ES2533428T3 - Use of DPPIV / Seprase as a marker for cancer - Google Patents
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Abstract
Un método para la evaluación de un cáncer in vitro que comprende medir en una muestra de suero o de plasma la concentración de a) un complejo soluble de dipeptidil peptidasa IV/proteína Seprasa (>= DPPIV/Seprasa), b) opcionalmente, uno o más marcadores distintos de cáncer, y c) el uso del resultado de la medición de la etapa (a) y opcionalmente de la etapa (b) en la evaluación de un cáncer, en el que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa es indicativa de cáncer.A method for in vitro cancer assessment comprising measuring in a serum or plasma sample the concentration of a) a soluble dipeptidyl peptidase IV/Seprase protein complex (>= DPPIV/Seprase), b) optionally, one or more markers other than cancer, and c) the use of the measurement result of step (a) and optionally of step (b) in the evaluation of a cancer, in which a decrease in the concentration of DPPIV/Seprase is indicative Of cancer.
Description
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Sorprendentemente, se ha descubierto que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en la muestra de ensayo está asociada con la aparición de cáncer. Pudo mostrarse que la DPPIV/Seprasa es un marcador que no es específico para un solo tipo de cáncer, sino un marcador para diferentes tipos de cáncer, es decir, un marcador tumoral general. Dado que la DPPIV/Seprasa parece ser bastante específica para procesos tumorigénicos, el nuevo marcador tumoral DPPIV/Seprasa tiene un gran potencial para ser de utilidad clínica con diversas clases de tipos tumorales. Surprisingly, it has been found that a decrease in the concentration of DPPIV / Seprase in the test sample is associated with the onset of cancer. It could be shown that DPPIV / Seprase is a marker that is not specific for a single type of cancer, but a marker for different types of cancer, that is, a general tumor marker. Since DPPIV / Seprasa seems to be quite specific for tumorigenic processes, the new tumor marker DPPIV / Seprasa has great potential to be of clinical utility with various kinds of tumor types.
Sorprendentemente, se descubrió en la presente invención que una determinación de la concentración de DPPIV/Seprasa en una muestra y/o fluido corporal, permitía la evaluación del cáncer, por ejemplo, cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata. Incluso más sorprendentemente, se descubrió que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa o sus fragmentos en una muestra y/o fluido corporal, en comparación con controles normales, era indicativa de riesgo o de aparición del cáncer. Surprisingly, it was discovered in the present invention that a determination of the concentration of DPPIV / Seprase in a sample and / or body fluid, allowed the evaluation of cancer, for example, lung, colon, head and neck cancer, pancreas, stomach, bile duct, esophagus, kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate. Even more surprisingly, it was found that a decrease in the concentration of DPPIV / Seprase or its fragments in a sample and / or body fluid, compared to normal controls, was indicative of cancer risk or occurrence.
La presente invención se refiere a un método para evaluar el cáncer in vitro que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa mediante un método de detección inmunológico y usar el resultado de la medición, particularmente la concentración determinada, en la evaluación del cáncer. The present invention relates to a method for evaluating in vitro cancer which comprises measuring in a sample the concentration of DPPIV / Seprase by an immunological detection method and using the measurement result, particularly the determined concentration, in the evaluation of cancer. .
El método de la presente invención es idóneo para evaluar muchos tipos de cáncer diferentes. La disminución de la concentración de la DPPIV/Seprasa en una muestra, en comparación con controles normales, se ha descubierto, por ejemplo, en tipos de cánceres específicos, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, respectivamente. The method of the present invention is suitable for evaluating many different types of cancer. Decreased concentration of DPPIV / Seprase in a sample, compared to normal controls, has been discovered, for example, in specific types of cancers, such as lung, colon, head and neck cancer, pancreas, stomach, duct biliary, esophagus, kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate, respectively.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar tipos de cánceres específicos, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata. In accordance with a preferred embodiment of the invention, the concentration of DPPIV / Seprase is measured in vitro in a sample to evaluate specific types of cancers, such as lung, colon, head and neck cancer, pancreas, stomach, bile duct, esophagus. , kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello y panceras. According to another preferred embodiment of the invention, the concentration of DPPIV / Seprase is measured in vitro in a sample to evaluate cancer, such as lung, colon, head and neck cancer and panceras.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón (CP) o cáncer colorrectal (CCR). In accordance with another preferred embodiment of the invention, the DPPIV / Seprase concentration is measured in vitro in a sample to evaluate cancer, such as lung cancer (CP) or colorectal cancer (CCR).
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como CP. According to another preferred embodiment of the invention, the DPPIV / Seprase concentration is measured in vitro in a sample to evaluate cancer, such as CP.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como CCR. In accordance with another preferred embodiment of the invention, the concentration of DPPIV / Seprase is measured in vitro in a sample to evaluate cancer, such as RCC.
Una realización de la presente invención se refiere a la exploración masiva de una población para diferenciar entre individuos que probablemente no tienen cáncer e individuos que podrían clasificarse como casos "sospechosos". El último grupo de individuos puede después someterse a procedimientos de diagnóstico adicionales, por ejemplo, mediante métodos de diagnóstico por imágenes u otros medios idóneos. An embodiment of the present invention relates to the massive exploration of a population to differentiate between individuals who probably do not have cancer and individuals that could be classified as "suspect" cases. The last group of individuals can then undergo additional diagnostic procedures, for example, by diagnostic imaging methods or other suitable means.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a un perfeccionamiento de paneles marcadores tumorales que son idóneos para el diagnóstico del cáncer en general o paneles marcadores tumorales que son idóneos para el diagnóstico de un tipo de tumor específico, por ejemplo, cáncer de pulmón o cáncer de colon. A further embodiment of the present invention relates to a refinement of tumor marker panels that are suitable for the diagnosis of cancer in general or tumor marker panels that are suitable for the diagnosis of a specific type of tumor, for example, lung cancer or colon cancer.
La presente invención también se refiere a un método para evaluar el cáncer in vitro mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir, en una muestra, la concentración de DPPIV/Seprasa y de uno o más marcadores distintos específicos de cáncer, y usar los resultados de la medición, particularmente las concentraciones determinadas, en la evaluación del cáncer. Los marcadores preferidos para su uso en combinación con DPPIV/Seprasa son, por otro lado, marcadores que son marcadores tumorales generales (es decir, marcadores que no son específicos de un solo tipo de tumor) o, por otro lado, marcadores tumorales específicos (marcadores que son específicos de un solo tipo de tumor). Son marcadores preferidos, por ejemplo, para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón o de colon, Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA19-9 y CA125. Cada uno de estos marcadores puede usarse individualmente The present invention also relates to a method for evaluating cancer in vitro by biochemical markers, which comprises measuring, in a sample, the concentration of DPPIV / Seprase and one or more different cancer-specific markers, and using the results of the measurement, particularly the determined concentrations, in the evaluation of cancer. Preferred markers for use in combination with DPPIV / Seprase are, on the other hand, markers that are general tumor markers (i.e., markers that are not specific to a single tumor type) or, on the other hand, specific tumor markers ( markers that are specific to a single type of tumor). Preferred markers are, for example, to evaluate cancer, such as lung or colon cancer, Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, anti-p53 autoantibodies, Seprase, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN , CA19-9 and CA125. Each of these markers can be used individually
o en cualquier combinación junto con DPPIV/Seprasa. or in any combination together with DPPIV / Seprasa.
La presente invención también se refiere a un método para evaluar in vitro el cáncer, tal como cáncer de pulmón o cáncer de colon mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa y de uno o más marcadores distintos, por ejemplo, uno o más marcadores distintos de cáncer de pulmón o de colon y usar los resultados de la medición, particularmente las concentraciones determinadas, en la evaluación del cáncer. Se prefiere que uno o más marcadores distintos se seleccionen del grupo que consiste en The present invention also relates to a method for evaluating in vitro cancer, such as lung cancer or colon cancer by means of biochemical markers, which comprises measuring in a sample the concentration of DPPIV / Seprase and one or more different markers, by For example, one or more markers other than lung or colon cancer and use the measurement results, particularly the determined concentrations, in the evaluation of the cancer. It is preferred that one or more different markers are selected from the group consisting of
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En una realización adicional preferida, la medición de DPPIV/Seprasa es una medición cuantitativa. En realizaciones adicionales la concentración del complejo soluble DPPIV/Seprasa se correlaciona con una cuestión de diagnóstico subyacente, tal como, por ejemplo, la fase de la enfermedad, la progresión de la enfermedad o la respuesta a la terapia. In a further preferred embodiment, the DPPIV / Seprase measurement is a quantitative measurement. In further embodiments, the concentration of the soluble DPPIV / Seprase complex correlates with an underlying diagnostic issue, such as, for example, the disease phase, disease progression or response to therapy.
La Seprasa unida a membrana humana, también conocida como proteína de activación de fibroblastos (= PAF), es una glucoproteína de 170 kDa que tiene actividad gelatinasa y dipeptidil peptidasa que consta de dos unidades de Seprasa monoméricas idénticas (Pineiro-Sanchez, M.L. et al., J. Biol. Chem. 272 (1997) 7595-7601; Park, J.E. et al., Human membrane-bound Seprase, also known as fibroblast activation protein (= PAF), is a 170 kDa glycoprotein that has gelatinase and dipeptidyl peptidase activity consisting of two identical monomeric Seprasa units (Pineiro-Sanchez, ML et al ., J. Biol. Chem. 272 (1997) 7595-7601; Park, JE et al.,
J. Biol. Chem. 274 (1999) 36505-36512). El monómero de la proteína Seprasa humana comprende 760 aminoácidos mostrados en la SEC ID Nº: 1 (Nº de registro Q12884 de la base de datos Swissprot). J. Biol. Chem. 274 (1999) 36505-36512). The human Seprase protein monomer comprises 760 amino acids shown in SEQ ID NO: 1 (Registration No. Q12884 of the Swissprot database).
Un experto en la técnica conoce una forma más corta de la proteína Seprasa humana como Seprasa soluble o enzima de escisión antiplasmina circulante (= EEAP) (Lee, K.N. et al., Blood 103 (2004) 3783-3788; Lee, K.N. et al., Blood 107 (2006) 1397-1404). La secuencia de aminoácidos de la Seprasa soluble humana se muestra en la SEC ID Nº: 4 y comprende las posiciones de aminoácidos 26-760 del Nº de registro Q12884 de la base de datos Swissprot. Se prevé que la Seprasa humana tenga sus 4 primeros restos N-terminales dentro del citoplasma del fibroblasto, seguido por un dominio transmembrana de 21 restos y después un dominio catalítico C-terminal extracelular de 734 restos (Goldstein, L.A. et al., Biochim Biophys Acta. 1361 (1997) 11-19; Scanlan, M.J. et al., Proc Natl Acad Sci USA 91 (1994) 5657-5661). El dímero de la Seprasa soluble es una glucoproteína de 160 kDa que consta de dos unidades de proteína Seprasa solubles monoméricas idénticas. Se ha mostrado que la Seprasa soluble puede procesarse adicionalmente en el extremo N en fragmentos de 70 kDa o 50 kDa (Chen, D. et al., Cancer Res. 66 (2006) 9977-9985). One skilled in the art knows a shorter form of the human Seprase protein as soluble Seprase or circulating antiplasmin cleavage enzyme (= EEAP) (Lee, KN et al., Blood 103 (2004) 3783-3788; Lee, KN et al ., Blood 107 (2006) 1397-1404). The amino acid sequence of human soluble Seprase is shown in SEQ ID NO: 4 and comprises amino acid positions 26-760 of registration number Q12884 of the Swissprot database. Human Seprase is expected to have its first 4 N-terminal residues within the fibroblast cytoplasm, followed by a transmembrane domain of 21 residues and then an extracellular C-terminal catalytic domain of 734 residues (Goldstein, LA et al., Biochim Biophys Acta. 1361 (1997) 11-19; Scanlan, MJ et al., Proc Natl Acad Sci USA 91 (1994) 5657-5661). The soluble Seprase dimer is a 160 kDa glycoprotein consisting of two identical monomeric soluble Seprase proteins. It has been shown that soluble Seprase can be further processed at the N-terminus in 70 kDa or 50 kDa fragments (Chen, D. et al., Cancer Res. 66 (2006) 9977-9985).
Piñeiro-Sánchez et al. (anteriormente citados) descubrieron que una expresión aumentada de Seprasa se correlacionaba con el fenotipo invasivo de células de carcinoma y melanoma humano. Henry, L.R. et al., Clin. Cancer Res. 13 (2007) 1736-1741 describen que los pacientes con tumor de colon humano tienen altos niveles de Seprasa estromal y tienen más probablemente una progresión de enfermedad agresiva y un posible desarrollo de metástasis o recurrencia. Piñeiro-Sánchez et al. (previously cited) found that an increased expression of Seprasa correlated with the invasive phenotype of carcinoma cells and human melanoma. Henry, L.R. et al., Clin. Cancer Res. 13 (2007) 1736-1741 describe that patients with human colon tumor have high levels of stromal Seprase and more likely have a progression of aggressive disease and a possible development of metastasis or recurrence.
La dipeptidil peptidasa IV (= DPPIV) humana, que también se conoce como CD26, es una molécula de superficie celular de 110 kDa. La secuencia de aminoácidos de la proteína DPPIV humana comprende 766 aminoácidos y se muestra en la SEC ID Nº: 2 (Nº de Registro P27487 de la base de datos Swissprot). Contiene actividad dipeptidil peptidasa IV intrínseca que elimina selectivamente dipéptidos N-terminal de péptidos con prolina o alanina en la tercera posición aminoacídica. Interacciona con diversas moléculas extracelulares y también está implicada en cascadas de transducción de señal intracelular. Las actividades multifuncionales de la DPPIV humana dependen del tipo de célula y de las condiciones intracelulares o extracelulares que influyen en su papel como una enzima proteolítica, receptor de superficie celular, proteína de interacción co-estimuladora y mediador de transducción de señales. La DPPIV humana tiene un dominio citoplasmático corto de la posición aminoacídica 1 a 6, una región transmembrana de la posición aminoacídica 7 a 28, y un dominio extracelular de la posición aminoacídica 29 a 766 con actividad dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) intrínseca. Human dipeptidyl peptidase IV (= DPPIV), which is also known as CD26, is a 110 kDa cell surface molecule. The amino acid sequence of the human DPPIV protein comprises 766 amino acids and is shown in SEQ ID NO: 2 (Registration No. P27487 of the Swissprot database). Contains intrinsic dipeptidyl peptidase IV activity that selectively removes N-terminal dipeptides from peptides with proline or alanine in the third amino acid position. It interacts with various extracellular molecules and is also involved in intracellular signal transduction cascades. The multifunctional activities of human DPPIV depend on the type of cell and the intracellular or extracellular conditions that influence its role as a proteolytic enzyme, cell surface receptor, co-stimulatory interaction protein and signal transducer mediator. Human DPPIV has a short cytoplasmic domain of amino acid position 1 to 6, a transmembrane region of amino acid position 7 to 28, and an extracellular domain of amino acid position 29 to 766 with intrinsic dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) activity.
La secuencia de aminoácidos de la dipeptidil peptidasa IV soluble (= DPPIV soluble) humana se muestra en la SEC ID Nº: 3, y comprende la posiciones aminoacídicas 29 a 766 del número de registro P27487 de la base de datos Swissprot. El dímero de la DPPIV soluble es una glucoproteína de 170 kDa que consiste en dos unidades de DPPIV soluble monoméricas idénticas. The amino acid sequence of soluble dipeptidyl peptidase IV (= soluble DPPIV) is shown in SEQ ID NO: 3, and comprises amino acid positions 29 to 766 of registration number P27487 of the Swissprot database. The soluble DPPIV dimer is a 170 kDa glycoprotein consisting of two identical monomeric soluble DPPIV units.
El complejo humano DPPIV/proteína Seprasa unido a membrana está formado por un homodímero de DPPIV de 220 kDa y un homodímero de Seprasa de 170 kDa que tiene un peso molecular de 410 kDa. En determinadas condiciones este complejo puede formar un complejo doble que tiene un peso molecular de 820 kDa. Estos complejos DPPIV/proteína Seprasa unidos a membrana han sido descritos por Ghersi, G. et al., J. Biol. Chem. 277 (2002) 29.231-29.241; Ghersi, G. et al., Adv. Exp. Med. Biol. 524 (2003) 87-94, y Ghersi, G. et al., Cancer Res. 66 (2006) 4652-4661 en células endoteliales humanas. The membrane bound DPPIV / protein Seprasa human complex is formed by a 220 kDa DPPIV homodimer and a 170 kDa Seprasa homodimer having a molecular weight of 410 kDa. Under certain conditions this complex may form a double complex having a molecular weight of 820 kDa. These membrane-bound DPPIV / protein Seprasa complexes have been described by Ghersi, G. et al., J. Biol. Chem. 277 (2002) 29.231-29.241; Ghersi, G. et al., Adv. Exp. Med. Biol. 524 (2003) 87-94, and Ghersi, G. et al., Cancer Res. 66 (2006) 4652-4661 in human endothelial cells.
De acuerdo con la presente invención, la expresión "complejo soluble DPPIV/proteína Seprasa" (= DPPIV/Seprasa) se refiere al complejo soluble formado por un homodímero de DPPIV soluble (170 kDa) y un homodímero de Seprasa soluble (160 kDa) con un peso molecular de 330 kDa. En determinadas condiciones este complejo puede formar un complejo doble que tiene un peso molecular de 660 kDa. In accordance with the present invention, the expression "soluble complex DPPIV / protein Seprase" (= DPPIV / Seprase) refers to the soluble complex formed by a homodimer of soluble DPPIV (170 kDa) and a homodimer of soluble Seprase (160 kDa) with a molecular weight of 330 kDa. Under certain conditions this complex may form a double complex having a molecular weight of 660 kDa.
Por tanto, ninguno de los documentos anteriores de la técnica sugiere que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en fluidos corporales sea un indicativo de cáncer. Therefore, none of the prior art documents suggest that a decrease in the concentration of DPPIV / Seprase in body fluids is indicative of cancer.
Como es obvio para el experto en la técnica, la presente invención no debe interpretarse que se limita al complejo formado por la DPPIV soluble de la SEC ID Nº: 3 y la Seprasa soluble de la SEC ID Nº: 4. La DPPIV/Seprasa también puede comprender fragmentos fisiológicos o artificiales de la DPPIV o de la Seprasa, modificaciones secundarias de la DPPIV o de la Seprasa, así como variantes alélicas de la DPPIV o de la Seprasa. Por lo tanto, la DPPIV, así como fragmentos, modificaciones y variantes de la DPPIV, están unidos a la Seprasa. As is obvious to those skilled in the art, the present invention should not be construed as being limited to the complex formed by the soluble DPPIV of SEQ ID NO: 3 and the soluble Seprase of SEQ ID NO: 4. The DPPIV / Seprase also it may comprise physiological or artificial fragments of DPPIV or Seprase, secondary modifications of DPPIV or Seprase, as well as allelic variants of DPPIV or Seprase. Therefore, the DPPIV, as well as fragments, modifications and variants of the DPPIV, are attached to the Seprase.
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Preferentemente, la DPPIV/Seprasa se detecta en un formato de ensayo de tipo sándwich (= inmunoensayo sándwich). En dicho inmunoensayo sándwich, por un lado se usa un primer agente de unión específico unido a un soporte sólido para capturar la DPPIV/Seprasa y por otro lado, se usa un segundo agente de unión específico, que está marcado para ser directa o indirectamente detectable. Los agentes de unión específicos usados en un formato de ensayo de tipo sándwich pueden ser una combinación de anticuerpos específicamente dirigidos contra la DPPIV y la Seprasa, respectivamente. Preferably, DPPIV / Seprase is detected in a sandwich-type assay format (= sandwich immunoassay). In said sandwich immunoassay, on the one hand a first specific binding agent bound to a solid support is used to capture DPPIV / Seprase and on the other hand, a second specific binding agent is used, which is labeled to be directly or indirectly detectable. . The specific binding agents used in a sandwich-type assay format may be a combination of antibodies specifically directed against DPPIV and Seprase, respectively.
También se prefiere un inmunoensayo de tipo sándwich con un anticuerpo de captura contra la DPPIV soluble y un anticuerpo de detección contra la Seprasa soluble, y viceversa. A sandwich immunoassay with a capture antibody against soluble DPPIV and a detection antibody against soluble Seprase is also preferred, and vice versa.
También se prefiere un inmunoensayo de tipo sándwich con anticuerpos que se unen al complejo DPPIV/Seprasa pero no a la DPPIV soluble o a la Seprasa soluble. Also preferred is a sandwich immunoassay with antibodies that bind to the DPPIV / Seprase complex but not to soluble DPPIV or soluble Seprase.
En algunos entornos diagnósticos, también pueden usarse anticuerpos que solo reconocen la forma que no forma complejo de la DPPIV soluble o Seprasa soluble. In some diagnostic environments, antibodies can also be used that only recognize the complex non-complex form of soluble DPPIV or soluble Seprase.
Un "marcador de cáncer" y, en particular, un "marcador de cáncer de pulmón" y un "marcador de cáncer de colon", en el sentido de la presente invención, es cualquier marcador que, si se combina con el marcador DPPIV/Seprasa, añade información relevante en la evaluación del cáncer, por ejemplo, en la evaluación del cáncer en general o en la evaluación de determinados tipos de cáncer, por ejemplo, en la evaluación de CP o CCR. La información se considera relevante o de valor aditivo para la evaluación del cáncer, si a una especificidad determinada la sensibilidad, o si a una sensibilidad determinada la especificidad, respectivamente, puede mejorarse incluyendo dicho marcador en una combinación marcadora que ya comprende el marcador DPPIV/Seprasa. En la realización de evaluación de cáncer preferida, la mejora en sensibilidad o especificidad, respectivamente, es estadísticamente significativa a un nivel de significado de p = 0,05, 0,02, 0,01 o menor. Preferentemente, el uno o más marcadores tumorales distintos se seleccionan del grupo que consiste en Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos antip53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA 19-9 y CA 125. A "cancer marker" and, in particular, a "lung cancer marker" and a "colon cancer marker", within the meaning of the present invention, is any marker that, if combined with the DPPIV / marker. Seprasa adds relevant information in the evaluation of cancer, for example, in the evaluation of cancer in general or in the evaluation of certain types of cancer, for example, in the evaluation of CP or CRC. The information is considered relevant or of additive value for the evaluation of cancer, if at a specific specificity the sensitivity, or if at a specific sensitivity the specificity, respectively, can be improved by including said marker in a marker combination that already comprises the DPPIV / marker. Seprasa In the preferred cancer evaluation, the improvement in sensitivity or specificity, respectively, is statistically significant at a level of significance of p = 0.05, 0.02, 0.01 or less. Preferably, the one or more different tumor markers are selected from the group consisting of Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, antip53 autoantibodies, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA 19-9 and CA 125
El término "muestra", como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra biológica obtenida con la finalidad de realizar una evaluación in vitro. En los métodos de la presente invención, la muestra es suero o plasma. The term "sample", as used herein, refers to a biological sample obtained for the purpose of performing an in vitro evaluation. In the methods of the present invention, the sample is serum or plasma.
La expresión " evaluación de cáncer" y en particular "evaluación de cáncer de pulmón" o "evaluación de cáncer de colon" se usa para indicar que el método de acuerdo con la presente invención ayudará (solo o junto con otros marcadores o variables, por ejemplo, los criterios determinados por la UICC (véase anteriormente)) al médico a establecer o confirmar la ausencia o presencia de cáncer, en particular de CP o de CCR o ayudará al médico en el pronóstico, en la detección de la reaparición, (seguimiento de pacientes después de cirugía) y/o el control del tratamiento, especialmente de quimioterapia. The term "cancer evaluation" and in particular "lung cancer evaluation" or "colon cancer evaluation" is used to indicate that the method according to the present invention will help (alone or together with other markers or variables, by For example, the criteria determined by the UICC (see above)) to the doctor to establish or confirm the absence or presence of cancer, in particular CP or CCR or will help the doctor in the prognosis, in the detection of recurrence, (follow-up of patients after surgery) and / or treatment control, especially chemotherapy.
Como apreciará el experto en la técnica, cualquiera de dichas evaluaciones se realiza in vitro. La muestra del paciente se desecha después de esto. La muestra del paciente se usa exclusivamente para el método diagnóstico in vitro de la invención y el material de la muestra del paciente no se transfiere de nuevo al cuerpo del paciente. Típicamente, la muestra es una muestra líquida, por ejemplo, sangre entera, suero o plasma. As one skilled in the art will appreciate, any such evaluation is performed in vitro. The patient sample is discarded after this. The patient sample is used exclusively for the in vitro diagnostic method of the invention and the patient sample material is not transferred back to the patient's body. Typically, the sample is a liquid sample, for example, whole blood, serum or plasma.
A menos que se indique otra cosa, los términos técnicos se usan de acuerdo con su uso convencional. Las definiciones de términos habituales en biología celular y molecular pueden encontrarse en Lewin, B., Genes, V., publicado por la Oxford University Press (1994), ISBN 0-19-854287 9; Kendrew, J. et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, publicado por Blackwell Science Ltd. (1994), ISBN 0-632-02182-9; y Meyers, R.A. (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Referencia, publicado por VCH Publishers, Inc. (1995), ISBN 156081-569 8. Unless otherwise indicated, technical terms are used in accordance with their conventional use. Definitions of common terms in cellular and molecular biology can be found in Lewin, B., Genes, V., published by the Oxford University Press (1994), ISBN 0-19-854287 9; Kendrew, J. et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd. (1994), ISBN 0-632-02182-9; and Meyers, R.A. (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc. (1995), ISBN 156081-569 8.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para evaluar cáncer, por ejemplo, CP o CCR, in vitro, mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa y usar la concentración determinada en la evaluación de cáncer, por ejemplo, CP o CCR. In a preferred embodiment, the present invention relates to a method for evaluating cancer, for example, CP or CCR, in vitro, by biochemical markers, which comprises measuring in a sample the concentration of DPPIV / Seprase and using the concentration determined in the cancer evaluation, for example, CP or CCR.
Los inventores de la presente invención han podido detectar sorprendentemente una disminución de la concentración del marcador DPPIV/Seprasa en un porcentaje significativo de muestras procedentes de pacientes con cáncer, en particular con cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, esófago, estómago, conducto biliar, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata. Incluso, más sorprendentemente, han podido demostrar que la disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en dicha muestra obtenida de un individuo puede usarse en la evaluación de cáncer, en particular de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente. The inventors of the present invention have been able to surprisingly detect a decrease in the concentration of the DPPIV / Seprase marker in a significant percentage of samples from cancer patients, in particular with lung, colon, head and neck cancer, pancreas, esophagus, stomach , bile duct, kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate. Even more surprisingly, they have been able to demonstrate that the decrease in the concentration of DPPIV / Seprase in said sample obtained from an individual can be used in the evaluation of cancer, in particular of the cancer diseases mentioned above.
El escenario ideal para el diagnóstico sería una situación en la que un solo evento o proceso ocasionaría la enfermedad respectiva como, por ejemplo, en enfermedades infecciosas. En todos los otros casos, establecer un diagnóstico correcto puede ser muy difícil, especialmente cuando la etiología de la enfermedad no se comprende del todo, como ocurre en muchos tipos de cáncer, por ejemplo, en el CP. Como apreciará el experto en la técnica, The ideal scenario for diagnosis would be a situation in which a single event or process would cause the respective disease, such as in infectious diseases. In all other cases, establishing a correct diagnosis can be very difficult, especially when the etiology of the disease is not fully understood, as in many types of cancer, for example, in PC. As one skilled in the art will appreciate,
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Por ejemplo, con referencia a la realización de exploración de CCR, la presente invención también se refiere al uso de un panel de marcadores que comprende DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores tumorales distintos seleccionados del grupo que consiste en Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CA19-9 y CA125. For example, with reference to the CCR scan embodiment, the present invention also relates to the use of a marker panel comprising DPPIV / Seprase and one or more different tumor markers selected from the group consisting of Cyfra 21-1, ACE , FERR, OPN, anti-p53 autoantibodies, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CA19-9 and CA125.
Por ejemplo, con referencia a la realización de exploración de CP, la presente invención también se refiere al uso de un panel de marcadores que comprende DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores tumorales distintos seleccionados del grupo que consiste en CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, Cyfra 21-1, ACE, CA 19-9 y CA 125. For example, with reference to the CP scanning embodiment, the present invention also relates to the use of a marker panel comprising DPPIV / Seprase and one or more different tumor markers selected from the group consisting of CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, Cyfra 21-1, ACE, CA 19-9 and CA 125.
Asistencia al diagnóstico: Diagnostic assistance:
Los marcadores pueden dar asistencia al diagnóstico diferencial de enfermedad benigna frente a maligna en un órgano particular, ayudar a diferenciar entre diferentes tipos histológicos de un tumor, o establecer valores marcadores iniciales antes de la cirugía. Markers can assist in the differential diagnosis of benign versus malignant disease in a particular organ, help differentiate between different histological types of a tumor, or establish initial marker values before surgery.
En una realización preferida el marcador DPPIV/Seprasa se usa en un método inmunohistoquímico para establecer In a preferred embodiment the DPPIV / Seprase marker is used in an immunohistochemical method to establish
o confirmar diferentes tipos histológicos de cáncer. or confirm different histological types of cancer.
Dado que el marcador DPPIV/Seprasa, como único marcador, puede ser superior a otros marcadores, por ejemplo, en el caso de CP con respecto a otros marcadores tales como el ACE o la EEN, se esperaba que DPPIV/Seprasa se usase como una asistencia al diagnóstico, especialmente estableciendo un valor inicial antes de la cirugía. La presente invención por tanto también se refiere al uso de DPPIV/Seprasa para establecer un valor inicial antes de la cirugía para el cáncer. Since the DPPIV / Seprasa marker, as the only marker, may be superior to other markers, for example, in the case of CP with respect to other markers such as ACE or EEN, DPPIV / Seprasa was expected to be used as a diagnostic assistance, especially establishing an initial value before surgery. The present invention therefore also relates to the use of DPPIV / Seprase to establish an initial value before cancer surgery.
Pronóstico: Forecast:
Los indicadores de pronóstico pueden definirse como aspectos clínicos, patológicos o bioquímicos de pacientes con cáncer y sus tumores que predicen con una determinada probabilidad el desenlace de la enfermedad. Su uso principal es ayudar a gestionar razonablemente el programa del paciente, es decir, impedir el infratratamiento de la enfermedad agresiva o el sobretratamiento de la enfermedad indolente, respectivamente. Molina, R. et al., Tumor Biol. 24 (2003) 209-218 evaluaron el valor pronóstico del ACE, CA 125, Cyfra 21-1, SSC y EEN en el CPNM. En su estudio, niveles anómalos en suero de los marcadores EEN, ACE y LDH (lactato deshidrogenasa) parecen indicar una supervivencia más corta. Prognostic indicators can be defined as clinical, pathological or biochemical aspects of cancer patients and their tumors that predict with a certain probability the outcome of the disease. Its main use is to help to reasonably manage the patient's program, that is, to prevent the under-treatment of the aggressive disease or the over-treatment of the indolent disease, respectively. Molina, R. et al., Tumor Biol. 24 (2003) 209-218 evaluated the prognostic value of ACE, CA 125, Cyfra 21-1, SSC and EEN in NSCLC. In their study, abnormal serum levels of the EEN, ACE and LDH (lactate dehydrogenase) markers seem to indicate a shorter survival.
Dado que en solitario la DPPIV/Seprasa contribuye significativamente a diferenciar pacientes con cáncer, por ejemplo, pacientes con CP o CCR, de controles sanos, debe esperarse que ayudará a evaluar el pronóstico de pacientes que padecen cáncer, preferentemente CP o CCR. El nivel de DPPIV/Seprasa preoperatorio se combinará más probablemente con uno o más marcadores distintos para el cáncer y/o el sistema de estadificación TNM. En una realización preferida, se usa DPPIV Seprasa en el pronóstico de pacientes con CP o CCR. Since DPPIV / Seprasa alone contributes significantly to differentiate cancer patients, for example, patients with CP or CRC, from healthy controls, it should be expected that it will help assess the prognosis of patients suffering from cancer, preferably CP or CRC. The preoperative DPPIV / Seprase level will most likely be combined with one or more different markers for cancer and / or the TNM staging system. In a preferred embodiment, DPPIV Seprasa is used in the prognosis of patients with CP or CRC.
Control de terapia: Therapy Control:
Merle, P. et al., Int. J. of Biological Markers 19 (2004) 310-315 han evaluado variaciones de niveles en suero de Cyfra 21-1 en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con quimioterapia de inducción. Los investigadores llegaron a la conclusión de que el control precoz de niveles en suero de CYFRA 21-1 puede ser una herramienta pronóstica útil para la respuesta y supervivencia tumoral en pacientes con CPNM de fase III. Además, se han descrito informes acerca del uso del ACE en el control del tratamiento de pacientes con CP (Fukasawa, T. et al., Gan to Kagku Ryoho 13 (1986) 1862-1867). La mayoría de estos estudios fueron retrospectivos, no aleatorizados y contenían pocos pacientes. Como en el caso de los estudios con Cyfra 21-1, los estudios con ACE sugieren: a) que los pacientes con una disminución en cuanto a niveles de ACE que reciben generalmente al mismo tiempo quimioterapia tienen un mejor resultado que aquellos pacientes cuyos niveles de ACE no disminuyen y b) para casi todos los pacientes, los aumentos en los niveles de CEA se asociaron con progresión de la enfermedad. Merle, P. et al., Int. J. of Biological Markers 19 (2004) 310-315 have evaluated serum level variations of Cyfra 21-1 in patients with locally advanced NSCLC treated with induction chemotherapy. The researchers concluded that the early control of serum levels of CYFRA 21-1 may be a useful prognostic tool for tumor response and survival in patients with phase III NSCLC. In addition, reports have been described about the use of ACE in the control of the treatment of patients with CP (Fukasawa, T. et al., Gan to Kagku Ryoho 13 (1986) 1862-1867). Most of these studies were retrospective, not randomized and contained few patients. As in the case of studies with Cyfra 21-1, studies with ACE suggest: a) that patients with a decrease in ACE levels who generally receive chemotherapy at the same time have a better outcome than those whose levels of ACE does not decrease and b) for almost all patients, increases in CEA levels were associated with disease progression.
Se espera que DPPIV/Seprasa sea al menos tan buen marcador para controlar la quimioterapia como lo es Cyfra 21-1 o ACE, respectivamente. La presente invención por lo tanto también se refiere al uso de DPPIV/Seprasa en el control de pacientes con cáncer y preferentemente de pacientes con CP o CCR con terapia. DPPIV / Seprasa is expected to be at least as good a marker for chemotherapy control as Cyfra 21-1 or ACE, respectively. The present invention therefore also relates to the use of DPPIV / Seprase in the control of cancer patients and preferably of patients with CP or CRC with therapy.
En el control de terapia, en una realización preferida, las mediciones de DPPIV/Seprasa y de al menos un marcador seleccionado del grupo que consiste en CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, ACE, Cyfra 211, CA 19-9 y CA 125 se combinarán y se usarán en la valoración del CP. In the therapy control, in a preferred embodiment, the DPPIV / Seprase measurements and at least one marker selected from the group consisting of CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, ACE, Cyfra 211, CA 19-9 and CA 125 will be combined and used in the valuation of the CP.
En el control de terapia, en una realización preferida, las mediciones de DPPIV/Seprasa y de al menos un marcador seleccionado del grupo que consiste en CEA, Cyfra 21-1, Ferritina, OPN, autoanticuerpos anti-p53, NNMT, PSE3, S100A12, CA 19-9 y CA 125 se combinarán y se usarán en la evaluación del CCR. In the therapy control, in a preferred embodiment, DPPIV / Seprase measurements and at least one marker selected from the group consisting of CEA, Cyfra 21-1, Ferritin, OPN, anti-p53 autoantibodies, NNMT, PSE3, S100A12 , CA 19-9 and CA 125 will be combined and used in the CCR evaluation.
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Seguimiento: Tracing:
Una gran parte de pacientes con CP que se someten a resección quirúrgica con el fin de extirpar por completo tejido canceroso desarrollan más tarde enfermedad recurrente o metastásica (Wagner, H. Jr., Chest 117 (2000) 110S118S; Buccheri, G. et al., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). La mayoría de estas recaídas se producen a los primeros 2-3 años después de la cirugía. Dado que la enfermedad recurrente/metastásica es invariablemente mortal si se detecta demasiado tarde, se ha prestado especial atención a investigar sobre la reincidencia del cáncer en una fase temprana y por tanto posiblemente tratable. A large part of patients with CP who undergo surgical resection in order to completely remove cancerous tissue develop recurrent or metastatic disease later (Wagner, H. Jr., Chest 117 (2000) 110S118S; Buccheri, G. et al. ., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). Most of these relapses occur within the first 2-3 years after surgery. Since recurrent / metastatic disease is invariably fatal if it is detected too late, special attention has been given to investigating cancer recurrence at an early and therefore possibly treatable stage.
Por consiguiente, muchos pacientes con cáncer, por ejemplo, pacientes con CP, se someten a un programa de supervivencia postoperatorio, que incluye frecuentemente el control regular con ACE. Se ha demostrado que el control en serie con ACE un año después de realizar la resección quirúrgica, detecta una enfermedad recurrente/metastásica postoperatoria precoz con una sensibilidad de aproximadamente 29 %, a una especificidad de aproximadamente 97 %, incluso en ausencia de síntomas o signos sospechosos (Buccheri, G., et al., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). Por tanto, el seguimiento de pacientes con CP después de cirugía es uno de los campos de uso más importantes para un marcador bioquímico apropiado. Debido a la alta sensibilidad de DPPIV/Seprasa en los pacientes con CP investigados, es probable que la DPPIV/Seprasa en solitario o en combinación con uno o más marcadores distintos sea de gran ayuda en el seguimiento de pacientes con CP, especialmente en pacientes con CP después de cirugía. El uso de un panel de marcadores que comprenda DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores distintos de CP en el seguimiento de pacientes con CP representa una realización adicional preferida de la presente invención. Consequently, many cancer patients, for example, patients with CP, undergo a postoperative survival program, which often includes regular control with ACE. It has been shown that serial control with ACE one year after performing surgical resection, detects an early postoperative recurrent / metastatic disease with a sensitivity of approximately 29%, to a specificity of approximately 97%, even in the absence of symptoms or signs suspects (Buccheri, G., et al., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). Therefore, the follow-up of patients with CP after surgery is one of the most important fields of use for an appropriate biochemical marker. Due to the high sensitivity of DPPIV / Seprasa in the patients with CP investigated, it is likely that DPPIV / Seprasa alone or in combination with one or more other markers is of great help in the follow-up of patients with CP, especially in patients with CP after surgery. The use of a panel of markers comprising DPPIV / Seprasa and one or more other markers of CP in the follow-up of patients with CP represents a further preferred embodiment of the present invention.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de DPPIV/Seprasa en el campo diagnóstico de cáncer. Preferentemente la DPPIV/Seprasa se usa en la evaluación de cáncer de pulmón (CP), colon (CCR), esófago, cabeza y cuello, estómago, conducto biliar, páncreas, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, respectivamente. In a preferred embodiment, the present invention relates to the use of DPPIV / Seprase in the diagnostic field of cancer. Preferably DPPIV / Seprase is used in the evaluation of lung cancer (CP), colon (CCR), esophagus, head and neck, stomach, bile duct, pancreas, kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate, respectively.
En una realización adicional preferida, la presente invención se refiere al uso de DPPIV/Seprasa como una molécula marcadora para el cáncer, por ejemplo, para cáncer en general o para tipos específicos de cáncer, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, esófago, estómago, conducto biliar, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, en combinación con una o más moléculas marcadoras adicionales para el cáncer. Las moléculas marcadoras adicionales pueden ser moléculas marcadoras generales no específicas de tipos de cáncer y/o moléculas marcadoras específicas de tipos de cáncer, por ejemplo, moléculas marcadoras para CP o CCR. La DPPIV/Seprasa y el al menos un marcador adicional se usan en la evaluación del cáncer, por ejemplo, CP o CCR, en una muestra líquida obtenida de un individuo. Otros marcadores de cáncer seleccionados preferidos con los que puede combinarse la medición de DPPIV/Seprasa son Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA19-9 y CA125. En particular, se prefiere seleccionar marcadores de CP o CCR distintos con los que la medición de DPPIV/Seprasa puede combinarse que son Cyfra 21-1, ACE y/o EEN. Incluso se prefiere también que el panel de marcadores usado en la evaluación del cáncer, por ejemplo CP, comprenda DPPIV/Seprasa y al menos una molécula marcadora distinta seleccionada del grupo que consiste en Cyfra 21-1 y ACE. In a further preferred embodiment, the present invention relates to the use of DPPIV / Seprase as a marker molecule for cancer, for example, for cancer in general or for specific types of cancer, such as lung, colon, head and neck cancer. , pancreas, esophagus, stomach, bile duct, kidney, cervix, ovary, breast, urinary bladder, endometrium or prostate, in combination with one or more additional marker molecules for cancer. Additional marker molecules can be general non-specific marker types of cancer types and / or specific marker types of cancer types, for example, marker molecules for CP or CCR. DPPIV / Seprase and at least one additional marker are used in the evaluation of cancer, for example, CP or CCR, in a liquid sample obtained from an individual. Other preferred selected cancer markers with which the DPPIV / Seprasa measurement can be combined are Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, anti-p53 autoantibodies, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA19- 9 and CA125. In particular, it is preferred to select different CP or CCR markers with which the DPPIV / Seprase measurement can be combined which are Cyfra 21-1, ACE and / or EEN. It is even also preferred that the marker panel used in the evaluation of cancer, for example CP, comprises DPPIV / Seprase and at least one distinct marker molecule selected from the group consisting of Cyfra 21-1 and ACE.
Como apreciará el experto en la técnica existen muchas maneras de usar las mediciones de dos o más marcadores para mejorar la cuestión diagnóstica que se está investigando. En una estrategia bastante simple, pero de ningún modo a menudo eficaz, se supone un resultado positivo si una muestra es positiva para al menos uno de los marcadores investigados. Esto puede ser el caso de, por ejemplo, cuando se diagnostica una enfermedad infecciosa, como SIDA. As one skilled in the art will appreciate, there are many ways to use the measurements of two or more markers to improve the diagnostic issue being investigated. In a fairly simple strategy, but by no means often effective, a positive result is assumed if a sample is positive for at least one of the markers investigated. This may be the case, for example, when an infectious disease is diagnosed, such as AIDS.
Sin embargo, frecuentemente, la combinación de marcadores se evalúa. Preferentemente los valores medidos para marcadores de un panel de marcadores, por ejemplo, para DPPIV/Seprasa y Cyfra 21-1, se combinan matemáticamente y el valor combinado se correlaciona con la cuestión diagnóstica subyacente. Los valores de los marcadores pueden combinarse mediante cualquier método matemático apropiado utilizado en la técnica. Los métodos matemáticos bien conocidos para correlacionar una combinación de marcador con una enfermedad emplean métodos como, análisis discriminativos (AD) (es decir, AD lineales, cuadráticos, regularizados), Métodos de Kernel (es decir SVM), Métodos no Paramétricos (es decir, Clasificadores k vecinos más cercanos), PLS (Mínimos Cuadrados Parciales), Métodos basados en Árbol (es decir Regresión Logística, CART, Métodos de poblaciones de árboles al azar, Métodos de Refuerzo/Remuestreo), Métodos Lineales Generalizados (es decir Regresión Logística), Métodos basados en componentes principales (es decir SIMCA), Modelos Aditivos Generalizados, Métodos basados en Lógica difusa, Redes Neuronales y Métodos basados en Algoritmos Genéticos. El experto en la técnica no tendrá problemas al seleccionar un método apropiado para evaluar una combinación de marcadores de la presente invención. Preferentemente, el método usado en correlación con la combinación de marcadores de la invención, por ejemplo, en ausencia o presencia de CP se selecciona de AD (Análisis Discriminativos lineales, cuadráticos, regularizados), Métodos de Kernel (es decir SVM), Métodos no Paramétricos (es decir, Clasificadores k vecinos máscercanos), PLS (Mínimos Cuadrados Parciales), Métodos basados en Árbol (es decir Regresión Logística, CART, Métodos de poblaciones de árboles al azar, Métodos de Refuerzo), o modelos lineales generalizados (es decir, regresión logística). Los detalles relacionados con estos métodos estadísticos se encuentran en las siguientes However, frequently, the combination of markers is evaluated. Preferably the measured values for markers of a panel of markers, for example, for DPPIV / Seprasa and Cyfra 21-1, are combined mathematically and the combined value correlates with the underlying diagnostic issue. Marker values can be combined by any appropriate mathematical method used in the art. Well-known mathematical methods to correlate a marker combination with a disease employ methods such as discriminative (AD) analysis (i.e. linear, quadratic, regularized AD), Kernel methods (i.e. SVM), non-parametric methods (i.e. , Nearest k k Classifiers), PLS (Partial Minimum Squares), Tree-based Methods (ie Logistic Regression, CART, Random Tree Population Methods, Reinforcement / Resampling Methods), Generalized Linear Methods (ie Logistic Regression ), Methods based on main components (ie SIMCA), Generalized Additive Models, Methods based on Fuzzy Logic, Neural Networks and Methods based on Genetic Algorithms. The person skilled in the art will have no problem selecting an appropriate method to evaluate a combination of markers of the present invention. Preferably, the method used in correlation with the combination of markers of the invention, for example, in the absence or presence of CP is selected from AD (Linear, Quadratic, Regularized Discriminative Analysis), Kernel Methods (ie SVM), Methods not Parametric (i.e., Nearest k k Classifiers), PLS (Partial Minimum Squares), Tree-based Methods (i.e. Logistic Regression, CART, Random Tree Population Methods, Reinforcement Methods), or generalized linear models (i.e. , Logistic regression). Details related to these statistical methods are found in the following
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