ES2519240A2 - Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma - Google Patents

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma Download PDF

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Abstract

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma. Se describe una composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas, también se describe un método para preparar la composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas. La composición farmacéutica de caspofungina proporcionada en la presente invención está dotada de gran estabilidad.

Description

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P201490034
25-03-2014
FormulaciónNo.
caspofunginamg/ml agenteprotectorsacárido 1 agenteprotectorsacárido 1mg/ml agenteprotectorsacárido2 agenteprotectorsacárido 2mg/ml Aminoácido Aminoácidomg/ml agenteajustador delpH(pH) Relación depeso delagenteprotectorsacárido acaspofungina Relación depeso deaminoácido acaspofungina procedimiento deliofilización
3
40 sacarosa 160 ninguno 0 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 A
4
40 sacarosa 240 ninguno 0 glicina 60 fosfato 10 mM(pH 5,5) 6:1 1,5:1 A
5
5
sacarosa 300 ninguno 0 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 60:1 4:1 F
6
40 sacarosa 160 ninguno 0 glicina 40 citrato 0,4 mM(pH 6,0) 4:1 1:1 E
7
40 sacarosa 200 ninguno 0 glicina 20 acetato 25 mM(pH 5,5) 5:1 1:2 A
8
40 sacarosa 160 ninguno 0 glicina 40 Ninguno 4:1 1:1 B
9
40 sacarosa 80 ninguno 0 glicina 10 fosfato 10 mM(pH 6,5) 2:1 1:4 C
10
40 sacarosa 50 ninguno 0 glicina 40 acetato 25 mM(pH 6,0) 5:4 1:1 D
11
40 sacarosa 200 ninguno 0 glicina 5 fosfato 10 mM(pH 6,0) 5:1 1:8 D
12
40 sacarosa 240 ninguno 0 Ninguno 0 ninguno 6:1 0 A
21
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25-03-2014
13
40 trehalosa 240 ninguno 0 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 E
14
40 manitol 60 ninguno 0 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 E
15
40 sacarosa 30 manitol 20 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 E
16
40 trehalosa 240 manitol 20 glicina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 E
17
30 sacarosa 600 ninguno 0 alanina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 20:1 2:3 A
18
40 sacarosa 160 ninguno 0 serina 60 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1,5:1 A
19
40 sacarosa 80 ninguno 0 triptófano 160 fosfato 10 mM(pH 6,0) 2:1 4:1 A
20
40 sacarosa 160 ninguno 0 tirosina 5 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:8 A
21
40 sacarosa 160 ninguno 0 treonina 20 fosfato 10 mM(pH 6,0) 4:1 1:2 A
22
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P201490034
25-03-2014
6
40 99,27 98,77 97,93
7
40 99,24 98,72 97,87
8
40 99,25 98,76 97,95
9
40 99,27 98,65 97,88
10
40 99,26 98,82 97,97
11
40 99,25 98,70 97,82
12
40 99,20 97,83 96,75
13
40 99,23 98,37 96,86
14
40 99,25 98,08 96,24
15
40 99,26 98,63 97,57
16
40 99,23 98,53 97,52
17
40 99,27 98,79 97,87
18
40 99,25 98,82 97,93
19
40 99,22 98,71 97,78
20
40 99,24 98,67 97,65
21
40 99,27 98,71 97,72
22
40 99,13 88,23 81,44
Después de ser almacenada a 40ºC, el % de área de pico relativa de caspofungina disminuyó significativamente, la situación de las impurezas es compleja, y no tiene significación comparar una sola impureza, por lo tanto, los datos con respecto a la impureza RRT 1,35 no se muestran.
Los resultados del experimento de estabilidad a 25ºC se enumeran en la siguiente tabla:
Formulación Nº
caspofungina / % de área de pico relativa Impureza RRT 1,35 / % de área de pico relativa
Tiempo 0
Semana 24 Tiempo 0 Semana 24
27
P201490034
25-03-2014
1
99,17 97,26 0,11 0,25
2
99,10 96,75 0,13 0,27
3
99,27 99,14 0,01 0,08
4
99,26 99,15 0,02 0,08
5
99,25 99,17 0,02 0,13
6
99,27 99,14 0,03 0,07
7
99,24 99,17 0,02 0,10
8
99,25 99,13 0,02 0,07
9
99,27 99,15 0,02 0,09
10
99,26 99,16 0,01 0,09
11
99,25 99,11 0,01 0,13
12
99,20 98,91 0,11 0,23
13
99,23 99,13 0,02 0,07
14
99,25 99,10 0,02 0,08
15
99,26 99,14 0,01 0,10
16
99,23 99,13 0,02 0,10
17
99,20 99,16 0,02 0,08
18
99,25 99,12 0,01 0,07
19
99,22 99,05 0,02 0,09
20
99,24 99,09 0,02 0,08
21
99,27 99,11 0,02 0,10
22
99,13 97,15 0,12 0,25
Los resultados del experimento de estabilidad a 2-8ºC se enumeran en la siguiente tabla:
Formulación Nº
Caspofungina / % de área de pico relativa Impureza RRT 1,35 / % de área de pico relativa
Tiempo 0
Semana 24 Tiempo 0 Semana 24
1
99,17 99,11 0,11 0,13
2
99,10 98,99 0,13 0,14
3
99,29 99,24 0,01 0,04
4
99,26 99,23 0,02 0,04
5
99,25 99,24 0,02 0,05
28
P201490034
25-03-2014
6
99,27 99,20 0,03 0,04
7
99,24 99,23 0,02 0,03
8
99,25 99,20 0,02 0,03
9
99,27 99,22 0,02 0,04
10
99,26 99,22 0,01 0,03
11
99,25 99,21 0,01 0,03
12
99,20 99,16 0,11 0,12
13
99,23 99,19 0,02 0,05
14
99,25 99,21 0,02 0,05
15
99,26 99,24 0,01 0,04
16
99,23 99,20 0,02 0,05
17
99,20 98,87 0,01 0,03
18
99,25 98,78 0,02 0,05
19
99,22 98,74 0,02 0,07
20
99,24 98,82 0,01 0,05
21
99,27 98,84 0,02 0,04
22
99,13 99,04 0,12 0,13
A partir de los datos anteriores obtenidos de los experimentos de estabilidad, se puede encontrar que: cada formulación que comprende glicina es muy estable a 2-8ºC, y el contenido de caspofungina no disminuye significativamente después de 24 semanas. Entre 5 las formulaciones que comprenden uno o dos, seleccionados del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol como agente protector sacárido, y glicina, la formulación que comprende sacarosa y glicina es la más estable. Y las formulaciones que comprenden un aminoácido neutro, tal como alanina, son relativamente estables. En la presente invención se proporcionan datos de estabilidad a 2-8ºC en base a la medicina en bruto producida por
10 el solicitante, que incluye algunas impurezas, tales como la impureza de RRT (tiempo de retención relativo) 0,95. Tales impurezas no cambiarán durante el ensayo de estabilidad, por lo tanto, no afectarán a la conclusión de la estabilidad. Esa es la razón por la que el % de área de pico relativa de caspofungina proporcionada en el documento CN101516387A es más grande que los datos proporcionados en la presente invención.
15 En el documento CN101516387A, se describió una composición farmacéutica de caspofungina estable, y la estabilidad de la misma se ensayó a 25ºC y 2-8ºC, en donde se proporcionaron los datos de estabilidad a 2-8ºC. A tal temperatura, el contenido total de impurezas en cada composición descrita en el documento CN101516387A disminuye (no
29
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Claims (1)

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    imagen5
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