ES2533652T3

ES2533652T3 - Moduladores de PPAR

Info

Publication number: ES2533652T3
Application number: ES07804876.6T
Authority: ES
Inventors: Karsten Kristiansen; Prathama S. Mainkar; Jean-Philippe Meyer; Alexandra Santana Sorensen
Original assignee: Evolva AG
Current assignee: Evolva Holding SA
Priority date: 2006-01-18
Filing date: 2007-01-18
Publication date: 2015-04-13
Anticipated expiration: 2027-01-18
Also published as: AU2007266714A1; CN101646344A; EP1976509B1; AU2007266714B2; JP2009523781A; CN101657099A; IN2015DN00502A; RU2008133416A; DK1976509T3; EP2363127A1; WO2007138485A3; US20140288110A1; WO2007138485A2; CA2637803A1; MX2008009241A; RU2449999C2; CN101657099B; EP1976509A2; PL1976509T3; JP2013060465A

Abstract

Un derivado de 1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección sensible al receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) seleccionada entre resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, obesidad, pre-diabetes, diabetes, dislipidemia, y cicatrización de heridas, en la que el derivado está representado por la fórmula:**Fórmula** en la que A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces; W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NaH2; Ar es un fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por hidroxi o metoxi en las posiciones orto, meta y/o para; y, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril(C1-4)alquilo, estando dichos sustituyentes arilo o aril(1-4C)alquilo opcionalmente sustituidos con un máximo de cinco sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) lineal o ramificado, alquilen(C1-4)dioxi, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilo, alcano(C1-6)ilamino y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, o Ra y Rb juntos formas polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C1-4).

Description

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W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, un grupo aromático tal como, pero sin limitación, fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina, opcionalmente sustituida con COOH, OH o NH2, por ejemplo; o un grupo 1,3 dioxolano unido a través de la posición 2.

Ar es un fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5, o 6 miembros, tal como, pero sin limitación, 2-piridina, 3-piridina, tiofeno, furano, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y (4-metoxifenoxi)-fenilo, los restos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con OH o OMe, en la posición orto, mena y/o para, pero preferentemente si está sustituido, monosustituido en la posición orto con OH u OMe,

y

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril(C1-4)alquilo, estos dos últimos pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) lineal o ramificado, alquileno(C1-4)dioxi, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilo, alcano(C1-6)ilamino y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, o Ra y Rb juntos formas polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C1-4).

En algunas realizaciones, A es una cadena de carbono lineal de 3 a 7 átomos de carbono, y W es COOH. Dicha cadena de carbono puede incluir un doble enlace entre C2-C3 o C3-C4, por ejemplo.

En una realización, Ra es H y Rb es un resto aromático tal como fenilo, bencilo, 2-piridina o 3-piridina o 4-piridina, furano, bifenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, con hasta cinco sustituyentes diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, O-alquilo, amino, N-monoalquilo, N-dialquilo (lineal o ramificado), nitro y tioalquilo (lineal o ramificado).

En algunas realizaciones, el derivado es un derivado de 2,4-difenil-1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el derivado se representa mediante la fórmula II:

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en la que X se selecciona entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro,

: o el grupo fenilo-X puede ser un derivado de cromeno opcionalmente sustituido; e Y y Z son individualmente hidrógeno

: o halógeno.

Normalmente, los grupos en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano en el derivado representado por la fórmula I tendrán estereoquímica relativa cis.

Otras sustituciones específicas del resto fenilo que contienen X que son de particular interés incluyen, por ejemplo 2-fluoro-, 2-cloro-, 2-bromo-, 2-ciano-, 2-trifluorometil-, 3-fluoro-, 3-cloro-, 3-ciano-, 3-nitro-, 3-metoxi-, 4-cloro-, 4-ciano-, 4-nitro- y 4-metoxi-fenilo.

Una sustitución preferida para Y es hidrógeno o flúor y para Z es hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos útiles en la invención comprende aquellos compuesto de fórmula III (definida posteriormente en el presente documento) en la que X1 se selecciona entre 2-cloro, 3-cloro, 2-ciano, 4-ciano, 3-nitro y 4-nitro; y los grupos en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano tienen estereoquímica relativa cis; junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención también proporciona compuestos de fórmula I, en la que A, W y Ar son como se han definido anteriormente en la que Ra es H y Rb es un grupo arilo o un heterociclo, tal que un átomo de carbono del resto arilo está sustituido por un átomo de oxígeno o de nitrógeno. Dichos grupos arilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con tres sustituyentes diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, OH, O-alquilo (lineal o ramificado), O-arilo, amino o N-monoalquilo o N-dialquilo (lineal o ramificado) o N-monoarilo o N-diarilo, nitro, tioalquilo (lineal o ramificado) u oxo (por ejemplo, SN13 en la Tabla II). Los compuestos de fórmula I donde Ra es H y Rb es un heterociclo o un grupo fenilo sustituido con O-arilo son de particular interés como moduladores de PPAR gamma, especialmente cuando Ar está sustituido con fenilo en la posición orto por OH u OMe, W es COOH y A es una cadena lineal de cinco átomos de carbono con un doble enlace. Los ejemplos ilustrativos de estos compuestos incluyen los compuestos de fórmula I, donde Ra es H y Rb es (4-metoxifenoxi)-fenilo unido al anillo dioxano a través de la posición 2 u orto del fenilo, tal como el ácido 4(Z)-6-(2-[4-metoxifenoxi-o-fenil]-4-o-hidroxifenil-1,3-dioxancis-5-il)hexenoico; o Rb es 6-cloro-4H-cromen-4-ona (por

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Se sabe ampliamente que los receptores nucleares, como PPARgamma, consiguen la activación o represión transcripcional por unión a las secuencias análogas en las regiones promotoras de los genes diana y reclutando numerosos complejos cofactores cuyas actividades van desde la remodelación de la cromatina, histona y modificación de cofactores, al reclutamiento de la maquinaria de transcripción básica (Glass, y Rosenfeld, 2000, Genes Dev., 14, 121-141). Estos cofactores pueden determinar, en cierta medida, la especificidad de la acción de los receptores nucleares e integrar su acción en una red de estímulos, cuya correcta orquestación conduce a una respuesta celular específica. De este modo, la determinación de los múltiples compañeros a los que se une cada receptor en función del tiempo y del tipo de célula, conducirá a una mejor comprensión de la actividad de los receptores nucleares en la regulación transcripcional. Por ejemplo, se sabe que para ciertas hormonas, como el estrógeno, la respuesta a la hormona está determinada casi en la misma medida por la presencia del respectivo receptor nuclear de la hormona, que por la presencia de los cofactores, que interactúan con el receptor. Se han identificado varios cofactores de PPAR. Algunos cofactores como p300/CBP (Dowell et al., 1997, J. Biol. Chem. 272, 33435-33433), SRC-1 (Onate et al., 1995, Science 270, 1354-1357), TIF2 (GRIP-2; Chakravarti et al., 1996, Nature, 383, 99-103), SRA (Lanz et al., 1999, Cell, 97, 17-27), AIB-1 (Anzick et al., 1997, Science, 277, 965-968), TRAP220/DRIP205 (es decir PBP; Zhu et al., 1997, J. Biol. Chem. 272, 25500-25506; Rachez et al., 1999, Nature, 398, 824-828), PGC-1 (Puigserver et al., 1998, Cell 92, 829-839), PRIP (Zhu et al., 2000, J Biol Chem 275, 13510-13516), PGC-2 (Castillo et al., 1999, Embo J, 18, 3676-3687), ARA70 (Heinlein et al., 1999, J Biol Chem 274, 16147-16152), RIP140 (Treuter et al., 1998, Mol Endocrinol 12, 864-881), potencian su actividad transcripcional, mientras que SMRT (Lavinsky et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 2920-2925) y N-CoR (Dowell et al., J Biol Chem 274, 15901-15907) la reprimen. Adicionalmente, se ha demostrado que los miembros de la familia de cofactores de PPAR gamma (por ejemplo la proteína de 160 kDa (SRC-1/TIF2/AIB-1), CBP/p300 o TRAP220/DRIP205) interactúan directamente con PPAR gamma y potencian la función de transactivación del receptor de forma dependiente del ligando que conduce a una acción biológica o efectos secundarios que pueden diferir según el ligando utilizado (Adams et al., 1997, J. Clin. Invest., 100, 3149-3153). Kodera et al, (2000, J Biol Chem., 275, 33201- 33204) han examinado si las interacciones entre PPAR gamma y cofactores conocidos fueron inducidos en la misma medida por diferentes clases de ligandos de PPAR gamma (naturales y sintéticos) y concluyeron que la estructura global de PPAR gamma y los complejos de cofactores pueden ser diferentes dependiendo de los ligandos implicados, dando como resultado la activación de un conjunto concreto de promotores génicos diana que ejercen diferentes acciones biológicas.

Los agonistas parciales de PPAR tendrán por lo general un perfil concreto de reclutamiento de coactivadores, de este modo se prefieren compuesto que tengan perfiles de reclutamiento de coactivadores particulares. Por tanto, de acuerdo con realizaciones especiales, los compuestos y composiciones de la presente invención se caracterizan adicionalmente por un modelo restringido de reclutamiento de cofactor(es). En realizaciones preferidas, dicho modelo da como resultado distintos efectos sobre la regulación de la actividad transcripcional de dichos receptores nucleares que permiten una regulación muy fina que da como resultado la activación de procesos metabólicos específicos, así como la eliminación de efectos secundarios indeseados. En realizaciones más específicas, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden adicionalmente inhibir la interacción del receptor PPAR, más preferentemente el LBD del receptor PPAR con el cofactor TIF2. De acuerdo con otra realización, los compuestos y composiciones de la invención pueden adicionalmente potenciar la interacción del receptor PPAR, más preferentemente el LBD del receptor PPAR, con el cofactor SRC- 1. Preferentemente, dicho receptor PPAR es un receptor PPAR gamma.

Los métodos para medir la inhibición y/o la potenciación del reclutamiento de cofactores mediante ligandos se detalla en el documento EP1267171.

En una realización preferida, los compuestos de la invención, cuando se unen a PPAR gamma, permitirán el reclutamiento de SRC1 hacia el LBD con una CE50 que es al menos una unidad logarítmica mayor que la de TIF2, prefiriéndose al menos 2 unidades logarítmicas.

En una realización de la invención, los compuestos preferidos, debido a su propiedad agonista, especialmente agonista parcial, o antagonista frente a los ligandos fisiológicamente naturales de los receptores PPAR, especialmente los del receptor PPAR gamma, pueden servir como compuestos farmacéuticos para controlar los efectos biológicos del control transcripcional mediado por PPAR y los correspondientes efectos fisiológicos producidos de esta forma. Más específicamente, pueden modular la fisiología celular para reducir una patología asociada o proporcionar o potenciar la profilaxis.

En otra realización más de la invención, los compuestos preferidos son compuestos que son agonistas (o preferentemente agonistas parciales) de más de un PPAR, por ejemplo tanto de PPAR gamma como de PPARdelta. Dichos agonistas se pueden identificar mediante ensayos de transactivación para PPARgamma y PPARdelta, respectivamente, por ejemplo tal como se describe en el presente documento. Los métodos útiles no limitantes para determinar la actividad PPARgamma y PPARdelta se describen en el presente documento más adelante en los ejemplos 26 y 27, respectivamente.

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continuación la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una cantidad de 1690 ml de HCl 2 M, seguido por 2600 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó intensamente durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con 2000 ml de acetato de etilo. La combinación de extractos orgánicos se lavó con 650 ml de solución acuosa saturada de salmuera, seguido por lavado con 3 x 2600 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la combinación de extractos acuosos se lavó con acetato de etilo. Los extractos acuosos se acidificaron a pH 2 usando HCl concentrado. Se separó un aceite de color amarillo. La mezcla se extrajo dos veces con 2000 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó cuatro veces con 1000 ml de salmuera y se evaporó en un rotavapor Buchi R220 empleando un baño de calentamiento a una temperatura de 45 ºC. Al residuo remanente se añadieron 4000 ml de tolueno. La mezcla se calentó a 110 ºC. 1 l de tolueno se eliminó por destilación. El resto se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dejó reposar durante 48 h, periodo en el que cristalizó el ácido 2-metoxi-paracónico. Se recogió el material cristalino, se filtró y se secó a vacío a 45 ºC en un horno de vacío hasta peso constante. Rendimiento: 220 g (49 %). Relación cis/trans: 46/54

Conversión de la mezcla racémica cis y trans de ácido metoxi-paracónico a ácido 2-metoxi-paracónico todo trans (2-4): 1020 g de ácido metoxiparacónico se añadieron a una mezcla de 1729 ml de ácido sulfúrico concentrado y 2570 ml de agua. La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvo una relación cis/trans de 33:64. A continuación la mezcla se calentó a 60 ºC durante 2,5 h. Se obtuvo una relación cis/trans de 11:89 (análisis mediante HPLC). Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y posteriormente se filtró. El material sólido se redisolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. Se observó una relación cis/trans de 6:94. El material sólido se recristalizó en tolueno caliente. El material cristalino obtenido se secó a vacío a 40º C durante 48 h. Rendimiento: 855 g (84 %). Relación cis/trans: 8/92. Punto de fusión: 132-133 ºC RMN (CDCl3. 300 MHz): 2,9 (2H, d), 3,4 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,85 (1H, d), 6,8-7,4 (4H, m)

Esterificación del ácido metoxi-paracónico, Racemato (2-5): 193 g del ácido metoxi-paracónico se disolvieron en 600 ml de THF. Se añadieron a la mezcla 145 g de CDI (899 mmol, 1,1 equiv.), y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una cantidad de 65 ml de etanol absoluto (o de metanol para preparar el éster metílico), y la mezcla se agitó hasta completitud (~ 120 min). La mezcla de reacción bruta se extrajo usando acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N y salmuera. Tras la evaporación, se obtuvo una cantidad de 188 g del éster etílico deseado.

Reducción del ácido metoxi-paracónico racémico, éster etílico (2-6): Preparación de lactol racémico: 105 g de éster etílico (397 mmol) en 700 ml de tolueno a 5 ºC. Se añadieron 3 equiv. DIBAL-H (1,19 mol, 1,19 l, solución 1 M). Se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. Se inactivó con metanol. Se añadieron 2,5 l de acetato de etilo. 700 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. Se evaporó, el residuo oleoso se recristalizó en cloroformo/hexanos. El sólido se filtró y se secó a vacío. Rendimiento: 53 g (237 mmol, 59 %).

Reacción de Wittig que utiliza lactol racémico-Síntesis del diol racémico (2-8): Una cantidad de 191 g de bromuro de carboxiproiltrifenilfosfonio, 1000 ml de tolueno anhidro y 100 g de t-butóxido de potasio se mezclaron a 80º C durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente una cantidad de 25 g de lactol racémico purificado (114,5 mmol) predisuelto en 180 ml de THF anhidro. La reacción continuó durante 60 min. La mezcla de reacción en bruto se vertió sobre 1500 ml de agua-hielo, se añadieron 300 ml de acetato de etilo. Se volvió a extraer la fase acuosa con 300 ml de acetato de etilo. A continuación, la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N, y se extrajo tres veces usando 300 ml de acetato de etilo. Los sólidos formados se eliminaron por filtración. La fase orgánica se evaporó. Al residuo evaporado se añadieron 500 ml de dietil éter. El matraz se volteó durante 10 min, y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se extrajo 3 veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N hasta pH 4. A continuación la fase acuosa se extrajo 3 veces usando 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se evaporaron para dar 45 g de material.

Cromatografía en columna: El diol racémico se purificó con gel de sílice (longitud de columna 35 cm, 4 cm de diámetro). El diol racémico se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se aplicó a la columna. Se añadió 1 l de acetato de etilo (60 %)/hexanos (40 %) a una probeta. Se extrajeron 300 ml de EtOAc/hexanos de la probeta, y se añadieron a la columna. Los restantes 700 ml de EtOAc/hexanos de la probeta se diluyeron hasta 1 l usando acetato de etilo. 300 ml de la nueva solución EtOAc/hexanos se añadió seguidamente a la columna y se dejó que pasara por la columna. Los restantes 700 ml de EtOAc/hexanos de la probeta se diluyeron de nuevo hasta 1 l usando acetato de etilo. 300 ml de la nueva solución EtOAc/hexanos se añadió seguidamente a la columna y se dejó que pasara por la columna. Los restantes 700 l de EtOAc/hexanos de la probeta se diluyeron una vez más hasta 1 l usando acetato de etilo. 300 ml de la nueva solución EtOAc/hexanos se añadió seguidamente a la columna y se dejó que pasara por la columna. Las fracciones puras del diol racémico se recogieron y se evaporaron para dar 26 g del diol racémico puro. Rendimiento: 26 g (88,3 mmol, 79 %)

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Ejemplo 2 Síntesis del modulador de PPAR 2 (SN2, Tabla II)

Este ejemplo describe la síntesis del modulador PPAR 2 (SN2, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3. Una cantidad de 100 mg (0,31 mmol) de acetonida racémica (ácido 6-[4-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il]-hex-4-enoico) 2-12 tal como se describe en el Ejemplo 1 se mezcló con 1 ml de tolueno y 10 mg de ácido p-toluenosulfónico. A la mezcla se añadieron 2 equiv. (0,62 mmol, 108 mg) de 2,3-diclorobenzaldehído. La mezcla se agitó durante 24 h y se

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Este ejemplo describe la síntesis del modulador PPAR 13 (SN13, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.

Una cantidad de 100 mg (0,31 mmol) de acetonida racémica se mezcló con 1 ml de tolueno y 10 mg de ácido p-toluenosulfónico. A la mezcla se añadieron 2 equiv. (0,62 mmol, 130 mg) de

5 o-2-oxo-4a,8a-dihidro-2H-cromeno-4-carbaldehído. La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción en bruto se purificó en una columna de gel de sílice en miniatura, usando metanol (1) /DCM(19). Las fracciones puras se identificaron mediante TLC, se recogieron, se evaporaron y se analizaron mediante HPLC y espectrometría de masas. Espectro de masas (electropulverización, modo negativo): [M-H]- = 469

10 Ejemplo 8 Síntesis del modulador de PPAR 19 (SN19, Tabla II)

Este ejemplo describe la síntesis del modulador PPAR 19 (SN19, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.

15 Una cantidad de 100 mg (0,31 mmol) de acetonida racémica se mezcló con 1 ml de tolueno y 10 mg de ácido p-toluenosulfónico. A la mezcla se añadieron 2 equiv. (0,62 mmol, 103 mg) de 2,3-dimetoxibenzaldehído. La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción en bruto se purificó en una columna de gel de sílice, usando metanol (1)/DCM(19). Las fracciones puras se identificaron mediante TLC, se recogieron, se evaporaron y se analizaron mediante HPLC y espectrometría de masas.

20 HPLC: tiempo de retención (gradiente A): 15,23, 15,39 min, 95 % (suma de una mezcla de isómeros 1:1) Espectro de masas (electropulverización, modo negativo): [M-H]- = 427,2

Ejemplo 9 Síntesis del modulador de PPAR 14 (SN14, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis del modulador PPAR 14 (SN14, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.

25 A una solución en agitación del diol (0,08 g, 0,27 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente se añadió 2,6-diclorobenzaldehído (0,07 g, 0,40 mmol) y pTSA (3 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 8 h y se inactivó con trietilamina (2-3 gotas) antes de concentrar a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluido con hexano/EtOAc (8:2) para obtener el acetal (100 mg, rendimiento del 45 %) como un aceite

30 incoloro. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ7,55 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,13 (m, 4H), 7,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,51-5,15 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,99-2,81 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 4H), 1,93-1,87 (bd, 1H, J = 10,9 Hz), 1,73-1,67 (bd, 1H, J = 10,9 Hz). EM: 450 (M+)

35 Ejemplo 10 Síntesis del modulador de PPAR 15 (SN15, Tabla II)

Este ejemplo describe la síntesis del modulador PPAR 15 (SN15, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3. Compuesto 2-12 del Esquema 2, Ejemplo 1 (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en THF (5 ml), y se añadió una cantidad catalítica de pTsOH (5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente

40 durante 8 h. 2,3,4,5,6-Pentafluoro benzaldehído (158 mg, 0,62 mmol) se añadió a la masa de reacción; se añadió de nuevo una cantidad catalítica de pTsOH. Las condiciones de reacción se mantuvieron durante 24 h más. Tras finalizar la reacción, se añadió Et3 N seco para ajustar a pH = 7. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto final 15.

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Tabla II

SN: Estructura PPAR Adip.

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SN: Estructura PPAR Adip.

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E07804876

24-03-2015

SN: Estructura PPAR Adip.

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Claims

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