ES2533873T3 - Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA - Google Patents

Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA Download PDF

Info

Publication number
ES2533873T3
ES2533873T3 ES08758743.2T ES08758743T ES2533873T3 ES 2533873 T3 ES2533873 T3 ES 2533873T3 ES 08758743 T ES08758743 T ES 08758743T ES 2533873 T3 ES2533873 T3 ES 2533873T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
pyrrolo
pyrimidin
ylamine
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08758743.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Margarita Wuchrer
Lars Thore Burgdorf
Christian Sirrenberg
Christina Esdar
Thomas J. J. Mueller
Eugen Merkul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2533873T3 publication Critical patent/ES2533873T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa H, A o -[C(R5)2]nAr, R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]ncicloalquilo, -[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nN(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5, R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo o -[C(R5)2]nN(R5)2, R4 representa H, A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo, R5 representa H o alquilo con 1-6 átomos de C, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH>=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cicloalquilo representa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, el cual de forma adicional puede ser sustituido por alquilo con 1-6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2 y/o por S(O)pA, Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR520 , S(O)pA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), n representa 0, 1, 2, 3 ó 4. p representa 0, 1 ó 2, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E08758743
26-03-2015
indolilo, pirazolilo, piridilo, furilo o isooxazol no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A, CON(R5)2, N(R5)2 o F y/o =O
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las conversiones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen al hacer reaccionar compuestos de la fórmula II con una sal de guanidina, como por ejemplo carbonato de guanidinio.
Los compuestos de la fórmula II por lo general son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
Por lo general, la reacción tiene lugar en un disolvente inerte en presencia de un medio fijador de ácido, de forma preferente en presencia de una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. También puede ser conveniente agregar un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -15° y 150°, normalmente entre 40° y 130° y de forma especialmente preferente entre 60° y 110°C.
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil éter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2-dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran como especialmente preferentes los éteres glicólicos, como etilenglicol monometil éter, THF, diclorometano o DMF.
Son grupos de protección indol preferentes, por ejemplo, los grupos de protección sulfonilo, como tosilo o mesilo, además de grupos de protección como por ejemplo BOC.
La disociación de un éter se efectúa utilizando métodos conocidos por el experto.
Un método estándar para la disociación del éter, por ejemplo de un éter metílico, consiste en la utilización de tribromuro de boro.
Los grupos que pueden separarse hidrogenoliticamente, por ejemplo en la disociación de un bencil éter, pueden disociarse por ejemplo a través del tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, de manera conveniente en un portador como carbón). Como disolventes son adecuados los arriba mencionados, en particular por ejemplo alcoholes como metanol, etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se efectúa por lo general a temperaturas de entre 0 y 100° y a una presión de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30° y 1-10 bar.
Los ésteres pueden ser saponificados por ejemplo con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°.
Las alquilaciones en nitrógeno se efectúan bajo condiciones estándar, ya conocidas por el experto.
Los compuestos de la fórmula I, además, pueden obtenerse al ser liberados de uno de sus derivados funcionales a través de solvólisis, en particular hidrólisis, o a través de hidrogenólisis.
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
E08758743
26-03-2015
1.1 Una solución de 5,16 g (15,0 mmol) de 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster en 100 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 526 mg (0,75 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro y 57,2 mg (0,30 mmol) de yoduro de cobre(I). En esa solución se introduce monóxido de carbono en un autoclave. A continuación se agregan 1,85 g (22,5 mmol) de 1-hexina y 1,52 g (15 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita en el
5 autoclave durante 48 horas, bajo una presión de 1 atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se lava con solución saturada de cloruro de sodio y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio y se evaporan. El residuo es cromatografiado en una columna de silica gel con petroléter/acetato de etilo como eluyentes: 3-hept-2-inoil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-tercbutil éster como aceite incoloro; ESI 327.
10 1.2 Una solución de 314 mg (0,96 mmol) de 3-hept-2-inoil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster y 130 mg (0,72 mmol) de carbonato de guanidina en 2 ml de etilenglicol monometil éter se mezcla con 278 mg (2,0 mmol) de carbonato de sodio y la mezcla se calienta 24 horas hasta el punto de ebullición. Después de enfriarse, la mezcla se distribuye entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía con HPLC preparativo. Se obtiene 4-butil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2
15 ilamina ("A1") como sustancia sólida incolora; ESI 269;
1H NMR (DMSO-d6) [ppm] 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 (sexteto, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H),
2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.90 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 8 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A2"
4-fenil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 288
"A3"
4-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 254
"A4"
4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
"A26"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol ESI 270
E08758743
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A27"
4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 256
"A28"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido propiónico ESI 284
"A29"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol ESI 284
"A30"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido butírico ESI 298
Ejemplo 2
La producción de 4-etil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A5") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
imagen18
E08758743
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A31"
4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 226
"A32"
4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina ESI 319
"A33"
4-(3-nitro-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 333
"A34"
4-(3-amino-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 303
"A35"
4-etil-6-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 254
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A36"
4-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina ESI 274
"A37"
3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo ESI 265
Ejemplo 3
La producción de 4-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina ("A7") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
imagen19
3.1 1,04 g (5,00 mmol) de N-bencil-7-azaindol se disuelven bajo nitrógeno en 25 ml de 1,2-dimetoxietano y se enfría hasta alcanzar 0° C. A continuación se agregan a modo de goteo 0,44 ml (5,00 mmol) de oxalilo a 0° C y la mezcla de reacción se calienta 2 horas hasta el punto de ebullición. Después se agregan sucesivamente 35 mg (0,05 mmol) 10 de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro, 10 mg (0,05 mmol) de yoduro de cobre(I), 0,59 ml (5,00 mmol) de 1-hexina y 1,38 ml (10,0 mmol) de trietilamina, y la mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio y se evaporan. El residuo es cromatografiado en una columna de silica gel con petroléter/acetato de etilo: 1-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hept-2-in-1-ona como
15 aceite de tono amarillo anaranjado; ESI 317.
3.2 La ciclización con carbonato de guanidinio para formar 4-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2ilamina ("A7") (cristales incoloros; ESI 358) se realiza de forma análoga al ejemplo 1.
E08758743
26-03-2015
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A7a"
4-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-metoximetilpirimidin2ilamina ESI 376
"A38"
[2-amino-6-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-metanol ESI 332
Ejemplo 4
La producción de 4-hidroximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A11") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
imagen20
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos E08758743
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A26"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol ESI 270
"A29"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol ESI 284
Ejemplo 5
La producción de 2-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilmetil]isoindol-1,3-diona ("A12"), 4aminometil-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A15) y 4-(N,N-dimetilaminometil)-6-(pirrolo[ 2,3-b]piridin-3il)-pirimidin-2-ilamina ("A18") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
imagen21
E08758743
26-03-2015
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A13"
2-{3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propil} -isoindol-1,3diona ESI 399
"A14"
2-{4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butil} -isoindol-1,3diona ESI 413
"A16"
4-(3-amino-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 269
"A17"
4-(4-amino-butil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 283
"A19"
imagen22
Ejemplo 6
imagen23
E08758743
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A24"
"A25"
imagen24
"A39"
4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 338
"A40"
4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 339
"A41"
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2ilamina ESI 352
Ejemplo 8
La producción de 4-etil-6-{5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
imagen25
E08758743
26-03-2015
8.4 Una solución de 417 mg (0,9 mmol) de 5-metilpirazolo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster en 7,5 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 69 mg (0,10 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro y 19 mg (0,10 mmol) de yoduro de cobre(I). En esa solución se introduce monóxido de carbono en un autoclave. A continuación se agregan 315 mg (0,145 mmol) de 2-pent-4-inil-isoindol-1,3-diona y 0,137 ml (0,925 mmol) de
5 trietilamina. La mezcla de reacción se agita en el autoclave durante 4 días, bajo una presión de 5 bar de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se concentra en vacío y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo: Se obtiene 2-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-oxo-hex-4-inil}-isoindol-1,3-diona como sustancia sólida amarilla; ESI 438
8.5 Una solución de 116 mg (0,265 mmol) de 2-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-oxohex-4
10 inil}-isoindol-1,3-diona y 70 mg (0,39 mmol) de carbonato de guanidina en 4 ml de etilenglicolmonometil éter se mezcla con 0,92 ml (6,7 mmol) de trietilamina y la mezcla se calienta 6 horas hasta el punto de ebullición. Después de enfriarse, la mezcla se evapora y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo. Se obtiene 2-(3-{2-amino6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-propil)-isoindol-1,3-diona como sustancia sólida marrón; ESI 479, EMD 1183586.
15 8.6 A una solución de 29 mg (0,06 mmol) de 2-(3-{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il}-propil)-isoindol-1,3-diona en 0,5 ml de metanol se agregan 0,003 ml (0,06 mmol) de hidróxido de hidracinio a temperatura ambiente. La solución de reacción se calienta en el microondas durante 5 minutos a 60ºC. La mezcla de reacción se evapora en vacío y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo Se obtiene 4-(3amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina como sustancia sólida
20 amarilla, ESI 349
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A43"
4-(3-amino-propil)-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 335
"A44"
4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamina ESI 479
Ejemplo 9
La producción de 4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina se efectúa según 25 el siguiente esquema
E08758743
26-03-2015
imagen26
La producción de EMD 1126600 se efectúa de forma análoga al ejemplo 2.
Una suspensión de 50 mg (0,157 mmol) de 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina, 56 mg (0,282 mmol) de metilpirazol-4-ácido borónico pinacol éster, 9 mg (0,008 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0) y 0,45 ml de una solución de 2M Na2CO3 (0,900 mmol) se calienta en 0,6 ml de DMF por 30 minutos a 120°C en el microondas. La mezcla de reacción se filtra, la torta de filtración se lava con MeOH y el filtrado se evapora en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtiene 4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 Hpirrolo[2,3b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina como sustancia sólida incolora, ESI 320.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A46"
4-etil-6-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 317
"A47"
4-etil-6-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 317
E08758743
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A48"
4-[5-(6-amino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin -2-ilamina ESI 332
"A49"
4-etil-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 306
"A50"
3-amino-5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-ácido benzoico ESI 375
"A51"
4-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etilpirimidin-2ilamina ESI 335
"A52"
4-etil-6-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 316
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A53"
4-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etilpirimidin-2ilamina ESI 360
"A54"
3-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzonitrilo ESI 341
"A55"
4-etil-6-{5-[1-(3-metoxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}pirimidin-2-ilamina ESI 378
"A56"
4-etil-6-{5-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin2-ilamina ESI 364
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A57"
4-etil-6-[5-(6-fluoro-4-metil-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 349
"A58"
5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-piridina-2-ácido carboxílico metilamida ESI 374
"A59"
4-etil-6-{5-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il}-pirimidin-2ilamina ESI 376
"A60"
4-etil-6-[5-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 306
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A61"
4-etil-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 306
"A62"
4-etil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 320
"A63"
4-etil-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 348
"A64"
4-etil-6-[5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 348
"A65"
4-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzamida ESI 359
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A66"
4-etil-6-[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 362
"A67"
4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-fenil-pirimidin-2-ilamina ESI 367 ESI 367
Tabla 1 Inhibición en cuanto a la proliferación/vitalidad de células tumorales / Inhibición de PDK1 IC50 de compuestos acordes a la invención
Número del compuesto
IC50 células A2780 (ovario)
"A1"
A
"A2"
A
"A3"
A
"A5"
A
"A6"
B
"A8"
B
Nº del compuesto
IC50 PDK1
"A16"
A
"A32"
A
"A42"
A
"A43"
A
"A45"
A
"A48"
A
imagen27
imagen28

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A4"
    4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A5"
    4-etil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A6"
    4-pentil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A7"
    4-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina
    "A7a"
    4-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina
    "A8"
    4-(4-propil-ciclohexil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A9"
    4-(4-propil-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A10"
    4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A11"
    4-hidroximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A12"
    2-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilmetil]isoindol-1,3-diona
    "A13"
    "A14"
    "A15"
    4-aminometil-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A16"
    imagen4
    "A17"
    imagen5
    "A18"
    4-(N, N-dimetilaminometil)-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A19"
    "A20"
    4-(pirrolidin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A21"
    4-(piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A22"
    4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A23"
    "A24"
    "A25"
    imagen6
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A26"
    3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol
    "A27"
    4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A28"
    3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido propiónico
    "A29"
    4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol
    "A30"
    4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido butírico
    "A31"
    4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A32"
    4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A33"
    4-(3-nitro-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A34"
    4-(3-amino-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A35"
    4-etil-6-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A36"
    4-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A37"
    3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo
    "A38"
    [2-amino-6-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-metanol
    "A39"
    4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A40"
    4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A41"
    4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A42"
    4-etil-6-{5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il} -pirimidin-2-ilamina
    "A43"
    4-(3-amino-propil)-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A44"
    4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A45"
    4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A46"
    4-etil-6-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A47"
    4-etil-6-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A48"
    4-[5-(6-amino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A49"
    4-etil-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A50"
    3-amino-5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-ácido benzoico
    "A51"
    4-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A52"
    4-etil-6-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A53"
    4-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A54"
    3-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzonitrilo
    "A55"
    4-etil-6-{5-[1-(3-metoxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A56"
    4-etil-6-{5-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A57"
    4-etil-6-[5-(6-fluoro-4-metil-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A58"
    5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-piridina-2-ácido carboxílico metilamida
    "A59"
    4-etil-6-{5-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A60"
    4-etil-6-[5-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A61"
    4-etil-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A62"
    4-etil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A63"
    4-etil-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A64"
    4-etil-6-[5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A65"
    4-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzamida
    "A66"
    4-etil-6-[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A67"
    4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-fenil-pirimidin-2-ilamina
    así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  2. 14. Procedimiento para producir compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque
    a) un compuesto de la fórmula II
    imagen7
    en donde R1 representa un grupo de protección indol, R2, R3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, 10 se hace reaccionar con guanidina, y al mismo tiempo o a continuación se disocia el grupo de protección indol,
    imagen8
ES08758743.2T 2007-06-21 2008-05-23 Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA Active ES2533873T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007028515A DE102007028515A1 (de) 2007-06-21 2007-06-21 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
DE102007028515 2007-06-21
PCT/EP2008/004151 WO2008155000A1 (de) 2007-06-21 2008-05-23 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2533873T3 true ES2533873T3 (es) 2015-04-15

Family

ID=39916277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08758743.2T Active ES2533873T3 (es) 2007-06-21 2008-05-23 Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8546390B2 (es)
EP (1) EP2155745B1 (es)
JP (1) JP5411849B2 (es)
KR (1) KR20100040862A (es)
CN (1) CN101679425B (es)
AR (1) AR067081A1 (es)
AU (1) AU2008266584B2 (es)
BR (1) BRPI0812944A2 (es)
CA (1) CA2691223C (es)
DE (1) DE102007028515A1 (es)
EA (1) EA016160B1 (es)
ES (1) ES2533873T3 (es)
IL (1) IL202828A0 (es)
MX (1) MX2009013341A (es)
WO (1) WO2008155000A1 (es)
ZA (1) ZA201000432B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124848A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102009019962A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102009060174A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102009060175A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen
DE102010050558A1 (de) 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102010053347A1 (de) * 2010-12-03 2012-06-06 Merck Patent Gmbh 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
EA025186B1 (ru) 2012-06-29 2016-11-30 Пфайзер Инк. НОВЫЕ 4-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LRRK2
MX2015009270A (es) 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105073747B (zh) * 2013-03-15 2017-06-06 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
US11129808B2 (en) 2016-03-15 2021-09-28 University Of South Florida PKC-delta-I inhibitor formulations and uses thereof
KR20220071293A (ko) 2016-04-01 2022-05-31 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 에스트로겐 수용체 조절제
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7636646B2 (ja) * 2019-04-09 2025-02-27 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｅｐ３００またはｃｂｐの調節のための縮合アジンおよびその適応
JP2022543832A (ja) 2019-08-06 2022-10-14 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 変異体を治療するためのエストロゲン受容体調節剤
CN118772140B (zh) * 2023-04-07 2026-04-17 四川大学 一类化合物及其在治疗hDHODH介导的疾病中的用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
US6265434B1 (en) 1999-04-06 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005123672A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
NZ553267A (en) * 2004-07-27 2010-09-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1828180A4 (en) * 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
AU2006247322A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DE102006012617A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201000432B (en) 2010-10-27
JP5411849B2 (ja) 2014-02-12
CA2691223A1 (en) 2008-12-24
EP2155745A1 (de) 2010-02-24
AR067081A1 (es) 2009-09-30
JP2010530376A (ja) 2010-09-09
EA201000004A1 (ru) 2010-06-30
BRPI0812944A2 (pt) 2014-12-16
CN101679425A (zh) 2010-03-24
MX2009013341A (es) 2010-01-18
WO2008155000A1 (de) 2008-12-24
EP2155745B1 (de) 2015-01-28
KR20100040862A (ko) 2010-04-21
US8546390B2 (en) 2013-10-01
AU2008266584A1 (en) 2008-12-24
CA2691223C (en) 2015-12-01
US20110082140A1 (en) 2011-04-07
AU2008266584B2 (en) 2013-04-04
IL202828A0 (en) 2010-06-30
DE102007028515A1 (de) 2008-12-24
CN101679425B (zh) 2013-11-06
EA016160B1 (ru) 2012-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022202494B2 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
RU2565078C2 (ru) Азабициклосоединение и его соль
JP2020111593A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
ES2273910T3 (es) Nuevos derivados de pirazolopiridinma substituidos con sulfonamida.
JP5643332B2 (ja) ピロロピリジンまたはベンゾイミダゾールコアを含有する複素環化合物
US20240217974A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
ES2962961T3 (es) Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
AU2015291475B2 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as PDE4 inhibitors
ES2973525T3 (es) Derivados de triazolo quinoxalina adicionalmente sustituidos
RS60191B1 (sr) Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
CN118955506A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2018233527A1 (zh) 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
ES2963447T3 (es) Nuevos procesos e intermediarios para la preparación de estimulantes de guanilato ciclasa soluble
CN105980362A (zh) 含醚性氧原子的全氟烷基取代吡唑环化合物及其制造方法
CN121464124A (zh) 芳香酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN105906621A (zh) 用作fgfr抑制剂的乙醇类化合物
CN110818609A (zh) 3-乙酰基吲哚类brpf1抑制剂的制备方法及其用途
Huang et al. Design, synthesis and anticancer activity of novel 6-(aminophenyl)-2, 4-bismorpholino-1, 3, 5-triazine derivatives bearing arylmethylene hydrazine moiety
US20200030290A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid related orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
CN106317055A (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
WO2018041260A1 (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN113979995A (zh) Mek抑制剂及其在医药上的应用
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
CN108727377A (zh) 3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN109384785B (zh) 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途