ES2530223T3 - Combinación de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar la diabetes - Google Patents

Abstract

Una composición para el uso como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, en la que el compuesto de fórmula (I) se define como sigue:**Fórmula** en la que R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, indican H o A, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, alquenilo que tiene 2-6 átomos de C, alquinilo que tiene 2-6 átomos de C, Ar o Het, R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, indican H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R5 y R6 juntos también indican alquileno que tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en el que 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH, Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido mediante Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA, Het indica un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tricíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos mediante Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o >=O (oxígeno carbonílico), A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que se pueden reemplazar 1-7 átomos de H por F, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Hal indica F, Cl, Br o I, m indica 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y n indica 0, 1 ó 2.

Description

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como portadores de medicamentos con selección del objetivo. Tales polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)polilisina, sustituidos con radicales palmitoílo. Los compuestos se pueden acoplar además a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para llevar a cabo la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo poli(ácido láctico), poli-épsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Se pueden administrar formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica en forma de esparadrapos independientes para obtener un contacto prolongado e íntimo con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, los ingredientes activos se pueden administrar desde el esparadrapo mediante iontoforesis, como se describió en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica. En el caso de la formulación para proporcionar una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de crema parafínica o miscible con el agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular para proporcionar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica al ojo incluyen gotas oculares, en las que los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas. Para la preparación de supositorios, los principios activos se mezclan de una manera que se conoce por sí misma con un constituyente base adecuado, tal como polietilen glicol o glicéridos semi-sintéticos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micras, que se administra de la manera en la que se toma el rapé, es decir, mediante la inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración en forma de spray nasal o gotas nasales con un líquido como vehículo abarcan las disoluciones de ingrediente activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación abarcan vahos o polvos finamente particulados, que se pueden generar mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores. La insulina y el compuesto de fórmula (I) se pueden administrar mediante inhalación. La eficacia de la inhalación de insulina se discute especialmente en Skyler et al. (2001) Lancet 357(9253): 331-335. Por ejemplo, los aerosoles y los métodos de inhalación desarrollados por Inhale Therapeutic Systems, CA, y descritos en el documento US 5.997.848 hacen posible optimizar la absorción y la reproducibilidad de la dosis administrada.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar en forma de óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes unidosis o multidosis, por ejemplo viales y ampollas selladas, y almacenarlas en estado liofilizado, de forma que solamente es necesaria la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. La composición que comprende insulina se destina preferiblemente a la administración parenteral, más en particular mediante inyección.

Es innecesario decir que, además de los constituyentes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden comprender también otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender aromas.

En una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se administra de manera oral o parenteral, más preferiblemente de manera parenteral, lo más preferiblemente en forma de una solución para inyección para administración parenteral. En particular, los ingredientes activos se proporcionan en una forma soluble en agua, tal como sales farmacéuticamente aceptables, lo que significa incluir sales de adición de ácido y de base. Además, los ingredientes activos de la invención y las sales de los mismos se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender agentes auxiliares, tales como proteínas portadoras (p.ej. albúmina sérica), lubricantes, conservantes, estabilizantes, rellenos, agentes quelantes, antioxidantes, disolventes, agentes aglutinantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsionantes, sales (para influir en la presión osmótica), sustancias tamponadoras, colorantes, aromatizantes y una o más sustancias activas adicionales, por

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dosis entre sí, la inscripción y/o los colores de manera conocida por sí misma, de forma que los momentos para tomar los componentes individuales (régimen de dosis) de las dos unidades de dosis sean evidentes para un paciente. Esta combinación libre tiene el beneficio de asignar individualmente una cantidad eficaz de insulina y una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) al paciente. Otra posibilidad es el suministro de preparaciones individuales de insulina y de dicho compuesto, es decir, que sean medicamentos independientes. Las preparaciones individuales se convierten para que contengan las cantidades necesarias de ingrediente para la combinación inventiva. Se proporcionan las instrucciones correspondientes en el prospecto del envase que se refieren a la administración combinada del medicamento respectivo.

Además, la invención se puede poner en práctica en forma de un envase farmacéutico que comprende como ingredientes activos una cantidad eficaz de insulina, junto con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una primera unidad de dosis, y una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, junto con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una segunda unidad de dosis, en particular para llevar a cabo el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o para monitorizar las enfermedades que están asociadas a la RI. El envase de la invención puede incluir un artículo que comprende instrucciones escritas o que dirige al usuario a instrucciones escritas sobre cómo poner en práctica el método de la invención. La enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva que se refiere a la composición y a su administración se considera válida y aplicable sin limitaciones con respecto al envase farmacéutico, si es oportuno.

La invención también se refiere al uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) como se define según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que están asociadas a la RI. Además, la invención se refiere al uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) como se define según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la monitorización de enfermedades que están asociadas a la RI. El medicamento se puede usar para prevenir el inicio de enfermedades asociadas a la RI por adelantado o para tratar la presentación y la continuación de los síntomas. Las enfermedades a las que se refiere la invención son preferiblemente diabetes y/o las enfermedades relacionadas con la misma, y estas últimas se seleccionan más preferiblemente del grupo de síndrome metabólico, nefropatía diabética y neuropatía. Además, la enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva que se refiere a la composición inventiva es válida y aplicable sin limitaciones con respecto al uso de la composición y de sus sales para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y la terapia de dichas enfermedades.

También es un objetivo de la presente invención el uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para la mejora de la homeostasis de la glucosa. En la presente memoria, la "mejora" se refiere a los valores de parámetros que superan la lectura inicial, dentro de un intervalo estadístico normal provocado por el método de medida, y por el hecho de que hay implicado un organismo vivo. La tolerancia a la glucosa y/o la secreción de insulina en respuesta a la glucosa representan los parámetros preferidos para determinar la homeostasis de la glucosa, en la que el incremento de uno o ambos parámetros indica una homeostasis incrementada de la glucosa. La tolerancia a la glucosa y/o la secreción de insulina, en particular la secreción de insulina, se incrementan preferiblemente en al menos un 10 %, más preferiblemente al menos un 20 %, y lo más preferiblemente al menos un 30 %. Tal incremento se obtiene preferiblemente si el compuesto de fórmula (I) se proporciona para la administración en un intervalo de dosis de 25 a 200 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente en un intervalo de dosis de 75 a 150 mg por kg de peso corporal. El uso se puede llevar a cabo en modelos in vitro o in vivo. El uso in vitro se aplica preferiblemente a muestras de seres humanos que padecen RI, más preferiblemente DMID o DMNID. Por ejemplo, el ensayo de varios compuestos de fórmula (I) y/o mezclas con insulina hace posible la selección de la composición que sea más adecuada para el tratamiento del sujeto mamífero. La proporción de dosis in vivo del derivado elegido se preajusta de manera ventajosa a la gravedad de la RI de las células específicas respectivas con respecto a los datos in vitro. Por lo tanto, la eficacia terapéutica se incrementa notablemente. Además, la enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva que se refiere a la composición de la invención se considera válida y aplicable sin limitaciones con respecto al uso del compuesto para la disminución de la RI, si es oportuno.

La invención se dirige más en particular hacia el uso como se definió anteriormente, en el que la insulina y el compuesto de fórmula (I) están en formas adecuadas para la administración simultánea. De manera alternativa, la invención se dirige también hacia el uso como se definió anteriormente, en el que la insulina y el compuesto de fórmula (I) están en formas adecuadas para la administración secuencial.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para tratar las enfermedades que están asociadas a la resistencia a la insulina, en el que se administra una cantidad eficaz de insulina en combinación con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo a un mamífero que necesita tal tratamiento. Los mamíferos a tratar son especialmente seres humanos. El tratamiento preferido es una administración oral o parenteral. El tratamiento de los pacientes que padecen DMID o DMNID, o de las personas que corren el riesgo de desarrollar tales enfermedades en base a una RI existente, por medio de la aplicación combinada de insulina y un compuesto de triazina mejora la sensibilidad a la insulina de todo el organismo y mejora la RI en estos individuos. Tal mejora se obtiene preferiblemente si el

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