ES2525340T3 - 4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2 - Google Patents
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Abstract
Compuestos la fórmula , N HO (CH2)m N+ C H 3 CH3 O O C H 3 A1 (CH2)n R1 I en la que A1 es O o un enlace, m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 10, n se elige entre los números 1 o 2, R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, o tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
DESCRIPCIÓN
4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2
Esta invención se refiere a nuevos 4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2, a un proceso para la 5 obtención de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.
De modo más específico, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
, 10 NHO(CH2)mN+CH3CH3OOCH3A1(CH2)nR1I
en la que
A1 es O o un enlace,
m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 10,
n se elige entre los números 1 o 2,
R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco 15 restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, o
tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) en el plasma provocan una resistencia periférica y hepática a la insulina, aguda y de larga duración. Los niveles elevados de FFA en el plasma y la oxidación elevada de los FFA se asocian con la diabetes de tipo 2. La hiperglucemia después del ayuno nocturno es una característica y un criterio de diagnóstico importante de la diabetes y la excesiva gluconeogénesis es la causa principal de la hiperglucemia de postabsorción en los pacientes diabéticos. Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un 25 aumento de la oxidación ß de los mitocondrios del hígado, que se traduce en concentraciones más elevadas de acetil-CoA. Esto proporciona una mayor energía (ATP) y una menor fuerza (NADH) para la gluconeogénesis. Los niveles elevados de acetil-CoA estimulan además la gluconeogénesis mediante la activación alostérica de la piruvato-carboxilasa. De este modo, la reducción de la excesiva oxidación ß del hígado, que es crucial para realizar una gluconeogénesis eficaz, podría conducir a la reducción de la hiperglucemia en ayunas de los pacientes 30 diabéticos. La oxidación en los mitocondrios de los FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de carnitina (CPT), unidas a la membrana. La CPT1, la enzima de la membrana exterior de los mitocondrios, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas hepática (L-CPT1) y muscular (M-CPT1) están codificadas por dos genes distintos e inhiben a la malonil-CoA. El dominio del extremo N de la L-CPT1 confiere una baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de la membrana 35 interior de los mitocondrios, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en ésteres acil-CoA de cadena larga. Los acil-CoA de cadena larga se oxidan seguidamente en posición ß para formar la acetil-CoA, que activa la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Según el mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben el transporte de los FFA de cadena larga a pesar de la inhibición de las CPT, reducen la oxidación ß del hígado y, por tanto, inhiben la gluconeogénesis y contrarrestan la hiperglucemia. 40
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT), en particular/con preferencia la actividad de la CPT2. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, que se modulan con inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores de la CPT2, en 45 especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen, p.ej. la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II), la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal. 50
En la WO 99/59957 se describen compuestos que tienen actividad inhibidora de la CPT. En Giannessi et al. J. Med. Chem 2003, Vol. 46(2), 303-309 se informa del descubrimiento de derivados de carbamoil aminocarnitina de cadena larga como inhibidores de la CPT1. En la WO 2006/092204 se describen derivados de ácido aminobutanoico que son inhibidores de la CPT. En la WO 2008/015081 se describen derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4-55 trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de la CPT.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por el hecho de que inhiben en particular o con preferencia la actividad de la CPT2. Se espera, por tanto, que tengan un mayor potencial terapéutico que los compuestos ya conocidos de la técnica.
A menos que se indique otra cosa se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el 5 alcance de los diversos términos que se emplean para describir la presente invención.
En esta descripción se emplea el término “inferior” para indicar un grupo que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
10
El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término “alquilo C1-10” indica un 15 resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo y similares. Los restos alquilo inferior que se describen a continuación son también restos alquilo preferidos.
El término “alquilo inferior” o “alquilo C1-C7”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo 20 monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término “halógeno-alquilo inferior” o “halógeno-alquilo C1-C7” indica restos alquilo inferior recién definidos, en los 25 que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos halógeno-alquilo inferior preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluormetilo.
30
El término “alcoxi” o “alcoxi inferior” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido previamente. Los ejemplos de restos alcoxi inferior son entre otros el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
35
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con bases. Los ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p. ej. la sal de Na, K, Ca o de trimetilamonio. Los compuestos de la fórmula I pueden formar también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido 40 clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca a todas estas sales.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 45
,
en la que
A1 es O o un enlace,
m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 10,
n se elige entre los números 1 o 2, 50
R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, o
es tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables. 55
Los compuestos de la fórmula I son preferidos a título individual y sus sales farmacéuticamente aceptables son preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que A1 es O (oxígeno).
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9 y 10. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que m es el número 7. 5
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que n es 1 o 2, y siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que n es el número 1.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que la suma de m y n es un número elegido 10 entre 8, 9, 10 y 11.
Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula (I) de la invención es el formado por aquellos, en los que R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo. 15
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I de la invención, en los que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo 20 C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes sea halógeno o halógenoalquilo C1-7. Con preferencia especial, R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre halógeno y halógeno-alquilo C1-7.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los 25 que R1 está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1 es tienilo.
30
Además son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen una configuración (R), es decir, los compuestos que tienen la fórmula
. NHO(CH2)mN+CH3CH3OOCH3A1(CH2)nR1I-A
Los compuestos preferidos de la fórmula I son los que se eligen entre el grupo formado por:
(R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 35
(R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio
(R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(pentafluorfenilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 40
(R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 45
(R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 50
(R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(S)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 55
(R)-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(6-fenil-hexanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 5
(R)-3-(7-fenil-heptanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(8-fenil-octanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(9-fenil-nonanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(11-fenil-undecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 10
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los elegidos entre el grupo formado por:
(R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 15
(R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(S)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 20
(R)-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 25
(R)-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
(R)-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,
y sus sales farmacéuticamente aceptables. 30
Se apreciará que los compuestos de general fórmula I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados que con capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en el compuesto original.
La invención se refiere también a un proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I definida antes, dicho 35 proceso consiste en:
hacer reaccionar una amina terciaria de la fórmula
, (CH2)mA1(CH2)nR1NHONCH3CH3OOHII
40
en la que A1, m, n y R1 tienen los significados definidos anteriormente,
con un agente metilante, en presencia de una base, en un disolvente polar, obteniéndose un compuesto de la fórmula
. (CH2)mA1(CH2)nR1NHON+CH3CH3OOCH3I
45
El agente metilante se elige con preferencia entre yodometano y trifluormetanosulfonato de metilo. “En presencia de una base” significa con preferencia en presencia de hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico. El disolvente polar se elige con preferencia entre metanol y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo con preferencia a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.
50
Dado que son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen una configuración (R), en el proceso de la presente invención se emplearán con preferencia las aminas terciarias de la fórmula
(CH2)mA1(CH2)nR1NHONCH3CH3OOHII-A
La presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I definida antes, cuando se obtienen por el proceso recién descrito.
5
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se sintetizan a partir de las aminas terciarias II correspondientes. La conversión de los compuestos II en I se realiza empleando un agente metilante, por ejemplo el yodometano o el trifluormetanosulfonato de metilo, en presencia de una base, p.ej., hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, en un disolvente del tipo metanol o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C. 10
(CH2)mA1(CH2)nR1NHONCH3CH3OOHII
Los compuestos de la fórmula II se sintetizan a partir de los ésteres correspondientes 1 (Rp = metilo, etilo, bencilo), aplicando métodos ya conocidos de la técnica. Son especialmente preferidos los compuestos 1, en los que Rp = bencilo, que pueden convertirse en los compuestos II por hidrogenación con una presión de hidrógeno de 1-10 15 bares, empleando un catalizador adecuado, p.ej., paladio sobre carbón activo, en un disolvente del tipo metanol o etanol, entre 0 y 50°C. Como alternativa, los ésteres 1 pueden transformarse en compuestos de la fórmula I mediante una hidrólisis catalizada por base, empleando reactivos del tipo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes del tipo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C. 20
(CH2)mA1(CH2)nR1NHONCH3CH3OORp1
Como alternativa, se pueden sintetizar también los compuestos de la fórmula II, en la que A1 es un enlace y n es el número 2, a partir del éster 2 (en el caso de que Rp sea bencilo) por hidrogenación del modo descrito anteriormente, con lo cual se reduce también el doble enlace eventualmente adyacente a R1 como resultado del método sintético 25 aplicado (ver más abajo). En el caso, en el que Rp sea metilo, etilo o bencilo, la transformación del compuesto 2 en un compuesto de la fórmula II puede realizarse también en dos pasos, del modo siguiente: en el primer paso se reduce el doble enlace mencionado con trietilsilano y ácido trifluoracético, en un disolvente inerte del tipo tolueno o diclorometano. En el segundo paso se hidroliza el grupo éster empleando reactivos tales como el hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes del tipo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de los 30 mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
CHR1(CH2)mNHONCH3CH3OORp2
Los compuestos de la fórmula 1, pueden sintetizarse a partir del 3-amino-4-dimetilaminobutirato 3
35
NH2NCH3CH3OORp3
y el ácido carboxílico 4
5 (CH2)mA1(CH2)nR1OHO4
Esto puede llevarse a cabo en condiciones que los expertos ya conocen. Estas reacciones pueden realizarse de modo conveniente por ejemplo mezclando el ácido carboxílico 4 con la amina 3 en disolventes apróticos, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C, en presencia o ausencia de una base por ejemplo trietilamina o N,N-10 diisopropiletilamina, y un agente de condensación. Los agentes de condensación apropiados pueden ser por ejemplo el tetrafluorborato de O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), la N,N’-diciclohexilcarbodiimida, el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, el hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, el hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio u otros agentes que los expertos conocen perfectamente. 15
Como alternativa, estas reacciones pueden realizarse en dos pasos que consisten en primer lugar en la formación del derivado haluro de acilo del compuesto 4 y en segundo lugar en la reacción de condensación con la amina 3 en presencia de una base. Los reactivos típicos empleados para la formación del cloruro de acilo son el cloruro de tionilo, el pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de cianurilo y la reacción se realiza en general en 20 ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente aprótico, por ej. diclorometano, tolueno o acetona. Puede añadirse opcionalmente una base, por ejemplo piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina. El cloruro de acilo obtenido puede aislarse o hacerse reaccionar por ejemplo con una amina 3 en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o acetona, en presencia de una base. Las bases son trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina, diisopropiletil-amina o dimetilaminopiridina o mezclas de las mismas. 25
Como alternativa, estas reacciones pueden realizarse en dos pasos que consisten en primer lugar en la formación de un derivado anhídrido mixto del compuesto 4, obtenido por reacción con un reactivo del tipo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo o anhídrido acético y posterior reacción con la amina 3 del modo descrito anteriormente.
30
Los compuestos de la fórmula 2 se sintetizan a partir del 3-amino-4-dimetilaminobutirato 3 y del ácido carboxílico 5, de modo similar al descrito para el compuesto 1.
(CH2)mR1OHO5
La síntesis del 3-amino-4-dimetilaminobutirato 3 se ilustra en el esquema 1 y parte del monoéster del ácido aspártico 35 7 protegido sobre N (producto comercial). Rp es metilo, etilo o bencilo, siendo especialmente preferido el bencilo.
Esquema 1
NH2NOORpNHOOORpNOONHOOORpOHOO376a)b)
En el paso a del esquema 1 se hace reaccionar el ácido carboxílico 6 con dimetilamina para obtener el derivado 40 N,N-dimetilamida 7, empleando los reactivos y métodos descritos para la reacción del ácido carboxílico 4 con la amina 3.
En el paso b del esquema 1 se convierte la N,N-dimetilamida 7 en el derivado dimetilamina 3 por reducción y posterior eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo. Los reactivos preferidos para la reducción son un 45 complejo de borano-tetrahidrofurano o un complejo borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo el tetrahidrofurano, a una temperatura entre –20°C y 80°C. La eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo se
realiza en medio ácido, empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en disolventes del tipo etanol, metanol, agua o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 20°C.
Los ácidos carboxílicos 4 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse del modo representado en los esquemas de 2 a 7. 5
Si R1 tiene el significado definido antes, A2 es oxígeno, entonces los ácidos carboxílicos 4 pueden obtenerse del modo descrito en el esquema 2, en el que X es un grupo saliente, por ejemplo bromo, yodo o metanosulfoniloxi y PG es un grupo protector opcional, p.ej., tetrahidropiran-2-ilo.
10
Esquema 2
(CH2)mA1(CH2)nR1OHO(CH2)mXOPGHA1(CH2)nR1(CH2)mA1(CH2)nR1OPG(CH2)mA1(CH2)nR1OH4+108911a)b)c)
En el paso a del esquema 2 se alquila el compuesto 9 con un alcohol 8 opcionalmente protegido con halógeno en posición ω o con sulfoniloxi en posición ω, obteniéndose el compuesto 10. La reacción se lleva a cabo en un 15 disolvente del tipo etanol, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, p.ej., carbonato potásico, hidróxido sódico, tert-butilato potásico o hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
En un paso opcional b (es decir, en el caso, en el que PG ≠ H) se elimina el grupo protector del compuesto 10, obteniéndose el alcohol 11. En el caso en el que PG = tetrahidropiran-2-ilo, esta reacción se lleva a cabo empleando 20 un catalizador ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido tolueno-4-sulfónico o tolueno-4-sulfonato de piridinio, en un disolvente del tipo agua, metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
En el paso c del esquema 2 se oxida el alcohol 11 para formar el ácido carboxílico 4. Los reactivos y condiciones típicos que se emplean para la oxidación del alcohol 11 incluyen el dicromato de piridinio, óxido de cromo (VI) o 25 permanganato potásico. Esta oxidación del compuesto 11 al 4 es posible también para los alcoholes 11, en los que A1 sea un enlace.
Como alternativa, el alcohol 11 puede sintetizarse del modo representado en el esquema 3. A2 es oxígeno y R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente. En este método se hacen reaccionar el diol 12 y el compuesto 13 30 en condiciones de Mitsunobu empleando una fosfina, p.ej. la trifenilfosfina, y un diéster de ácido azodicarboxílico, p.ej., azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, obteniéndose el compuesto 11.
Esquema 3 35
(CH2)mOHOHHA1(CH2)nR1(CH2)mA1(CH2)nR1OH+121311
Como alternativa, el alcohol 11 puede sintetizarse del modo representado en el esquema 4. En este caso A1 es oxígeno, R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente y X es un grupo saliente por ejemplo bromo, yodo o metanosulfoniloxi. De este modo se alquila el compuesto 14 con el haluro o sulfonato 15. Se lleva a cabo la 40 reacción en un disolvente del tipo etanol, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, p.ej., carbonato potásico, hidróxido sódico, tert-butilato potásico o hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
45
Esquema 4
(CH2)mA1(CH2)nR1OH(CH2)mA1OHHX(CH2)nR111+1415
El ácido 4 puede sintetizarse también del modo representado en el esquema 5. A1 es oxígeno, R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente, X es un grupo saliente por ejemplo bromo, yodo o metanosulfoniloxi. Se 5 efectúa la alquilación del ácido carboxílico 16 con un haluro o un sulfonato 15 de manera similar a la descrita para el compuesto 14 con 15 (esquema 4).
Esquema 5
10 (CH2)mA1(CH2)nR1OHO(CH2)mA1OHHOX(CH2)nR14+1615
Los ácidos insaturados de la fórmula general 5 puede sintetizarse del modo representado en el esquema 6. R1 y m tienen los significados definidos anteriormente, Ra es alquilo inferior, p.ej., metilo o etilo.
Esquema 6 15
(CH2)mR1OHO(CH2)mR1OORa(CH2)mOORaR151917a)b)+18
En el paso a del esquema 6 se hace reaccionar el éster insaturado 17 con un derivado de estireno 18 en una reacción de metátesis cruzada de alqueno para formar el compuesto 19. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ej. diclorometano o tolueno y requiere la presencia de un catalizador apropiado, p.ej., 20 dicloro(1,3-dimesitil-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno)(fenilmetileno)(triciclohexil-fosfina)rutenio, a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C.
En el paso b del esquema 6 se convierte el éster 19 en el ácido 5 por hidrólisis en medio básico, empleando reac-tivos del tipo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes tales como agua, metanol, etanol, 25 tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
Como alternativa, los ácidos insaturados de la fórmula 5 pueden sintetizarse del modo representado en el esquema 7. R1 y m tienen los significados definidos anteriormente.
30
Esquema 7
(CH2)mR1OHO(CH2)mOHOP+PhPhPhOR1(CH2)mBrOHOBr520a)b)2122
En el paso a del esquema 10 se hace reaccionar el ω–bromoácido 20 con trifenilfosfina, obteniéndose la sal de fosfonio 21. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ej. tolueno, a una temperatura comprendida 5 entre 20°C y 110°C.
En el paso b del esquema 7 se hace reaccionar la sal de fosfonio 21 con el aldehído 22, obteniéndose el compuesto 5. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, p.ej. hidruro sódico, n-butil-litio, o tert-butilato potásico, en un disolvente del tipo éter de dietilo o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre –20°C y 50°C. 10
Tal como se ha descrito antes, se ha observado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa 2 (CPT2). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, por tanto, en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2, en particular enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen p.ej. la 15 diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
Por consiguiente, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto defi-20 nido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca igualmente a compuestos descritos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento 25 y/o profilaxis de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
30
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2, en particular al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco 35 congestivo y fallo renal, dicho método consiste en administrar un compuesto definido antes a un ser humano o a un animal.
La invención se refiere además al uso de compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2, en 40 particular al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal. Dichos medicamentos contienen un compuesto de la fórmula I ya descrito en páginas anteriores. 45
La indicación preferida es la prevención y/o tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
Se efectúan los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La información relativa a los ensayos realizados puede encontrarse en: Jackson y col., Biochem. J. 341, 483-489, 50 1999 y Jackson y col., J. Biol. Chem. 275, 19560-19566, 2000.
Se subclonan los cDNA de CPT2 de rata y los cDNA de la CPT1 de hígado y de músculo humanos en pGAPZB y pGAPZA, respectivamente. Se emplean estos plásmidos para transformar la cepa X-33 de P. pastoris mediante electroporación después de la obtención de células electrocompetentes. Se seleccionan los clones de número muy 55 elevado de copias, si fuera necesario empleando 0,5 ó 1 mg/ml de zeocina. Se inducen los cultivos para las mediciones de actividad durante 16 h en medio YPD (1% de extracto de levadura, 2% de peptona, 2% de glucosa). Se preparan los extractos celulares en bruto por rotura de las células con esferillas de vidrio o con la prensa
francesa, en función de los tamaños de fermentador. Después de la centrifugación se suspenden de nuevo los ex-tractos exentos de células en un tampón de rotura celular (50 mM Tris, pH = 7,4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA) en presencia de un cóctel de inhibidores de proteasa, después se divide en partes alícuotas y se congela a -20°C.
Se mide la actividad de la CPT mediante un ensayo espectrofotométrico empleando el ácido 5,5’-ditio-bis-(2-5 nitrobenzoico) (DTNB), también llamado reactivo de Ellman. La HS-CoA liberada durante la formación de la acilcarnitina a partir de la carnitina (500 μM) y palmitoil-CoA (80 μM) reduce al DTNB (300 μM) formando el ácido 5-mercapto-(2-nitrobenzoico) que absorbe a 410 nm con un coeficiente de extinción molar de 13600 M-1xcm-1. El tampón de ensayo contiene 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH = 7,4, 1 mM EDTA. Se realiza este ensayo para la identificación de inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores selectivos de la CPT2 frente a las 10 isoformas CPT1 del hígado y del músculo.
Los compuestos de la fórmula I tienen con preferencia un valor IC50 (CPT2) inferior a 10 µM, con preferencia entre 10 nM y 10 µM, con mayor preferencia entre 10 nM y 1 µM. En la tabla siguiente se recogen los datos correspondientes a los compuestos de algunos ejemplos. 15
- Ejemplo
- inhibición de la hCPT2 IC50 [µmoles/l] inhibición de hL-CPT1 IC50 [µmoles/l]
- 1
- 0,0732 2,190
- 2
- 0,1247 5,63
- 3
- 0,2981 1,122
- 6
- 0,0321 4,343
- 7
- 0,0323 2,249
- 8
- 0,0537 7,195
- 9
- 0,0012 1,091
- 12
- 0,041 >10
- 15
- 0,0294 3,248
- 18
- 0,0145 0,621
- 24
- 0,0212 3,976
- 25
- 0,1246 3,066
- 26
- 0,0081 1,816
- 28
- 0,0202 0,8536
- 31
- 0,5378 1,375
- 32
- 0,2462 2,373
- 33
- 0,4863 6,081
- 34
- 0,0166 0,4269
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de 20 gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a 25 cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales 30 soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales 35 soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y 40 sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiente de la 5 enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 2000 mg, en especial de 1 a 500 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p.ej. en 1-3 subdosis. 10
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 200 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en 15 modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
Ejemplos
Abreviaturas
HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, m/e = relación entre masa y carga, medida por espectrometría de 20 masas (EM).
Compuesto intermedio 1
ácido (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico
Paso 1: Se añade por goteo a 0ºC una solución de 1,8-octanodiol (300 mg, 2,05 mmoles) en tetrahidrofurano/N,N-25 dimetilformamida 2:1 (3 ml) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 90 mg, 2,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), pasadas 2 h se añade el bromuro de 3,4-difluorbencilo (445 mg, 2,15 mmoles). Después de 4 h se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene el 8-(3,4-difluor-benciloxi)-octan-1-ol (258 mg, 46%); aceite incoloro, m/e = 273,3 30 ([M+H]+).
Paso 2: Se añade a 0ºC el dicromato de piridinio (1,23 g, 3,27 mmoles) a una solución de 8-(3,4-difluor-benciloxi)octan-1-ol (254 mg, 0,93 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (2 ml). Se deja que la mezcla reaccionante vuelva a temperatura ambiente durante 16 h, después se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase 35 orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2, gradiente de heptano–[acetato de etilo/ácido fórmico 100:1]) se obtiene el ácido 8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoico (162 mg, 61%); aceite incoloro, m/e = 285,1 ([M–H]–).
Paso 3: Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del ácido 8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoico (153 40 mg, 0,53 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (414 mg, 3,21 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (244 mg, 0,64 mmoles) en N,N-dimetilformamida, después se le añade una solución de (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato (198 mg, 0,64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentra. Por cromatografía (SiO2, gradiente de diclorometano–[diclorometano/metanol/solución acuosa de amoníaco al 25 % = 110:10:1]) se 45 obtiene el (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo (136 mg, 50%); aceite ligeramente amarillo, m/e = 505,4 ([M+H]+).
Paso 4: A presión atmosférica se hidrogena una solución de (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetil-amino-butirato de bencilo (125 mg, 0,25 mmoles) en presencia de paladio (al 10 % sobre carbón activo, 30 mg). 50 Pasados 30 min se separa el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado y se seca, obteniéndose el ácido (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (96 mg, 89%); aceite ligeramente amarillo, m/e = 413,2 ([M–H]–).
Obtención del (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato 55
a) Se añade a 0ºC la trietilamina (2,8 ml, 20,0 mmoles) a una solución de Boc-D-aspartato de 4-bencilo (5,00 g, 15,0 mmoles) en diclorometano, después se le añade por goteo el cloroformiato de etilo (1,91 ml, 20,0 mmoles). se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de dimetilamina, clorhidrato (2,65 g, 32,0 mmoles) y trietilamina (4,53 ml, 32,0 mmoles) en diclorometano (100 ml). Se deja que la mezcla reaccionante vuelva a temperatura ambiente durante 16 h, se lava con salmuera y se concentra. Por cromatografía 60 (SiO2; gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene el (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-N,N-dimetil-succinamato de bencilo (3,77 g, 70%); aceite incoloro, m/e = 351,4 ([M+H]+).
b) Se añade por goteo a 0ºC un complejo de borano–sulfuro de dimetilo (1,57 ml, 3,14 mmoles) a una solución de (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-N,N-dimetil-succinamato de bencilo (500 mg, 1,43 mmoles). Se calienta la mezcla 65
reaccionante a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante 3 horas, después se enfría a 0°C y se trata por goteo con una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (0,68 ml, 4,1 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se elimina el agua residual por destilación azeotrópica con tolueno y se concentra con alto vacío, obteniéndose el (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato (384 mg, 87%); sólido blanco, m/e = 237,4 ([M+H]+). 5
Compuesto intermedio 2
ácido (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413,3 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,5-difluorbencilo, obteniéndose el 8-(2,5-10 difluor-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para obtener el ácido 8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con el (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 3 15
ácido (R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413,1 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,4-difluorbencilo, obteniéndose el 8-(2,4-di-fluor-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para formar el ácido 8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-3-[8-(2,4-20 difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 4
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 432,5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 25 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,3,4-trifluorbencilo, formándose el 8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para generar el ácido 8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para obtener el (R)-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
30
Compuesto intermedio 5
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-pentafluorfenilmetoxi-octanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 467,5 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de pentafluorbencilo, formándose el 8-(pentafluorbenciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(pentafluor-benciloxi)-octanoico. Este 35 se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para obtener el (R)-3-[8-(pentafluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 6
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico 40
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 445,6 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4-trifluormetil-bencilo, para formar el 8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para generar el ácido 8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se 45 hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 7
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 463,5 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 3-fluor-4-trifluormetil-bencilo, formándose el 8-50 (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
55
Compuesto intermedio 8
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 407,6 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4-metoxi-bencilo, formándose el 8-(4-metoxi-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoico. Este se condensa 60 en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 9
ácido (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico 65
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 455,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con 4-(bromometil)-bifenilo, formándose el 8-(bifenil-4-ilme-toxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4. 5
Compuesto intermedio 10
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 463,1 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2-fluor-4-trifluormetil-bencilo, formándose el 8-10 (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
15
Compuesto intermedio 11
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 479,4 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-bencilo, formándose el 8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(2,3,5,6-20 tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 12 25
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 427,1 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con 1-bromometil-naftaleno, para formar el 8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 generándose el ácido 8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-30 (naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 13
ácido (R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-dimetilamino-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377,6 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 35 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de bencilo para formar el 8-benciloxi-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-benciloxi-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
40
Compuesto intermedio 14
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2-fluorbencilo, para dar el 8-(2-fluor-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para formar el ácido 8-(2-fluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el 45 paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 15
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico 50
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 3-fluorbencilo, para formar el 8-(3-fluor-ben-ciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(3-fluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4. 55
Compuesto intermedio 16
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 1–4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4-fluorbencilo, formándose el 8-(4-fluor-benciloxi)-60 octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(4-fluor-benciloxi)-octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octa-noilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
65
Compuesto intermedio 17
ácido (R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 415,5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 1–4. A saber, se alquila el 1,8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,3-difluorbencilo para formar el 8-(2,3-difluor-benciloxi)-octan-1-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoico. Este se 5 condensa en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 18
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butírico 10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 10-fenildecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetil-amino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
15
Compuesto intermedio 19
ácido (S)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377,5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 10-fenildecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (S)-3-amino-4-dimetil-amino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (S)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butirato de 20 bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Se obtiene el (S)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, de modo similar al (R)-3-amino-4-di-metilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, (compuesto intermedio 1), a partir del Boc-L-aspartato de 4-bencilo.
25
Compuesto intermedio 20
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico
Paso 1: A una solución de 9-decenoato de etilo (Tetrahedron 59, 7973, 2003; 500 mg, 2,53 mmoles) y 2-fluorestireno (617 mg, 5,05 mmoles) en diclorometano (12,5 ml) se le añade el dicloro(1,3-dimesitil-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno)(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio (107 mg, 0,13 mmoles). Se hace burbujear nitrógeno a través de la 30 mezcla, se sella en un tubo de presión y se calienta a 40°C durante 18 h. Después de enfriar y evaporar el disolvente se purifica el producto por cromatografía (SiO2, heptano–diclorometano 3:1), obteniéndose el 10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoato de etilo (420 mg, 57%).
Paso 2: A una solución del 10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoato de etilo (420 mg, 1,44 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) 35 se le añade una solución acuosa 2 M de hidróxido de litio (2 ml, 4 mmoles). se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después se reparte entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el ácido 10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoico (250 mg, 66%).
40
Paso 3: De modo similar al compuesto intermedio 22, paso 3, se convierte el ácido 10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoico en el cloruro de 10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoílo, que después se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo.
Paso 4: Por hidrogenación del (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2-fluor-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo de modo similar al compuesto intermedio 1, paso 4, se obtiene el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-45 butírico, m/e = 395,2 ([M+H]+).
Compuesto intermedio 21
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 405,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 50 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 2,5-dimetilestireno para formar el 10-(2,5-dimetil-fenil)-dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10-(2,5-dimetil-fenil)-dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(2,5-dimetil-fenil)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con el (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4. 55
Compuesto intermedio 22
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico
Paso 1: A una solución del ácido 9-bromo-nonanoico (7,00 g, 29,5 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añade la trifenilfosfina (7,74 g, 29,5 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se sella esta solución dentro de un tubo de presión y 60 se calienta a 110°C durante 18 horas. Una vez finalizada la reacción se observan dos fases. Se decanta la fase superior de tolueno del producto en bruto, que se lava con tolueno. Se obtiene el bromuro de (8-carboxi-octil)-trifenil-fosfonio (14,9 g), que se emplea directamente para el paso siguiente; semisólido blanco, m/e = 419,3 ([M+H]+).
Paso 2: Se añade en porciones a temperatura ambiente el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral; 0,65 g, 16 mmoles) a una solución agitada de bromuro de (8-carboxi-octil)-trifenil-fosfonio (2,8 g, 5,6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), pasada 1 hora se añade en porciones el 2,6-dimetil-benzaldehído (757 mg, 5,64 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 días. Una vez finalizada la reacción se añade agua (10 ml) y se acidifica la solución a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae el producto con 5 acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2, heptano–acetato de etilo 4:1) se obtiene el ácido 10-(2,6-dimetil-fenil)-dec-9-enoico en forma de aceite incoloro.
Paso 3: Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del ácido 10-(2,6-dimetil-fenil)-dec-9-enoico (239 mg, 0,87 mmoles), cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,3 mmoles) y N,N-dimetilformamida (una gota) en diclorometano 10 (3 ml), después se elimina el material volátil por destilación, obteniéndose el cloruro de 10-(2,6-dimetil-fenil)-dec-9-enoílo. Este se disuelve de nuevo en diclorometano y se le añaden por goteo la N,N-diisopropiletilamina (140 mg, 1,04 mmoles) y después el (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato. se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y se lava con agua. Se concentra la fase orgánica y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato 15 de bencilo.
Paso 4: Por hidrogenación del (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo de modo similar al compuesto intermedio 1, paso 4, se obtiene el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico, m/e = 405,3 ([M+H]+). 20
Compuesto intermedio 23
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 407,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 4-metoxiestireno para formar el 10-(4-25 metoxi-fenil)-dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10-(4-metoxi-fenil)-dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(4-metoxi-fenil)-dec-9-enoílo, que después se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-metoxi-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
30
Compuesto intermedio 24
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 427,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 1-vinilnaftaleno para formar el 10-(naf-taleno-1-il)-dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10-(naftaleno-1-il)-dec-9-enoico. En 35 el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(naftaleno-1-il)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(naftaleno-1-il)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 25 40
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 445,1 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 4-trifluormetilestireno para formar el 10-(4-trifluormetil-fenil)-dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10-(4-trifluormetil-fenil)-dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(4-trifluormetil-fenil)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar 45 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 26
ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico 50
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 395,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 3-fluorestireno para formar el 10-(3-fluor-fenil)-dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10-(3-fluor-fenil)-dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(3-fluor-fenil)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(3-fluor-fenil)-dec-9-enoilami-55 no]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 27
ácido (R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-dimetilamino-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 22, pasos de 2 60 a 4. A saber, se hace reaccionar el 2,3-difluorbenzaldehído en el paso 2 con el bromuro de (8-carboxi-octil)-trifenil-fosfonio para formar el ácido 10-(2,3-difluor-fenil)-dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10-(2,3-difluor-fenil)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4. 65
Compuesto intermedio 28
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-butírico
Paso 1: Por reacción de 3-tiofenocarboxaldehído con bromuro de (8-carboxi-octil)-trifenil-fosfonio, de modo similar al compuesto intermedio 22, paso 2, se obtiene el ácido 10-(tiofen-3-il)-dec-9-enoico.
5
Paso 2: De modo similar al compuesto intermedio 22, paso 3, se convierte el ácido 10-(tiofen-3-il)-dec-9-enoico en el cloruro de 10-(tiofen-3-il)-dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3-[10-(tiofen-3-il)-dec-9-enoilamino]-butirato de bencilo.
Paso 3: Se añaden el trietilsilano (0,23 ml, 1,43 mmoles) y ácido trifluoracético (0,21 ml, 2,9 mmoles) a una solución 10 de 4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-dec-9-enoilamino)-butirato de bencilo (67 mg, 0,14 mmoles) en tolueno (8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas, pasado este tiempo se vierte la solución sobre una solución acuosa fría, saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-butirato de bencilo (74 mg), m/e = 473,3 ([M+H]+). 15
Paso 4: Por hidrólisis del 4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-butirato de bencilo, de modo similar al compuesto intermedio 20, paso 2, se obtiene el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-butírico, m/e = 383,1 ([M+H]+).
20
Compuesto intermedio 29
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(6-fenil-heptanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 321,3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 6-fenilheptanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetil-amino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(6-fenil-heptanoilamino)-butirato de 25 bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 30
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 335,4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. 30 A saber, se hace reaccionar el ácido 7-fenilheptanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetil-amino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(7-fenil-heptanoilamino)-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 31 35
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-fenil-octanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 347,4 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 8-feniloctanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(8-fenil-octanoilamino)-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4. 40
Compuesto intermedio 32
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenil-nonanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 361,5 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 9-fenilnonanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-45 dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenil-nonanoilamino)-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 33
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(11-fenil-undecanoilamino)-butírico 50
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 391,5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 11-fenilundecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(11-fenil-undecanoilamino)-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
55
Compuesto intermedio 34
ácido (R)-4-dimetilamino-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 403,6 ([M–H]–), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 12-fenildodecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R)-3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-4-dimetilamino-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-60 butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Ejemplo 1
(R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio
Se añaden el hidrogenocarbonato potásico (24 mg, 0,24 mmoles) y el yodometano (106 mg, 0,74 mmoles) a una solución del ácido (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (77 mg, 0,19 mmoles) en metanol (2,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluye con cloroformo (5 ml). Se separa el material insoluble por filtración, obteniéndose el (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio en forma de sólido ligeramente amarillo, m/e = 429,3 ([M+H]+). 5
Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen de modo similar al ejemplo 1:
- Ej.
- nombre de compuesto compuesto intermedio m/e ([M+H]+)
- 2
- (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (compuesto intermedio 2) 429,5
- 3
- (R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetil-amonio ácido (R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (compuesto intermedio 3) 429,5
- 4
- (R)-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetil-amonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 4) 447,4
- 5
- (R)-3-[8-(pentafluorfenil-metoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-pentafluorfenilmetoxi-octanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 5) 483,3
- 6
- (R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetil-amonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 6) 461,4
- 7
- (R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluor-metil-benciloxi)-octanoil-amino]-4-butirato de tri-metilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto inter-medio 7) 479,4
- Ej.
- nombre de compuesto compuesto intermedio m/e ([M+H]+)
- 8
- (R)-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamo-nio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 8) 423,3
- 9
- (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamo-nio ácido (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (compuesto intermedio 9) 469,3
- 10
- (R)-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto interme-dio 10) 479,2
- 11
- (R)-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamo-nio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto inter-medio 11) 495,4
- 12
- (R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetil-amonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 12) 443,5
- 13
- (R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-dimetil-amino-butírico (compuesto intermedio 13) 393,3
- 14
- (R)-3-[8-(2-fluor-bencilo-xi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 14) 411,4
- Ej.
- nombre de compuesto compuesto intermedio m/e ([M+H]+)
- 15
- (R)-3-[8-(3-fluor-bencil-oxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 15) 411,5
- 16
- (R)-3-[8-(4-fluor-bencil-oxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 16) 411,5
- 17
- (R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamo-nio ácido (R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (compuesto intermedio 17) 429,3
- 18
- (R)-3-(10-fenil-decanoil-amino)-4-butirato de tri-metilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butírico (compuesto inter-medio 18) 391,2
- 19
- (S)-3-(10-fenil-decanoi-lamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (S)-4-dimetilamino-3-(10-fenil-decanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 19) 391,4
- 20
- (R)-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 20) 409,4
- 21
- (R)-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 21) 419,5
- Ej.
- nombre de compuesto compuesto intermedio m/e ([M+H]+)
- 22
- (R)-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 22) 419,4
- 23
- (R)-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 23) 421,1
- 24
- (R)-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-naftalen-1-il-decanoil-amino)-butírico (compuesto intermedio 24) 441,5
- 25
- (R)-4-trimetilamonio-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butirato ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butírico (compuesto intermedio 25) 459,4
- 26
- (R)-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoil-amino]-butírico (compuesto intermedio 26) 409,5
- 27
- (R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-dimetilamino-butírico (compuesto intermedio 27) 427,3
- 28
- (R)-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-butírico (compuesto inter-medio 28) 397,3
- Ej.
- nombre de compuesto compuesto intermedio m/e ([M+H]+)
- 29
- (R)-3-(6-fenil-hexanoil-amino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(6-fenil-hexanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 29) 335,4
- 30
- (R)-3-(7-fenil-heptanoi-lamino)-4-butirato de tri-metilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 30) 349,4
- 31
- (R)-3-(8-fenil-octanoil-amino)-4-butirato de tri-metilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-fenil-octanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 31) 363,4
- 32
- (R)-3-(9-fenil-nonanoil-amino)-4-butirato de tri-metilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenil-nonanoilamino)-butírico (compuesto intermedio 32) 377,4
- 33
- (R)-3-(11-fenil-undeca-noilamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(11-fenil-undecanoilamino)-butírico (compuesto inter-medio 33) 405,5
- 34
- (R)-3-(12-fenil-dodeca-noilamino)-4-butirato de trimetilamonio ácido (R)-4-dimetilamino-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-butírico (compuesto inter-medio 34) 419,4
Ejemplo A
Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan los ingredientes
siguientes.
- Ingredientes
- por tableta
- núcleo:
- compuesto de la fórmula (I)
- 10,0 mg 200,0 mg
- celulosa microcristalina
- 23,5 mg 43,5 mg
- lactosa hidratada
- 60,0 mg 70,0 mg
- polivinilpirrolidona K30
- 12,5 mg 15,0 mg
- almidón-glicolato sódico
- 12,5 mg 17,0 mg
- estearato magnésico
- 1,5 mg 4,5 mg
- (peso del núcleo)
- 120,0 mg 350,0 mg
5
- película de recubrimiento:
- hidroxipropil-metil-celulosa
- 3,5 mg 7,0 mg
- polietilenglicol 6000
- 0,8 mg 1,6 mg
- talco
- 1,3 mg 2,6 mg
- óxido de hierro (amarillo)
- 0,8 mg 1,6 mg
- dióxido de titanio
- 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución / 5 suspensión acuosa de la película recién mencionada.
Ejemplo B
De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:
- Ingredientes
- por cápsula
- compuesto de la fórmula (I)
- 25,0 mg
- lactosa
- 150,0 mg
- almidón de maíz
- 20,0 mg
- talco
- 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. 10
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
- compuesto de la fórmula (I)
- 3,0 mg
- polietilenglicol 400
- 150,0 mg
- ácido acético, cantidad suficiente para
- pH 5,0
- agua para soluciones inyectables
- hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta 15 el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D
De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes: 20
- contenido de la cápsula
- compuesto de la fórmula (I)
- 5,0 mg
- cera amarilla
- 8,0 mg
- aceite de soja hidrogenado
- 8,0 mg
- aceites vegetales parcialm. hidrogen.
- 34,0 mg
- aceite de soja
- 110,0 mg
- peso del contenido de la cápsula:
- 165,0 mg
- cápsula de gelatina
- gelatina
- 75,0 mg
- glicerina del 85 %
- 32,0 mg
- Karion 83
- 8,0 mg (materia seca)
- dióxido de titanio
- 0,4 mg
- óxido de hierro amarillo
- 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda y su contenido con arreglo a los procedimientos usuales.
25
Ejemplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
- compuesto de la fórmula (I)
- 50,0 mg
- lactosa, polvo fino
- 1015,0 mg
- celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
- 1400,0 mg
- carboximetil-celulosa sódica
- 14,0 mg
- polivinilpirrolidona K 30
- 10,0 mg
- estearato magnésico
- 10,0 mg
- aditivos saborizantes
- 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos la fórmula, NHO(CH2)mN+CH3CH3OOCH3A1(CH2)nR1Ien la que 5A1 es O o un enlace,m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 10,n se elige entre los números 1 o 2,R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, o 10tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo,y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A1 es O. 15
- 3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A1 es un enlace.
- 4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que m es 7.20
- 5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que m es 1.
- 6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1 es un arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo. 25
- 7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes sea halógeno o halógeno-alquilo C1-7. 30
- 8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1 es tienilo.
- 9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 que tienen la fórmula. 35 NHO(CH2)mN+CH3CH3OOCH3A1(CH2)nR1I-A
- 10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:(R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio(R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 40(R)-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(pentafluorfenilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 45(R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 50(R)-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 5(S)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 10(R)-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-4-trimetilamonio-3-[10-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butirato,(R)-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 15(R)-3-(6-fenil-hexanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(7-fenil-heptanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(8-fenil-octanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(9-fenil-nonanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(11-fenil-undecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 20(R)-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:(R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 25(R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 30(S)-3-(10-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, 35(R)-3-(10-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-[10-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(10-tiofen-3-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,(R)-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, 40y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 12. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, dicho proceso consiste en:45hacer reaccionar una amina terciaria de la fórmula, (CH2)mA1(CH2)nR1NHONCH3CH3OOHIIen la que A1, m, n y R1 tienen los significados definidos anteriormente,con un agente metilante, en presencia de una base, en un disolvente polar, para obtener un compuesto de la fórmula 50. (CH2)mA1(CH2)nR1NHON+CH3CH3OOCH3I
- 13. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindi-caciones de 1 a 11 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
- 14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso como sustancias terapéuticamente activas. 5
- 15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso de sustancias te-rapéuticamente activas destinadas al tratamiento o la profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.10
- 16. El uso de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabrica-ción de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.
- 17. El uso de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabrica-15 ción de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de la hiperglucemia, los trastornos de tolerancia de glucosa, la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.20
- 18. El uso según la reivindicación 17 para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención y/o el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
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