ES2525172T3 - Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina - Google Patents

Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina Download PDF

Info

Publication number
ES2525172T3
ES2525172T3 ES11773397.2T ES11773397T ES2525172T3 ES 2525172 T3 ES2525172 T3 ES 2525172T3 ES 11773397 T ES11773397 T ES 11773397T ES 2525172 T3 ES2525172 T3 ES 2525172T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyridin
pyrazol
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11773397.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Timo Heinrich
Margarita Wucherer-Plietker
Hans-Peter Buchstaller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2525172T3 publication Critical patent/ES2525172T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmulas** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción

Description

E11773397
28-11-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina La presente invención hace referencia a compuestos seleccionados del grupo
Nº
Estructura / Nombre
"A1"
N4-(3-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
"A2"
4-(1-metil-1-fenil-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
"A3"
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-(1-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2-ilamina
"A4"
2-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-etanol
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A5"
(S)-3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)amino]-propano-1,2-diol
"A6"
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-(1-fenil-ciclopentil)-pirimidin-2-ilamina
"A7"
4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
"A8"
N4-(3-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A9"
N4-(2-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
"A10"
N4-(2-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
"A11"
N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A12"
N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina
"A13"
N4-(4-cloro-fenil)-N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
"A14"
N4-bencil-N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2;4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A15"
2-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]etanol
"A16"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]etanol
"A17"
4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A18"
4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina
"A19"
N4-(2-cloro-fenil)-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-metilpirimidina--2,4diamina
"A20"
N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-[1,3,4]tiadiazol-2-ilpirimidina--2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A21"
1-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenil-amino)--3-metoxipropan-2-ol
"A22"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2,3-dihidroxipropil)amino]-benzonitrilo
"A23"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]-ácido propiónico
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A24"
[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(4-clorofenil)-amino]-ácido acético-metiléster
"A25"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-amino]etanol
"A26"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluorfenil)-amino]etanol
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A27"
4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina
“A28"
N4-(3-fluor-fenil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-morfolin-4-iletil)-primidina2,4-diamina
"A29"
N4-(2-cloro-fenil)-N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A30"
3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenilamino)-propionitrilo
"A30a"
(3-fluor-fenil)-metil-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina
"A31"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A32"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-metil-piridin-4-il)pirimidina-2,4-diamina
"A33"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)-amino]propionitrilo
"A34"
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-[1-(2-metil-piridin-4-il)ciclopropil]-pirimidina-2ilamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A35"
3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenilamino)-propionamida
"A36"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)-amino]propionamida
"A37"
N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-metilpiridin-4-il)-pirimidina2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura / Nombre
"A38"
N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(1-metilpirazol-4-il)-pirimidina2,4-diamina
"A39"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-clorofenil)-pirimidina-2,4diamina
"A40"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]propionamida
E11773397
28-11-2014
(continuación)
Nº
Estructura / Nombre
"A41"
3-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)amino]-propionamida
"A42"
4-[1-(2-fluor-fenil)-ciclopropil]-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
"A43"
N-[3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-propil]acetamida
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Es objeto de la presente invención el hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11773397
28-11-2014
Otros compuestos heterocíclicos, como los derivados de pirimidinil-2-amina, se describen en la solicitud WO 2010/000364 o en la solicitud WO 2008/155000.
En los compuestos acordes a la invención se considera como una ventaja decisiva el hehco de que éstos consisten en compuestos aquirales. En comparación con los compuestos descritos en la solicitud WO 2010/000364, en los compuestos acordes a la invención se suprime una separación de racematos, la cual es costosa y requiere de una gran inversión. Los compuestos acordes a la invención presentan además ventajas que se indican en la tabla I en comparación con los compuestos que se describen en la solicitud WO 2010/000364.
Los derivados de 4-(pirrolopiridinil)-pirimidinil-2-amina son descritos por P.M. Fresneda y otros en Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363.
Los derivados de 4-(pirrolopiridinil)-pirimidinil-2-amina fueron descritos por A. Karpov en la presentación de su tesis doctoral en la Universidad de Heidelberg, en abril de 2005.
En la solicitud WO 2004/089913 se describen derivados de amino-piridina que portan un radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-il, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.
En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antogonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral. El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación / ensayo de vitalidad.
Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del cólon), de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de cólon).
Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre estos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.
Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus Tipo 1).
Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular al tratamiento del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.
Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación / vitalidad se logra mediante la administración de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11773397
28-11-2014
La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.
Existen muchas enfermedades acompañadas de una des-regulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neointimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso de trasplantes, consideradas de interés dentro de este contexto, pueden mencionarse la arterioesclerosis, enfermedad vascular coronaria después de un trasplante, estenosis de la vena después de un trasplante, restenosis peri anastomótica en caso de prótesis, restenosis después de angioplastia o colocación de stent y similares.
Los compuestos acordes a la invención actúan también como reguladores, moduladores o inhibidores de proteinquinasas, en especial del tipo serina/treonina quinasa, entre las cuales, entre otras, se encuentran las quinasas 1 dependientes de fosfoinosítidos (PDK 1). Un cierto efecto muestran los compuestos acordes a la invención en la inhibición de la serina/treonina quinasas PDK1.
PDK1 fosforila y activa un subgrupo de la familia de AGC proteinquinasas, que comprende PKB, SGK, S6K e isoformas PKC. Estas quinasas participan en la vía de transmisión de señales PI3K y controlan funciones celulares fundamentales como la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación. Con ello, PDK1 consiste en un regulador importante de diversos efectos metabólicos, proliferativos y efectos vinculados a la preservación de la vida.
Las enfermedades ocasionadas por proteinquinasas se caracterizan por una actividad anómala o por una hiperactividad de las proteinquinasas de esta clase. Una actividad anómala hace referencia a: (1) la expresión en células que habitualmente no expresan estas proteinquinasas; (2) una expresión aumentada de quinasas que conduce a una proliferación de células no deseada, como cáncer; o a (3) una actividad aumentada de quinasas que conduce a una proliferación de células no deseada, como cáncer, y/o a una hiperactividad de las proteinquinasas correspondientes. La hiperactividad hace referencia a una amplificación del gen que codifica una proteinquinasa determinada, o a la producción de un espejo de actividad que puede tener correlación con una enfermedad de proliferación celular (es decir, con un espejo de quinasa ascendente aumenta la gravedad de uno o de varios síntomas de la enfermedad de proliferación celular); la disponibilidad biológica de una proteinquinasa puede ser influenciada también por la presencia o la falta de un conjunto de proteínas de unión de esa quinasa.
Las clases de cáncer más importantes que pueden ser tratadas utilizando un compuesto conforme a la invención comprenden el cáncer colorrectar, cáncer pulmonar microcelular, cáncer pulmonar no-microcelular, el mieloma múltiple, así como el carcinoma de células renales y el carcinoma endometrial, en particular también tipos de cáncer en los cuales se encuentra mutada la PTEN, entre otros en el cáncer de mama, cáncer de próstata y glioblastoma.
Además, los compuestos acordes a la invención, en el caso de ciertas quimioterapias existentes para el cáncer, pueden utilizarse también para lograr efectos aditivos o sinergísticos, para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes para combatir el cáncer.
Son objeto de la presente invención también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), sales, los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atracción recíproca. Por ejemplo, los mono-o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos. La presente invención comprende naturalmente también los solvatos de las sales de los compuestos acordes a la invención.
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia farmacéutica que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, donde dicha respuesta es la pretendida o buscada por un médico o investigador.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11773397
28-11-2014
Asimismo, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
un tratamiento terapéutico mejorado, cura, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un estado de la enfermedad, de una afección, de un trastorno o de efectos secundarios, así como también la disminución del avance de una enfermedad, de una afección o de un trastorno. La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende también las cantidades que son eficaces para mejorar el funcionamiento fisiológico normal.
Es además objeto de la invención la utilización de mezclas de los compuestos acordes a la invención, como por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en una proporción de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000.
De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Los compuestos acordes a la invención y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, de la editoria Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las conversiones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
Preferentemente, los compuestos acordes a la invención se producen en una reacción de Suzuki a partir de un derivado de 7-azaindol y de un derivado de yodo-primidina.
La reacción se efectúa bajo condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki. El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100° y en especial entre unos 60° y unos 90°.
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2-dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran como especialmente preferentes el metanol, el dimetoxietano o el dioxano.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos mencionados acordes a la invención pueden utilizarse en su forma no salina definitiva. Por otra parte, la presente invención comprende también la utilización de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables que pueden ser derivadas de diferentes bases y ácidos orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos especializados conocidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos acordes a la invención, en su mayor parte, se producen de modo convencional. Siempre que el compuesto contenga un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar una sal de adición básica correspondiente. Las bases de esta clase son, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; hidróxidos de metales de tierra alcalina como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Se consideran igualmente las sales de aluminio de los compuestos acordes a la invención. En el caso de determinados compuestos acordes a la invención, las sales de adición ácida pueden formarse debido a que estos compuestos son tratados con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno
o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I figuran las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11773397
28-11-2014
hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Asimismo, entre las sales base de los compuestos acordes a la invención figuran las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio-, manganeso(III)-, manganeso(II), potasio, sodio y cinc, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. Con relación a las sales mencionadas arriba, se consideran preferentes las sales de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales de tierra alcalina calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I, derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, figuran sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre éstas también aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas, así como resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invención que poseen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de esta clase pueden preparase tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.
Con relación a las sales farmacéuticas mencionas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Las sales de adición ácida de compuestos básicos acordes a la invención se producen debido a que la forma de la base libre se pone en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos acordes a la invención, farmacéuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina o con aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilD-glucamina y procaína.
Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente seguras de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" debe comprenderse como un componente activo que contiene un compuesto acorde a la invención en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre del componente activo o de otra forma de sal del componente activo, utilizada anteriormente, proporciona al componente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11773397
28-11-2014
componente activo puede también otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de este componente activo con respecto a su efectividad terapéutica en el cuerpo.
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto acorde a la invención, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad determinada de componente activo por unidad de dosis. A modo de ejemplo, una unidad de esta clase puede contener de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, y de forma especialmente preferente de 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invención, según el estado de la enfermedad tratada, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente; o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contengan una cantidad predeterminada de componente activo por unidad de dosis. Se consideran formulaciones de unidades de dosis preferentes aquellas que, tal como se indicó anteriormente, contienen una dosis diaria o una dosis fraccionada, o una fracción correspondiente, de un componente activo. Las formulaciones farmacéuticas de este tipo, asimismo, pueden ser producidas mediante un procedimiento conocido de forma general en el área farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las formulaciones de esta clase pueden producirse mediante todos los procedimientos conocidos en el área farmacéutica, por ejemplo reuniendo el componente activo con el o los vehículos o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía oral pueden presentarse como unidades separadas, por ejemplo como cápsulas o comprimidos; polvo o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De este modo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una cápsula, los componentes de la sustancia activa pueden combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, entre otros.
Los polvos se preparan trirurando el compuesto hasta lograr un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo triturado farmacéuticamente de forma similar, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Eventualmente pueden agregarse también aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se preparan realizando una mezcla en polvo tal como se describió más arriba y llenando con ella cápsulas de gelatina moldeada. Antes del proceso de llenado, a la mezcla en polvo se pueden agregar deslizantes y lubricantes, como por ejemplo ácido silícico, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. En caso necesario, puede añadirse también un agente disgregante o un agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.
Además, en caso de que sea necesario o si así se desee, pueden incorporarse a la mezcla también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes o colorantes. Entre los aglutinantes adecuados figuran el almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas, como por ejemplo goma arábica, goma tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otros. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosis figuran el oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sócido, cloruro sódico, entre otros. Entre los agentes disgregantes, de forma no restrictiva, figuran el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o comprimiendo en seco una mezcla en polvo, añadiendo un lubricante y un agente disgregante y comprimiendo todo. Una mezcla en polvo se prepara mezclando de forma adecuada un compuesto triturado con un diluyente o con una base, tal como se describió anteriormente y, eventualmente, con un aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinil pirrolidón, con un retardador de disolución, como por ejemplo parafina, con un acelerador de resorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, como por ejemplo bentonita, caolinita o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por ejemplo humedeciendo un aglutinante, como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones a base de celulosa o materiales de polímeros, y prensándola a través de un tamiz. De forma alternativa con respecto a la granulación, la mezcla en polvo puede ser procesada por una pastilladora, donde se producen grumos conformados de forma irregular que se rompen en gránulos. Los granulados pueden ser lubricados agregando ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir que se adhieran a los moldes de los comprimidos. La mezcla lubricada es entonces prensada para formar los comprimidos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11773397
28-11-2014
Los compuestos acordes a la invención pueden ser combinados también con un vehículo inerte de flujo libre y ser entonces prensados directamente para formar comprimidos sin la realización del paso de granulación o de compresión en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca, compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o de material de polímeros y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les puede agregar colorantes para poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.
Los líquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de manera que una cantidad indicada comprenda una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo (excipiente) alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a través de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Eventualmente pueden agregarse agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, entre otros, alcoholes isoestearílicos etoxilados y sorbitoléter de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales.
Las formulaciones de las unidades de dosis para administración por vía oral, eventualmente, pueden incluirse en microcápsulas. Las formulaciones pueden prepararse de manera que la liberación se prolongue o se retarde, por ejemplo a través del recubrimiento o la inclusión del material particulado en polímeros, cera, entre otros.
Los compuestos acordes a la invención, así como las sales y solvatos de éstos fisiológicamente funcionales pueden ser administrados también en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ej. vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina.
Los compuestos acordes a la invención, así como las sales y solvatos fisiológicamente funcionales de los mismos pueden suministrarse también utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que pueden acoplarse las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos dirigidos a una diana determinada. Los polímeros de este tipo pueden comprender polivinil pirrolidón, copolímero de pirano, polihidroxi propil metacrilamida fenol, polihidroxi etil aspartamida fenol o polietilenglicol polilisina, sustituido con radicales de palmitoil. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biológicamente degradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de una sustancia medicinal, por ejemplo ácidos polilácticos, poli epsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-orto-éster, poliacetal, poli dihidroxipirano, policianoacrilato y copolímeros en bloque reticulados transversalmente o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones adaptadas para una administración transdérmica pueden presentarse como emplastos individuales para un contacto prolongado y próximo con la epidermis del receptor. De este manera, a modo de ejemplo, el componente activo puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe de modo general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 y siguientes (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para ser administrados por vía tópica pueden ser formulados como pomadas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como cremas o pomadas tópicas. En el caso de la formulación de una pomada, el componente activo puede ser empleado con una base de crema parafínica o que pueda mezclarse con agua. De forma alternativa, el componente activo puede ser formulado para formar una crema con una base de crema de agua en aceite o una base de aceite en agua.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en el ojo figuran las gotas oftálmicas, donde el componente activo se encuentra disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en especial en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en la boca comprenden pastillas, comprimidos para chupar y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía rectal pueden presentarse en forma de supositorios o de lavativas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía nasal, en las cuales la sustancia portadora es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de las partículas dentro del rango de 20-500 micrómetros que se administra del mismo modo en el que se utiliza el rapé, es decir, a través de una inhalación rápida a través de las vías nasales desde un contenedor con el polvo que se sostiene de forma próxima a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11773397
28-11-2014
las vías nasales. Las formulaciones adaptadas para ser administradas como espray nasal o gotas para la nariz, con un líquido como sustancia portadora, comprenden soluciones de componente activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas a través de inhalación comprenden polvos de partículas finas o niebla que pueden ser producidas mediante diferentes clases de dosificadores que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en forma de espray.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía parenteral figuran las soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, tampones químicos, bacteriostatos y solutos, a través de las cuales la formulación se realiza isitónicamente con la sangre del receptor a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis individuales o en envases para varias dosis, por ejemplo en ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado deshidratado por congelación (liofilizado), de manera que sólo se requiera el agregado del líquido portador estéril, por ejemplo agua, a los fines de una inyección, inmediatamente antes de la utilización. Las soluciones para inyección y las suspensiones preparadas de acuerdo con una receta pueden prepararse en base a polvos estériles, granulados y comprimidos.
Se entiende que las formulaciones, junto con los componentes especialmente mencionados más arriba, pueden contener otros agentes utilizados habitualmente en esta área especializada, relativos a la respectiva clase de la formulación; de este modo, por ejemplo, las formulaciones adaptadas para ser administradas por vía oral pueden contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto acorde a la invención depende de una serie de factores, inclusive por ejemplo de la edad y peso del animal, del estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento, así como de su gravedad, del estado de la formulación, así como de la vía de administración y, por último, es determinada por el médico o veterinario que se encuentre a cargo del tratamiento. No obstante, por lo general, una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invención, para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo en el caso de carcinoma de intestino grueso o de pecho, se ubica dentro del rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de forma típica, dentro del rango de 1 a 10 mg/kg del peso corporal por día. De este modo, en el caso de un mamífero adulto con un peso de 70 kg, la cantidad efectiva por día sería por lo general de entre 70 y 700 mg, donde esa cantidad puede ser administrada como dosis individual por día o, del modo más habitual, en una serie de dosis fraccionadas (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la cantidad diaria total de la dosis es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional de éstos, puede determinarse por sí misma como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invención. Puede suponerse que son adecuadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados de la enfermedad, mencionados anteriormente.
Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto acorde a la invención, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.
Es objeto de la presente invención también un conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de
(a)
una cantidad efectiva de un compuesto conforme a la invención y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y
(b)
una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
El conjunto comprende recipientes adecuados, como cajas o cajas de cartón, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede por ej. comprender ampollas separadas en las cuales respectivamente se encuentra presente, disuelta o de forma liofilizada, una cantidad efectiva de un compuesto conforme a la invención y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.
UTILIZACIÓN
Los presentes compuestos son adecuados como sustancias farmacéuticamente activas para mamíferos, en especial para los seres humanos, en el tratamiento y el control de enfermedades cancerosas.
La presente invención comprende los compuestos acordes a la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para utilizarlos para el tratamiento o la prevención del cáncer. Los carcinomas considerados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11773397
28-11-2014
especialmente para el tratamiento pertenecen al grupo del carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma pulmonar o cáncer intestinal. Otro grupo de formas de cáncer consideradas son la leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, glioblastoma y carcinoma de pecho.
La presente invención comprende también la utilización de los compuestos acordes a la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.
Se encuentran comprendidos también los compuestos acordes a la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para ser utilizados para el tratamiento y/o para combatir una enfermedad condicionada por tumores en un mamífero, donde, conforme a este procedimiento, a un mamífero enfermo que necesita un tratamiento de esta clase se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto acorde a la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede ser determinada por el experto sin realizar una gran inversión.
La utilización se considera especialmente preferente para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad consiste en un tumor sólido.
De forma preferente, el tumor sólido se selecciona del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema lifático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
De forma aún más preferente, el tumor se selecciona del grupo conformado por el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de cólon y carcinoma de pecho.
Aún más preferente se considera la utilización para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de las leucemias mieloides agudas, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.
Además, es objeto de la presente invención la utilización de los compuestos acordes a la invención para el tratamiento de patologías óseas, donde la patología ósea proviene del grupo del osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
Los compuestos acordes a la invención pueden administrarse también junto con agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan para la afección a ser tratada en base a su respectiva idoneidad.
Los presentes compuestos son adecuados también para ser combinados con agentes anticancerígenos conocidos. Entre estos agentes anticancerígenos conocidos figuran los siguientes: moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de proteina prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados en particular para un empleo junto con radioterapia. El término "moduladores de receptor de estrógeno" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de estrógeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores de receptor de estrógeno figuran, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2,-dimetil--1oxopropoxi-4-metil-2-[4-[-2, (1-piperidinil) etoxi]fenil]-2H-1-benzopirano-3 il] fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4, 4’dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. El término "moduladores de receptor de andrógeno" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de andrógeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores de receptor de andrógeno figuran, por ejemplo, finasterida y otros 5 α-inhibidores de reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
El término "moduladores de receptor de retinoide" hace referencia a compuestos que interfieren en la unión de retinoides con el receptor o que lo inhiben, independientemente de cómo esto suceda. Entre los moduladores de receptor de retinoide des esta clase figuran, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, 13-cis-ácido retinoico, 9-cis-ácido retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4’-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.
El término "agentes citotóxicos" hace referencia a compuestos que, en primer lugar, a través de un efecto directo sobre la función celular, conducen a la muerte de la célula, o a compuestos que inhiben la meiosis de la célula o interfieren en la misma; entre éstos figuran agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtúbulos e inhibidores de topoisomerasa.
5
15
25
35
45
55
E11773397
28-11-2014
Entre los agentes citotóxicos figuran por ejemplo la tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcito, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-dicloruro de amina (2-metilpridina) platina, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6, 6-diamina)-mu-[diamina-platina(II)]bis [diamina(cloro)platina(II)]-tetracloruro, diarizidinilspermina, trióxido de arsénico 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3, 7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3’-desamino--3,7’-morfolino-13desoxo -10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi--3-desamino-3aziridinil--4-metilsulfonil-daunorubicina (véase la solicitud WO 00/50032), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Entre los inhibidores de microtúbulos figuran, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3’,4’-dideshidro-4’-desoxi8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-metoxifenil) bencenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-tbutilamida, TDX258 y BMS188797. Son inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán, 6-etoxipropionil-3’,4’-O-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5kl]acridina-2-(6H)propanoamina, 1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo [de] pirano[3’,4’:b,7]indolizino [1,2b]quinolina-10,13 (9H,15H)-diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil](20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposid-fosfato, teniposida, sobuzoxano, 2’dimetilamino-2’-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido [4,3-b]carbazol-1carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil] -5-[4-hidroxi-3,5dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3’,4’:6,7) nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi) -5-metil-7hidroxi-8-metoxibenzo [ c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil) amino]benzo [g] isoquinolina-5,10-diona, 5-(3aminopropil amino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo [4,5,1-de] -acridina-6-ona, N-[1-[2 (dietilamino) etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil] formamida, N-(2-(dimetilamino)-etil) acridina-4carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino) etil]amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2,1-c]quinolina7-ona y dimesna.
Entre los "agentes antiproliferativos" figuran los oligonucleótidos RNA y DNA antisentido como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como antimetabolitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-desoxi-2’-metiliden -citidina, 2’-flúor metilen-2’-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)-sulfonil]-N’-(3,4-diclorofenil) urea, N6-[4-desoxi-0,4-[N2-[2(E),4(E)-tetra decadienoil] -glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidin, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazina-6-il-(S)-etil]2,5-tienoil-L-glutamínico, aminopterina, 5-flurouracil, alanosina, éster de ácido acético11-acetil-8-(carbamoiloximetil)4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2’-cian-2’-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2carboxaldehído-tiosemicarbazona. Los “agentes antiproliferantivos” comprenden, también, otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento diferentes de los que se han indicado ya entre los “inhibidores de la angiogénesis”, como el trastuzumab, así como supresores de tumores, como el p53, que pueden ser secretados mediante transferencia genética recombinante a través de virus (véase por ejemplo la patente norteamericana US Nº 6,069,134).
Prueba de efectividad de inhibidores farmacológicos en cuanto a la proliferación/vitalidad de células tumorales in vitro
1. Antecedentes
En la presente descripción de una prueba se describe la inhibición de la proliferación de células tumorales / vitalidad de células tumorales a través de componentes activos.
Las células se siembran a una densidad celular adecuada en placas de microtitulación (formato de 96 pocillos) y se agregan las sustancias de prueba en forma de una serie de concentración. Después de otros cuatro días de cultivo en un medio a base de suero, la proliferación de células tumorales / la vitalidad de las células tumorales puede determinarse mediante un sistema de prueba de azul de Alamar.
2. Ejecución del ensayo
2.1 Cultivo celular
Por ejemplo, líneas de células de carcinoma de cólon, líneas de células del ovario, líneas de células de la próstata o líneas de células del pecho, etc., que pueden conseguirse en el comercio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11773397
28-11-2014
Las células se cultivan en medio. A intervalos de varios días, las células se desprenden de las bandejas de cultivo con la ayuda de solución de tripsina y se siembran en una dilución adecuada en un medio fresco. Las células se cultivan a 37°Celsius y con un 10% de CO2.
2.2 Siembra de las células
Una cantidad definida de células (por ejemplo 2000 células) se siembra por cultivo/pocillo en un volumen de 180µl de medio de cultivo en placas de microtitulación (placas de cultivo de 96 pocillos) con una pipeta de varios canales. A continuación, las células se cultivan en una incubadora de CO2 (37°C y 10% de CO2).
2.3. Agregado de las sustancias de prueba
Las sustancias de prueba se disuelven por ejemplo en DMSO y seguidamente son introducidas en una concentración adecuada (eventualmente de una serie de dilución) en el medio de cultivo celular. Los grados de dilución pueden adecuarse según la eficiencia de las sustancias activas y la expansión deseada de las concentraciones. Las sustancias de prueba se mezclan en concentraciones adecuadas con el medio de cultivo celular. La adición de las sustancias de prueba a las células puede efectuarse el mismo día que tiene lugar la siembra de las células. Para ello se suministran respectivamente 20µl de la solución de sustancia desde la placa de pre-dilución hacia los cultivos/pocillos. Las células se cultivan otros 4 días a 37°Celsius y con un 10% de CO2.
2.4.
Medición de la reacción colorimétrica
Por pocillo se suministran respectivamnte 20 µl de reactivo azul de Alamar y las placas de microtitulación se incuban por ejemplo durante otras siete horas en una incubadora de CO2 (a 37°C y 10% de CO2). Las placas se miden en un lector con un filtro fluorescente con una longitud de onda de 540nm. Las placas pueden agitarse de forma leve directamente antes de la medición.
3.
Valoración
El valor de absortividad del control del medio (sin utilizar células ni sustancias de prueba) se resta de todos los otros valores de absortividad. Los controles (células sin sustancia de prueba) se fijan iguales al 100 por ciento, estableciéndose para ello una relación con todos los otros valores de absortividad (por ejemplo en % del control), expresado:
Cálculo:
100 * (valor con células y sustancia de prueba -valor del control del medio)
(valor con células -valor del control del medio)
La determinación de valores iC50 (50% en peso de inhibición) tiene lugar con la ayuda de programas de estadística, como por ejemplo RS1. Los datos IC50 de los compuestos acordes a la invención se indican en la tabla 1.
4.
Prueba para la inhibición de PDK1
Los ensayos se realizan en un sistema de Flashplate con una placa de microtitulación de 384 pocillos. Por pocillo se incubaron respectivamente la muestra de PDK1 His6-PDK1 (∆1 -50)( 3.4 nM), (h1-1), el sustrato PDK1-biotina-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP-RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 µM), 4 mM ATP (con 0.2µCi 33P-ATP/ pocillo) y la sustancia de prueba en 50µl de solución de prueba de uso común por 60 minutos a 30°C. Las sustancias de prueba se emplean en concentraciones correspondientes (eventualmente en una serie de dilución). El control se realiza sin sustancia de prueba. La reacción es detenida y lavada mediante métodos corrientes. La actividad de la quinasa es medida a través de la radiactividad incorporada en Topcount. Para determinar la reacción de quinasa no específica (valor en blanco) los ensayos se realizan en presencia de 100 nM de estaurosporina.
5.
Valoración
La radioactividad (descomposición por minuto) del valor en blanco (sin utilizar sustancia de prueba en presencia de estaurosporina) se resta de todos los otros valores de radioactividad. Los controles (actividad de la quinasa sin sustancia de prueba) se fijan iguales al 100 por ciento, estableciéndose para ello una relación con todos los otros valores de radiactividad (por ejemplo en % del control), expresado:
Cálculo:
5
10
15
20
E11773397
28-11-2014
100* (valor de la actividad de la quinasa con sustancia de prueba – valor en blanco) (valor del control –valor en blanco) = % del control
La determinación de valores IC50 (50% en peso de inhibición) tiene lugar con la ayuda de programas de estadística, como por ejemplo RS1. Los datos IC50 de los compuestos acordes a la invención se indican en la tabla 1.
Material Nº de referencia Fabricante
Placas
de microtitulación para 167008 Nunc
cultivo
celular (Nunclon Surface
96well Plate) (placa de 96 pocillos)
DMEM
P04-03550 Pan Biotech
PBS (10x) Dulbecco
14200-067 Gibco
Placa de 96 pocillos (polipropileno)
267334 Nunc
AlamarBlue™ (azul de Alamar)
BUF012B Serotec
FCS
1302 Pan Biotech GmbH
Solución de tripsina/EDTA 10x
L 2153 Biochrom AG
Recipientes de cultivo de 75cm2
353136 BD Falcon
A2780
93112519 ECACC
Colo205
CCL222 ATCC
MCF7
HTB22 ATCC
PC3
CRL-1435 ATCC
Placas Flash de 384 pocillos
SMP410A001PK Perkin Elmer
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization-mass spectrometry / ionización química a presión atmosférica espectrometría de masas) (M+H)+.
Método para la prueba celular de inhibidores PDK1 quinasa en células PC3
El ensayo celular para determinar la actividad de PDK1 quinasa se realiza como ensayo Luminex en un formato de 96 pocillos. Células PC3 se siembran con 20.000 células por pocillo en 100 µl de medio (45% RPMI1460 / 45% Ham’s F12 / 10% FCS) y se incuban el día siguiente por 30 minutos con una dilución serial de la sustancia de prueba (7 concentraciones) y condiciones libres de suero. A continuación, las células son lisadas con 90 µl de tampón químico de lisado (20mM Tris/HCl pH 8,0, 150mM NaCl, 1 % NP40, 10% glicerol, 1 % inhibidor de fosfatasa I, 1 % inhibidor de fosfatasa II, 0,1% coctel inhibidor de proteasa III, 0,01 % benzonasa) por pocillo, y los lisados se separan mediante centrifugación de los componentes celulares insolubles a través de una placa de filtrado de 96 pocillos (0,65 µm). Los lisados son incubados mediante agitación a 4ºC con Luminex-Beads, a los que se acopla un anticuerpo PBK anti-total. Al día siguiente tiene lugar la detección mediante la adición de un anticuerpo fosfo-T308-PKB, así como de un anticuerpo secundario marcado de peroxidasa específico de la clase. La comprobación de fosfo -T308-PKB se efectúa a través de la medición en un aparato Luminex 100 mediante la determinación de 100 casos por cavidad en 60 segundos de tiempo de medición. Como blanco farmacológico se restan de todas las otras cargas las señales obtenidas de células que fueron tratadas con 10 µM de estaurosporina. Como valor de control de la fosforilación máxima de PKB en T308 se utilizan las señales de células que fueron tratadas sólo con el disolvente (0,3% DMSO). Los valores de las cargas tratadas con sustancia de prueba se calculan como porcentaje del control y los valores IC50 se determinan mediante RS1.
E11773397
28-11-2014
Descripción del método de HPLC preparativo: Tipo de columna: Chromolith-prep RP-18e 100-25, Detección: UV 230 nM Disolvente A: agua + 0,1% ácido trifluoroacético Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% ácido trifluoroacético
5 Tasa de flujo: 30 ml/min Gradiente: 0 min 99% agua, 10 min 1% agua Descripción del método HPLC/MS: Disposición: Agilent 1200 series
10 Columna: Chromolith® SpeedRod RP18e 50-4.6 Eluyentes: A = H2O + 0.05% HCOOH B = CH3CN + 0.04% HCOOH
15 Método: polar Flujo: 2.4 mL/min Max Press.: 150 Gradiente: 0 min: 4 % B, 2.8 min: 100 % B; 3.3 min 100% B; 3.4 min 4% B Detection wave length (detección longitud de onda):
20 220 nm
Y: %B
X: time (tiempo)
Ejemplos
Síntesis de 1-bencenosulfonil-3-yodo5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen1
3-yodo-5-(1-metilpirazol-4-il)-7-azaindol (34 g) producido según la solicitud WO 2008155000 se suspenden en 350 ml de diclorometano y se mezclan con 43.5 ml de trietilamina, así como con 2.6 g de 4-(dimetilamino)-piridina. A esta mezcla se agregan 17.5 ml de cloruro de bencenosulfonilo que previamente fueron diluidos con 150 de diclorometano. Después de 2 horas la reacción se completa. La fase orgánica se extrae tres veces con agua y la
5
10
15
20
25
30
35
E11773397
28-11-2014
fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio. Después de separar el disolvente el residuo se absorbe en acetato etílico, se filtra el precipitado, se lava nuevamente con acetato etílico y el producto se seca al aire, produciéndose 44 de 90%) de cristales de color beige; (Rt: 2.467 min; M+H+: 464.9).
Mediante ese procedimiento se producen también los siguientes derivados: 1-bencenosulfonilo-3-yodo-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89 %; Rt: 2.620 min; M+H+: 493.0); 1-bencenosulfonilo-5-(1-terc.-butil-1H-pirazol-4-il)-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (88 %; Rt: 2.730 min; M+H+:
507.0);
1-bencenosulfonilo-5-(1-difluormetil-1H-pirazol-4-il)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (90 %; Rt: 2.560 min; M+H+: 501.0); 1-[4-(1-bencenosulfonilo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirazol-1-il]-3-metoxi-propan-2-ol (60 %; Rt: 2.289 min;
M+H+: 539.0); 1-bencenosulfonilo-3-yodo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (45 %; Rt:
2.614 min; M+H+: 579.0); 1-bencenosulfonilo-5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (93%; Rt: 2.757 min; M+H+: 462.80 + 464.80). Síntesis de 1-bencenosulfonilo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1 H-pirrolo[
2,3-b]piridina
imagen2
Una solución de 10 g de 1-bencenosulfonilo-3-yodo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 160 ml de DMF se mezcla con 8 g de bis(pinacolato)diboron y 6.4 g de acetato de potasio. Esta mezcla se desgasifica en vacío y finalmente se agregan 1.8 g de 1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloro paladio -(II) en complejo con diclorometano. La formulación se agita durante 12 horas a 80ºC. Después de retirar el disolvente en vacío, el residuo se distribuye entre agua y acetato etílico, las partes no disueltas se succionan mediante diatomita y la solución restante se separa en las fases. La fase orgánica se concentra y el residuo es cromatografiado mediante gel de sílice. Se obtinenen 4.5 g (45%) de cristales de color beige.
Mediante ese procedimiento se producen también los siguientes derivados:
1-bencenosulfonilo-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (92%; Rt: 2.752 min; M+H+: 493.20);
1-bencenosulfonilo-5-(1-terc.-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (86%; Rt: 2.785 min; M+H+: 507.20);
1-bencenosulfonilo-5-(1-difluormetil-1H-pirazol-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1H-pirrolo[ 2,3b]piridina (26%; Rt: 2.701 min; M+H+: 501.10);
1-{4-[1-bencenosulfonilo-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il]-pirazol-1-il}-3metoxi-propan-2-ol (5%; Rt: 2.615 min; M+H+: 539.42);
1-bencenosulfonilo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17%; Rt: 2.731 min; M+H+: 579.20).
Síntesis de N4-(3-fluor-fenil)-6-yodo-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina
5
10
15
20
25
30
E11773397
28-11-2014
imagen3
Se disuelven 1 g de 4,6-yodo-pirimidina-2-ilamina y 380 mg de (3-fluor-fenil)-metil-amina en 15 ml de etanol y se agrega 0.7 ml de 1 N HCl. Esa mezcla se irradia en el microondas durante 30 minutos a 140ºC. A continuación el disolvente se separa en vacío, el residuo se distribuye entre acetato etílico y agua, y con una solución de 1 N NaOH se regula un valor pH de 12. Después de la extracción de la fase orgánica las fases orgánicas son secadas mediante sulfato de sodio, son concentradas y purificadas mediante cromatrografía en gel de sílice. Se obtienen 800 mg (81%) de cristales de color marrón; (Rt: 2.010 Min.; M+H+: 345.00).
Utilizando 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamina puede producirse de forma correspondiente N4-(3-fluor-fenil)-6-cloro-N4metil-pirimidina-2,4-diamina (52%; Rt: 2.159 Min.; M+H+: 253.00).
De forma correspondiente se producen los siguientes compuestos:
3-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(4-metoxi-fenil)-amino]-propan-1,2-diol (27%; Rt: 1.626 Min.; M+H+: 417.00);
2-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-fenil-amino]-etanol (41%; Rt: 1.652 Min.; M+H+: 357.00);
N4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina (56%; Rt: 2.133 Min.; M+H+: 360.90); N4-(2-bromo-fenil)-6-yodo-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina (27%; Rt: 2.126 Min.; M+H+: 404.90 + 406.90); N4-(3-cloro-fenil)-6-yodo-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina (41%; Rt: 2.261 Min.; M+H+: 360.90); N4-(2-fluor-fenil)-6-yodo-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina (32%; Rt: 2.046 Min.; M+H+: 344.95); N4-etil-6-yodo-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina (43%; Rt: 2.048 Min.; M+H+: 341.00);
N4-(4-cloro-fenil)-N4-etil-6-yodo-pirimidina-2,4-diamina (43%; Rt: 2.405 Min.; M+H+: 375.95); 2-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2-cloro-fenil)-amino]-etanol (49%; Rt: 1.191 Min.; M+H+: 391.00) 2-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2,3-difluor-fenil)-amino]-etanol (5%; Rt: 1.901 Min.; M+H+: 393.00); 4-((5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-yodo-pirimidin-2-ilamina (62%; Rt: 2.204 Min.; M+H+: 357.00);
3-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-benzonitrilo (46%; Rt: 1.646 Min.; M+H+: 412.00) 3-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2-cloro-fenil)-amino]-ácido propiónico (75%; Rt: 1.927 Min.; M+H+: 418.90); N4-(3-fluor-fenil)-6-yodo-N4-(2-morfolin-4-il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (55%; Rt: 1.601 Min.; M+H+: 444.05); 2-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2,4-difluor-fenil)-amino]-etanol (20%; Rt: 1.904 Min.; M+H+: 393.00);
2-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2-fluor-fenil)-amino]-etanol (16%; Rt: 1.808 Min.; M+H+: 375.00); 4-((2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-6-yodo-pirimidina-2-ilamina (69%; Rt: 2.228 Min.; M+H+: 355.00); [(2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amino]-ácido acético-etil-éster (64%; Rt: 2.429 Min.; M+H+: 433.00); 4-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2-hidroxi-etil)-amino]-3-clorobenzonitrilo (24%; Rt: 1.895 Min.; M+H+: 415.90);
N4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-N4-(2-metoxi-etil)-pirimidina-2,4-diamina (12%; Rt: 2.191 Min.; M+H+: 405.00); 3-[((2-amino-6-yodo-pirimidin-4-il)-(2-cloro-fenil)-amino]-propionitrilo (37%; Rt: 2.173 Min.; M+H+: 399.90);
E11773397
28-11-2014
6-cloro-N4-(3-fluor-fenil)-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina (65%; Rt: 2.162 Min.; M+H+: 253.00); 1-[((2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]-3-metoxi-propan-2-ol (19%; Rt: 1.971 Min.; M+H+: 309.10); 6-cloro-N4-pirimidin-5-il-pirimidina-2,4-diamina (16%; Rt: 1.687 Min.; M+H+: 223.00); 6-cloro-N4-metil-N4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-pirimidina-2,4-diamina (49%; Rt: 2.210Min.; M+H+: 311.00); 6-cloro-N4-etil-N4-[1,3,4]tiadiazol-2-il-pirimidina-2,4-diamina (36%; Rt: 1.778 Min.; M+H+: 357.00); N4-bencil-N4-etil-6-yodo-pirimidina-2,4-diamina (52%; Rt: 1.942 Min.; M+H+: 355.00). Síntesis de 4-cloro-6-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-pirimidina-2-ilamina
imagen4
360 mg de 2-amino-6-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-pirimidin-4-ol se disuelven en 10 ml de acetonitrilo y bajo nitrógeno
10 se agregan 0.8 ml de N-etildiisopropilamina. A continuación se añaden lentamente 0.5 ml de cloruro de fosforilo. La formulación se calienta a reflujo durante 8 horas hasta completar la reacción. Seguidamente se retiran en vacío todos las sustancias volátiles y la formulación se agrega a agua helada y diclorometano. La fase orgánica es secada mediante sulfato de sodio, es fitrada y evaporada. El residuo obtenido se utiliza en la siguiente reacción sin purificarse de forma adicional. (Rt: 2.694 Min.; M+H+: 308.2 + 310.2).
15 De forma correspondiente se producen los siguientes compuestos:
4-cloro-6-(1-fenil-ciclopentil)-pirimidina-2-ilamina (Rt: 2.674 Min.; M+H+: 274.10);
4-cloro-6-(1-fenil-ciclopropil)-pirimidina-2-ilamina (Rt: 2.468 Min.; M+H+: 248.10);
4-cloro-6-(1-metil-1-fenil-etil)-pirimidina-2-ilamina (Rt: 2.843 Min.; M+H+: 248.10).
Síntesis de 3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2 -cloro-fenil)-amino]20 propionitrilo ("A30")
imagen5
380 mg de 1-bencenosulfonilo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-yl)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina y 300 mg de N4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-N4-(2-metoxi-etil)-pirimidina-2,4-diamina se disuelven en 10 ml de metanol y se agregan 780 mg de carbonato de cesio. Esa mezcla se desgasifica en vacío con nitrógeno. A
25 continuación se agregan 95 mg de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se agita en un recipiente cerrado a 100º durante 3 horas. Después de completada la reacción la formulación se distribuye entre agua y acetato etílico, la fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación se efectúa mediante HPLC preparativo. Las fracciones del producto se combinan y se evaporan. Se obtienen 20 mg (5%) del compuesto base; (Rt: 1.759 Min.; M+H+: 470.10.
E11773397
28-11-2014
En el ensayo enzimático de inhibición PDK1 el compuesto inhibe la proteína diana con un IC50 de 9.1 nM y en células PC3 la fosforilación PKB en Thr 308 con un IC50 de 53 nM.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Nº Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM] [nM]
34 280 1.668
min[415.10] "A1"
imagen6
N4-(3-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina--2,4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.93 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2, 1H), 8.50 (d, J = 2.1, 1H), 8.17 (d, J = 10.1, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6, 1H), 7.51 (dd, J = 15.1, 8.1, 1H) ,7.33 -7.21 (m, 2H), 7.20 -7.07 (m, 1H), 6.25 (s, 1H),
6.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
imagen765 140 1.751 min
[410.20] "A2"
4-(1-metil-1-fenil-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina
59.5
110 1.816 min
[408.10] "A3"
imagen8
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[ 2,3b]piridin-3-il]-6-(1-fenilciclopropil)-pirimidin-2ilamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A4"
2-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4il}fenilamino)-etanol 13 250 1.513 min [427.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.91 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2, 2H), 7.52 (t, J = 7.7, 2H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.3, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.5, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.5, 2H)
"A5"
(S)-3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-pirimidin-4-il}-(4-metoxifenil)amino]-propano-1,2-diol 24 6800 1.516 min [487.20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.97 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1, 2H), 7.34 (d, J = 8.8, 2H), 7.07 (d, J = 8.9, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (d, J = 5.1, 2H)
"A6"
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[ 2,3b]piridin-3-il]-6-(1-fenilciclopentil)-pirimidin-2ilamina 130 625 1.839 min [436.20]
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A7”
4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-6-[5-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]pirimidin-2-ilamina 870 1400 1.960 min [470.15]
"A8"
N4-(3-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidina-2,4-diamina 51 200 1.672 min [431.10] Punto de fusión: 264.0-265.5°C
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.95 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1, 1H), 8.51 (d, J = 2.2, 1H), 8.16 (d, J = 6.1, 2H), 8.04 (d, J = 2.8, 1H), 7.95 (d, J = 0.6, 1H), 7.51 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 -7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.24 (d, J = 4.5, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
"A9"
N4-(2-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidina--2,4-diamina 9.7 27 1.592 min [415.10] Punto de fusión: 324.0 -326.0°C
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.93 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.8, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A10"
N4-(2-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidina-2,4-diamina 7.6 26 1.661 min [431.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.76 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 13.1, 2.2, 1H), 8.51 (dd, J = 6.1, 2.1, 1H), 8.19 8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J = 23.6, 2H), 7.67 (d, J = 7.8, 1H), 7.52 (t, J = 6.5, 2H), 7.45 (t, J = 13.5, 1H), 6.29 -6.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)
"A11"
N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4fenilpirimidina2,4-diamina 16.5 800 1.631 min [397.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.98 (s, 1H), 8.54 -8.47 (m, 2H), 8.20 -8.09 (m, 2H), 7.96 -7.86 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8, 2H), 7.40 (d, J = 7.4, 2H), 7.34 (t, J = 7.4, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)
"A12"
N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4fenilpirimidina2,4-diamina 12 690 1.688min [411.20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.91 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1, 1H), 8.41 (d, J = 2.1, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.7, 1.5, 2H), 7.54 (t, J = 7.7, 2H), 7.42 -7.34 (m, 3H), 6.15 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.0, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.12 (q, J = 7.0, 3H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A13"
N4-(4-cloro-fenil)-N4-etil-6-[5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidina-2,4-diamina 46 120 1.748 min [445.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 7.90 (m, 2H), 7.59 -7.51 (m, 2H), 7.43 -7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.0, 1H), 7.09 (t, J = 7.5, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.0, 3H).
"A14"
N4-bencil-N4-etil-6-[5-(1-metil-1Hpirazol4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-pirimidina2,4-diamina 51 530 1.757 min [425.20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.38 -7.27 (m, 4H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.3, 2H), 1.13 (t, J = 7.0, 3H)
"A15"
2-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2-cloro-fenil)-amino]-etanol 17 2100 1.749 min [489.20]
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
4.7
2.6 1.576 min
[461.10]
"A16"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}-(2cloro-fenil)-amino]-etanol
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.93 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 -7.81 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8, 1H), 7.62 -7.56 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.3, 1H), 7.46 (t, J = 7.4, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.88 -5.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)
200
> 10000 1.772 min
[427.15]
"A17"
4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1
metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3
b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.95 (s, 0H), 9.03 (d, J = 2.2, 1H), 8.60 (dd, J = 8.9, 5.1, 1H), 8.54 (d, J = 2.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.6, 1H), 6.93 (td, J = 9.1, 2.8, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.7, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.6, 4H)
5900
> 10000 1.905 min
[455.20]
"A18"
4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1
isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3
b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 12.00 (d, J = 1.8, 1H), 9.03 (d, J = 2.0, 1H), 8.59 (dd, J = 8.9, 5.1, 1H), 8.55 (d, J = 2.2, 1H), 8.33 -8.29 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.6, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.6, 1H), 6.91 (td, J = 9.0, 2.7, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.54 (hept, J = 6.7, 1H), 4.18 -4.04 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.6, 2H), 1.50 (d, J = 6.7, 6H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
30
400 1.841 min
[459.15]
"A19"
N4-(2-cloro-fenil)-6-[5-(1-isopropil
1Hpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]
N4-metil-pirimidina-2,4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5, 1H), 8.51 (d, J = 2.0, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 5.1, 2H), 7.46 -7.39 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7, 1H), 1.49 (d, J = 6.7, 6H)
"A20"
155 > 10000 1.728 min
[419.10]
N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-[1,3,4]tiadiazol
2-il-pirimidina--2,4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 12.15 (s, 1H), 9.10 (d, J = 34.0, 2H), 8.55 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 0H), 8.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.5, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
11
520 1.644 min
[471.20]
"A21"
1-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4
il}fenil-amino)--3-metoxi-propan-2-ol
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.93 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 14.5, 2.1, 1H), 8.38 (d, J = 2.0, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 -7.80 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8, 2H), 7.45 -7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4, 1H), 6.17 (d, J = 13.5, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 13.7, 4.6, 1H), 3.97 -3.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 13.7, 7.2, 1H), 3.33 -3.27 (m, 2H), 3.20 (s, 3H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A22"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2,3-dihidroxipropil)-amino]-benzonitrilo 90 > 10000 1.549 min [482.20]
"A23"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2-cloro-fenil)-amino]-ácido propiónico 4.8 > 10000 1.700 min [489.15]
"A24"
[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}(4-cloro-fenil)-amino]-éster metílico de ácido acético 69 470 1.810 min [489.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8, 2.9, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A25"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2,4-difluoro-fenil)-amino]-etanol 6.5 35 1.648 min [463.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.9, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 24.6, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 -7.54 (m, 2H), 7.50 -7.38 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.2, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.0, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.6, 6.0, 2H)
"A26"
2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2-fluor-fenil)-amino]-etanol 5 23 1.638 min [445.15]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (td, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.49 -7.41 (m, 1H), 7.41 -7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.9, 4.4, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.72 (t, J = 5.3, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 12.0, 6.4, 2H)
"A27"
4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)6[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina 5 > 10000 1.640 min [425.10]
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A28"
N4-(3-fluor-fenil)-6-[5-(1-metil1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-N4-(2-morfolin-4-il-etil)-pirimidina2,4-diamina 89 9700 1.500 min [514.20]
"A29"
N4-(2-cloro-fenil)-N4-(2-metoxietil)6[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[ 2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina 7 25.5 1.754 min [475.15]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1H), 8.48 (q, J = 2.9, 1H), 8.08 (d, J = 6.4, 1H), 7.89 -7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8, 1H), 7.53 (d, J = 4.1, 2H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 7.42 -7.36 (m, 1H), 6.25 -6.06 (m, 2H), 5.96 -5.84 (m, 0H), 3.97 (s, 3H), 3.63 -3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)
"A30"
3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il}fenilamino)-propionitrilo 7.9 7.1 1.725 min [436.20]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 12.67 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.62 (d, J = 27.7, 1H), 8.26 (d, J = 21.3, 1H), 8.03 (d, J = 37.6, 1H), 7.74 -7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.4, 2H), 7.59 (d, J = 5.7, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.48 -4.17 (m, 2H), 4.02 -3.86 (m, 3H), 2.98 (t, J = 6.7, 2H)
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A30a"
(3-fluor-fenil)-metil-{6-[5-(1-metil-1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4il}-amina 190 660 1.653 min [400.10]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 12.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0, 1H), 8.53 (d, J = 2.1, 1H), 8.48 (d, J = 2.1, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.6, 1H), 7.56 (dd, J = 15.0, 8.1, 1H), 7.38 (dt, J = 10.5, 2.2, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.20 (td, J = 8.4, 1.9, 1H), 6.94 (d, J = 1.1, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)
"A31"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina 8.7 6800
"A32"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-N4-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidina-2,4diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A33"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}(2-metil-piridin-4-il)-amino]-propionitrilo
"A34"
4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[ 2,3-b]piridin-3-il]-6-[1-(2-metilpiridin4il)ciclopropil]-pirimidin-2-ilamina
"A35"
3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4il}fenilamino)-propionamida 17 23000
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A36"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}(2-metil-piridin-4-il)-amino]-propionamida
"A37"
N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-N4-(2metil-piridin-4-il)-pirimidina-2,4-diamina
"A38"
N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-N4-(1metil-pirazol-4-il)-pirimidina-2,4-diamina
E11773397
28-11-2014
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A39"
N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil1Hpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-N4-(2-cloro-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
"A40"
3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4-il}(2-cloro-fenil)-amino]-propionamida
"A41"
3-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin4il}-(2-metil-piridin-4il)-amino]propionamida
E11773397
28-11-2014
(continuación)
Nº
Estructura/Nombre enzimáticamente celular IC50 LC-MS; rt; [M+H+]*
IC50 [nM]
[nM]
"A42"
4-[1-(2-fluor-fenil)-ciclopropil]-6-[5-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-pirimidin-2-ilamina 45.5 20
"A43"
N-[3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4il}-fenilamino)-propil]-acetamida 22 430
Tabla I
Comparación de compuestos de la solicitud WO 2010/000364 y compuestos acordes a la invención*
Ensayo de inhibición enzimático PDK 1 IC50 [nM]
Ensayo de inhibición celular PDK 1 IC50 [nM]
Solicitud WO 2010/000354 “A55”
Solubilidad < 1 µg/ml 54 492
E11773397
28-11-2014
(continuación)
Comparación de compuestos de la solicitud WO 2010/000364 y compuestos acordes a la invención*
Ensayo de inhibición enzimático PDK 1 IC50 [nM]
Ensayo de inhibición celular PDK 1 IC50 [nM]
“A4”*
Solubilidad 1 µg/ml 13 250
Solicitud WO 2010/000364
11 > 30 µM
8.7
6.8 µM
“A31”*
E11773397
28-11-2014
Comparación de compuestos de la solicitud WO 2010/000364 y compuestos acordes a la invención*
Ensayo de inhibición enzimático PDK 1 IC50 [nM]
Ensayo de inhibición celular PDK 1 IC50 [nM]
Solicitud WO 2010/000364
Solubilidad > 46 µg/ml 240 > 30 µM
“A43”*
22 430 nM
Solicitud WO 2010/000364
Solubilidad 8 µg/ml 61 3.5 µM
E11773397
28-11-2014
(continuación)
Comparación de compuestos de la solicitud WO 2010/000364 y compuestos acordes a la invención*
Ensayo de inhibición enzimático PDK 1 IC50 [nM]
Ensayo de inhibición celular PDK 1 IC50 [nM]
“A6”*
Solubilidad < 1 µg/ml 130 0.625 µM
Los siguientes ejemplos hacen referencia a medicamentos:
5 Ejemplo A: Viales para inyección
Una solución de 100 g de un componente activo conforme a la invención y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 N de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma estéril, vertida en recipientes de inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos recipientes se cierran de forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de componente activo.
10 Ejemplo B: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un componente activo conforme a la invención se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.
Ejemplo C: Solución
15 Se prepara una solución a partir de 1 g de un componente activo conforme a la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Pomada
20 Se mezclan 500 mg de un componente activo acorde a la invención con 99,5 g de vaselina, en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de componente activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 02 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los
25 comprimidos contenga 10 mg de componente activo.
Ejemplo F: Grageas
De forma análoga al ejemplo E, se forman comprimidos que a continuación, del modo habitual, son recubiertos con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
E11773397
28-11-2014
2 kg de componente activo son llenados del modo habitual en cápsulas de gelatina dura, de manera que cada cápsula contenga 20 mg de componente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de componente activo es filtrada de forma estéril en 60 l de agua doblemente destilada, vertida en ampollas, liofilizadas bajo condiciones estériles y cerradas de forma ésteril. Cada ampolla contiene 10 mg de componente activo.

Claims (7)

  1. E11773397
    28-11-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A1"
    N4-(3-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    "A2"
    4-(1-metil-1-fenil-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A3"
    4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-(1-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2-ilamina
    "A4"
    2-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenilamino)-etanol
    "A5"
    (S)-3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)amino]-propano-1,2-diol
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A6"
    4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-(1-fenil-ciclopentil)-pirimidin-2-ilamina
    "A7"
    4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A8"
    N4-(3-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    "A9"
    N4-(2-fluor-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A10"
    N4-(2-cloro-fenil)-N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    "A11"
    N4-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina
    "A12"
    N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4-diamina
    "A13"
    N4-(4-cloro-fenil)-N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A14"
    N4-bencil-N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4-diamina
    "A15"
    2-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]etanol
    "A16"
    2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]etanol
    "A17"
    4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A18"
    4-(5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina
    "A19"
    N4-(2-cloro-fenil)-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-metilpirimidina-2,4-diamina
    "A20"
    N4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-[1,3,4]tiadiazol-2-ilpirimidina-2,4-diamina
    "A21"
    1-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenil-amino)-3-metoxipropan-2-ol
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A22"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2,3-dihidroxipropil)amino]-benzonitrilo
    "A23"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]-ácido propiónico
    "A24"
    [{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(4-clorofenil)-amino]-ácido acético-metiléster
    "A25"
    2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2,4-difluorofenil)-amino]etanol
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A26"
    2-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluorfenil)-amino]etanol
    "A27"
    4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina
    "A28"
    N4-(3-fluor-fenil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-morfolin-4-iletil)-primidina2,4-diamina
    "A29"
    N4-(2-cloro-fenil)-N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidina-2,4diamina
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A30"
    3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenilamino)-propionitrilo
    "A30a"
    (3-fluor-fenil)-metil-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina
    "A31"
    N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-fenil-pirimidina-2,4diamina
    "A32"
    N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-metil-piridin-4-il)pirimidina-2,4-diamina
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A33"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)-amino]propionitrilo
    "A34"
    4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-[1-(2-metil-piridin-4-il)ciclopropil]-pirimidina-2ilamina
    "A35"
    3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}fenilamino)-propionamida
    "A36"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)-amino]propionamida
    E11773397
    28-11-2014
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A37"
    N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-metilpiridin-4-il)-pirimidina2,4-diamina
    "A38"
    N4-(2-metoxi-etil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(1-metilpirazol-4-il)-pirimidina2,4-diamina
    "A39"
    N4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-N4-(2-clorofenil)-pirimidina-2,4diamina
    "A40"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-clorofenil)-amino]propionamida
    E11773397
    28-11-2014
    (continuación)
    Nº
    Estructura / Nombre
    "A41"
    3-[{2-amino-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-(2-metilpiridin-4-il)amino]-propionamida
    "A42"
    4-[1-(2-fluor-fenil)-ciclopropil]-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A43"
    N-[3-({2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-propil]acetamida
    así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
    5 2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.
  2. 3. Compuestos según la reivindicación 1, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse
    farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para ser utilizados para el 10 tratamiento de tumores, crecimiento de tumores, metástasis tumoral y/o SIDA.
  3. 4. Compuestos según la reivindicación 3, donde el tumor pertence al grupo constituido por los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
    E11773397
    28-11-2014
  4. 5.
    Compuestos según la reivindicación 3, donde el tumor pertenece al grupo constituido por leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, carcinoma de colon, glioblastoma y/o carcinoma de pecho.
  5. 6.
    Compuestos según la reivindicación 3, donde el tumor consiste en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
    5 7. Compuestos según la reivindicación 3, donde el tumor pertenece al grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
  6. 8. Compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para utilizarse para el tratamiento de tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de
    10 andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa inversa y 10) otros inhibidores de angiogénesis.
  7. 9. Compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para utilizarse para el tratamiento de tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en
    15 combinación con radioterapia y con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa inversa y 10) otros inhibidores de angiogénesis.
ES11773397.2T 2010-11-05 2011-10-12 Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina Active ES2525172T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010050558 2010-11-05
DE102010050558A DE102010050558A1 (de) 2010-11-05 2010-11-05 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
PCT/EP2011/005127 WO2012059172A1 (de) 2010-11-05 2011-10-12 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2525172T3 true ES2525172T3 (es) 2014-12-18

Family

ID=44897681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11773397.2T Active ES2525172T3 (es) 2010-11-05 2011-10-12 Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina

Country Status (11)

Country Link
US (3) US8664236B2 (es)
EP (1) EP2635574B1 (es)
JP (1) JP5891234B2 (es)
CN (1) CN103180320B (es)
AR (1) AR083751A1 (es)
AU (1) AU2011325480B2 (es)
CA (1) CA2816896C (es)
DE (1) DE102010050558A1 (es)
ES (1) ES2525172T3 (es)
IL (1) IL226095A (es)
WO (1) WO2012059172A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010050558A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102010053347A1 (de) * 2010-12-03 2012-06-06 Merck Patent Gmbh 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
CA2912048A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic hsp90
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CR20170077A (es) 2014-08-04 2017-06-26 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, oncológicas y autoinmunitarias
US20170298060A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-19 Innov17 Llc Pyrrolopyridine retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
UY38994A (es) 2019-12-20 2021-07-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares
AU2021245397A1 (en) 2020-03-31 2022-10-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2024511277A (ja) 2021-02-19 2024-03-13 メビオン・メディカル・システムズ・インコーポレーテッド 粒子線治療システムのためのガントリー
WO2022203399A1 (ko) * 2021-03-26 2022-09-29 주식회사 스탠다임 아데노신 a2a 수용체 길항제 및 이의 용도

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
DE102006012617A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
US20100267707A1 (en) * 2006-06-22 2010-10-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine Kinase Inhibitors
DE102007028515A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
DE102008031517A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
TW201016676A (en) * 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
DE102009060174A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102010050558A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011325480A1 (en) 2013-05-02
US8664236B2 (en) 2014-03-04
CA2816896C (en) 2019-01-08
WO2012059172A1 (de) 2012-05-10
CN103180320A (zh) 2013-06-26
CN103180320B (zh) 2015-10-07
JP2013541565A (ja) 2013-11-14
EP2635574A1 (de) 2013-09-11
AR083751A1 (es) 2013-03-20
AU2011325480B2 (en) 2015-03-26
US9238651B2 (en) 2016-01-19
JP5891234B2 (ja) 2016-03-22
EP2635574B1 (de) 2014-09-10
US20130231519A1 (en) 2013-09-05
CA2816896A1 (en) 2012-05-10
US20140100221A1 (en) 2014-04-10
IL226095A (en) 2016-03-31
US20140371215A1 (en) 2014-12-18
IL226095A0 (en) 2013-06-27
DE102010050558A1 (de) 2012-05-10
US8895575B2 (en) 2014-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2525172T3 (es) Derivados de 1H-pirrolo[2,3-B]piridina
ES2436445T3 (es) Derivados de 3-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina
ES2535607T3 (es) Derivados de 7-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-B]pirazina
CN101679425B (zh) 6-(吡咯并吡啶基)嘧啶-2-基胺及其治疗癌症和艾滋病的用途
JP6096797B2 (ja) ３−シアノアリール−１Ｈ−ピラゾロ［２．３−ｂ］ピリジン誘導体
CN102056926A (zh) 吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
ES2543563T3 (es) Derivados de 5-([1,2,3]triazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina
ES2449697T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirazina-7-il-pirimidina
ES2537412T3 (es) Derivados de pirrolopiridinil-pirimidin-2-il-amina
ES2663393T3 (es) Un inhibidor de quinolina del receptor de estimulación de macrófagos 1 MSTR1R
JP2015531381A (ja) 腫瘍の処置のための７−アザインドール−２，７−ナフチリジン誘導体