ES2517366T3

ES2517366T3 - New complex for the treatment and / or prophylaxis of parasitic infections

Info

Publication number: ES2517366T3
Application number: ES10809659.5T
Authority: ES
Inventors: Ashok Kumar; Dharmendra Singh; Pramilkumar Mathur; Vitthal Syryabhan Buchude
Original assignee: Ipca Laboratories Ltd
Current assignee: Ipca Laboratories Ltd
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2014-11-03
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: WO2011021230A2; EP2467358A4; WO2011021230A3; US20120136062A1; EP2467358A2; EP2467358B1; US8987234B2

Abstract

Complejo de atovacuona-proguanil.Atovaquone-proguanil complex.

Description

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DESCRIPCIÓN DESCRIPTION

Nuevo complejo para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones parasitarias New complex for the treatment and / or prophylaxis of parasitic infections

5 Campo técnico de la invención: 5 Technical field of the invention:

Esta invención se refiere a compuestos complejos nuevos que se componen de un compuesto antineumocístico y de un compuesto antimalárico, al proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas y a los usos de dichos complejos para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones parasitarias. This invention relates to novel complex compounds that are composed of an pneumocystic compound and an antimalarial compound, the process for its preparation, the pharmaceutical compositions and the uses of said complexes for the treatment and / or prophylaxis of parasitic infections.

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Antecedentes de la invención: Background of the invention:

La malaria es una enfermedad infecciosa que causa una morbilidad y mortalidad graves, con un número estimado de 300-500 millones de casos en todo el mundo y más de un millón de muertes al año en solo el África subsahariana, y los Malaria is an infectious disease that causes severe morbidity and mortality, with an estimated number of 300-500 million cases worldwide and more than one million deaths a year in sub-Saharan Africa alone, and

15 pacientes afectados pertenecen a cualquier grupo de edades. La enfermedad es causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium, transmitidos por mosquitos. Las formas más graves de la malaria son causadas por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax, pero otras especies (por ejemplo, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium Knowlesi [iota]) también pueden infectar a los seres humanos. 15 affected patients belong to any age group. The disease is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, transmitted by mosquitoes. The most severe forms of malaria are caused by Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, but other species (for example, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae and Plasmodium Knowlesi [iota]) can also infect humans.

20 Los fármacos más comunes en el tratamiento/profilaxis de la malaria son, por ejemplo, la atovacuona, el proguanil como sal de hidrocloruro y la primaquina. 20 The most common drugs in the treatment / prophylaxis of malaria are, for example, atovaquone, proguanil as hydrochloride salt and primaquine.

La atovacuona (Fórmula I), cuyo nombre químico es trans-2-[4-(4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftoquinona, es una hidroxi-1,4-naftoquinona, un análogo de ubiquinona, con actividades antineumocísticas y antimaláricas. Se ha divulgado Atovaquone (Formula I), whose chemical name is trans-2- [4- (4-chlorophenyl) cyclohexyl] -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, is a hydroxy-1,4-naphthoquinone, a ubiquinone analog , with anti-pneumocystic and antimalarial activities. It has been disclosed

25 previamente, por ejemplo, en la Patente Europea nº 1,23,238 que la atovacuona es activa (en animales e in vitro) contra Pneumocystis (carinii) jirovecii, Plasmodia y las formas de taquizoitos y quistes de Toxoplasma gondii. 25 previously, for example, in European Patent No. 1,23,238 that atovaquone is active (in animals and in vitro) against Pneumocystis (carinii) jirovecii, Plasmodia and the forms of tachyzoites and cysts of Toxoplasma gondii.

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40 Fórmula I 40 Formula I

El proguanil (Fórmula II) como sal de hidrocloruro es un fármaco bien conocido que se utiliza principalmente para la profilaxis, pero que no se utiliza normalmente para el tratamiento de la malaria. El cicloguanil es un metabolito del proguanil y se estima que su formación in vivo es responsable de la actividad antimalárica del proguanil. Se trata de uno Proguanil (Formula II) as a hydrochloride salt is a well-known drug that is mainly used for prophylaxis, but is not normally used for the treatment of malaria. Cicloguanil is a metabolite of proguanil and it is estimated that its in vivo formation is responsible for the antimalarial activity of proguanil. It's about one

45 de los fármacos antimaláricos más seguros y se puede administrar a niños pequeños y a mujeres embarazadas. 45 of the safest antimalarial drugs and can be given to young children and pregnant women.

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El control de la malaria se ha visto obstaculizado por la propagación de la resistencia a fármacos en los parásitos Plasmodium y en el insecto vector Anopheles, así como por la falta de una vacuna eficaz (Moorthy, V.S. et al., 2004, 60 Lancet 363:150-156). Con el fin de combatir la resistencia a los fármacos y mejorar la quimioterapia antimalárica, se Malaria control has been hampered by the spread of drug resistance in Plasmodium parasites and in the Anopheles vector insect, as well as the lack of an effective vaccine (Moorthy, VS et al., 2004, 60 Lancet 363 : 150-156). In order to combat drug resistance and improve antimalarial chemotherapy, it

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utiliza una combinación de fármacos antimaláricos, ya sea de forma simultánea o secuencial. Se ha divulgado previamente una de estas combinaciones de atovacuona y proguanil como sal de hidrocloruro (nombre comercial: Malarone) para el tratamiento de la malaria en WO9412164, US6413993, WO2009001367 y WO2009042960. It uses a combination of antimalarial drugs, either simultaneously or sequentially. One of these combinations of atovaquone and proguanil has been previously disclosed as a hydrochloride salt (trade name: Malarone) for the treatment of malaria in WO9412164, US6413993, WO2009001367 and WO2009042960.

La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con muy poca solubilidad y biodisponibilidad, clasificada de acuerdo con el sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés, Biopharmaceutical Classification System) como fármaco de clase II. En US6018080 y US6649659 se menciona que la eficacia de la atovacuona como agente terapéutico resulta limitada debido a su escasa biodisponibilidad causada por la mala solubilidad de los cristales en disolventes comunes orgánicos/acuosos. Se observa que la información de la etiqueta de Malarone de la FDA (Food and Drug Administration, Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de América) muestra que la biodisponibilidad absoluta de la formulación de comprimidos de atovacuona es solo del 23%, lo que significa que casi el 67% de la atovacuona no se absorbe en el cuerpo. Atovaquone is a highly lipophilic compound with very low solubility and bioavailability, classified according to the biopharmaceutical classification system (BCS) as a class II drug. In US6018080 and US6649659 it is mentioned that the efficacy of atovaquone as a therapeutic agent is limited due to its low bioavailability caused by the poor solubility of the crystals in common organic / aqueous solvents. It is noted that the information on the FDA's Malarone label (Food and Drug Administration) shows that the absolute bioavailability of the atovaquone tablet formulation is only 23% , which means that almost 67% of atovaquone is not absorbed in the body.

De acuerdo con las farmacopeas europea e india, el hidrocloruro de proguanil exhibe una solubilidad deficiente en disolventes comunes orgánicos/acuosos y, por consiguiente, una simple composición de mezcla física de estas dos moléculas, como en Malarone, no altera las propiedades individuales y por lo tanto la combinación existente que se ha mencionado anteriormente exhibe una solubilidad deficiente y, por consiguiente, una menor biodisponibilidad. According to the European and Indian pharmacopoeias, proguanil hydrochloride exhibits poor solubility in common organic / aqueous solvents and, therefore, a simple physical mixing composition of these two molecules, as in Malarone, does not alter the individual properties and by therefore, the existing combination mentioned above exhibits poor solubility and, consequently, lower bioavailability.

Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de mejorar las propiedades físicoquímicas de la combinación de atovacuona-proguanil, lo que influye en gran medida en los efectos farmacocinéticos, la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica. Ello constituye el objeto de la presente invención. Therefore, there is a need in the art to improve the physicochemical properties of the atovaquone-proguanil combination, which greatly influences the pharmacokinetic effects, bioavailability and therapeutic efficacy. This constitutes the object of the present invention.

Características de la invención: Characteristics of the invention:

En consecuencia, la presente invención proporciona un complejo o complejos nuevos con al menos dos principios activos, la atovacuona y el proguanil, y con propiedades mejoradas que pueden influir en la eficacia terapéutica y sus propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, las propiedades fisicoquímicas beneficiosas del nuevo complejo de la presente invención proporcionan una aplicabilidad terapéutica más amplia y una potenciación o sinergismo de la actividad de cada uno de los componentes del complejo, lo que tiene como resultado la mejora de las propiedades farmacocinéticas. Accordingly, the present invention provides a new complex or complexes with at least two active ingredients, atovaquone and proguanil, and with improved properties that can influence therapeutic efficacy and its pharmacokinetic properties. For example, the beneficial physicochemical properties of the new complex of the present invention provide a broader therapeutic applicability and a potentiation or synergism of the activity of each of the components of the complex, which results in the improvement of the pharmacokinetic properties.

En una realización preferida, los complejos de la presente invención comprenden atovacuona y proguanil caracterizados porque la relación molar de cada fármaco en el complejo o complejos se encuentra en el intervalo de 1:4 a 4:1, respectivamente. El complejo o complejos, de conformidad con la invención, pueden estar bien caracterizados y diferenciados a partir de mezclas físicas mediante el uso de herramientas analíticas estándar que analizan las diferencias en las propiedades físicoquímicas. In a preferred embodiment, the complexes of the present invention comprise atovaquone and proguanil characterized in that the molar ratio of each drug in the complex or complexes is in the range of 1: 4 to 4: 1, respectively. The complex or complexes, in accordance with the invention, can be well characterized and differentiated from physical mixtures through the use of standard analytical tools that analyze the differences in physicochemical properties.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un complejo o complejos nuevos. Este proceso comprende la puesta en contacto de atovacuona y proguanil en cantidades predefinidas en un medio o transportador adecuado y la recuperación del complejo o complejos de la presente invención desde el medio o transportador. En una realización de la presente invención, el proceso para la preparación del complejo o complejos comprende las etapas de: (i) la formación de una solución de cada componente en un disolvente apropiado; In accordance with another aspect of the present invention, a process for the preparation of a new complex or complexes is provided. This process comprises the contacting of atovaquone and proguanil in predefined amounts in a suitable medium or carrier and the recovery of the complex or complexes of the present invention from the medium or carrier. In an embodiment of the present invention, the process for the preparation of the complex or complexes comprises the steps of: (i) forming a solution of each component in an appropriate solvent;

(ii) la mezcla de dicha solución de cada componente a una temperatura adecuada; (iii) el aislamiento del complejo de la presente invención, por ejemplo mediante la cristalización, evaporación del disolvente o adición de un disolvente precipitante. Se obtienen los complejos de diferentes relaciones molares mediante el ajuste de las cantidades molares de cada componente en la fase (i). (ii) mixing said solution of each component at a suitable temperature; (iii) isolation of the complex of the present invention, for example by crystallization, evaporation of the solvent or addition of a precipitating solvent. The complexes of different molar ratios are obtained by adjusting the molar amounts of each component in phase (i).

En una realización alternativa de la presente invención, el proceso comprende la suspensión o trituración/pulverización de ambos componentes en cantidades molares apropiadas en un disolvente adecuado, y a continuación el aislamiento del complejo formado mediante la filtración o adición de un disolvente inerte. In an alternative embodiment of the present invention, the process comprises the suspension or crushing / spraying of both components in appropriate molar amounts in a suitable solvent, and then the isolation of the complex formed by filtration or addition of an inert solvent.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el tratamiento y/o la profilaxis de una infección parasitaria protozoaria, por ejemplo la malaria o la toxoplasmosis, o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en mamíferos, entre los que figuran los seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de complejo o complejos de la presente invención. In a further aspect, the present invention provides the treatment and / or prophylaxis of a protozoan parasitic infection, for example malaria or toxoplasmosis, or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii in mammals, including humans , by administering a therapeutically effective amount of complex or complexes of the present invention.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el complejo de conformidad con la presente invención. El complejo, de acuerdo con la invención, puede formularse en una cantidad terapéuticamente eficaz en una forma de dosificación adecuada, como por ejemplo comprimidos, cápsulas, suspensiones, etc., usando para ello técnicas conocidas. Se pueden administrar las formas de dosificación preparadas In a further aspect, the invention also provides pharmaceutical compositions comprising the complex in accordance with the present invention. The complex, according to the invention, can be formulated in a therapeutically effective amount in a suitable dosage form, such as tablets, capsules, suspensions, etc., using known techniques. Prepared dosage forms can be administered

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por el proceso de la presente invención a un mamífero en necesidad de tratamiento y/o para la profilaxis de infecciones parasitarias por cualquier medio adecuado. by the process of the present invention to a mammal in need of treatment and / or for the prophylaxis of parasitic infections by any suitable means.

En la siguiente descripción se exponen los detalles de una o más realizaciones de las invenciones. Otras características, 5 objetos y ventajas de estas invenciones resultarán evidentes teniendo en cuenta los ejemplos y reivindicaciones que se adjuntan. The following description details the details of one or more embodiments of the inventions. Other features, 5 objects and advantages of these inventions will be apparent taking into account the examples and claims attached.

Breve descripción de los dibujos: Brief description of the drawings:

10 En la Figura 1 se muestra un difractograma de polvo de Rayos X de un lote ejemplar del complejo de trans-atovacuonaproguanil en la relación de 1:1 obtenido de conformidad con la invención. In Figure 1, an X-ray powder diffractogram of an exemplary batch of the trans-atovaquonaproguanil complex in the ratio of 1: 1 obtained in accordance with the invention is shown.

En la Figura 2 se muestran espectros de infrarrojos por transformada de Fourier del complejo de trans-atovacuonaproguanil en una relación de 1:1 obtenido de conformidad con la invención. Fourier transform infrared spectra of the trans-atovacuonaproguanil complex in a 1: 1 ratio obtained in accordance with the invention are shown in Figure 2.

15 En la Figura 3 se muestra un diagrama de análisis de una calorimetría diferencial de barrido (en inglés: Differential Scanning Calorimetry o DSC) de un lote ejemplar del complejo de trans-atovacuona-proguanil en una relación de 1:1 obtenido de conformidad con la invención. 15 Figure 3 shows an analysis diagram of a differential scanning calorimetry (in English: Differential Scanning Calorimetry or DSC) of an exemplary batch of the trans-atovaquone-proguanil complex in a 1: 1 ratio obtained in accordance with the invention.

20 La Figura 4 representa una Superposición de Difracción de Rayos X de Polvo (PXRD, por sus siglas en inglés, Powder X-ray Diffraction) del complejo de la presente invención con patrones de PXRD de base de atovacuona y proguanil y una mezcla física de base de atovacuona y proguanil. Figure 4 depicts a Powder X-ray Diffraction X-ray Diffraction Overlay (PXRD) of the complex of the present invention with atovaquone and proguanil base PXRD patterns and a physical mixture of Atovaquone and proguanil base.

Descripción detallada de la invención: Detailed description of the invention:

25 A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente poseen el mismo significado que un experto en la técnica relacionada con esta invención entendería comúnmente. Aunque se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos a la hora de llevar a la práctica o probar la presente invención, en el presente se describen los métodos y materiales preferidos. Para describir Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning that a person skilled in the art related to this invention would commonly understand. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein may be used when carrying out the practice or testing of the present invention, preferred methods and materials are described herein. To describe

30 esta invención, se definen determinados términos específicamente de la siguiente manera: In this invention, certain terms are defined specifically as follows:

A menos que se indique lo contrario, cualquiera de las expresiones “que incluye”, “incluye”, “incluidos”, “incluidas”, “que comprende”, “comprende”, significan “que incluye sin limitación” y no deben ser interpretadas para limitar cualquier afirmación general que siga a las mismas a los artículos o asuntos específicos o similares que figuren inmediatamente a Unless otherwise indicated, any of the terms "including", "including", "included", "included", "comprising", "comprising" means "including without limitation" and should not be interpreted to limit any general statement that follows them to specific or similar articles or matters that appear immediately to

35 continuación. Las realizaciones de la invención no se excluyen mutuamente, pero pueden ser implementadas en varias combinaciones. Se proporcionan las realizaciones descritas de la invención y los ejemplos divulgados a título ilustrativo, y no como una limitación de la invención que se expone en las reivindicaciones adjuntas. 35 continued. The embodiments of the invention are not mutually exclusive, but can be implemented in various combinations. The described embodiments of the invention and the examples disclosed are provided by way of illustration, and not as a limitation of the invention set forth in the appended claims.

A menos que se indique lo contrario, el término “complejo” se refiere a una estructura que consiste en una molécula 40 débilmente conectada al átomo o átomos o molécula o moléculas circundantes, en la que el átomo o átomos o molécula Unless otherwise indicated, the term "complex" refers to a structure consisting of a molecule 40 loosely connected to the atom or atoms or surrounding molecule or molecules, in which the atom or atoms or molecule

o moléculas están interconectados entre sí de manera no covalente por cualesquiera fuerzas conectivas. El término abarca el complejo de coordinación, el quelato, la sal, las configuraciones preferenciales de las moléculas en un cristal, por ejemplo un co-cristal, y cualesquiera otras formas de unión no covalente entre las moléculas, por lo que dicha estructura presenta al menos una propiedad fisicoquímica diferente a la de los componentes individuales. or molecules are interconnected with each other in a non-covalent manner by any connective forces. The term encompasses the coordination complex, chelate, salt, preferential configurations of the molecules in a crystal, for example a co-crystal, and any other forms of non-covalent bonding between the molecules, whereby said structure presents the less a physicochemical property different from that of the individual components.

45 Las expresiones “que aísla”, “aísla” y “aislamiento” se utilizan para indicar la separación, recogida o recuperación del compuesto de la invención que se está aislando en la forma especificada. Las expresiones “que se separa de un disolvente” o “separación de un disolvente”, con respecto a los sólidos descritos en el presente, significan la obtención de un sólido de características especificadas a partir de una solución o una solución parcial. The terms "isolating", "isolating" and "isolation" are used to indicate the separation, collection or recovery of the compound of the invention that is being isolated in the specified manner. The terms "separating from a solvent" or "separation of a solvent", with respect to the solids described herein, mean obtaining a solid of specified characteristics from a solution or a partial solution.

50 La expresión “tratando” o “tratamiento” significa la adición o combinación o mezcla o trituración de los reactivos o materiales indicados con los elementos que se están tratando. La expresión “que forma una solución” o “solución” significa la obtención de una solución de una sustancia en un disolvente de cualquier manera y abarca soluciones parciales. The term "treating" or "treatment" means the addition or combination or mixing or grinding of the reagents or materials indicated with the elements being treated. The term "forming a solution" or "solution" means obtaining a solution of a substance in a solvent in any way and encompassing partial solutions.

55 El término “estable”, tal y como se utiliza en el presente, se refiere a la tendencia a permanecer sustancialmente en la misma forma física durante al menos un mes, preferentemente al menos seis meses, más preferentemente al menos un año, y aún más preferentemente al menos tres años, cuando se almacena en condiciones ambientales (20 °C/60% RH) sin tratamiento externo. The term "stable", as used herein, refers to the tendency to remain substantially in the same physical form for at least one month, preferably at least six months, more preferably at least one year, and still more preferably at least three years, when stored under ambient conditions (20 ° C / 60% RH) without external treatment.

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El término “paciente”, tal y como se utiliza en el presente, se refiere a los mamíferos, que incluyen a los seres humanos. En un aspecto de la presente invención se proporcionan complejos nuevos de compuesto antineumocístico y un compuesto antimalárico. En particular, se proporcionan complejos de atovacuona (Fórmula I) y proguanil (Fórmula II). The term "patient," as used herein, refers to mammals, which include humans. In one aspect of the present invention new complexes of pneumocystic compound and an antimalarial compound are provided. In particular, atovaquone (Formula I) and proguanil (Formula II) complexes are provided.

Los complejos de atovacuona y proguanil, de conformidad con la presente invención, se diferencian entre sí basándose en las cantidades molares de cada componente en el complejo o complejos. Cada complejo, de conformidad con la invención, comprende una relación molar de atovacuona a proguanil en un intervalo de 1:4 a 4:1, respectivamente. Por consiguiente, se proporcionan complejos de atovacuona-proguanil en relaciones de 1:1 a 1:4 y viceversa, respectivamente. Un complejo particularmente preferido comprende una relación molar de atovacuona a proguanil en el intervalo de 1:1 o 4: 1, respectivamente. Más en concreto, la relación de atovacuona a proguanil es de 1:1. The atovaquone and proguanil complexes, in accordance with the present invention, differ from each other based on the molar amounts of each component in the complex or complexes. Each complex, according to the invention, comprises a molar ratio of atovaquone to proguanil in a range of 1: 4 to 4: 1, respectively. Accordingly, atovaquone-proguanil complexes are provided in ratios of 1: 1 to 1: 4 and vice versa, respectively. A particularly preferred complex comprises a molar ratio of atovaquone to proguanil in the range of 1: 1 or 4: 1, respectively. More specifically, the ratio of atovaquone to proguanil is 1: 1.

La atovacuona de la Fórmula I puede existir como un isómero cis o trans, es decir que el anillo de ciclohexilo puede estar sustituido en cis o trans por el núcleo de naftoquinona y el grupo clorofenilo. Se pueden usar ambos isómeros cis y trans y las mezclas de los mismos en cualquier proporción o relación de conformidad con la presente invención. En general, cuando el compuesto adopta la forma de una mezcla de isómeros, el isómero trans estará presente en una cantidad de aproximadamente 50% o será un isómero predominante, pero las mezclas en las que predomina el isómero cis también se pueden utilizar para formar los complejos de la presente invención. La proporción específica de isómeros puede variar según se requiera; entre las mezclas típicas figuran aquellas en las que la proporción de isómeros cis/trans es de aproximadamente 0:100 y 100:0. Para su uso de conformidad con la presente invención, se prefiere el isómero trans del compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de sus isómeros cis o trans que contiene al menos un 95% (por ejemplo, un 99%) del isómero trans. The atovaquone of Formula I may exist as a cis or trans isomer, that is to say that the cyclohexyl ring may be substituted in cis or trans by the naphthoquinone core and the chlorophenyl group. Both cis and trans isomers and mixtures thereof can be used in any proportion or ratio in accordance with the present invention. In general, when the compound takes the form of a mixture of isomers, the trans isomer will be present in an amount of about 50% or will be a predominant isomer, but mixtures in which the cis isomer predominates can also be used to form complexes of the present invention. The specific proportion of isomers may vary as required; Typical mixtures include those in which the proportion of cis / trans isomers is approximately 0: 100 and 100: 0. For use in accordance with the present invention, the trans isomer of the compound of the formula (I) or a mixture of its cis or trans isomers containing at least 95% (eg 99%) of the trans isomer is preferred .

Los complejos de la presente invención poseen propiedades físicoquímicas completamente diferentes cuando se comparan con la atovacuona o el proguanil individuales o su mezcla. Por consiguiente, los complejos de la presente invención pueden ser identificados y caracterizados adecuadamente por métodos conocidos en la técnica per se, como por ejemplo Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD por sus siglas en inglés), espectros de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR por sus siglas en inglés), punto de fusión, etc. Deberá entenderse que el operador, el instrumento y otros cambios similares pueden tener como resultado algún margen de error con respecto a la caracterización analítica del sólido. The complexes of the present invention possess completely different physicochemical properties when compared to individual atovaquone or proguanil or their mixture. Accordingly, the complexes of the present invention can be properly identified and characterized by methods known in the art per se, such as X-ray Powder Diffraction (XRPD), Fourier transform infrared spectra ( FTIR), melting point, etc. It should be understood that the operator, the instrument and other similar changes may result in some margin of error regarding the analytical characterization of the solid.

A continuación se describen los métodos de FTIR, DSC y XRPD utilizados para la identificación y caracterización del nuevo complejo de la presente invención: The methods of FTIR, DSC and XRPD used for the identification and characterization of the new complex of the present invention are described below:

(a) Análisis espectral FTIR (a) FTIR spectral analysis

Los espectros FTIR del nuevo complejo se registraron directamente en el polvo sin tratar por medio de un espectrómetro The FTIR spectra of the new complex were recorded directly in the untreated powder by means of a spectrometer

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FTIR. Los espectros se registraron a temperatura ambiente desde 4000 cm a 650 cm , para cada muestra se recogieron 32 barridos a una resolución espectral de 4cm-1 . FTIR The spectra were recorded at room temperature from 4000 cm to 650 cm, for each sample 32 scans were collected at a spectral resolution of 4cm-1.

(b) (b): Estudios de difracción de polvo de rayos X X-ray powder diffraction studies

La caracterización analítica del compuesto de conformidad con la invención se llevó a cabo mediante el uso de difracción de polvo de rayos X usando un difractómetro de polvo de rayos X PANalytical XpertPRO (PANalytical B.V., Almelo, Países Bajos). Se registraron los patrones de difracción de rayos X de muestras de polvo con una fuente de radiación Cu K-Alphal (tensión de 45 kV; corriente: 40 mA). El modo de barrido por pasos se realizó con un tamaño de paso de 0,008° a una velocidad de barrido de 14,59 segundos/paso. The analytical characterization of the compound according to the invention was carried out by using X-ray powder diffraction using a PANalytical XpertPRO X-ray powder diffractometer (PANalytical B.V., Almelo, The Netherlands). X-ray diffraction patterns of dust samples were recorded with a Cu K-Alphal radiation source (voltage 45 kV; current: 40 mA). The step sweep mode was performed with a step size of 0.008 ° at a scan speed of 14.59 seconds / step.

(c) (C): Calorimetría diferencial de barrido (abreviado como DSC, Differential Scanning Calorimetry) Differential scanning calorimetry (abbreviated as DSC, Differential Scanning Calorimetry)

El análisis de calorimetría diferencial de barrido del nuevo complejo se registró a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto a un intervalo de temperatura de entre 50 ºC y 230 ºC. The differential scanning calorimetry analysis of the new complex was recorded at a heating rate of 10 ° C per minute at a temperature range between 50 ° C and 230 ° C.

El compuesto de la invención puede estar caracterizado por las posiciones de los picos principales en el difractograma de polvo de rayos X (PXRD), pero también puede estar caracterizado por la espectroscopia FTIR convencional y endotermos en el diagrama DSC. The compound of the invention may be characterized by the positions of the main peaks in the X-ray powder diffractogram (PXRD), but may also be characterized by conventional FTIR spectroscopy and endotherms in the DSC diagram.

Por consiguiente, se confirma el carácter de complejo ya sea por los patrones de PXRD, endotermos DSC y espectros FTIR obtenidos a partir de un complejo 1:1 de atovacuona-proguanil, que se proporciona como las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente. El patrón de PXRD muestra al menos un pico característico y exclusivo alrededor de 5,72 ± 0,20 Therefore, the complex character is confirmed by either the PXRD, DSC endotherms and FTIR spectra patterns obtained from a 1: 1 atovaquone-proguanil complex, which is provided as Figures 1, 2 and 3, respectively. The PXRD pattern shows at least one characteristic and exclusive peak around 5.72 ± 0.20

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grados de ángulos 2θ. Más en concreto, el patrón de PXRD muestra picos característicos y exclusivos en 5,72, 12,56, 13,86 y 14,09 ± 0,20 grados de ángulos 2θ. degrees of angles 2θ. More specifically, the PXRD pattern shows characteristic and exclusive peaks at 5.72, 12.56, 13.86 and 14.09 ± 0.20 degrees of 2θ angles.

El complejo de la presente invención está caracterizado también por la absorción característica en espectros FTIR, al 5 menos con una longitud de onda de aproximadamente 3468 ± 3 y 1141 ± 3 cm-1. Más en concreto, el complejo está caracterizado por la longitud de onda de aproximadamente 3468 ± 3, 3343 ± 3, 1668 ± 3 y 1411 ± 3 cm-1 . The complex of the present invention is also characterized by the characteristic absorption in FTIR spectra, at least 5 with a wavelength of approximately 3468 ± 3 and 1141 ± 3 cm -1. More specifically, the complex is characterized by the wavelength of approximately 3468 ± 3, 3343 ± 3, 1668 ± 3 and 1411 ± 3 cm-1.

El complejo de la presente invención está caracterizado además por endotermos en un DSC. Los análisis térmicos tienen como resultado un termograma de calorímetro diferencial de barrido obtenido a una velocidad de calentamiento The complex of the present invention is further characterized by endotherms in a DSC. Thermal analysis results in a differential scanning calorimeter thermogram obtained at a heating rate

10 de 10 ºC por minuto en un recipiente abierto que exhibe un único endotermo en fusión con una temperatura pico de aproximadamente 210 ºC. La posición del endotermo puede desplazar la posición dependiendo de la velocidad de calentamiento y de cualesquiera contaminaciones que resulten de la misma. 10 of 10 ° C per minute in an open vessel that exhibits a single melting endotherm with a peak temperature of approximately 210 ° C. The position of the endotherm can displace the position depending on the heating rate and any contamination resulting from it.

A continuación se muestran en la Tabla 1 los picos principales con posiciones e intensidades relativas, extraídos del Below are shown in Table 1 the main peaks with relative positions and intensities, extracted from the

15 difractograma en la Figura 1. Las intensidades relativas pueden cambiar entre muestra y muestra o análisis y en la Tabla 1 se han omitido algunos picos adicionales muy débiles encontrados en el difractograma. 15 diffractogram in Figure 1. Relative intensities may change between sample and sample or analysis and in Table 1 some very weak additional peaks found in the diffractogram have been omitted.

Tabla 1: Principales picos con posiciones e intensidades relativas, extraídos del difractograma de la Figura 1. Table 1: Main peaks with positions and relative intensities, extracted from the diffractogram of Figure 1.

Nº de Serie Serial No.: 2 θ espaciado-d Intensidad relativa [%] 2 θ d-spacing Relative Intensity [%]

1 one: 5,72 15,44 100 5.72 15.44 100

2 2: 11,43 7,73 42,87 11.43 7.73 42.87

3 3: 12,56 7,04 5,86 12.56 7.04 5.86

4 4: 13,86 6,38 11,91 13.86 6.38 11.91

5 5: 14,09 6,28 14,53 14.09 6.28 14.53

6 6: 16,31 5,43 2,72 16.31 5.43 2.72

7 7: 18,79 4,72 10,61 18.79 4.72 10.61

8 8: 27,94 3,19 7,68 27.94 3.19 7.68

20 twenty

El complejo de la presente invención muestra propiedades físicoquímicas mejoradas, por ejemplo pKa, pH y patrón de solubilidad, en comparación con los fármacos individuales, lo que tiene como resultado un perfil farmacocinético mejorado. The complex of the present invention shows improved physicochemical properties, for example pKa, pH and solubility pattern, compared to individual drugs, which results in an improved pharmacokinetic profile.

25 El complejo 1:1 exhibe un valor de pKa de 7,5, mientras que el valor de pKa para la atovacuona y el proguanil es de 8,39 y 10,64, respectivamente. The 1: 1 complex exhibits a pKa value of 7.5, while the pKa value for atovaquone and proguanil is 8.39 and 10.64, respectively.

Los datos de solubilidad intrínseca del complejo compuesto de la presente invención en una relación de 1:1 en condiciones estándar de USP (40% de alcohol isopropílico con tampón de fosfato pH 8,0) indica que la solubilidad de la 30 atovacuona es casi el doble, en comparación con la de la mezcla física de atovacuona-proguanil. The intrinsic solubility data of the compound complex of the present invention in a 1: 1 ratio under standard USP conditions (40% isopropyl alcohol with phosphate buffer pH 8.0) indicates that the solubility of 30 atovaquone is almost double, compared to that of the physical mixture of atovaquone-proguanil.

Tabla 2: Perfil de disolución intrínseca de atovacuona y proguanil del complejo y una mezcla física de 1:1de clorhidrato de atovacuona-proguanil. Table 2: Intrinsic dissolution profile of atovaquone and proguanil of the complex and a 1: 1 physical mixture of atovaquone hydrochloride-proguanil.

Tiempo Weather: Complejo atovacuona-proguanil (1:1) Mezcla física clorhidrato atovacuona-proguanil (1:1) Atovaquone-proguanil complex (1: 1) Physical mixture atovaquone-proguanil hydrochloride (1: 1)

% Disolución atovacuona % Atovaquone dissolution: % Disolución proguanil % Disolución atovacuona % Disolución proguanil % Proguanil Dissolution % Atovaquone dissolution % Proguanil Dissolution

1 hora 1 hour: 2,64 1,97 1,5 3,17 2.64 1.97 1.5 3.17

2 horas 2 hours: 5,61 3,64 2,54 4,11 5.61 3.64 2.54 4.11

3 horas Three hours: 7,72 5,22 3,55 5,10 7.72 5.22 3.55 5.10

4 horas 4 hours: 9,75 6,38 4,19 5,80 9.75 6.38 4.19 5.80

35 Los datos anteriores indican que el complejo de la presente invención muestra mejores propiedades fisicoquímicas y mejoró la solubilidad de la atovacuona poco soluble en la mezcla física. Como resultado, se disuelve más atovacuona desde el complejo de la presente invención y se pone a disposición para la entrega/absorción simultáneas en mayor proporción en la combinación de atovacuona-proguanil, con el resultado de una potenciación o sinergismo de la The above data indicates that the complex of the present invention shows better physicochemical properties and improved the solubility of the atovaquone poorly soluble in the physical mixture. As a result, more atovaquone is dissolved from the complex of the present invention and made available for simultaneous delivery / absorption in greater proportion in the combination of atovaquone-proguanil, with the result of a potentiation or synergism of the

40 actividad. Por consiguiente, el complejo de la presente invención puede mostrar un mejor perfil farmacocinético y una mejor biodisponibilidad. 40 activity Accordingly, the complex of the present invention may show a better pharmacokinetic profile and a better bioavailability.

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

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De manera interesante, el perfil farmacocinético en roedores (in vivo) del complejo de atovacuona-proguanil se ajusta a los resultados de los estudios de disolución intrínseca. Los resultados del estudio farmacocinético en ratas comparativo de un lote ejemplar del complejo trans-atovacuona-proguanil en una relación de 1:1 con una relación correspondiente de mezcla física han demostrado que la biodisponibilidad de la atovacuona se incrementa por lo menos dos veces. En la Tabla 2 se muestra el AUC0-inf calculado a partir del perfil de PK del complejo 1:1 de la presente invención, en comparación con el de Malarone, en el que el complejo de la presente invención que contiene solo una cuarta parte de la cantidad de atovacuona presente en mezcla física (Malarone) mostró niveles más altos de AUC0-inf de atovacuona en comparación con la mezcla física. Esto demuestra que el complejo de la presente invención posee una biodisponibilidad significativamente mayor para la atovacuona. Por lo tanto, el complejo de la presente invención exhibe un mejor perfil terapéutico que la mezcla física. Interestingly, the pharmacokinetic profile in rodents (in vivo) of the atovaquone-proguanil complex conforms to the results of intrinsic dissolution studies. The results of the comparative pharmacokinetic study in rats of an exemplary batch of the trans-atovaquone-proguanil complex in a 1: 1 ratio with a corresponding ratio of physical mixture have shown that the bioavailability of atovaquone is increased at least twice. Table 2 shows the AUC0-inf calculated from the PK profile of the 1: 1 complex of the present invention, compared to that of Malarone, in which the complex of the present invention containing only a quarter of the amount of atovaquone present in physical mixture (Malarone) showed higher levels of AUC0-inf of atovaquone compared to the physical mixture. This demonstrates that the complex of the present invention has a significantly higher bioavailability for atovaquone. Therefore, the complex of the present invention exhibits a better therapeutic profile than the physical mixture.

Tabla 3: AUC0-inf de atovacuona calculado a partir del perfil en ratas de PK del complejo trans-atovacuona-proguanil Table 3: AUC0-inf of atovaquone calculated from the profile in PK rats of the trans-atovaquone-proguanil complex

(1:1) y una mezcla física (Malarone). (1: 1) and a physical mixture (Malarone).

Nº de Serie Serial No.: Muestra Dosis de atovacuona AUC0-inf (ng/hr x mL) Sample Atovaquone dose AUC0-inf (ng / hr x mL)

1. one.: Complejo (1:1) 6,166 mg/kg 298501,894 ± 117805,568 Complex (1: 1) 6.166 mg / kg 298501,894 ± 117805,568

2. 2.: Mezcla física (Malarone) 26,011 mg/kg 223163,826 ± 64461,432 Physical mix (Malarone) 26,011 mg / kg 223163,826 ± 64461,432

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procesos para la preparación del complejo o complejos. El proceso comprende la puesta en contacto de atovacuona y proguanil en cantidades predefinidas en un medio o transportador adecuado y la recuperación del complejo o complejos de la presente invención a partir del medio o transportador. En una realización, el proceso comprende: (i) la formación de una solución de cada uno de los componentes en cantidades molares apropiadas en uno o más disolventes; (ii) la mezcla de dicha solución a una temperatura adecuada; y (iii) el aislamiento del complejo de dicha solución. In a further aspect, the present invention provides processes for the preparation of the complex or complexes. The process comprises contacting atovaquone and proguanil in predefined amounts in a suitable medium or carrier and recovering the complex or complexes of the present invention from the medium or carrier. In one embodiment, the process comprises: (i) the formation of a solution of each of the components in appropriate molar amounts in one or more solvents; (ii) mixing said solution at a suitable temperature; and (iii) the isolation of the complex from said solution.

En una realización preferida, la preparación de complejo de la presente invención comprende: (i) la formación de una solución de atovacuona, o isómeros de la misma, en un disolvente apropiado; (ii) la adición de dicha solución a una solución de proguanil en un disolvente apropiado a una temperatura adecuada y la agitación durante un periodo adecuado; (iii) el aislamiento del complejo. Alternativamente, en la etapa (ii) también se puede añadir la solución de proguanil a la solución de atovacuona o isómeros de la misma. El disolvente utilizado para la disolución de atovacuona y proguanil puede ser el mismo o disolventes diferentes. In a preferred embodiment, the complex preparation of the present invention comprises: (i) the formation of a solution of atovaquone, or isomers thereof, in an appropriate solvent; (ii) the addition of said solution to a solution of proguanil in an appropriate solvent at a suitable temperature and stirring for a suitable period; (iii) the isolation of the complex. Alternatively, in step (ii) the proguanil solution can also be added to the atovaquone solution or isomers thereof. The solvent used for the dissolution of atovaquone and proguanil can be the same or different solvents.

En una realización alternativa de la presente invención, el proceso comprende la suspensión o trituración de ambos componentes en cantidades molares apropiadas en presencia de un disolvente adecuado, y posteriormente el aislamiento del complejo formado mediante la filtración o adición de un disolvente inerte. El complejo de la presente invención se purifica opcionalmente en un disolvente inerte. In an alternative embodiment of the present invention, the process comprises suspending or crushing both components in appropriate molar amounts in the presence of a suitable solvent, and subsequently isolating the complex formed by filtration or addition of an inert solvent. The complex of the present invention is optionally purified in an inert solvent.

En este proceso, las relaciones molares de la atovacuona y el proguanil se alteran para formar complejos diferentes que poseen cada uno diferentes cantidades molares. La reacción de formación del complejo puede llevarse a cabo a una temperatura que varía desde una temperatura ambiente hasta una temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede utilizar una temperatura más baja. In this process, the molar ratios of atovaquone and proguanil are altered to form different complexes that each possess different molar amounts. The complex formation reaction can be carried out at a temperature ranging from an ambient temperature to a reflux temperature of the solvent, although a lower temperature can be used.

En el presente, las expresiones “disolvente de la reacción”, “disolvente inerte”, “disolvente de precipitación”, “disolvente apropiado” y “disolvente adecuado” se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interactúan con los materiales de partida, los reactivos, los productos intermedios o los productos [finales] de una manera que afecte negativamente al rendimiento y a la calidad del producto deseado. Here, the terms "reaction solvent", "inert solvent", "precipitation solvent", "appropriate solvent" and "suitable solvent" refer to a solvent or mixture of solvents that do not interact with the starting materials , reagents, intermediates or [final] products in a manner that adversely affects the performance and quality of the desired product.

El disolvente inerte o apropiado se puede seleccionar de entre los siguientes (pero sin estar limitado a los mismos): una cetona como la acetona, la metiletilcetona o metilpropilcetona, un hidrocarburo halogenado como el cloroformo, el dicloruro de etileno o el cloruro de metileno; un éster como el acetato de etilo; un alcohol C1-4, como el metanol, el etanol, el propanol, el butanol o mezclas de los mismos. El disolvente menos polar se puede seleccionar de entre los siguientes (pero sin estar limitado a los mismos): hidrocarburos como el hexano, el heptano, el tolueno o mezclas de los mismos. La cantidad de disolvente no es crucial y dependerá de la conversión y de las condiciones del proceso deseadas. The inert or appropriate solvent may be selected from the following (but not limited thereto): a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methylpropyl ketone, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, ethylene dichloride or methylene chloride; an ester such as ethyl acetate; a C1-4 alcohol, such as methanol, ethanol, propanol, butanol or mixtures thereof. The less polar solvent can be selected from the following (but not limited thereto): hydrocarbons such as hexane, heptane, toluene or mixtures thereof. The amount of solvent is not crucial and will depend on the conversion and the desired process conditions.

La mezcla de la reacción se agitó vigorosamente a una temperatura adecuada. Por temperatura adecuada se entiende una temperatura en la cual se puede formar la solución y que sea capaz de inducir la transformación de atovacuona y proguanil en el nuevo complejo. Entre los ejemplos de dichas temperaturas adecuadas figuran, sin limitación, desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de los medios de reacción. The reaction mixture was vigorously stirred at a suitable temperature. A suitable temperature means a temperature at which the solution can be formed and which is capable of inducing the transformation of atovaquone and proguanil in the new complex. Examples of such suitable temperatures include, without limitation, from room temperature to the reflux temperature of the reaction media.

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

60 60

E10809659 E10809659

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Por periodo o tiempo adecuados se entiende un periodo que tiene como resultado la conversión completa del material de partida en el nuevo complejo sin causar la descomposición de cualquiera de los compuestos, es decir, que tiene como resultado un buen rendimiento. Se puede establecer este periodo adecuado mediante experimentaciones rutinarias. A suitable period or time is understood as a period that results in the complete conversion of the starting material into the new complex without causing the decomposition of any of the compounds, that is, which results in a good yield. This appropriate period can be established through routine experiments.

Se lleva a cabo el aislamiento del complejo mediante técnicas convencionales como por ejemplo la cristalización, la evaporación, la adición de un disolvente de precipitación, etc. En una realización preferida, la cristalización se realiza por evaporación del disolvente de reacción o mediante la adición de disolventes menos polares para obtener el complejo de conformidad con la presente invención. El complejo se aísla a una temperatura ambiente, preferentemente inferior a la temperatura ambiente, aún más preferentemente a una temperatura inferior a 15 ºC, y más preferentemente a una temperatura comprendida entre 0 ºC y 5 ºC. The isolation of the complex is carried out by conventional techniques such as crystallization, evaporation, the addition of a precipitation solvent, etc. In a preferred embodiment, crystallization is carried out by evaporation of the reaction solvent or by the addition of less polar solvents to obtain the complex in accordance with the present invention. The complex is isolated at an ambient temperature, preferably below room temperature, even more preferably at a temperature below 15 ° C, and more preferably at a temperature between 0 ° C and 5 ° C.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un tratamiento y/o profilaxis de una infección parasitaria protozoaria, por ejemplo la malaria o la toxoplasmosis, o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en los mamíferos, entre los que figuran los seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo o complejos de la presente invención. In a further aspect, the present invention provides a treatment and / or prophylaxis of a protozoan parasitic infection, for example malaria or toxoplasmosis, or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii in mammals, including humans , by administering a therapeutically effective amount of the complex or complexes of the present invention.

En un aspecto adicional, la presente invención reduce el recuento de protozoos en la sangre infectada de un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo o complejos de la presente invención. In a further aspect, the present invention reduces the protozoan count in the infected blood of a mammal by administering a therapeutically effective amount of the complex or complexes of the present invention.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo, de conformidad con la presente invención, para la prevención, el control y el tratamiento de enfermedades o trastornos de una infección parasitaria protozoaria, por ejemplo la malaria o la toxoplasmosis, o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en los mamíferos, incluidos los seres humanos. In another aspect, the invention provides the use of a therapeutically effective amount of the complex, in accordance with the present invention, for the prevention, control and treatment of diseases or disorders of a protozoan parasitic infection, for example malaria or toxoplasmosis. , or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii in mammals, including humans.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso del complejo de atovacuona-proguanil de conformidad con la presente invención para la preparación de un fármaco útil para el tratamiento, la profilaxis o ambos propósitos, de una infección parasitaria protozoaria o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en los mamíferos. In a further aspect, the invention provides the use of the atovaquone-proguanil complex in accordance with the present invention for the preparation of a drug useful for the treatment, prophylaxis or both purposes, of a protozoan parasitic infection or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii in mammals.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de conformidad con la presente invención. El complejo de conformidad con la invención puede formularse en una cantidad terapéuticamente eficaz, opcionalmente junto con un agente/transportador/excipientes farmacéuticos aceptables, por ejemplo, con un transportador farmacéuticamente aceptable inorgánico u orgánico, sólido u opcionalmente líquido, en una forma de dosificación apropiada, por ejemplo comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, jarabes, pastillas, etc., usando técnicas conocidas. Dichos agentes / transportadores / excipientes pueden seleccionarse de entre los siguientes (pero no están limitados a los mismos): la celulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la lactosa, el almidón, el glicolato sódico de almidón, la povidona-K30, el estearato de magnesio, el silicato de aluminio de magnesio, la sacarina sódica, el dióxido de titanio y el polietilenglicol. In a further aspect, the invention also provides pharmaceutical compositions comprising a complex in accordance with the present invention. The complex according to the invention can be formulated in a therapeutically effective amount, optionally together with an acceptable pharmaceutical agent / carrier / excipients, for example, with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic carrier, solid or optionally liquid, in an appropriate dosage form , for example tablets, capsules, pills, granules, powders, emulsions, suspensions, syrups, pills, etc., using known techniques. Such agents / carriers / excipients may be selected from the following (but not limited thereto): cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, lactose, starch, sodium starch glycolate, povidone-K30, stearate magnesium, magnesium aluminum silicate, sodium saccharin, titanium dioxide and polyethylene glycol.

Se pueden administrar las formas de dosificación preparadas por el proceso de la presente invención a un mamífero en necesidad de tratamiento y/o profilaxis debido a infecciones parasitarias protozoarias, por ejemplo la malaria o la toxoplasmosis, o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii. Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para su administración oral, nasal, tópica (que incluye la dérmica, bucal y sublingual), rectal y parenteral (que incluye la subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), así como la administración por tubo nasogástrico. La formulación puede, cuando se considere apropiado, presentarse convencionalmente en unidades de dosificación discretas y puede prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el campo farmacéutico. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con los transportadores líquidos o los transportadores sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si fuera necesario, la formación del producto en la formulación deseada. Dosage forms prepared by the process of the present invention can be administered to a mammal in need of treatment and / or prophylaxis due to protozoal parasitic infections, for example malaria or toxoplasmosis, or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii . Pharmaceutical formulations include those suitable for oral, nasal, topical administration (which includes dermal, buccal and sublingual), rectal and parenteral (which includes subcutaneous, intradermal, intramuscular and intravenous), as well as administration by nasogastric tube. The formulation may, when deemed appropriate, be presented conventionally in discrete dosage units and may be prepared by any of the methods known in the pharmaceutical field. All methods include the step of associating the active ingredients with the liquid carriers or the finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, the formation of the product in the desired formulation.

La cantidad de un complejo de la presente invención requerida para ser eficaz como agente antiparasitario variará, por supuesto, y dependerá finalmente del criterio del médico o veterinario. Los factores que se deberán considerar incluyen la vía de administración y la naturaleza de la formulación, el peso corporal del mamífero y su edad y estado general, además de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se desea tratar. En general, una dosis eficaz adecuada del complejo de la presente invención para su administración a un ser humano con el fin de tratar la malaria se encuentra en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día, preferentemente de 1,3 a 15 mg/kg/día del complejo y más preferentemente de 1,4 a 12,5 mg/kg/día del complejo. The amount of a complex of the present invention required to be effective as an antiparasitic agent will, of course, vary and will ultimately depend on the judgment of the doctor or veterinarian. The factors that should be considered include the route of administration and the nature of the formulation, the body weight of the mammal and its age and general condition, in addition to the nature and severity of the disease to be treated. In general, a suitable effective dose of the complex of the present invention for administration to a human being for the purpose of treating malaria is in the range of 1 to 20 mg / kg / day, preferably 1.3 to 15 mg. / kg / day of the complex and more preferably 1.4 to 12.5 mg / kg / day of the complex.

Una dosis adecuada eficaz del complejo de la presente invención para la administración a seres humanos para la profilaxis de la malaria se encuentra en el intervalo de 1 a 4,5 mg/kg/día, preferentemente de 1,3 a 3,5 mg/kg/día del complejo y más preferentemente de 1,4 a 3 mg/kg/día del complejo. A suitable effective dose of the complex of the present invention for administration to humans for malaria prophylaxis is in the range of 1 to 4.5 mg / kg / day, preferably 1.3 to 3.5 mg / kg / day of the complex and more preferably 1.4 to 3 mg / kg / day of the complex.

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Adicionalmente, el complejo o complejos, de conformidad con la invención, se producen como un solvato, por ejemplo un hidrato. Dichos solvatos e hidratos también se encuentran dentro del ámbito de esta invención. Additionally, the complex or complexes, in accordance with the invention, are produced as a solvate, for example a hydrate. Such solvates and hydrates are also within the scope of this invention.

5 El complejo o complejos, de conformidad con la invención, existen en una forma seleccionada de entre el grupo que consiste en una forma cristalina, una forma parcialmente cristalina y una forma polimorfa. El complejo o complejos, de conformidad con la invención, existen también en una forma amorfa. The complex or complexes, according to the invention, exist in a form selected from the group consisting of a crystalline form, a partially crystalline form and a polymorph form. The complex or complexes, in accordance with the invention, also exist in an amorphous form.

Los ejemplos proporcionados a continuación son ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada. The examples provided below are illustrative and are not intended to limit the scope of the claimed invention.

10 10

EJEMPLOS EXAMPLES

Síntesis y Purificación Synthesis and Purification

15 Ejemplo – 1 15 Example - 1

Se disolvieron 3,0 g (0,00818 moles) de trans-atovacuona en 120 ml de dicloruro de metileno y 24 ml de metanol. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución de 2,07 g (0,00818 moles) de proguanil en 24 ml de dicloruro de metileno y 6 ml de metanol, se calentó la mezcla a reflujo, se separó por destilación el dicloruro de metileno, se añadieron 10 ml de 3.0 g (0.00818 mol) of trans-atovaquone was dissolved in 120 ml of methylene dichloride and 24 ml of methanol. To this mixture was added dropwise a solution of 2.07 g (0.00818 mol) of proguanil in 24 ml of methylene dichloride and 6 ml of methanol, the mixture was heated to reflux, the dichloride was distilled off. methylene, 10 ml of

20 hexano y se enfrió a 0-5 ºC. Se filtró, se lavó con hexano y se secó a 60-65 ºC para obtener 5,0 g. 20 hexane and cooled to 0-5 ° C. It was filtered, washed with hexane and dried at 60-65 ° C to obtain 5.0 g.

Purificación Purification

Se tomaron 3,9 g del producto obtenido anteriormente en 40 ml de metanol y 20 ml de dicloruro de metileno, se calentó a 3.9 g of the product obtained above in 40 ml of methanol and 20 ml of methylene dichloride were taken, heated to

25 reflujo y se separó por destilación el dicloruro de metileno. Se añadieron 10 ml de hexano, se filtró, se lavó con hexano y se secó a 60 -65 ºC. Rendimiento: 3,6 g (92,3%). Reflux and methylene dichloride was distilled off. 10 ml of hexane was added, filtered, washed with hexane and dried at 60-65 ° C. Yield: 3.6 g (92.3%).

Se registraron el XRPD, los espectros IR y la DSC de la muestra, los cuales se reproducen en las Figuras 1 a 3. The XRPD, IR spectra and DSC of the sample were recorded, which are reproduced in Figures 1 to 3.

30 Ejemplo – 2 30 Example - 2

A 1,0 g (0,00272 moles) de atovacuona en 60 ml de cloroformo se añadieron 0,692 g (0,00272 moles) de proguanil en 10 ml de metanol gota a gota y se calentó a reflujo la masa de reacción. Se separó el disolvente por destilación, se añadieron 20 ml de hexano y 3 ml de metanol, se filtró y se lavó con hexano. Se secó a 60-65 ºC. Rendimiento: 1,5 g To 1.0 g (0.00272 mol) of atovaquone in 60 ml of chloroform, 0.692 g (0.00272 mol) of proguanil in 10 ml of methanol was added dropwise and the reaction mass was heated to reflux. The solvent was distilled off, 20 ml of hexane and 3 ml of methanol were added, filtered and washed with hexane. It was dried at 60-65 ° C. Yield: 1.5 g

35 (88.7%).

Ejemplo – 3 Example - 3

A 1,0 g (0,00272 moles) de atovacuona disueltos en 80 ml de acetona se añadieron 0,692 g (0,00272 moles) de To 1.0 g (0.00272 mol) of atovaquone dissolved in 80 ml of acetone was added 0.692 g (0.00272 mol) of

40 proguanil disuelto en 10 ml de metanol, se calentó a reflujo la masa y se separó el disolvente por destilación. Rendimiento: 1,5 g (88,7%). Proguanil dissolved in 10 ml of methanol, the mass was heated to reflux and the solvent was distilled off. Yield: 1.5 g (88.7%).

Ejemplo – 4 Example - 4

45 Se disolvió 1,0 g (0,00272 moles) de atovacuona en 60 ml de acetato de etilo. Se añadió gota a gota a esta mezcla 0,692 g (0,00272 moles) de proguanil disuelto en 10 ml de metanol y se calentó a reflujo. Se separó el disolvente por destilación, se añadieron 20 ml de hexano y 3 ml de metanol y se filtraron los sólidos, se lavó con hexano y se secó a 6065 ºC. Rendimiento: 1,5 g (88,7%). 1.0 g (0.00272 mol) of atovaquone was dissolved in 60 ml of ethyl acetate. 0.692 g (0.00272 mol) of proguanil dissolved in 10 ml of methanol was added dropwise to this mixture and heated to reflux. The solvent was distilled off, 20 ml of hexane and 3 ml of methanol were added and the solids filtered, washed with hexane and dried at 6065 ° C. Yield: 1.5 g (88.7%).

50 Ejemplo – 5 50 Example - 5

Se mezclaron 0,6 g (0,001637 moles) de atovacuona con 0,415 g (0,001637 moles) de proguanil y se homogeneizó mediante la trituración en mortero, se añadió metanol, se filtró y se lavó con hexano, y se secó a 60-65 ºC. Rendimiento: 1,0 g (98,56%). 0.6 g (0.001637 mol) of atovaquone were mixed with 0.415 g (0.001637 mol) of proguanil and homogenized by grinding in mortar, methanol was added, filtered and washed with hexane, and dried at 60-65 ° C. Yield: 1.0 g (98.56%).

55 55

Ejemplo – 6 Example - 6

A 1,0 g (0,00272 moles) de atovacuona suspendida en 10 ml dicloruro de metileno se añadieron 0,692 g (0,00272 moles) de proguanil en 5 ml de dicloruro de metileno, se calentó a reflujo, se separó el disolvente por destilación y se añadieron To 1.0 g (0.00272 mol) of atovaquone suspended in 10 ml of methylene dichloride, 0.692 g (0.00272 mol) of proguanil in 5 ml of methylene dichloride was added, heated to reflux, the solvent was removed by distillation and were added

60 20 ml de hexano. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron a 60-65 ºC. Rendimiento: 1,5 g (88,7%). 60 20 ml hexane. The solids were filtered, washed with hexane and dried at 60-65 ° C. Yield: 1.5 g (88.7%).

E10809659 E10809659

16-10-2014 10-16-2014

Ejemplo – 7 Example - 7

Se disolvieron 1,0 g (0,00272 moles) de atovacuona en 40 ml de dicloruro de metileno y 10 ml de metanol. A esta mezcla 1.0 g (0.00272 mol) of atovaquone was dissolved in 40 ml of methylene dichloride and 10 ml of methanol. To this mix

5 se añadió gota a gota 0,172g (0,000678 moles) de proguanil disuelto en 8 ml de dicloruro de metileno y 2 ml de metanol y se calentó a reflujo. Se separó el cloruro de metileno por destilación, se enfrió el contenido a 30 ± 2 ºC, se filtró, se lavó con hexano y se secó el producto a 60-65 ºC. Rendimiento: 0,8 g. 5 0.172g (0.000678 mol) of proguanil dissolved in 8 ml of methylene dichloride and 2 ml of methanol was added dropwise and heated to reflux. Methylene chloride was distilled off, the content was cooled to 30 ± 2 ° C, filtered, washed with hexane and the product was dried at 60-65 ° C. Yield: 0.8 g.

Ejemplo – 8 Example - 8

10 Se disolvió 1 kg de trans-atovacuona en 40 litros de dicloruro de metileno y 8 litros de metanol. A esta mezcla se añadió una solución de 0,69 kg de proguanil en 8,0 litros de dicloruro de metileno y 2 litros de metanol gota a gota, se calentó a reflujo, se separó el dicloruro de metileno por destilación, se añadieron 3,3 litros de hexano y se enfrió a 0-5 ºC. Se filtró, se lavó con hexano y se secó a 60-65 ºC para obtener 1,67 kg. 10 1 kg of trans-atovaquone was dissolved in 40 liters of methylene dichloride and 8 liters of methanol. To this mixture was added a solution of 0.69 kg of proguanil in 8.0 liters of methylene dichloride and 2 liters of methanol dropwise, heated to reflux, methylene dichloride was distilled off, 3 were added, 3 liters of hexane and cooled to 0-5 ° C. It was filtered, washed with hexane and dried at 60-65 ° C to obtain 1.67 kg.

15 fifteen

Composiciones farmacéuticas Pharmaceutical compositions

Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas convencionales que se pueden utilizar de conformidad con la presente invención: The following examples illustrate conventional pharmaceutical compositions that can be used in accordance with the present invention:

20 twenty

Ejemplo – 1 Example 1

Comprimido recubierto con película Film-coated tablet

25 Núcleo: Complejo del Ejemplo I 211 mg (Atovacuona -125 mg) (Proguanil -86 mg) Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) c.s. Core: Complex of Example I 211 mg (Atovaquone -125 mg) (Proguanil -86 mg) Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) c.s.

30 Hidroxipropil celulosa, Lo-sub, (LHPC, LHII) c.s. Glicolato sódico de almidón (Explotab) c.s. Povidona K30 c.s. Estearato de magnesio c.s. Peso de compresión 288 mg 30 Hydroxypropyl cellulose, Lo-sub, (LHPC, LHII) c.s. Sodium starch glycolate (Explotab) c.s. Povidona K30 c.s. Magnesium stearate c.s. Compression weight 288 mg

35 Recubrimiento: 35 Coating:

Dispersión de polímero 10 mg 10 mg polymer dispersion

(Hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de titanio y polietilenglicol 400 y colorante) (Hydroxypropyl methylcellulose and titanium dioxide and polyethylene glycol 400 and dye)

Pulido: Polished:

Polietilenglicol 8000 2 mg Polyethylene glycol 8000 2 mg

40 40

Peso total 300 mg Total weight 300 mg

Ejemplo – 2 Example - 2

45 Comprimido recubierto con película dispersable 45 Tablet coated with dispersible film

Núcleo: Nucleus:

Complejo del Ejemplo I 211 mg (Atovacuona -125 mg) Complex of Example I 211 mg (Atovaquone -125 mg)

50 (Proguanil -86 mg) Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) c.s. Hidroxipropil celulosa, Lo-sub, (LHPC, LHII) c.s. Glicolato sódico de almidón (Explotab) c.s. Povidona K30 c.s. 50 (Proguanil -86 mg) Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) c.s. Hydroxypropyl cellulose, Lo-sub, (LHPC, LHII) c.s. Sodium starch glycolate (Explotab) c.s. Povidona K30 c.s.

55 Estearato de magnesio c.s. Silicato de magnesio y aluminio (Veegum F) c.s. Sacarina sódica c.s. Peso de compresión 288 mg Recubrimiento: 55 Magnesium stearate c.s. Magnesium aluminum silicate (Veegum F) c.s. Sodium saccharin c.s. Compression weight 288 mg Coating:

60 Dispersión de polímero 10 mg 60 Polymer dispersion 10 mg

E10809659 E10809659

16-10-2014 10-16-2014

Pulido: Polished:

Polietilenglicol 8000 2 mg Polyethylene glycol 8000 2 mg

5 Peso total 300 mg 5 Total weight 300 mg

Resultados de la prueba biológica Results of the biological test

Ejemplo – 1 Example 1

10 10

Se llevó a cabo el estudio farmacocinético comparativo del complejo del ejemplo I en dos dosis con mezclas físicas de atovacuona e hidrocloruro de proguanil (Malarone) para la descripción del perfil de la biodisponibilidad de la atovacuona, el proguanil y el cicloguanil de las tres muestras. Se formaron cuatro grupos de cinco ratas Wistar albinas de 13-14 semanas de edad mediante una selección al azar. El grupo I sirvió como un control de vehículo y recibió solo 0,5% de 15 carboximetil celulosa sódica, y el grupo II y el grupo III recibieron dos dosis diferentes del complejo del Ejemplo 1, y el grupo IV recibió una mezcla física de atovacuona e hidrocloruro de proguanil (Malarone). El volumen de dosis utilizado para este estudio fue de 10 ml/kg de peso corporal. Se utilizó el seno orbital como sitio para la extracción de sangre y se recogió la sangre en tubos de microcentifugado recubiertos de ácido etildiaminotetraacético (EDTA) en diferentes puntos de tiempo entre 0 minutos (antes de la dosis) hasta 240 horas. Se analizaron las muestras de plasma mediante LC The comparative pharmacokinetic study of the complex of example I was carried out in two doses with physical mixtures of atovaquone and proguanil hydrochloride (Malarone) for the description of the bioavailability profile of atovaquone, proguanil and cycloguanil of the three samples. Four groups of five Wistar albino rats 13-14 weeks old were formed by random selection. Group I served as a vehicle control and received only 0.5% of sodium carboxymethyl cellulose, and group II and group III received two different doses of the complex of Example 1, and group IV received a physical mixture of atovaquone and proguanil hydrochloride (Malarone). The dose volume used for this study was 10 ml / kg body weight. The orbital sinus was used as a site for blood collection and blood was collected in microcentifuge tubes coated with ethyldiaminetetraacetic acid (EDTA) at different time points between 0 minutes (before the dose) up to 240 hours. Plasma samples were analyzed by LC

20 MS/MS (cromatografía líquida / espectrometría de masas). A continuación se muestran los perfiles comparativos farmacocinéticos de la atovacuona, el proguanil y el cicloguanil en las tablas 3, 4 y 5, respectivamente: 20 MS / MS (liquid chromatography / mass spectrometry). The pharmacokinetic comparative profiles of atovaquone, proguanil and cycloguanil are shown in Tables 3, 4 and 5, respectively:

Tabla 4: Perfil farmacocinético comparativo en ratas de la atovacuona del complejo del ejemplo I, mezcla física (1:1) y mezcla física (Malarone). Table 4: Comparative pharmacokinetic profile in rats of the atovaquone of the complex of Example I, physical mixture (1: 1) and physical mixture (Malarone).

25 25

Grupo Group: Dosis de Cmax Tmax T1/2 AUC0-inf Vd Cl MRT Dose of Cmax Tmax T1 / 2 AUC0-inf you Cl MRT

atovacuona atovaquone: (ng/ml) (hora) (hora) (ng/hrxml) (L/Kg) (L/kg/h) (hora) (ng / ml) (hour) (hour) (ng / hrxml) (L / Kg) (L / kg / h) (hour)

(mg/kg) (mg / kg)

Control Control: - N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. - N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. N. D.

Complejo Complex: 13,005 6779,226 ± 12,8 ± 29,542 ± 472148,864 ± 0,001 ± 0,000 ± 50,644 ± 13,005 6779,226 ± 12.8 ± 29,542 ± 472148,864 ± 0.001 ± 0.000 ± 50,644 ±

1212,761 1212,761: 6,573 4,583 60492,192 0,000 0,000 6,145 6,573 4,583 60492,192 0.000 0.000 6,145

Complejo Complex: 6,166 4925,009 ± 19,200 ± 26,833 ± 298501,894 ± 0,001 ± 0,000 ± 39,240 ± 6,166 4925,009 ± 19,200 ± 26,833 ± 298501,894 ± 0.001 ± 0.000 ± 39,240 ±

1232,578 1232,578: 6,573 2,145 117805,568 0,000 0,000 4,849 6,573 2,145 117805,568 0.000 0.000 4,849

Mezcla Mixture: 26,001 4174,482 ± 9,7 ± 29,859 ± 223163,826 ± 0,005 ± 0,000 ± 39.977 ± 26,001 4174,482 ± 9.7 ± 29,859 ± 223163,826 ± 0.005 ± 0.000 ± 39,977 ±

física physical: 821,830 9,080 3,808 64461,432 0,001 0,000 3,806 821,830 9,080 3,808 64461,432 0.001 0.000 3,806

(Malarone) (Malarone)

* N.D. – No detectable * N.D. - Not detectable

Tabla 5: Perfil farmacocinético comparativo en ratas del proguanil del complejo del ejemplo I, mezcla física (1:1) y mezcla física (Malarone). Table 5: Comparative pharmacokinetic profile in proguanil rats of the complex of example I, physical mixture (1: 1) and physical mixture (Malarone).

proguanil proguanil: (ng/ml) (hora) (hora) (ng/hrxml) (L/Kg) (L/kg/h) (hora) (ng / ml) (hour) (hour) (ng / hrxml) (L / Kg) (L / kg / h) (hour)

(mg/kg) (mg / kg)

Control Control: - 2.462 ± 2,776 5.200 ± 6,211 N. D. N. D. N. D. N. D. 6.712 ± 5,511 - 2,462 ± 2,776 5,200 ± 6,211 N. D. N. D. N. D. N. D. 6,712 ± 5,511

Complejo Complex: 8,995 94,515 ± 1,15 ± 13,149 ± 485,239 ± 0,349 ± 0,019 ± 4,933 ± 8,995 94,515 ± 1.15 ± 13,149 ± 485,239 ± 0.349 ± 0.019 ± 4,933 ±

30,475 30,475: 0,822 9,920 92,796 0,227 0,003 0,43 0.822 9,920 92,796 0.227 0.003 0.43

Complejo Complex: 4,2642 87,400 ± 2,800 ± 4,779 ± 497,306 ± 0,061 ± 0,009 ± 5,581 ± 4,2642 87,400 ± 2,800 ± 4,779 ± 497,306 ± 0.061 ± 0.009 ± 5,581 ±

20,224 20,224: 1,095 1,554 130,069 0,017 0,003 0,865 1,095 1,554 130,069 0.017 0.003 0.865

Mezcla Mixture: 10,400 139,325 ± 0,65 ± 7,521 ± 194,476 ± 0,675 ± 0,059 ± 4,567 ± 10,400 139,325 ± 0.65 ± 7,521 ± 194,476 ± 0.675 ± 0.059 ± 4,567 ±

física physical: 219,112 0,762 4,352 76,866 0,450 0,016 1,788 219,112 0.762 4,352 76,866 0.450 0.016 1,788

(Malarone) (Malarone)

* N.D. – No detectable * N.D. - Not detectable

35 35

11 eleven

E10809659 E10809659

16-10-2014 10-16-2014

Tabla 6: Perfil farmacocinético comparativo en ratas del cicloguanil del complejo del ejemplo I, mezcla física (1:1) y mezcla física (Malarone). Table 6: Comparative pharmacokinetic profile in rats of the cycloguanil of the complex of example I, physical mixture (1: 1) and physical mixture (Malarone).

Grupo Group: Dosis de Proguanil [sic] Cmax (ng/ml) Tmax (hora) T1/2 (hora) AUC0-inf (ng/hrxml) Vd (L/Kg) Cl (L/kg/h) MRT (hora) Proguanil dose [sic] Cmax (ng / ml) Tmax (hour) T1 / 2 (hour) AUC0-inf (ng / hrxml) Vd (L / Kg) Cl (L / kg / h) MRT (hour)

(mg/kg) (mg / kg)

Control Control: - 0,419 ± 0,936 12,000 ± N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. 12,000 ± N. D. - 0.419 ± 0.936 12,000 ± N. D. N. D. N. D. N. D. N. D. 12,000 ± N. D.

Complejo Complex: 8,995 6,954 ± 2,00 ± 4,406 ± 34,797 ± 1,618 ± 0,261 ± 5,106 ± 8,995 6,954 ± 2.00 ± 4,406 ± 34,797 ± 1,618 ± 0.261 ± 5,106 ±

1,367 1,367: 0,000 2,239 3,868 0,760 0,026 1,631 0.000 2,239 3,868 0.760 0.026 1,631

Complejo Complex: 4,2642 4,667 ± 3,200 ± 5,620 ± 38,910 ± 0,873 ± 0,118 ± 5,753 ± 4,2642 4,667 ± 3,200 ± 5,620 ± 38,910 ± 0.873 ± 0.118 ± 5,753 ±

0,875 0.875: 1,095 2,332 11,333 0,230 0,036 2,070 1,095 2,332 11,333 0.230 0.036 2,070

Mezcla Mixture: 10,400 1,47 ± 2,8 ± 2,666 ± 13,992 ± 2,86 ± 0,744 ± 2,991 ± 10,400 1.47 ± 2.8 ± 2,666 ± 13,992 ± 2.86 ± 0.744 ± 2,991 ±

física physical: 0,657 1,095 N. D. N. D. N. D. N. D. 0,463 0.657 1,095 N. D. N. D. N. D. N. D. 0.463

(Malarone) (Malarone)

5 * N.D. – No detectable 5 * N.D. - Not detectable

Los resultados de este estudio farmacocinético comparativo muestran que se incrementa la biodisponibilidad de la atovacuona del complejo al menos cuatro veces, en comparación con el Malarone. En conjunto, el complejo de la presente invención demuestra un mejor perfil farmacocinético que las mezclas físicas y se incrementa significativamente The results of this comparative pharmacokinetic study show that the bioavailability of the atovaquone of the complex is increased at least four times, compared to Malarone. Together, the complex of the present invention demonstrates a better pharmacokinetic profile than physical mixtures and is significantly increased

10 la biodisponibilidad de la atovacuona. 10 the bioavailability of atovaquone.

Claims

E10809659

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1. Atovaquone-proguanil complex.

2. A complex according to claim 1, wherein the molar ratio between atovaquone and proguanil in the complex is in the range of 1: 4 to 4: 1, respectively, and the ratio is optionally 1: one.

3. Complex according to claims 1 or 2, wherein the complex exists in a form selected from the

group consisting of a crystalline, partially crystalline and polymorphic form, or an amorphous form and the 10 solvates thereof.

4. A complex according to any one of claims 1 to 3, wherein the atovaquone is selected from cis / trans isomers having an isomeric ratio of cis to trans isomer in the range of 0: 100 to 100: 0.

A complex according to claim 4, which comprises trans-atovaquone and proguanil in a 1: 1 molar ratio.

6. Complex according to any of claims 1 to 5, wherein the complex is characterized by:

20 • a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks at 5.72, 2.56, 13.86 and 14.09 ± 0.20 degrees two-zeta;

• a differential scanning calorimetric thermogram having an endothermic peak at 210 ° C; I

25 • a Fourier transform infrared spectrum with peaks in 1665, 1091, 820 and 528 cm-1.

7. Process for the preparation of a complex of atovaquone and proguanil comprising: a) the contacting of atovaquone and proguanil in an appropriate medium; b) the formation of said complex during an appropriate period; Y

C) recovery of said compound from the complex of the medium.

8. The process according to claim 7, wherein the contacting mentioned in step (a) comprises the dissolution, suspension or wetting of each component in appropriate molar amounts in one or more solvents, either separately or joint, and mixing them at a temperature

35 appropriate.

9. Process according to claim 7, wherein the contacting mentioned in step (a) comprises the crushing / spraying of each component in the presence or absence of a solvent.

10. Process according to any of claims 7 to 9, wherein the recovery mentioned in step (c) comprises crystallization, filtration, evaporation or addition of a precipitation solvent.

11. Process according to any of claims 7 to 10, wherein the appropriate medium is a

organic solvent selected from a ketone; a halogenated hydrocarbon; an ester; a C1-C4 alcohol; 45 or a mixture thereof.

12. Process according to claim 11, wherein said ketone is selected from acetone, methyl ethyl ketone and methylpropyl ketone; said halogenated hydrocarbon is selected from chloroform, ethylene dichloride and methylene chloride; said ester is ethyl acetate; and the C1-C4 alcohol is

50 selects between methanol, ethanol, propanol and butanol.

13. Process according to claim 10, wherein the precipitation solvent is selected from a hydrocarbon, optionally hexane, heptane, toluene or a mixture thereof.

14. Pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an atovaquone-proguanil complex, optionally in conjunction with a pharmaceutically acceptable agent or excipient that is suitable for oral, rectal, nasal, topical or parenteral administration, the drug being Atovaquone proguanil complex dose optionally in the range of 1 to 20 mg / kg / day.

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15. Complex according to any one of claims 1 to 6, or the composition of claim 14, for use in the treatment and / or prophylaxis of a protozoal parasitic infection or an infection caused by Pneumocystis (carinii) jirovecii in mammals , the protozoan parasitic infection being optionally malaria or toxoplasmosis and / or the dose of the complex being optionally in the range of 1 to 20 mg / kg / day.

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