ES2517840T3

ES2517840T3 - Inhibidores de la geranilgeranil pirofosfato sintasa

Info

Publication number: ES2517840T3
Application number: ES05791545.6T
Authority: ES
Inventors: David F. Wiemer; Raymond J. Hohl
Original assignee: University of Iowa Research Foundation UIRF
Current assignee: University of Iowa Research Foundation UIRF
Priority date: 2004-08-25
Filing date: 2005-08-25
Publication date: 2014-11-04
Anticipated expiration: 2025-08-25
Also published as: EP1793832A2; WO2006026380A3; EP1793832B1; WO2006026380A2; US7268124B2; US20060052347A1

Abstract

Un compuesto bisfosfonato de fórmula I: **Fórmula** en la que: R1 es un (C5-C20)alquilo insaturado de fórmula, en la que n es 0 o 1; cada enlace designado por ----- está presente, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, -ORa, - P(>=O)(ORa)2 o -NRbRc; R2 es una cadena (C5-C20)alquilo insaturada de fórmula, en la que n es 0, 1, 2 o 3; y cada enlace designado por ----- está presente, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, -ORa, - P(>=O)(ORa)2 o -NRbRc; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente OH o (C1-C6)alcoxi; cada Ra es independientemente H, (C1-C6)alquilo o arilo; y cada Rb y Rc es independientemente H, (C1-C6)alquilo o arilo; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; en donde cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alcanoilo, (C1-C6)alcanoiloxi, (C1-C6)alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRdRe o S(O)2NRdRe, donde cada Rd y Re es independientemente H o (C1-C6)alquilo; donde asimétrico significa que R1 no es igual a R2 y arilo indica un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en la posición orto, que tiene de nueve a diez átomos en el anillo, en donde al menos un anillo es aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o uno de sus profármacos en el que uno o más de R3, R4, R5 y R6 es pivaloiloximetiloxi, s-acil-2-tioetiloxi o un aminoácido.

Description

Inhibidores de la geranilgeranil pirofosfato sintasa

Antecedentes

El pirofosfato de farnesilo (FPP) y el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP) son puntos de ramificación intermedios en la ruta biosintética de los isoprenoides. Esos isoprenoides se sintetizan a través de una serie de condensaciones secuenciales de unidades de cinco carbonos catalizadas por las enzimas FPP sintasa y GGPP sintasa, respectivamente. El FPP se encuentra en el punto de ramificación entre la síntesis de esterol y de una cadena más larga no esteroL El GGPP es un precursor de la síntesis de ubiquinona y en las plantas, sirve como precursor de los carotenoides, los diterpenos y las clorofilas. FPP y GGPP también sirven como dadores de isopreno en la isoprenilación de proteínas catalizada por las enzimas famesil proteina transferasa (FPTasa) y geranilgeranil proteína transferasa (GGPTasa) I y II (véase Reiss, Y., et al., Cell. 1990, 62, 81-88; Moomaw, J. F. YCasey, P. J., J BioL Chem, 1992, 267, 17438-17443; Yokoyama, K. y Gelb, M. H., J. BioL Chem, 1993, 268, 4055-4060; Y Armstrong, S. A., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 2221-12229). La isoprenilación de proteínas, en particular GTPasas pequeñas, sirve para asegurar la localización y función intracelular adecuadas.

Si bien se ha demostrado que la expresión de la FPP sintasa es regulada por la disponibilidad de esterol (Spear, D. H., et al., J. Biol. Chem, 1992, 267, 14462-14469), la GGPP sintasa parece ser regulada de manera independiente del esterol. El gen que codifica la GGPP sintasa humana ha sido clonado y el ARNm de la GGPP sintasa se expresa ubicuamente, encontrándose los niveles más altos en el testículo (Ericsson, J., et al., J. Lipid Res, 1998, 39, 17311739). En células de tiroides de rata, la expresión de la GGPP sintasa aumenta, coincidente con la proliferación celular, luego de la estimulación de las células con tirotropina e insulina (Fuse, M., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 315, 1147-1153). Además, la GGPP sintasa se clonó primero en ratones como resultado de su identificación como uno de los genes aumentados en ratones oblob, un modelo de obesidad y resistencia a la insulina (Vicent, D., et al., Mol. Cellular Biol, 2000, 20, 2158-2166). Por lo tanto las alteraciones en los niveles de GGPP parecen importantes tanto en procesos fisiológicos como fisiopatológicos y un método para manipular experimentalmente los niveles intracelulares de GGPP proporcionaría una mayor comprensión de estos procesos

Se ha demostrado que los bisfosfonatos nitrogenados, que incluyen alendronato, pamidronato y ácido zoledrónico inhiben la FPP sintasa (van Beek, E. , el al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 264, 108-111, Keller, R. K. Y Fliesler, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 266, 560-563; YBergstrom, J. D., Bostedor, R. G., et al., Arch. Biochem. Biophys., 2000, 373, 231 -241). Esta clase de fármacos se utiliza para inhibir la resorción ósea en varias enfermedades, como la osteoporosis, las osteopatías asociadas a tumores y la enfermedad de Pagel. Los aminobisfosfonatos al reducir al mínimo el contenido de FPP y GGPP en las células, evitan la famesilación y la geranilgeranilación de las GTPasas pequeñas (Luckman, S. P., Hughes, D. E., et al., J. Bone Miner. Res., 1998, 13, 581-589; Reszka, A. A., Halasy-Nagy, et al., J. BioL Chem., 1999, 274, 34967-34973; YBenford, H. L., Frith, J. C., et al., Mol. PharmacoL, 1999, 56, 131-140). Parece que la reducción al mínimo de GGPP, con la consiguiente prevención de la geranilgeranilaci6n es el mecanismo fundamental subyacente a los efectos de los aminobisfosfonatos. Específicamente, se ha sugerido que la pérdida de actividad de las proteínas geranilgeraniladas, como cdc42, Rac y Rho en los osteoclastos, está directamente relacionada con los efectos antirresortivos puesto que la restauración de la geranilgeranilación bloquea los efectos de los aminobisfosfonatos sobre los osteoclastos (Reszka, A. A., Halasy-Nagy, et al., J. BioL Chem., 1999, 274, 34967-34973; Fisher, J. E., Rogers, M. J., et al., Proc. Na!. Acad. Sci. U. S. A., 1999, 96, 133-138; Y van beek, E., Lowik, et al., J. Bone Miner Res., 1999, 14, 722-729). Los bisfosfonatos pueden tener usos terapéuticos adicionales puesto que se demostró recientemente que el alendronato inhibe la invasión de las células tanto de cáncer de próstata como de mama (Virtanen, S. S., Vaananen, H. K., et al., Cancer Res., 2002, 62, 2708-2714). Por último, también se ha demostrado que varios bisfosfonatos nitrogenados inhiben el crecimiento de parásitos, como Trypanosoma brucei, Leishmania donovani y Plasmodium falciparum (Martin, M. B., Grimley, J. S., et al., J Med. Chem., 2001,44,909-916).

No se dispone en la actualidad de inhibidores de la GGPP sintasa para uso clínico. Ha habido varios informes de compuestos tanto sintéticos como naturales que inhiben la GGPP sintasa (Sagami, H., Korenaga, T., et al., Arch Biochem. Biophys., 1992, 297, 314-320; Szabo, C. M., Matsumura, Y., et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2185-2196; Y Zenitani, S., Tashiro, S., et al., J. AIltibiol. (Tokio)., 2003, 56, 617-621). La potencia y la selectividad de estos compuestos por la GGPP sintasa frente a la FPP sintasa varía significativamente. Dados los resultados que hemos comentado antes, hay un interés considerable en el desarrollo de inhibidores específicos de la GGPP sintasa

Se puede predecir que los inhibidores selectivos de la GGPP sintasa se podrían utilizar para las mismas aplicaciones terapéuticas que los inhibidores de la FPP sintasa como nuevos antineoplásicos, con la ventaja anadida de que afectan más específicamente a los objetivos esenciales de una etapa posterior. Es decir, mientras que los niveles de GGPP se agotarían, la síntesis de FPP no sería afectada, por lo tanto, se preservarían las rutas que utilizan FPP (por ejemplo, síntesis de esterol, síntesis de dolicol).

Los inhibidores de la GGPP sintasa también servirían como herramientas importantes que se podrían utilizar en estudios que aborden la importancia del tamaño de la reserva de intermedio del isoprenoide, el flujo a través d e la via biosintética del isoprenoide, la jerarquía entre las proteínas geranilgeraniladas y las propiedades reguladoras de 5 los pirofosfatos de isoprellOide endógenos. Específicamente, si bien se ha demostrado que tanto FPP como GGPP regulan la expresión de varias GTPasas pequeñas (Holstein, S. A., Wohlford-Lenane, C. L et al., J. BioL Chem., 2002, 277, 10678·10682; Holstein, S. A., Wohlford -Lenane, C. L Y Hohl, Biochemistry, 2002, 41, 13698-13704; Y Holstein, S. A., Wohlford-Lenane, C. L, el al., Biochemistry, 2003, 42, 4384-4391), la contribución relativa de las dos especies de isoprenoides todavía tiene que ser completamente determinada. Por lo tanto la disponibilidad de

10 inhibidores de la GGPP sintasa ofrecería nuevos enfoques experimentales y mejores estrategias terapéuticas

En Tetrahedroo, vol. 51 , pp. 2099-2108, 1995, se da a cooocer la síntesis de análogos de ácido pirofosfónico del pirofosfato de famesilo. Un compuesto que se muestra en esta publicación es

o Il:: 0H

'OH

l-.;

v ,... ...OH

~

. 2 ~""OH

Mineral and Electrolyte Melabolism 5:296-303 (1981) se refiere al efecto de varios polifosfonatos en la calcificación ectópica y la resorción ósea en ratas. Uno de los compuestos probados es ácido heptadecano-9,9-difosfónico.

20 Biochemical Pharmacology vol. 57, pp. 365~373, 1999, se refiere a la inhibición por análogos del pirofosfato de farnesilo de la proliferaciÓll de células de músculo liso humano en cultivo. Los compuestos dados a conocer soo inhibidores in vitro de la proteínaJamesiltransferasa.

U.S. 4,774, 262 se refiere a la aplicaciÓfl de derivados difosfónicos como grupos activos en una resina de 25 intercambio iónico insoluble en agua

En resumen existe actualmente la necesidad de inhibidores de la GGPP sintasa. Dichos compuestos serían útiles como herramientas químicas para determinar la importancia de GGPP en varios procesos celulares. Además, se puede prever que serán útiles 1) como agentes antiproliferatívos para el tratamíento del cáncer (basándose en los

30 inhibidores de la FPTasa), 2) para inhibir la función testicular y por lo tanto tener actividad para disminuir la fertilidad masculina (basándose en los altos niveles en los testículos) y 3) para tratar la resistencia a la insulina y la obesidad basándose en el modelo de ratón oblob de resistencia a la insulina y obesidad. También se puede prever que serán útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades parasitarias y que tendrán una potente funciÓfl inhibitoria de los osteoclastos y serán útiles en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis

Resumen de ciertas realizaciones de la invención

La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de la GGPP sintasa. Consecuentemente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula l'

donde:

45 R1 es un (Cs-C20)alquilo insaturado de fórmula, n

en el que n es O o 1; Y cada enlace designado por --<está presente, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más halo, Irifluorometilo, ·OR,., • P(=O)(OR,.)2 o -NRbRe: R2 es una cadena (C5+C20)alquilo ¡nsaturada de fórmula,

n

en la que n es 0, 1, 2 o 3; y cada enlace designado por ---está presente, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, -ORa. -P(=O)(ORa12 o -NRt,Rt;: cada R3, ~, Rs y Re es independientemente OH o (C,-Cec}alcoxi; cada Ra es independientemente H, (C 1-Ce)alquil0 o arilo; y cada Ro y Re es independientemente H, (C1-Ce)alquilo o arilo; o Rb y Re junto con el nitrógeno al cual están

15 unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomortolino; en el que cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (e,-ee)alquilo, (el-Ce)alcoxi, (el' Ce)alcanoilo, (e l-Ce)alcanoiloxi, (C,-Ce)alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, carboxi, triHuorometilo, triHuorometoxi, NRcJRe o S(O)2NRcJRe, donde cada RcJ y Re es independientemente H o (Cl-Ce)alquilo; donde asimétrico significa que R, no es igual a R2 y arilo indica un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en la posici6n orto, que tiene de nueve a diez átomos en el anillo, en el cual al menos un anillo es aromático;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus profármaoos en los que uno o más de R3, R,¡ , Rs y Re es pivaloiloximetiloxi, s-acil-2-tioetiloxi o un aminoácido

25 También se proporciona un compuesto de la invención que contiene o que está unido a uno o más grupos detectables. En algunas realizaciones de la invención, al menos uno de los uno o más grupos detectables es un grupo fluorescente En algunas realizaciones de la invención, al menos uno de los uno o más grupos detectables es un radionúciido.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para inhibir la

35 geranilgeranil pirofosfato sintasa, que comprende poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro o in vivo con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto de la invención

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej un mamifero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para modular (por ej aumentar o disminuir) la función testicular que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej. un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento.

45 La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para modular (por ej., aumentar o disminuir) la fertilidad que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej. un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para tratar la resistencia a la insulina que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para tratar la obesidad que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para modular (por ej aumentar o disminuir) el aumento de peso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej. un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para modular (por ej. aumentar o disminuir) la función de los osteoclastos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej. un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para tratar una parasitosis que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para producir un efecto antiparasitario que comprende poner en contacto un parásito in vitro o in vivo con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en diagnóstico o tratamiento médico

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método de imagenologia de un tejido que incluye poner en contacto el tejido con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y detectar el compuesto a fin de obtener una imagen del tejido

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en un método para tratar la arritmia cardíaca que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un animal (por ej. un mamífero como un ser humano) que necesita dicho tratamiento

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un med icamento útil para tratar la arritmia cardíaca en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar el cáncer en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ej., aumentar o disminuir) la función testicular en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano)

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ej., aumentar o disminuir) la fertilidad en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar la resistencia a la insu lina en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar la obesidad en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano)

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ej., aumentar o disminuir) el aumento de peso en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano)

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ej., aumentar o disminuir) la función de los osteoclastos en un animal (por ej_ un mamífero como un ser humano).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar una parasitosis en un animal (por ej. un mamífero como un ser humano)

La invención también proporciona procesos y productos intermedios dados a conocer en este documento que son útiles para la preparación de compuestos de fórmula (1) o sus sales o profármacos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra las acciones del pirofosfato de famesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo en la ruta biosintética de los isoprenoides La figura 2 ilustra la secuencia de síntesis utilizada para preparar el bisfosfonato 15

Descripción detallada

Se emplean las definiciones siguientes, a menos que se describa lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. indican tanto grupo lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual como propilo abarca sólo el radical de cadena lineal, cuando se trata de un isómero de cadena ramificada como isopropilo se menciona específicamente. Arilo indica un radical fenilo o un radical carbocíclico biclclico fusionado en la posición orto que tiene de nueve a diez átomos en el cual al menos uno de los anillos es aromático_

El término "aminoácido", comprende los residuos de los aminoácidos naturales (por ej. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, lIe, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en la forma O o L, así como aminoácidos no naturales (por ej. fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato; ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2--carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4,-tetrahidroisoquinolina-3--carboxílico, penicilamina, omitina, citru lina, a-metil-alanina, para-benzoilfen ilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, y tert-butilglicina). Un aminoácido puede estar unido al resto de un compuesto de fórmula I a través del extremo carboxi terminal, el extremo amino terminal, o a través de cualquier punto conveniente de unión, como por ejemplo, a través del azufre de una cisteína. En una realización de la invención, cuando un aminoácido está unido a un fósforo en un compuesto de fórmula J, el aminoácido está unido a través del extremo amino terminal o a través de otro nitrógeno del aminoácido.

Los expertos apreciarán que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Por ejemplo, es posible que uno o ambos átomos de fósforo de un compuesto de fórmula I sean centros quirales. Algunos compuestos pueden presentar polimortismo. Se entendera que la presente invenciÓfl abarca todas las formas racémicas, ópticamente activas, polimórficas o estereoisoméricas, o sus mezclas, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en este documento, siendo bien conocido en el área cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por síntesis a partir de los materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando la fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad inhibitoria de la enzima empleando pruebas estándar bien conocidas.

Los valores específicos y preferidos mencionados a continuaciÓfl para los radicales, sustituyentes y rangos son sólo con fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de los rangos definidos para los radicales y los sustituyentes.

Específicamente, (Cl-Ce)alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3pentilo o hexilo; (C1-Cs)alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3pentoxi o hexiloxi; (Cl-4 )alcoxicarbonilo puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicartonilo o hexiloxicarbonilo; (C2-Cs)alcanoiloxi puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi o hexanoiloxi; y arilo puede ser fenilo, indenilo o naflilo

Otro valor específico para Rj es una cadena (Cs-C2())alquilo insaturada.

Otro valor específico para Rj es una cadena (Cs-C20)alquilo insaturada que está sustituida con uno o más halo, triftuorometilo, OR¡, o NRoRc

Rl tiene la fórmula,

n

en la que n es O, 1,2 o 3; y cada enlace designado por ---está presente. Un valor específico para n es O.

Otro valor específico para n es 1

Otro valor específico para Rj es una cadena (Cs-C2o)alquilo ¡nsaturada sustituida terminalmente con ORa O NRbRc; donde Ra es arilo; y cada ~ y Re es independientemente H, (Cj-C6)alquilo o arilo; donde cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NR:sRe, donde cada Rd y Re es independientemente H o (C,Cs)alquilo

Otro valor específico para R, es la fórmula,

H N '.

'.

Rb/'

n

en la que:

nesO, 1,2, 03; cada enlace designado por ---está independientemente presente o ausente; y ~es fenilo o naftilo y está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NRdRe, donde cada Rd y Re es independientemente H o (C, -Ce)alquilo

15 Otro valor específico para R2 es una cadena (Cs-C2\I)alquilo insaturada.

Otro valor específico para R2 es una cadena (Cs-C2o)alquilo insaturada que está sustituida con uno o más halo, trifluorometilo, ORa o NRoRc.

Otro valor específico para R2 es una cadena (Cs-C2o)alquilo insaturada sustituida terminalmente con ORa O NRbRc; donde Ra es arilo; y cada Rt. y Re es independientemente H, (C,-Ce)alquilo o arilo; donde cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NR:sRe, donde cada R.t y Re es independientemente H o (C,Cs)alquilo.

25 Otro valor específico para R2 es la fórmula,

'.

en la que:

n es O, 1,2, o 3; cada enlace designado por ---está presente; y ~es fenilo o naftilo y está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(OJ2NR:sRe, donde cada R.t y Re es independientemente H o (C, -Ce)alquilo.

Un valor especifico para cada uno de R3, ~, R5 Y Rs es OH

Otro valor específico para cada R3, Rt, Rs y Re es (C,-Cs)alcoxi;

En los casos en que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos como para formar sales de ácido o base estables y atóxicas, la administración de los compuestos como sales puede ser apropiada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un ion fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas,

45 que incluyen sales de d ortlidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.

Las sales farmacéutica mente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en el área, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico como una amina con un ácido adecuado obteniéndose un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alca linos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alca linotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.

Los compuestos de fórmula I se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrar a un huésped mamífero, como un paciente humano, de diversas formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oral

o parenteral, por vias intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea

Por lo tanto, los compuestos de la presente se pueden administrar de forma sistémica, por ej. por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable como un diluyente inerte o en un portador comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina dura o blanda, se pueden comprimir en forma de comprimidos, o se pueden incorporar directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el principio activo se puede combinar con uno o más excipientes y usar en forma de comprimidos, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y análogos, ingeribles. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 % del principio activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede ser convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una determinada forma farmacéutica unitaria. La cantidad de principio activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosis eficaz

Los comprimidos, los trociscos, las pastillas, las cápsulas y análogos también pueden contener lo siguiente: aglutinantes como goma tragacanto, de acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; un desíntegrante como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y análogos; un lubricante como estearato de magnesio; y un edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o se puede agregar un saborizante como menta, esencia de gaulleria o saborizanle de cereza. Cuando la forma farmacéutica es una cápsula, puede contener además de los materiales del tipo mencionado antes, un portador líquido como un aceite vegetal o un polietilenglicol Otros varios materiales pueden estar presentes como recubrimientos o de lo contrario para modificar la forma física de la forma farmacéutica sólida. Por ejemplo, los comprimidos, las pastillas o las cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, laca o azúcar y análogos. Un jarabe o elixir puede contener el principio activo, sacarosa o fructosa como edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante como saborizante de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material empleado en la preparaciórl de una forma farmacéutica unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente atóxico en la cantidad empleada. Además, el principio activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida

El principio activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del principio activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezclada con un surfactante atóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y sus mezclas, y en aceites. En las condiciones corrientes de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar la proliferación de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección o infusiÓfl pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que contengan el principio activo, que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles para inyectar o infundir, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma farmacéutica final debe ser estéril, líquida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador líquido o vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión líquido, que consista, por ejemplo, en agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y análogos), aceites vegetales, ésteres de glicerilo atóxicos, y sus mezclas. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diversos antibióticos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y análogos. En muchos casos, será preferible incluir isotónicos, por ejemplo azúcares, tampones o cloruro de sodio La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el principio activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes indicados antes, según sea necesario, seguido de esterilización por filtraciÓfl. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y de liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier otro ingrediente deseado que esté presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración

Para la administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando son líquidos. No obstante, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador aceptable para uso dermatológico, que puede ser un sólido o un líquido

Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y análogos. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de aguaalcoholfglicol, en los cuales se pueden disolver o dispersar los compuestos de la presente en concentraciones eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes atóxicos. Los adyuvantes como los perfumes y otros antimicrobianos se pueden agregar para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar desde almohadillas absorbentes, utilizar para impregnar apósitos y otros vendajes, o rociar sobre el área afectada usando pulverizadores tipo bomba o aerosol

También se pueden emplear espesantes como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas diseminables, geles, pomadas, jabones y análogos, para aplicar directamente a la piel del usuario

Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden emplear para administrar los compuestos de fórmula I a la piel, son conocidos en el área; por ejemplo véase, Jacquet et al. (patente de Estados Unidos N° 4,608,392), Geria (patente de Estados Unidos N° 4,992,478), Smith et al (patente de Estados Unidos N° 4,559,157) Y Wortzman (patente de Estados Unidos N° 4,820,508)

Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar comparando su actividad in vi/ro, y su actividad en modelos animales in vivo. Los métodos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones y otros animales a humanos, son conocidos en el área; por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos N° 4,938,949.

La cantidad de principio activo, o de una sal o un derivado activo de éste, necesaria para usar en el tratamiento variará no sólo con la sal particular elegida sino también con la via de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la afección del paciente, y en último término será a juicio del médico o clínico tratante

La dosis deseada se puede presentar coovenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por dia. Las subdosis, a su vez, se pueden dividir, por ej ., en una cantidad discreta de administraciones holgadamente espaciadas, como inhalaciones múltiples desde un insuflador o por aplicación de varias gotas en el ojo

Ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan compuestos que actúan como inhibidores de la GGPP sintasa. Sin pretender que sea una limitación de la presente invención, la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la GGPP sintasa permitirá al experto utilizar estos compuestos para alterar ciertos procesos que son influidos por la GGPP sintasa. Por ejemplo, ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan métodos para tratar el cáncer, modular (por ej., aumentar o disminuir) la función testicular, modular (por ej., aumentar o disminuir) la ferti lidad, tratar la resistencia a la insu lina, tratar la obesidad, modular (por ej., aumentar o disminuir) el aumento de peso, modular (por ej., aumentar o disminuir) la función de los osteoclastos, tratar una parasitosis, producir un efecto antiparasitario y tratar una arritmia cardiaca. Ciertas realizaciones de la presente invención también proporcionan el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar el cáncer, modular (por ej ., aumentar o disminuir) la función testicular, modular (por ej., aumentar o disminuir) la fertilidad, tratar la resistencia a la insulina, tratar la obesidad, modular (por ej., aumentar o disminuir) el aumento de peso, modular (por ej., aumentar o disminuir) la función de los osteoclastos, tratar una parasitosis y tratar una arritmia cardíaca en un animal. Los compuestos de la invención también pueden inducir ritmos cardíacos diferentes y por lo tanto los compuestos sólo deberían usarse para inducir los ritmos cardíacos diferentes, por ej., asistolia reversible, por ej., durante un procedimiento de derivación cardíaca y para preparar medicamentos útiles para el mismo. La capacidad de un compuesto de la invención para causar estos efectos puede ser evaluada por los expertos usando ensayo conocidos

La invención también proporciona un compuesto detectable que es un compuesto de fórmula I que contiene o está unido a uno o más grupos detectables. Los grupos detectables incluyen, pero no exclusivamente, grupos fluorescentes y radionúclidos. Por ejemplo, un compuesto detectable que incluye un grupo fluorescente se ejemplifica en el ejemplo 7. Dichos compuestos son útiles, por ej., como sondas, por ej., para identificar tejidos que contienen geranilgeranil pirofosfato sintasa y para dilucidar la función de la geranilgeranil pirofosfato sintasa. La invención también proporciona tejido que contiene un compuesto de la invención unido a la geranilgeranil pirofosfato sintasa.

En una realización, el grupo detectable no es un anillo aromático de seis miembros que cootenga uno o más átomos de nitrógeno.

Los compuestos detectables de la invención, por ej., compuestos radiomarcados de fórmula 1, son útiles como agentes de imagenología para obtener imágenes de células y tejidos que contienen geranilgeranil pirofosfato sintasa. En consecuencia, la invención también proporciona compuestos de fórmula 1 que contienen o que están unidos a uno o más radionúclidos detectables (por ej., uno o más radionúclidos metálicos yfo uno o más radionúclidos no metálicos). Por ejemplo, un radionúclido detectable se puede incorporar en un compuesto reemplazando un átomo del compuesto de fórmula I con un radionúclido (por ej., un radionúclido no metálico) Altemativamente, un compuesto radiomarcado de la invención se puede preparar uniendo un compuesto de fórmula I a un grupo quelante que incluye un radionúclido detectable (por ej., un radionúclido metálico). Los métodos para preparar dichos compuestos detectables son conocidos por los expertos. Dichos compuestos pueden ser útiles para obtener imágenes de tejidos in vivo o in vitro con actividad de geranilgeranil pirofosfato sintasa.

Según se usa en este documento, un "grupo quelante" es un grupo que incluye un grupo detectable, por ej., un radionúdido (por ej., un radioisótopo metálico). Se puede emplear cualquier grupo quelante adecuado. Se dan a conocer grupos quelantes adecuados, por ej., en Poster Sessions, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J Nuc.Med., p. 316, N° 1386; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., p. 123, N° 499; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., p. 102, NO 413; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., p. 102, N° 414; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., p. 103, N° 41S; Poster Sessions, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J Nuc.Med., p. 318, N° 1396; Poster Sessions, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., p. 319, N° 1398;

M. Moi et aL, J. Amer. Chem., Soc., 49, 2639 (1989); S. V. Deshpande et aL, J. Nucl. Med ., 31,473 (1990); G. Kuser et aL, Bioconj. Chem., 1, 345 (1990); C. J. Broan et al., J. C. S. Chem. Comm., 23, 1739 (1990); C. J. Anderson et aL, J. Nucl Med. 36, 850 (1995); patente de Estados Unidos N° 5,739,313; Y patente de Estados Unidos N° 6,004,533.

Según se usa en este documento, un "radionúclido detectable" es cualquier radionúclido adecuado (es decir, un radioisótopo) útil en un procedimiento de imagenología, por ej ., un procedimiento de diagnóstico, in vivo o in vitro. Los radionúclidos detectables adecuados incluyen radionúclidos metálicos (es decir, radioisótopos metálicos) y radionúdidos no metálicos (es decir, radioisótopos no metálicos)

Los radionúclidos metálicos adecuados (es decir, radioisótopos metálicos o iones metálicos paramagnéticos) incluyen Antimonio-124, Antimonio-125, Arsénico-74, Bario-103, Bario-140, Berilio-7, Bismuto-206, Bismuto-207, Cadmio-1 09, Cadmio-115m, Calcio-45, Cerio-139, Cerio-141, Cerio-144, Cesio-137, Cromo-51, Cobalto-55, Coballo56, Cobalto-57, Cobalto-58, CobaIt0-60, Cobalto-64, Cobre-67, Erbio-169, Europio-152, Galio-54, Galio-68, Gadolinio-153, Gadolinio-157, Oro-195, Oro-199, Hafnio-175, Hafnio-175-181, Holmio-166, Indio-110, Indio-111, Iridio-192, Hierro-55, Hierro-59, Kriptón-85, Plomo-210, Manganeso-54, Mercurio-197, Mercurio-203, Molibdeno-99, Neodinio-147, Neptunio-237, Níquel-63, Niobio-9S, Osmio-18S+191, Paladio-103, Platino-195m, Praseodinio-143, Promecio-147, Prolactinio-233, Radio-226, Renio-186, Renio-188, Rubidio-86, Rutenio-103, Rutenio-106, Escandio44, Escandio-46, Selenio-75, Plata-110m, Plata-111, Sodio-22, Estroncio-85, Estroncio-89, Estroncio-90, Azufre-35, Tantalio-182, Tecnecio-g9m, Telurio-125, Telurio-132, Talio-204, Torio-228, Torio-232, Talio-170, Estaño-113, Estaño-114, Estaño-117m, Titanio-44, Tungsteno-185, Vanadio-48, Vanadio-49, Iterbio-169, Itrio-86, Itrio-88, Itrio-90, Itrio-91 , Zinc-65 y Circonio-95.

En algunas realizaciones de la invención, el grupo quelante puede incluir más de un radioisótopo metálico. En algunas realizaciones, el grupo quelante detectable puede incluir entre 2 y aproximadamente 10, 2 Y aproximadamente 8, 2 Y aproximadamente 6 o 2 y aproximadamente 4, radioisótopos metálicos

El radionúclido no metálico puede ser un átomo paramagnético no metálico (por ej., Flúor-19); o un radionúclido emisor de positrones no metálico (por ej., Carbono-11 , Flúor-18, Yodo-123 o Bromo-76) En algunas realizaciones de la invención, el radionúclido no metálico es Fósforo-32.

En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la presente invención pueden incluir más de un radiois6topo no metálico. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden incluir entre 2 y aproximadamente 10, 2 Y aproximadamente 8, 2 Y aproximadamente 6 o 2 y aproximadamente 4, radioisótopos no metálicos.

La capacidad de un compuesto de la invención para actuar como un inhibidor de la geranilgeranil pirofosfato sinlasa se puede determinar usando modelos farmacológicos conocidos en el área, por ejemplo véase Holstein, S. A., et al., Biochemistry 2003, 42, 4384-4391, Y Ericsson el al, J. Biological Chemistry, 1993, 268, 832-838. La capacidad de un compuesto para inhibir la FPP sintasa, la FPTasa y la GGPTasa también se puede determinar utilizando modelos farmacológicos muy conocidos en el área. La selectividad de un compuesto como inhibidor de la geranilgeranil pirofosfato sintasa se puede evaluar comparando su actividad inhibitoria frente a esla enzima con su actividad frente a otra enzima. En una realización de la invención, el compuesto de la invención es al menos 2 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con la famesil pirofosfato sintasa. En otra realización el compuesto es al menos 10 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con la famesil pirofosfato sinlasa. En otra rea lización el compuesto es al menos aproximadamente 100 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sinlasa en comparación con la famesil pirofosfato sinlasa. En otra realización de la invención, el compuesto de la invención es al menos 2 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con la FPTasa o la GGPTasa. En otra realización el compuesto es al menos 10 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sinlasa en comparación con la FPTasa o la GGPTasa. En olra realización el compuesto es al menos aproximadamente 100 veces más selectivo para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con la FPTasa o la GGPTasa.

Los compuestos (12 y 13) se probaron frente a la GGPP sintasa, la FPP sintasa, la FPTasa y la GGPTasa de mamífero. Los dalos enzimáticos indican que estos compuestos inhiben selectivamente a la GGPP sinlasa. En un rango de 1 a 10 nanomolar que inhibe la GGPP sintasa en un 50 % no hay inhibiciórJ de la FPP sintasa, la FPTasa o

la GGPTasa_ Estas otras enzimas no son inhibidas a concentraciones tan altas como 50 micromolar.

También se probaron las actividades de los compuestos frente a células humanas de leucemia (K562), de cáncer de mama (MCF.7) y de mieloma (RPMI.8226), y fibroblaslos murinos (NIH 3T3) Y células de médula ósea murina (320) En todas estas lineas celulares los compuestos tienen actividades similares para reducir los niveles de GGPP, pero no de FPP_ Las concentraciones de los compuestos que producen los efectos en células intaclas están en el rango micromolar. La reducción al mínimo de GGPP aumenla marcadamente los niveles de Rap1a sin modificar, un oncogen anti·RAS que interfiere con la transducción de la señal mediada por RAS. También existen pruebas de que estos compuestos disminuyen la fosforilación de stat en células 320 estimuladas por eritropoyetina.

Procedimientos experimentales generales

Los compuestos representativos de la invención se pueden preparar en general como se ilustra en los esquemas 1 a 6 siguientes, mediante variaciones de procedimientos bibliográficos para la alquilación de ésteres bisfosfonato de metileno (por ejemplo, véase Ebetino, F. H., et al., Heterocycles, 1990, 30, 855--862). Como se muestra en el esquema 1, cuando se permitió que reaccionara un equivalente de bromuro de geranilo (1) con metilenobisfosfonato de tetraetilo comercial (2) el geranilbisfosfonato de monoalquilo (3) se pudo obtener en buena cantidad (véase Holstein, S. A., el al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6, 687·694). Cuando el metilenobisfosfonato de tetra metilo (4) se usó en condiciones de reacciórJ similares, el éster tetrametilico correspondiente (5) se obtuvo en menor cantidad. La menor cantidad se debió, al menos en parle, a la formación de un subproducto en el que el ésler metílico fue reemplazado por un grupo geranilo

o o

11 11

(ROhP............ P<ORh

2 R " CH2CH3

4R=CH3

L ~ L ~ ~

~Br ~~~yP(ORh

NaH,15-Cr-5 (ROl2P:-,.

~O

3 R = CH2CHJ (90%) 5 R = CHJ (43%)

Esquema 1. Síntesis de bisfosfonalos de monoa-Iquilo isoprenoides a partir de bromuro de geranilo

Para favorecer la formación de bisfosfonatos de dialquil0 simétricos, el agente alquilante se usó en exceso como se muestra en el esquema 2 con bromuro de geranilo (2).

O O

1I 11

(ROltP..............P(ORh

2 R" CH2CHl

4R =CH3

~Br (~~(ORn

NaH, 15-Cr-5

1 jexceso) (ROhP~O

6 R =CH2CHJ 7R =CHJ

Esquema 2 Síntesis de bisfosfonatos de dialquilo isoprenoides a partir de bromuro de geranilo

Para preparar compuestos de dialquilo asimétricos, se preparó primero un bisfosfonalo de monoalquilo y después se trató con base y un segundo agente alquilante. De esta manera por ejemplo (Esquema 3), se dejó reaccionar el bromuro de famesilo (8) con el bisfosfonalo (2) para obtener el compuesto (9), y después de la purificación el compuesto (9) se traló con una base y bromuro de isopropenilo (10) para obtener el bisfosfonato de dialquilo asimétrico (11 ).

o o

'1 11 (RO)!' ...............P(ORb

:iR " CH.CH3

L J L _\ ~

/~~~yP(OR)2

B,

NaH, 15-Cr-5

(ROhP~O

9 R = CH2CH3 NaH. 15-Cr-S

~B, l

(R012P~O

11 R =CH2CH3 Esquema 3. Síntesis de un bisfosfonato de dialquil0 asimétrico a partir de bromuro de famesilo.

5 Para obtener sales para bioensayo, los fosfooatos de moooalquilo simétrico o de dialquilo asimétrico se trataron con bromuro de Irimetilsililo y una base, mediante variaciones menores del procedimiento de McKenna (McKenna, C. E., el al.,Tetrahedron Lett., 1977, 18, 155-158). Por ejemplo como se muestra en el esquema 4, el tratamiento del compuesto (6) en esas condiciones dio la sal de telrasodio (12).

o

1) TMSBr "

P(OR),

2) NaOH

6 •

12 R = Na

Esquema 4. Síntesis de la sal telrasódica de un bisfosfonalo de dialquilo.

Para obtener profármacos derivados de bisfosfonatos (por ej., ésteres) que se esperaría que se escindieran después de la absorción celular, se trataron ésteres tetra metílicos de los bisfosfonatos con yoduro de sodio y cloruro de

15 pivaloiloximetilo (POM-C1 ), mediante variaciones menores del procedimiento de Vepsalainen (Vepsalainen, J. J Tetrahedron Lett., 1999, 40,8491-8493). Por ejemplo, como se muestra en el esquema S, la reacción del éster de tetra metilo (7) con POM-CI en esas condiciones dio el éster de tetra POM (13).

o

POMcr

P(OR),

"

Nar

13 R = POM 20 Esquema 5 Síntesis de un bisfosfonato de dialquilo como el éster tetra POMo Los derivados de los bisfosfonatos de dialquilo asimétrioos se pudieron obtener mediante reacciones paralelas. Asi, por ejemplo el tratamiento del éster tetraetilico (11) con TMSBr y una base dio la sal sódica (14) (Esquema 6)

o

1) TMSBr

2) NaOH P(ONa12

-: ?

Esquema 6. Síntesis de la sal telrasódica de un bisfosfonalo de dialquilo asimétrico.

La invención se ilustrará a continuación mediante los ejemplos siguientes no limitanles

Ejemplos

Ejemplo 1. Síntesis de (Ej-1 ,1-bis(4,8-dimelil-nona-3,7-dienil }-1 ,1-bisfosfonato de letrametilo (7).

o

PlOMe), #

PlOMe),

O

A una suspensión en agitación de NaH (0.37 g, 9.35 mmol, lavada con hexanos (3 x 20 mL) y secada al vacio) en THF (10 mL), se le agregó 15-corona-S (0.17 mL, 0.84 mmol) con una jeringa a O QC en el transcurso de 15 minutos. Se agregó metilenobisfosfonalo de telrametilo (2.04 mL, 8.78 mmol) como un líquido puro a la suspensión de NaH en el transcurso de 10 minutos, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Se agregó gota a gota bromuro de geranilo (1.8 mL, 9.45 mmol) como un liquido puro y la solución resultante se agitó durante 2 h, Y después se filtró a través de Celite y se concentró al vacio. El aceite amari llo resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gradiente, 0-5 % de metanol en EhO) para obtener el compuesto (7). 0.65 g, 15 %; 'H NMR i5 5.37 (t, J =6.7 Hz, 2H), 5.11 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 12H), 2.62 (td, J = 15.9, 7.0 Hz, 4H), 2.11-2.02 (m, 8H), 1.67 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.60 (s, 6H); 13C NMR i5 127.4 (2C), 131 .1 (2C), 124.2 (2C), 118.8 (1, J = 7.4 Hz, 2C), 53.1-53.0 (m, 4C), 46.3 (t, J= 131.4 Hz), 39.9 (2C), 28.9 (t, J =4.4 Hz, 2C), 26.5 (2C), 25.5 (2C),

17.5 (2C), 16.1 (2C); 31 p NMR +28.8 ppm. Anal. Calc. para C2SH4SOeP2' 0.5 H20: C, 58.47; H, 9.22. Encontrado: C,

58.52; H, 9.18

El compuesto (5) (E)-4-,8-dimetil-nona-3,7-dienil-1 ,1-bisfosfonato de tetrametilo también se aisló de la mezcla de reacción. (1.43 g, 45 %): l H NMR i5 5.27 (t, J =6.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J =6.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J =1.7 Hz, 6H), 3.79 (d, J =1.7 Hz, 6H), 2.64 (11, J =17.2, 7.0 Hz, 2H), 2.38 (11, J =24.0, 5.7 Hz, 1 H), 2.16-1.16 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); 13C NMR i5 137.1, 131.2, 123.9, 121.2 (t, J= 7.2 Hz), 53.1-52.9 (m, 4C), 39.5, 36.5 (t, J= 133.1 Hz), 26.4, 25.5, 23.8 (t, J= 5.0 Hz), 17.5, 15.9; 31 p NMR +25.7 ppm. Anal. Calc. para C'SH300 SP2· C, 48.91; H, 8.21 Encontrado: C, 48.74; H, 8.31

Ejemplo 2 Síntesis de 4,8--dimetil-3,7-nonadienil-1, l-bisfosfonato de tetraetilo (6)

O

P(OEI),

"

'" //

A una suspensión en agitación de NaH (349 mg, 10.2 mmol, lavada con hexanos (3 x 20 mL) y secada al vacio) en THF (10 mL), se le agregó 15--corona-5 (0.17 mL, 0.84 mmol) con una jeringa a OoC en el transcurso de 15 minutos Se agregó metilenobisfosfonato de tetraetilo (1.01 mL, 4.0 mmol) como un liquido puro a la suspensión de NaH en el transcurso de 10 minutos, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Se le agregó bromuro de geranilo (2.34 mL, 10.0 mmol) como un líquido puro a OoC, la solución resultante se agitó durante 1 h, Y después se detuvo por adición de NH4CI (20 mL) yagua (10 mL) La mezcla de reacción se extrajo con éter, se secó (MgS04),

se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografia por desOfción súbita (gradiente, 5-10 % metanol en E~O) produciendo un aceite ama rillo pálido (1.89 g, 85 %): lH NMR (CDCh) i5 5.43 (t, J =6.9 Hz, 2H), 5.11 (tt, J = 6.8, 1.4 Hz, 2H), 4.17 (p, J = 7.7 Hz, 8H), 2.63 (dt, J =16_0, 7.1 Hz, 4H), 2.09-2.00 (m, 8H), 1.67 (s, 6H ), 1.62 (s, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 12H); 13C NMR i5 137.1 (2C),

131.4 (2C), 124.5 (2C), 119.5 (t, J =7.3 Hz, 2C), 62.6-62.4 (m, 4C), 46.1 (t, J = 131.1 Hz), 40.3 (2C), 29.3 (t, J =4.4 Hz, 2C), 26.8 (2C), 25.8 (2C), 17.8 (2C), 16.7-16.6 (m, 4C), 16.4 (2C); 31p NMR +26.7 ppm. Anal. Calc. para CzgH54P20e" 0.5 H20: C, 61.14; H, 9.73. Encontrado: C, 61.23; H, 9.70

Ejemplo 3 Sintesis de (2E,6E)-1-(3-metil-but-2--enil)--3,7, 11-trimetil-dodeca-2,6, 1 O-trienil-1, 1-bisfosfonato de tetraetilo

(11 )

o

11 P(OEt),

-: '"

A una solución en agitación de bisfosfonato de famesilo 9 (507 mg, 0.95 mmol, véase Holstein, S. A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6, 687--694) se le agregó 15-Cr-5 (0.02 mL, 0.1 mmol) y NaH (66 mg, 1.65 mmol) como un líquido puro y un sólido, respectivamente. Después de 1 hora, se le agregó bromuro de prenil0 como un líquido puro y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se detuvo por adición de NH4CI (sat) y se extrajo en éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (1 % de metanol en éter) para obtener un aceite amarillo 11 (429 mg, 81 %): lH NMR i5 5.46-5.37 (m, 2H), 5.15-5.07 (m, 2H), 4.17 (p, J= 7.4 Hz, aH), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.32 (t, J =7.1 Hz, 12H); 13C NMR i5 137.1, 135.0, 133.2, 131 .2, 124.4, 124.3, 119.7 (t, J =7.2 Hz),

119.3 (t, J = 7.3 Hz), 62.5-62.2 (m, 4C), 46.0 (t, J = 131_3 Hz), 40.2, 39.8, 30A , 29 .3 (1, .J =4.5 Hz), 29.2 (1, J =4.5 Hz), 26.8, 26.7, 26.1, 25.7, 17.9, 17.7, 16.5 (1, J::: 3.1 Hz, 4C), 16.3, 16.0; 31p NMR +26.4 ppm. Anal. Calc. para CzgH540 eP2: C, 62.12; H, 9.71 . Encontrado: C, 62.33; H, 9.81 .

Ejemplo 4. Síntesis de sal lelrasódica del ácido 1-(3,7-dimelil-octa-2,6-dien il)-4,8-dimelil-nona-3,7-dieni1-1,1bisfosfónico (12).

o

11 P(ONa),

~ -'"

El compuesto 6 se trató con bromuro de trimetilsililo y base (NaOH) para dar el compuesto 12 (160 mg, 79 %): lH NMR (CD30D) i5 5.80 (1, J ::: 6.3 Hz, 2H), 5.13 (1, J::: 6.0 Hz, 2H), 2.69 (dt, J::: 14.8, 6.9 Hz, 4H), 2.10-1.99 (m, 8H),

1.67 (s, 6H), 1.61 (brs, 12H); 13C NMR es 135.5 (2C), 131.7 (2C), 126.1 (2C), 124.2-124.1 (t, Jcp ::: 7.8 Hz, 2C), 46.9

43.9 (1, Jcp = 110.9 Hz), 41.6 (2C), 29.7 (t, J =7.8 Hz, 2C), 28.3 (2C), 26.0 (2C), 17.9 (2C), 16.5 (2C); 31p NMR +24.3 ppm; HRMS (ES) mIz: calc. para (M -Hr C21H37P20e, 447.2065; encontrado, 447.2066.

Ejemplo 5. Síntesis de (E)-1 ,1-bis(4,8-dimetil-nona-3, 7 -dienil )--1, 1-bisfosfonato de tetrapiva loiloximetilo (13).

o

11 P(OPOM)

-: '"

A una suspensión en agitación de bisfosfonato 7 (306 mg, 0.61 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se le agregó Nal

(376.2 mg, 2.46 mmol) y POMCI (0.45 mL, 3.09 mmol) como un sólido puro y un líquido, respectivamente, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se detuvo por adición de éter (25 mL) yagua (10 mL). Esta mezcla se extrajo en éter, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El aceite

5 resultante se purificó mediante cromatografia por desorción súbita (40 % de hexano en éter) para obtener un aceite amarillo 13 (99.0 mg, 18 %): lH NMR c5 5.75-5.65 (m, 8H), 5.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (td, J = 16.7, 7.2 Hz, 4H), 2.10-1.95 (m, 8H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.23 (s, 36H); 13C NMR c5 176.9 (4C),

139.0 (2C), 131.6 (2C), 124.4 (2C), 117.9 (1, J= 7.6 Hz, 2C), 82.4 (1, J=2.8 Hz, 4C), 46.6 (t, J= 131.4 Hz), 40.3 (2C),

38.9 (4C), 28.7 (t, J =, 2C), 27.1 (12C), 26.8 (2C), 25.9 (2C), 17.9 (2C), 16.4 (2C); 3'p NMR +25.0 ppm. Anal. Calc 10 para C45H780'4Pi C, 59.72; H, 8.69. Encontrado: C, 59.72; H, 8.71

Ejemplo 6. Síntesis de (2E,6E}-1-(3-metil-but-2-enil)-3,7, 11-trimetil-dodeca-2,6, 1 0-trieno-1, l-bisfosfonato (14).

o

P(ONa),

"

-: <'

(NaOhP~

15 O

El compuesto 11 se trató con bromuro de trimetilsililo y base (NaOH) para proporcionar el compuesto 14 (156 mg, 81 %); 'H NMR (CD30D) z:¡ 5.93-5.80 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 2H), 2.63-2.42 (m, 4H), 2.15-1.91 (m, 8H), 1.70 (s, 3H),

1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 12H); 13C NMR i5 135.3, 134.3, 132.1, 129.8, 126.9-126.6 (m), 126.5, 125.7, 41.9, 41.1 (2C),

20 32.0-31.7 (m), 28.6, 28.0 (2C), 26.5, 26.0 (2C), 18.5, 17.9, 16.4, 16.2; 3'p NMR +26.9 ppm; HRMS (ESI ion neg.) mIz: calc. para (M-Hr C2,H370eP2, 447.2065; encontrado, 447.2052

Ejemplo 7 Síntesis de un ejemplo de un compuesto fluorescente (15).

"'" P"(ONiI)~

~ I I H

A

5o

A una solución del amino bisfosfonato del paso d siguiente (86 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 anhidro a a oc se le agregó 2,4,6-colidina (0.18 mL, 1.3 mmol) y TMSBr (0.17 mL, 1.3 mmol), y se permitió que la mezcla de reacciÓfl

30 alcanzara la temperatura ambiente durante un período de 18 horas. Después se agregó tolueno a la mezcla de reacción y se eliminaron los volátiles al vacio para obtener un sólido blanco. El sólido se disolvió en NaOH acuoso (7 mL, 1 N) a temperatura ambiente, se agitó durante 2 días y después la mezcla de reacción se vertió en acetona. La capa bifásica se almacenó a 4 oC durante 4 días y después se filtró para obtener el compuesto 15 como un sólido blanco: 31p NMR (020 ) c5 25.3

35 El compuesto intermedio amino bisfosfonato utilizado para preparar el compuesto 15 se preparó de la manera siguiente.

a. 2-(N-2-metil-4-tert-butilsililoxi-2-butenil)amino benzoato de metilo.

40 A una solución de 2-metil-4-tert-butilsililoxi-2-butenal (0.80 g, 3.7 mmol) y antranilato de metilo (0.54 mL, 4.1 mmol) en dicloroetano anhidro se le agregaron tamices moleculares (4A) y ácido acético glacial (0.26 mL, 4.5 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se le agregó triacetoxi borohidruro de sodio (1 .2 g, 5.2 mmol). Después la reacción se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente, se

45 le agregó gota a gota NaHC03 saturado a OoC. La capa acuosa se extrajo con éter y el extracto orgánico combinado se secó (MgS04) y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (99:1 hexanos:EtOAc) ~ara dar 2-(N-2-metil-4-tert-butilsililoxi-2-butenil)amino benzoato de metilo (0.88 g, 68 %) como un aceite amarillo: H NMR (300 MHz, CDCb) i5 7.92-7.89 (m, 2H), 7.35

7.27 (m, 1 H), 6.66-6.56 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 1 H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (d, J =4.5 Hz, 2H), 1.70 (s,

3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz) 6169.3,151.4,134.7,133.3,131.7,126.1,114.8,111.9,110.2, 60.2, 51.6, 50.4, 26.2 (3C), 18.6, 14.9, -4.9 (2C)

b. 2-(N-2-metil-4-hidroxi-2-butenil)amino benzoato de metilo.

CO:1CHs I

&~OH

I H

~

A una soluciórl de 2-(N-2-metil-4-tert-butilsililoxi-2-butenil)amino benzoato de metilo (0.84 g, 2.4 mmol) en THF a O QC se le agregó TBAF (4.8 mL, 1 M en THF) y se pennilió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante un período de 1.75 horas. La reacción se detuvo por adición de NH 4CI saturado y se extrajo coo éter. El extracto orgánico combinado se secó sobre (MgS04) y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (80:20 hexanos:EtOAc) para dar 2-(N-2-metil-4hidroxi-2-butenil)amino benzoato de metilo (0.51 g, 90 %) como un aceite ama rillo: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6

7.91 -7.89 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, lH), 6.62-6.59 fm, 2H), 5.68-5.63 (m, lH), 4.20 (d, Joo 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (d, Joo 5.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.41 (br s, lH), 3C NMR (75 MHz)6169.3, 151.3, 135.6, 134.7, 131.8, 124.5, 114.9, 111 .7, 110.2, 59.3,51 .7, 50.1, 14.9.

c. 4,8-Dimetil-3,7 -nonadienil-1, l -bisfosfonato de tetraetilo

o

:::,... :::,... P(OEth

"

~

P(OEth O"

A una suspensión de NaH (0.17 g, 4.2 mmol) en THF anhidro a OQC se le agregó 15-corona-5 (15C5) (0.08 mL, 0.4 mmol) seguido de metilenobisfosfonato de tetraetilo (1.2 g, 4.2 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se le agregó mediante cánula bromuro de geranilo (1.0 g, 4.6 mmol) en THF. Se pennitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en el transcurso de 5 horas, y después se le agregó agua La capa acuosa se extrajo con éter y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (4 % de MeOH en éter) para dar el bisfosfonato deseado (0.91 g, 23 %) como un aceite amarillo. Ambos espectros 'H y 31p NMR están de acuerdo con los datos bibliográficos. Este compuesto también se pueden preparar como se ilustra antes para el compuesto 3

d. Compuesto 15

O

~v,,-./P(OEth

"

P(OElh

O"

Se disolvió N-clorosuccinimida (0.65 g, 4.9 mmol) en CH;¡Cb anhidro y se agitó en atmósfera de argón. La mezcla en agitación se colocó en un baño de acetonitrilolhielo seco a -40 GC. Se agregó sulfuro de dimetilo (0.39 mL, 5.3 mmol) gota a gota a la mezcla en agitación, y después se la dejó tennostatizar hasta O QC en un baño de hielo y se mantuvo a esa temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -40 QC, y una solución de 2(N-2-metil-4-hidroxi-2-butenil)amino benzoato de metilo (1.0 g, 4.4 mmol) en CH2CI2 anhidro se transfirió lentamente a la mezcla enfriada a través de una cánula. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante un período de 3 horas, y después se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de cloruro de sodio helada. La capa acuosa se extrajo con pentano y después éter. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se filtró. La eliminación del solvente al vacío obtuvo el cloruro alílico correspondiente como un aceite amarillo que se secó al vacío y después se usó sin purificación adicional. A una suspensión de NaH (85 mg, 2.1 mmol) en THF anhidro a O QC se le agregó 15C5 (2 gotas) seguido del bisfosfonato

del paso c anterior (0.91 g, 2.1 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se le agregó el cloruro alílico (0.27 g, 1.1 mmol) en THF a través de una cánula. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas y después se detuvo mediante adición de agua. La capa acuosa se extrajo con éter y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró y el aceite 5 resultante se purificó mediante cromatografia por desorción súbita (4 % de MeOH en éter) para dar la bisfosfonato amina (86 mg, 13 %) como un aceite amarillo. 13C NMR (75 MHz)6168.8, 151 .6, 137.4, 134.5, 133.7, 131 .6, 131 .5, 124.5, 121.6 (t, Jcp =7.3 Hz), 119.2 (t, Jcp = 7.3 Hz), 114.5, 111.9, 110.2, 62.6 (t, Jcp = 3.4 Hz, 4C), 60.3, 51.0,45.9 (1, JCP3t 131.6 Hz), 40.3, 36.8 (d, Jcp = 3.96 Hz, 2C), 29.2, 26.8, 25.9,17.8,16.6 (t, Jcp = 3.1 Hz, 2C), 16.4, 14.8,

14.5, P NMR i5 27 .1. 10

Ejemplo 8

Lo siguiente ilustra formas farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de fórmula I ('Compuesto X'), para uso terapéutico y/o profiláctico en humanos

(i): Comprimido 1 mg/comprimido 'Compuesto X' 100.0 Lactosa 77 .5 Povidona 15.0 Croscannelosa sódica 12.0 Celulosa microcrista lina 92.5 Estearato de magnesio 3.0

300.0

(ii): Comprimido 2 mg/comprimido 'Compuesto X' 20 .0 Celulosa microcrista lina 410.0 Almidón 50 .0 Glicolato de almidón sódico 15.0 Estearato de magnesio 5.0

500.0 (iji) Cápsula mg/cápsula 'Compuesto X' 10.0 Dióxido de silicio coloidal 1.5 Lactosa 465.5 Almidón pregelatinizado 120.0 Estearato de magnesio 3.0

600 .0

(iv) Inyección 1 (1 mg/ml): (mg/ml)

'Compuesto X' (forma ácido libre): 1.0

Fosfato dibásico de sodio: 12.0

Fosfato monobásico de sodio: 0.7

Cloruro sódico: 45

Solución de hidróxido de sod io 1.0 N (ajuste del pH a 7.0-7.5): c.,

Agua para inyección: c.s para 1 mL

(v) Inyección 2 (10 mg/mJ): (mg/ml)

'Compuesto X' (forma ácido libre) Fosfato mono básico de sodio Fosfato dibásico de sodio Polietilenglicol 400: 10.0 0.3 1.1 200 .0

17

(v) Inyección 2 (10 mgfml): (mgfml)

Solución de hidróxido de sod io 0.1 N (ajuste del pH a 7.0-7.5): c.,

Agua para inyección: c.s para 1 mL

(vi) Aerosol: mg/lata

'Compuesto X': 20.0

Ácido oleico: 10.0

Tricloromonofluorometano: 5000.0

Diclorodifluorometano: 10000.0

DiclofOtetrafluoroeta no: 5000.0

Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en el área farmacéutica .

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto bisfosfonalo de fórmula I

5

en la que:

R1 es un (Cs-C20)a lquilo insaturado de fórmula,

10

n

en la que n es O o 1; cada enlace designado por -~-está presente, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluoromelilo, -DR", -P(=O)(OR,)2 o -NRbRe; R2 es una cadena (Cs-C20)alquilo insaturada de fórmula,

n

en la que n es O, 1, 2 o 3; y cada enlace designado por ~~-está presente, el cual está opcionalmente sustituido

20 con uno o más halo, trifluorometilo, -OR", -P('=O)(ORan o -NRt,Rc; cada R3, ~, Rs y Re es independientemente OH o (Cl-C~)alcoxi; cada Ra es independientemente H, (Cl-Ce)alquilo o arilo; y cada Ro y Re es independientemente H, (C,-Ce)alquilo o arilo; o Rb y Re junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, morfa lino o tiomorfolino;

25 en donde cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (Cl-e~)alquilo, (e ,-ee)alcoxi, (e l-Ce)alcanoilo, (C" Ce)alcanoiloxi, (Cl -Ce)alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, carboxi, triHuorometilo, triftuorometoxi, NRc!Re o S(O)2NRc!Re, donde cada R:! y Re es independientemente H o (C,-Ce)alquilo; donde asimétrico significa que R, no es igual a R2 y arilo indica un radical fenilo o un radical carbociclico bicíclico fusionado en la posición orto, que tiene de nueve a diez átomos en el anillo, en donde al menos un

30 anillo es aromático;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o uno de sus profármacos en el que uno o más de R3, R." Rs Y Re es pivaloiloximetiloxi, s-acil-2-tioetiloxi o un aminoácido.

2 El compuesto de la reivindicación 1 en el que R, está sustituido con UIlO o más halo, trifluorometilo, ORa O NRbRe

3 El compuesto de la reivindicación 1 en el que R, está terminalmente sustituido con ORa O NRoRe; donde R., es arilo; y cada Rb y Re es independientemente H, (Cl-Ce}alquilo o arilo; donde cualquier arilo está opcionalmente 40 sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NR:!Re, donde cada Rd y Re es independientemente H o (Cl-Ce)alquilo.
4. El compuesto de la reivindicaci6n 3 en el que R, tiene la fórmula,

H N

;sS'

Rb/'

n

en la que:

n es O, 1,2 o 3;

cada enlace designado por +--está presente; y ~es fenilo o naftilo y está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(012NRctRe, donde cada Rd y Re es independientemente H o (el -Cec}alquilo.

5 El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R2 está sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, O~o NRoRc.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R2 está tenninalmenle sustituido con ORa

o NRt.Rc; donde Ra es arilo; y cada Rb y Re es independientemente H, (C1-Ce)alquilo o arilo; donde cualquier arilo está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NRctRe. donde cada Rd y Re es independientemente H o (Cl-Cs)alquilo
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R2 tiene la fórmula,

en la que:

nesO,1,2, 03; cada enlace designado por ---está presente; y Rb es fenilo o naftilo y está opcionalmente sustituido con uno o más carboxi o S(O)2NR.tRe, donde cada Rd y Re es independientemente H o (Cl -Cec}alquilo.

8 El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que cada R3, ~, R5 Y Re es OH
9.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que cada R3, ~, R5 y Rs es (Cl -Cs}alcoxi.
10.

Un compuesto como el que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene o está unido a uno o más grupos detectables.

11 El compuesto de la reivindicación 10, en el que al menos uno de los uno o más grupos detectables es un grupo fluorescente .
12.

El compuesto de la reivindicación 10, en el que al menos uno de los uno o más grupos detectables es un radionúdido.
13.

Una composición farmacéutica que contiene un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable
14.

Un método para inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa que comprende poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12
15.

El método de la reivindicación 14 en el que el compuesto es al menos 2 veces, preferentemente al menos 10 veces y más preferentemente al menos 100 veces más selectivo para inhibir a la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con la famesil pirofosfato sintasa
16.

Un método para producir un efecto antiparasitario que comprende poner en contacto un parásito in vi/ro con una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
17.

Un método de imagenología de un tejido que comprende poner en contacto el tejido con una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 y detectar el compuesto para obtener imágenes del tejido.
18.

Un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en diagnóstico o tratamiento médico
19.

El compuesto de la reivindicación 18 para usar en

10 tratar el cáncer en un animal; modular la función testicular en un animal; modular la fertilidad en un animal; tratar la resistencia a la insulina en un animal; tratar la obesidad en un animal;

15 modular el aumento de peso en un animal; modular la función de los osteoclastos en un animal; tratar una parasitosis en un animal; tratar la arritmia cardíaca en un animal; inhibir la geranilgeranil pirofosfato sintasa;

20 producir un efecto antiparasitario, o obtener imágenes de un tejido