ES2492499T3 - Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado entre: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-trifluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

Description

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20-23 °C durante 30 min y la agitación se detuvo. Se descartó la capa acuosa. Se añadió HCl 2N (~ 410 ml) a la capa orgánica para ajustar el pH a 6,0-6,5, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (~30 ml) para ajustar el pH ~ 8,5. Se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 15 % (2000 ml). La capa orgánica se concentró a vacío (80 torr, 10,6 kPa) con una 5 temperatura de baño de 45 °C para dar una solución de color marrón (780 g). La solución se diluyó con 2-metilTHF (3500 ml), y a continuación se añadió una suspensión de carbón activado PICA HP 120N (90 g, CDH858) en 2-metilTHF (1 l). La suspensión resultante de color negro se calentó a 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 16 h. Después del reposo de 16 h, el contenido en paladio fue de 309 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El matraz de reacción se enjuagó con 2-metilTHF (500 ml). 10 El líquido del enjuagado se vertió seguidamente por la torta del filtro PICA/celite. A este filtrado se añadió resina PL-TMT (90 g). La suspensión resultante se calentó a 60 °C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 4

h. Después de 4 h a 60 °C, el contenido en Pd fue de 2,3 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó durante toda la noche a 20 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El filtrado se concentró a vacío (100 -80 torr, 13,3-10,7 kPa) a 40 -45 °C para obtener un aceite de color naranja. Este aceite residual

15 se disolvió en 3 l de etanol 200 proof por calentamiento a 78 °C. La solución resultante de color naranja transparente se enfrió a continuación a 20 °C durante 3h, y se formó un precipitado. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se mantuvo a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol (300 ml). El sólido se secó 14 h a 40 °C para obtener el compuesto del título; PF: 186-189 °C.

20 Los compuestos se la siguiente tabla 1 se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados:

Tabla 1

Nº Comp.

Estructura A375 CP CI50 (p.M) BRAF V600E biochemical CI50 (mM) Datos físicos RMN 1H 400 MHz y/o MS (m/z)

1

0,002 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 568,2 (M + 1).

2

imagen38 0,018 0,0008 MS m/z 522,1 (M + 1)

39

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3

0,002 MS m/z 534,1(M + 1)

4

0,033 0,0023 MS m/z 506,1(M+1)

5

imagen39 0,001 0,0002 MS m/z 550,1 (M + 1)

40

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6

0,046 0,0039 MS m/z 524,2 (M + 1)

7

0,008 0,0007 MS m/z 552,2 (M + 1)

8

0,027 MS m/z 588,2 (M + 1)

41

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9

0,002 0,0003 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,63 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H).MS m/z 540,1 (M + 1)

10

0,003 0,0006 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, 6H), 1,12 (d, 3H); MS m/z 524,1 (M + 1).

11

0,003 0,0005 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,54 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 526,0 (M + 1).

12

imagen40 0,004 0,00095 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (d, 6H), 1,10 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.

42

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13

0,006 0,0010 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.

14

0,079 MS m/z 523,1 (M + 1)1

15

0,004 0,0011 MS m/z 540,1 (M + 1)

16

1,4 0,024 MS m/z 507,2 (M + 1)

43

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17

0,002 MS m/z 478,1 (M + 1)

18

0,012 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,61 (hept, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H). 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,23 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 573,1 (M + 1).

19

0,093 0,0061 MS m/z 524,1 (M + 1)

20

0,007 0,0008 MS m/z 540,2 (M + 1)

44

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21

0,045 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, 6H), 1,05 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ .

22

0,006 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ .

23

1,15 MS m/z 488,2 (M + 1)

24

0,023 MS m/z 550,1 (M + 1)

45

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25

0,002 MS m/z 566,1 (M + 1)

26

0,014 0,0017 MS m/z 538,2 (M + 1)

27

>20 0,39 MS m/z 532,2 (M + 1)

28

imagen41 0,55 0,09 MS m/z 496,1 (M + 1)

46

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29

0,076 0,008 MS m/z 439,0 (M + 1)

30

0,069 0,0043 MS m/z 425,1 (M + 1)

31

0,18 0,0008 MS m/z 497,9 (M + 1)

32

0,031 0,0029 MS m/z 540,1 (M + 1)

47

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33

0,007 MS m/z 582,1 (M + 1)

34

0,013 0,0027 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,62 (hept, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 552,1 (M + 1).

Ejemplo 122

Ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia amplificada B-Raf V600E/Mek (B-Raf V600E Biochemical) 5

B-Raf (V600E; 4 pM) y Mek biotinilado (quinasa de muerte; 10 nM) se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 15 mM de MgCl2, 0,01 % de BSA y DTT 1 mM) y se dispensaron 10 ml por pocillo en placas de ensayo (placas de ensayo de 384 pocillos Greiner de color blanco nº 781207) que contenían 0,5 ml de 40X de un compuesto de la invención diluido en DMSO al 100 %. La placa se incubó durante 60 minutos a

10 temperatura ambiente.

La reacción de actividad de la quinasa B-Raf se inició por adición de 10 ml por pocillo de 2X ATP (10 M) diluido en tampón de ensayo. Tras 3 horas, las reacciones se detuvieron por adición de 10 ml de reactivo de detención (EDTA 60 mM, Tween 20 al 0,01 %). El producto fosforilado se midió usando un anticuerpo contra p-MEK de conejo (Cell 15 Signaling, nº 9121) y el kit de detección Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer nº 6760617R), por adición de 30 ml al pocillo de una mezcla del anticuerpo (dilución 1:2000) y perlas de detección (dilución 1:1000 de ambas perlas) en tampón de perlas (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,01 %). Las adiciones se llevaron a cabo en condiciones de oscuridad para proteger las perlas de detección de la luz. Se colocó una tapa en la parte superior de la placa, y la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. La luminiscencia se leyó en un instrumento PerkinElmer Envision. La

20 concentración de cada compuesto que ocasionaba una CI de inhibición del 50 % (CI50) se calculó mediante regresión no lineal usando el programa informático para análisis de datos XL Fit.

Los compuestos de la invención, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro descritos en la presente 25 solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran preferiblemente un valor de CI50 en el intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, preferiblemente inferior al 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para V600E B-Raf.

Por ejemplo, los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención en el ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia se han señalado en la Tabla, más arriba. 30

48

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hepáticos (0,5 mg/ml) procedentes de diferentes especies (ratón, ratas, mono, perro y ser humano) y NADPH (1 mM)

en tampón fosfato de potasio 100 mM a 37 °C. En los puntos temporales de reacción específicos (0, 5, 10 y 30

minutos), se extrajeron alícuotas de la reacción y las reacciones se finalizaron por adición de acetonitrilo enfriado en

hielo que contenía un patrón interno de espectrometría de masas. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se

5 analizó mediante LC-MS/MS. La semivida metabólica in vitro (t1/2, min) y el aclaramiento intrínseco (CLint, ml/min/mg)

se basan en la velocidad y extensión del metabolismo del compuesto de ensayo, determinadas a partir de la

desaparición del compuesto progenitor de la mezcla de reacción. Estos valores se pueden escalar para predecir la

tasa de aclaramiento hepático (CLh, ml/min/kg) y la tasa de extracción (ER, expresadas como cociente entre el

aclaramiento metabólico hepático previsto y el flujo de sangre hepática en dichas especies). Por lo general, los 10 compuestos con un valor de CLint o ER in vitro elevado previsto se consideran con un elevado riesgo de metabolismo

limitante de la exposición in vivo.

Las tasas de extracción medidas para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.

Comp.

Estructura ER Humano ER Ratón

9

<0,21 0,48

7

0,65 0,91

4

<0,31 0,40

50

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6

0,69

3

0,69 0,85

1

0,66 0,79

Ejemplo 128

Ensayo del gen indicador Bright-Glo para la quinasa MAP A549 p38a

5 Las células A549 se transfectaron de forma estable con el indicador impulsado por el promotor de la IL-8, pGL3-IL8-Luc. Las células se sembraron en placas a 4x105/ml en placas de 384 pocillos opacas de color blanco (40ul/pocillo, CD-FBS al 5 %, 1xP/S, DMEM) y se incubaron durante toda la noche (18-20 horas) a 37 °C. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO, y a continuación se añadieron 50 nl de solución de ensayo a la

10 incubación ((concentración final en DMSO del 0,1 %). Tras incubación con el compuesto de ensayo durante 30 min, las células se estimularon con 1 ng/ml de IL-1 beta (10 ul de una solución 5 ng/ml por pocillo). Se añadió Bright-Glo (25ul/pocillo) para medir la expresión de la luciferasa tras 7-8 h de estimulación. Los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.

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Comp.

Estructura A549 p38 RGA CI50 (M-M) A375 CP CI50 (mM) cociente (p38 RGA)/ (A375)

9

2,2 0,002 1100

32

0,69 0,031 91

29

17 0,076 220

Ejemplo 129

Ensayo farmacocinético in vivo

5 Ensayo farmacocinético completo: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola

o bien por vía oral mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después

10 de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el plasma. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.

Ensayo farmacocinético rápido: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola

15 o bien por vía oral (oralmente) mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se separó y combinó para los tres animales en cada punto temporal por ruta de dosificación. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.

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En los estudios farmacocinéticos tanto completo como rápido, los siguientes parámetros se calcularon mediante un análisis de regresión no compartimentado con el programa informático Winnonlin 5.0

(Pharsight, Mountain View, CA, EE.UU.): aclaramiento en plasma (Cl), concentración máxima en plasma (Cmax), área bajo la curva concentración-tiempo (ABC 0-inf) en plasma, y porcentaje de biodisponibilidad oral (F %).

Los parámetros farmacocinéticos en ratón para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.

Nº compuesto

Estructura Dosis (mg/kg),Oral/IV CI (ml/min/kg) POABC (h*(imagen43M) PO Cmax (imagen44M) F( %)

9

imagen45 10/2 4,3 ± 0,4 30 ± 4 27 ± 4 43 ± 6

7

10/2 99 ± 13 0,24 ± 0,21 0,15 ± 0,07 8 ±7

4

imagen46 10/2 41 ± 9 3,0 ± 0,5 2,0 ± 0,5 36 ± 6

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6

imagen47 10/2 61 ± 6 1,1 ± 0,2 0,60 +0,02 15 ± 3

3

imagen48 5/2 51 (n=l) 0,20 (n=l) 0,07 (n=l) 6 (n=l)

1

imagen49 5/2 7,0 (n=l) 9,7 (n=l) 7,4 (n=l) 46 (n=l)

Los compuestos de Fórmula I, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro e in vivo descritos en la presente solicitud. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferentemente un valor de CI50 en el ensayo

5 de proliferación con células A375 CP en el intervalo de 250 nM o mejor, preferiblemente inferior a 200 nM, 150 nM, 100 nM y 50 nM.

El grupo 2-(metoxicarbonilamino)-1-propilo de R1 proporciona un nivel preferido de actividad y selectividad comparado con otras quinasas incluyendo p38. Por ejemplo, se produce un aumento en la actividad superior a 30 veces, entre los 10 compuestos 9 y 29 cuando la CI50 de A375 es de 2 nM y 76 nM, respectivamente.

El diseño de sustitución de los compuestos de Fórmula Ib es óptimo para la estabilidad metabólica (ER en ratón y ser humano) con flúor o cloro en la posición R5 y flúor, cloro, o metilo en la posición R3. Compare, por ejemplo, el valor de

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Claims (1)

1. imagen1

   imagen2

   imagen3