ES2531547T3 - Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores - Google Patents

Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores Download PDF

Info

Publication number
ES2531547T3
ES2531547T3 ES10012266.2T ES10012266T ES2531547T3 ES 2531547 T3 ES2531547 T3 ES 2531547T3 ES 10012266 T ES10012266 T ES 10012266T ES 2531547 T3 ES2531547 T3 ES 2531547T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cells
taurolidine
compound
mammal
neoplastic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10012266.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Calabresi
James Darnowski
James Costin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Geistlich Pharma AG
Original Assignee
Geistlich Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27389609&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2531547(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Geistlich Pharma AG filed Critical Geistlich Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2531547T3 publication Critical patent/ES2531547T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de la taurolidina o el taurultamo para su uso en un método seleccionado de: (i) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad inductora de la apoptosis de dicho compuesto; (ii) un método para inducir la muerte apoptótica de una célula neoplásica, que comprende poner en contacto células neoplásicas y células normales con dicho compuesto a una concentración suficiente para inducir la muerte de dichas células neoplásicas preferentemente frente a dichas células normales; (iii) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica autóloga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto; (iv) un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica resistente a un fármaco en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto; (v) un método para matar una célula neoplásica en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende dicho compuesto, y en el que dicha composición se administra para que se ponga en contacto directamente con la superficie de dicha célula neoplásica a una dosis suficiente para inducir la muerte de la célula neoplásica por apoptosis; (vi) un método para purgar una población de células de médula ósea de células neoplásicas ex vivo, que comprende poner en contacto dicha población con una composición que comprende dicho compuesto; en el que dicha células neoplásica es un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer gástrico.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10012266
26-02-2015
cancerosas pero no de células control normales de la misma manera que la taurolidina. La actividad citotóxica del taurultamo es aproximadamente 75% de la actividad observada con la taurolidina. Estos datos confirman que una clase de compuestos, definida por la capacidad de liberar un resto metilo, ejerce un efecto citotóxicos potente y específico sobre células cancerosas. Los datos también indican que el efecto citotóxico es directamente proporcional al número de moléculas de metilol liberadas por molécula de compuesto que contiene metilol.
La muerte apoptótica puede distinguirse de la muerte por otros mecanismos utilizando métodos conocidos en la técnica. Otro reflejo temprano de la inducción de la apoptosis es la ruptura de la proteína poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) por las caspasas celulares. Se realizaron estudios basados en una transferencia Western para determinar si la exposición a la taurolidina produce la ruptura de PARP. Los resultados revelan que la ruptura de PARP no es evidente en células 3T3 cuando se exponen al mismo régimen de taurolidina. También se detectó apoptosis utilizando métodos conocidos, tales como la determinación de la activación de caspasas, las proporciones de bax/bcl12 y las interacción de fas y fas-I. Se emplean otros métodos para distinguir entre la apoptosis y la necrosis (por ejemplo, un método basado en la fluorescencia descrito en la patente de EEUU n.º 5.976.822) para determinar el mecanismo de la muerte o la dosis en la que un compuesto induce la apoptosis comparada con la necrosis.
También se evalúa la actividad antitumoral de un compuesto utilizando un ensayo colorimétrico MTS convencional. Los resultados obtenidos con diversos tipos de células tumorales (células primarias o líneas celulares) se comparan con los obtenidos utilizando células normales. Se calcula la viabilidad de las células en cada línea celular midiendo la conversión celular de una sal de tetrazolio después de incubar las células en una disolución que contiene un compuesto de ensayo en una placa de 96 pocillos. Los valores de CI50 obtenidos utilizando el mismo compuesto de ensayo sobre celúlas normales y células de una línea de células tumorales concreta se comparan, y su proporción (CI50 de células normales/CI50 de células cancerosas) indica la selectividad de cáncer del compuesto de ensayo. Un aumento en la proporción de CI50 de células normales/CI50 de células cancerosas refleja una mayor selectividad del compuesto de ensayo para matar a las células cancerosas.
También se evalúa la actividad antitumoral de un compuesto in vivo utilizando, por ejemplo, un ensayo de regresión de xenoinjertos tumorales. Por ejemplo, animales que portan tumores establecidos se tratan con un compuesto de ensayo durante un periodo de tres semanas. Se controla el crecimiento de los tumores y la salud general del animal durante el tratamiento de tres semanas y durante dos semanas más después del tratamiento para determinar si se produce un recrecimiento del tumor. Se determina la actividad antineoplásica de la taurolidina en ratones atímicos ("nude") que portan xenoinjertos avanzados y/o metastásicos. Se evalúan regímenes de una única dosis y de múltiples dosis de taurolidina en ratones atímicos ("nude"). Después de la identificación de los regímenes de dosis, se evalúa la actividad antineoplásica en ratones atímicos ("nude") que portan xenoinjertos de células cancerosas humanas, por ejemplo, tumores de ovario, próstata, colon, pancreáticos, de mama y glioma.
Los siguientes ejemplos demuestran la actividad anticáncer en una diversidad de líneas celulares, que incluyen células de cáncer de próstata y pulmón, según la invención.
Ejemplo 1: Evaluación citotóxica y mecanística de agentes antineoplásicos
Se descubrió que la taurolidina es activa para inhibir el crecimiento de una diversidad de líneas de células tumorales humanas in vitro. Se emplearon las línes de células de tumor de ovario humanas PA-1 y SKOV-3 y de fibroblastos murinos NIH-3T3 para determinar el mecanismo de la actividad antitumoral. Los estudios revelaron que este efecto estaba asociado con alteraciones en la estructura del ADN, los componentes de la membrana celular y la ruptura de proteínas, que son coherentes con la inducción de la apoptosis específicamente en células tumorales.
La evaluación antineoplásica de la taurolidina en ratones atímicos que portan xenoinjertos intraperitoneales de tumores de ovario humanos demuestra que este agente inhibe significativamente el desarrollo y el crecimiento de tumores in vivo.
Para estudiar la actividad neoplásica, la taurolidina se formula como una disolución al 2% en Kollidon 17PF al 5%. Los medios de cultivo de células convencionales (por ejemplo, DMEM con alto contenido en glucosa, RPMI 1640, 5A de McCoy y, F12K), la tripsina, y el suero bovino fetal (FBS) se adquirieron en GIBCO/Life Technologies (Grand Island, NY). La externalización de fosfotidilserina por las células se evaluó utilizando el kit de ensayo de anexina-V/FITC ApoAlert®, adquirido en Clontech (Palo Alto, CA).
Los reactivos para la SDS-PAGE se adquirieron en BioRad Laboratories (Richmond, CA). Un anticuerpo monoclonal murino (clon C-2-10) contra PARP humana se adquirió en Zymed Laboratories (San Francisco, CA). Los demás productos químicos se obtuvieron en Sigma (St. Louis, MO).
Los estudios para evaluar la actividad citotóxica de la taurolidina se realizaron utilizando un panel de líneas celulares de tumores sólidos, así como fibroblastos murinos NIH-3T3. En el panel de líneas celulares de tumores se incluyen células de tumor de ovario (PA-1 y SKOV-3), células de tumor de colon (HCT-9, HCT-15 y HT-29), células de tumor de pulmón (H-157, A-549 y H-596), células de tumor de próstata (DU-145), células de glioma (U-251), y melanoma (MNT-1). También se ensayó la línea celular de melanoma murino B16F10. Estas líneas celulares pueden adquirirse
8 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10012266
26-02-2015
con facilidad, por ejemplo, en the American Type Culture Collection (ATCC). Las células se cultivaron en un medio de crecimiento apropiado a 37 ºC en un incubador humidificado en una atmósfera de CO2 al 5%. Bajo estas condiciones de crecimiento, el tiempo de duplicación de todas las líneas celulares era de 20-28 h.
Se realizaron estudios para evaluar la toxicidad y la eficacia terapéutico in vivo en ratones atímicos (Hsd:atímicos nude nu/nu) homocigóticos hembra de 6-12 semanas obtenidos de Harlan (Indianápolis, IN).
Para evaluar la inhibición del crecimiento celular, se recolectaron cultivos subconfluentes de las líneas celulares apropiadas mediante tripsinización y se resuspendieron en un medio a una densidad celular de 1-5 x 104 células/ml. Se añadió 1 ml de esta suspensión celular a cada pocillo de una placa de cultivo de células de 12 pocillos que contenía 3 ml del medio apropiado más suero. Vienticuatro horas después se añadió taurolidina a cada pocillo, en un volumen de 40 l, para lograr una concentración final de 0,1-200 M. Los pocillos control recibieron 40 l de Kollidon 17PF al 5% solo. Setenta y dos horas después se recolectaron todas las células mediante tripsinización y se determinó el número de células utilizando un contador de partículas Coulter modelo Z1 (Coulter Corp., Miami, FL) para evaluar la inhibición del crecimiento celular. Cada experimento se realizó por duplicado y se repitió un mínimo de tres veces.
Para los estudios de citometría de flujo se incubaron 1 x 106 células PA-1, SKOV-3 o NIH-3T3 durante 24 h en un medio apropiado que contenía suero. Vienticuatro horas después se añadió taurolidina en un volumen de 40 l para lograr una concentración final de 25, 50 o 100 M. Los cultivos control para cada línea celular se incubaron en un medio que contenía 40 l de Kollidon 17PF al 5% solo. Cuarenta y ocho horas después se recolectaron todas las células mediante tripsinización y se prepararon para el análisis citofluorométrico mediante métodos convencionales. Por ejemplo, las células recolectadas se resuspendieron en disolución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo a una densidad de células final de 2 x 106 células/ml. Después las células se tiñeron durante 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad con una disolución de yoduro de propidio 0,05 mg/ml, Igepal al 0,6% y citrato de sodio al 1%. Se realizó una citometría de flujo con un FACScan (Becton Dickinson, Plymouth, Reino Unido) utilizando el programa ModFit LT (Becton Dickinson). Se realizó un análisis estadístico con un ensayo ANOVA no paramétrico de Kruskal Wallis, seguido de un ensayo de múltiples comparaciones de Dunn utilizando Instat.
Se evaluó la externalización de fosfotidilserina en la membrana celular, como reflejo de la inducción potencial de la apoptosis, mediante métodos de citometría de flujo utilizando el kit de ensayo de anexina-V/FITC ApoAlert. Brevemente, se incubaron 1 x 106 células durante 24 h en medio de cultivo de tejidos que contiene suero. A esto se le añadió taurolidina para lograr una concentración final de 25, 50 o 100 M. Los cultivos control recibieron Kollidon 17PF al 5% solo. Veinticuatro horas después se recolectaron todas las células mediante tripsinización. Las células recolectadas se resuspendieron en 200 l de tampón de unión y después se incubaron durante 5-15 min en una disolución que contenía anexina-V/FITC 1 g/ml a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células después se analizaron para cuantificar la unión de anexina-V mediante técnicas citofluorométricas que emplean un FACScan que utiliza el programa ModFit LT con un análisis estadístico tal como se describió anteriormente.
Se empleó un análisis de la transferencia Western para evaluar la ruptura de PARP. Se sembraron 2 x 106 células en distintos matraces de cultivo de tejidos de 75 cm2 que contenían 20 ml de medio de cultivo de tejidos más suero. Veinticuatro horas después se añadió taurolidina a unas concentraciones de 50 M o 100 M. Veinticuatro horas después de la adición de taurolidina se recolectaron las células, se determinó el número de células y se generaron partes alícuotas que contenían un número igual de células a partir de cada condición de exposición. Las proteínas totales de los lisados de células completas generados a partir de estas partes alícuotas se separaron mediante SDS-PAGE y se electrotransfirieron a filtros de nitrocelulosa. Después los filtros se procesaron para detectar la proteína PARP intacta y los fragmentos de la ruptura utilizando el anticuerpo anti-PARP monoclonal de ratón del clon C-2-10 (Zymed Laboratories, San Francisco, CA). Los complejos de proteína-anticuerpo resultantes se visualizaron mediante técnicas de quimioluminiscencia convencionales.
Para evaluar la toxicidad inducida por taurolidina, los ratones se dividieron en grupos de 5-8 animales. Después, todos los ratones se pesaron y se inició la terapia, que consistía en una única inyección en embolada i.p. de taurolidina en 3 días consecutivos. Las dosis de taurolidina evaluadas fueron de 5, 10, 15, 20, 25 y 30 mg/ratón/inyección y, excepto para las inyecciones de 25 (1,25 ml) y 30 mg/ratón (1,5 ml), se administraron en un volumen de 1 ml. La taurolidina para inyección se diluyó a partir de una disolución de taurolidina al 2% mediante la adición de Kollidon 17PF al 5%. Los animales control recibieron inyecciones de 1 ml de Kollidon 17PF al 5% solo. Los animales se examinaron a diario y se registró el peso corporal dos veces semanales. Una reducción en el peso corporal mayor que 10% es considerada significativa. Se consideró que la dosis máxima tolerada (MTD) era la dosis que producía aproximadamente 10% de mortalidad.
Para evaluar la eficacia terapéutica, los ratones recibieron una única inyección intraperitoneal de 5 x 106 células SKOV-3 en un volumen de 0,5 ml. Inmediatamente después, los ratones se dividieron de modo aleatorio en grupos de tratamiento de 7 animales. La terapia de taurolidina, que consistía en una única inyección en embolada i.p. de 20 mg de taurolidina en 3 días consecutivos, se inició inmediatamente después de la inoculación de las células tumorales o en intervalos de tiempo seleccionados después de la inoculación de las células tumorales (5d). Los animales control recibieron inyecciones de 1 ml de Kollidon 17PF al 5% solo. Los animales se examinaron a diario y
9
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
E10012266
26-02-2015
pero no en células NIH-3T3. Los resultados indican que la taurolidina induce preferentemente la apoptosis (y la muerte apoptótica) en células tumorales, comparado con células no tumorales.
Para confirmar aún más la inducción de la apoptosis por la taurolidina, se evaluó la relación entre la exposición a taurolidina y la ruptura de PARP. PARP es una proteína nuclear que desempeña un papel clave en el reconocimiento y la reparación de rupturas en el ADN monocatenario y bicatenario. Además, un acontecimiento clave en el proceso apoptótico es la ruptura, mediada por las caspasa 3 y la caspasa 9, y la consecuente desactivación catalítica de esta proteína. Para determinar si la exposición a taurolidina produce la ruptura de PARP en células de tumor de ovario, se realizaron análisis de la transferencia Western sobre extractos de células completas de PA-1, SKOV-3 y NIH-3T3, seguido de una exposición durante 24 h a taurolidina 50 o 100 M. Los resultados de este análisis, presentado en la transferencia Western representativa contenida en la figura 4, revelan que, en células PA-1 y SKOV-3, la exposición a taurolidina 50 M o 100 M produce la ruptura de PARP. Por contraste, en células NIH-3T3, tras la exposición a taurolidina no hay apenas pruebas de este acontecimiento proteolítico. Estos datos confirman que la taurolidina induce la apoptosis en células tumorales, pero no en células no tumorales.
Dada la inducción preferente de la muerte apoptótica en células tumorales, comparado con células no neoplásicas normales, se administró taurolidina a animales que portan tumores para evaluar también la actividad antineoplásica. Se iniciaron estudios para evaluar la actividad antineoplásica de la taurolidina en ratones atímicos que portan xenoinjertos de tumores de ovario humanos i.p.. Se diseñaron estudios in vivo para identificar el régimen de dosis máxima tolerada (MTD) de taurolidina en ratones atímicos hembra y para evaluar la toxicidad. La toxicidad se evaluó midiendo los cambios en el peso corporal y la mortalidad después de un régimen de una inyección en embolada i.p. 3d. Las inyecciones de 1 ml diarias administraron unas dosis que varían de 5 mg/ratón/día-30 mg/ratón/día. Los resultados de estos estudios revelaron que, a unas dosis diarias menores que 15 mg/ratón (aproximadamente 650 mg/kg), la taurolidina es bien tolerada (tabla 7).
Se evaluó la toxicidad inducida por taurolidina en ratones hembra atímicos ("nude") como sigue. Grupos de 5-10 ratones fueron inyectados con taurolidina en tres días consecutivos. Las dosis de taurolidina evaluadas varían de 530 mg/ratón/inyección y se administraron por vía intraperitoneal en un volumen de 1 ml (con la excepción de las dosis de 25 y 30 mg que, debido a la limitada solubilidad, se administraron a un volumen de 1,25 y 1,5 ml, respectivamente). Durante el régimen de inyección y después diariamente durante 30d, los ratones se pesaron y se estudiaron. Los experimentos se repitieron un mínimo de tres veces y se reunieron los datos de mortalidad y de pérdida de peso.
Tabla 7
Dosis de taurolidina
n Pérdida de peso (% nadir) Mortalidad (%)
(mg/ratón/inyección)
Ninguna (control de vehículo)
24 -1,2 0
5
17 -1,2 0
10
17 -1,7 6%
15
17 -7,1 0
20
46 -12,2 13%
25
17 -16,3 47%
30
10 -24,5 100%
La máxima pérdida de peso corporal como resultado de este régimen de dosificación fue del 7%, y el peso corporal volvió a los niveles anteriores a la inyección a los siete días después de la finalización del régimen de inyección. Con unos regímenes que emplean unas dosis de 20 mg/ratón o mayores se observó una toxicidad más significativa (tabla 3). De modo específico, el nadir de la pérdida de peso para los regímenes que emplean 20, 25 o 30 mg/ratón fue de -12%, -16% y -25%, respectivamente. Además, estos regímenes de dosis de taurolidina produjeron una mortalidad del 15%, 43% y 100%, respectivamente.
Basándose en los estudios de toxicidad, se eligieron 3 inyecciones diarias i.p. de 1 ml de taurolidina a una dosis de 20 mg/ratón como MTD. Después, los estudios evaluaron la actividad antineoplásica de este régimen en ratones que portan xenoinjertos de tumores de ovario humanos i.p. derivados de la línea celular SKOV-3. Los ratones se inyectaron i.p. con 5 x 106 células SKOV-3. La terapia con taurolidina, que emplea el régimen de dosis de 20 mg/ratón 3d, se inició hasta 5d después de la inyección de las células tumorales. Catorce días después de la terminación de la terapia con taurolidina, los ratones se sacrificaron y todos los tumores i.p. se retiraron y se
12
imagen9

Claims (1)

  1. imagen1
ES10012266.2T 1999-12-06 2000-12-06 Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores Expired - Lifetime ES2531547T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16912799P 1999-12-06 1999-12-06
US16912899P 1999-12-06 1999-12-06
US16912299P 1999-12-06 1999-12-06
US169127P 1999-12-06
US169128P 1999-12-06
US169122P 1999-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2531547T3 true ES2531547T3 (es) 2015-03-17

Family

ID=27389609

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06019082.4T Expired - Lifetime ES2438535T3 (es) 1999-12-06 2000-12-06 Taurolidina o taurultamo para uso en el tratamiento de tumores de próstata, de colon, de pulmón y para el tratamiento del glioblastoma multiforme recurrente
ES10012266.2T Expired - Lifetime ES2531547T3 (es) 1999-12-06 2000-12-06 Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06019082.4T Expired - Lifetime ES2438535T3 (es) 1999-12-06 2000-12-06 Taurolidina o taurultamo para uso en el tratamiento de tumores de próstata, de colon, de pulmón y para el tratamiento del glioblastoma multiforme recurrente

Country Status (9)

Country Link
US (6) US6964959B2 (es)
EP (3) EP1248625A2 (es)
JP (5) JP2003515558A (es)
AT (1) ATE339207T1 (es)
AU (2) AU784538B2 (es)
CA (3) CA2696185C (es)
DE (1) DE60030770T2 (es)
ES (2) ES2438535T3 (es)
WO (2) WO2001039762A2 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060199811A1 (en) * 1997-07-31 2006-09-07 Pfirrmann Rolf W Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US6479481B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Ed. Geistlich Soehne Ag Fur Chemische Industrie Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS)
US20050124608A1 (en) * 2001-04-03 2005-06-09 Redmond H. P. Treatment of cancers
US20070275955A1 (en) * 1997-07-31 2007-11-29 Ed. Geistlich Soehne Ag Method of treating tumors
US8304390B2 (en) 1997-07-31 2012-11-06 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US20030027818A1 (en) 2001-04-03 2003-02-06 Redmond H. Paul Treatment of cancers
US8030301B2 (en) 1999-06-04 2011-10-04 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte
US20020098164A1 (en) 2000-10-27 2002-07-25 Redmond H. Paul Treatment of tumor metastases and cancer
US7345039B2 (en) 1999-06-04 2008-03-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer
US7892530B2 (en) 1999-06-04 2011-02-22 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of tumor metastases and cancer
US20030225067A1 (en) * 1999-06-04 2003-12-04 Ruediger Stendel Microdialysis methods and applications for treatment and/or prophylaxis of tumors and/or infections in the central nervous system (CNS) and/or in other parenchymal organs
EP1797884B1 (en) * 1999-12-06 2013-09-11 Geistlich Pharma AG Taurolidine or taurultam for use in the treatment of tumors of the prostate, colon, lung and for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme
EP1248625A2 (en) * 1999-12-06 2002-10-16 Rhode Island Hospital Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors
CN100519525C (zh) * 1999-12-06 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 芳香砜类及其医疗用途
US6608026B1 (en) * 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
US20020081339A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Philippe Menei Treatment of inoperable tumors by stereotactic injection of microspheres
GB0104383D0 (en) * 2001-02-22 2001-04-11 Psimedica Ltd Cancer Treatment
CA2441016A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Paul Calabresi Taurine compounds
US20030092707A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-15 Redmond H. Paul Treatment of breast cancer
US20080171738A1 (en) * 2001-04-03 2008-07-17 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of Breast Cancer
EP1450814B1 (en) * 2001-10-01 2016-11-30 Geistlich Pharma AG Methods of inhibiting metastases
CA2412012C (en) 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
CA2422623A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-21 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Microdialysis methods and applications for treatment and/or prophylaxis of tumors and/or infections in the central nervous system (cns) and/or in other parenchymal organs
CN100372535C (zh) * 2002-09-24 2008-03-05 诺瓦提斯公司 4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的用途
US7444183B2 (en) * 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP5346148B2 (ja) * 2003-03-28 2013-11-20 エー・デー・ガイストリヒ・ゾーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュール・ヒェーミシェ・インダストリー 抗新生物性組成物および治療方法
US20050008684A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Claus Herdeis Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition
CA2482687C (en) * 2003-09-29 2012-11-20 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of mesothelioma
WO2005115357A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-08 Hans-Dietrich Polaschegg Taurolidine formulations and delivery
US20080214606A1 (en) * 2004-06-18 2008-09-04 The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Dept. of ..... Methods for the Identification and Use of Compounds Suitable for the Treatment of Drug Resistant Cancer Cells
KR101338533B1 (ko) * 2005-07-19 2013-12-12 스템젠 에스.피.에이. Ｌｉｆ 및 ｂｍｐ에 의한 종양 줄기 세포의 종양발생가능성의 억제
WO2007020509A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Combination of methylol transfer agents with tumour-inhibiting proteins or peptides and the use thereof for the treatment of cancer or tumor growth
EP1976531B1 (en) * 2006-01-06 2011-11-09 Ed. Geistlich Söhne AG für Chemische Industrie Irradiated compositions and treatment of cancers with radiation in combination with taurolidine and/or taurultam
US20100291173A1 (en) * 2006-09-05 2010-11-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method of improving renal function
US20100040667A1 (en) * 2006-09-07 2010-02-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method of treating bone cancer
US20100316655A1 (en) * 2008-02-11 2010-12-16 Hall Matthew D Compounds with mdr1-inverse activity
DE102010010360A1 (de) * 2010-03-05 2011-09-08 Gamptec Gmbh Formulierungen von Taurolidin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA2801309C (en) * 2010-06-01 2018-07-17 Geistlich Pharma Ag Methods and compositions for oral pharmaceutical therapy
CA2812845A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Geistlich Pharma Ag Antimicrobial dental care preparation
PT2861573T (pt) * 2012-06-18 2017-11-14 Geistlich Pharma Ag Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos e anticancerígeno
CN105979947A (zh) * 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
JP6863973B2 (ja) * 2015-10-07 2021-04-21 コーメディクス・インコーポレーテッド タウロリジンの皮膚浸透製剤
JP7614714B2 (ja) * 2016-01-11 2025-01-16 コーメディクス・インコーポレーテッド 神経芽細胞腫及びその他のがん治療のための治療ナノ粒子
US20190381058A1 (en) * 2016-01-11 2019-12-19 Cormedix Inc. Methods and compositions for treating neuroblastoma in a juvenile mammalian body
US20190381060A1 (en) 2016-01-11 2019-12-19 Cormedix Inc. Taurolidine treatment for myc-expressing tumors in mammalian bodies
US11541061B2 (en) 2016-01-11 2023-01-03 Cormedix Inc. Neuroblastoma treatment with taurolidine hydrolysis products
WO2018126133A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Cormedix Inc. Skin-penetrating formulation of taurolidine
CN109929804B (zh) * 2017-12-15 2020-10-16 天津医科大学肿瘤医院 一种人卵巢癌细胞系及其制备方法和应用
KR102904381B1 (ko) * 2018-08-28 2025-12-31 코르메딕스, 인코포레이티드 유년기 포유류 신체내의 신경모세포종을 치료하기 위한 방법 및 조성물
KR20210050544A (ko) * 2018-08-28 2021-05-07 코르메딕스, 인코포레이티드 타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료
EP3843747A4 (en) * 2018-08-31 2022-12-28 CorMedix Inc. TAUROLIDINE TREATMENT FOR MYC-EXPRESSING TUMORS IN MAMMALIAN BODY
WO2020234833A1 (en) 2019-05-22 2020-11-26 Geistlich Pharma Ag Method for treating, preventing, inhibiting or reducing cytokine release
US20220323452A1 (en) 2019-05-22 2022-10-13 Geistlich Pharma Ag Methods and compositions for inhibiting gapdh

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1124285A (en) 1964-10-06 1968-08-21 Geistlich Soehne Ag Novel perhydro-1,2,4-thiadiazine dioxides-(1,1), their preparation and compositionscontaining them
GB1408010A (en) 1972-11-20 1975-10-01 Geistlich Soehne Ag Sulphamoylphenyl-imidazolidinones
GB1557163A (en) 1975-06-24 1979-12-05 Geistlich Soehne Ag Dental care preparations
US4107305A (en) 1975-08-04 1978-08-15 Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie Treatment of endotoxaemia
GB1588110A (en) 1978-05-31 1981-04-15 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of scars
US4192302A (en) * 1978-09-12 1980-03-11 Boddie Arthur W Hepatic isolation and perfusion circuit assembly
JPS5598170A (en) * 1979-01-18 1980-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc 5-fluorouracil derivative and its preparation
US4337251A (en) 1979-05-09 1982-06-29 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Method of avoiding and removing adhesions
CA1190855A (en) 1980-09-03 1985-07-23 Rolf W. Pfirrmann Treatment of osteitis
GB8328074D0 (en) 1983-10-20 1983-11-23 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions
GB8328073D0 (en) 1983-10-20 1983-11-23 Geistlich Soehne Ag Chemical compounds
GB8328111D0 (en) 1983-10-20 1983-11-23 Geistlich Soehne Ag Chemical compounds
US5206352A (en) * 1986-03-28 1993-04-27 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions for clones containing DNA sequences associated with multidrug resistance in human cells
US5210083A (en) 1986-07-17 1993-05-11 Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie Pharmaceutical compositions
GB8617482D0 (en) 1986-07-17 1986-08-28 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical composition
US5573771A (en) 1988-08-19 1996-11-12 Osteomedical Limited Medicinal bone mineral products
US5819748A (en) * 1988-11-30 1998-10-13 Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Implant for use in bone surgery
GB8827986D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Geistlich Soehne Ag Chemical product
US5399493A (en) * 1989-06-15 1995-03-21 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the optimization of human hematopoietic progenitor cell cultures
GB9005856D0 (en) * 1990-03-15 1990-05-09 Geistlich Soehne Ag Compositions
GB9015108D0 (en) * 1990-07-09 1990-08-29 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions
EP0521225B1 (en) * 1991-07-04 1994-10-12 Hawe Neos Dental Dr. H. v. Weissenfluh SA Pharmaceutical preparation for treatment of periodontitis, containing clavulanic acid
US5635532A (en) * 1991-10-21 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia
GB9216155D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Geistlich Soehne Ag Treatment of dentoalveolar infections
FR2728790B1 (fr) * 1994-12-29 1997-01-24 Cird Galderma Composition modulant l'apoptose comprenant du methonial ou tout facteur influencant le taux intracellulaire de methonial
US5954687A (en) * 1995-04-28 1999-09-21 Medtronic, Inc. Burr hole ring with catheter for use as an injection port
US5976822A (en) 1995-05-18 1999-11-02 Coulter International Corp. Method and reagent for monitoring apoptosis and distinguishing apoptosis from necrosis
GB9600426D0 (en) * 1996-01-10 1996-03-13 Ed Geistlich Sohne A G Compositions
DE19606897C2 (de) * 1996-02-13 2002-08-29 Geistlich Soehne Ag Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren
AU734460B2 (en) * 1997-05-22 2001-06-14 Oklahoma Medical Research Foundation Use of taurolidine for treatment of leukemias
GB9716219D0 (en) * 1997-07-31 1997-10-08 Geistlich Soehne Ag Prevention of metastases
US6479481B1 (en) * 1999-06-04 2002-11-12 Ed. Geistlich Soehne Ag Fur Chemische Industrie Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS)
US6011030A (en) 1997-09-22 2000-01-04 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Method of treating symptoms of microbial infection or sepsis
US5972933A (en) 1998-01-08 1999-10-26 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Method of treating microbial infections
US6117868A (en) * 1998-09-16 2000-09-12 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Treatment of gastrointestinal ulcers or gastritis caused by microbial infection
US6465448B1 (en) * 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
EP1248625A2 (en) * 1999-12-06 2002-10-16 Rhode Island Hospital Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors
US6448030B1 (en) * 2000-02-18 2002-09-10 University Of Nevada-Las Vegas Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs
US6670330B1 (en) * 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003515557A (ja) 2003-05-07
CA2393159A1 (en) 2001-06-07
EP1246617A2 (en) 2002-10-09
ES2438535T3 (es) 2014-01-17
US20020052366A1 (en) 2002-05-02
JP6234340B2 (ja) 2017-11-22
JP2014198739A (ja) 2014-10-23
ATE339207T1 (de) 2006-10-15
WO2001039762A3 (en) 2002-05-02
DE60030770D1 (de) 2006-10-26
DE60030770T2 (de) 2007-09-06
EP2332542A2 (en) 2011-06-15
JP2012136540A (ja) 2012-07-19
JP5829948B2 (ja) 2015-12-09
US20020049200A1 (en) 2002-04-25
US20030078257A1 (en) 2003-04-24
EP2332542A3 (en) 2011-09-28
CA2393252A1 (en) 2001-06-07
CA2696185A1 (en) 2001-06-07
US6995164B2 (en) 2006-02-07
CA2393159C (en) 2010-04-20
EP1246617B1 (en) 2006-09-13
AU784539B2 (en) 2006-04-27
US6964959B2 (en) 2005-11-15
WO2001039763A2 (en) 2001-06-07
US6521616B2 (en) 2003-02-18
AU2065001A (en) 2001-06-12
WO2001039763A3 (en) 2002-07-11
US20060135513A1 (en) 2006-06-22
US20030100551A1 (en) 2003-05-29
AU784538B2 (en) 2006-04-27
EP1248625A2 (en) 2002-10-16
US6703413B2 (en) 2004-03-09
EP2332542B1 (en) 2015-02-11
AU2064901A (en) 2001-06-12
JP5027369B2 (ja) 2012-09-19
US20020111345A1 (en) 2002-08-15
WO2001039762A2 (en) 2001-06-07
US6429224B1 (en) 2002-08-06
JP2016188244A (ja) 2016-11-04
CA2696185C (en) 2014-09-23
JP2003515558A (ja) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2531547T3 (es) Uso de taurolidina o el taurultamo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores
ES2316188T3 (es) Tratamiento de transtornos hiperproliferativos.
Rowley Abnormalities of chromosome 1 in myeloproliferative disorders
UA125892C2 (uk) Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми
Carchman et al. The inhibition of DNA synthesis by cannabinoids
Fitzharris et al. VP16-213 as a single agent in advanced testicular tumors
Carter et al. Plant products in cancer chemotherapy
Von Hoff et al. Phase I study of methanesulfonamide, N-[4-(9-acridinylamino)-3-methoxyphenyl]-(m-AMSA) using a single-dose schedule
TWI574692B (zh) 偏亞砷酸鈉於治療白血病及淋巴瘤之用途
AU756762B2 (en) Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases
US20080058280A1 (en) Treatment of Lymphoma Using 10-Propargyl-10-Deazaaminopterin and Gemcitabine
Zimmerman et al. Chemotherapy of pancreatic carcinoma
Allen et al. Hepatic toxicity of tetracycline in pregnancy
WO2004012733A9 (en) Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
Bonder et al. Use of mouse vaginal and rectal epithelium to screen antimitotic effects of systemically administered drugs
AU2004296863B2 (en) Synergistic anti-cancer compositions
Photiou et al. Antiproliferative activity of vinorelbine (Navelbine) against six human melanoma cell lines
Pizzocaro et al. Modified cisplatin, etoposide (or vinblastine) and ifosfamide salvage therapy for male germ-cell tumors. Long-term results
Tamura et al. Effect of anticancer agents on cell cycle of regenerating hepatocytes in rats
Wittes et al. Chemotherapy of head and neck cancer: Combination treatment with cyclophosphamide, adriamycin, methotrexate, and bleomycin
US20020183286A1 (en) Taurine compounds
Rodriguez et al. Phase 2 study with Baker's antifol in solid tumors
Hepburn et al. Comparison of the cytotoxic activities of chemotherapeutic drugs using a human bladder cancer cell line
Marley Non-thrombocytopenic Purpura after Chlorpromazine
Coleman et al. HAC‐cytoxan (cyclophosphamide) chemotherapy for ovarian carcinoma. Alternating Chemotherapy With Intensification