) y se agitó durante 10 minutos y se
filtró. El sólido recogido se lavó con H2O 2 x 50 ml. El sólido restante se purificó usando HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESII) m/z 412,82 (M-H)
481B. Preparación de 3-bromo-7-(piridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-iodo-9H-carbazol-1-carboxamida (100 mg, 0,241 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (35,5 mg, 0,289 mmol), 5 aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39,4 mg, 0,048 mmol), y Na2CO3 (2M) (0,482 ml, 0,964 mmol) se mezclaron con DME (4 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 105º C en un baño de aceite durante 5 horas. La mezcla se usó como tal. EM (ESI+) m/z 365,88 (M+H)+..
481. Preparación de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(piridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
A la mezcla de reacción anterior (481 B) se añadió 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 10 il)bencil)morfolina 477B (0,098 g, 0,289 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adicional (0,020 g, 0,024 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 105 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESII) m/z 495,19 (M-H)
Ejemplo 482
15
3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(8-morfolinpiridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
482A. Preparación de 3-bromo-7-(6-morfolinpiridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-iodo-9H-carbazol-1-carboxamida 481A (100 mg, 0,241 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di- oxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (84 mg, 0,289 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39,4 mg, 0,048 mmol), y 20 Na2CO3 (2M) (0,802 ml, 1,205 mmol) se mezclaron con DME (4 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 105º C en un baño de aceite durante 5 horas. La mezcla se usó como tal. EM (ESI+) m/z 450,97 (M+H)-.
482. Preparación de 3-(3-cloro-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(8-morfolinpiridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
A la mezcla de reacción anterior (482A) se añadió 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 25 il)bencil)morfolina 477B (0,098 g, 0,289 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adicional (0,020 g, 0,024 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 105 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 582,21 (M+H)+.
Ejemplo 483
4-(8-carbamoil-6-(4-formyl-3-metilfenil)-9H-carbazol-2-il)-5,6-dihydropiridine-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
483A. Preparación de 4-(6-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)-5,6-dihydropiridine-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
5
3-Bromo-7-iodo-9H-carbazol-1-carboxamida 481A (200 mg, 0,482 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihydropiridine-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (194 mg, 0,626 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,030 mmol), y Na2CO3 (2M) (0,964ml, 1,928 mmol) se mezclaron con tolueno (10 ml) y MeOH (5 ml) en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 105º C en un baño de aceite durante 4 horas. La mezcla se usó como tal. EM (ESII) m/z 468,22 (M-H) 10
483. Preparación de 4-(8-carbamoil-6-(4-formyl-3-metilfenil)-9H-carbazol-2-il)-5,6-dihydropiridine- 1(2H)-carboxilato de terc-butilo
A la mezcla de reacción anterior (483A) se añadió ácido 4-formyl-3-metilfenilborónico (103 mg, 0,627 mmol), Pd(PPh3)4 (11,14 mg, 9,64 mmol) y Na2CO3 (2M) (0,482 ml, 0,964 mmol). La mezcla se agitó a 105 ºC durante 4 horas. La mezcla se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESII) m/z 15 508,31 (M-H)-.
Ejemplo 484
4-(8-carbamoil-6-(3-metil-4-(morfolinmetil)fenil)-9H-carbazol-2-il)-5,6-dihydropiridine-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 474. EM (ESI+) m/z 581,24 20 (M+H)+..
Ejemplo 485
3-(3-Metil-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(1,2,3,6-tetrahydropiridin-4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
4-(8-carbamoil-6-(3-metil-4-(morfolinmetil)fenil)-9H-carbazol-2-il)-5,6-dihydropiridine- 1(2H)-carboxilato de terc-butilo 484 (3 mg, 5,17 mmol) se mezclaron con TFA (0,2 ml, 2,60 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 ml). La mezcla se agitó a 5 TA durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar el producto del título como sal TFA. EM (ESI+) m/z 481,07 (M+H)+.. RMN de 1H (MeOD-d4) δ ppm 8,80 (d, 1H, J=1,8), 8,27 (d, 1H, J = 1,8), 8,2 (d, 1H, J=8,2), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5), 7,75 (d, 1H, J=1,3), 7,83 (d, 1H, J=7,9), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2, 1,5), 8,31 (sa, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,1-3,85 (m, 8H), 3,58 (t, 2H, J=8,1), 3,47-3,2 (m, 4H), 2,98 (sa, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 486 10
4-(8-carbamoil-8-(3-metil-4-(morfolinmetil)fenil)-9H-carbazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
4-(8-carbamoil-8-(3-metil-4-(morfolinmetil)fenil)-9H-carbazol-2-il)-5,8-dihydropiridine- 1(2H)-carboxilato de terc-butilo 484 (12 mg, 0,021 mmol) y paladio sobre carbono (20 mg, 0,019 mmol) se mezclaron con MeOH (10 ml) en un tubo para microondas sellado. La mezcla se agitó a TA con H2 en un globo durante la noche. La mezcla se filtró y después 15 se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 583,19 (M+H)-.
Ejemplo 487
3-(3-Metil-4-(morfolinmetil)fenil)-7-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
El producto del título se detectó y se aisló durante la HPLC preparativa de purificación del Ejemplo 488. EM (ESI+) m/z 20 483,20 (M+H)+..
Ejemplo 488
3-(6-Metilpiridin-3-il)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
488A. Preparación de 7-amino-3-(6-metilpiridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida
5
El compuesto del título se sintetizó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 480. usando ácido 6-metilpiridin-3-ilborónico. EM (ESI+) m/z 316,96 (M+H)+..
488. Preparación de 3-(6-metilpiridin-3-il)-7-morfolin-9H-carbazol-1-carboxamida
7-Amino-3-(6-metilpiridin-3-il)-9H-carbazol-1-carboxamida (134 mg, 0,284 mmol), 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (101 mg, 0,709 mmol) y Na2CO3 (180 mg, 1,703 mmol) se mezclaron con DMF (4 ml) en un vial para microondas sellado. La 10 mezcla se calentó en un microondas a 200 ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 387,00 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 ) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5), 8,05 (d, 1H, J=8,5), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J=8,2), 7,24 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J=8,6), 3,8 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 489 15
2-(5-Metilpiridin-3-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida
2-Bromo-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 325D (100 mg, 0,267 mmol), ácido 5-metilpiridin-3-ilborónico (51,1 mg, 0,373 mmol), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10,88 mg, 0,013 mmol), y Na2CO3 acuoso (0,66 ml 1,333 mmol) se mezclaron con DME (4 ml) y MeOH en un vial para microondas sellado. La mezcla se aclaró con N2 y se calentó a 20 110º C en un microondas durante 1 hora. La mezcla se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (ESI+) m/z 387,97 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 )δ ppm 11,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8,6), 7,87 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,1), 3,81 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,44 (s, 3H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 30 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el 25 Ejemplo 489.
Tabla 30
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
490
2-(5-cloropiridin-3-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,422(a) 407,93
491
2-(2-cloropirimidin-5-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,222(a) 409,03
492
2-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)-7- morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 2,447(a) 422,05
493
2-(3-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6- il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4- carboxamida 1,973(a) 428,07
494
7-morfolin-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-iil)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 1,985(a) 414,05
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
495
7-morfolin-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)-5H-pirido[3,2-b] indol-4-carboxamida 2,432(a) 442,02
496
2-(6-(metilcarbamoil) piridin-3-il)-7- morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 2,042(a) 431,06
497
2-(6-cloropiridin-3-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,282(a) 408,02
498
2-(6-etilpiridin-3-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,290(a) 402,12
499
2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,325(a) 414,11
500
2-(6-(hidroximetil) piridin-3-il)-7- morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 1,857(a) 404,06
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
501
2-(4-cloro-3-metilfenil)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,545(a) 421,01
502
2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-7- morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 2.741 (a) 474,96
503
2-(6-(dimetilamino) piridin-3-il)-7- morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 2,205(a) 417,10
504
7-morfolin-2-(6-morfolinpiridin-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 2,133(a) 459,10
505
2-(2-metilpiridin-5-il)-7-morfolin-5H-pirido[3,2-b]indol-4-carboxamida 1,983(a) 389,08
506
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-7- morfolin-5H-pirido [3,2-b]indol-4- carboxamida 2,338(a) 473,08
Condición a de la HPLC: Columna Luna C18 3,0 x 50 mm S10, 3 min; gradiente: 0-100 % B; 4 ml/min. Disolvente A: 5 % de MeOH - 95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de MeOH - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM
Ejemplo 507
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
El ácido 8-Carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-carboxílico (16 mg, 0,042 mmol, Ejemplo 395), HATU (24,12 mg, 0,063 mmol) y DIPEA (0,022 ml, 0,127 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml) y se agitaron durante 10 5 minutos. Se añadió pirrolidina (9,2 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La purificación mediante HPLC repa. dio 9,4 mg de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. Tiempo de retención en HPLC 4,36 min (Ascentis 4,6x50mm 5 um C18, 2 ml/min, 0 a 100 % de B; 8 minutos, después 100 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc 10mM; EM (ESI+) m/e 432 [M+H]+. 10
Los siguientes compuestos en la Tabla 31 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 507. Los productos de reacción brutos para los Ejemplos 514, 523 y 528 se secaron y desprotegieron mediante TFA en DCM (DCM, 0,5 ml, TFA, 0,5 ml) durante 2 horas a TA antes de la purificación.
Tabla 31
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
508
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(tiomofolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,51(a) 464
509
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(2-(hidroximetil) piperidin-1-carbonil)-9H-carbazol- 1-carboxamida 4,08(a) 476
510
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(3-(hidroximetil) piperidin-1-carbonil)-9H-carbazol- 1-carboxamida 3,88(a) 476
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
511
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N7,N7-dimetil-9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 4,06(a) 406
512
N7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-1 J- dicarboxamida 3,18(a) 452
513
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-(2-(2-hidroxietoxi) etil)-1-piperazinil) carbonil)- 9H-carbazol-1-carboxamida 3,53(a) 535
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
514
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-1-piperazinilcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 3,76(a) 447
515
7-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil) carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 4,54(a) 476
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
516
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-(hidroxemetil)-2-piperidinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,64(a) 476
517
7-(((3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil) carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 3,91(a) 475
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
518
7-(((3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil) carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 3,94(a) 475
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
519
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-piridinilmetil)-1-piperaziil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 4,07(a) 538
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
520
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-(2-pididinilmetil)-1-piperaziil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,98(a) 538
521
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N7-metil- N7-(2-(metilsulfonil) etil)-9H-carbazol-1 J- dicarboxamida 3,83(a) 498
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
522
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-(3-metoxipropil)-1-piperazinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 4,01(a) 519
523
N7-(trans-4-aminociclohexil)-3-(3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-1 7- dicarboxamida 3,81(a) 475
524
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N7-metil-(2-1H-imidazol-1-il)etil-9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 3,61(a) 472
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
525
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((4-(4morfolinil)-1-piperidinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,84(a) 531
526
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((2-(hidroxemetil)-4-morfolinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,51(a) 478
527
3-(3-fluoro-4-mettoxifenil)-7-((4-metoxi-1-piperidinil)carbonil-9H-carbazol-1- carboxamida 4,32(a) 476
528
7-((1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] oct-3-ilcarbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 3,91(a) 473
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
529
4-((8-carbamoil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-2-il) carbonil)-1- piperazincarboxilato de metilo 4,11(a) 505
530
7-(((3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil)carbonil)-3-(2-fluoro-4-meroxifenil)-9H-carbazol-1-carboxamida 3,62(b) 475
531
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N7-metil- N7-(2-(fenilsulfonil)etil)-9H-carbazol-1,7- dicarboxamida 4,41(b) 560
532
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((3-hidroxi-3-metil-1-piperidinil)-carbonil)-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,41(b) 494 [M+H20+H]+
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
533
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((tiomorfolin-S-óxido)-4- carbonil-9H-carbazol-1- carboxamida 3,40(b) 480
534
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(((-2-(metoximetil)-4-morfolinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 3,99(b) 492
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
535
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(((-2S)-2-(metoximetil)-4-morfolinil)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 4,09(b) 492
536
7-((3-ciano-4-morfolinil)carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,32(b) 473
537
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 4,17(b) 487
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
538
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(1,4- oxazepan-4-ilcarbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida 3,93(b) 462
539
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil-9H-carbazol-1 -carboxamida 4,15(b) 474
540
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2- carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 3,79(b) 473
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
541
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N7-(1-(4-piridinilmetil)-4-piperidinil-9H-carbazol-1,7-dicarboxamida 4,06(b) 552
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
542
7-((4,4-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)carbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 4,62(b) 565
543
3-(3-fiuoro-4-metoxifenil)-7-(((3R,5S)-3,4,5-trimetil-1 -piperazinil) carbonil)-9H- carbazol-1 -carboxamida 3,99(b) 489
544
3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 4,47(a) 556
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (ESI) m/z *.
Condición a de la HPLC: Ascentis 4,6x50mm 5 um C18, 2 ml/min, 0 a 100 % de B; 8 minutos, después 100 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM Condición b de la HPLC: SUPELCO® Ascentis Express 4,6 x 50mm 2,7 um C18. 2 ml/min, 0 a 100 % de B; 8 minutos, después 100 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - -95 % de H2O - NH4OAc. 10mM Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM Las señales de EM observadas son consistentes con [M+H]+ excepto en los ejemplos en los que se mencione específicamente.
Ejemplo 545
3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (33 mg, 0,075 mmol, Ejemplo 144A) se disolvió en MeOH (0.8 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (55,7 mg, 0,32 mmol), 5 seguido de la adición de Na2CO3 (0,2 ml de una solución 2M ac.) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,2 mg, 7,50 mmol) y tolueno (1,2 ml). El vial se selló y se calentó en un reactor de microondas BIOTAGE® durante 15 minutos a 180 ºC. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disolvió en DMF + isopropanol y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar 8,0 mg de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)- 7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida. Tiempo de retención en HPLC 4,72 min 10 (SUPELCO® Ascentis Express 4,8x50mm 2,7 um C18, 2 ml/min, 0 a 100 % de B; 8 minutos, después 100 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc 10mM; EM (ESI+) m/e 452 [M+H+].
Los siguientes compuestos en la Tabla 32 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 545. 15
Tabla 32
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
546
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(3-tienil)-9H- carbazol- 1-carboxamida 4,04 408
547
3-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida 4,85 434
548
3-(3-acetamidofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,28 457
549
3-(3,4-difluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,47 436
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
551
3-(3,5-difluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,53 436
553
3-(4-cloro-4-fluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,79 452
554
4-(1-carbamoil-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- il)benzoato de metilo 4,08 458
556
3-(4-acetamidofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,12 457
557
3-(1-ciclopenten-1-il)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,36 390
558
3-(4-(dimetilcarbamoil) fenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,22 471
559
3-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,40 419
(continuación)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
560
3-(4-cloro-4-fluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,71 452
561
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(5-pirimidinil)-9H-carbazol- 1-carboxamida 2,68 402
562
3-(2-metoxi-5-pirimidinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,13 432
563
3-(3-ciano-4-fluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,22 443
564
3-(3-cloro-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,36 435
565
3-(4-(ciclopropilcarbamoil) fenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,31 483
567
3-((E)-2-(4-metoxifenil) vinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,56 456
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
568
3-(2,6-cloro-3-piridinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,10 437
569
3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,59 462
Condiciones de la HPLC: SUPELCO® Ascentis Express 4,6 x 50mm 2,7 um C18. 2 ml/min, 0 a 100 % de B; 8 minutos, después 100 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc. 10mM Todas las señales de EM obsevadas son consistentes con [M+H]+.
Ejemplo 570
(E)-7-(morfolin-4-carbonil)-3-styryl-9H-carbazol-1-carboxamida
3-Bromo-7-(morfolin-4-carbonil)-9H-carbazol-1-carboxamida (40 mg, 0,10 mmol, Ejemplo 144A) y di- 5 ciclohexy(2',6'-dimetoxibifenil-2)fosfina (8.2 mg) se disolvieron en dioxano (1,5 ml) y se añadió a un vial de 2 ml para microondas que contenía ácido (E)-estilborónico (37 mg, 0,25 mmol), seguido de la adición de fosfato potasico (65 mg en 0m15 ml de agua) en los viales anteriores. Se añadió Pd(OAc)2 (4,49 mg, 20,00 µmol) como un sólido. El vial se selló y se calentó hasta 130 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción bruta se evaporó hasta sequedad, se disolvió en DMF + MeOH (1,2 ml + 0,4 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que 10 contenían el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar 1,4 mg de (E)-7-(morfolin-4-carbonil)-3-styryl-9H-carbazol-1-carboxamida.. Tiempo de retención en HPLC 4,39 min (SUPELCO® Ascentis Express 4.5x50mm 3 um C18, 2 ml/min, 5 a 95 % de B; 8 minutos, después 95 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % de CH3CN - 5 % de H2O - NH4OAc 10mM; EM (ESI+) m/e 426 [M+H+]. 15
Los siguientes compuestos en la Tabla 33 se han sintetizado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 570.
Tabla 33
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
571
3-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,38 432
572
3-(4-fluoro-4-metilfenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,27 432
573
3-(1-diclorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,32 404
574
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(4-(4-morfolinil) fenil)-9H-carbazol-1-carboxamida 3,63 485
575
3-(4-metill-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3- ilcarbonil)-7-(4-metoxifenil)-9H- carbazol-1-carboxamida 5,22 565
576
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(6-quinolinil)-9H- carbazol-1-carboxamida 3,34 451
577
3-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,80 480
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
578
3-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,41 498
579
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(2,4- morfolinil)-5-pirimidinil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,25 487
580
7-(4-morfolinilcarbonil)-3-(2-(1-piperidinil)-5-pirimidinil-9-H-carbazol-1-carboxamida 4,26 485
581
3-((E)-2-ciclopropilvinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,01 390
582
3-(2-benciloxi)-5-piriidinil)-7(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,14 508
583
3-(2-ciano-5-pirimidinil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 5,43 427
584
3-(1,3-benzotiazol-5-il)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,80 457
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre Tiempo de retención (min) EM (+ESI) m/z *
585
3-(1-carbamoil-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-3-il)-5- clorobenzoato de metilo 4,48 492
588
3-(2-metil-2H-indazol-6-il)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 3,21 454
587
3-(2,4-difluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,02 438
588
3-(2,3-difluorofenil)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,04 436
589
3-(4-etoxi-3-fluorofenill)-7-(4- morfolinilcarbonil)-9H-carbazol-1- carboxamida 4,31 462
590
7-(4-morfolinilcarbonil) 3-(3-(trifluorometoxi) fenil)-9H- carbazol-1-carboxamida 4,63 484
Condiciones de la HPLC: SUPELCO® Ascentis Express 4,5 x 50mm 3 um C18. 2 ml/min, 5 a 95 % de B; 8 minutos, después 95 % de B durante 1 minuto. Disolvente A: 5 % de CH3CN - 95 % de H2O - NH4OAc 10mM; Disolvente B: 95 % CH3CN - 5 % H2O -NH4OAc 10mM Todas las señales de EM observadas son consistentes con [M+H]+.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de 5
    R1 es -CONH2;
    D es N o CR5;
    E es N, N(+)-O(-) o CR6;
    Z es un enlace, NR, CRR, -CH=CH-, O o S; 10
    R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra;
    R4 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, -(CH2)rSR10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, 15 NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R, SO2R10, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra;
    R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-4;
    R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4;
    R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido 20 con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; 25
    R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p 30 sustituido con 0-2 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
    R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; 35
    R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; o
    R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al 40 que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
    Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSR-b, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc,
    -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r, de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O- o -O- CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; 5
    Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd;
    Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
    Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con 0-1 Rf, 10 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, ;
    Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo; r es 0, 1, 2, 3, o 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que
    E es N o CR6; 15
    Z es un enlace, NR, CRR, O, o S;
    R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;
    R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, 20 -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R;
    R5 y R6 son independientemente H o alquilo C1-4;
    R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r 25 de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
    Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, 30 -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;
    Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6, o 35 (CH2)r-fenilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    R2 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra; y Z es un enlace o -CH=CH-.
  4. 4. El compuesto según las reivindicaciones 1-3, en el que 40
    R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituido con 45 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo,
    o
  5. 5. El compuesto según las reivindicaciones 1-4, en el que
    R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 5 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a, en el que el sistema heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo y tetrahidropiranilo; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el heteroarilo es piridinilo, pirrolidinilo o imidazolilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo 10 heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituido con 0-2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo,
  6. 6. El compuesto según las reivindicaciones 1-5, en la que 15
    R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o un heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, 20 pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, diazepinilo, azetidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en la que n se selecciona de 1 o 2.
  7. 7. El compuesto según las reivindicaciones 1-6, en el que
    R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, o piperidinilo sustituido con 0-3 Ra, 25
    R10 es hidrógeno. alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra, en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo; o
    R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rd, como alternativa R11 y R12, junto
    con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona de
    5
    y
    Z es un enlace o -CH=CH-.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde
    D es CR5;
    E es N o CR6; 10
    Z es un enlace;
    R2 es fenilo, naftilo, piridilo, benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Ra;
    R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -(CH2)r-O-R10, -NR7R8, -NH-CO-R10, -NH-CO-O-R9, NH-CO-NR7-R, -CO-O-R, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; 15
    R5 y R6 son H;
    R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a,
    en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo o propilo; ciclohexilo sustituido con 0-2 R7a; un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; en donde el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y 20
    R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, diazapenilo, pirrolidinilo,
    25
    R7a es hidrógeno, =O, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal 5 cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en donden se selecciona de 1 o 2;
    R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo; o piperidinilo;
    R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo; un piperidinilo sustituido con 0-1 Ra.
  10. 10. Un compuesto según las reivindicacones 1 y 8-9, en el que 10
    Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12,- (CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, 15 piridinilo o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O- o -O-CF2-O-, en donde n se selecciona de 1 o 2;
    Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd;
    Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o (CH2)r-fenilo; 20
    Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o (CH2)r-fenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con 0-1 Rf, 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo;
    Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo; r es 0, 1, 2, o 3;
  11. 11. Un compuesto según las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto de Fórmula (I) es: 25
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que 30
    Z es un enlace;
    R2 es fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra, en donde el sistema heterocíclico es piridilo, indazolilo, pirazolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo o tiofenilo;
    R4 es, de forma independiente, -CO-NR7-R8, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 35 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
    R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo de 5-10 miembros, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 R7a; 40
    R7a es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, NO2 -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -(CH2)rNR11R12, -NRbC(O)ORc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra, en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo o piperidinilo, como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; R11 y R12 son, de forma independiente, 45 hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rd,
    Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, OC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12,
    -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRe, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-2 Rb, en donde el carbociclo es ciclopropilo o ciclohexilo, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Rb; en dondeel heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo 5 forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, o -O-CF2-O-, en donde n se selecciona de 1 o 2;
    Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; y R es 0. 1, 2, o 3.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitopenia esencial, mielofibrosis), mieloma múltiple.
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