ES2528730T3 - 2-aminobenzoimidazol-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios - Google Patents

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Juergen Mack
Benjamin Pelcman
Henning Priepke
Robert Roenn
Dirk Stenkamp
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Abstract

Compuestos de fórmula general I**Fórmula** uno de X e Y representa -N(R6)-; y el otro representa -N>=; uno de Z1, Z2 y Z3 representa, de forma independiente, -C(R7)>= o -N>=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan - C(R7)>=; Q2, Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)>=, -C(R3)>= y -C(R4)>=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N>=; R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1-3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, OH, -OCH3, - OCF3; R2, R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, OH, -OCH3, -OCF3; Ra, Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo heterocicloalquileno de 4 - 6 miembros; Rc representa hidrógeno o alquilo C1-3; W representa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O- o -C(O)NRd-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc20 por medio de un átomo de carbono o de azufre; Rd representa hidrógeno o alquilo C1-3; M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -Salquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C0- 2, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, - NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3)]; R5 representa hidrógeno; o alquilo C1-3; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-5, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2 o cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, alquilo C1-3, -OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2); cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2-O-, (en estos últimos seis grupos los fragmentos alquilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NHalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); o arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); L representa -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, - N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)- o - N(R8)C(O)O-; A representa hidrógeno, alquilo C1-8, alquinilo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-3- , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-3-, heteroaril-alquilo C1-3-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil- y heterocicloalquil- son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b; o A-L- juntos representan uno de los siguientes grupos en los que V representa un enlace, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o- N(alquilo C1-3)- y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, >=O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1-3; cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -OH, -CN, >=O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-6, alquilo C1-6, (en estos últimos cuatro grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -Oalquilo C1-3) o arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)]; cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, >=O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, O-alquilo C1-3); las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

Description

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DESCRIPCIÓN
2-aminobenzoimidazol-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la prostaglandina microsomal E2 sintasa-1 (mPGES-1), a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas.
Antecedentes de la invención
Existen muchas enfermedades / trastornos agudos y crónicos que son inflamatorios por naturaleza incluyendo, pero sin limitación, enfermedades reumatoides, por ejemplo artritis reumatoide, artrosis, enfermedades del sistema visceral, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo lupus eritematoso, enfermedades pulmonares como el asma y la EPOC. El tratamiento actual con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la cicloxigenasa (COX)-2 es eficaz, pero exhibe una prevalencia de efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares. Existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento que muestren una eficacia equivalente con un perfil de efectos secundarios mejorado.
Los AINE y los inhibidores de COX-2 reducen la inflamación y el dolor a través de la inhibición de una o ambas isoformas de las enzimas COX. La enzima cicloxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que en la mayoría de las células y tejidos se induce por estímulos proinflamatorios, tales como citocinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2). Las COX metabolizan el ácido araquidónico en el intermediario inestable prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 se metaboliza adicionalmente para dar otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2α, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una marcada actividad fisiológica y fisiopatológica, que incluye efectos proinflamatorios. Se conoce que la PGE2 en particular es un fuerte mediador proinflamatorio y también se sabe que induce fiebre, inflamación y dolor. Por consiguiente, se han desarrollado numerosos fármacos con la intención de inhibir la formación de PGE2, incluyendo “AINE” (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y “coxibs” (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de COX-1 y / o COX-2, reduciendo de ese modo la formación de PGE2.
Sin embargo, la inhibición de las COX tiene el inconveniente de que da como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos situados más abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe o se sospecha que los fármacos que actúan por medio de la inhibición de COX producen efectos biológicos adversos.
Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por AINE puede producir efectos secundarios gastrointestinales y afectar la función de las plaquetas y la función renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva de COX-2 por coxibs, a pesar de que reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, da lugar a problemas cardiovasculares.
Un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no da lugar a los efectos secundarios que se han mencionado en lo que antecede sería por lo tanto un beneficio real en clínica. En particular, sería de esperar que un fármaco que inhibiese preferentemente de manera selectiva la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos. Se espera que esta inhibición alivie correspondientemente los efectos secundarios no deseables que se han mencionado en lo que antecede.
La PGH2 puede ser transformada en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas mícrosómicas (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).
Los leucotrienos (LT) se forman a partir de ácido araquidónico por medio de un grupo de enzimas distintas de las de la ruta de COX / PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un potente mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos C4, D4 y E4 que contienen cisteínilo (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y, por lo tanto, se han implicado en la biopatología del asma. Las actividades biológicas de CysLTs están mediadas a través de dos receptores designados CysLT1 y CysLT2. Como una alternativa a los esteroides, se han desarrollado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRas) en el tratamiento de asma. Estos fármacos se pueden administrar por vía oral, pero no controlan la inflamación de forma satisfactoria. Las LTRas que se usan en la actualidad son altamente selectivas para CysLT1. Puede proponerse la hipótesis de que podría conseguirse un mejor control del asma, y posiblemente también de la EPOC, si se pudiera reducir la actividad de los dos receptores de CysLT. Esto se puede lograr desarrollando LTRas no selectivas, pero también mediante la inhibicióin de la actividad de proteínas, por ejemplo, enzimas, implicadas en la síntesis de la CysLTs. De entre estas proteínas, se pueden mencionar la 5lipoxigenasa, la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación de la LTB4 proinflamatoria.
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La mPGES-1, la FLAP y la leucotrieno C4 sintasa pertenecen a las proteínas asociadas a la membrana en la familia del metabolismo de los eicosanoides y el glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S-transferasas microsomales (MGST1, MGST2 y MGST3). Como revisión, véase P. J. Jacobsson y col., en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000). Es bien sabido que los compuestos preparados como antagonistas de uno de los miembros de la familia MAPEG pueden también exhibir actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, véase J. H Hutchinson y col. en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau y col. en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El documento anterior describe también que tales compuestos pueden exhibir también una notable reactividad cruzada con las proteínas de la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo la 5-lipoxigenasa.
Por lo tanto, es probable que los agentes que sean capaces de inhibir la acción de la mPGES-1, y por tanto de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Por otra parte, es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también sean beneficiosos en el tratamiento de asma y EPOC.
También se sabe que además de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores de la mPGES-1 también tienen utilidad potencial en el tratamiento o prevención de una neoplasia, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/124589. La razón de esto puede ser el hecho de que se cree que la producción de PGE2 promueve la formación, crecimiento y / o metástasis de neoplasias. Debido a que la mPGES-1 con frecuencia se expresa con la COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de la mPGES-1 (en lugar de la COX-2) puede dar lugar a la reducción de PGE2 y por lo tanto los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias benignas o malignas.
La enumeración o el análisis de un documento aparentemente publicado con anterioridad en el presente documento descriptiva no se debe tomar necesariamente como una confirmación de que el documento sea parte del estado de la técnica o de que sea de conocimiento común general.
Descripción detallada de la invención
En una primera realización, en la fórmula general I,
imagen1
uno de X e Y representa -N(R6)-; y
el otro representa -N=;
uno de Z1 , Z2 y Z3 representa, de forma independiente, -C(R7)= o -N=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan C(R7)=;
Q2 , Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N=;
R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1-3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
R2 , R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
Ra , Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo
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heterocicloalquileno de 4 -6 miembros;
Rc
representa hidrógeno o alquilo C1-3;
W
representa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-o -C(O)NRd-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc-por medio de un átomo de carbono o de azufre;
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Rd representa hidrógeno o alquilo C1-3;
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M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: flúor, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre: halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3)];
R5
representa hidrógeno; o alquilo C1-3;
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R6 representa hidrógeno; alquilo C1-5, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2 o cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, alquilo C1-3, -OH, -Oalquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2);
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cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2-O-, (en estos últimos seis grupos los fragmentos alquilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH-alquilo C1-3, N(alquilo C13)2 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); o arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo, -O-alquilo C1-3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);
L
representa -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, OC(O)N(R8)-o -N(R8)C(O)O-; -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -
45
A representa hidrógeno, alquilo C1-8, alquinilo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-3-, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-3-, heteroaril-alquilo C1-3-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquily heterocicloalquilson opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b;
o
50
A-L juntos representan uno de los siguientes grupos
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en los que
V representa un enlace, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de oxígeno, un
5 grupo -NH-o -N(alquilo C1-3)-y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3);
cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1-3;
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -OH, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O
10 alquilo C1-6, alquilo C1-6, (en estos últimos cuatro grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3) o arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)];
15 cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo,
20 heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, O-alquilo C1-3);
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En una segunda realización, en la fórmula general I,
imagen3
25 en la que uno de X e Y representa -N(R6)-; y el otro representa -N=; uno de Z1 , Z2 y Z3 representa, de forma independiente, -C(R7)= o -N=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan 30 C(R7)=; Q2 , Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N=; R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1-3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos
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son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
R2 , R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados 5 de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
Ra , Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo heterocicloalquileno de 4 -6 miembros;
Rc representa, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-3;
10 W representa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-o -C(O)NRc, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc-por medio de un átomo de carbono o de azufre;
M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son o bien no sustituidos o bien sustituidos con uno o más átomos de flúor; o alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 ambos de dichos grupos son sustituidos con uno o más grupos
15 seleccionados de entre -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -Salquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo (estos últimos grupos alquilo, alquinilo,
20 heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -OH, -CN, -NH2, NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3,
25 arilo, heteroarilo (estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más
30 sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3);
R5 representa hidrógeno; o alquilo C1-3;
R6 representa hidrógeno; alquilo C1-3, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo, o cicloalquilo (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de 35 entre flúor, -CN, =O, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3);
cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-3, -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterocicloalquilo C3-7, grupos en los que los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo
40 C1-3)2); o arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);
45 L representa -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)C(O)N(R8)-, OC(O)N(R8)-o -N(R8)C(O)O-;
A representa alquilo C1-8, alquinilo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquileno C1-3, cicloalquilo C3-8alquileno C0-3, heterocicloalquil-alquilo C0-3, heteroaril-alquileno C1-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con
50 uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con R9b;
o
A-L-juntos representan uno de los siguientes grupos
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en los que
V representa un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de
5 oxígeno, un grupo -NH-o -NH(alquilo C1-3) y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3);
cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1-3;
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -CN, =O, -NH2, -OH, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -NH(alquilo
10 C1-3), -N(alquilo C1-3)2, en estos últimos tres grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C13)2, -OH, -O-alquilo C1-3;
cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más
15 sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, O-alquilo C1-3);
20 las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula general I, a saber compuestos de fórmula la
imagen5
25 en la que A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R6 , Ra , Rb , Rc , W, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula I, a saber compuestos de fórmula Ib
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imagen6
en la que A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula I, a saber compuestos de fórmula Ic
imagen7
en la que A, L, M, R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , Ra , Rb , Rc , W, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores,
10 las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula I, a saber compuestos de fórmula Id
imagen8
en la que A, L, M, R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W tienen el mismo significado definido en cualquiera de las
15 realizaciones anteriores, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
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En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
W representa -C(O)-, -S(O)2-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc-por medio del átomo de carbono o de azufre;
5 las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En una realización más, en la fórmula general I, A, L, Q2 , Q3 , Q4, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o
10 más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo [este último grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3),
15 N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -CN, -O-alquilo C1-3, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente
20 sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, -O-alquilo C1-3);
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
25 R6 representa hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C13)2;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
30 En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R5 , R6 , R7 , R9a , R9b , Ra , Rb , Rc , W, X, Y1 , Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
R2 , R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, flúor, cloro-o -CH3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos 35 orgánicos o inorgánicos.
En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
40 cada R9b representa, de forma independiente, halo, -CN, -O-alquilo C1-3, alquilo C1-7 (estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2, R3, R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, 45 Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
cada R9b representa, de forma independiente, halo, -CN, -O-alquilo C1-3, alquilo C1-7 (estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
50
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las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos
orgánicos o inorgánicos. En una realización más, en la fórmula general I, A, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
L representa -C(O)N(R8)-o -S(O)2N(R8)-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;
o
A-L- juntos representan uno de los siguientes grupos
imagen9
10 en los que
V representa un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, estos últimos grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, -O-alquilo C1-3);
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
15 En una realización más, en la fórmula general I, A, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3, R4, R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
L representa -C(O)NH-o -S(O)2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos 20 orgánicos o inorgánicos.
En una realización más, en la fórmula general I, L, A, M, Q2 , Q3 , Q4, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
cada R7 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 -5 miembros-alquilo C0-2-O-(en estos últimos tres grupos los fragmentos alquilo, cicloalquilo o
25 heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -O-alquilo C1-3 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
30 En una realización más, en la fórmula general I, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
A representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 -6 miembros, cicloalquilo C3-6-alquilo C0-2-, heterocicloalquilo de 4 -6 miembros-alquilo C0-2, fenil-alquilo C1-3-, heteroarilo de 5 -6 miembros-alquilo C1-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-,
35 cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo, tienilo y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9b;
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, fenilo, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-4, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor;
40 cada R9b representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-2, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más flúor;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
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En una realización más, en la fórmula general I, A, L, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
M representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 -6 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, -CF3, 5 alquilo C1-2, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1;
o fenilo, heteroarilo de 5 -6 miembros ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de entre flúor, cloro, metilo, -CF3, metoxi; las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
10 En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y R1 representa flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, los últimos dos grupos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más flúor; las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos
15 orgánicos o inorgánicos. En una realización más, en la fórmula general I, A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , W, X, Y, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y
Ra , Rb y Rc representan hidrógeno, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos 20 orgánicos o inorgánicos. Otra realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula I, a saber compuestos de fórmula Ie
imagen10
en la que
25
A representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilpropargilo, fenilo, cicloalquilo C3-6-alquilo C0-2-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-2, pirrolidinil-alquilo C0-2, piperidin-alquilo C0-2, piridil-alquilo C1-2-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquily heterocicloalquilson opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b;
30
cada R9a representa, de forma independiente, flúor, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-4, en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;
cada R9b
representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo,
L
representa -C(O)NHo -S(O)2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;
35
W representa -C(O)-, -S(O)2-;
M
representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, CF3, alquilo C1-2, ciclopropil-metilo; o representa oxetanilo o tetrahidrofuranoílo, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con un grupo CH3-;
40
o fenilo, tienilo ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
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seleccionados, de forma independiente, de entre flúor o cloro,
R1 representa flúor, cloro, bromo, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R6 representa hidrógeno; alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1, estos últimos dos grupos son
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3,
NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2;
R7-Z2
representa hidrógeno, halo, -O-alquilo C1-5, en este último grupo el alquilo esopcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R7-Z1 y R7-Z3
representan, de forma independiente, hidrógeno o flúor;
las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
Expresiones y definiciones usadas
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y / o formas farmacéuticas que, basándose en el buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, ni ningún otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio / riesgo razonable.
Tal como se utiliza en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a derivados de los compuestos que se divulgan, en los que el compuesto de origen se modifica preparando sales de ácidos o de bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos de carácter básico, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos de carácter ácido, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen, formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales de adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente activas para cada uno de los compuestos que son el objeto de esta descripción incluyen, sin estar restringidos a los mismos, sales que se preparan a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Si el compuesto preferido es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. Cuando se selecciona la sal más preferida o para aclarar si se usa una sal o el compuesto neutro, se consideran, entre otras cosas, propiedades tales como: biodisponibilidad, facilidad de fabricación, aptitud para ser trabajado y tiempo de durabilidad. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen el ácido acético, ácido bencensulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido canfosulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídríco, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico (mesilato), ácido mucínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a ello, acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1,4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, fumarato, glutaminato, glicolato, heptanoato, hexin-1,6dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenilbutarato, fenilproprionato, fosfato, ftalato, fenilacetato, propanosulfonato, propiolato, propionato, piroglutaminato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, trifluoroacetato, xilensulfonato y similares.
“Isómeros”: Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos de forma asimétrica y, por lo tanto, se pueden aislar en formas racémicas u ópticamente activas (es decir, en forma de sus correspondientes enantiómeros o diastereómeros).
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En ciertos casos, un enantiómero o diastereómero de un compuesto de Fórmula I puede exhibir actividad superior comparado con el otro. Si es necesario, los diastereómeros se pueden separar de la mezcla diastereomérica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionaria o HPLC. Los enantiómeros deseados pueden obtenerse por procedimientos conocidos por el experto en la materia, es decir, por reacción de los materiales de inicio ópticamente activos apropiados en condiciones que no causen racemización o epimerización (es decir, un procedimiento de ‘mezcla quiral’), por reacción del material de inicio apropiado con un ‘auxiliar quiral’ que puede posteriormente eliminarse en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales tales como cromatografía (véase por ejemplo Thomas J. Tucker, y col.,
J. Med. Chem. 1994, 37, 2437 -2444), o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado, todo en unas condiciones conocidas por el experto en la materia (por ejemplo Mark A. Huffman, y col., J. org. Chem. 1995, 60, 1590 -1594).
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros geométricos E (opuestos) y Z (juntos) alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del ámbito de la invención. Los compuestos de la invención también pueden exhibir tautomería. Todas las formas tautómeras y mezclas de las mismas se incluyen dentro del ámbito de la invención. Por ejemplo, un compuesto que contiene el resto 1H-benzoimidazol” se puede considerar idéntico a un compuesto correspondiente que contiene un resto “3H-benzoimidazol”.
Todas las formas quirales, enantioméricas, diastereoméricas, racémicas, tautómeras y todas las formas isómeras geométricas de una estructura se incluyen dentro del ámbito de la invención, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isómera específica. Obviamente, se prefiere el isómero que sea más efectivo farmacológicamente, y esté exento en mayor medida de efectos secundarios.
La materia objeto de la presente invención también incluye compuestos deuterados de fórmula general I, es decir, en donde uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno se reemplazan con el hidrógeno isótopo deuterio.
La expresión “alquilo C1-3” (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) significa grupos alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, la expresión “alquilo C1-4” significa grupos alquilo ramificados y no ramificados con de 1 a 4 átomos de carbono, la expresión “alquilo C1-6” significa grupos alquilo ramificados y no ramificados con de 1 a 6 átomos de carbono y la expresión “alquilo C1-8” significa grupos alquilo ramificados y no ramificados con de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Opcionalmente, también pueden usarse las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. para los grupos que se han mencionado en lo que antecede. A menos que se indique lo contrario, las definiciones propilo y butilo incluyen la totalidad de las formas isómeras de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e iso-propilo, butilo incluye iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo. La expresión “alquilo” también incluye grupos alquilo en los que 1 -3 átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor.
La expresión “alquileno C1-n” en la que n es un número entero de 1 a n, o bien solo o bien en combinación con otro radical, representa un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, acíclico, que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión C1-4-alquileno incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, (C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, (CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)-y -C(CH3)(CH2CH3)-.
La expresión “cicloalquilo C3-8” (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) significa grupos cíclicos alquilo con de 3 a 8 átomos de carbono y la expresión “cicloalquilo C3-6” significa grupos cíclicos alquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y también incluyen los siguientes estructuras
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A menos que se indique otra cosa, los grupos cíclicos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Estos cicloalquilos pueden además anelarse (es decir, condensarse) a un anillo benceno, de modo que se formen heterociclos bicíclicos de nueve a doce miembros
La expresión “alquenilo C2.6” (Incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) significa grupos alquenilo ramificados y no ramificados con de 2 a 6 átomos de carbono, con la condición de que tengan por lo menos un doble enlace. Se prefieren los grupos alquenilo con de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propenilo incluye 1-propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, 1-metil-1propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc.
La expresión “alquinilo C2-7” (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) significa grupos alquinilo ramificados y no ramificados con de 2 a 7 átomos de carbono, con la condición de que tengan por lo menos un triple enlace. Se prefieren los grupos alquinilo con de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos que se indique lo contrario, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen la totalidad de las formas isómeras de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propinilo incluye 1-propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo, 1-metil-1-propinilo, 1-metil2-propinilo etc.
El término “halo” o “halógeno”, cuando se usa en el presente documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se especifique lo contrario, los átomos de flúor, cloro y bromo se contemplan como átomos de halógeno preferidos.
La expresión “heterociclo de 4 -7 miembros” significa sistemas de anillos heterocíclicos, monocíclicos estables de 4, 5, 6 o 7 miembros que pueden estar tanto saturados como monoinsaturados. Uno o dos de los átomos de carbono en el anillo pueden reemplazarse, de forma independiente, por heteroátomos que se seleccionan de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, los últimos dos de dichos heteroátomos pueden estar opcionalmente oxidados (formando de ese modo N-óxido, sulfóxido o sulfona). Los heterociclos que se han mencionado previamente pueden estar unidos al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos para los sistemas de anillos heterocíclicos de 4-, 5-, 6-o 7 miembros incluyen:
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Estos heterocicloalquilos pueden además anelarse (es decir, condensarse) a un anillo benceno, de modo que se formen heterociclos bicíclicos de ocho a once miembros.
La expresión “arilo” (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) significa sistemas de anillos aromáticos con 6 o 14 átomos de carbono (por ejemplo, arilo C6-10). Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tener entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. El grupo arilo preferido es fenilo. A menos que se mencione lo contrario, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, flúor, cloro, bromo y yodo, mientras que los grupos pueden ser idénticos o diferentes.
El término “heteroarilo” significa grupos aromáticos, heterocíclicos de cinco o seis miembros que pueden contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y que adicionalmente contienen una cantidad suficiente de enlaces dobles conjugados para formar un sistema aromático. Estos heteroarilos pueden además anelarse (es decir, condensarse) a un anillo benceno, de modo que se formen heteroarilos bicíclicos de nueve o diez miembros. Los ejemplos para los grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco
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o seis miembros incluyen:
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Los ejemplos para los grupos aromáticos, heterocíclicos, de nueve o diez miembros incluyen:
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A menos que se indique lo contrario, los heteroarilos mencionados previamente pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, flúor, cloro, bromo y yodo, mientras que los grupos pueden ser idénticos o diferentes. Además, un átomo de nitrógeno presente en el grupo heteroarilo puede estar oxidado, formando de ese modo un N-óxido.
15 Para evitar dudas, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de fórmula I pueda ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son, en modo alguno, interdependientes. Por ejemplo, en la situación en la que tanto Z1 como Z2 representen =C(R7)-, entonces los respectivos grupos =C(R7)-en cuestión pueden ser iguales o diferentes. De modo similar, cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente tal como se define en el presente documento, las identidades de tales
20 sustituyentes individuales no se consideran interdependientes. Por ejemplo, cuando el grupo A representa alquilo C18 sustituido con dos grupos R9a, en los que, en ambos casos, R9a representa -N(alquilo C1-3)2, entonces las identidades de los dos grupos -N(alquilo C1-3)2 no se consideran interdependientes, es decir, los dos restos-N(alquilo C1-3)2 pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, también los grupos alquilo C1-3 dentro de un grupo N(alquilo C1.3)2 particular son independientes unos de otros, es decir, pueden ser iguales o diferentes entre sí.
25 Para evitar dudas, cuando se mencionan en el presente documento características preferidas, entonces tales características se pueden tomar independientemente de otras características preferidas o en conjunto con otras características preferidas.
El experto en la materia apreciará que los compuestos de fórmula I que son el objeto de la presente invención incluyen los que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen los que son lo suficientemente
30 resistentes para sobrevivir al aislamiento a partir de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, tal como se describe en lo sucesivo y en la sección experimental. De acuerdo
35 con otro aspecto de la invención se provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento que se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas A -E.
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Esquema A (R5 = H, todos los otros grupos variables son tal como se define en la reivindicación 1):
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El grupo protector PG que se introduce en la etapa a) es un grupo protector de nitrógeno convencional, bien conocido por los expertos en la materia, por ejemplo, un grupo protector de nitrógeno tal como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999), por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo-, benciloxicarbonilo-, etoxicarbonilo-, metoxicarbonilo-, aliloxicarbonilo-o trifluormetilcarbonilo.
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La Etapa a) puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía, como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999), por ejemplo con reactivos como 2-(terc-Butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (BOC-ON), dicarbonato de Di-tercbutilo (BOC2O), dicarbonato de Di-metilo, dicarbonato de Di-etilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de alilo, cloroformiato de bencilo o cloruro de ácido trifluoroacético en condiciones que se conocen a partir de la bibliografía, preferentemente en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, trietilamina, diisopropil etil amina, 4-dimetilamino-piridina. El disolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La Etapa b) puede llevarse a cabo con H2 / Níquel Raney, H2 / paladio sobre carbono, polvo de Fe / NH4CI acuoso, Fe / HCI, Zn / HCI, Na2S2O4, SnCl2 / HCl, Zn / HCl o NaBH4 / CuCl, o de acuerdo con los procedimientos que se describen en la bibliografía, por ejemplo R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989). El disolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona, etanol, metanol, isopropanol o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La Etapa c) puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales de la bibliografía, por ejemplo con reactivos tales como 1,1’-tiocarbonildi-2-piridona o 1,1’-tiocarbonildiimidazol o con tiofosgeno en un disolvente como por ejemplo diclorometano o dimetilformamida y opcionalmente con la adición de una base como 4-dimetilaminopiridina o trietilamina.
La Etapa d) puede llevarse a cabo en condiciones convencionales conocidas por el experto en la materia en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y / o tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento preferentemente se realiza en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, 4-dimetílamino-piridina u otras bases apropiadas.
La Etapa e) preferentemente se lleva a cabo en presencia de un reactivo de ‘acoplamiento’ adecuado. Como reactivo de ‘acoplamiento’ se puede usar, por ejemplo, un compuesto a base de carbodiimida tal como diciclohexilearbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo clorhidrato, del mismo) o N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede proceder a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una de entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC), y puede también llevarse a cabo en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida). El codisolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa d y e puede llevarse a cabo en una reacción por etapas con aislamiento del producto intermedio XV o con aislamiento de XV.
La etapa f) Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos / productos intermedios protegidos que se describen en el presente documento pueden convertirse químicamente a compuestos no protegidos usando disoluciones de HCI o H2SO4, ácido trifluoroacético, KOH; Ba(OH)2, Pd sobre carbono, yoduro de trimetilsililo u otras condiciones que se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999). El codisolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa g): El acoplamiento de la amina XVII con el ácido XXa puede llevarse a cabo con un reactivo de activación adicional in situ como anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico, tetrafluoroborato o hexafluorofosfato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, carbonildiimidazol, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación de la técnica.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N,N, -dimetilaminopiridina u otras bases apropiadas del estado de la técnica y por ejemplo que se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Como alternativa, el acoplamiento de la amina XVII puede llevarse a cabo con un derivado de ácido activado XXb, donde el grupo saliente LG puede ser por ejemplo, un flúor, cloro, bromo, azida o un anión isopropiloxi-C(O)-O. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas en unas condiciones que por ejemplo se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Si la etapa g) se realiza en presencia de trimetilaluminio o trietilaluminio el grupo saliente en XXb puede también ser un grupo metoxi o etoxi. Las reacciones de acoplamiento que se han mencionado en lo que antecede se llevan a cabo en un disolvente apropiado por ejemplo como diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o en mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
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Esquema B (R5 = cadenas de alquilo de acuerdo con las definiciones en lo que antecede, otros grupos variables son tal como se define en la reivindicación 1):
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La etapa h) La aminación reductora se realiza de acuerdo con procedimientos conocidos por ejemplo con
5 triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano o diclormetano con adición de ácido acético o ácido trifluoroacético si es apropiado, o con paladio sobre carbón en una atmósfera de hidrógeno en tetrahidrofurano o etanol o metanol o isopropanol o dimetilformamida, preferentemente en presencia de ácido acético o ácido trifluoroacético.
La etapa i) puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales de la bibliografía por ejemplo con
10 reactivos tales como tiofosgeno en un disolvente apropiado como por ejemplo diclorometano o dimetilformamida opcionalmente con adición de una base como 4-dimetilamino-piridina o trietilamina.
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La etapa j) puede llevarse a cabo en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la materia en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y / o tetrahidrofurano). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropil-amina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas.
La Etapa k) preferentemente se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, como por ejemplo un compuesto a base de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo clorhidrato, del mismo) o N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede proceder a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo una de entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC), y puede también llevarse a cabo en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,Obis-(trimetilsilil)-acetamida). El codisolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa j y k puede llevarse a cabo en una reacción por etapas con aislamiento del producto intermedio XXI o sin aislamiento de XXI.
La etapa I) Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con unas técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos / productos intermedios protegidos que se describen en el presente documento pueden convertirse químicamente a compuestos no protegidos usando disoluciones de HCl o H2SO4, ácido trifluoroacético, KOH; Ba(OH)2, Pd sobre carbono, yoduro de trimetilsililo u otras condiciones tal como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). El codisolvente apropiado para esta etapa es, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N metilpirrolidona, metanol, etanol o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa m): El acoplamiento de la amina XXIII con el ácido XXa puede llevarse a cabo con un agente de activación in situ adicional como anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico, tetrafluoroborato o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, carbonildi-imidazol, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación del estado de la técnica. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N,N, -dimetilaminopiridina u otras bases apropiadas del estado de la técnica y por ejemplo que se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Como alternativa, el acoplamiento de la amina XXIII puede llevarse a cabo con un derivado de ácido activado XXb, donde el grupo saliente LG puede ser por ejemplo, un flúor, cloro, bromo, azida o un anión isopropiloxi-C(O)-O. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas en unas condiciones que por ejemplo se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Si la etapa g) se realiza en presencia de trimetilaluminio o trietilaluminio el grupo saliente en XXb puede también ser un grupo metoxi o etoxi. Las reacciones de acoplamiento que se han mencionado en lo que antecede se llevan a cabo en un disolvente apropiado por ejemplo como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o en mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
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Esquema C (R5 todos los grupos variables son tal como se define en la reivindicación 1):
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La etapa n) puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales de la bibliografía por ejemplo con reactivos tales como 1,1’-tiocarbonildi-2-piridona o 1,1’-tiocarbonildiimidazol o con tiofosgeno en un disolvente como 5 por ejemplo diclorometano o dimetilformamida y opcionalmente con adición de una base como 4-dimetilaminopiridina o trietilamina.
La etapa o) puede llevarse a cabo en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la materia en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y / o tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como
10 NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropil-amina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas.
La etapa p) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un reactivo de ‘acoplamiento’ adecuado. Como reactivo de ‘acoplamiento’ puede usarse por ejemplo un compuesto a base de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo clorhidrato, del mismo) o N,Ndiisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede proceder a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una de
15 entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC), y puede también llevarse a cabo en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida). El codisolvente para esta etapa es por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa o y p puede llevarse a cabo en una reacción por etapas con aislamiento del producto intermedio XXV o sin 20 aislamiento de XXV.
Los bloques de construcción XXIX-a o XXIX-b pueden también usarse como precursores de acuerdo con el Esquema D. (PG1 = grupo protector).
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Esquema D (todos los grupos variables excepto L son tal como se define en la reivindicación 1):
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El grupo protector PG1 es un grupo protector nitrógeno convencional, bien conocido por los expertos en la materia, por ejemplo un grupo protector de nitrógeno tal como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999), por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonil-, benciloxicarbonil-, etoxicarbonil-, metoxicarbonil-, aliloxicarbonil-o trifluormetilcarbonilo.
La etapa q) puede llevarse a cabo en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la materia en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y / o
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tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropil-amina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas.
La etapa r) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un reactivo de ‘acoplamiento’ adecuado. Como reactivo de ‘acoplamiento’ puede usarse por ejemplo un compuesto a base de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo clorhidrato, del mismo) o N,Ndiisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede proceder a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una de entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC), y puede también llevarse a cabo en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida). El codisolvente para esta etapa es por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa q y r puede llevarse a cabo en una reacción por etapas con aislamiento del producto intermedio XXVII o sin aislamiento de XXVII.
La etapa s): El grupo protector PG1 puede retirarse de acuerdo con unas técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos / productos intermedios protegidos que se describen en el presente documento pueden convertirse químicamente para dar unos compuestos no protegidos usando disoluciones de HCl o de H2SO4, ácido trifluoroacético, KOH; Ba(OH)2, Pd sobre carbono, yoduro de trimetilsililo u otras condiciones tal como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). El codisolvente para esta etapa es por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona, metanol, etanol o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
La etapa t): El acoplamiento de la amina XXVIII con el ácido A-COOH puede llevarse a cabo con un agente de activación in situ adicional como anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico, tetrafluoroborato o hexafluorofosfato de O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, carbonildi-imidazol, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación del estado de la técnica. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N,N, -dimetilaminopiridina u otras bases apropiadas del estado de la técnica y por ejemplo que se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Como alternativa, el acoplamiento de la amina XXVIII puede llevarse a cabo con un derivado de ácido activado A-C(O)-LG, donde el grupo saliente LG puede ser por ejemplo, un flúor, cloro, bromo, azida o un anión isopropiloxi-C(O)-O o con A-SO2-Cl. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3 trietilamina, N-etildiisopropilamina, N,N, -dimetilaminopiridina u otras bases apropiadas en unas condiciones que por ejemplo se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. Las reacciones de acoplamiento que se han mencionado en lo que antecede se llevan a cabo en un disolvente apropiado por ejemplo como diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o en mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
Los bloques de construcción XXX-a o XXX-b pueden también usarse como precursores de acuerdo con el Esquema
E.
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Esquema E (todos los grupos variables excepto L son tal como se define en la reivindicación 1):
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La etapa u) puede llevarse a cabo en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la materia en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y / o
5 tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropil-amina, 4-dimetilamino-piridina u otras bases apropiadas. La etapa v) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un reactivo de ‘acoplamiento’ adecuado. Como reactivo de ‘acoplamiento’ puede usarse por ejemplo un compuesto a base de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo clorhidrato, del mismo) o N,N
10 diisopropilcarbodiimida (DIC). La reacción puede proceder a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una de entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC), y puede también llevarse a cabo en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida). El codisolvente para esta etapa es por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N, metilpirrolidona o mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
15 La etapa u y v puede llevarse a cabo en una reacción por etapas con aislamiento del producto intermedio XXXI o sin aislamiento de XXXI.
La etapa w) puede llevarse a cabo con unos procedimientos de saponificación conocidos por ejemplo con NaOH o KOH acuoso en etanol, metanol o dioxano.
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La etapa x) El acoplamiento de la amina XXXIV con el ácido XXXIII puede llevarse a cabo con un agente de activación in situ adicional como anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico, tetrafluoroborato o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, carbonildiimidazol, cloruro de oxalilo u otros agentes de activación del estado de la técnica. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, KOH, NaHCO3, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N,N, -dimetilaminopiridina u otras bases apropiadas del estado de la técnica y por ejemplo que se describen en Houben-Weil, “Methods in Organic Synthesis”, Vol. E22a, p 425ff. La reacción de acoplamiento que se ha mencionado en lo que antecede se realiza en un disolvente apropiado por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N metilpirrolidona o en mezclas de los disolventes que se han mencionado en lo que antecede.
Se apreciará por los expertos en la materia que, en los procedimientos que se han descrito en lo que antecede y que se describen en lo sucesivo en el presente documento, puede que sea necesario proteger los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una reacción en los esquemas que se han mencionado en lo que antecede.
Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con unas técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos / productos intermedios protegidos que se describen en el presente documento pueden convertirse químicamente para dar unos compuestos no protegidos usando técnicas de desprotección convencionales.
El tipo de química implicada dictaminará la necesidad y el tipo de los grupos protectores, así como la secuencia para realizar la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Las condiciones para todas las etapas individuales en los esquemas que se han mencionado en lo que antecede por ejemplo etapas de protección / desprotección, aminaciones reductoras, formaciones de amida y otras son conocidas por los expertos y se describen en la bibliografía convencional tal como Houben-Weil: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart y se ejemplifican en más detalle en la sección experimental.
Los compuestos de fórmula I (incluyendo 1-1 a I-4) se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas convencionales.
Ensayo biológico
La base del ensayo utilizada es medir la inhibición de la formación de prostaglandina (PG) E2 dependiente de la prostaglandina microsomal E2 sintasa-1 (mPGES-1) a partir de PGH2 por compuestos diferentes. Por lo tanto, la formación de PGE2 se usa como señal, y una disminución de esta señal puede interpretarse como inhibición de mPGES-1. Se han descrito ensayos similares para medir la inhibición de mPGES-1 previamente en la bibliografía [1,2].
Lista de reactivos usados:
•
Glutatión (Sigma, G-4251)
•
Cultivo congelado en cepa de expresión de E coli Rosetta.
•
Medio de cultivo LB con Ampicilina (Amp) a una concentración final en cultivo de 50 μg / ml
•
Solución de reserva de cloranfenicol 34 mg / ml (cloro) a una concentración final de 34 μg / ml
•
Matraces de cultivo estériles para cultivos de 500 ml-1 litro
•
tampón KPi 0,1 M pH 7,4
•
HCl 9,25 %
•
PGH2 (0,25 mM)
•
Fe (II) Cl2 tetra hidrato, 99 % (Sigma, 220229)
•
Placa de 384 pocillos con compuestos
•
Placa de 96 pocillos, de polipropileno (Thermo fast de 96 placas con orillas VWR)
•
Placa de 384 pocillos placa PCR de polipropileno (Greiner 785201)
•
Placa pp de 384 pocillos Greiner (In vitro cat. no. 781280)
•
Película selladora adhesiva para placas de 96 pocillos (Sigma-Aldrich)
•
Lámina de aluminio (lámina PCR, 310-0030-127-471 de Labora)
•
PBS (GIBCO 14040)
■ Ensayo de prostaglandina E2 (Cisbio, cat. Nº 62P2APEC)
•
Robot Biomek FX (Beckman Coulter)
•
Robot Biomek NX (Beckman Coulter)
•
Multidrop; micro o combi (ThermoLabsystems)
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• Lectora de placas: Safire2 (Tecan)
Los microsomas de bacteria Rosetta E. coli que expresan mPGES-1 humana recombinante pueden derivarse como se describe en lo sucesivo:
Se inoculan 5 ml de LB con Amp y cloro con bacterias de cultivo congelado. Se incuban durante una noche a
5 37 ºC con 200 rpm. A continuación, se inoculan 500 -800 ml de LB que contiene Amp y cloro con los 5 ml en el cultivo y se desarrollan hasta OD640 de 0,6 -0,8. Se enfría el cultivo hasta + 4 ºC antes de la inducción. Se induce el cultivo con IPTG a una concentración final de 400 μM. Se expresa la proteína a temperatura ambiente de 18 -23 ºC con agitación a 200 rpm durante una noche.
Las siguientes etapas pueden llevarse a cabo al día siguiente:
10 1. Se centrifugan las células en matraces centrífugos de 250 ml durante 15 min a 7000 rpm
2.
Se disuelve el sedimento a partir de de 250 ml de cultivo en 12,5 ml de tampón de homogeneización
3.
Se disgregan las células por sonicación, 4 X 10 segundos a un 35 % de amplitud
4.
Se añaden 2,5 ml de MgCI2 (100 mM) y DNase 12,5 μl (0,8 mg / ml) y se incuba en hielo durante 30 min
5.
Se centrifugan los restos de bacterias y se conserva el sobrenadante, 7000 rpm durante 15 min
15 6. Se aíslan las membranas que contienen la proteína en el sobrenadante por ultracentrifugación a 45000 x g durante 1 hora.
7. Se desecha el sobrenadante y se disuelve el sedimento en tampón KPi 20 mM y se vierte la enzima en alícuotas y se conservan alícuotas a -80 ºC.
Antes de que se realice cada experimento, se descongela una alícuota de la enzima y puede disolverse en tampón
20 KPi 0,1 M de pH 7,4 que contiene GSH 2,5 mM. Se dispensan posteriormente 50 μl de disolución de esta enzima en una placa de 384 pocillos a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 0,5 μl del inhibidor disueltos en DMSO a cada pocillo y se incuban durante 25 minutos a la temperatura ambiente. Posteriormente, 2 μl de PGH2 disueltos en un disolvente adecuado se añaden a cada pocillo y, después de un minuto a temperatura ambiente, se añade la disolución de parada acidificada que contiene FeCI2. 4 μl del volumen total se transfieren a una placa separada y se
25 diluyen 750 veces en dos etapas separadas antes de la cuantificación de PGE2. Con el fin de cuantificar la cantidad de PGE2 que se ha formado, se puede llevar a cabo una detección fluorescente resuelta en tiempo homogénea (HTRF) de PGE2 mediante el uso de un kit obtenible en el mercado de CisBio, esencialmente de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, se transfieren 10 μl de la muestra diluida a una placa blanca de 384 pocillos y se pueden llevar a cabo las siguientes etapas en un modo secuencial a temperatura ambiente o tal como se indica.
30 • Se añade un tampón de reconstitución de 5 μl tal como se proporciona por el fabricante a los pocillos del control negativo (NC).
•
La placa se cubre con una película de sellado adhesivo.
•
La placa puede centrifugarse a continuación a 1200 rpm durante 1 minuto.
•
Las muestras NC se cubren con la película de sellado.
35 • Se pueden diluir 250 μl de PGE2 marcado con d2 (d2-PGE2) en 4750 μl de tampón de reconstitución tal como se proporciona por el fabricante
• Se pueden diluir 250 μl de Eu3+-criptato en 4750 μl de tampón de reconstitución tal como se proporciona por el fabricante
•
Se pueden añadir a continuación 5 μl de d2-PGE2 a las filas 1 a 24, mediante el uso de un multidrop. La película 40 de sellado se elimina a continuación de los pocillos NC.
•
Se pueden añadir a continuación 5 μl de anti-PGE2 marcado con Eu3+-criptato a las filas 1 a 24 mediante el uso de un Multidrop.
•
La placa puede cubrirse a continuación con la película de sellado.
•
La placa puede centrifugarse a continuación a 1200 rpm durante 1 minuto y disponerse a 4 ºC durante una 45 noche.
Después de incubación durante una noche, se mide la fluorescencia mediante el uso de un lector de microplacas apropiado. Se mide la fluorescencia de Eu3+-criptato y d2-PGE2 utilizando las siguientes longitudes de onda de
em em
excitación y emisión, criptato de europio: . λmax ex = 307 nm, λmax = 620 nm y d2: λmax ex = 620 nm, λmax = 665 nm), de forma respectiva. El grado del HTRF específico se mide como una relación de la intensidad de emisión a
50 665 nm frente a 620 nm. Para cuantificar la cantidad de PGE2 en las muestras problema se emplea una curva patrón construida con PGE2 sintética. El grado de inhibición se puede calcular como el porcentaje de inhibición dividiendo la cantidad de PGE2 formada en las muestras problema por la cantidad de PGE2 formada en las muestras de control.
Referencias bibliográficas:
1. Riendeau, D., R. Aspiotis, D. Etier, Y. Gareau, E. Grimm, J. Guay, S. Guiral, H. Juteau, J. Mancini, N. Methot,
55 J. Rubin, y R. Friesen, Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase (mPGES-1) derived from MK-886. Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15 (14): p. 3352 -3355.
2. Cote, B., L. Boulet, C. Brideau, D. Claveau, D. Etier, R. Frenette, M. Gagnon, A. Giroux, J. Guay, S. Guiral, J. Mancini, E. Martins, F. Masse, N. Methot, D. Riendeau, J. Rubin, D. Xu, H. Yu, Y. Ducharme, y R. Friesen,
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Substituted fenantrene imidazoles as potent, selective, and orally active mPGES-1 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 2007. 17 (24): p. 6816 -6820.
Resultados de los ensayos:
La tabla 1 muestra el efecto inhibidor de mPGES-1 (en % de inhibición) medido para compuestos seleccionados a una concentración de 10 μM (a menos que se indique otra cosa) en el ensayo de HTRF tal como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos muestran que 10 μM del compuesto inhiben la producción de PGE2 hasta el grado indicado. Estos datos reflejan una inhibición de mPGES-1 con éxito para los ejemplos de compuesto dados.
Tabla 1. Efecto inhibidor de mPGES-1 (en % de inhibición) de compuestos de la invención a una concentración de 10 μM en el ensayo de HTRF
Ejemplo Nº
% de inhibición
1
100
3
100
4
83
5
100
6
100
7
98
8
98
9
98
10
100
11
100
12
100
13
100
14
100
15
99
16
80
17
95
18
98
19
98
20
100
21
100
22
98
23
100
24
97
25
99
26
100
27
100
28
100
29
99
30
98
31
99
32
98
33
93
34
100
35
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(continuación)
Ejemplo Nº
% de inhibición
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100
42
100
43
100
44
100
45
100
46
100
47
100
48
100
49
100
50
100
51
94
52
96
53
100
54
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La tabla 2 muestra el efecto inhibidor de mPGES-1 (CI50) medido para unos ejemplos seleccionados en el ensayo de HTRF tal como se ha descrito anteriormente. Estos datos reflejan una inhibición de mPGES-1 con éxito para los ejemplos de compuesto dados.
Tabla 2. Efecto inhibidor de mPGES-1 (valores de CI50 en nM) de compuestos de la invención en el ensayo de HTRF
ejemplo
CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM] ejemplo CI50 [nM]
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2 69 1 79 4 87 2
60
1 70 3 80 9 88 2
61
1 71 2 81 2 89 2
62
1 72 3 82 3 90 1
63
2 73 3 83 3 91 4
64
2 74 4 84 4 92 7
65
300 75 3 85 2 93 2
66
3 76 3 86 1 94 3
67
2 77 4 57 1 95 1
68
3 78 3 58 3 96 1
97
5 98 6 99 > 100 100 5
Procedimiento de tratamiento
10 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son útiles en la prevención y / o el tratamiento de una enfermedad y / o afección en la que la inhibición de las prostaglandina E sintasas, en particular la de la prostaglandina microsomal E2 sintasa-1 (mPGES-1) es de beneficio terapéutico, incluyendo pero sin limitación, el tratamiento y / o la prevención de enfermedades inflamatorias y / o afecciones asociadas.
Se entenderá que la expresión “inflamación” incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, 15 cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado, y / o cualquier afección caracterizada por inflamación como síntoma, incluyendo entre otras cosas inflamación aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la materia. Por lo tanto, la expresión también incluye, para los fines de la presente invención, dolor inflamatorio, dolor en general y / o fiebre. En los casos en los que una afección tiene un componente inflamatorio asociado con la misma, o una afección 20 caracterizada por inflamación como síntoma, el experto en la materia apreciará que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas inflamatorios y / o la inflamación asociada con la afección. Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están ligados a mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de pérdida ósea en un sujeto. Dichas afecciones incluyen osteoporosis, artritis, enfermedad de Paget y / o enfermedades periodontales.
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5
10
15
20
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45
50
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Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I como un medicamento. Otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula I para el tratamiento y / o la prevención de una enfermedad y / o afección en la que la inhibición de la mPGES-1 es de beneficio terapéutico. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades inflamatorias y / o afecciones asociadas.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y / o la prevención de las siguientes enfermedades y afecciones:
1.
Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunitarias o enfermedades musculoesqueléticas: todas las formas de enfermedades reumáticas, incluyendo por ejemplo reumatismo de tejidos blandos, artritis reumatoide, polimialgia reumática, artritis reactiva, tenosinovitis, gota o artritis metabólica, bursitis, tendinitis, artritis juvenil, espondiloartropatías como por ejemplo espondilitis, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica; sarcoidosis, fibromialgia, miositis, polimiositis, artrosis, artritis traumática, colagenosis de cualquier origen, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, escleroderma, dermatomiositis, enfermedad de Still, síndrome de Sjögren, síndrome de Felty; fiebre reumática y cardiopatía reumática, enfermedades de los vasos sanguíneos como vasculitis, poliartritis nodosa, síndrome de Behcet, artritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, púrpura Henoch-Schönlein; artritis psoriásica, artritis fúngica, incluyendo en particular el dolor asociado con cualquiera de las afecciones que se han mencionado en lo que antecede;
2.
Cefaleas tales como migrañas con o sin aura, cefaleas de tipo tensión, cefalea en racimos y cefaleas con diferente orígenes;
3.
Síndrome algodistrófico como síndrome de dolor regional complejo de tipos I y II;
4.
dolor neuropático tal como dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de caderas, dolor de piernas, neuralgia no herpética, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor inducido por lesiones nerviosas, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), traumatismo craneal, lesiones nerviosas provocadas por toxinas y quimioterapia, dolor de miembro fantasma, esclerosis múltiple, avulsiones de la raíz del nervio, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ictus, lesión del sistema nervioso central, dolor post-quirúrgico, síndrome del túnel carpiano, neuralgia de trigémino, síndrome post-mastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor de muñón, dolor de movimientos repetitivos, hiperalgesia y alodinia asociadas a dolor neuropático, alcoholismo y otros dolores inducidos por fármacos;
5.
Dolor de cáncer inducido por o asociado con tumores tal como tumores óseos, leucemia linfática; enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; tumores sólidos malignos; metástasis extensiva
6.
Trastornos viscerales tales como dolor pélvico crónico, pancreatitis, úlcera péptica, cistitis intersticial, cistitis, cólico renal, angina, dismenorrea, menstruación, dolor ginecológico, enfermedad irritable del intestino (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, nefritis, prostatitis, vulvodinia, dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco, isquemia de miocardio;
7.
Enfermedades asociadas con inflamación de oídos, nariz, boca y garganta como gripe e infecciones víricas / bacterianas tales como resfriado común, rinitis alérgica (estacional y perenne), faringitis, amigdalitis, gingivitis, laringitis, sinusitis y rinitis vasomotora, fiebre, rinitis polínica, tiroiditis, otitis, afecciones odontológicas como dolor de dientes, afecciones perioperatorias y posoperatorías, neuralgia de trigémino, uveítis; iritis, queratitis alérgica, conjuntivitis, blefaritis, neuritis del nervio óptico, coroiditis, glaucoma y oftalmia simpática, así como dolor asociado a estos.
8.
Enfermedades neurológicas tales como edema cerebral y angioedema, demencia cerebral como por ejemplo enfermedad de Parkinson y Alzheimer, demencia senil; esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, miastenia grave, infecciones del cerebro y las meninges como encefalomielitis, meningitis, incluyendo VIH así como esquizofrenia, trastornos delirantes, autismo, trastornos afectivos y trastornos de tic;
9.
Enfermedades asociadas con el trabajo como neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, tilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis;
10.
Enfermedades pulmonares tales como asma, incluyendo asma alérgica (atópica o no atópica) así como broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación vírica o bacteriana del asma, otros tipos de asma no alérgicos y síndrome del lactante sibilante (“wheezy-infant syndrome”), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo enfisema, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), neumopatía de los avicultores, alveolitis alérgica de los avicultores;
11.
Enfermedades de la piel tales como soriasis y eczema, dermatitis, quemaduras solares, así como esguinces y distensiones musculares, y traumatismo de tejidos;
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12.
Enfermedades vasculares y cardiacas relacionadas con inflamación, como arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis por trasplante cardiaco, panarteritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes, lesión por reperfusión y eritema nodoso, trombosis (por ejemplo trombosis venosa profunda, trombosis renal, hepática, trombosis de la vena porta); enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, infarto de miocardio, embolia, accidente cerebrovascular, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por clamidia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular incluyendo cirugía de bypass de arterias coronarias, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de endoprótesis vascular, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que comprometen arterias, venas y capilares, restenosis arterial;
13.
Síntomas asociados con la diabetes tales como vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia poscapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo hiperglucemia, diuresis, proteinuria y mayor excreción urinaria de nitrito y calicreína);
14.
Tumores benignos y malignos y neoplasia incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer labial, cáncer de la cavidad bucal, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cáncer de células escamosas y cáncer de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros tipos de cáncer conocidos que afectan las células epiteliales de todo el cuerpo; neoplasias como cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel; pólipos adenomatosos, incluyendo poliposis adenomatosa familiar (FAP) así como prevención de formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
15.
Otras patologías y afecciones como epilepsia, choque septicémico, por ejemplo como agentes antihipovolémicos y / o agentes antihipotensivos, septicemia, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna y vejiga hiperactiva, nefritis, pruritis, vitiligo, trastornos de movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, reacciones alérgicas en la piel, síndromes no vasculares y vasculares mixtos, choque septicémico asociado con infecciones bacterianas o con traumatismo, lesión del sistema nervioso central, daño de tejidos y fiebre posoperatoria, síndromes asociados con comezón.
De acuerdo con la invención se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y / o la prevención de dolor; en particular dolor que está asociado con una cualquiera de las enfermedades o afecciones que se han enumerado en lo que antecede. Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y / o la prevención de las enfermedades y afecciones que se han mencionado en lo que antecede, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un ser humano.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que estos pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, ser de una acción más prolongada que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbidos que, y / o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, una mayor biodisponibilidad oral y / o un menor aclaramiento) que, y / o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles frente a los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para su uso en las indicaciones establecidas en lo que antecede o de otra manera.
Dosificación
La expresión “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, mensurable por medio de algún ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto). Los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis variables. Las dosificaciones orales, pulmonares y tópicas pueden abarcar de aproximadamente 0,01 mg / kg de peso corporal al día (mg / kg / día) a aproximadamente 100 mg / kg / día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg / kg / día, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg / kg / día. Por ejemplo, para la administración oral las composiciones contienen típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 5000 mg, y preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg de principio activo. Para la administración intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg / kg / hora durante una infusión de velocidad constante. De forma ventajosa, los compuestos pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. En cualquier evento, el médico o el experto en la materia serán capaces de determinar la dosis real que será más apropiada para un paciente individual, que es probable que varíe con la vía de administración, el tipo y la gravedad de la afección que se ha de tratar, así como la especie, la edad, el peso, el sexo, la función renal, la función hepática y la respuesta del paciente particular a tratar. Las dosis que se han mencionado en lo que antecede son a modo de ejemplo del caso promedio; sin embargo pueden existir, por supuesto, casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o
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menores, y estos se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Formulaciones farmacéuticas
Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula serán obvias para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobrecitos, inyectables, inhalantes y polvos, etc. Dichas formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la práctica convencional y / o la práctica farmacéutica aceptada. Dependiendo de, por ejemplo, la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, el principio activo), el contenido del compuesto o compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de un 1 a un 99 % en peso, preferentemente de un 10 a un 90 % en peso, más preferentemente de un 20 a un 70 % en peso, de la composición como un todo. Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y / o lubricantes . Los comprimidos también pueden consistir en varias capas. Un aspecto adicional de la invención es una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden combinar con otras opciones de tratamiento conocidas por su uso en la técnica en relación con un tratamiento de cualquiera de las indicaciones, a cuyo tratamiento está enfocada la presente invención.
Entre tales opciones de tratamiento que se consideran adecuadas para su combinación con el tratamiento de acuerdo con la presente invención, se encuentran las siguientes:
-fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo inhibidores de COX-2; -agonistas del receptor de opiáceos; -agonistas de canabinoides; -bloqueantes del canal de calcio; -bloqueantes del canal de calcio de tipo N;
. moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos; -corticosteroides; -antagonistas del receptor de histamina H1; -antagonistas del receptor de histamina H2; -inhibidores de la bomba de protones; -antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa; -anestésicos locales; -agonistas y antagonistas de VR1; -agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina; -antagonistas del receptor P2X3; -agonistas y antagonistas de NGF; -antagonistas de NK1 y NK2; -antagonista de NMDA; -moduladores del canal de potasio; -moduladores de GABA; -moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos -fármacos antimigrañas.
No se considera que dicha lista tenga un carácter limitativo.
A continuación, se darán ejemplos representativos de tales opciones de tratamiento
•
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo inhibidores de COX-2 tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenhufeno, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicíiico, sulfasalicina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona), y los coxibs (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib) y similares;
•
Fármacos antivíricos como aciclovir, tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol y similares.
•
Antibióticos como gentamicina, estreptomicina, geldanamicina, doripenem, cefalexina, cefaclor, ceftaziquina, cefepima, eritromicina, vancomicina, aztreonam, amoxicilina, bacitracina, enoxacina, mafenida, doxiciclina,
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cloranfenicol y similares;
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Agonistas del receptor de opiáceos: morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina y similares.
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Glucocorticosteroides, tales como betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y deflazacort;
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fármacos inmunosupresores, inmunomoduladores o citostáticos, incluyendo sin limitación, hidroxiclorquina, Dpenicilamina, sulfasalizina, auranofina, mercaptopurina de oro, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, ciclosporina, leflunomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida y acetato de glatiramer y novantrona, fingolimod (FTY720), minociclina y talidomida y similares;
•
anticuerpos anti-TNF o antagonistas del receptor TNF tales como, pero sin limitación, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571 y Ro 45 -2081 (Lenercept), o agentes biológicos dirigidos contra dianas tales como, aunque sin limitación, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 y Natalizumab y similares;
•
Antagonistas del receptor IL-1 tales como, aunque sin limitación, Kineret;
•
Bloqueantes del canal de calcio: carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, tectina, lacosamida y similares.
•
Bloqueantes del canal de calcio tipo N: Ziconotida y similares.
•
Moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos: paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram;
•
Antagonistas del receptor de histamina H1: bromophtniramint, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdiJazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina y similares;
•
Antagonistas del receptor de histamina H2: cimetidina, famotidina y ranitidina y similares;
•
Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, pantoprazol y esomeprazol y similares;
•
Antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa: zafirlukast, mon-telukast, pranlukast y zileuton y similares;
•
Anestésicos locales tales como ambroxol, lidocaína y similares;
•
Moduladores del canal de potasio como retigabina;
•
Moduladores de GABA: lacosamida, pregabalin, gabapentin y similares;
•
Fármacos antimigrañas: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, telcegepant y similares;
•
Anticuerpos NGF tales como RI-724 y similares.
La terapia de combinación es también posible con nuevos principios para el tratamiento del dolor, por ejemplo antagonistas de P2X3, antagonistas de VR1, antagonistas de NK1 y NK2, antagonistas de NMDA, antagonistas de mGluR y similares.
La combinación de los compuestos es, preferentemente, una combinación sinérgica. La sinergia, de acuerdo con lo descrito, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27 -55 (1984), tiene lugar cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente individual. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto farmacológico o algún otro efecto beneficioso de la combinación, en comparación con los componentes individuales.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Preparación de ejemplos para compuestos de fórmula general I
A menos que se indique otra cosa, pueden prepararse in situ y / o aislarse una o más formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos que se describen en lo sucesivo en el presente documento. Se deben considerar divulgadas todas las formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos que se describen a continuación.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos en los que se pueden emplear las siguientes abreviaturas:
Abreviaturas:
AcOH ácido acético ac. acuoso BSTFA (N,O-bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida Boc terc-butoxicarbonilo conc concentrado DCM diclorometano DIC diisopropilcarbodiimida DIPEA N-etildiisopropilamina DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida dppf (1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
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EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
5 HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución i-PrOH isopropanol KOtBu terc-butilato de potasio MeCN acetonitrilo
10 MeOH metanol EM espectrometría de masas MTBE éter metil-terc-butílico RMN resonancia magnética nuclear PE éter de petróleo
15 PPA anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico RP fase inversa
t. a. temperatura ambiente Rf factor de retención Rt tiempo de retención
20 sat saturado TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TCDI tiocarbonil diimidazol TEA trietilamina THF tetrahidrofurano
25 TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa fina
Procedimientos analíticos
Los datos de TLC se obtuvieron usando las siguientes placas de tic
a) Placas de gel de sílice 60 F254 Merck Nº 1.05714.0001 abreviadas en la parte experimental como “gel de
30 sílice” b) Placas de fase inversa: RP-8 F 254s Merck Nº: 1.15684.0001 abreviadas en la parte experimental como “RP8”. c) Placas de óxido de aluminio 60 F254 Merck Nº 1.05713.0001 abreviadas en la parte experimental como “Alox”
Los valores de Rf expuestos se determinaron sin saturación de cámara.
35 Los datos de HPLC / EM, donde se especifiquen, se obtuvieron en las siguientes condiciones:
Agilent 1100 con bomba cuaternaria, muestreador automático Gilson G215 Autosampler, detector de matriz de diodos HP. La detección con matriz de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210 -550 nm Intervalo de detección espectrométrica de masas: m / z 120 a m / z 1000
40 Se usaron los siguientes procedimientos: Procedimiento A:
Fase móvil: E1: agua con un 0,15 % de ácido fórmico E2: acetonitrilo
Gradiente de elución C (apolar): tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml / min
0,0 955 1,6 2,00 10 90 1,6 5,00 10 90 1,6 5,50 90 10 1,6
45 Se usó la siguiente columna como la fase estacionaria: (temperatura de columna: constante a 25 ºC): Zorbax Stable Bond C18, 1,8 μm, 3,0 x 30 mm Procedimiento B:
Fase móvil: 50 E1: agua con un 0,15 % de ácido fórmico E2: acetonitrilo
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Gradiente de elución C (apolar): tiempo en min % de E1 % de E2 caudal en ml / min
0,0 955 1,6 2,00 10 90 1,6 5,00 10 90 1,6 5,50 90 10 1,6
Se usó la siguiente columna como la fase estacionaria: (temperatura de columna: constante a 25 ºC): Zorbax StableBond C18, 3,5 μm, 4,6 x 75 mm
Los siguientes compuestos se acompañan de dibujos estructurales. El experto en la materia apreciará que deben
5 cumplirse las reglas de valencia y por lo tanto debe haber un cierto número de enlaces unidos a cada átomo, que pueden no estar necesariamente representados en los dibujos. Por ejemplo, en el caso en el que se representa un heteroátomo de nitrógeno solo con uno o dos enlaces unidos a él, el experto en la materia advertirá que este debe unirse a uno o dos enlaces adicionales (un total de tres), en los que dichos enlaces se unen normalmente a uno o dos átomos de hidrógeno (formando de esta manera un resto -NH2 o -N(H)-).
10 Ejemplo 1
2-[5-(1-Acetamidoetil)-2-clorofenilamino]-N-(4-bromofenil)-1-metilbencimidazol-5-carboxamida
imagen22
(a) 4-Cloro-α-metil-3-nitrobencilamina
Acetato de amonio (3,86 g, 50 mmol), NaBH3CN (0,22 g, 3,5 mmol) y tamices moleculares de 3 A (25 g) se 15 añadieron a una mezcla de 4-cloro-3-nitroacetofenona (1,00 g, 5 mmol) en MeOH (15 ml) a t. a. La mezcla se agitó a
t. a. durante 20 h y se añadieron NaHCO3 (ac., sat) y EtOAc. La mezcla se filtró y la capa ac. se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,27 g (27 %).
(b) N-[1-(4-Cloro-3-nitrofenil)etil]acetamida
20 TEA (0,28 ml, 2,0 mmol) seguido de cloruro de acetilo (96 μl, 1,3 mmol) se añadieron a 4-cloro-α-metil-3nitrobencilamina (0,27 g, 1,3 mmol) en THF (5 ml) a t. a. La mezcla se agitó a t. a. durante 3,5 h y se añadió cloruro de acetilo adicional (20 μl, 0,27 mmol). Después de 1 h a t. a., se añadió NaHCO3 (ac., 5 %) y la mezcla se extrajo con EtOAc.
Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. 25 Rendimiento: 0,30 g (92 %).
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(c)
N-[1-(3-Amino-4-clorofenil)etil]acetamida
Una solución de ditionito de sodio (1,08 g, 6,1 mmol) en H2O (4 ml) se añadió a una mezcla agitada vigorosamente de N-[1-(4-cloro-3-nitrofenil)etil]acetamida (0,30 g, 1,2 mmol) en EtOH (20 ml) a 55 ºC. Después de 4 h a 55 ºC se añadió ditionito de sodio adicional (0,20 g, 1,1 mmol) y la agitación se continuó a 55 ºC durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar y se añadió NaHCO3 (ac., sat). La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 90 mg (34 %).
(d)
N-[1-(4-Cloro-3-isotiocianatofenil)etil]acetamida
N-[1-(3-Amino-4-clorofenil)etil]acetamida (90 mg, 0,2 mmol) se añadió a una mezcla de 1,1’-tiocarbonildi-2-piridona (69 mg, 0,2 mmol), DMAP (7 mg, 0,05 mmol) y DCM (2 ml) a t. a. La mezcla se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(e)
3-Nitro-N-(4-bromofenil)-4-metilaminobenzamida
Una mezcla de ácido 3-nitro-4-metilaminobenzoico (196 mg, 1,00 mmol), 20 ml de DCM, 0,15 ml de piridina y 160 mg 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-enilamina se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió 4bromoanilina (172 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de ALOX B y se concentró. 5 ml de DMF y 20 ml H2O se añadieron y el precipitado se recogió y se secó. Rendimiento: 240 mg (68 %).
(f)
3-Amino-N-(4-bromofenil)-4-metilaminobenzamida
Una mezcla de 3-Nitro-N-(4-bromofenil)-4-metilaminobenzamida (120 mg, 0,34 mmol), 10 ml de THF, 10 ml de MeOH y 30 mg de Pt sobre carbono al 5 % se agitó durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno (3,5 bares). El catalizador se retiró por filtración y la mezcla se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(g)
3-{3-[5-(1-Acetamidoetil)-2-clorofenil]tioureido}-N-(4-bromofenil)-4-(metilamino)benzamida
Se añadió N-[1-(4-cloro-3-isotiocianatofenil)etil]acetamida en DMF (2 ml) a una mezcla de 3-amino-N-(4-bromofenil)4-metilaminobenzamida (87 mg, 0,2 mmol, material en bruto a partir de la etapa en lo que antecede) en DMF (2 ml) a t. a. La mezcla se agitó a t. a. durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 130 mg.
(h)
2-[5-(1-Acetamidoetil)-2-clorofenilaminol-N-(4-bromofenil)-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
Se añadió N,N-diisopropilcarbodiimida (46 μl, 0,2 mmol) a 3-{3-[5-(1-acetamidoetil)-2-clorofenil] tioureido}-N-(4bromofenil)-4-(metilamino)benzamida (130 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a t. a. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 h, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. Rendimiento: 30 mg (24 %). EM m / z: 540 [M+H]+. Procedimiento A de HPLC: Rt = 1,60 min
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Ejemplo 2
2-[5-(terc-Butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-N-(2,2,2-trifluoretil)-benzoimidazol-5-carboxamida
imagen23
(a) 4-Cloro-3-nitrobencilcarbamato de terc-butilo
5 Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (21,05 g, 96,5 mmol) en DCM (30 ml) a una mezcla enfriada con hielo de 4cloro-3-nitrobencilamina (15 g, 80,4 mmol), DMAP (0,49 g, 4 mmol) y DCM (100 ml). La mezcla se agitó a t. a. durante 12 h, se vertió en amoniaco y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron.
El residuo se lavó con Et2O para dar el compuesto del subtítulo que se usó directamente en la siguiente etapa sin 10 purificación adicional.
(b) 3-Amino-4-clorobencilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobencilcarbamato de terc-butilo (material en bruto a partir de la etapa (b)), polvo de Fe (17,65 g, 316 mmol), NH4Cl (ac., sat, 100 ml) y EtOH (100 ml) se calentó a 90 ºC durante 4 h y se dejó enfriar. El pH se ajustó a -10 y la mezcla se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con EtOAc y EtOH y los filtrados
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combinados se concentraron para retirar los disolventes orgánicos. El residuo se añadió a amoniaco y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cristalización a partir de EtOAc / éter de petróleo dio el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 15,5 g (75 % a partir de 4-cloro-3-nitrobencilamina).
(c)
4-Cloro-3-isotiocianatobencilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino-4-clorobencilcarbamato de terc-butilo, de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa (d).
(d)
2-[5-(terc-Butoxicarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó en dos etapas a partir de 4-cloro-3-isotiocianatobencilcarbamato de terc-butilo y ácido etil-2-cloro-4,5-diamino-benzoico de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa (g) con TEA adicional y el Ejemplo 1, etapa (h).
(e)
2-[5-(Aminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1,15 g (2,4 mmol) 2-[5-(terc-butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo y 10 ml de HCl 4 M en Dioxano se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,0 g (100 %).
(f)
2-[5-(terc-butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-[5-(aminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,4 mmol), cloruro de pivaloílo (0,296 ml, 2,4 mmol), 1,5 ml de TEA y 50 ml de THF se agitaron durante 18 h a t. a. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó 2 x con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 0,92 g (83 %).
(g)
Ácido 2-[5-(terc-butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-1-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2-[5-(terc-butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo (0,91 g, 1,9 mmol) en 20 ml de EtOH se trató con NaOH 1 N (3,9 ml + 0,98 ml + 0,98 ml) durante 4 h a t. a., durante 5 h a 50 ºC y durante 3 d a t. a. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se acidificó con HCl 1 N y se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 0,81 g (95 %).
(h)
2-[5-(terc-Butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-N-(2,2,2-trifluoretil)-benzoimidazol-5-carboxamida
Una mezcla de ácido 2-[5-(terc-butilcarbonilaminometil)-2-clorofenilamino]-6-cloro-benzoimidazol-5-carboxílico (0,15 g, 0,345 mmol), 2,2,2-Trifluoroetilamina (2 x 0,027 ml, 0,345 mmol), anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico (PPA, 0,244 ml, 50 % en EtOAc), 0,12 ml de TEA y 10 ml de MeCN se agitó durante 48 h a 60 ºC y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. Rendimiento 17 mg (10 %) m / z: 516 [M+H]+. Procedimiento B de HPLC: Rt = 2,35 min.
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Ejemplo 3
6-Cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
imagen24
(a) 2-Cloro-N-ciclopentil-4-fluoro-5-nitrobenzamida y
5 2-Cloro-N-ciclopentil-4-ciclopentilamino-5-nitrobenzamida
Se añadió cloruro de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoílo (1,5 g, 6,30 mmol) a una mezcla de ciclopentilamina (430 μl, 12,6 mmol), TEA (1,76 ml, 12,6 mmol) y DCM (30 ml) a -20 ºC. Después de 12 h a t. a., la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NH4OH (ac. sat). La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC para dar 510 mg (28 %) de 2-cloro-N-ciclopentil-4-fluoro-5-nitrobenzamida y 300 mg (14 %) de
10 2-cloro-N-ciclopentil-4-ciclopentilamino-5-nitrobenzamida.
(b) 2-Cloro-N-ciclopentil-4-metilamino-5-nitrobenzamida
Se añadió N-metilamina en MeOH (2 M, 2,0 ml, 4,0 mmol) a 2-cloro-N-ciclopentil-4-fluoro-5-nitrobenzamida (230 mg, 0,79 mmol) en EtOH. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 12 h en un recipiente sellado, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 150 mg (64 %).
15 (c) 5-Amino-2-cloro-N-ciclopentil-4-metilaminobenzamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-N-ciclopentil-4-metilamino-5-nitrobenzamida de acuerdo con el Ejemplo 2, etapa (b).
(d) 3-Amino-4-cloro-bencilamina
Una mezcla de 3-amino-4-cloro-benzonitrilo (1,32 g, 8,33 mmol), níquel Ra (0,25 g) y 80 ml de NH3 en MeOH se
20 agitó durante 4 h a t. a. bajo una atmósfera de H2 (3 bares). La mezcla se filtró y se concentró y el compuesto del subtítulo se usó sin purificación adicional.
(e) N-(4-Cloro-3-aminobencil)-1-metilciclohexilamida
Una mezcla de 3-amino-4-cloro-bencilamina (0,69 g, 4,17 mmol), ácido 1-metil-ciclohexano-1-carboxílico (0,59 g, 4,17 mmol), 1,47 g de TBTU, 1,45 ml de TEA y 30 ml de THF se agitó durante 6 h a t. a. La mezcla se concentró, se
25 diluyó con EtOAc, se lavó 2 x con NaOH 2 M y 1 x con salmuera, se secó con Na2SO4 se filtró y se concentró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,17 g (100 %).
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(f)
N-(4-Cloro-3-isotiocianatobencil)-1-metilciclohexilamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(4-cloro-3-aminobencil)-1-metilciclohexilamida de forma análoga al Ejemplo 1, etapa (d) pero con 1,1’-tiocarbonil-diimidazol en lugar de 1,1’-tiocarbonildi-2-piridona.
(g)
6-Cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
5 El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cloro-3-isotiocianatobencil)-1-metilciclohexilamida y 5-amino-2cloro-N-ciclopentil-4-metilaminobenzamida de forma análoga al Ejemplo 1, etapas (g y h), pero sin aislamiento del derivado de tioureido y con EDC como reactivo de acoplamiento en lugar de N,N-diisopropilcarbodiimida. 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,43 (1 H, s) 8,20 (1 H, d, J = 7,4 Hz) 8,10 (1 H, t, J = 5,6 Hz) 7,84 -7,78 (1 H, m) 7,52-7,48 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,26 -7,22 (1 H, m) 7,00 -6,91 (1 H, m) 4,31 -4,08 (3 H, m) 3,69
10 (3 H, s) 1,98 -1,76 (4 H, m) 1,68 -1,16 (14 H, m) 1,06 (3 H, s). EM m / z: 556 [M+H]+.
Ejemplo 4
N-{4-Cloro-3-[5-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1-metilciclohexilamida
imagen25
a) Ácido 2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}benzoimidazol-5-carboxílico
15 Una mezcla de 2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}benzoimidazol-5-carboxilato de metilo (910 mg, 2,0 mmol), NaOH (ac., 2 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) y dioxano (15 ml) se calentó a 90 ºC durante 12 h y se concentró. El residuo se repartió entre NaOH (ac., 2 M) y MTBE. La fase ac. se acidificó a pH ~ 4 -5 con HCl (ac., 4 M). El precipitado se recogió, se lavó con H2O y se secó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 873 mg (99 %).
(b) N-{4-Cloro-3-[5-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1-metilciclohexilamida
20 TEA (130 μl; 0,91 mmol) seguido de HBTU (171 mg, 0,45 mmol) se añadió a ácido 2-{2-cloro-5-[(1metilciclohexilamido) metil]fenilamino}benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg, 0,45 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 min a t. a., se añadió pirrolidina (37 μl, 0,45 mmol) en DMF (1 ml). Después de 12 h a t. a., la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa ac. se extrajo con DCM y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar
25 el compuesto del título. Rendimiento 127 mg (57 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,22 -11,08 (1 H, m) 8,83 -8,69 (1 H, m) 8,55 (1 H, s) 8,12 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,58 -7,44 (1 H, m) 7,41 -7,28 (2 H, m) 7,26 -7,18 (1 H, m) 6,89 -6,82 (1 H, m) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,50 3,41 (4 H, m) 2,01 -1,91 (2 H, m) 1,89 -1,75 (4 H, m) 1,47 -1,16 (8 H, m) 1,12 (3 H, s). EM m / z: 494 [M+H]+.
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Ejemplo 5
5-cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-6-benzoimidazolilcarbamato de terc-butilo
imagen26
(a) 2,5-Dicloro-4-nitrofenilimidodicarbonato de di-terc-butilo
5 Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,58 g, 21,0 mmol) en porciones a una mezcla de 2,5-dicloro-4-nitroanilina (2,07 g, 10,0 mmol), DMAP (61,1 mg, 0,5 mmol) y THF (15 ml). Después de 12 h a t. a. la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y ácido cítrico (ac., 1 M). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 3,67 g (91 %).
10 (b) 2-Cloro-5-(metilamino)-4-nitrofenilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2,5-dicloro-4-nitro-fenilimidodicarbonato de di-terc-butilo de acuerdo con el Ejemplo 3, etapa (b).
(c) 4-Amino-2-cloro-5-(metilamino)fenilcarbamato) de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-5-(metilamino)-4-nitrofenilcarbamato de terc-butilo de 15 acuerdo con el Ejemplo 2, etapa (b).
(d) 5-cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metil)ciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-6-benzoimidazolilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cloro-3-isotiocianatobencil)-1-metilciclohexilamida y 4-amino-2cloro-5-(metilamino)fenilcarbamato) de terc-butilo de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en lo que antecede.
20 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,55 (1 H, s) 8,40 (1 H, s) 8,12 (1 H, t, J = 5,2) 7,80 -7,74 (1 H, m) 7,48 7,29 (3 H, m) 7,01 -6,89 (1 H, m) 4,26 (2 H, d, J = 6,0) 3,66 (3 H, s) 2,00 -1,85 (2 H, m) 1,46 (9 H, s) 1,42 -1,10 (8 H, m) 1,06 (3 H, s). EM m / z: 560 [M+H]+.
Ejemplo 6
N-{4-cloro-3-[5-cloro-6-(ciclopentilamido)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1-metilciclohexilamida
imagen27
25
(a) N-[4-Cloro-3-(6-amino-5-cloro-1-metil-2-benzoimidazolilamino)bencil]-1-metilciclohexilamida
Una mezcla de 5-cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]-fenilamino}-1-metil-6-benzoimidazolilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 0,71 mmol), TFA (0,5 ml; 6,7 mmol) y DCM (10 ml) se calentó a 80 ºC durante 3 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (ac., sat; Precaución: ¡evolución gaseosa!) y
30 se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 320 mg (98 %).
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(b) N-{4-cloro-3-[5-cloro-6-(ciclopentilamido)-1-metil-2-benzoimidazolil-amino]bencil}-1-metilciclohexilamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-[4-cloro-3-(6-amino-5-cloro-1-metil-2-benzoimidazolilamino)bencil]-1metilciclohexilamida y ácido ciclopentilcarboxílico y HBTU de acuerdo con el Ejemplo 4, etapa (b). 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 9,37 (1 H, s) 8,42 (1 H, s) 8,12 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,84 -7,72 (1 H, m) 7,51 (1 H, s) 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,36 (1 H, s) 6,96 (1 H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz) 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,67 (3 H, s) 2,98 -2,79 (1 H, m) 2,04 -1,0 (21 H, m). EM m / z: 556 [M+H]+.
Ejemplo 7
N-{4-Cloro-3-[5-(N-ciclopentilsulfamoil)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1-metilciclohexilamida
imagen28
(a)
4-Cloro-N-ciclopentil-3-nitrobencenosulfonamida
Se añadió ciclopentilamina (1,5 ml, 15,6 mmol) en MeCN (10 ml) a lo largo de 10 min a una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 7,8 mmol) en MeCN (20 ml). Después de 1 h a t. a. la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 2,2 g (92 %).
(b)
N-Ciclopentil-4-metilamino-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 4-cloro-N-ciclopentil-3-nitro-bencenosulfonamida y metilamina de acuerdo con el Ejemplo 3, etapa (b).
(c)
3-Amino-N-ciclopentil-4-metilaminobencenosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-ciclopentil-4-metilamino-3-nitrobencenosulfonamida de acuerdo con el Ejemplo 2, etapa (b).
(d)
N-{4-Cloro-3-[5-(N-ciclopentilsulfamoil)-1-metil-2-benzoimidazolil-amino]bencil}-1-metilciclohexilamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cloro-3-isotiocianatobencil)-1-metilciclohexilamida y 3-amino-Nciclopentil-4-metilaminobenceno-sulfonamida) de acuerdo con el Ejemplo 3, etapa (g). 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,51 (1 H, s) 8,13 (1 H, t, J = 6,0) 7,87 -7,81 (1 H, m) 7,58 -7,39 (4 H, m) 7,04 -6,94 (1 H, m) 4,28 (2 H, d, J = 6,0) 3,47 (3 H, s) 3,38 -3,28 (1 H, m, superpuesto con H2O) 2,01 -1,86 (2 H, m) 1,60 -1,11 (16 H, m) 1,06 (3 H, s). EM m / z: 558 [M+H]+.
Ejemplo 8
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclopropilamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
imagen29
(a) 2-(5-Aminometil-2-clorofenilamino)-N-ciclohexilmetil-1-metil-benzoimidazol-5-carboxamida
Una mezcla de 2-(2-cloro-5-cianofenilamino)-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida (500 mg, 1,19 mmol, preparada de forma análoga a los procedimientos experimentales que se han descrito en lo que antecede) y EtOH (20 ml) se saturó con amoniaco. Se añadió níquel Raney recién preparado (7 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se hidrogenó (t. a., 70 atm) durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se trató con una mezcla de éter de petróleo y éter dietílico para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 500 mg (98 %).
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(h) 2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclopropilamido)metil]fenil]amino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-aminometil-2-clorofenilamino)-N-ciclohexilmetil-1metilbenzoimidazol-5-carboxamida y ácido 1-metilciclo-propilcarboxílico y HBTU de acuerdo con el Ejemplo 4, etapa (b). 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,38 (1 H, s) 8,33 -8,22 (1 H, m) 8,19 -8,08 (1 H, m) 7,91 -7,80 (2 H, m) 7,66 -7,57 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,00 -6,89 (1 H, m) 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,71 (3 H, s) 3,15 -2,99 (2 H, m) 1,79 -1,45 (7 H, m) 1,27 (3 H, s) 1,21 -1,06 (3 H, m) 1,00 -0,80 (5 H, m). EM m / z: 508 [M+H]+.
Ejemplo 9
2-{2-Cloro-5-[(2-tienilsulfonamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
imagen30
Se añadió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (64 mg, 0,35 mmol) en MeCN (1 ml) a una mezcla de 2-(5-aminometil-2clorofenilamino)-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida (150 mg, 0,35 mmol), TEA (150 μl, 1,1 mmol) y MeCN (2 ml). Después de 12 h a t. a. la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NH3 (ac., sat) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. Rendimiento: 36 mg (18 %). 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,50 -8,36 (2 H, m) 8,35 -8,22 (1 H, m) 7,94 -7,82 (3 H, m) 7,69 -7,57 (2 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,18 -7,11 (1 H, m) 7,04 -6,95 (1 H, m) 4,09 -3,96 (2 H, m) 3,71 (3 H, s) 3,14 -3,00 (2 H, m) 1,77 -1,47 (7 H, m) 1,29 -1,07 (4 H, m). EM m / z: 572 [M+H]+.
Ejemplo 10
4-Bromo-N-(2-{2-cloro-5-[(1-metilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metil-5-benzoimidazolil)benzamida
imagen31
(a)
2-[5-(Aminometil)-2-clorofenilamino-1-N-(4-bromofenil)-1-metil-benzoimidazol-5-carboxamida
Se añadió TFA (1,5 ml) a 3-[5-(4-bromofenilcarbamoil)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]-4-clorobencilcarbamato de terc-butilo (960 mg. 1,7 mmol preparado de forma análoga a los procedimientos experimentales que se han descrito en lo que antecede) en DCM (20 ml) a t. a. Después de 16 h a t. a., se añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó a t. a. durante 16 h, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (ac., sat) y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 706 mg (90 %)
(b)
4-Bromo-N-(2-{2-cloro-5-[(1-metilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metil-5-benzoimidazolil)benzamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-[5-(aminometil)-2-clorofenilamino]-N-(4-bromofenil)-1metilbenzoimidazol-5-carboxamida y ácido 1-metilciclopropil-carboxílico y HBTU de acuerdo con el Ejemplo 4, etapa (b). 200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,24 (1 H, s) 8,53 -8,47 (1 H, m) 8,17 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 8,03 (1 H, d, J = 1,2 Hz) 7,89 -7,71 (4 H, m) 7,60 -7,40 (4 H, m) 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,27 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,76 (3 H, s) 1,29 (3 H, s) 1,00 -0,93 (2 H, m) 0,55 -0,48 (2 H, m). EM m / z: 566 [M+H]+.
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Ejemplo 11
2-{2-cloro-5-[(1-trifiuorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-N-ciclo-propilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
imagen32
(a)
Ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico
Se añadió TEA (13 ml) y metilamina (2 M en MeOH, 35 ml, 70 mmol) a ácido 3,4-dinitrobenzoico (10 g, 47,2 mmol) en EtOH (50 ml) a t. a. Después de 24 h a t. a. la mezcla se concentró y H2O se añadió al residuo. La mezcla se filtró y se acidificó con AcOH. Los sólidos se recogieron y se secaron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 7,5 g (81 %).
(b)
4-metilamino-3-nitrobenzoato de metilo
Se burbujeó HCl a través de una mezcla de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico (7,41 g, 37,8 mmol), DMF (60 ml) y MeOH (250 ml) a reflujo durante 10 h. La mezcla se dejó enfriar, se filtró y se concentró. Se añadió NaHCO3 (ac., sat) al residuo que se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 2,5 g (32 %).
(c)
3-amino-4-metilaminobenzoato de metilo
Se añadió polvo de Fe (3,4 g, 60 mmol) a una mezcla de 4-metilamino-3-nitrobenzoato de metilo (2,5 g, 12,0 mmol), AcOH (10 ml) y MeOH (100 ml) a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se dejó enfriar hasta t. a. El pH se ajustó a ~ 8 mediante la adición de NaHCO3 (ac., sat) y la mezcla se filtró a través de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOH y los filtrados combinados se concentraron y el residuo se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,91 g (88 %)
(d)
2-{5-[(terc-Butoxicarbonilamino)metil]-2-clorofenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 4-cloro-3-isotiocianato-bencilcarbamato de terc-butilo (véase el Ejemplo 2d) y 3-amino-4-metilaminobenzoato de metilo de acuerdo con el Ejemplo 3, etapa (g).
(e)
2-[5-(aminometil)-2-clorofenilamino]-1-metilbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-{5-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-clorofenilamino}-1metilbenzoimidazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 10, etapa (a).
(f)
2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-[5-(aminometil)-2-cloro-fenilamino]-1-metilbenzo[d]imidazol-5carboxilato de metilo, y ácido 1-trifluorometilciclopropilcarboxílico y TBTU de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 3, etapa (e).
(g)
Ácido 2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5-carboxilato de metilo (1,36 g, 2,8 mmol), NaOH (ac., 2 M, 15 ml) y dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla se dejó enfriar y se concentró, y se añadió HCl (ac., 1 M). Los sólidos se recogieron, se lavaron con H2O, y se secaron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,01 g (77 %).
(h)
2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopropilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclo-propilamido)metil]fenilamino}-1metilbenzoimidazol-5-carboxílico y ciclopropilmetilamina y TBTU de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 3, etapa (e). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ (las señales del tautómero minoritario no están asignadas) 8,50 -8,34 (3 H, m) 7,95 -7,89 (1 H, m) 7,88 -7,82 (1 H, m) 7,70 -7,63 (1 H, m) 7,45 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 6,99 -6,92 (1 H, m) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3 H, s) 3,18 -3,11 (2 H, m) 1,40 -0,98 (5 H, m) 0,45 -0,38 (2 H, m) 0,26 -0,20 (2 H, m). EM m / z: 520 [M+H]+.
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Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
12
imagen33 508
N-{4-Cloro-3-[1-metil-5-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1-metilciclohexilamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,43 -8,27 (1 H, s a) 8,12 -8,03 (1 H, m) 7,82 -7,68 (1 H, s a) 7,46 -7,21 (4 H, m) 6,97 -6,88 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,76 -3,59 (3 H, s a) 3,49 -3,39 (4 H, m) 1,94 -1,75 (6 H, m) 1,40 -1,14 (8 H, m) 1,04 (3 H, s)
13
imagen34 508
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentilbenzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,22 -11,11 (1 H, m) 8,83 -8,72 (1 H, m) 8,58 (1 H, s) 8,14 -8,05 (2 H, m) 7,94 -7,83 (1 H, m) 7,61 -7,54 (1 H, m) 7,42 -7,27 (2 H, m) 6,89 -6,83 (1 H, m) 4,31 -4,17 (3 H, m) 1,99 -1,82 (4 H, m) 1,73 -1,65 (2 H, m) 1,57 -1,19 (12 H, m) 1,11 (3 H, s)
14
imagen35 522
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,31 (1 H, s) 8,12 -8,04 (2 H, m) 7,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz) 7,83 (1 H, d, J = 1,8 Hz) 7,63 (1 H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz) 7,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 6,93 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,25 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,70 (3 H, s) 1,93 -1,83 (4 H, m) 1,71 -1,66 (2 H, m) 1,56 -1,49 (4 H, m) 1,41 -1,16 (8 H, m) 1,04 (3 H, s)
15
imagen36 554
N-(2-terc-Butoxietil)-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,38 -8,25 (2 H, m) 8,09 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 7,87 -7,82 (1 H, m) 7,78 (1 H, d, J = 1,6 Hz) 7,67 -7,58 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 6,94 (1 H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz) 4,25 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,69 (3 H, s) 3,46 -3,33 (4 H, m, superpuesto con H2O) 1,98 -1,82 (2 H, m) 1,40 -1,09 (19 H, m) 1,03 (3 H, s)
16
imagen37 550
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,37 -8,22 (2 H, m) 8,08 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,89 -7,79 (2 H, m) 7,66 -7,58 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 6,93 (1 H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz) 4,25 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,08 (2 H, t, J = 6,0 Hz) 1,98 -1,83 (2 H, m) 1,80 -0,77 (24 H, m)
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(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
17
imagen38 565
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]benzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,35 (1 H, s) 8,26 -8,17 (1 H, m) 8,14 -8,04 (1 H, m) 7,87 -7,76 (2 H, m) 7,65 -7,56 (1 H, m) 7,45 -7,33 (2 H, m) 6,98 -6,89 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,41 -3,24 (2 H, m, superpuesto con agua) 2,44 -2,30 (6 H, m) 1,96 -1,83 (2 H, m) 1,53 -1,15 (14 H, m) 1,04 (3 H, s)
18
imagen39 538
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-[(2-tetrahidrofuril)metil]benzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,41 -8,29 (2 H, m) 8,15 -8,03 (1 H, m) 7,90 -7,74 (2 H, m) 7,69 7,58 (1 H, m) 7,45 -7,31 (2 H, m) 6,99 -6,85 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 4,06 -3,88 (1 H, m) 3,83 3,53 (5 H, m) 1,99 -1,72 (6 H, m) 1,68 -1,50 (1 H, m) 1,45 -1,10 (9 H, m) 1,04 (3 H, s)
19
imagen40 565
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-[(1-metil-2-piperidinil)metil]benzoimidazol5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,41 -8,34 (1 H, m) 8,31 -8,20 (1 H, m) 8,15 -8,03 (1 H, m) 7,90 7,77 (2 H, m) 7,67 -7,57 (1 H, m) 7,46 -7,33 (2 H, m) 6,99 -6,88 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,64 -3,46 (2 H, m) 3,38 -3,22 (2 H, superpuesto con H2O) 3,03 -2,89 (1 H, m) 2,50 (3 H, s, superpuesto con DMSO) 1,98 -1,83 (2 H, m) 1,78 -1,18 (14 H, m) 1,04 (3 H, s)
20
imagen41 545
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-(2-piridinilmetil)benzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,96 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8,53 -8,46 (1 H, m) 8,42 -8,32 (1 H, m) 8,15 -8,02 (1 H, m) 7,99 -7,88 (1 H, m) 7,85 -7,64 (3 H, m) 7,47 -7,19 (4 H, m) 6,99 -6,86 (1 H, m) 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz) 4,25 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,71 (3 H, s) 1,98 -1,83 (2 H, m) 1,43 -1,12 (8 H, m) 1,04 (3 H, s)
E10706659
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(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
21
imagen42 608
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,43 (1 H, s) 8,10 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 8,04 -7,98 (1 H, m) 7,86 -7,70 (4 H, m) 7,56 -7,39 (4 H, m) 6,96 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,26 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,73 (3 H, s) 1,98 -1,85 (2 H, m) 1,43 -1,13 (8 H, m) 1,04 (3 H, s)
22
imagen43 536
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentil-N,1-dimetilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,35 (1 H, s) 8,10 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,78 -7,72 (1 H, m) 7,46 7,32 (2 H, m) 7,28 -7,22 (1 H, m) 7,11 -7,02 (1 H, m) 6,98 -6,89 (1 H, m) 4,42 -4,16 (3 H, m) 3,69 (3 H, s) 2,81 (3 H, s) 1,97 -1,84 (2 H, m) 1,74 -1,55 (7 H, m) 1,46 -1,12 (11 H, m) 1,03 (3 H, s)
23
imagen44 610
6-Cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil] fenilamino}-N,1-diciclopentilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,47 (1 H, s) 8,24 -8,03 (2 H, m) 7,56 -7,20 (4 H, m) 7,02 -6,89 (1 H, m) 5,05 -4,82 (1 H, m) 4,32 -4,05 (3 H, m) 2,09 -1,20 (26 H, m) 1,03 (3 H, s)
24
imagen45 542
6-Cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido)metil]fenilamino}-N-ciclopentilbenzoimidazol-5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,16 (1 H, s) 8,98 -8,84 (1 H, m) 8,59 -8,51 (1 H, m) 8,27 8,06 (2 H, m) 7,50 -7,23 (3 H, m) 6,91 -6,82 (1 H, m) 4,36 -4,07 (3 H, m) 2,02 -1,76 (4 H, m) 1,71 -1,19 (14 H, m) 1,12 (3 H, s)
25
imagen46 642
4-Bromo-N-(5-cloro-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclohexilamido) metil]fenilamino}-1-metil-6benzoimidazolil)benzamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,15 (1 H, s) 8,48 (1 H, s) 8,14 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8,03 -7,91 (2 H, m) 7,85 -7,72 (3 H, m) 7,55 (1 H, s) 7,49 -7,40 (2 H, m) 6,98 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 2,02 -1,84 (2 H, m) 1,52 -1,10 (8 H, m) 1,08 (3 H, s)
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(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
26
imagen47 572
N-{4-Cloro-3-[5-(N-ciclopentil-N-metilsulfamoil)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]bencil}-1metilciclohexilamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,54 (1 H, s) 8,14 (1 H, t, J = 5,2) 7,91 -7,85 (1 H, m) 7,66 -7,61 (1 H, m) 7,55 -7,40 (3 H, m) 7,05 -6,95 (1 H, m) 4,34 -4,12 (3 H, m) 3,75 (3 H, s) 2,61 (3 H, s) 2,02 1,87 (2 H, m) 1,54 -1,11 (16 H, m) 1,08 (3 H, s)
27
imagen48 582
2-{2-Cloro-5-[(2-cloro-6-fluorobenzamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 9,27 (1 H, t, J = 5,6 Hz) 8,37 -8,24 (1 H, m) 7,94 -7,59 (3 H, m) 7,55 -7,20 (6 H, m) 7,18 -7,05 (1 H, m) 4,46 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,69 (3 H, s) 3,08 (2 H, t, J = 6,0 Hz) 1,79 -1,42 (7 H, m) 1,33 -1,04 (4 H, m)
28
imagen49 524
2-{2-Cloro-5-[(2-tetrahidrofurilamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,42 -8,26 (3 H, m) 7,93 -7,80 (2 H, m) 7,65 -7,61 (1 H, m) 7,44 -7,35 (2 H, m) 6,97 -6,93 (1 H, m) 4,35 -4,13 (3 H, m) 3,92 -3,68 (2 H, m, superpuesto con H2O) 3,32 (3 H, s) 3,12 -3,05 (2 H, m) 2,17 -1,97 (1 H, m) 1,89 -1,50 (8 H, m) 1,27 -1,07 (4 H, m) 0,98 -0,82 (2 H, m)
29
imagen50 530
N-(2-{2-Cloro-5-[(ciclopropilsulfonamido)metil]fenilamino}-1-metil-5-benzoimidazolil)ciclohexilacetamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,39 (1 H, s) 8,31 -8,23 (1 H, m) 7,90 -7,85 (1 H, m) 7,83 -7,76 (1 H, m) 7,66 -7,57 (1 H, m) 7,47 -7,31 (3 H, m) 6,99 -6,90 (1 H, m) 4,10 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,13 -3,02 (2 H, m) 1,76 -1,54 (6 H, m) 1,28 -1,13 (4 H, m) 0,99 -0,86 (6 H, m)
30
imagen51 562
2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,47 -8,34 (2 H, m) 8,33 -8,24 (1 H, m) 7,91 -7,82 (2 H, m) 7,67 -7,58 (1 H, m) 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 6,98 -6,87 (1 H, m) 4,26 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,71 (3 H, s) 3,14 -3,02 (2 H, m) 1,77 -1,53 (6 H, m) 1,38 -1,10 (7 H, m) 1,00 -0,82 (2 H, m)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
31
imagen52 536
2-{2-Cloro-5-[(1-metilciclopentilamido)metil]fenilamino}-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,37 -8,22 (2 H, m) 8,16 -8,04 (1 H, m) 7,90 -7,78 (2 H, m) 7,67 -7,56 (1 H, m) 7,45 -7,31 (2 H, m) 6,97 -6,84 (1 H, m) 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,13 3,02 (2 H, m) 2,04 -1,89 (2 H, m) 1,72 -1,47 (10 H, m) 1,42 -1,29 (2 H, m) 1,22 -1,08 (6 H, m) 1,00 0,81 (2 H, m)
32
imagen53 468
2-[5-(Acetamidometil)-2-clorofenilamino]-N-ciclohexilmetil-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,46 -8,36 (2 H, m) 8,34 -8,22 (1 H, m) 7,91 -7,80 (2 H, m) 7,67 -7,57 (1 H, m) 7,47 -7,30 (2 H, m) 7,03 -6,92 (1 H, m) 4,22 (2 H, d, J = 5,2 Hz) 3,71 (3 H, s) 3,14 3,00 (2 H, m) 1,86 (3 H, s) 1,77 -1,51 (6 H, m) 1,25 -1,07 (3 H, m) 1,00 -0,80 (2 H, m)
33
imagen54 526
4-cloro-3-[5-(ciclohexilmetilcarbamoil)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]bencilcarbamato de terc-butilo
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,39 (1 H, s) 8,31 -8,23 (1 H, m) 7,90 -7,85 (1 H, m) 7,83 -7,76 (1 H, m) 7,66 -7,57 (1 H, m) 7,47 -7,31 (3 H, m) 6,99 -6,90 (1 H, m) 4,10 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 3,13 -3,02 (2 H, m) 1,76 -1,54 (6 H, m) 1,35 (9 H, s) 1,24 -1,08 (3 H, m) 1,02 -0,79 (2 H, m)
34
imagen55 584
3-[5-(4-bromofenilcarbamoil)-1-metil-2-benzoimidazolilamino]-4-clorobencilcarbamato de terc-butilo
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,22 (1 H, s) 8,48 (1 H, s) 8,08 -8,00 (1 H, m) 7,86 -7,70 (4 H, m) 7,54 -7,39 (5 H, m) 7,03 -6,93 (1 H, m) 4,11 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,74 (3 H, s) 1,36 (9 H, s).
35
imagen56 630
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(4,4-difluorociclohexilamido)-metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,25 (1 H, s) 8,56 -8,40 (2 H, m) 8,02 (1 H, d, J = 1,0 Hz) 7,90 7,70 (4 H, m) 7,59 -7,42 (4 H, m) 6,97 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,27 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,76 (3 H, s) 2,69 -1,50 (9 H, m, superpuesto con DMSO)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
36
imagen57 640
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(2-cloro-6-fluorobenzamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,25 (1 H, s) 9,30 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8,55 (1 H, s) 8,08 -8,02 (1 H, m) 7,96 -7,90 (1 H, m) 7,85 -7,72 (3 H, m) 7,56 -7,22 (7 H, m) 7,18 -7,10 (1 H, m) 4,48 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,77 (3 H, s)
37
imagen58 620
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)-metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,50 -8,36 (2 H, m) 8,01 (1 H, s) 7,86 -7,68 (4 H, m) 7,54 -7,38 (4 H, m) 6,99 -6,90 (1 H, m) 4,26 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3 H, s) 1,39 -1,16 (4 H, m)
38
imagen59 577
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-cianociclopropilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,23 (1 H, t, J = 5,6 Hz) 8,50 (1 H, s) 8,05 -7,98 (1 H, m) 7,85 -7,69 (4 H, m) 7,54 -7,40 (4 H, m) 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,74 (3 H, s) 1,60 -1,46 (4 H, m)
39
imagen60 628
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(trans-2-fenilciclopropilamido)-metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,22 (1 H, s) 8,73 -8,63 (1 H, m) 8,50 (1 H, s) 8,05 -8,00 (1 H, m) 7,87 -7,68 (4 H, m) 7,53 -7,41 (4 H, m) 7,23 -7,00 (6 H, m) 4,34 -4,22 (2 H, m) 3,73 (3 H, s) 2,32 2,18 (1 H, m) 1,96 -1,83 (1 H, m) 1,42 -1,29 (1 H, m) 1,26 -1,14 (1 H, m)
40
imagen61 582
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(3-metil-3-oxetanilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,24 (1 H, s) 8,58 -8,44 (2 H, m) 8,03 -7,98 (1 H, m) 7,91 7,86 (1 H, m) 7,84 -7,70 (3 H, m) 7,54 -7,40 (4 H, m) 7,03 -6,93 (1 H, m) 4,76 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 4,32 4,19 (4 H, m) 3,74 (3 H, s) 1,51 (3 H, s)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
41
imagen62 594
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-metilciclopentilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,42 (1 H, s) 8,17 -8,07 (1 H, m) 8,02 -7,98 (1 H, m) 7,86 -7,69 (4 H, m) 7,54 -7,39 (4 H, m) 6,98 -6,89 (1 H, m) 4,24 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,73 (3 H, s) 2,06 -1,87 (2 H, m) 1,6 -1,27 (6 H, m) 1,15 (3 H, s)
42
imagen63 605
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-cianociclopentilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,93 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 8,45 (1 H, s) 8,03 -7,97 (1 H, m) 7,88 -7,70 (4 H, m) 7,55 -7,40 (4 H, m) 7,01 -6,93 (1 H, m) 4,30 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,74 (3 H, s) 2,20 -2,10 (4 H, m) 1,74 -1,63 (4 H, m)
43
imagen64 526
2-[5-(Acetamidometil)-2-clorofenilamino]-N-(4-bromofenil)-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,22 (1 H, s) 8,50 (1 H, s) 8,41 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 8,04 -7,99 (1 H, m) 7,85 -7,69 (4 H, m) 7,53 -7,40 (4 H, m) 7,03 -6,95 (1 H, m) 4,23 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,74 (3 H, s) 1,85 (3 H, s)
44
imagen65 630
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(2-tienilsulfonamido)metil]fenil-amino}-1-metilbenzoimidazol-5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,25 (1 H, s) 8,54 (1 H, s) 8,45 (1 H, t, J = 6,4 Hz) 8,08 -8,03 (1 H, m) 7,96 -7,70 (5 H, m) 7,63 (1 H, dd, J = 3,7, 1,1 Hz) 7,59 -7,41 (4 H, m) 7,17 (1 H, dd, J = 5,1, 3,7 Hz) 7,04 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,06 (2 H, d, J = 6,4 Hz) 3,76 (3 H, s)
45
imagen66 588
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(ciclopropilsulfonamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,25 (1 H, s) 8,55 (1 H, s) 8,05 -7,98 (1 H, m) 7,97 -7,93 (1 H, m) 7,85 -7,71 (4 H, m) 7,57 -7,45 (4 H, m) 7,20 -7,08 (1 H, m) 4,20 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,77 (3 H, s) 0,94 -0,86 (4 H, m)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
46
imagen67 608
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-etilciclopentilamido)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,23 (1 H, s) 8,43 (1 H, s) 8,17 -8,07 (1 H, m) 8,04 -7,98 (1 H, m) 7,86 -7,70 (4 H, m) 7,55 -7,38 (4 H, m) 7,00 -6,91 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,73 (3 H, s) 2,08 -1,92 (2 H, m) 1,61 -1,30 (8 H, m) 0,74 -0,60 (3 H, m)
47
imagen68 626
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-metiltiociclopentilamido)-metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,22 (1 H, s) 8,48 -8,32 (2 H, m) 8,04 -7,97 (1 H, m) 7,86 7,70 (4 H, m) 7,54 -7,38 (4 H, m) 7,04 -6,94 (1 H, m) 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,73 (3 H, s) 2,17 -2,05 (2 H, m) 1,88 (3 H, s) 1,77 -1,54 (6 H, m)
48
imagen69 634
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(1-ciclopropilmetilciclopentil-amido)metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,22 (1 H, s) 8,43 (1 H, s) 8,15 -8,05 (1 H, m) 8,03 -7,97 (1 H, m) 7,87 -7,70 (4 H, m) 7,54 -7,39 (4 H, m) 7,02 -6,92 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,73 (3 H, s) 2,09 -1,94 (2 H, m) 1,55 -1,38 (8 H, m) 0,58 -0,39 (1 H, m) 0,30 -0,18 (2 H, m) -0,04 -[-0,16] (2 H, m)
49
imagen70 596
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(2-metil-2-tetrahidrofurilamido)-metil]fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,18 (1 H, s) 8,38 (1 H, s) 8,37 -8,33 (1 H, m) 7,98 -7,95 (1 H, m) 7,78 -7,68 (4 H, m) 7,48 -7,44 (2 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,39 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 6,91 (1 H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz) 4,26 -4,14 (2 H, m) 3,81 -3,75 (2 H, m) 3,69 (3 H, s) 2,13 -2,04 (1 H, m) 1,78 1,59 (3 H, m) 1,25 (3 H, s)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
50
imagen71 581
2-(5-{[1-(Aminometil)ciclopropilamido]metil}-2-clorofenilamino)-N-(4-bromofenil)-1-metilbenzoimidazol5-carboxamida
200 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,19 (1 H, s) 8,40 (1 H, s) 8,19 -8,13 (1 H, m) 7,99 -7,95 (1 H, m) 7,86 -7,82 (1 H, m) 7,78 -7,69 (3 H, m) 7,49 -7,36 (5 H, m) 6,96 -6,90 (1 H, m) 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,71 (3 H, s) 2,89 (2 H, s) 1,25 -1,17 (2 H, m) 0,94 -0,88 (2 H, m)
51
imagen72 644
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(4,4-difluoro-1-metilciclohexil-amido)metil]fenilamino}-1metilbenzoimidazol-5-carboxamida
52
imagen73 566
N-(2-terc-Butoxietil)-2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropil-amido)metil]fenilamino}-1metilbenzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ (las señales del tautómero minoritario no están asignadas) 8,48 -8,26 (3 H, m) 7,92 -7,85 (1 H, m) 7,85 -7,78 (1 H, m) 7,68 -7,61 (1 H, m) 7,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,00 -6,91 (1 H, m) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,72 (3 H, s) 3,46 -3,39 (2 H, m) 3,37 -3,30 (2 H, m, superpuesto con agua) 1,40 -1,20 (4 H, m) 1,13 (9 H, s)
53
imagen74 578
2-{2-Cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-(4,4,4trifluorobutil)benzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ (las señales del tautómero minoritario no están asignadas) 8,46 -8,36 (3 H, m) 7,90 (1 H, d, J = 1,7 Hz) 7,84 (1 H, d, J = 2,1 Hz) 7,65 (1 H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz) 7,45 (1 H, d, J = 8,3 Hz) 7,41 (1 H, d, J = 8,3 Hz) 6,95 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3 H, s) 3,38 -3,29 (2 H, m, superpuesto con agua) 2,40 -2,24 (2 H, m) 1,81 -1,70 (2 H, m) 1,40 -1,13 (4 H, m)
E10706659
26-01-2015
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
54
imagen75 586
2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-N-(4,4-difluorociclohexil)-1metilbenzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ (las señales del tautómero minoritario no están asignadas) 8,42 (1 H, t, J = 5,9 Hz) 8,38 (1 H, s) 8,16 (1 H, d, J = 7,8 Hz) 7,93 (1 H, d, J = 1,3 Hz) 7,87 (1 H, d, J = 2,1 Hz) 7,66 (1 H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz) 7,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz) 6,95 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz) 4,28 (2 H, d, J = 5,9 Hz) 4,05 -3,91 (1 H, m) 3,73 (3 H, s) 2,15 -1,80 (6 H, m) 1,73 1,59 (2 H, m) 1,39 -1,12 (4 H, m)
55
imagen76 579
2-{2-cloro-5-[(1-trifluorometilciclopropilamido)metil]fenilamino}-1-metil-N-[2-(1-metil-2pirrolidinil)etil]benzoimidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ (las señales del tautómero minoritario no están asignadas) 8,46 -8,30 (3 H, m) 7,90 -7,85 (1 H, m) 7,85 -7,80 (1 H, m) 7,66 -7,58 (1 H, m) 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz) 7,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 6,99 -6,91 (1 H, m) 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3 H, s) 2,98 -2,87 (1 H, m) 2,55 -2,35 (2 H, m, superpuesto con DMSO) 2,21 (3 H, s) 2,10 -1,81 (4 H, m) 1,68 -1,55 (2 H, m) 1,50 -1,11 (6 H, m)
56
imagen77 524
N-{4-Cloro-3-[6-cloro-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-benzoimidazolilamino]bencil}-pivaloilamida
Procedimiento B de HPLC: Rt = 2,56 min
57
imagen78 568
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[(terc-butilcarbonilamino)metil]-fenilamino}-1-metilbenzoimidazol-5carboxamida
58
imagen79 606
N-(4-Bromofenil)-2-{2-cloro-5-[((1-trifluorometilciclopropanocarbonil) amino)-metil]fenilamino}benzoimidazol-5-carboxamida
E10706659
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Ejemplo 59
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen80
5 (aa) Clorhidrato de (4-cloro-3-nitrofenil)metilamina
Se añadió BH3 / THF (279 ml; 279 mmol) a una solución de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (30 g; 164 mmol) en THF (100 ml) durante 30 min a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó durante una noche y se dejó que alcanzara t. a. Se añadieron MeOH (150 ml) y HCl conc. (60 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró. El residuo se trató con agua (500 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se
10 trató con NaCl (120 g) y se calentó y el precipitado resultante se retiró por filtración para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 24,059 g (65 %).
(a) N-(4-Cloro-3-nitrobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
Se añadió TEA (21,7 ml; 156 mmol) a una mezcla de ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico (8,00 g; 51,9 mmol) y TBTU (16,7 g; 52 mmol) en DMF (40 ml). Después de 1 h a t. a., se añadió una solución de clorhidrato de 15 (4-cloro-3-nitrofenil)metilamina (11,6 g; 52 mmol) en DMF (70 ml) gota a gota durante 30 min. Después de 17 h a
5
10
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t. a., la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre agua y MTBE. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 13,191 g (78 %).
(b)
N-(3-Amino-4-clorobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(4-cloro-3-nitrobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida de acuerdo con el Ejemplo 2, etapa (b). Rendimiento: 11,586 g (98 %).
(c)
N-(4-Cloro-3-isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida
Una solución de N-(3-amino-4-clorobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida (5,21 g; 17,79 mmol) en DCM (40 ml) se añadió a una solución de TCDI (3,80 g; 21,34 mmol) en DCM (30 ml) a 0 ºC. Después de 12 h a t. a., la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 5,00 g (84 %).
(d)
2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo
Se añadió HNO3 conc. (8 ml) gota a gota a una mezcla de 2,4-difluorobenzoato de etilo (10,0 g; 53,7 mmol) en H2SO4 conc. (8 ml) a 0 ºC. Después de 2 h a 0 ºC, la mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (ac.) y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 11,8 g (95 %).
(e)
2-fluoro-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo
Una solución de MeNH2 en THF (21,6 ml; 2 M; 43,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 2,4-difluoro-5nitrobenzoato de etilo (5,0 g; 21,6 mmol) en THF (70 ml) a -5 ºC. La mezcla se dejó durante una noche a t. a. a continuación de lo cual se añadió una porción adicional de MeNH2 en THF (10,0 ml; 2 M; 21,6 mmol) a 0 ºC. Después de 3 h a t. a., se añadió agua y la mezcla se concentró. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 5,0 g (96 %).
(f)
2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo
Una solución de 2,2-difluoroetanol (1,7 g; 20,6 mmol) en THF (50 ml) se añadió a una solución de 2-fluoro-4(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo (5,0 g; 20,6 mmol) en DMF (100 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,824 g; 60 %; 20,6 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante una noche a t. a. Se añadió una solución de TFA (30 ml; 0,45 M ac.) y la mezcla se concentró. La precipitación resultante se retiró por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en EtOH / agua para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 4,8 g (76 %).
(g)
5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzoato de etilo
Una mezcla de 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo (2,0 g; 6,57 mmol), Ra-Ni (1,0 g) y THF (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 (8 atm) durante una noche a t. a. Se añadió Na2SO4 y la mezcla se agitó otros 30 min bajo una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de celite y el compuesto del subtítulo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(h)
2-(2-cloro-5-{[1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzoato de etilo (0,737 g; 2,68 mmol; material en bruto a partir de la etapa (g)) y N-(4-cloro-3-isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida (0,900 g; 2,68 mmol) en THF (100 ml) se agitó durante una noche a t. a. Se añadió DIC (0,338 g; 2,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a t. a. Se añadió otra porción de DIC (0,169 g; 1,34 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 6 h a t. a. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,790 g (51 %).
(i)
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se añadió Me3Al en tolueno (0,870 ml; 2 M; 1,74 mmol) a una solución de 4-bromoanilina (0,180 g; 1,05 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a t. a. La mezcla se añadió a continuación mediante una cánula a una solución caliente (60 ºC) de 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo (0,200 g; 0,35 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante una noche, se enfrió a t. a. y después se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0,134 g (55 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 12,3 -11,1 (1 H, s a) 10,16 (1 H, s) 8,45 (1 H, t, J = 5,9 Hz) 7,69 -7,57 (5 H, m) 7,53 -7,47 (2 H, m) 7,45 (1 H, d, J = 2,0 Hz) 7,34 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz) 6,48 (1 H, tt, J = 54,4, 3,3 Hz) 4,53 (2 H, td, J = 14,5, 3,3 Hz) 4,30 (2 H, d, J= 5,6 Hz) 3,81 (3 H, s) 1,33 -1,26 (2 H, m) 1,25 -1,19 (2 H, m).
E10706659
26-01-2015
EM m / z: 700, 702, 704 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
60
imagen81 600, 602
Amida del ácido N-(ciclopropilmetil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,7 -11,2 (1 H, s a) 8,42 (1 H, t, J = 5,9 Hz) 8,10 (1 H, t, J = 5,3 Hz) 7,68 -7,64 (2 H, m) 7,57 -7,55 (1 H, m) 7,44 (1 H, d, J = 2,0 Hz) 7,34 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz) 6,51 (1 H, tt, J = 54,4, 3,2 Hz) 4,52 (2 H, td, J = 14,5, 3,5 Hz) 4,30 (2 H, d, J = 5,9 Hz) 3,80 (3 H, s) 3,13 (2 H, t, J = 6,2 Hz) 1,34 -1,26 (2 H, m) 1,25 -1,18 (2 H, m) 1,01 -0,92 (1 H, m) 0,45 -0,38 (2 H, m) 0,22 -0,16 (2 H, m)
61
imagen82 656, 658
Amida del ácido N-(4,4,4-trifluorobutil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,2 -10,9 (1 H, s a) 8,51 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8,22 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,67 -7,63 (2 H, m) 7,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz) 7,43 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz) 6,55 (1 H, tt, J = 54,7, 3,4 Hz) 4,58 (2 H, td, J = 14,6, 3,1 Hz) 4,39 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,89 (3 H, s) 3,45 3,37 (2 H, m) 2,40 -2,27 (2 H, m) 1,84 -1,75 (2 H, m) 1,42 -1,36 (2 H, m) 1,32 -1,26 (2 H, m)
62
imagen83 664, 666
Amida del ácido N-(4,4-difluorociclohexil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 9,34 -8,29 (2 H, m) 7,99 -7,95 (1 H, m) 7,67 -7,62 (3 H, m) 7,45 -7,42 (1 H, m) 7,34 (1 H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz) 6,62 -6,30 (1 H, m) 4,54 -4,43 (2 H, m) 4,30 (2 H, d, J = 5,9 Hz) 4,04 -3,90 (1 H, m) 3,79 (3 H, s) 2,06 -1,68 (5 H, m) 1,60 -1,46 (1 H, m) 1,34 -1,15 (6 H, m)
5
10
15
20
25
30
35
40
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Ejemplo 63
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen84
(aa) 2-metoxi-4-(N-metilacetamido)-5-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-acetamido-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (2,0 g; 7,5 mmol), metanosulfonato de metilo (0,85 g; 7,7 mmol) y K2CO3 (2,0 g; 14,5 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 36 h a t. a. La mezcla a continuación se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo en bruto.
(ab) Ácido 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico
Una mezcla de 2-metoxi-4-(N-metilacetamido)-5-nitrobenzoato de metilo (2,1 g; 0,74 mmol), NaOH acuoso (29 ml; 1 M; 29 mmol) y EtOH (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla a continuación se concentró y la fase acuosa restante se acidificó a un pH fuertemente ácido con ácido acético, se sonicó y se filtró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,28 g (76 %).
(ac) Ácido 5-amino-2-metoxi-4-(metilamino)benzoico
Una mezcla de ácido 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico (7,0 g; 31 mmol), Pd / C (1,0 g), MeOH (25 ml) y THF (75 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 (8 atm) durante 24 h a 50 ºC. Se añadió una segunda porción de Pd / C (1,0 g) y la mezcla se hidrogenó durante 24 h más. Se añadió una tercera porción de Pd / C (0,5 g) y la mezcla se hidrogenó durante una noche. La suspensión se concentró y el residuo se almacenó bajo argón y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(a) Ácido 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de N-(4-cloro-3-isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida (1,71 g; 5,10 mmol) y ácido 5-amino-2-metoxi-4-(metilamino)benzoico (1,00 g; 1,00 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante una noche a
t. a. La mezcla a continuación se calentó a 60 ºC y se añadió BSTFA (1,44 g; 5,61 mmol) y se agitó durante 1 h antes de la adición de DIC (0,772 g; 6,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 3 h. Se añadió ácido acético (2 ml) y la mezcla se concentró y el residuo se vertió en NaOH acuoso (2 M) y pH se ajustó a ~ 3 -4. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en EtOAc / éter de petróleo para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,570 g (22 %).
(b) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]metil}-fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (92 mg; 0,19 mmol) y 4-bromoanilina (33 mg; 0,19 mmol) de acuerdo con el Ejemplo 59, etapa (a). Rendimiento: 73 mg (59 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,16 (1 H, s) 8,40 (1 H, t, J= 6,0 Hz) 8,25 (1 H, s) 7,85 -7,81 (1 H, m) 7,76 -7,68 (3 H, m) 7,51 -7,46 (2 H, m) 7,40 (1 H, d, J= 8,2 Hz) 7,22 -7,17 (1 H, m) 6,92 -6,86 (1 H, m) 4,25 (2 H, d, J= 6,0 Hz) 3,97 (3 H, s) 3,71 (3 H, s) 1,37 -1,32 (2 H, m) 1,23 -1,18 (2 H, m). EM m / z: 650, 652, 654 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
E10706659
26-01-2015 E10706659
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
64
imagen85 550, 552
Amida del ácido N-(ciclopropilmetil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,41 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8,25 -8,17 (2 H, m) 7,89 -7,82 (2 H, m) 7,40 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,17 -7,14 (1 H, m) 6,92 -6,86 (1 H, m) 4,26 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,95 (3 H, s) 3,70 (3 H, s) 3,21 -3,14 (2 H, m) 1,39 -1,33 (2 H, m) 1,24 -1,18 (2 H, m) 1,06 -0,99 (1 H, m) 0,46 -0,38 (2 H, m) 0,26 -0,19 (2 H, m)
65
imagen86 496, 498
Amida del ácido 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-metoxi-1metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,39 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 8 : 28 -8,18 (1 H, m) 7,88 (1 H, s) 7,82 7,77 (1 H, m) 7,66 -7,56 (1 H, m) 7,39 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,35 -7,29 (1 H, m) 7,13 (1 H, s) 6,88 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,93 (3 H, s) 3,68 (3 H, s) 1,37 -1,31 (2 H, m) 1,22 -1,18 (2 H, m)
26-01-2015
Ejemplo 66
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-fluoro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen87
5 (a) Clorhidrato de (4-fluoro-3-nitrofenil)metilamina
Se añadió BH3 / THF (120 ml; 120 mmol) a una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (10 g; 60 mmol) en THF (50 ml) durante 30 min a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y a t. a. durante 3 h. La mezcla se acidificó a pH ~ 1, se agitó durante 1 h a t. a., se basificó a pH ~ 7 -8 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en Et2O y se trató con una
10 solución de HCl en 1,4-dioxano para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 8,7 g (70 %).
(b) N-(4-Fluoro-3-nitro-bencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (c) usando clorhidrato de (4-fluoro-3-nitrofenil)metilamina (3,0 g; 14,5 mmol), ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico (2,5 g; 16,0 mmol), HBTU (6,07 g; 16,0 mmol), TEA (5,88 g; 58,1 mmol) y DMF (50 ml). Rendimiento: 3,8 g (85 %).
15 (c) N-(3-Amino-4-fluorobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 2, etapa (b) usando N-(4fluoro-3-nitrobencil)-1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxamida (3,77 g; 12,3 mmol), Fe (3,45 g; 61,6 mmol), NH4Cl (ac., sat, 30 ml) y EtOH (30 ml). Rendimiento: 3,2 g (76 %).
(d) N-(4-Fluoro-3-isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida
20 Una mezcla de N-(3-amino-4-fluorobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (3,17 g; 11,5 mmol) y TCDI (3,07 g; 17,2 mmol) en DCM (50 ml) se calentó durante una noche a 50 ºC. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 3 g (82 %).
5
10
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(e)
Ácido 2-(2,2-Difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 72, etapa (b) usando 2-(2,2-difluoroetoxi)-4(metilamino)-5-nitrobenzoato de etilo ((950 mg; 3,12 mmol) véase el Ejemplo 59, etapa (f)), NaOH (3,1 ml; 2 M ac.; 6,2 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Rendimiento: 800 mg (93 %).
(f)
N-(4-Bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 72, etapa (c) usando ácido 2-(2,2-difluoroetoxi)-4(metilamino)-5-nitrobenzoico (800 mg; 2,90 mmol), 4-bromoanilina (499 mg; 2,90 mmol), HBTU (1,10 g; 2,90 mmol), TEA (587 mg; 5,80 mmol) y DMF (15 ml). Rendimiento: 1,01 g (81 %).
(g)
5-Amino-N-(4-bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por hidrogenación de acuerdo con el procedimiento 3d usando N-(4bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzamida (1,01 g; 2,34 mmol), Ra-Ni (14 mg), H2 (8 atm) y THF (50 ml). Rendimiento: 905 mg (97 %).
(h)
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-fluoro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (a) usando N-(4-fluoro3-isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida (160 mg; 0,50 mmol), 5-amino-N-(4-bromofenil)-2(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzamida (200 mg; 0,50 mmol), DIC (63 mg; 0,50 mmol) y DMF (4 ml). Rendimiento: 25 mg (7 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,06 (1 H, s) 8,61 (1 H, s) 8,39 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 7,87 -7,81 (1 H, m) 7,73 -7,65 (3 H, m) 7,52 -7,48 (2 H, m) 7,29 -7,26 (1 H, m) 7,21 -7,14 (1 H, m) 6,91 -6,86 (1 H, m) 6,65-6,36 (1 H,m) 4,55-4,46 (2 H,m) 4,24 (2 H,d, J= 5,8 Hz) 3,71 (3 H, s) 1,39 -1,32 (2 H, m) 1,23
1,20 (2 H, m). EM m / z: 684, 686 [M+H]+.
Ejemplo 67
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen88
(a) 4-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo
Una mezcla de 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo (5,00 g; 21,6 mmol) (véase el Ejemplo 59 (d)) en THF (100 ml) se trató con NH3 en THF (2,7 ml; 8 M; 21,6 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante una noche. Otra porción de NH3 en THF (1,0 ml; 8 M; 8 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se concentró. El precipitado se retiró por filtración y se secó para dar el compuesto del subtítulo.
E10706659
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Rendimiento: 4,80 g (98 %).
(b) 4-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-5-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 59 (f) usando 4-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo (4,80 g; 21,0 mmol), 2,2-difluoroetanol (1,73 g; 21,0 mmol), hidruro de sodio (0,841 g; 60 %; 21,0 mmol), THF 5 (100 ml) y DMF (50 ml). Rendimiento: 2,40 g (39 %).
(c) 4,5-diamino-2-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 59 (g) usando 4-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-5nitrobenzoato de etilo (1,00 g; 3,44 mmol), Ra-Ni (1,0 g) y THF (50 ml). El compuesto del subtítulo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 (d) 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1Hbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 59 (h) usando 4,5-diamino-2-(2,2difluoroetoxi)benzoato de etilo (0,466 g; 1,79 mmol; material en bruto a partir de la etapa (c)), N-(4-cloro-3isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil) ciclopropano carboxamida (0,600 g; 1,79 mmol), DIC (0,226 g; 1,79 mmol) y
15 THF (40 ml). Rendimiento: 0,620 g (62 %).
(e) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 59 (i) usando 2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo (0,200 20 g; 0,36 mmol), 4-bromoanilina (0,184 g; 1,07 mmol), Me3Al en tolueno (0,900 ml; 2 M; 1,80 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Rendimiento: 0,115 g (47 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,3-11,1 (1 H, s a) 10,17 (1 H, s) 9,18,8 (1 H, s a) 8,65-8,57 (1 H, m) 8,53 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 7,95 -7,90 (1 H, m) 7,80 -7,73 (2 H, m) 7,63 -7,57 (2 H, m) 7,49 (1 H, d, J= 8,4 Hz) 7,31 -7,26 (1 H, m) 6,94 (1 H, dd, J= 8,2, 1,6 Hz) 6,59 (1 H, tt, J= 54,3, 3,1 Hz) 4,57 (2 H, td, J = 14,9, 3,0 Hz) 4,38 (2 H, d, J= 5,8 Hz) 1,54 -1,47 (2 H, m) 1,38 -1,31 (2 H, m). EM m / z: 686, 688, 690
25 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
68
imagen89 586, 588
Amida del ácido N-(ciclopropilmetil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,0 -10,7 (1 H, s a) 8,8 -8,5 (1 H, s a) 8,36 -8,29 (1 H, m) 8,25 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,89 (1 H, t, J = 5,2 Hz) 7,72 -7,68 (1 H, m) 7,20 (1 H, d, J = 8,1 Hz) 6,97 -6,90 (1 H, m) 6,64 (1 H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz) 6,30 (1 H, tt, J = 54,3, 3,1 Hz) 4,25 (2 H, td, J = 14,8, 3,2 Hz) 4,09 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,00 -2,94 (2 H, m) 1,27 -1,18 (2 H, m) 1,09 -1,02 (2 H, m) 0,85 -0,74 (1 H, m) 0,28 -0,20 (2 H, m) 0,05 -0,02 (2 H, m)
5
10
15
20
25
imagen90
E10706659
26-01-2015
Ejemplo 69
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6metoxi-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 4-acetamido-2-metoxi-5-nitrobenzoato de etilo (4,0 g; 14,9 mmol) y NaOH (40 ml, 1 M ac.; 40 mmol) en EtOH (80 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a t. a. y se añadió agua (20 ml). La mezcla se acidificó mediante HCl (6 M ac.) y el compuesto del subtítulo se retiró por filtración. Rendimiento: 3,0 g (95 %).
(b)
4-Amino-N-(4-bromofenil)-2-metoxi-5-nitrobenzamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 59, etapa (a) usando ácido 4amino-2-metoxi-5-nitrobenzoico (2,0 g; 9,43 mmol), TBTU (3,33 g; 10,4 mmol), TEA (2,9 ml; 20,8 mmol), 4bromoanilina (1,62 g; 9,43 mmol) y DMF (70 ml). Rendimiento: 3,41 g (99 %).
(c)
4,5-Diamino-N-(4-bromofenil)-2-metoxibenzamida
Una mezcla de 4-amino-N-(4-bromofenil)-2-metoxi-5-nitrobenzamida (1,30 g; 3,55 mmol), THF (80 ml) y EtOH (50 ml) se trató con AcOH (3 ml) y se agitó durante 15 min a 100 ºC. A la mezcla caliente, se añadió con cuidado Fe (1,30 g; 23,3 mmol) en porciones y la mezcla resultante se calentó durante 2 h a 100 ºC. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite y se concentró para dar el compuesto del subtítulo en bruto.
(d)
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-metoxi-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (a) usando N-(4-cloro-3isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida ((200 mg; 0,60 mmol) véase el Ejemplo 59, etapa (c)), 4,5-diamino-N-(4-bromofenil)-2-metoxibenzamida (202 mg; 0,60 mmol), DIC (76 mg; 0,60 mmol) y DMF (4 ml). Rendimiento: 63 mg (16 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 11,12 (0,36 H, s, tautómero minoritario) 11,00 (0,57 H, s, tautómero mayoritario) 10,22 -10,14 (1 H, m) 8,94 (0,57 H, s, tautómero mayoritario) 8,76 (0,36 H, s, tautómero minoritario) 8,61 -8,52 (1 H, m) 8,48 -8,41 (1 H, m) 7,86 -7,69 (3 H, m) 7,53 -7,45 (2 H, m) 7,42 -7,35 (1 H, m) 7,21 (0,38 H, s, tautómero minoritario) 7,10 (0,59 H, s, tautómero mayoritario) 6,87 -6,79 (1 H, m) 4,29 (2 H, d, J= 5,8 Hz) 3,93 (3 H, s) 1,49 -1,39 (2 H, m) 1,28 -1,23 (2 H, m). EM m / z: 636, 638, 640 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
imagen91
Ejemplo 70
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropananecarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-1(2-dimetilamino)etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (10,0 g; 54,0 mmol), SOCl2 (20,0 ml; 270 mmol) y DMF (2 -3 gotas) se calentó a reflujo durante 4 h, se concentró y el residuo se disolvió en DCM (25 ml) y se añadió lentamente a una mezcla de 4-bromoanilina (9,3 g; 54,1 mmol) y TEA (11,4 ml; 81,0 mmol) en DCM (50 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a t. a., se concentró, se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso, HCl acuoso (1 M), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 18,0 g (98 %).
(b)
N-(4-Bromofenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)-3-nitrobenzamida
Una mezcla de N-(4-bromofenil)-4-fluoro-3-nitrobenzamida (400 mg; 1,18 mmol) y 2-dimetilamino etilamina (208 mg; 2,36 mmol) en EtOH (5 ml) se agitó durante una noche a 50 ºC. La mezcla se vertió a continuación en NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La recristalización en EtOAc / éter de petróleo dio el compuesto del subtítulo en bruto (560 mg).
(c)
3-Amino-N-(4-bromofenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 2, etapa (b) usando N-(4bromofenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)-3-nitrobenzamida (560 mg; 1,38 mmol), Fe (384 mg; 6,88 mmol), NH4Cl (ac., sat, 10 ml) y EtOH (10 ml). Rendimiento: 475 mg (91 %).
(d)
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil) amino]-metil}-fenilamino)1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (a) usando N-(4-cloro-3isotiocianatobencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida ((222 mg; 0,66 mmol) véase el Ejemplo 59, etapa (c)), 3-amino-N-(4-bromofenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)benzamida (250 mg; 0,66 mmol), DIC (83 mg; 0,66 mmol) y DMF (4 ml). Rendimiento: 151 mg (34 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,37 (1 H, s) 10,22 (1 H, s) 8,39 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 8,10 (1 H, d, J= 1,8 Hz) 8,06 (1 H, d, J= 1,6 Hz) 7,82 -7,71 (3 H, m) 7,53 -7,46 (3 H, m) 7,40 (1 H, d, J= 8,2 Hz) 6,86 (1 H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz) 4,32 -4,21 (4 H, m) 2,74 -2,68 (2 H, m) 2,29 (6 H, s) 1,37 -1,32 (2 H, m) 1,23 -1,19 (2 H, m). EM m / z: 677, 679, 681 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
71
imagen92 664, 666, 668
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-1-(2-metoxietil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,24 (1 H, s) 8,64 (1 H, s) 8,42 (1 H, t, J = 6,0 Hz) 8,21 (1 H, d, J = 2,0 Hz) 8,08 (1 H, d, J = 1,6 Hz) 7,81 -7,74 (3 H, m) 7,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,52 -7,47 (2 H, m) 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 6,88 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz) 4,45 -4,38 (2 H, m) 4,27 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,77 -3,71 (2 H, m) 3,34 (3 H, s) 1,39 -1,34 (2 H, m) 1,25 -1,19 (2 H, m)
Ejemplo 72
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1,1-difluoro-etilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen93
(a) 2-(2-Cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-cloro-3-isotiocianatobencilcarbamato de terc-butilo ((véase el Ejemplo 2, etapa (c)) 974 mg; 3,26
10 mmol) y 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzoato de etilo ((véase el Ejemplo 59, etapa (g)) 894 mg; 3,26 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante una noche a t. a. DIC (411 mg; 3,26 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se recristalizó en EtOAc / éter de petróleo y se lavó con Et2O para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,75 g (99 %).
(b) Ácido 2-(2-Cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H15 benzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2-(2-cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxilato de etilo (1,35 g; 2,50 mmol), NaOH (4 ml; 2 M ac.; 8 mmol) y 1,4-dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a t. a. la mezcla se acidificó a pH ~ 5 -6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se lavó con Et2O para
20 dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,12 g (88 %).
(c) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de ácido 2-(2-cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico (1,12 g; 2,19 mmol), HBTU (831 mg; 2,19 mmol) y TEA (433 mg; 4,38 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 30 min a t. a. y a continuación se añadió a una solución de 4-bromoanilina (377 mg; 2,19 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a t. a., se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,35 g (93 %).
5 (d) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[amino-1-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido N-(4-bromo-fenil-)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butoxicarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,35 g; 2,03 mmol) y TFA (3,47 g; 30,5 mmol) en DCM (75 ml) se agitó durante una noche a t. a. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se basificó a pH ~ 10 y se extrajo con DCM.
10 Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se lavó con una mezcla de Et2O y éter de petróleo para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,15 g (100 %).
(e) Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1,1-difluoro-etilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 72, etapa (c) usando amida del ácido N-(4-bromo
15 fenil)-2-(2-cloro-5-{[amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (170 mg; 0,30 mmol), ácido 2,2-difluoropropanoico (33 mg; 0,30 mmol), HBTU (114 mg; 0,30 mmol), TEA (61 mg; 0,60 mmol) y DMF (3 ml). Rendimiento: 63 mg (32 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,07 (1 H, s) 9,30 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 8,35 (1 H, s) 7,87 -7,82 (1 H, m) 7,73 -7,60 (3 H, m) 7,53 -7,39 (3 H, m) 7,33 -7,27 (1 H, m) 6,99 -6,90 (1 H, m) 6,66 -6,34 (1 H, m) 4,59 -4,44 (2 H,
20 m) 4,30 (2 H,d, J= 5,8 Hz) 3,71 (2,38 H, s, tautómero mayoritario) 3,43 (0,41 H, s, tautómero minoritario) 1,74 (3 H, t, J= 19,6 Hz). EM m / z: 656, 658, 660 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
73
imagen94 688, 690, 692
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-trifluorometil-etil-carbonil)-amino]-metil)-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,06 (1 H, s) 8,86 -8,76 (1 H, m) 8,34 (1 H, s) 7,87 -7,81 (1 H, m) 7,76 -7,59 (3 H, m) 7,53 -7,38 (3 H, m) 7,34 -7,27 (1 H, m) 6,99 -6,88 (1 H, m) 6,67 -6,33 (1 H, m) 4,59 4,43 (2 H, m) 4,35 -4,21 (2 H, m) 3,71 (2,61 H, s, tautómero mayoritario) 3,42 (0,46 H, s, tautómero minoritario) 3,37 -3,30 (1 H, m) 1,25 (3 H, d, J = 7,0 Hz)
74
imagen95 720, 722, 724
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(2-cloro-6-fluorofenilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,11 -9,95 (1 H, m) 9,29 -9,12 (1 H, m) 8,39 (1 H, s) 7,94 -7,81 (1 H, m) 7,76 -7,58 (3 H, m) 7,54 -7,38 (4 H, m) 7,36 -7,20 (3 H, m) 7,12 -7,02 (1 H, m) 6,68 -6,34 (1 H, m) 4,57 -4,39 (4 H, m) 3,71 (2,48 H, s, tautómero mayoritario) 3,43 (0,46 H, s, tautómero minoritario)
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
75
imagen96 703, 705, 707
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-([(1-amino-1-trifluorometil-etilcarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,09 -9,96 (1 H, m) 8,68 (1 H, t, J = 6,2 Hz) 8,32 (1 H, s) 7,85 7,77 (1 H, m) 7,73 -7,58 (3 H, m) 7,53 -7,45 (2 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,33 -7,27 (1 H, m) 6,98 6,91 (1 H, m) 6,66 -6,34 (1 H, m) 4,57 -4,44 (2 H, m) 4,34 -4,20 (2 H, m) 3,70 (2,38 H, s, tautómero mayoritario) 3,42 (0,43 H, s, tautómero minoritario) 2,55 (2 H, s) 1,37 (3 H, s)
76
imagen97 648, 650, 652
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,11 -9,95 (1 H, m) 8,47 (1 H, t, J = 6,2 Hz) 8,41 -8,33 (1 H, m) 7,79 -7,59 (4 H, m) 7,53 -7,47 (2 H, m) 7,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,32 -7,27 (1 H, m) 7,03 -6,96 (1 H, m) 6,66 -6,35 (1 H, m) 6,22 (1 H, s) 4,56 -4,44 (2 H, m) 4,27 (2 H, d, J = 6,2 Hz) 3,70 (2,64 H, s, tautómero mayoritario) 3,43 (0,37 H, s, tautómero minoritario) 1,03 -0,95 (2 H, m) 0,84 -0,77 (2 H, m)
77
imagen98 702, 704, 706
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(1-metil-1-trifluorometiletilcarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,06 (1 H, s) 8,62 -8,50 (1 H, m) 8,35 -8,23 (1 H, m) 7,91 -7,82 (1 H, m) 7,74 -7,63 (3 H, m) 7,53 -7,47 (2 H, m) 7,43 -7,38 (1 H, m) 7,34 -7,28 (1 H, m) 6,95 -6,85 (1 H, m) 6,65 -6,37 (1 H, m) 4,56 -4,47 (2 H, m) 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz) 3,71 (3 H, s) 1,36 (6 H, s)
Ejemplo 78
Amida del ácido N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen99
Una solución de cloruro de pivaloílo (34 mg; 0,28 mmol) en DCM (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico ((véase el Ejemplo 72, etapa (d)) 150 mg; 0,27 mmol), TEA (41 mg; 0,41 mmol) y DCM (2 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante una noche a t. a., se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los
5 extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en EtOAc / éter de petróleo para dar el compuesto del título. Rendimiento: 119 mg (68 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,09 -9,96 (1 H, m) 8,27 (1 H, s) 8,10 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 7,89 -7,84 (1 H, m) 7,75 -7,61 (3 H, m) 7,54 -7,46 (2 H, m) 7,39 (1 H, d, J= 8,2 Hz) 7,33 -7,27 (1 H, m) 6,95 -6,87 (1 H, m) 6,67
6,35 (1 H, m) 4,58 -4,44 (2 H, m) 4,22 (2 H, d, J= 5,8 Hz) 3,70 (2,63 H, s, tautómero mayoritario) 3,42 (0,33 H, s, 10 tautómero minoritario) 1,10 (9 H, s). EM m / z: 648, 650, 652 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
79
imagen100 606, 608, 610
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(metilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,09 -9,96 (1 H, m) 8,45 -8,24 (2 H, m) 7,82 -7,75 (1 H, m) 7,74 -7,59 (3 H, m) 7,53 -7,38 (3 H, m) 7,33 -7,26 (1 H, m) 7,00 -6,91 (1 H, m) 6,68 -6,31 (1 H, m) 4,57 4,43 (2 H, m) 4,21 (2 H, d, J = 6,0 Hz) 3,70 (2,58 H, s, tautómero mayoritario) 3,42 (0,38 H, s, tautómero minoritario) 1,84 (3 H, s)
80
imagen101 632, 634, 636
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(ciclopropilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,09 -9,96 (1 H, m) 8,62 -8,56 (1 H, m) 8,37 (1 H, s) 7,80 -7,76 (1 H, m) 7,73 -7,62 (3 H, m) 7,53 -7,47 (2 H, m) 7,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,33 -7,27 (1 H, m) 6,98 -6,92 (1 H, m) 6,65 -6,35 (1 H, m) 4,55 -4,45 (2 H, m) 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (2,36 H, s, tautómero mayoritario) 3,42 (0,47 H, s, tautómero minoritario) 1,61 -1,53 (1 H, m) 0,69 -0,59 (4 H, m)
81
imagen102 668, 670, 672
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilsulfinil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,10 -9,95 (1 H, m) 8,32 (1 H, s) 8,01 (1 H, s) 7,75 -7,58 (3 H, m) 7,56 -7,36 (3 H, m) 7,35 -7,26 (1 H, m) 7,14 -6,98 (1 H, m) 6,68 -6,33 (1 H, m) 5,84 -5,73 (1 H, m) 4,59 4,42 (2 H, m) 4,24 -4,03 (2 H, m) 3,71 (2,53 H, s, tautómero mayoritario) 3,43 (0,46 H, s, tautómero minoritario) 1,12 (9 H, s)
Ejemplo 82
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilsulfonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen103
5 Una mezcla de amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilsulfinil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg; 0,15 mmol), ácido m-cloroperoxibenzoico (28 mg; 0,16 mmol) y DCM (20 ml) se agitó durante una noche a t. a. La mezcla se basificó a pH ~ 8 -9 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título. Rendimiento: 24 mg (23 %). 200 MHz RMN de 1H
10 (DMSO-d6, ppm) δ 10,06 -10,02 (1 H, m) 7,75 -7,62 (4 H, m) 7,54 -7,44 (4 H, m) 7,27 -7,17 (2 H, m) 6,95 -6,84 (1 H, m) 6,57 -6,49 (1 H, m) 4,58 -4,42 (2 H, m) 4,16 -4,09 (2 H, m) 3,57 -3,51 (3 H, m) 1,29 (9 H, s). EM m / z: 684, 686, 690 [M+H]+.
Ejemplo 83
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-trifluorometil-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}15 fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
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(a) 3-Amino-4-(trifluorometil)benzonitrilo
Un tubo de presión cerrado cargado con 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo (10,0 g; 52,9 mmol) y NH3 líquido (60 ml) se calentó durante 6 días a 90 ºC. El tubo se enfrió a -60 ºC y se abrió. La mezcla se dejó en agitación durante 1
20 h a t. a. El residuo se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc para dar el compuesto del subtítulo en bruto (10,2 g).
(b) N-[5-Ciano-2-(trifluorometil)fenil]-carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 3-amino-4-(trifluorometil)benzonitrilo (10,0 g; 53,7 mmol), DCM (100 ml) y TEA (8,2 ml; 59 mmol) se trató gota a gota con una solución de Boc2O (12,9 g; 59,1 mmol) en DCM (50 ml) a 0 ºC y a continuación se agitó
25 durante una noche. Se añadió otra porción de Boc2O en DCM y DMAP (656 mg; 5,37 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 12 h a t. a., se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 8,50 g (55 %).
(c) N-[5-(Aminometil)-2-(trifluorometil)fenil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 59, etapa (g) usando N-[5ciano-2-(trifluorometil)fenil]-carbamato de terc-butilo (8,5 g; 29,7 mmol), Ra-Ni (174 mg; 2,97 mmol), H2 (5 atm) y THF (60 ml). Rendimiento: 8 g (93 %).
5 (d) N-(3-Amino-4-(trifluorometil)-bencil)-1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 72, etapa (c) y el Ejemplo 72, etapa (d) usando N-[5-(aminometil)-2-(trifluorometil)fenil]-carbamato de terc-butilo (2,09 g; 7,20 mmol), ácido 1(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico (1,11 g; 7,20 mmol), HBTU (2,73 g; 7,20 mmol), TEA (2,19 g; 21,6 mmol), DMF (25 ml), TFA (10 ml) y DCM (50 ml). Rendimiento: 1,8 g (77 %).
10 (e) N-(4-Trifluorometil-3-isotiocianato-bencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida
Una mezcla de N-(3-amino-4-(trifluorometil)-bencil)-1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxamida (1,60 g; 4,90 mmol), tionocarbonato de di-(2-piridilo) (1,71 g; 7,36 mmol) y THF (40 ml) se agitó en un tubo de presión durante 2 días a 60 ºC. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,29 g (72 %).
15 (f) Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-trifluorometil-5-{[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (a) usando N-(4trifluorometil-3-isotiocianato-bencil)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida (184 mg; 0,50 mmol), 5-amino-N-(4bromofenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)benzamida (200 mg; 0,50 mmol), DIC (63 mg; 0,50 mmol) y DMF (4
20 ml). Rendimiento: 59 mg (16 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,62 (0,57 H, s, tautómero mayoritario) 10,09 -9,96 (1 H, m) 8,47 -8,41 (0,38 H, m, tautómero minoritario) 8,36 -8,28 (1 H, m) 7,72 -7,61 (3 H, m) 7,58 7,47 (3 H, m) 7,36 -7,28 (1 H, m) 7,12 -6,84 (2 H, m) 6,67 -6,35 (1 H, m) 4,58 -4,45 (2 H, m) 4,34 -4,25 (2 H, m) 3,64 (0,96 H, s, tautómero minoritario) 3,41 (1,93 H, s, tautómero mayoritario) 1,31 -1,17 (4 H, m). EM m / z: 734, 736 [M+H]+.
25 Ejemplo 84
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-{[(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino]metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-N
(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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(a) 4-Cloro-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo
30 Una mezcla de 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (4,62 g; 29,7 mmol) en H2SO4 conc. (42 ml) se trató gota a gota con HNO3 conc. (3,9 ml) a 1 -2 ºC. Después de agitar a 1 -2 ºC durante 2 h la mezcla se vertió en hielo y se filtró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 5,18 g (87 %).
(b) 4-Cloro-2-fluoro-5-isotiocianatobenzonitrilo
Se pasó H2 a través de una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (1,0 g; 5,0 mmol) y Ra-Ni (29 mg, 0,50 mmol) en THF (50 ml) durante 6 h. La mezcla se filtró a través de celite. Se añadió CSCl2 (2,29 g; 19,9 mmol), K2CO3 (3,45 g; 25,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a t. a. y se concentró. El residuo se
5 purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 840 mg (79 %).
(c) 2-[(2-Cloro-5-ciano-4-fluorofenil)-amino]-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (a) usando 4-cloro2-fluoro-5-isotiocianatobenzonitrilo (270 mg; 1,27 mmol), 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-N-((trans)-4
10 (trifluorometil)ciclohexil)benzamida [502 mg; 1,27 mmol, preparada a partir de ácido 4-trans-trifluorometilciclohexilamina y 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico de forma análoga al Ejemplo 66, etapa (f + g)], DIC (160 mg; 1,27 mmol) y DMF (10 ml). Rendimiento: 210 mg (29 %).
(d) 2-[5-(Aminometil)-2-cloro-4-fluoro-fenil]amino-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
15 El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 3d, usando 2-[(2-cloro-5-ciano-4-fluorofenil)amino]-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (210 mg; 0,37 mmol), Ra-Ni (3 mg), H2 (5 atm) y THF (10 ml). Rendimiento: 150 mg (70 %).
(e) 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-{[(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino]metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metilN-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 72, etapa (c) usando 2-[5(aminometil)-2-cloro-4-fluoro-fenil]amino-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida (150 mg; 0,26 mmol), ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico (40 mg; 0,26 mmol), HBTU (99 mg; 0,26 mmol), TEA (53 mg; 0,52 mmol) y DMF (4 ml). Rendimiento: 39 mg (21 %). 400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 8,40 (1 H, t, J= 5,8 Hz) 8,32 (1 H, s) 7,90 -7,82 (2 H, m) 7,78 -7,74 (1 H, m) 7,44 (1
25 H, d, J= 9,6 Hz) 7,23 -7,19 (1 H, m) 6,63 -6,34 (1 H, m) 4,51 -4,40 (2 H, m) 4,29 (2 H, d, J= 5,8 Hz) 3,78 -3,65 (4 H, m) 2,28 -2,17 (1 H, m) 2,03 -1,97 (2 H, m) 1,91 -1,85 (2 H, m) 1,39 -1,19 (8 H, m). EM m / z: 714, 716 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
85
imagen106 718, 720, 722
N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-5-{[(1-trifluorometilciclopropanocarbonil) amino]metil}fenilamino)-6(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
400 MHz RMN de 1H (DMSO-d6, ppm) δ 10,09 -9,94 (1 H, m) 8,46 -8,22 (2 H, m) 7,84 (1 H, d, J = 7,6 Hz) 7,73 -7,61 (3 H, m) 7,53 -7,42 (3 H, m) 7,31 -7,27 (1 H, m) 6,66 -6,36 (1 H, m) 4,55 -4,46 (2 H, m) 4,29 (2 H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3 H, s) 1,39 -1,19 (4 H, m)
Ejemplo 86
Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
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5 (a) 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoato de etilo
Una solución 2 N de metilamina en THF (11,5 ml, 23,0 mmol) se añadió a -5 ºC a 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo (2,50 g, 10,8 mmol) en 20 ml de THF y el baño de refrigeración se retiró. Después de 15 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío, se añadieron 50 ml de DCM, la fase orgánica se lavó con agua y se secó con MgSO4. Después de la concentración a vacío, el producto en bruto se trituró con etanol para dar el producto
10 cristalino. Rendimiento: 1,72 g (66 %); EM m / z: 243 [M+H]+.
(b) 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzoato de etilo
Se añadió KOtBu (0,26 g, 95 %, 2,39 mmol) a una mezcla de 2,2-difluoroetanol (0,16 ml, 2,48 mmol) y 10 ml de THF. Se agitó durante 15 min, se añadió 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoato de etilo (0,40 g, 1,65 mmol) y esta 15 se agitó durante 3 d. La mezcla se diluyó con agua, se concentró a vacío y el producto en bruto se recogió por filtración. Rendimiento: 0,47 g (94 %); TLC: gel de sílice, PE / EtOAc 60 : 40, Rf = 0,35.
(c) 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-amino-benzoato de etilo
Se hidrogenó 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-nitro-benzoato de etilo (0,47 g, 1,54 mmol) con Pd al 10 % / C (50 mg) en 15 ml de MeOH durante 18 h (H2 50 psi), se filtró y se concentró. Rendimiento: 0,35 g (83 %); TLC: gel de 20 sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,4.
(d) 2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)amino]metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilamino-5-amino-benzoato de etilo y N-(4cloro-3-isotiocianatobencil)-2,2-dimetilpropionamida con DIC en DMF a t. a. de forma análoga al ejemplo 72a. El 25 material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
(e) Ácido 2-(2-Cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)amino]metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5carboxílico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)amino]metil}fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de etilo en bruto con NaOH de forma análoga al ejemplo 2 g. 30 Rendimiento: (85 % para dos etapas); TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,2. EM m / z: 495 / 497 [M+H]+.
(f) Amida del ácido N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)amino]metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y 3-cloro-4-fluoro-anilina con HATU y TEA en THF de forma análoga al ejemplo 3e y se purificó por cromatografía ultrarrápida. Rendimiento: (57 %); TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,2. HPLC Rt = 1,40 min (procedimiento A) EM m / z: 622 / 624 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
87
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Amida del ácido N-(ciclopropilmetil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,25. HPLC Rt = 1,23 min (procedimiento A)
88
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Amida del ácido N-(2,2-dimetilciclopropil-metil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-(2,2-difluoro-etoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,32.
89
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Amida del ácido N-(ciclobutilmetil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 9 : 1, Rf = 0,62.
90
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Amida del ácido N-(3-fenilpropargil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2difluoroetoxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,3. HPLC Rt = 1,34 min (procedimiento A)
Ejemplo 91
2-({5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
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5 (a) Amida del ácido 3-nitro-4-trifluorometil-benzoico
Se añadió cloruro de 3-nitro-4-trifluorometil-benzoílo (5,32 g, 21 mmol) en 30 ml de THF gota a gota en 30 ml de amoniaco conc. La mezcla se agitó durante una noche, se filtró y el precipitado se lavó con agua. Rendimiento: 3,05 g (62 %); EM m / z: 233 [M+H]-. TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,3.
(b) 3-Nitro-4-trifluorometil-bencilamina
10 Una solución 1 M de borano en THF (51 ml, 51 mmol) se añadió a 0 ºC a amida del ácido 3-nitro-4-trifluorometilbenzoico (3,00 g, 12,8 mmol) en 50 ml de THF y esta se agitó durante 3 días. Se añadió con cuidado metanol y esta se agitó durante 30 min a t. a. y 2 h a reflujo. Después, se concentró a vacío; se añadió NaOH (pH 8) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para formar el compuesto del subtítulo en bruto.
15 (c) N-(3-Nitro-4-trifluorometilbencil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-nitro-4-trifluorometil-bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en bruto de forma análoga al ejemplo 2a. TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,73. EM m / z: 321 [M+H]+.
(d) N-(3-Amino-4-trifluorometil-bencil)carbamato de terc-butilo
20 El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(3-nitro-4-trifluorometilbencil)carbamato de terc-butilo con hierro en polvo de forma análoga al ejemplo 2b. TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,51. EM m / z: 291 [M+H]+.
(e) N-(3-isotiocianato-4-trifluorometil-bencil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(3-amino-4-trifluorometilbencil)carbamato de terc-butilo con 1,1’25 tiocarbonildi-2-piridona de forma análoga al ejemplo 1d Rendimiento: 86 %; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,8.
(f) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-metoxi-4-amino-5-nitrobenzoico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de ácido 2-metoxi-4-amino-5-nitro benzoico y trans-4trifluorometilciclohexilamina con TBTU y TEA en DMF de forma análoga al ejemplo 3e. Rendimiento: cuantitativo; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 9 : 1, Rf = 0,68.
5 (g) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-metoxi-4,5-diaminobenzoico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-metoxi-4amino-5-nitrobenzoico con Ra-Ni de forma análoga al ejemplo 59 g. Rendimiento: 99 %; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 9: 1, Rf= 0,40.
(h) 2-({5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)10 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-metoxi-4,5diaminobenzoico y N-(3-isotiocianato-4-trifluorometil-bencil)carbamato de terc-butilo con DIC de forma análoga al ejemplo 72a. Rendimiento: 77 %; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,3. EM m / z: 630 [M+H]+.
15 Ejemplo 92
2-({5-[(2-Amino-3,3,3-trifluoro-propionil)amino]metil}-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometilciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
imagen113
(a) 2-(5-Aminometil-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-520 carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-({5-[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-trifluorometil-fenilamino)-6metoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida y HCl 6 M en THF de forma análoga al ejemplo 2e. Rendimiento: 76 %; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH / NH3 ac. 90 : 10 : 1, Rf = 0,2. EM m / z: 530 [M+H]+.
25 (b) 2-(5-{[(2-terc-Butoxicarbonilamino-3,3,3-trifluoro-propionil)amino]metil}-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida y ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3,3,3trifluoropropiónico con TBTU, y TEA en THF de forma análoga al ejemplo 3e.
30 Rendimiento: 70 %; HPLC Rt = 1,38 min (procedimiento A). TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5 : 1, Rf = 0,3. EM m / z: 755 [M+H]+.
(c) 2-({5-[(2-Amino-3,3,3-trifluoropropionil)amino]metil}-2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometilciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-{[(2-terc-Butoxicarbonilamino-3,3,3-trifluoro-propionil)amino]metil}
35 2-trifluorometil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida y HCl 6 M en THF de forma análoga al ejemplo 2e. Rendimiento: 99 %; HPLC Rt = 1,23 min (procedimiento A). TLC: gel de sílice, DCM / EtOH / ac. NH3 95 : 5 : 1, Rf = 0,55. EM m / z: 655 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han 40 descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
93
imagen114 666
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2-trifluorometil-5-{[(1trifluorometilciclopropanocarbonil)amino]-metil}fenilamino)-6-metoxi-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH / ac. NH3 90 : 10 : 1, Rf = 0,65. HPLC Rt = 1,32 min (procedimiento A)
94
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Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2-trifluorometil-5-{[(1-hidroxiciclopropanocarbonil) amino]-metil}-fenilamino)-6-metoxi-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH / ac. NH3 90 : 10 : 1, Rf = 0,55. HPLC Rt = 1,22 min (procedimiento A)
Ejemplo 95
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1-metil-2-(2-trifluorometil-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen116
(a) 3-Amino-4-trifluorometil-bencilamina
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-amino-4-trifluorometil-bencil)carbamato de terc-butilo y HCl 6 M en THF de forma análoga al ejemplo 2e.
Rendimiento: 99 %; HPLC Rt = 0,68 min (procedimiento A). EM m / z: 191 [M+H]+.
(b) N-(3-Amino-4-trifluorometil-bencil)-pivaloil amida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino-4-trifluorometil-bencilamina y cloruro de pivaloílo con TEA de forma análoga al ejemplo 1 b. 5 Rendimiento: 96 %; HPLC Rt = 1,31 min (procedimiento A). EM m / z: 275 [M+H]+.
(c) N-(3-Isotiocianato-4-trifluorometil-bencil)-pivaloilamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(3-amino-4-trifluorometil-bencil)-pivaloil amida con 1,1’tiocarbonildi-2-piridona de forma análoga al ejemplo 1d. Rendimiento: 72 %; TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,75.
10 (d) 5-Nitro-2-fluoro-4-(metilamino)-N-(trans-4-trifluorometilo-ciclohex-1-il)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 4-trans-trifluorometil-ciclohexilamina y ácido 2-fluoro-4(metilamino)-5-nitrobenzoico con DIPEA y TBTU de forma análoga al ejemplo 3e. Rendimiento: 70 %; HPLC Rt = 1,44 min (procedimiento A). EM m / z: 364 [M+H]+.
(e) 5-Nitro-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida
15 El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 5-nitro-2-fluoro-4-(metilamino)-N-(trans-4-trifluorometilo-ciclohex-1il)-benzamida y 2,2-difluoroetanol con KOtBu de forma análoga al ejemplo 86b. Rendimiento: 89 %; HPLC Rt = 1,47 min (procedimiento A). EM m / z: 426 [M+H]+.
(f) 5-Amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 5-nitro-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-N-(trans-4-trifluorometil20 ciclohex-1-il)-benzamida, hidrógeno y Pd / C de forma análoga al ejemplo 86c. Rendimiento: 98 %; HPLC Rt = 1,24 min (procedimiento A). EM m / z: 396 [M+H]+.
(g) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1-metil-2-(2-trifluorometil-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-4-(metilamino)-N-(trans-4
25 trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida y N-(3-isotiocianato-4-trifluorometil-bencil)-pivaloilamida de forma análoga al ejemplo 72a. Rendimiento: 51 %; HPLC Rt = 1,38 min (procedimiento A). EM m / z: 678 [M+H]+. TLC: gel de sílice, DCM / EtOH
95 : 5, Rf= 0,3.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma análoga a los procedimientos de preparación que se han 30 descrito en lo que antecede en detalle.
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
96
imagen117 664
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2-trifluorometil-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,25. HPLC Rt = 1,35 min (procedimiento A)
(continuación)
Ej.
Estructura química EM m / z [M+H]+
Nombre
RMN de 1H
97
imagen118 626
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1-metil-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}fenilamino)-6-(2-fluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
HPLC Rt = 1,32 min (procedimiento A)
98
imagen119 662
Amida del ácido N-(trans-4-Trifluorometil-ciclohex-1-il)-1-metil-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]metil}-fenilamino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 95 : 5, Rf = 0,43. HPLC Rt = 1,37 min (procedimiento A)
Ejemplo 99
Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2-metoxi-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6cloro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen120
(a) N-(3-Amino-4-metoxi-bencil)-pivaloil amida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino-4-metoxi-bencilamina y cloruro de pivaloílo con TEA de forma análoga al ejemplo 1b. Rendimiento: 30 %; EM m / z: 237 [M+H]+.
5 (b) N-(3-Isotiocianato-4-metoxi-bencil)-pivaloilamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-(3-amino-4-metoxi-bencil)-pivaloil amida con 1,1’-tiocarbonildi-2piridona de forma análoga al ejemplo 1d. Rendimiento: 99 %; EM m / z: 279 [M+H]+.
(c) 5-Nitro-2-cloro-4-fluoro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida
10 El compuesto del subtítulo se preparó a partir de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoico -que se convirtió en el cloruro de ácido correspondiente con cloruro de tionilo -y 4-trans-trifluorometil-ciclohexilamina de acuerdo con el ejemplo 70a. Rendimiento: 100 %; EM m / z: 369 [M+H]+.
(d) 5-Nitro-2-cloro-4-amino-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida
15 Se añadió amoniaco conc. (0,8 ml) en porciones a -10 ºC a una mezcla de 5-nitro-2-cloro-4-fluoro-N-(trans-4trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida (0,20 g, 0,54 mmol) y 10 ml de THF y esta se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se concentró a vacío El residuo se trituró con agua y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del subtítulo en bruto (EM m / z: 366 [M+H]+).
(e) 4,5-Diamino-2-cloro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida
20 Se hidrogenó 5-nitro-2-cloro-4-amino-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida con Ra-Ni de forma análoga al ejemplo 66 g. El material en bruto se usó directamente sin purificación adicional.
(f) Amida del ácido N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-2-(2-metoxi-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)6-cloro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto se preparó a partir de 4,5-diamino-2-cloro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-benzamida y N-(325 isotiocianato-4-metoxi-bencil)-pivaloilamida de forma análoga al ejemplo 72a. Rendimiento: 32 %; EM m / z: 580 [M+H]+.
Ejemplo 100
Amida del ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)-amino]-metil}-fenilamino)-6-(2,2-difluoro-etoxi)-1(2,2-difluoroetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen121
Se acoplaron 2-(2-cloro-5-{[(terc-butilcarbonil)amino]metil}fenilamino)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(2,2-difluoroetil)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de etilo (preparado de forma análoga al ejemplo 86 a-d) y 4-bromoanilina usando trimetilaluminio de forma análoga al ejemplo 59i. Rendimiento: (57 %). TLC: gel de sílice, DCM / EtOH 9 : 1, Rf = 0,6. EM m / z: 698 [M+H]+.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general I
    imagen1
    uno de X e Y representa -N(R6)-; y el otro representa -N=; uno de Z1 , Z2 y Z3 representa, de forma independiente, -C(R7)= o -N=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan C(R7)=; Q2 , Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N=; R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1-3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3; R2 , R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3; Ra , Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo heterocicloalquileno de 4 -6 miembros; Rc representa hidrógeno o alquilo C1-3; W representa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-o -C(O)NRd-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRcpor medio de un átomo de carbono o de azufre; Rd representa hidrógeno o alquilo C1-3; M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -Salquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C02, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3)]; R5 representa hidrógeno; o alquilo C1-3; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-5, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2 o cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, alquilo C1-3, -OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2); cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-2-O-, (en estos últimos seis grupos los fragmentos alquilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NHalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); L representa -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)-o -N(R8)C(O)O-; A representa hidrógeno, alquilo C1-8, alquinilo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-3, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros-alquilo C0-3-, heteroaril-alquilo C1-3-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b;
    o
    A-L-juntos representan uno de los siguientes grupos
    imagen2
    en los que
    V representa un enlace, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de oxígeno, un grupo -NH-oN(alquilo C1-3)-y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1-3; cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -OH, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-6, alquilo C1-6, (en estos últimos cuatro grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -Oalquilo C1-3) o arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)]; cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, O-alquilo C1-3);
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  2. 2.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula la
    en la que A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R6 , Ra , Rb , Rc , W, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  3. 3.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula Ib
    imagen3
    imagen4
    en la que A, L, M, Q2 , Q3 , Q4 , R1 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc, W tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula Ic
    imagen5
    en la que A, L, M, R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , Ra , Rb , Rc , W, Z1 , Z2 , Z3 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  5. 5.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula Id
    en la que A, L, M, R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , R7 , Ra , Rb , Rc , W tienen el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1, las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  6. 6.
    Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    imagen6
    W representa -C(O)-, -S(O)2-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc-por medio de un átomo de carbono o de azufre;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: flúor, -OH, -CN, -NH2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo [este último grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, Oalquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -CN, -O-alquilo C1-3, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, -O-alquilo C1-3);
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    R6 representa hidrógeno; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  9. 9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    R2 , R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, flúor, cloro-o -CH3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  10. 10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    L representa -C(O)NH-o -S(O)2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  11. 11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    cada R7 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 -5 miembros-alquilo C0-2-O-(en estos últimos tres grupos los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -O-alquilo C1-3 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  12. 12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    A representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 -6 miembros,
    cicloalquilo C3-6-alquilo C0-2-, heterocicloalquilo de 4 -6 miembros-alquilo C0-2, fenil-alquilo C1-3-, heteroarilo de 5 6 miembros-alquilo C1-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo, tienilo 5
    10
    15
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    25
    30
    35
    40
    45
    y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9b; cada R9a representa, de forma independiente, flúor, fenilo, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-4, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor; cada R9b representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-2, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más flúor;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  13. 13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
    M representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 -6 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, -CF3, alquilo C1-2, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1;
    o fenilo, heteroarilo de 5 -6 miembros ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de entre flúor, cloro, metilo, -CF3, -OCH3;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  14. 14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a saber compuestos de fórmula Ie
    imagen7
    en la que
    A representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilpropargilo, fenilo, cicloalquilo C3-6-alquilo C0-2-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-2, pirrolidinil-alquilo C0-2, piperidin-alquilo C0-2, piridil-alquilo C1-2-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil-y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b; cada R9a representa, de forma independiente, flúor, alquilo C1-2, -O-alquilo C1-4, en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; cada R9b representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo, L representa -C(O)NH-o -S(O)2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva; W representa -C(O)-, -S(O)2-; M representa alquilo, cicloalquilo C3-6, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, CF3, alquilo C1-2, ciclopropil-metilo; o representa oxetanilo o tetrahidrofuranoílo, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con un grupo CH3-;
    o fenilo, tienilo ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de entre flúor o cloro, R1 representa flúor, cloro, bromo, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3; R4 representa hidrógeno o flúor; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5-alquilo C0-1, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2; R7-22 representa hidrógeno, halo, -O-alquilo C1-5, en este último grupo el alquilo esopcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
    R7-Z1
    y R7-Z3 representan, de forma independiente, hidrógeno o flúor;
    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  15. 15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a saber
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    las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
  16. 16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como productos 5 farmacéuticos.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en la prevención y / o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas.
    10 19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la afección a tratar y / o prevenir es dolor.
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