ES2523570T3

ES2523570T3 - Aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos

Info

Publication number: ES2523570T3
Application number: ES11711074.2T
Authority: ES
Inventors: Cosimo Dolente; Patrick Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-25
Publication date: 2014-11-27
Anticipated expiration: 2031-03-25
Also published as: JP2013523675A; CN102822176A; RU2012144576A; TW201202243A; KR20130023228A; US8420633B2; MX2012009941A; HK1174613A1; WO2011120877A1; RU2566759C2; EP2552919B1; EP2552919A1; KR101488073B1; BR112012024306A2; CN102822176B; AR080733A1; CA2786657A1; US20110245237A1; TWI409264B; JP5599936B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que: R1 se elige entre el grupo formado por i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -(CH2)p-R4, p es el número 0 ó 1, R4 >= fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6, iv) -S(O)2-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, y vi) -C(O)O-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; R3 es arilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) arilo de los compuestos de la fórmula I, a saber:

R3

imagen5 HG en la que por lo menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría contener además átomos de carbono asimétricos. Se da por supuesto que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los grupos de cabeza y las mezclas de los mismos.

En particular, estos grupos de cabeza HG son:

R3 R3 R3R3

imagen6

HG-1: HG-2 HG-3 HG-4

trans: cis

.

Se da por supuesto además que todas las formas de ejecución de la invención aquí descritas pueden combinarse entre sí.

En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

R3

imagen7

R1

I en la que R1 se elige entre el grupo formado por

i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -(CH2)p-R4, p es el número 0 ó 1, R4 = fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6, iv) -S(O)2-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, y vi) -C(O)O-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6;

R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; R3 es arilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R1 se elige entre el grupo formado por H, -alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, -CH2-heteroarilo de 6 eslabones, -heteroarilo de 6 eslabones, -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 y -C(O)O-alquilo C1-6.

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Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es fenilo sustituido por 1-2 halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno-alcoxi C1-6.

Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es fenilo sustituido por 1-2 halógenos. 5 Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 2-Cl,3-F-Ph-.

Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 4-F-Ph-.

10 Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 2-MeO,3-F-Ph-.

Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 2-Me-Ph-.

Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 3-CF3-O-Ph-. 15 Una forma específica de ejecución proporciona compuestos, en los que R3 es 3-CN-Ph-.

Los ejemplos de compuesto según la invención se describen en la parte experimental y se recogen en la tabla siguiente. 20

ej: estructura ej estructura ej estructura

1: N N N N O O Cl 12 Cl F N N N N 23 N N N N HCl F O HCl

imagen9: O FF F F

2: N N N 13 imagen10 N N N 24 N N N O

N HCl HCl: Cl N O NCl

O

3: N N N NCl 14 O FF F Cl N N N N HHCl 25 N N N NCl O O CN

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ej: estructura ej estructura ej estructura

4: Cl N N N N 15 O FF F Cl N N N N 26 Cl CN N N N N HHCl

imagen11: imagen12 CN

imagen13: F imagen14

5: imagen15 N N N 16 Cl N N N 27 imagen16 N N N

Cl: N Cl N O O Cl N

6: imagen17 N N N N 17 Cl F Cl N N N N HHCl 28 Cl N N N N O

7: Cl F N N N N O O 18 Cl F Cl N N N N 29 Cl N N N N O S O

8: Cl F N N N N HHCl 19 Cl N N N N O O 30 Cl N N N N

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ej: estructura ej estructura ej estructura

9: Cl F N N N N 20 Cl N N N NH HCl 31 Cl N N N N N

10: Cl F N N N N O O 21 Cl N N N N 32 Cl N N N N HO

11: Cl F N N N N HHCl 22 Cl F O N N N N O O 33 Cl N N N N N

Tabla 2: estructuras de compuestos de ejemplos elegidos

Los compuestos específicos de la invención se describen en los ejemplos. Son compuestos especiales:

5 (trans)-8-cloro-1-(4-fenil-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, (trans)-8-cloro-1-(4-fenil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-fenil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (cis)-8-cloro-5-metil-1-(4-o-tolil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-o-tolil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

10 (cis)-5-metil-1-(4-o-tolil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (cis)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, (cis)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (cis)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo,

15 (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo, (trans)-8-cloro-1-[4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

20 (trans)-8-cloro-5-metil-1-[4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]-azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo, (trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

25 (trans)-8-cloro-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, (trans)-8-cloro-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

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Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula V pueden obtenerse en las condiciones de una reacción de Suzuki a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3eno-carboxílico de la fórmula IV y un ácido aril-borónico, un éster de ácido aril-borónico o una sal aril-trifluorborato, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de una mezcla 1:2 de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o de una mezcla

1:1 de acetato de paladio (II) y un ligando bisfosfina o tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) y en presencia de una base del tipo fosfato potásico o carbonato potásico, que se emplean tal cual o en forma de solución acuosa, a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Como alternativa pueden obtenerse los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula V en las condiciones de la reacción de Negishi a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula IV y un haluro de aril-cinc, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo el tetrahidrofurano, y Pd(PPh)3 a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El esquema general D se ilustra a continuación con mayor detalle mediante el procedimiento general I.

H2, cat. Pd/C o Pt/C, ZnBr2, acetato de etilo o

H2, cat. PtO2, acetato de etilo 1) NaOEt, EtOH imagen21R3 o imagen22R3 o tolueno, reflujo imagen23R3 H2, cat. PtO2, AcOH

2) 2M NaOH, acetato de etilo

1,4-dioxano, t.amb.

ROO ROO HOO

V VI VII-b

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VII-a VI-a VI-b

Esquema 5: esquema general E

Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VI se obtienen normalmente en forma de mezcla de isómeros cis y trans por reducción de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula V con presión de gas hidrógeno (1 bar) en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV), a temperatura ambiente. En algunos casos puede ser beneficiosa la adición de un equivalente de ácido acético. El tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de cinc puede impedir o reducir la deshalogenación de los compuestos de las fórmulas V y VI, cuyo resto R3 está sustituido por uno o más sustituyentes haluro distintos del flúor. Las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VI pueden separarse en algunos casos aplicando los métodos habituales, por ejemplo una columna de gel de sílice o cromatografía de alta eficacia o cristalización, obteniéndose los compuestos intermedios ésteres de ácidos cis-4-aril-ciclohexanocarboxílicos puros de la fórmula VI-a y los compuestos intermedios ésteres de ácidos trans-4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI-b, que pueden saponificarse para generar los compuestos intermedios ácidos cis-4-arilciclohexano carboxílicos puros de la fórmula VII-a y los compuestos intermedios ácidos trans-4-aril-ciclohexanocarboxílicos puros de la fórmula VII-b en condiciones estándar, por ejemplo agitación a temperatura ambiente en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo, por ejemplo el 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Como alternativa, los compuestos intermedios ácidos trans-4-aril-ciclohexanocarboxílicos de la fórmula VII-b pueden obtenerse por epimerización del isómero cis de las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VI empleando una base adecuada, p.ej. un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo el etilato sódico o potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol o tolueno, a reflujo y posterior saponificación de la mezcla reaccionante en bruto en condiciones estándar, por ejemplo agitándola a temperatura ambiente en la mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. A continuación se ilustra el esquema general E con mayor detalle mediante los procedimientos II, III y IV.

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1) H2, cat. Pd/C or Pt/C, R3 R3 R3R3

imagen25ZnBr2, acetato etilo o H2, PtO2,

acetato de etilo +

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2) separación

ROimagen27O HOimagen28O HOimagen29OHOimagen30O

V VIII VII-a VII-b

R = Me, Et

Esquema 6: esquema general F

Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula V pueden saponificarse en condiciones estándar, por ejemplo agitando a temperatura ambiente en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo del tipo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo, obteniéndose los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula VIII. Por reducción a temperatura ambiente de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohex-3-enilcarboxílicos de la fórmula VIII con presión de gas hidrógeno (1 bar) en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV) normalmente se obtiene una mezcla cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VII, que en algunos casos puede separarse por los métodos habituales, por ejemplo en columna de gel de sílice o cromatografía de alta eficacia o cristalización, formándose los compuestos intermedios ácidos cis-4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VII-a y los compuestos intermedios ácidos trans4-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VII-b. Con un tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de cinc se puede impedir o reducir la deshalogenación de los compuestos de las fórmulas VII y VIII, cuyo resto R3 está sustituido por uno o más sustituyentes haluro distintos del flúor, durante la hidrogenación. El esquema general F se ilustra a continuación con el procedimiento general V.

hidrazina hidratada pura R3 imagen31o en n-BuOH, R3 imagen32120°C O

imagen33O

HN

imagen34R NHimagen352 O IIR = Me, Et VI 1) cloroformiato etilo, sol. acuosa 2M de NaOH Et3N, THF, 0°C 1,4-dioxano, t.amb.

2) hidrazina hidratada,

MeOH, t.amb.

imagen36R3

O OH

VII

Esquema 7: esquema general G

Puede convertirse un compuesto intermedio éster de ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI en una hidrazida de la fórmula II por calentamiento con hidrazina hidratada. Como alternativa, puede hidrolizarse un éster de la fórmula VI formándose un ácido carboxílico de la fórmula VII empleando una mezcla bifásica de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y un disolvente etéreo del tipo dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Puede obtenerse una hidrazida de la fórmula II activando un compuesto intermedio ácido de la fórmula VII, p.ej. con cloroformiato de etilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo de condensación de péptidos y posterior condensación con hidrazina. A continuación se ilustra con mayor detalle el esquema general G mediante el procedimiento general VI.

En cierta forma de ejecución, los compuestos de las fórmulas I-a y I-b pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos descritos a continuación en el esquema general H.

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hidrazina

imagen37HSHO imagen38hidrat. pura; HO

N n-BuOH,

o en n-BuOH, reflujo O O +R2 Nimagen39

120°C O imagen40HNimagen41O

imagen42

NH2

O

g h III-1

HO O

(COCl)2,imagen43N

imagen44 imagen45N R3 imagen46N DMSO, N N Et3N, CH2Cl2, N i MgCl -78°C-t.amb. R2 N

imagen47

R2 N THF, t.amb. O

O Oimagen48O

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IX-1 X-1 R3 imagen50

1) R'R''C(=O),disolvente HO

imagen51R3 2) agente reductor N o

N N

N R1-LG, base, disolvente

N N R2 N

imagen52

R' = H, alquilo C1-6 O

R2 N

R'' = alquilo C1-6 Oimagen53H

XI-1 XII-1

R3 imagen541) H2, PtO2, imagen55R3 R3 imagen56

AcOH, RT N

N

N N N+N N NN

2) separación

R2N imagen57R2Nimagen58R2N imagen59

R1 R1R1

XII I-a I-b

Esquema 8: esquema general H

El 4-hidroxi-ciclohexanocarboxilato de etilo g puede convertirse en la hidrazida del ácido 4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico h por calentamiento con hidrazina hidratada. Por condensación térmica de la hidrazida del ácido 4hidroxi-ciclohexanocarboxílico h con una tiolactama de la fórmula III-1 permite obtener un triazol de la fórmula IX-1, que puede oxidarse a la cetona de la fórmula X-1 en condiciones ya conocidas de la técnica, por ejemplo mediante una reacción de Swern. Puede obtenerse un alcohol terciario de la fórmula XI-1 por adición de un reactivo de Grignard de la fórmula i al grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula X-1. Por tratamiento de un compuesto de la fórmula XI-1 con un ácido en un disolvente adecuado, p.ej. ácido metanosulfónico en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol, se obtiene un compuesto de la fórmula XII-1 en forma de sal o de base libre después de la separación en medio acuoso básico. Los compuestos de la fórmula XII, en la que R1 es diferente de H, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XII-1 (compuestos de la fórmula XII, en la que R1 es H) con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. tratando un compuesto de la fórmula XII-1 con una base inorgánica, por ejemplo una sal carbonato, o una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria, y un reactivo electrófilo R1-LG (en el que LG es un grupo saliente, p.ej. halógeno o sulfonilo), que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente con arreglo a los métodos y materiales de partida bien conocidos de la técnica. Como alternativa, los compuestos de la fórmula XII pueden obtenerse por alquilación reductora tratando sucesivamente un compuesto de la fórmula XII-1 con una cetona o aldehído y un agente reductor apropiado, p.ej. un borhidruro del tipo borhidruro sódico, cianoborhidruro sódico o triacetoxiborhidruro sódico. Por reducción a temperatura ambiente de los compuestos de la fórmula XII con presión de gas hidrógeno (1 bar) en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV) se obtiene normalmente una mezcla cis/trans de los compuestos de la fórmula I. En estas condiciones de reacción, los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es cloro o bromo, pueden deshalogenarse total o parcialmente, formando compuestos de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno. La deshalogenación puede reducirse o impedirse con el tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de cinc. La adición de un equivalente de ácido acético puede ser beneficiosa en algunos casos. Las mezclas cis/trans de los compuestos de la fórmula I puede separarse en algunos casos en los isómeros cis

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Procedimiento general (IV): Epimerización de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclohexanocarboxílicos y saponificación posterior Se calienta a reflujo durante 20-72 h una mezcla de un compuesto intermedio éster del ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI y un alcóxido sódico, por ejemplo el etilato sódico (3-6 eq.) en etanol o tolueno. Se enfría a temperatura ambiente, se le añade una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10-20 eq.) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1-2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y agua. Se separan las fases. Se extrae la fase orgánica con una o dos porciones de una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. Se reúnen las fases acuosas, se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se extraen con dos o tres porciones de un disolvente orgánico. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermedio ácido trans-4-arilciclohexanocarboxílico de la fórmula VII-b.

Procedimiento general (V): Saponificación de compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aril-ciclo-hex-3-enocarboxílicos e hidrogenación posterior Se agita a temperatura ambiente durante 3-48 h una mezcla de un compuesto intermedio éster del ácido 4-arilciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 eq.) en 1,4-dioxano (0,1-0,2 M). Se reparte la mezcla reaccionante entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y agua. Se extrae la fase orgánica con una o dos porciones de una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Se purga con argón una solución del compuesto intermedio ácido 4-aril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula VIII en bruto y bromuro de cinc (0,2 eq.) en acetato de etilo (0,1 M). Se le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0,05 eq.) y después se llena el matraz de hidrógeno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (1 bar) durante 20-72 h. Se separa el catalizador por filtración a través de

Decalite®. Se lava el líquido filtrado con una porción de agua. Se extrae la fase acuosa con una o dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene una mezcla del compuesto intermedio ácido cis-4-arilciclohexanocarboxílico de la fórmula VII-a y un compuesto intermedio ácido trans-4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII-b.

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 1 ácido trans-4-fenil-ciclohexanocarboxílico

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 63% a partir del cis/trans-4fenil-ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 203 ([M-H]–).

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 2 ácido cis-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico

yÁcido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 3

ácido trans-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico

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Se obtienen el ácido cis-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexano-carboxílico y el ácido trans-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico a partir del (RS)-4-(4-fluor-fenil)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general

(V) después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el ácido cis-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexano-carboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 64%. EM m/e: 221 ([M-H]–).

Se obtiene el ácido trans-4-(4-fluor-fenil)-ciclo-hexanocarboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 14%. EM m/e: 221 ([M-H]–).

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 4 ácido trans-4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexano-carboxílico

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F

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 50% a partir del cis/trans-4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexanocarboxilato de etilo (7:3) con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 287 ([M-H]–).

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 5 ácido trans-4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexano-carboxílico

F Cl

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 61% a partir del cis/trans-4-(210 cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxilato de etilo (7:3) con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 255 ([M-H]–).

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 6 ácido trans-4-naftalen-1-il-ciclohexanocarboxílico

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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 36% a partir del 4naftalen-1-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 253 ([M-H]–).

Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 7 20 ácido trans-4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-ciclohexano-carboxílico

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 40% a partir del 4-(5-fluor-2metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 251 ([M-H]–).

25 Ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico 8 ácido cis/trans-4-(3-ciano-fenil)-ciclohexano-carboxílico (3:1)

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Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución del cis/trans-4-(3-ciano-fenil)-ciclohexanocarboxilato de etilo (3:1) (0,50 g, 1,9 mmoles) en 1,4-dioxano (19 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (9,5 ml, 19

30 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo y se extrae con dos porciones de una solución acuosa 1M de hidróxido sódico. Se reúnen las fases acuosas, se acidifican a pH 1-2 con ácido clorhídrico concentrado y se extraen con tres porciones de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo. EM m/e: 228 ([M-H]–).

35 Compuestos intermedios hidrazida de la fórmula II Procedimiento general (VI): A una solución de un compuesto intermedio ácido 4-aril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII (1 eq.) y trietilamina (1,05 eq.) en tetrahidrofurano (0,2 M) se le añade a 0ºC el cloroformiato de etilo (1,05 eq.). Se agita la mezcla

40 reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se separan las sales amónicas por filtración. Se vierte el líquido filtrado sobre una

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solución fría de la hidrazina hidratada (2 eq.) en metanol (0,2 M). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2-16 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un compuesto intermedio hidrazida de la fórmula II, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

Hidrazida 1 hidrazida del ácido trans-4-fenil-ciclohexano-carboxílico

O

N NH2

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H

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 89% a partir del ácido trans-4fenil-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 219 (M+H+).

Hidrazida 2 hidrazida del ácido cis-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexano-carboxílico

O F N NH2

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H

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco amorfo en un rendimiento del 91% a partir del ácido cis-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 237 (M+H+).

Hidrazida 3 hidrazida del ácido trans-4-(4-fluor-fenil)-ciclo-hexanocarboxílico

O F N NH2

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H

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 94% a partir del ácido trans-4-(4-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 237 (M+H+).

Hidrazida 4 hidrazida del ácido trans-4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico

F

F F

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O O

N NH2

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H

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 91% a partir del ácido trans-4-(3-trifluormetoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 303 (M+H+).

Hidrazida 5 hidrazida del ácido trans-4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico

F Cl O

NH H2N

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 95% a partir del ácido trans-4(2-cloro-3-fluor-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 271 (M+H+).

Hidrazida 6 hidrazida del ácido trans-4-naftalen-1-il-ciclohexano-carboxílico

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 93% a partir del ácido trans-4naftalen-1-il-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 269 (M+H+).

Hidrazida 7 hidrazida del ácido trans-4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 95% a partir del ácido trans-4(5-fluor-2-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 267 (M+H+).

Hidrazida 8 hidrazida del ácido cis/trans-4-(3-ciano-fenil)-ciclo-hexanocarboxílico (3:1)

H

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 95% a partir del ácido cis/trans-4-(3-ciano-fenil)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 244 (M+H+).

Hidrazida 9 hidrazida del ácido cis/trans-4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico (2:1)

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H2N

Se calienta a reflujo durante 24 h una mezcla del cis/trans-4-hidroxiciclohexano-carboxilato de etilo (5,0 g, 29 mmoles) e hidrazina hidratada (1,4 g, 29 mmoles). Se elimina el agua residual por destilación azeotrópica con tolueno. Se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo. Se recoge el precipitado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91%.

Compuestos intermedios tiolactama de la fórmula III 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo a) 4-cloro-2-clorometil-1-nitro-benceno A una solución del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico (80 g, 0,42 moles) y trietilamina (64 ml, 0,46 moles) en diclorometano (840 ml) se le añade por goteo el cloruro de tionilo (34 ml, 0,46 moles) durante un período de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 32ºC enfriando con un baño de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente (970 ml). Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (85 g, 99%) en forma de aceite marrón, que se emplea para el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 205 (M+).

b) (5-cloro-2-nitro-bencilamino)-acetato de etilo Se mantiene en ebullición a reflujo durante 8 h una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-1-nitro-benceno (85 g, 0,41 moles), el clorhidrato del éster etílico de la glicina (70 g, 0,50 moles) y la trietilamina (121,4 ml, 0,8665 moles) en etanol (1000 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente. Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 g, 99%) en forma de sólido marrón amorfo, que se emplea para el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 273 (M+H+).

c) [tert-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-acetato de etilo

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Claims

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