ES2535730T3 - Agonistas TRPA1 de dibenzoazepinas y dibenzooxazepinas - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A es CH2, CO u O; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11; en la que R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4- alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, aminoalquilo C2-5, mono- o (dialquil C1-4)aminoalquilo C2-5; y en la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, o piperazina sustituida con alquilo C1-4; a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; y a condición de que cuando el radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
Description
Agonistas TRPA1 de dibenzoazepinas y dibenzooxazepinas
La presente invención está relacionada con novedosos compuestos tricíclicos de fórmula (I) que tienen propiedades agonistas de receptores TRPA1, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso como herramientas farmacológicas, o como incapacitantes irritantes, o en el tratamiento de enfermedades ligadas a la modulación de los receptores TRPA1 en animales, en particular seres humanos.
El receptor receptor de potencial transitorio A1 (TRPA1), anteriormente llamado ANKTM1, pertenece a la familia de los receptores de potencial transitorio (TRP) de canales selectivos de cationes que se ha mostrado que transducen señales inflamatorias mecánicas, térmicas y relacionadas con el dolor (véase, por ejemplo, Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 989-1003; Cell 124 (2006) 1123-1125).
TRPA1 es un canal permeable de calcio no selectivo, que modula el potencial de membrana modulando el flujo de cationes tales como iones calcio y sodio. La regulación errónea de los canales de iones está frecuentemente asociada a afecciones patológicas, y los compuestos que pueden modular una o más funciones de canales de iones, que incluyen TRPA1, son de gran interés como posibles agentes terapéuticos. Los activadores o agonistas del receptor TRPA1, tales como isotiocianatos (alilisotiocianato, el componente picante de la mostaza), producen dolor agudo e inflamación neurogénica (véanse, por ejemplo, PNAS 103 (2007) 13519-13524; Cell 124(2006) 1269-1282).
Otro miembro de esta familia de canales de iones es el receptor TRPV1. Se ha mostrado que la activación de este receptor conduce a la desensibilización del receptor y de ahí la actividad analgésica (véase Bley, K.R. Expert Opin. Investig. Drugs. 2004 13(11), 1445-1456). La modulación del receptor TRPA1 puede asimismo conducir a una homeostasis mejorada del flujo de iones y el potencial de membrana. Se ha demostrado la desensibilización del receptor TRPA1 por los agonistas conocidos alilisotiocianato y cinamaldehído (véanse Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114, Akopian, A.N. J. Phys. 2007, 583(Pt 1), 175-193). El pretratamiento local de ratones con el agonista de TRPA1 alilisotiocianato redujo la hipersensibilidad por contacto hacia isotiocianato de fluoresceína (FITC) como se muestra por una reducción en la respuesta al hinchazón de la oreja (véase International Archives of Allergy and Immunology (2007), 143(2), 144-154). También se ha mostrado que la activación del receptor TRPA1 produce la contracción de la vejiga urinaria de rata (Andrade, E.L, Biochem. Pharmacol. 2006, 72, 104-114) y el intestino de ratón (European Journal of Pharmacology (2007), 576, 143-150).
Hay un interés en la identificación y desarrollo de ligandos para que el receptor TRPA1 sea de uso posible en la prevención, tratamiento o alivio de síntomas de una enfermedad o afección asociada a TRPA1 (véanse, por ejemplo, los documentos WO-2007/073505 o WO-2007/098252 para las patentes que reivindican antagonistas de TRPA1). Los compuestos antagonistas de TRPA1 de la presente invención -con una potencia que supera la de los agonistas actualmente descritos usados para fines de cribado tales como alil-o bencilisotiocianato -pueden usarse como agente en un ensayo de cribado para identificar antagonistas de TRPA1, o la determinación de su afinidad y potencia. Además de la elevada potencia con respecto a los agonistas actualmente usados tales como alil-o bencilisotiocianato, los compuestos agonistas de TRPA1 de la presente invención tienen una ventaja adicional con respecto a estos compuestos conocidos debido a su menor sensibilidad a otros agentes nucleófilos presentes en el ensayo, haciendo la señal resultante más estable.
La dibenz[b,f][1,4]oxazepina (código militar CR) es un agente para el control de disturbios con poderosas propiedades lacrimógenas e irritantes de la piel. Es de particular interés como agente para el control de disturbios debido a su menor toxicidad que algunos otros agentes para el control de disturbios comúnmente usados tales como CN (cloroacetofenona) (véanse, por ejemplo, Blain, P.G. Toxicol. Rev. 2003, 22, 103-110: Tear gasses and Irritant Incapacitants; Olajos, E.J.; Salem, H. J. Appl. Toxicol. 2001, 21, 355-391). Aparte de CR, también se han descrito dibenz[b,e]azepinas (morfantridinas) y dibenz[b,f][1,4]tiazepinas correspondientes como compuestos irritantes (véanse, por ejemplo, Wardrop, A.W.H.; Sainsbury, G.L.; Harrison, J.M.; Inch, T.D. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I. 1976, 1279-1285 y las refs 1 y 2 en este artículo). Una desventaja del uso de CR es la persistencia en el entorno debido a su estabilidad en medios acuosos. Se ha mostrado que CR (datos propios) es un potente activador del receptor TRPA1 (pEC50 hTRPA1 = 9,5). Asimismo, se ha mostrado que la acroleína, un irritante medioambiental conocido que se ha usado como gas lacrimógeno, es un activador del receptor TRPA1 (Cell, 2006, 124, 1269-1282).
Los compuestos reivindicados presentan propiedades lacrimógenas y propiedades irritantes de la piel similares a CR y, por tanto, podrían usarse como ingredientes en gases lacrimógenos o agentes para el control de disturbios, también denominados irritantes, agentes irritantes, agentes lacrimógenos y agentes incapacitantes o incapacitantes a corto plazo. Además, pueden ser más solubles y menos estables en medios acuosos, haciéndolos menos persistentes en el entorno.
Se han descrito dibenz[b,f][1,4]oxazepinas con sustituyentes COOR sobre R5-R8 en el documento EP0.040.860-A que desvela derivados de dibenzoxazipina que tienen actividad hipolipemiante, actividad reductora de azúcar en sangre y actividad para inhibir la agregación de plaquetas. Se han reivindicado compuestos tricíclicos, que incluyen
dibenzoxazepinas y morfantridinas que contienen grupos aceptores de electrones tales como CN, CF3 y NO2, en el
documento WO-2004/026030 por tener actividad insecticida.
Se ha mostrado inesperadamente que los compuestos reivindicados son activadores del receptor TRPA1 humano.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I)
10 que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos en la que A es CH2, CO u O; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11; R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4,
15 polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, aminoalquilo C2-5, mono-o (dialquil C1-4)aminoalquilo C2-5; y en la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
o piperazina sustituida con alquilo C1-4;
a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; y a condición de que cuando el 20 radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
La condición pretende excluir los compuestos descritos en el documento EP-0.040.860-A que desvela derivados de 25 dibenzoxazipina que tienen actividad hipolipemiante, actividad reductora de azúcar en sangre y actividad para inhibir la agregación de plaquetas.
Como se usa en las anteriores definiciones:
30 -halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; -alquilo C1-4 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo y 2-metilpropilo; -alquilo C2-5 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo y pentilo; 35 -alquilo C1-6 pretende incluir alquilo C1-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como 2-metilbutilo, pentilo y hexilo;
- -
- polihaloalquilo C1-4 se define como alquilo C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo C1-4 (como se ha definido anteriormente en este documento) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tal como difluorometilo, trifluorometilo y trifluoroetilo;
40 -cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “formas estereoquímicamente isoméricas”, como se usa anteriormente en este documento, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas
45 estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como trans. Obviamente, está previsto que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén englobadas dentro del alcance de la presente invención.
50 La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación puede determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia, mientras que se usan métodos muy conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
55 Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios usados en su preparación pueden presentar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención engloba cualquier forma polimórfica que posea propiedades útiles en el tratamiento de las condiciones observadas anteriormente en este documento.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como se han mencionado anteriormente en este 60 documento, pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico y pamoico.
En cambio, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en tanto formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se usa en el presente documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas farmacéuticamente aceptables de disolvente, por ejemplo, agua o etanol. El término 'hidrato' se usa cuando dicho disolvente es agua.
Preferentemente: uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2.
Más preferentemente: uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2, y los otros sustituyentes R1 a R8 son hidrógeno y A es CH2, CO u O.
Lo más preferentemente: el sustituyente R4 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2, y los otros sustituyentes R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2 u O, o R6 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4, y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2, o R5 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4, y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2.
Síntesis general (rutas de síntesis)
Se ha revisado la síntesis de compuestos tricíclicos (sustituidos) de estructura general I (A=O) (Nagarajan, K. Studies in Organic Chemistry, 1979, 3, 317-340).
Análogamente, pueden prepararse las dibenzo[b,e]azepinas correspondientes (véase, por ejemplo, Wardrop, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1976, 1279).
Se encontró que la introducción del éster de ácido carboxílico o sustituyente de amida era más conveniente en los productos intermedios de dihidro (II) de los compuestos deseados, seguido de oxidación final a los compuestos deseados (I). La oxidación del enlace CH2NH en productos intermedios de fórmula (II) al enlace CH=N puede llevarse a cabo por exposición prolongada (semanas a meses) de una disolución adecuada de un producto intermedio (II) (en, por ejemplo, DMSO) a aire, o calentando un producto intermedio (II) en presencia de azufre, o tratamiento de un producto intermedio de fórmula (II) con catalizador de paladio, u otro agente de oxidación tal como óxido de manganeso (MnO2) en un disolvente adecuado tal como xileno o tolueno, a temperaturas variables de temperatura ambiente a reflujo.
Los compuestos (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R10 = R11 = hidrógeno, también pueden obtenerse por tratamiento de un compuesto (II-a), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que uno de R1-R8
5 = CN, con ácido sulfúrico, seguido de nuevo por un método de oxidación como se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto (I-b). También pueden obtenerse productos intermedios (II-c) por conversión de la funcionalidad éster en (II-b) o sus ácidos correspondientes (R9 = H) en una funcionalidad amida.
Los compuestos de dihidro-dibenzo[b,e]azepinas de fórmula (II-d), definidos como los compuestos de fórmula (II-a)
10 en la que A es CH2, pueden prepararse por tratamiento del producto intermedio (VI) con ácido sulfúrico. El producto intermedio (VI) puede prepararse mediante condensación del producto intermedio (III) con el aldehído (IV), seguido de reducción del producto intermedio resultante (V).
Los compuestos de dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina de fórmula (II-e), definidos como compuestos de fórmula (II-a) en la que A es O, pueden prepararse a partir de la formación de amidas entre anilina (VII) y cloruro de ácido (VIII), o un derivado de ácido carboxílico activado correspondiente, en el que X = halógeno, para dar el producto intermedio
(IX). El producto intermedio (IX) puede ciclarse para ciclarse al producto intermedio (X), que posteriormente puede reducirse al compuesto (II-e):
5 Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
10 Los compuestos de fórmula (I), como se preparan en los procesos anteriormente descritos en este documento, pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la materia. Aquellos compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica puede convertirse en las formas de sal diaestereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por
15 cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por álcali. Un modo alternativo de separación de las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, a condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero
20 específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereospecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades agonistas del receptor el receptor de potencial transitorio A1 (TRPA1) como se demuestra en
25 los ejemplos farmacológicos. El ejemplo farmacológico D.1 describe la metodología para medir el agonismo de TRPA1 y los resultados se enumeran en la Tabla 3.
Por tanto, los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles como medicina, especialmente en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por el receptor TRPA1, en particular la actividad agonista del receptor TRPA1.
30 Posteriormente, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de una medicina para el tratamiento de una afección o una enfermedad mediada por actividad de TRPA1, en particular actividad agonista de TRPA1.
Las afecciones o enfermedades mediadas por TRPA1 son, por ejemplo, dolor, dolor crónico, sensibilidad al roce, sensibilidad al picor, irritación de la piel, dolor posquirúrgico, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor inflamatorio,
35 migraña, incontinencia urinaria, inhibición o estimulación del crecimiento capilar, lacrimación, lesiones oculares, blefaroespasmo e irritación pulmonar.
Además, debido a sus propiedades lacrimógenas y propiedades irritantes de la piel, los agonistas de TRPA1 en general, y los compuestos de la presente invención en particular, también pueden usarse como agente para el
40 control de disturbios, control de plagas animales y para autodefensa.
El término “tratar” y “tratamiento”, como se usan en el presente documento, se refiere a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, que incluye invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir la enfermedad, trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Con el fin de preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como principio activo, se combina en mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente para administración por vía oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites y alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales para inyección, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes con el fin de mejorar la solubilidad del principio activo. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, usando un vehículo farmacéutico que comprende una solución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de ambas. También pueden prepararse suspensiones inyectables usando vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de aditivos adecuados que no producen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse con el fin de facilitar la administración del principio activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, una aplicación transcutánea o una pomada. Sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su elevada solubilidad en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. “Forma unitaria de dosificación”, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas al ras, cucharadas grandes y múltiplos segregados de los mismos.
Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de formas de dosis sólida, por ejemplo, comprimidos (tanto formas tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas mediante medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y sílice), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata, glicolato sódico de almidón) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Tales comprimidos también pueden recubrirse por métodos muy conocidos en la técnica.
Preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes
o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para mezcla con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico), edulcorantes, aromas, agentes de enmascaramiento y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitame, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviósido, sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'tridesoxigalactosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se usan convenientemente a bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina sódica, dicha concentración puede oscilar de aproximadamente el 0,04 % al 0,1 % (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante a granel puede usarse eficazmente en mayores concentraciones que oscilan de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 35 %, preferentemente de aproximadamente el 10 % al 15 % (peso/volumen).
Los aromas farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los componentes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación son preferentemente aromas frutales tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos aromas puede dar resultados muy buenos. En las formulaciones de alta dosificación, pueden requerirse aromas farmacéuticamente aceptables más fuertes tales como Caramel Chocolate, Mint Cool y Fantasy. Cada aroma puede estar presente en la composición final en una concentración que oscila de aproximadamente el 0,05 % al 1 % (peso/volumen). Se usan ventajosamente combinaciones de dichos aromas fuertes. Preferentemente se usa un aroma que no experimenta ningún cambio o pérdida de sabor y/o color bajo las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de múltiples dosis, que incluyen un conservante añadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar presente en forma de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Aquellos expertos en el tratamiento de enfermedades ligadas a la mediación del receptor TRPA1 determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de pruebas presentadas en el presente documento más adelante. En general se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente que va a tratarse. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en forma de dos o más subdosis a intervalos apropiados durante todo el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen cada una de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, del principio activo por forma de dosificación unitaria.
Como se usa en el presente documento, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo o animal, produce un nivel suficientemente alto de ese compuesto en el individuo o animal para producir un aumento o disminución discernible en la estimulación de receptores TRPA1.
La dosificación y frecuencia exacta de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que está tratándose, la gravedad de la afección que está tratándose, la edad, peso y condición física general del paciente particular, además de la otra medicación que el paciente pueda estar tomando, como es muy conocido para aquellos expertos en la materia. Además, dicha “cantidad terapéuticamente eficaz” puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Por tanto, los intervalos de cantidad diarios eficaces mencionados anteriormente en este documento solo son pautas.
Parte experimental
“DIPE” se define como éter diisopropílico, “DMF” se define como N,N-dimetilformamida, “DMSO” se define como sulfóxido de dimetilo, “DCM” se define como diclorometano, “EtOAc” se define como acetato de etilo, “MeOH” se define como metanol, “EtOH” se define como etanol y “THF” se define como tetrahidrofurano.
Métodos de purificación por cromatografía de líquidos de alto rendimiento:
-Método de purificación A
El producto se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18
BDS (sílice desactivada con base) 8 µm, 250 g, D.I. 5 cm).
Se aplicó un gradiente con tres fases móviles (fase A: una disolución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B:
CH3OH; fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se procesaron.
-Método de purificación B
El producto se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18
BDS (sílice desactivada con base) 8 µm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con tres fases móviles (fase A: 90
% de una disolución al 0,5 % de NH4OAc en agua + 10 % de CH3CN; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Se
recogieron las fracciones deseadas y se procesaron.
- -
- Método de purificación C El producto se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (sílice desactivada con base) 8 µm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos fases móviles (fase A: un disolución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se procesaron.
A. Síntesis de los productos intermedios
Ejemplo A.1
a) Preparación de producto intermedio (1)
10 Se agitó una mezcla de 2-amino-bencenometanol (0,073 moles) y 3-bromo-benzaldehído (0,073 moles) en 2propanol (100 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Parte (3 g) del residuo (20,5 g) se cristalizó en hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 1,37 g del producto intermedio (1).
b) Preparación de producto intermedio (2)
15 Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió borohidruro de sodio (0,1172 moles) lentamente a una mezcla del producto intermedio (1) (0,0586 moles) en etanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió sobre un baño de agua con hielo, se extinguió con NH4Cl al 20 % y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, dando 14,8 g del producto intermedio (2).
20
c) Preparación de producto intermedio (3)
y producto intermedio (4)
Se añadió una disolución del producto intermedio (2) (0,180 moles) en CH2Cl2 (50 ml) durante un periodo de una hora a una disolución enfriada (± -10 a -20 ºC) de H2SO4 concentrado (500 ml). A continuación, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua con
25 hielo, se enfrió sobre hielo y se alcalinizó con una disolución acuosa al 50 % de NaOH. La mezcla resultante (± 3 l) se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Una parte (8 g) de este residuo se purificó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC, columna: Diacel AD-H 30 x 250 mm, fase móvil: 55 % de MeOH/45 % de CO2 + 0,2 % de isopropilamina, 40 ºC, 100 bar) dando 2 g del producto intermedio (4) (isómero de 7-bromo) y 4,65 g del producto intermedio (3) (isómero de 9-bromo).
30
d) Preparación de producto intermedio (5)
Se dispuso una mezcla del producto intermedio (4) (0,008 moles), acetato de potasio (4 g), Pd(OAc)2 (0,04 g) y 1,1'(1,3-propanodiil)bis[1,1-difenil-fosfina] (0,16 g) en metanol (100 ml) y THF (100 ml) en un reactor a presión y se presurizó con gas CO hasta 50 kg/cm2. La mezcla de reacción se calentó a 125 ºC durante 16 horas, a continuación
35 se enfrió, se filtro sobre Dicalite y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, a continuación se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó, dando 1,86 g del producto intermedio (5).
40 Usando un procedimiento análogo como se ha descrito en las etapas a), b), c) y d), se preparó el producto intermedio (21) a partir de 4-bromo-benzaldehído.
producto intermedio (21)
Usando un procedimiento análogo como se ha descrito en la etapa d), se preparó el producto intermedio (23) a partir del producto intermedio (3) y 2-propanol.
producto intermedio (23)
5
Ejemplo A.2
a) Preparación de producto intermedio (6)
Se dispuso una mezcla de 2-bromo-6,11-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepina (0,05 moles), acetato de potasio (0,1 moles),
10 Pd(OAc)2 (0,112 g) y 1,1'-(1,3-propanodiil)bis[1,1-difenil-fosfina] (0,412 g) en metanol (150 ml) en un reactor a presión y se presurizó con gas CO hasta 50 kg/cm2. La mezcla de reacción se calentó a 150 ºC durante 24 horas, a continuación se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre NH4OH/H2O y CH2Cl2. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró bajo DIPE, se separó por filtración y se secó (vacío, 40 ºC), dando 10,5 g del producto intermedio (6).
15
b) Preparación de producto intermedio (7)
Se agitó una disolución de 1-metil-piperazina (0,01496 moles) en CH2Cl2 (se secó, 20 ml) a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota clorodimetilaluminio 1 M en hexano (0,01496 moles) y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una disolución de producto intermedio
20 (6) (0,00748 moles) en CH2Cl2 (secado, 20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se sometió a reflujo durante 2 días. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió cuidadosamente una disolución al 20 % de NH4Cl. La fase orgánica se lavó y se formó una emulsión, que se filtró a través de Dicalite. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se redisolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 3 N. La fase acuosa se lavó 2 x con CH2Cl2 y se alcalinizó con 20 % de NaOH. Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica
25 separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 95/5 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones separadas y el disolvente se evaporó, dando 0,18220 g del producto intermedio (7), punto de fusión. 138,3 ºC. Usando un procedimiento análogo como se describe en la etapa b), se preparó el producto intermedio (22) a partir
30 del producto intermedio (21).
producto intermedio (22)
Ejemplo A.3
a) Preparación de producto intermedio (8)
35 Se desgasificó una mezcla del producto intermedio (4) (0,0029 moles) y cianuro de cobre (0,0073 moles) en DMF (15 ml) y a continuación se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 140 ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadió NaOH (200 ml, 0,2 N). Esta mezcla se extrajo 2 x con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente del filtrado. El
residuo se purificó sobre un filtro de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Se recogieron las fracciones de producto y el disolvente se evaporó, dando 0,53 g del producto intermedio (8).
b) Preparación de producto intermedio (9)
5 Se agitó una mezcla del producto intermedio (8) (0,0018 moles) y óxido de manganeso (0,009 moles) en tolueno (15 ml) a 90 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Dicalite y se lavó con CH2Cl2. La fase orgánica se evaporó. El residuo se disolvió en éter dietílico y se añadieron 2 ml de HCl 1 N en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío, dando 0,350 g del producto intermedio (9).
10 Ejemplo A.4
a) Preparación de producto intermedio (10)
Se sometió una mezcla de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (24 mmoles) y cloruro de tionilo (20 ml) a reflujo durante
15 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno (40 ml), dando el producto intermedio (10). El residuo se usó como tal en la siguiente etapa.
b) Preparación de producto intermedio (11)
Se añadió gota a gota una mezcla del producto intermedio (10) (24 mmoles) en THF (25 ml) a una mezcla de 2
20 amino-fenol (24 mmoles) y trietilamina (48 mmoles) en THF (75 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, a continuación se vertió en agua (400 ml) y se acidificó a pH 4-5 con HCl 1 N acuoso. El precipitado se separó por filtración y se lavó con HCl 1 N y agua, se secó a vacío, dando 6600 mg del producto intermedio (11).
c) Preparación de producto intermedio (12)
25 Se sometió a reflujo una mezcla del producto intermedio (11) (20,96 mmoles) e hidróxido sódico (20,96 mmoles) en DMF (100 ml) durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 800 ml de agua con hielo y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con NaOH 1 N acuoso y agua, a continuación se secó a vacío, dando 5600 mg del producto intermedio (12).
30
d) Preparación de producto intermedio (13)
A una suspensión del producto intermedio (12) (10,7 mmoles) en THF (100 ml) se añadió complejo de boranosulfuro de dimetilo (1:1) (2 M en THF; 29,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se
35 añadieron 100 ml de HCl 1 N ac. La mezcla se concentró parcialmente a vacío, a continuación se alcalinizó con NaHCO3 sólido (pH aproximadamente 7). La fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente heptano/CH2Cl2 70/30 a 20/80). Se recogieron las fracciones de producto y el disolvente se evaporó, dando 1700 mg del producto intermedio (13).
40
- e) Preparación de
- producto intermedio (14)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (13) (5,94 mmoles), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (40 mg), acetato de potasio (1,5 g), metanol (20 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar con monóxido de carbono y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
5 repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente CH2Cl2), dando 1380 mg del producto intermedio (14). Ejemplo A.5
a) Preparación de producto intermedio (15)
10 Se agitó una mezcla de ácido 3-bromo-2-fluoro-benzoico (22 mmoles) y cloruro de tionilo (20 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y se co-evaporó dos veces con tolueno (40 ml), dando el producto intermedio (15), que se usó como tal en la siguiente etapa.
b) Preparación de producto intermedio (16)
15 Se añadió gota a gota una mezcla del producto intermedio (15) (22 mmoles) en THF (25 ml) a una mezcla de 2amino-fenol (22 mmoles) y trietilamina (44 mmoles) en THF (75 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y se acidificó a pH = 4 a 5 con HCl 1 N acuoso. El precipitado se separó por filtración y se lavó con HCl 1 N y agua, se
20 secó a vacío, dando 6350 mg del producto intermedio (16).
c) Preparación de producto intermedio (17)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (16) (20,5 mmoles) e hidróxido sódico (en polvo, 20,5 mmoles) en DMF (100 ml) y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 800 ml de agua con hielo y el
25 precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con hidróxido sódico 1 N acuoso y agua, a continuación se secó a vacío, dando 5200 mg del producto intermedio (17).
d) Preparación de producto intermedio (18)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (17) (17,9 mmoles) y LiAlH4 (89,6 mmoles) en dioxano (200 ml) y se
30 sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo. Cuidadosamente, se añadieron 3,5 ml de agua, 3,5 ml de hidróxido sódico acuoso al 15 %, a continuación 10,5 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC, método A, dando 750 mg del producto intermedio (18).
e) Preparación de producto intermedio (19)
35 Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (18) (2,626 mmoles), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (40 mg), acetato de potasio (0,7 g), metanol (20 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de monóxido de carbono y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El
40 residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente heptano/CH2Cl2 70/30 a 0/100), dando 550 mg del producto intermedio (19) como un aceite amarillo claro. Ejemplo A.6
Preparación de producto intermedio (20)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (3) (6 mmoles), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (40 mg), acetato de potasio (1,5 g), n-butanol (20 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de monóxido de carbono y la reacción se llevó a cabo
10 durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones de producto y el disolvente se evaporó, dando 760 mg del producto intermedio (20).
15 Ejemplo A.7
a) Preparación de producto intermedio (24)
Se agitó una mezcla de 2-amino-6-bromo-bencenometanol (35 mmoles) y benzaldehído (37 mmoles) en 2-propanol (120 ml) durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, dando el producto intermedio (24).
20
b) Preparación de producto intermedio (25)
Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (70 mmoles) a una mezcla del producto intermedio (24) (35 mmoles) en etanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió sobre un baño de agua con hielo, se extinguió con NH4Cl al 20 % (200 ml)
25 seguido de agua (200 ml). El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 9,2 g del producto intermedio (25).
c) Preparación de producto intermedio (26)
Se enfrió una disolución de H2SO4 (80 ml) a -10 ºC sobre un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota una disolución del producto intermedio (25) (31 mmoles) en DCM (60 ml). Se retiró el baño de hielo, y la agitación continuó durante
30 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo, y se añadió cuidadosamente gota a gota una disolución de hidróxido potásico (10 M) hasta que el pH se volvió básico. Se separó un precipitado por filtración y se lavó con DCM, y el filtrado acuoso se extrajo con DCM (dos veces 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida, dando 8,4 g del producto intermedio (26).
Preparación de producto intermedio (27)
35 Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio (26) (7,3 mmoles), Pd(OAc)2 (0,15 mmoles), acetato de potasio (22 mmoles) y 1,1'-(1,3-propanodiil)bis[1,1-difenil-fosfina] (0,29 mmoles) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) en un reactor a presión a 125 ºC durante 16 horas a 50 bar de CO. Se enfrío la mezcla de reacción y se filtró sobre
Dicalite, a continuación se concentró a vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, a continuación el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Se recogieron las fracciones separadas y el disolvente se evaporó, dando 1,54 g del producto intermedio (27).
5
Ejemplo A.8
a) Preparación de producto intermedio (28)
Se sometieron 1-bromo-3-metil-2-nitro-benceno (46,29 mmoles), peróxido de dibenzoílo (250 mg), tetraclorometano
10 (100 ml) y 1-bromo- 2,5-pirrolidindiona (46,29 mmoles) a reflujo durante la noche. Se añadió peróxido de dibenzoílo (250 mg) adicional y el reflujo continuó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 15 g del producto intermedio (28). El residuo se usó como tal en la siguiente etapa.
b) Preparación de producto intermedio (29)
15 Se agitaron el producto intermedio (28) (46 mmoles) y acetato de potasio (322 mmoles) en DMF (200 ml) a 70 ºC durante 2 horas. Se enfrío la mezcla de reacción y se vertió sobre agua con hielo, se extrajo dos veces con 300 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (eluyente heptano/EtOAc 90/10 a 60/40). Se
20 recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 5,9 g del producto intermedio (29).
c) Preparación de producto intermedio (30)
Se suspendió Pt/C al 5 % (1 g) + V2O5 (50 mg) en THF bajo flujo de nitrógeno. Se añadió una disolución al 4 % de tiofeno (0,5 ml). Se añadió producto intermedio (29) (21,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera
25 de hidrógeno hasta que se absorbieron 3 equivalentes de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración sobre Dicalite. La mezcla se concentró, dando 5,2 g del producto intermedio (30), que se usó como tal en la siguiente etapa.
d) Preparación de producto intermedio (31)
30 Se agitaron producto intermedio (30) (6,8 mmoles), bromuro de bencilo (7,4 mmoles), yoduro de sodio (7,4 mmoles) en DMF (50 ml) a 80 ºC durante 6 horas. Se enfrío la mezcla de reacción y se añadió agua (500 ml). La mezcla se extrajo dos veces con 250 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando el método de purificación C. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando el producto intermedio (31).
35
e) Preparación de producto intermedio (32)
Se calentaron producto intermedio (31) (5,7 mmoles), metanol (20 ml) y metilato de sodio en metanol (30 %, 10 ml) en un microondas a 160 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo
se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida, dando 1,7 g del producto intermedio (32) que se usó como tal en la siguiente etapa.
f) Preparación de producto intermedio (33)
5 Se enfrió ácido sulfúrico (25 ml) a -10 ºC sobre un baño de hielo-sal. A continuación se añadió gota a gota el producto intermedio (32) (5,8 mmoles) en DCM (20 ml). Se retiró el baño de hielo, y la agitación continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo, y se añadió cuidadosamente gota a gota disolución de KOH (10 M) hasta que el pH se volvió básico. La sal formada se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado acuoso se extrajo con DCM (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se
10 concentró a presión reducida, dando 1,36 g del producto intermedio (33).
g) Preparación de producto intermedio (34)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (33) (3,1 mmoles), Pd(OAc)2 (0,063 mmoles),1,3-bis(difenilfosfino)propano y acetato de potasio (6,3 mmoles) en metanol (20
15 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de CO y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalite, se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 545 mg del producto intermedio (34).
20 Ejemplo A.9
a) Preparación de producto intermedio (35)
Se agitaron 2-amino-bencenometanol (40,6 mmoles) y 2-bromo-benzaldehído (40,6 mmoles) en isopropanol (60 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se usó como tal
25 en la siguiente etapa, dando el producto intermedio (35).
b) Preparación de producto intermedio (36)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió tetrahidroborato de sodio (80 mmoles) en porciones al producto intermedio (35) (40 mmoles) en etanol (120 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió sobre un baño
30 de hielo y se extinguió con NH4Cl acuoso al 20 %. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío, dando 11,7 g del producto intermedio (36).
c) Preparación de producto intermedio (37)
Se enfrió ácido sulfúrico (100 ml) a -10 ºC sobre un baño de hielo-sal. A continuación se añadió producto intermedio
35 (36) (40 mmoles) en porciones. Se retiró el baño de hielo, y la agitación continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo, y se añadió cuidadosamente gota a gota una disolución acuosa de hidróxido potásico (10 M) hasta que el pH se volvió básico. La sal formada se separó por filtración y se lavó con éter dietílico. El filtrado acuoso se extrajo dos veces con 300 ml de éter dietílico. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida dando un primer residuo. La sal formada antes de la extracción
40 se agitó con DCM, y se filtró de nuevo. La fase orgánica se secó, se concentró a presión reducida y se combinó con el primer residuo. Los residuos combinados se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CombiFlash, eluyente heptano/EtOAc 96/4 a 70/30). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 5,4 g del producto intermedio (37).
d) Preparación de producto intermedio (38)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (37) (7,1 mmoles), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (40 mg) y acetato de potasio (1,5 g) en metanol (20 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de CO y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a
5 una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 1,520 g del producto intermedio (38).
10 Ejemplo A.10
a) Preparación de producto intermedio (39)
Se agitaron 2-amino-4-bromo-bencenometanol (37,12 mmoles) y benzaldehído (40,83 mmoles) en isopropanol (120 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 1 hora (disolución
15 transparente), a continuación se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío, y se añadió tolueno (120 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo condiciones de Dean-Strak durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se usó como tal en la siguiente etapa, dando el producto intermedio (39).
b) Preparación de producto intermedio (40)
20 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió tetrahidroborato de sodio (74 mmoles) en porciones al producto intermedio (39) (37 mmoles) en etanol (120 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió sobre un baño de hielo y se extinguió con NH4Cl acuoso al 20 %. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío, dando 10,8 g que se usaron como tales en la siguiente etapa.
25
c) Preparación de producto intermedio (41)
Se enfrió ácido sulfúrico (100 ml) a -10 ºC sobre un baño de hielo-sal. A continuación se añadió producto intermedio
(40) (37 mmoles) en DCM (30 ml) en porciones. Se retiró el baño de hielo, y la agitación continuó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo, y se añadió cuidadosamente gota a gota una 30 disolución acuosa de hidróxido potásico (10 M) hasta que el pH se volvió básico. A la mezcla de sales se añadió DCM (500 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las sales se separaron por filtración y se lavaron con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CombiFlash, eluyente DCM/heptano/EtOAc 10/86/4 a 7/63/30). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 6,4 g del producto intermedio (41)
35 como un sólido blanco.
d) Preparación de producto intermedio (42)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (41) (7,3 mmoles), Pd(OAc)2 (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (40 mg), acetato de potasio (1,5 g) en metanol (20 ml) y
40 THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de CO y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente heptano/DCM 50/50 a 0/100). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 1,1 g del producto intermedio (42).
45
Ejemplo A.11
a) Preparación de producto intermedio (43)
Se desgasificaron el producto intermedio (18) (2,7 mmoles) y cianuro de cobre (6,8 mmoles) en DMF (15 ml) y a
5 continuación se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 140 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico (200 ml, 0,2 N). La mezcla se extrajo dos veces con 100 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío, dando 255 mg del producto intermedio (43).
b) Preparación de producto intermedio (44)
10 Se agitaron el producto intermedio (43) (1,125 mmoles) y óxido de manganeso (3,375 mmoles) en tolueno (15 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Dicalite, eluyente tolueno, a continuación DCM. Se concentró la fase de DCM y se purificó usando el método de purificación C, dando 90 mg del producto intermedio (44).
15 Ejemplo A.12
a) Preparación de producto intermedio (45)
Se añadió gota a gota cloruro de 2-fluoro-benzoílo (15,6 mmoles) en THF (25 ml) a una mezcla de 2-amino-6-bromo
20 fenol (15,6 mmoles) y trietilamina (31,1 mmoles) en THF (75 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y se acidificó a pH 4-5 con HCl 1 N acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando el método de purificación A, dando 2,8 g del producto intermedio (45).
25
b) Preparación de producto intermedio (46)
Se sometieron el producto intermedio (45) (8,9 mmoles) e hidróxido sódico (polvo, 8,9 mmoles) en DMF (60 ml) a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (800 ml) y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con NaOH 1 N acuoso y agua, a continuación se secó a vacío, dando el producto
30 intermedio (46).
Preparación de producto intermedio (47)
A una suspensión del producto intermedio (46) (8,445 mmoles) en THF (80 ml) se añadió borano 1 M en THF (25,3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante el
35 fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se añadieron 100 ml de HCl 1 N acuoso. La mezcla se concentró parcialmente a vacío, a continuación se basificó con NaHCO3 sólido (pH aproximadamente 7). La fase acuosa se extrajo dos veces con 150 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó usando el método de purificación A, dando 1,350 g del producto intermedio (47).
d) Preparación de producto intermedio (48)
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 75 ml bajo atmósfera de nitrógeno con el producto intermedio (47) (2,3 mmoles), Pd(OAc)2 (0,046 mmoles), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,093 mmoles), acetato de potasio (6,95 mmoles) en metanol (20 ml) y THF (20 ml). El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bar de CO y la reacción se llevó a cabo
5 durante 16 horas a una temperatura de 125 ºC. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalite, se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 550 mg del producto intermedio (48). Ejemplo A.13
10
a) Preparación de producto intermedio (49)
Se desgasificaron el producto intermedio (47) (2,716 mmoles), cianuro de cobre (6,79 mmoles) y a continuación se agitaron bajo nitrógeno a 140 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa de NaOH (200 ml, 0,2 N). La mezcla se extrajo dos veces con 100 ml de EtOAc. La
15 fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío, dando 500 mg del producto intermedio (49), que se usó como tal en la siguiente etapa.
b) Preparación de producto intermedio (50)
Se agitó el producto intermedio (49) (2,25 mmoles) en ácido sulfúrico (3 ml) a temperatura ambiente durante la
20 noche y a continuación se agitó otros 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de agua con hielo y se basificó con disolución acuosa de NH3 y a continuación se extrajo dos veces con 100 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 510 mg del producto intermedio (50).
25 B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Preparación de compuesto (1)
30 Se agitó una mezcla del producto intermedio (3) (0,010 moles), 1,1'-(1,3-propanodiil)bis[1,1-difenilfosfina] (0,08 g), Pd(OAc)2 (0,02 g) y trietilamina (3 g) en metanol (50 ml) y THF (50 ml) en un autoclave a 125 ºC durante 16 horas bajo 50 atmósferas de presión de CO, a continuación durante 4 horas a 150 ºC. Se enfrío la mezcla de reacción y se filtró sobre Dicalite. Se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método B). Se recogió la fracción deseada y el disolvente se evaporó, dando 380 mg del compuesto (1).
35 Ejemplo B.2
Preparación de compuesto (2)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (5) (0,00735 moles) y óxido de manganeso (0,0367 moles) en tolueno
40 (20 ml) a 90 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (eluyente: tolueno, a continuación CH2Cl2). Se concentró la fase de CH2Cl2 (amarilla). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc 100/0 a 70/30). Se recogieron las fracciones de producto y
se evaporó el disolvente. El residuo se trituró bajo DIPE, se separó por filtración y se secó, dando 1,35 g del compuesto (2). Ejemplo B.3
Preparación de compuesto (4)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (5) (0,001 moles) en THF (30 ml) y LiOH (disolución acuosa 1 N, 10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 50 ºC, a continuación se dejó reposar durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se
10 purificó mediante HPLC de fase inversa (método A), dando 0,100 g de compuesto (4).
Ejemplo B.4
Preparación de compuesto (5)
15 Reacción de Heck con inserción de CO. Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio (4) (0,003 moles), Netil-etanamina (1 g), Pd(OAc)2 (0,010 g) y 1,1'-(1,3-propanodiil)bis[1,1-difenil-fosfina] (0,040 g) en THF (50 ml) en un reactor a presión a 150 ºC durante 16 horas bajo 50 atmósferas de presión de CO. La mezcla de reacción se filtró a través de Dicalite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A). Se recogió la fracción deseada y el disolvente se evaporó, dando 0,006 g del compuesto (5).
20 Ejemplo B.5
Preparación de compuesto (8)
Se almacenó una mezcla del producto intermedio (7) (1,58 mg) en DMSO (0,49 ml) a temperatura ambiente durante
25 aproximadamente 6 meses, dando 0,71 mg del compuesto (8) como una disolución en DMSO.
Ejemplo B.6
Preparación de compuesto (9)
30 Se agitaron el producto intermedio (9) y ácido sulfúrico a una temperatura entre 0 y 5 ºC durante 2 horas. La mezcla se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de agua con hielo, y se basificó con una disolución acuosa concentrada de NH3. El precipitado formado se separó por filtración, se disolvió en metanol y se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (método A) dando el compuesto (9).
35 Ejemplo B.7
Preparación de compuesto (10)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (14) (3,016 mmoles) y óxido de manganeso (9,049 mmoles) en tolueno
40 (20 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un almohadilla de Dicalite (eluyente tolueno,
luego CH2Cl2), y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc 100/0 a 50/50), dando una fracción pura, que después se concentró a vacío, solidificó en DIPE, se separó por filtración y se secó, dando 50 mg del compuesto (10).
5 Ejemplo B.8
Preparación de compuesto (11)
Se agitó una mezcla del producto intermedio 19 (1,998 mmoles) y óxido de manganeso (5,994 mmoles) en tolueno (20 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Dicalite (eluyente tolueno, luego CH2Cl2). Se concentró la fase de CH2Cl2 (amarilla) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente
10 CH2Cl2/CH3OH(NH3) 100/0 a 99/1). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 440 mg del compuesto (11). Ejemplo B.9
Preparación de compuesto (13)
y compuesto (14)
15 Se agitó una mezcla del producto intermedio (20) (2,404 mmoles) y óxido de manganeso (7,211 mmoles) en tolueno (20 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Dicalite, eluyente tolueno, luego CH2Cl2. Se concentró la fase de CH2Cl2 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente CH2Cl2/CH3OH(NH3) 100/0 a 99/1). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, dando 630 mg del
20 compuesto (13). Se disolvió una parte (587 mg) del compuesto (13) en éter dietílico (12 ml) y se añadió 1 ml de HCl 2 N en éter dietílico. El material pegajoso resultante se disolvió añadiendo 1,5 ml de CH3CN. A continuación se añadieron 1,5 ml de éter diisopropílico, después de lo cual el producto cristalizó. El sólido se separó por filtración y se lavó con éter
25 diisopropílico y se secó a vacío, dando 616 mg del compuesto (14). Ejemplo B.10
Preparación de compuesto (15)
30 Se almacenó una mezcla del producto intermedio (22) (0,00492 mmoles) en DMSO (0,7 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 meses, dando 0,45 mg del compuesto (15) como una disolución en DMSO.
Ejemplo B.11
Preparación de compuesto (16)
35 Se agitó una mezcla del producto intermedio (23) (1,15 mmoles) y óxido de manganeso (3,451 mmoles) en tolueno (15 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Dicalite, eluyente tolueno, luego CH2Cl2. Se concentró la fase de CH2Cl2 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (método A), dando 40 mg del compuesto (16).
Ejemplo B.12
5
Preparación de compuesto (21)
Se agitó una mezcla del producto intermedio (44) (0,272 mmoles) en H2SO4 (2 ml) durante dos días. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml) y se basificó con una disolución acuosa de NH3. Esta mezcla se extrajo con DCM (dos veces 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se
10 concentraron, dando el compuesto (21). La Tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Tabla 1
Comp. nº 1; Ej. B.1
Comp. nº 14; Ej. B.9
Comp. nº 2; Ej. B.2
Comp. nº 15; Ej. B.10
Comp. nº 3; Ej. B.2
Comp. nº 16; Ej. B.11
- Comp. nº 4; Ej. B.3
- Comp. nº 17; Ej. B.2
- Comp. nº 5; Ej. B.4
- Comp. nº 18; Ej. B.2
Comp. nº 6; Ej. B.4
Comp. nº 19; Ej. B.2
- Comp. nº 7; Ej. B.4
- Comp. nº 20; Ej. B.2
- Comp. nº 8; Ej. B.5
- Comp. nº 21; Ej. B.12
- Comp. nº 9; Ej. B.6
- Comp. nº 22; Ej. B.2
- Comp. nº 10; Ej. B.7
- Comp. nº 23; Ej. B.2 *
- Comp. nº 11; Ej. B.8
- Comp. nº 24; Ej. B.2; .HCl *
- Comp. nº 12; Ej. B.8
- Comp. nº 25; Ej. B.2; .HCl
* no según la invención
C. Parte analítica
La medición de CL se realizó usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de la columna (fijado a 55 ºC), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió en un espectrómetro de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron espectros de masas barriendo de 100 a 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de muestreo de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Se llevó a cabo UPLC de fase inversa (cromatografía de líquidos de ultra-rendimiento) sobre una columna C18 de híbrida de etilsiloxano/sílice con puente (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 95 % de A y 5 % de B al 5 % de A y 95 % de B en 1,3 minutos y se mantuvieron durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
La medición de HPLC se realizó usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40 ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió en un espectrómetro de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron espectros de masas barriendo de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de muestreo de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
El calentador de la columna se fijó a 45 ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa sobre una columna C18 de EM Xterra (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil
A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100 % de A al 1 % de A, 49 % de B y 50 % de C en 7 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positiva.
Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30 ºC/minuto. Los valores informados son valores del pico. La máxima temperatura fue 400 ºC. Se obtienen valores con incertidumbres experimentales que están comúnmente asociadas a este método analítico.
Tabla 2: Datos analíticos -Tiempo de retención (Rt en minutos), (MH)+ pico (de la base libre), procedimiento de CL-EM y puntos de fusión (p.f. se define como punto de fusión).
- Comp. nº
- Rt (MH)+ Procedimiento de CL-EM p.f. ( ºC)
- 1
- - - - 137,9
- 2
- 1,17 252 1 -
- 3
- 1,18 252 1 111,9
Comp. nº (MH)+ Procedimiento de CL-EM
p.f. ( ºC) 4 Rt
0,93 238 1
- -
- 5
1,09 293 1
- -
- 6
0,93 309 1
- -
- 7
0,92 309 1
- -
- 8
0,63 320 1
- -
- 9
0,66 237 1
- -
- 10
1,24 254 1
105,4 11
1,16 254 1
205,5 12
1,16 254 1
- -
- 13
1,43 294 1
- -
- 14
1,43 294 1
173,0 15
0,57 320 1
- -
- 16
1,34 280 1
- -
- 17
1,21 252 1
89,9 18
1,2 252 1
- -
- 19
1,17 252 1
123,9 20
5,39 252 2
106,0 21
0,83 239 1
193,0 22
0,84 239 1
193,2 23
1,2 254 1
- -
- 24
1,2 254 1
- -
- 25
1,21 252 1
- -
- 26
1,2 252 1
-
D. Ejemplos farmacológicos
Célula y cultivo
5 Se clonó el gen TRPA1 humano en el vector inducible pT-REx-Dest30 y después se transfectó establemente en células T-Rex™-293 (compradas de Invitrogen, Merelbeke, Bélgica). Se usó este sistema de expresión de hTRPA1 inducible por tetraciclinas con el fin de prevenir la sobrecarga de Ca2+ en las células cultivadas debido a la expresión sostenida de TRPA1. Se mantuvieron células hTRPA1/TREx-HEK293 (denominadas células hTRPA1 en el siguiente
10 texto) bajo condiciones de cultivo celular estéril estándar. El medio de cultivo para las células hTRPA1-HEK fue DMEM (Gibco BRL, Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) complementado con 0,5 g/l de geneticina (Gibco), 5 mg/l de blasticidina (Invitrogen), 14,6 g/l de L-glutamina (200 mM; Gibco), 5 g/l de penicilina/estreptomicina (5·10-6 UI/l, Gibco), 5,5 g/l de ácido pirúvico (Gibco) y 10 % de suero bovino fetal (Hyclone, Logan UT, EE.UU.).
15 Fluorometría de Ca2+
La unión de un agonista al canal de iones TRPA1 activa y abre el canal de iones que produce un fuerte aumento en la concentración de Ca2+ intracelular. Para detectar y medir la concentración de Ca2+ intracelular, las células se cargaron con un colorante sensible a Ca2+. Pueden monitorizarse cinéticamente cambios en la fluorescencia en la
20 célula, que se corresponden con cambios en la concentración de Ca2+ en la célula, con el instrumento FDSS (Hamamatsu) y son indicativos del agonismo hacia el canal de iones TRPA1. Para las mediciones de Ca2+ fluorométricas, células hTRPA1-HEK se resuspendieron en medio de siembra HBSS: HBSS (con CaCl2 y MgCl2; Gibco) complementado con 14,6 g/l de L-glutamina (200 mM; Gibco), 5 g/l de
25 penicilina/estreptomicina (5·10-6 UI/l, Gibco), 5,5 g/l de ácido pirúvico (Gibco), HEPES 5 mM (Gibco), 5 ml de insulina-transferrina-selenio-x (Gibco) y 10 % de suero bovino fetal (inactivado por calor durante 30 minutos a 56 ºC; Hyclone, Logan UT, EE.UU.). Las células se sembraron en placas de polipropileno de fondo redondo de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (Costar Corning, Data Packaging, Cambridge MA, EE.UU.) a 12000 células/pocillo. Se añadieron 50 ng/ml de tetraciclina para inducir la expresión de hTRPA1 24 h antes del experimento.
30 Las células se cargaron con 5 mg/l de Fluo4-AM (Molecular Probes, Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) disuelto en medio de siembra HBSS complementado con 0,7 g/l de Probenecid (Sigma) y se incubaron durante 1 h a 37 ºC y posteriormente a 20 ºC durante 1 a 2 h. La fluorescencia se midió en lector de placas basándose en la obtención de imágenes FDSS 6000 (Hamamutsu Photonics K.K., Hamamutsu City, Japón). La longitud de onda de excitación fue
35 488 nm y la longitud de onda de emisión 540 nm. Después de un periodo de control de 12 segundos, los compuestos se añadieron y la señal del Ca2+ se midió en el plazo de 14 minutos después de la aplicación.
- Tabla 3: Valores de pEC50 para el agonismo de TRPA1
- Comp. nº
- pEC50 Comp. nº pEC50
- 1
- 7,03 14 8,25
- 2
- 10,00 15 5,79
- 3
- 9,24 16 6,03
- 4
- 6,44 17 9,24
- 5
- 7,35 18 7,56
- 6
- 8,06 19 7,54
- 7
- 8,23 20 7,55
- 8
- 8,50 21 10,12
- 9
- 8,60 22 9,94
- 10
- 7,28 23 * 9,93
- 11
- 10,09 24 * 10,13
- 12
- 10,22 25 9,35
- 13
- 8,07 26 7,42
- * no según la invención
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (I)que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la queA es CH2, CO u O;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, 10 alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, COOR9 o CONR10R11;en la que R9, R10 y R11 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4,aminoalquilo C2-5, mono-o (dialquil C1-4)aminoalquilo C2-5; yen la que NR10R11 puede formar un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, 15 o piperazina sustituida con alquilo C1-4;a condición de que al menos uno de R1 a R8 se defina como COOR9 o CONR10R11; ya condición de que cuando el radical A represente O, entonces los sustituyentes R5 a R8 no deban ser COOR9;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un N-óxido delmismo. 20
- 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2.
- 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de los sustituyentes R1 a R8 es COOR9, en la que R9 es 25 alquilo C1-4 o CONH2, y los otros sustituyentes R1 a R8 son hidrógeno y A es CH2, CO u O.
- 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4 o CONH2, y los sustituyentes R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2 u O, o R6 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4, y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2, o R5 es COOR9 en la que R9 es alquilo C1-4,30 y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son hidrógeno y A es CH2.
- 5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.35 6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 7.
- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como una medicina. 40
- 8. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como agente en un ensayo de cribado para identificar antagonistas de TRPA1.
-
- 9.
- Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como agente para el control de 45 disturbios como un gas lacrimógeno o un agente incapacitante, control para plagas animales y para auto-defensa.
- 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el quea) un compuesto intermedio de fórmula (II), en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y A son 50 como se han definido en la reivindicación 1, se oxidao b) compuestos de fórmula (I) se convierten entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o en cambio, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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