ES2536313T3 - Imidazo[4,5-c]quinolinas como inhibidores de ADN–-PK - Google Patents

Imidazo[4,5-c]quinolinas como inhibidores de ADN–-PK

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ES2536313T3
ES2536313T3 ES11748260.4T ES11748260T ES2536313T3 ES 2536313 T3 ES2536313 T3 ES 2536313T3 ES 11748260 T ES11748260 T ES 11748260T ES 2536313 T3 ES2536313 T3 ES 2536313T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 es Y o -(CY2)n-Ar, R2 es Y, -(CY2)p-(C[YR6])s-R7 o -Alk-R7, R3 es Y o CN, R4 es Y, Hal, -(CY2)p-COOY o -(CY2)p-CO-NYY, R5 es A, Hal, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY o -(CY2)p-NY-COY, R6 es Y, Hal, -(CY2)n-NYY, -(CY2)n-NY-COO-(CY2)n-SiA3, -(CY2)n-COOY, -CO-NYY, -CO-NY-(CY2)n-OY, - CO-NY-(CY2)n-NYY o SO2A, R7 es -(CY2)p-Ar o -(CY2)p-Het1, X es CH2, O, S o un enlace simple, Y es H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal, Alk es alquileno con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY o -(CY2)p-NY-COY, Het1 es un heterociclo mono- o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, - (CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY o -SO2-Het², Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido por A, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y n, p, s son de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCIÓN
Imidazo[4,5-c]quinolinas como inhibidores de ADN–PK La invención se refiere a compuestos de las fórmulas (I) y (II)
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en donde R1, R2, R3, R4, R5, R8, X y m presentan el significado indicado en las reivindicaciones, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para la inhibición de las serina–treonina–proteína quinasas, así como para la sensibilización de células cancerosas con respecto a agentes anticáncer y/o radiación ionizante. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la prevención, la terapia o el control del curso de cáncer, tumores, metástasis o trastornos de la angiogénesis, en combinación con radioterapia y/o un agente anticáncer. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
(I) a través de la reacción de compuestos de la fórmula (II) y eventualmente conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) en una de sus sales.
La proteína quinasa dependiente de ADN (ADN–PK) es una serina–treonina–proteína quinasa que se activa en unión con el ADN. Los datos bioquímicos y genéticos muestran que el ADN–PK (a) consiste en una subunidad catalítica que lleva la denominación ADN–PKcs, y (b) dos componentes reguladores (Ku70 y Ku80). Desde el punto de vista funcional, por una parte, la ADN–PK es un componente decisivo de la reparación de las roturas bicatenarias de ADN (DBS) y, por otra parte, de la recombinación somática y/o V(D)J. Además de ello, la DNA–PK y sus componentes se consideran asociados con una pluralidad de procesos fisiológicos, entre ellos, la modulación de la estructura de la cromatina, así como el mantenimiento telomérico (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
El material hereditario humano en forma de ADN está permanentemente expuesto al ataque de la especie oxígeno reactivo (ROS), que se presenta principalmente en forma de productos secundarios del metabolismo oxidativo. Los ROS tienen la capacidad de provocar daños en el ADN en forma de roturas monocatenarias. Pueden originarse roturas de cadenas dobles cuando las roturas monocatenarias se presentan en la proximidad inmediata. Además de ello, pueden presentarse roturas monocatenarias y bicatenarias cuando la horquilla de replicación del ADN incide sobre patrones de base dañados. Además, hay influencias extrañas con respecto al organismo, tales como la radiación ionizante (por ejemplo, la radiación gamma o de iones pesados), y determinados medicamentos anticáncer (por ejemplo, la bleomicina) que están en condiciones de provocar roturas bicatenarias del ADN. Por otra parte, los DSB pueden presentarse como productos intermediarios de la recombinación somática, donde dicho proceso es significativo para la configuración de un inmunosistema funcional de todos los animales vertebrados. Si las roturas bicatenarias de ADN no se resuelven o se resuelven deficientemente, pueden presentarse mutaciones y/o aberraciones en los cromosomas que, como consecuencia, pueden conducir a la muerte de las células. A efectos de contrarrestar los riesgos y/o peligros de consecuencias graves que se desprenden de las roturas bicatenarias del ADN, las células eucariotas han desarrollado varios mecanismos para contrarrestarlas. Al respecto, los eucariotas se valen predominantemente de la denominada unión terminal no homóloga (non–homologous end–joining, NHEJ), en la que la proteína quinasa dependiente del ADN toma a su cargo el papel clave. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que la activación más efectiva de la DNA–PK se debe a la aparición de ADN–DSB. Las cepas de células, cuyos componentes ADN–PK mutan y no son funcionales, demuestran ser sensibles a la radiación (Smith y Jackson, 1999).
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Debido a su dominio catalítico, que se halla en la subunidad catalítica C–terminal (ADN–PKcs) que cuenta con aproximadamente 500 aminoácidos, el ADN–PK forma parte de la familia de las quinasas relacionadas con fosfatitidilinositol–3–quinasa (PIKK, Phosphatidylinositol–3–kinase–related kinases), en donde el ADN–PK no representa ninguna lípido quinasa (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiäinen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
La proteína quinasa ATM (quinasa mutada de ataxia–telangiectasia) también forma parte de la familia PIKK. También posee un significado central en el reconocimiento de los daños en el ADN. Los pacientes que sufren de ataxia–telangiectasia muestran, entre otros, una mayor sensibilidad frente a la radiación ionizante (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555).
Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581 han descrito que, en los ensayos in vitro, el inhibidor PI3–quinasa LY294002 inhibe la función del ADN–PK. El valor del IC50 (concentración a la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimática) corresponde al poco efectivo 1,25 µM (5,0 mM ATP). Si bien la comprobación de que el inhibidor LY294002 hace que las células de mamíferos se vuelvan más sensibles a la radiación, es decir, se refuerza la citotoxicidad de la radiación ionizante, implica en principio una aplicación en la terapia de radiación de, por ejemplo, tumores cancerosos sólidos, para el LY294002 se demostró sólo un débil incremento de la sensibilidad de las células frente a la radiación ionizante (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). La sociedad KuDOS Pharmaceuticals Ltd. ha optimizado la estructura líder del LY294002 y ha propuesto diversos inhibidores ADN–PK, La introducción de un grupo diibenzotiofenilo condujo al inhibidor NU–7441, que es un compuesto ATP–competitivo con un IC50 con un valor de 20,0 nM (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). El KU–0060648 unifica propiedades inhibidoras frente al ADN–PK con un perfil de solubilidad mejorado en medio acuoso; sin embargo, las quinasas de la familia PI3K–Isoenzina son también fuertemente inhibidas por el KU–0060648. Por lo tanto, la necesidad de antigua data de un ADN–PK potente y selectivo no ha sido satisfecha.
La invención tiene por objeto superar la desventaja presentada en el estado de la técnica y desarrollar inhibidores efectivos de ADN–PK, que sean selectivos con respecto a las quinasas empleadas de la familia PIKK y que también sean de baja magnitud molecular y que, en especial, permitan una utilización activa en la terapia de cáncer como radio– y quimiosensibilizador, con el objeto de mejorar la efectividad terapéutica simultáneamente con una reducción de los efectos secundarios.
En la solicitud WO 2006/122806 A2 se revelan imidazoquinolinas que pueden utilizarse contra el cáncer, las cuales inhiben lípido –quinasas y/o quinasas de la familia PIKK, como ADN–PK. En la solicitud WO 2003/097641 A2 se revelan 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades dependientes de las proteínas quinasas, como tumores malignos.
El objeto de la invención se resuelve de acuerdo con las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes contienen formas de realización preferidas. Según la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)
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en donde R1 es Y o –(CY2)n–Ar, R2 es Y, –(CY2)p–(C[YR6])s–R7 o –Alk–R7, R3 esYoCN, R4 es Y, Hal, –(CY2)p–COOY o –(CY2)p–CO–NYY,
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R5 es A, Hal, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY o –(CY2)p–NY–COY,
R6 es Y, Hal, –(CY2)n–NYY, –(CY2)n–NY–COO–(CY2)n–SiA3, –(CY2)n–COOY, –CO–NYY, –CO–NY–(CY2)n–OY, – CO–NY–(CY2)n–NYY o SO2A,
R7 es –(CY2)p–Ar o –(CY2)p–Het1,
X es CH2, O, S o un enlace simple,
Y esHoA,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal,
Alk es alquileno con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
Ar es fenilo no sustituido o mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, – (CY2)p–CO–NYY o –(CY2)p–NY–COY,
Het1 es heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, – (CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY, –(CY2)p–NY–COY o –SO2–Het²,
Het2 es un heterociclo mononuclear saturado con 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido por A,
Hal esF,Cl,BroI,
m es0,1,2,3ó4,y
n, p, s son, de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Se ha comprobado de manera sorprendente que los compuestos de acuerdo con la invención están provistos de propiedades inhibidoras sobre las serina–treonina–proteína quinasas. Gracias a la estructura nuclear de la 2,3– dihidro–1H–imidazo[4,5–c]quinolina, a la que se adhiere al menos una sustitución de alcoxi, con preferencia una sustitución de metoxi, así como un fenilo opcionalmente sustituido, los compuestos de la fórmula (I) están configurados de manera tal que tiene lugar una inhibición potente y selectiva del ADN–PK. Con ello, los compuestos de acuerdo con la invención abren posibilidades completamente nuevas en cuanto a la acción anticancerosa de agentes anticáncer. Cabe observar que los compuestos de la fórmula (I) desempeñan un papel terapéutico como radioquimiosensibilizadores en el tratamiento de cáncer.
Hasta ahora se conoce solamente por el documento WO 1992/07844 que los derivados de 2,4–diaminoquinazolina son reforzadores de agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer. Los derivados están orientados a la múltiple resistencia de las células tumorales debido a la sobreexpresión del gen mdr1m cuyo producto génico mantiene baja una concentración intracelular de sustancia activa mediante una bomba de glucoproteína de eflujo P. Genéricamente, también se describen inhibidores de la fosfatidilinositol–3–quinasa en el documento WO 2009/155527, que no presentan ni la estructura concreta de acuerdo con la fórmula (I) según la invención ni la sustitución de alcoxi. Ninguno de los dos documentos del estado de la técnica revela datos fisicoquímicos y farmacológicos. Asimismo, tampoco se conoce un medicamento comercializado. A diferencia de ello, la presente invención revela que justamente los compuestos de la fórmula (I) están capacitados para la inhibición específica de las serina–treonina–proteína quinasas como la ADN–PK. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales poseen, por lo tanto, valiosas propiedades farmacológicas junto con una buena tolerancia.
En el marco de la invención, los compuestos de la fórmula (I) están definidos de manera que entre ellos también se entienden derivados, sales, hidratos, solvatos, precursores de los compuestos, tautómeros y formas ópticamente activas (como por ejemplo estereoisómeros, diastereómeros, enantiómeros, racematos) farmacéuticamente aceptables. Como solvatos de los compuestos, se entienden acumulaciones de moléculas de disolventes inertes en los compuestos, que se forman debido a su atracción recíproca. Los solvatos son, por ejemplo, mono– o dihidratos o alcoholatos. Como derivados farmacéuticamente utilizables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos
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de acuerdo con la invención, así como también los denominados precursores de los compuestos. Por precursores se entienden, por ejemplo, compuestos de la fórmula (I) transformados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que en el organismo se desintegran rápidamente en forma de los compuestos efectivos. Entre ellos, se hallan los derivados de polímero biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe por ejemplo en Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995). Cualquier compuesto que pueda transformarse in vivo en un agente bioactivo, es decir, en compuestos de la fórmula (I), es un precursor en el sentido de la presente invención. Todo compuesto biológicamente activo que haya resultado de un intercambio metabólico in vivo de un compuesto de acuerdo con la invención es un metabolito en el sentido de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros quirales y, por ello, presentarse en diversas formas estereoisoméricas. La fórmula (I) abarca todas estas formas.
También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo, en la relación de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. En especial, en este caso se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Previa y posteriormente, los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het2 y Hal, así como m, n, p y s tienen los significados indicados en la fórmula (I), siempre que no se indique expresamente otra cosa. En caso de múltiple aparición de residuos individuales dentro de un compuesto o de un radical, los residuos adoptan de modo independiente entre sí los significados indicados, siempre que expresamente no se indique otra cosa. Por ejemplo, los residuos YY en el radical R4, en el que se presentan varias veces, son iguales o diferentes, pero con preferencia, en cada caso, de modo independiente entre sí, se seleccionan de entre los significados indicados antes y/o después (por ejemplo, metilo y/o etilo), siempre que no se indique expresamente otra cosa. Asimismo se entiende, por ejemplo, que en la forma de escritura (R5)m el índice m indica la frecuencia de sustitución por el radical R5, es decir, el residuo fenilo puede llevar hasta 4 radicales R5 en diferentes posiciones (pero no un encadenamiento de hasta 4 radicales en la misma posición), en donde cada uno de los residuos R5 son idénticos o distintos, pero preferentemente en cada caso, de modo independiente entre sí, están seleccionados entre los significados indicados antes y/o después. Más allá de ello, los residuos R5 en las subfórmulas (IA) y (IB), en las que aparecen varias veces, iguales o distintos, pero preferentemente en cualquier caso, de modo independiente entre sí, seleccionados de los significados indicados antes y/o después (por ejemplo, A y/o Hal). Si R5 aparece varias veces, el radical también se puede designar alternativamente con R5’, R5’’, R5’’’ y R5’’’’. Las designaciones para la definición de los compuestos se basan, en general, en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos, en especial para compuestos orgánicos. Las designaciones para explicar los compuestos de la invención antes mencionados siempre tienen los significados siguientes, siempre que la descripción o las reivindicaciones no indiquen otra cosa.
El término “no sustituido” significa que un radical, un grupo o un residuo no lleva sustituyentes. El término “sustituido” significa que un radical, un grupo o un residuo lleva uno o varios sustituyentes.
“Alquilo” o “A” significa, en el sentido de la invención, un radical hidrocarbonado saturado o insaturado que es no ramificado (lineal), ramificado o cíclico y posee, con preferencia, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, es decir, alcanilo C1–10. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1–, 1,2– o 2,2–dimetilpropilo, 1–etilpropilo, 1–etil–1–metilpropilo, 1–etil–2–metilpropilo, 1,1,2– o 1,2,2–trimetilpropilo, butilo, isobutilo, sec.–butilo, ter.–butilo, 1–, 2– o 3–metilbutilo, 1,1–, 1,2–, 1,3–, 2,2–, 2,3– o 3,3–dimetilbutilo, 1– o 2–etilbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter.–pentilo, 1–, 2–, 3– o 4–metilpentilo, hexilo.
En una forma de realización preferida de la invención, “A” es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal. “A” es, con preferencia especial, alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal. Se prefiere muy especialmente alquilo C1–4, en donde 1–3 átomos de H pueden estar reemplazados, independientemente entre sí, por Hal. Tal alquilo C1–4 es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.–butilo, ter.–butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1,1–trifluoroetilo o bromometilo, con máxima preferencia, metilo, etilo o trifluorometilo. Se entiende que los correspondientes significados de “A”, de modo independiente entre sí, están en los radicales de una fórmula según la invención.
El término “Alk” designa en el sentido de la invención alquileno no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, es decir, alquileno C1–6. Los ejemplos de alquilenos apropiados son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno, isobutileno, sec.–butileno, 1–, 2– o 3–metilbutileno, 1,1–, 1,2– o 2,2– dimetilpropileno, 1–etilpropileno, 1–, 2–, 3– o 4–metilpentileno, 1,1–, 1,2–, 1,3–, 2,2–, 2,3– o 3,3–dimetilbutileno, 1– o 2–etilbutileno, 1–etil–1–metilpropileno, 1–etil–2–metilpropileno, 1,1,2– o 1,2,2–trimetilpropileno.
La estructura básica de la fórmula (I) es cualquier estructura genérica o no genérica a la que se puede unir cualquier radical en el sentido de la invención como, por ejemplo, Ar, Het1 o Het², a fin de obtener un compuesto de la fórmula
(I) según la invención.
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El término “arilo”, “carboarilo” o “Ar” significa en el sentido de la invención un sistema hidrocarbonado aromático mono– o policíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, con preferencia, 4–10, con preferencia especial, 5–8 átomos de C, que pueden estar eventualmente sustituidos. El término “arilo” incluye aquellos sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi– o policíclico, por ejemplo, cuando el ciclo aromático en “arilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” está fusionado a través de cualquier miembro del anillo del radical arilo. La unión con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del grupo arilo. Los ejemplos de “arilo” apropiado son fenilo, bifenilo, naftilo, 1–naftilo, 2–naftilo, antracenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4–tetrahidronaftilo, en especial fenilo, o–, m– o p–tolilo, o–, m– o p–etilfenilo, o–, m– o p–propilfenilo, o–, m– o p–isopropilfenilo, o–, m– o p–ter.–butilfenilo, o–, m– o p–trifluorometilfenilo, o–, m– o p–fluorofenilo, o–, m– o p–bromofenilo, o–, m– o p–clorofenilo, o–, m– o p–hidroxifenilo, o–, m– o p–metoxifenilo, o–, m– o p–metilsulfonilfenilo, o–, m– o p–nitrofenilo, o–, m– o p–aminofenilo, o–, m– o p–metilaminofenilo, o–, m– o p– dimetilaminofenilo, o–, m– o p–aminosulfonilfenilo, o–, m– o p–metilaminosulfonilfenilo, o–, m– o p– aminocarbonilfenilo, o–, m– o p–carboxifenilo, o–, m– o p–metoxicarbonilfenilo, o–, m– o p–etoxicarbonilfenilo, o–, m– o p–acetilfenilo, o–, m– o p–formilfenilo, o–, m– o p–cianfenilo, 2,3–, 2,4–, 2,5–, 2,6–, 3,4– o 3,5–difluorofenilo, 2,3–, 2,4–, 2,5–, 2,6–, 3,4– o 3,5–diclorofenilo, 2,3–, 2,4–, 2,5–, 2,6–, 3,4– o 3,5–dibromofenilo, 2,3,4–, 2,3,5–, 2,3,6– , 2,4,6– o 3,4,5–triclorofenilo, p–yodofenilo, 4–fluoro–3–clorofenilo, 2–fluoro–4–bromofenilo, 2,5–difluoro–4– bromofenilo o 2,5–dimetil–4–clorofenilo.
En una forma de realización preferida de la invención, “Ar” es fenilo no sustituido o mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY o –(CY2)p–NY–COY. Se prefiere en especial que “Ar” sea fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal. Se entiende que los correspondientes significados de “Ar”, de modo independiente entre sí, están en los radicales de una fórmula según la invención.
El término “heteroarilo” significa en el sentido de la invención un radical hidrocarbonado aromático mono– o policíclico de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15, con preferencia, 2–9, con preferencia especial, de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en especial nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son iguales o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2, 3 ó 4, y la de los átomos de oxígeno y de azufre es, de modo independiente entre sí, 0 ó 1. El término “heteroarilo” incluye aquellos sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi– o policíclico, por ejemplo, cuando el ciclo aromático en el “arilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” está fusionado a través de cualquier miembro del anillo del radical heteroarilo. La unión con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del grupo heteroarilo, siempre que parezca químicamente conveniente, prefiriendo una unión a través de los átomos de C.
“Heteroarilo” significa, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2– o 3–furilo, 2– o 3–tienilo, 1–, 2– o 3– pirrolilo, 1–, 2–, 4– o 5–imidazolilo, 1–, 3–, 4– o 5–pirazolilo, 2–, 4– o 5–oxazolilo, 3–, 4– o 5–isoxazolilo, 2–, 4– o 5– tiazolilo, 3–, 4– o 5–isotiazolilo, 2–, 3– o 4–piridilo, 2–, 4–, 5– o 6–pirimidinilo, 1,2,3–triazol–1–, –4– o –5–ilo, 1,2,4–triazol–1–, –3– o 5–ilo, 1– o 5–tetrazolilo, 1,2,3–oxadiazol–4– o –5–ilo, 1,2,4–oxadiazol–3– o –5–ilo, 1,3,4–tiadiazol–2– o –5–ilo, 1,2,4–tiadiazol–3– o –5–ilo, 1,2,3–tiadiazol–4– o –5–ilo, 3– o 4–piridazinilo, pirazinilo, 1–, 2–, 3–, 4–, 5–, 6– o 7–indolilo, 4– o 5–isoindolilo, 1–, 2–, 4– o 5–bencimidazolilo, 1–, 2–, 3–, 4–, 5–, 6– o 7– indazolilo, 1–, 3–, 4–, 5–, 6– o 7–benzopirazolilo, 2–, 4–, 5–, 6– o 7–benzoxazolilo, 3–, 4–, 5–, 6– o 7–bencisoxazolilo, 2–, 4–, 5–, 6– o 7–benzotiazolilo, 2–, 4–, 5–, 6– o 7–bencisotiazolilo, 4–, 5–, 6– o 7– benz–2,1,3–oxadiazolilo, 2–, 3–, 4–, 5–, 6–, 7– u 8–quinolilo, 1–, 3–, 4–, 5–, 6–, 7– u 8–isoquinolilo, 3–, 4–, 5–, 6–, 7– u 8–cinolinilo, 2–, 4–, 5–, 6–, 7– u 8–quinazolinilo, 5– o 6–quinoxalinilo, 2–, 3–, 5–, 6–, 7– u 8–2H–benzo[1,4]– oxazinilo, 1,3–benzodioxol–5–ilo, 1,4–benzodioxan–6–ilo, 2,1,3–benzotiadiazol–4– o –5–ilo, 2,1,3–benzoxadiazol–5– ilo, imidazolilo, triazinilo, ftalazinilo, indolizinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo o acridinilo.
Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. El heteroarilo no sustituido también puede ser, por ejemplo, 2,3–dihidro–2–, –3–, –4– o –5–furilo, 2,5–dihidro–2–, –3–, –4– o –5–furilo, tetrahidro–2– o –3–furilo, 1,3–dioxolan–4–ilo, tetrahidro–2– o –3–tienilo, 2,3–dihidro–1–, –2–, –3–, –4– o –5–pirrolilo, 2,5–dihidro–1–, –2–, –3–, –4– o –5–pirrolilo, 1–, 2– o 3–pirrolidinilo, tetrahidro–1–, –2– o –4–imidazolilo, 2,3–dihidro– 1–, –2–, –3–, –4– o –5–pirazolilo, tetrahidro–1–, –3– o –4–pirazolilo, 1,4–dihidro–1–, –2–, –3– o –4–piridilo, 1,2,3,4– tetrahidro–1–, –2–, –3–, –4–, –5– o –6–piridilo, 1–, 2–, 3– o 4–piperidinilo, 2–, 3– o 4–morfolinilo, tetrahidro–2–, –3– o –4–piranilo, 1,4–dioxanilo, 1,3–dioxan–2–, –4– o –5–ilo, hexahidro–1–, –3– o –4–piridazinilo, hexahidro–1–, –2–, – 4– o –5–pirimidinilo, 1–, 2– o 3–piperazinilo, 1,2,3,4–tetrahidro–1–, –2–, –3–, –4–, –5–, –6–, –7– u –8–quinolilo, 1,2,3,4–tetrahidro–1–, –2–, –3–, –4–, –5–, –6–, –7– u –8–isoquinolilo, 2–, 3–, 5–, 6–, 7– u 8–3,4–dihidro–2H– benzo[1,4]oxazinilo, 2,3–metilendioxifenilo, 3,4–metilendioxifenilo, 2,3–etilendioxifenilo, 3,4–etilendioxifenilo, 3,4– (difluorometilendioxi)fenilo, 2,3–dihidrobenzofuran–5– o 6–ilo, 2,3–(2–oxo–metilendioxi)fenilo, o también 3,4–dihidro– 2H–1,5–benzodioxepin–6– o –7–ilo, 2,3–dihidrobenzofuranilo o 2,3–dihidro–2–oxo–furanilo.
Se prefiere que “heteroarilo” en el marco de “Het1” sea un heterociclo aromático mono– o bicíclico con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY, –(CY2)p–NY–COY o
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–SO2–Het². Se prefiere en especial que “Het1” sea heteroarilo mono– o binuclear con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal, A, OY o –SO2–Het². Se entiende que los distintos significados de “Het1” están, de modo independiente entre sí, en los radicales de una fórmula según la invención.
El término “heterociclo” designa en el sentido de la invención un sistema mono– o policíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos del anillo, con preferencia, 3–14 átomos del anillo, con preferencia especial, 3–10 átomos del anillo, que comprende átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en especial nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son iguales o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado y mono– o poliinsaturado. El término “heteroarilo” incluye aquellos sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi– o policíclico, por ejemplo, cuando el ciclo aromático está fusionado con “arilo”, “heteroarilo” o “heterociclilo” a través de cualquier miembro del anillo del heterociclo. La unión con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del heterociclo. Los ejemplos de heterociclos apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo.
En una forma de realización de la invención, “Het²” es un heterociclo saturado mononuclear con 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido por
A. Se prefiere que “Het2” sea un heterociclo saturado mononuclear con 3, 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u
O.
El término “halógeno”, “átomo de halógeno”, “sustituido por halógeno” o “Hal” implica en el sentido de la invención uno o varios átomos de flúor (F), bromo (Br), cloro (Cl) o yodo (I). Las designaciones “dihalógeno”, “trihalógeno” y “perhalógeno” se refieren a dos, tres o cuatro sustituyentes, en donde cada sustituyente puede estar seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo de F, Cl, Br o I. “Halógeno” implica, con preferencia, F, Cl o Br. F y Cl son especialmente preferidos, en especial cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF3O).
El radical R1 es, con preferencia, H o A, con preferencia especial, A.
El radical R2 es, con preferencia, H, A, –(CY2)p–C(YR6)–R7, R7, –Alk–Ar o –Alk–Het1, con preferencia especial, H, A, –CH(R6)–R7, Het1 o –Alk–Het1.
El radical R3 es, con preferencia, H o CN, con preferencia especial, CN.
El radical R4 es, con preferencia, H o A, con preferencia especial, A.
El radical R5 es, con preferencia, Y o Hal, con preferencia especial, H o Hal, con preferencia muy especial, Hal.
El radical R6 es, con preferencia, Y, –(CY2)n–NYY, –CO–NYY o –CO–NY–(CY2)n–OY, con preferencia especial, H, –CH2–NH2, –CO–NH2 o –CO–NH–(CH2)n–OA, con preferencia muy especial, H.
El radical R7 es, con preferencia, Ar o Het1.
El radical X es, con preferencia, O o un enlace simple.
El índice m es, con preferencia, 0, 1 ó 2, con preferencia especial, 1 ó 2.
El índice n es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3, con preferencia especial, 1 ó 2.
El índice p es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3, con preferencia especial, 0.
El índice s es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3, con preferencia especial, 0 ó 1.
Conforme a ello, son objeto de la invención aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados previamente indicados. Los radicales no designados con mayor detalle en el contexto de una forma de realización de la fórmula (I), su subfórmula o cualquier residuo deben tener el significado indicado en la fórmula (I), tal como se revela en la presente, a fin de solucionar el objeto de la invención. Es decir que los radicales mencionados pueden adoptar todos los significados asignados a ellos tal como se describe antes o después, incluyendo aquellas formas de realización preferidas, sin estar limitado a ella e independiente de su presencia en otro contexto determinado. Se entiende, en especial, que cada forma de
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realización de un determinado radical se puede combinar con cada forma de realización de uno o varios otros radicales.
En una forma de realización preferida de la presente invención, se proporcionan derivados de imidazolonilquinolina de la subfórmula (IA)
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5 (IA) en donde
R2 es Y o –(CY2)p–C(YR6)–R7,
R5 esYoHal,
R6 es Y, –(CY2)n–NYY, –CO–NYY o –CO–NY–(CY2)n–OY,
10 R7 esAroHet1,
Y esHoA,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal,
15 Het1 es heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal, A, OY o –SO2–Het², Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 3, 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u O, Hal esF,Cl,BroI,y n, p son, de modo independiente entre sí, 0, 1, 2 ó 3, 20 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las
proporciones. En otra forma de realización preferida de la presente invención, se proporcionan derivados de imidazolonilquinolina de la subfórmula (IB)
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(IB) en donde
R2 es R7, –Alk–Ar o –Alk–Het1,
R5 esYoHal,
5 R7 es –(CY2)p–Ar o –(CY2)p–Het1,
Y esHoA,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1, 2 ó 3 átomos de C,
10 Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal,
Het1 es heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal, A, OY o –SO2–Het², Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 3, 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u O, Hal esF,Cl,BroI,y
15 p es de modo independiente entre sí, 0, 1, 2 ó 3,
y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. En una forma de realización de especial preferencia de la presente invención, se proporcionan derivados de
imidazolonilquinolina de la subfórmula (IB–1)
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(IB–1) en donde
R2 es R7, –Alk–Ar o –Alk–Het1,
R5 es Hal,
5 R7 es Ar o Het1,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1 ó 2 átomos de C, Ar es fenilo no sustituido o monosustituido por Hal, 10 Het1 es heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal o A, y
Hal esF,Cl,BroI, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
15 Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de las fórmulas (I), (IA), (IB) y (IB–1) que están reunidos en la
Tabla 1. Tabla 1: Compuestos de las fórmulas (I), (IA), (IB) y (IB–1) de muy especial preferencia y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones
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N O O N H N O N
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O N O N N O N
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O N OH N N O N
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Los compuestos de la fórmula (I) y también los compuestos de partida para su preparación se preparan por medio de métodos en sí conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en obras estándar como Houben– Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg–Thieme–Verlag, Stuttgart) y/o que son conocidos por el especialista, así como en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. En este caso, también se pueden usar variantes en sí conocidas, aquí no mencionadas con mayores detalles.
El tiempo de reacción es, según las condiciones aplicadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción es de entre –15 °C y 150 °C, normalmente de entre 10 °C y 100 °C, con preferencia especial, de entre 20 °C y 70 °C.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte y, por lo general, en presencia de un medio de unión a ácidos, con preferencia, una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina, quinolina, piperidina o dietanolamina. También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia, de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. Como bases son apropiados óxidos de metales tales como, por ejemplo, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos (entre ellos, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio) y alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio).
Como disolventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2–dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n–propanol, n–butanol o ter.– butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos tales como etilenglicolmonometil– o –monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); dióxido de azufre; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren en especial éteres glicólicos tales como etilenglicolmonometiléter, THF, diclorometano y/o DMF.
El procedimiento y la posterior elaboración de la mezcla de reacción se pueden efectuar básicamente como reacción en lotes y en forma continua. La forma de reacción continua comprende, por ejemplo, la reacción en un reactor en cascada de agitación continuo, una cascada de calderas de agitación, un reactor de bucle o reactor de corriente transversal, un tubo de flujo o un microrreactor. La elaboración de las mezclas de reacción se realiza optativamente, según necesidad, por filtración por fases sólidas, cromatografía, separación entre fases no miscibles (por ejemplo, extracción), adsorción en soportes sólidos, destilación de disolventes y/o mezclas azeotrópicas, destilación selectiva, sublimación, cristalización, cocristalización o por nanofiltración en membranas.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II). Así, es objeto de la presente invención un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), subfórmulas de ellos y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de la fórmula (II)
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en donde R1 esA,
R2 es A o –(CH2)p–(CH2)s–Ar,
5 R3 es CN, R5 es Hal,
R8 es NH2,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, 10 Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal, Hal esF,Cl,BroI,y m, p, s son, de modo independiente entre sí, 0, 1 ó 2, con preferencia, en donde R8 es NO2 o NYY, con preferencia especial, NYY, y
R1, R2, R3, R5, R6, R7, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het² y Hal, así como m, n, p y s presentan el significado indicado arriba 15 en la fórmula (I), En un disolvente con un halogenuro de ácido carboxílico y con una base orgánica, con preferencia, base de Hünig, obteniendo compuestos de la subfórmula (IC)
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en donde R1, R2, R3, R5 y m presentan el significado indicado arriba en la fórmula (II), 20 y eventualmente
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(b’) reacción de los compuestos de la subfórmula (IC) con un compuesto Hal–R4, en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado,
obteniendo los compuestos de la subfórmula (ID)
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(ID)
en donde R1, R2, R3, R5 y m presentan el significado indicado arriba en la fórmula (II), y R4 presenta el significado indicado con anterioridad,
(b’’) conversión de R1, –O–R2, R3, R4 y/o R5 de los compuestos de la subfórmula (ID) y/o adición de al menos un R5 con el significado antes indicado en el anillo fenilo de los compuestos de la subfórmula (ID) obteniendo los compuestos de la fórmula (I)
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R1
10 en donde R1, R2, R3, R4, R5, X y m presentan el significado antes indicado, y/o (b’’’) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) o subfórmulas (IC) o (ID) en una de sus
sales fisiológicamente inocuas. 15 En este caso, en el sentido de la invención, se entiende que un radical, haciendo referencia al “significado antes
indicado” sin mayor especificación del mismo, puede adoptar todos los significados mencionados en el curso de la descripción para el correspondiente radical. La invención se refiere también a compuestos intermediarios de la fórmula (II)
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en donde R3 es CN,
R8 esNO2oNYY,y
5 R1, R2, R5, Y y m presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. En una forma de realización preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios de la
fórmula (II), en donde R1 esA,
10 R2 es A o –(CH2)p–(CH2)s–Ar,
R3 es CN, R5 es Hal, R8 es NH2,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 15 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal, Hal esF,Cl,BroI,y m, p, s son, de modo independiente entre sí, 0, 1 ó 2, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
20 También es objeto de la invención un procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la fórmula (II) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con las siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto de la fórmula (III)
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en donde R1, R2, R8 y Hal presentan el significado antes indicado, con un compuesto de la fórmula (IV)
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en donde R3, R5 y m presentan el significado antes indicado, obteniendo los compuestos de la fórmula (II)
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en donde R1, R2, R3, R5, R8 y m presentan el significado antes indicado.
y eventualmente
(b) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (II) en una de sus sales.
Los compuestos de partida por nuevos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos. Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) se pueden proporcionar según métodos conocidos. En caso de desearse, los compuestos de partida se pueden formar in situ, de modo que no se los aísla de la mezcla de reacción, sino que se los sigue haciendo reaccionar en los compuestos según la invención. Asimismo es posible, realizar la reacción gradualmente.
Los compuestos según la invención mencionados se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden derivar de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de procedimientos conocidas por los especialistas. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), así como de sus subfórmulas, se preparan en su mayor parte de manera convencional. Siempre que los compuestos contengan un grupo ácido carboxílico, se puede formar una de sus sales apropiadas haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada en la correspondiente sal por adición de bases. Estas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio), alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio), así como diversas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N–metilglutamina. Una base de las fórmulas (I) y (II), así como sus subfórmulas se pueden convertir con un ácido en la correspondiente sal por adición de ácidos, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como, por ejemplo, etanol, y evaporación a continuación. Para esta reacción, se tienen en cuenta en especial ácidos que proporcionan sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno), otros ácidos minerales y sus correspondientes sales (por ejemplo, sulfato, nitrato o fosfato y similares), alquil– y monoarilsulfonatos (por ejemplo, etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato), así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Las sales con ácidos fisiológicamente inocuos, por ejemplo, picratos, pueden ser utilizadas para aislar y/o purificar los
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compuestos de la fórmula (I).
Respecto de lo dicho anteriormente, se ve que por "sal farmacéuticamente aceptables” en el presente contexto se ha de entender un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula (I) en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le otorga al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo propiedades farmacocinética mejoradas. La forma salina del principio activo farmacéuticamente aceptable le puede otorgar a este principio activo recién una propiedad farmacocinética deseada e incluso puede influir positivamente en el organismo la farmacodinámica de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica.
Los compuestos según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, conforme a ello, pueden aparecer en distintas formas enantioméricas. Por ello, también pueden estar presentes en forma racémica o en forma ópticamente activa. Como la eficacia farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) puede diferir, puede ser deseable utilizar enantiómeros. En estos casos, el producto final o ya el producto intermediario se puede separar en compuestos enantioméricos por medio de medidas químicas
o físicas conocidas por el especialista o se pueden emplear ya como tales en la síntesis.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una acción inhibidora sobre las serina–treonina–proteína quinasas. Por ello, otro objeto de la invención se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula (I) o bien de sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas proporciones, para la inhibición de las serina– treonina–proteína quinasas, preferentemente PIKK y/o ATM, de manera especialmente preferida ADN–PK. El concepto “inhibición” se refiere a toda disminución de la actividad que se basa sobre la acción de los compuestos de acuerdo con la invención, por el hecho de que estos últimos están en condiciones de interactuar con la molécula objeto, de manera tal que es posible un reconocimiento, ligación y bloqueo. Los compuestos se destacan por una elevada actividad respecto de al menos una serina–treonina–proteína quinasa, por lo que se asegura una ligación fiable y preferentemente un bloqueo completo de la actividad de la quinasa. De manera especialmente preferida, los compuestos monoespecíficos garantizan un reconocimiento exclusivo e inmediato de la quinasa elegida. En este caso, el concepto de “reconocimiento” se refiere a cualquier tipo de interacción entre el compuesto y las moléculas objeto mencionadas, en especial enlaces covalentes y no covalentes como, por ejemplo, un enlace covalente, interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas, fuerzas de Van der Waal, relación entre iones, puentes de hidrógeno, interacciones entre ligandos y receptores, apareamientos de pares de nucleótidos o interacciones entre epítopo y sitio de unión de anticuerpo.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan una actividad biológica ventajosa, que puede verificarse en el ensayo descrito en la presente como, por ejemplo, mediante ensayos basados en enzimas. La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida del experto en la técnica. Los sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo Histon (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) o de la mieloproteína básica han sido descritos en la bibliografía técnica del caso (Campos–González & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Para la identificación de inhibidores de quinasa se dispone de diversos sistemas de ensayo. En el caso de proximidad por centelleo (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) y del ensayo en placa Flash, se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP. En caso de haber una unión inhibidora, no se detecta una señal radioactiva, o ella es muy pequeña. Por otra parte, son útiles las tecnologías de HTR–FRET (Homogeneous Time–resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer), y de las FP (polarizaciones de fluorescencia), como procedimientos de ensayo (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). En otros procedimientos de ELISA, no radioactivos, se utilizan fosfoanticuerpos específicos (fosfo–AK). El fosfo–AK liga solamente el sustrato fosforilado. Esta unión puede detectarse mediante un segundo anticuerpo antioveja conjugado con peroxidasa, mediante quimioluminiscencia,
La utilización mencionada arriba de los compuestos puede tener lugar en modelos in vitro o in vivo. La sensibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Típicamente, se incuba un cultivo de las células con un compuesto de acuerdo con la invención con diferentes concentraciones durante un intervalo de tiempo que es suficiente para que los medios activos induzcan la muerte de las células o inhiban la proliferación de las células, la vitalidad de las células o su migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para los ensayos in vitro, es posible utilizar células cultivadas tomadas de una muestra de biopsia. Seguidamente, se determina la cantidad de las células remanentes después del tratamiento. La utilización in vitro tiene lugar en especial con muestras de especies de mamíferos afectados de cáncer, tumores, metástasis, trastornos de la angiogénesis, enfermedades retrovirales, enfermedades inmunológicas y/o procesos de envejecimiento patogénicos. El huésped o paciente puede formar parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, de una especie de primates, en especial de seres humanos, pero también de roedores (lo que incluye ratones, ratas y hámsteres), conejos, caballos, ciervos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son interesantes para investigaciones experimentales, por cuanto ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad en los seres humanos.
El ensayo de varios compuestos específicos permite la elección de la sustancia activa, que parece ser el mejor para el tratamiento del paciente. La dosis in vivo de la composición elegida se determina ventajosamente en base a la
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sensibilidad de la quinasa y/o de la gravedad de la enfermedad del paciente, en base a datos obtenidos in vitro, con lo cual se eleva marcadamente la efectividad terapéutica. La dosis varía en función de la composición específica utilizada, de la enfermedad específica, de la condición del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular indeseable en un tejido meta, mientras se mantiene la vitalidad del paciente. La subsiguiente revelación de la invención y de sus formas de realización en cuanto a la utilización de compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento con fines de prevención, terapia y/o control de seguimiento es válida y puede aplicarse sin restricciones para la utilización de los compuestos para inhibir la actividad de la quinasa, en la medida que parezca conveniente.
Por lo general, se continúa el tratamiento hasta que haya una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de por lo menos aproximadamente el 50% de la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente ya no se detecten más células indeseables en el organismo. En los ensayos de este tipo, los compuestos de acuerdo con la invención muestran y tienen un efecto inhibidor que, por lo general, se documenta mediante valores de IC50 en un intervalo adecuado, preferentemente en el intervalo micromolar, y con mayor preferencia, aún, en el intervalo nanomolar. En especial, la quinasa se inhibe hasta un 50% cuando la concentración de los compuestos es menor que 1 µM, preferentemente menor o igual a 0,5 µM, con mayor preferencia, menor que 0,1 µM. Esta concentración se designa como valor IC50.
Otro objeto de la invención es también un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I)
o bien sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones. Otro objeto de la invención consiste en una composición farmacéutica que como sustancia activa tiene una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o bien subfórmulas del mismo y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas proporciones, junto con sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
En este caso, un “remedio”, un “medicamento, así como “una composición farmacéutica” es cualquier medio que pueda aplicarse en la prevención, terapia, control de seguimiento o tratamiento posterior de pacientes que muestren al menos temporalmente una modificación patogénica del estado conjunto o bien del estado de una parte individual del organismo del paciente, debido a cáncer, tumores, metástasis, trastornos de la angiogénesis, enfermedades retrovirales, enfermedades inmunológicas y/o procesos de envejecimiento acelerados, con preferencia especial como consecuencia de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis.
A efectos de elevar la acción protectora o terapéutica de los compuestos de acuerdo con la invención, es posible añadir coadyuvantes farmacéuticamente aceptables. En el sentido de la invención, toda sustancia que en asociación con los compuestos de acuerdo con la invención permita una acción, lo refuerce o modifique, es un “coadyuvante”. Como coadyuvantes conocidos están, por ejemplo, los compuestos de aluminio tales como por ejemplo hidróxido del aluminio o fosfato de aluminio, saponina, como por ejemplo QS 21, dipéptido de muramilo o tripéptido de muramilo, proteínas como, por ejemplo, gamma–interferón o TNF, MF 59, fosfatdibilcolina, escualeno o los polioles. También la aplicación conjunta de albúmina de huevo en coadyuvante de Freund completo puede provocar una inmunidad mediada por células y con ello respaldar la acción de los anticuerpos neutralizantes formados. Por otra parte, es posible aplicar ADN, que tiene una propiedad inmunoestimuladora, o que codifica una proteína con efecto adyuvante como, por ejemplo, una citoquina, paralelamente o en un constructo.
De acuerdo con la invención, la introducción del agente farmacéutico en una célula, o bien en un organismo, puede suceder de cualquier forma y modo que permita que las quinasas sean puestas en contacto con las composiciones que contienen el compuesto, siendo la consecuencia la inducción de una respuesta. El agente farmacéutico de la presente invención puede aplicarse por vía oral, transdérmica, transmucosa, transuretral, vaginal, rectal, pulmonar, enteral y/o parenteral. El tipo elegido para la administración se basa en la indicación, la dosis por administrar, parámetros específicos del individuo, etc. En especial, los diversos tipos de la administración permiten una terapia específica de sitio que minimiza los efectos secundarios y que reduce las dosis de sustancia activa. Las inyecciones muy especialmente preferidas son la inyección intradérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La aplicación puede efectuarse por ejemplo con ayuda de las dominadas pistolas de vacunación o mediante jeringas. También es posible preparar la sustancia en forma de aerosol, que es inhalado por el organismo, preferentemente un paciente humano.
Las formas de administración del agente farmacéutico se preparan con las sustancias portadoras sólidas o líquidas y/o agentes de dilución usuales y las sustancias auxiliares usualmente aplicadas en función del tipo de aplicación deseado en una dosis adecuada, y de una manera en sí conocida. Por lo tanto, básicamente pueden también utilizarse excipientes farmacéuticamente aceptables y conocidos por el experto en la técnica para que constituyan una parte del agente farmacéutico de acuerdo con la invención, donde la cantidad de material excipiente, que se combina con la sustancia activa, a efectos de preparar una dosis individual, varía en función del sujeto objeto de tratamiento y del tipo de administración. Estos aditivos farmacéuticamente aceptables abarcan sales, tampones, cargas o rellenos inertes, estabilizantes, formadores de complejos, agentes antioxidantes, disolventes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, recubrimientos para comprimidos, agentes saborizantes, colorantes, agentes de conservación, reguladores y similares. Los ejemplos de tales excipientes comprenden agua, aceites vegetales,
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alcoholes bencílicos, alquilenglicol, polietilenglicol, tríacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos como, por ejemplo, lactosa o almidones, estearato de magnesio, talco y vaselina.
La formulación farmacéutica puede presentarse en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, tabletas para chupar, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, jarabe, jugos, gotas, solución, dispersión, suspensión, supositorio, emulsión, implante, crema, gel, pomada, pasta, loción, suero, aceite, espray, aerosol, parche adhesivo, emplasto o vendaje. Como forma de administración se preparan preferentemente comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, tabletas para chupar, cápsulas, píldoras, polvo, granulados, jarabes, jugos, gotas, soluciones, dispersiones o suspensiones también en forma de depósito. Por otra parte, se tienen en cuenta formas medicamentosas parenterales, como por ejemplo supositorios, suspensiones, emulsiones, implantes o soluciones, preferentemente soluciones aceitosas o acuosas. Entre las aplicaciones tópicas, la sustancia activa del medicamento se formula con por lo menos una sustancia portadora farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, celulosa microcristalina, y eventualmente otras sustancias auxiliares, como por ejemplo dispensadores de humedad, en formulaciones fijas que pueden aplicarse sobre la piel, como por ejemplo cremas, geles, pomadas, pastas, polvos o emulsiones o bien formulaciones aplicables sobre la mano como por ejemplo soluciones, suspensiones, lociones, sueros, espráis o aerosoles, de manera usual. Es preferible que el agente farmacéutico se encuentre presente como solución inyectable. Para la preparación de la solución inyectable, pueden emplearse medios acuosos como, por ejemplo, agua destilada o soluciones fisiológicas, caso éste en el que las últimas incluyen sales por adición de ácidos y bases. El agente farmacéutico también puede encontrarse presente como composición sólida, por ejemplo en estado liofilizado, y seguidamente se lo prepara antes de su utilización mediante la adición de un agente disolvente, como por ejemplo agua destilada. Los fundamentos de la preparación de liofilizados son conocidos de el experto en la técnica.
La concentración del compuesto activo en la formulación puede ser del 0,1 al 100 % en peso. Es decisivo que la composición farmacéutica abarque como sustancia activa una cantidad efectiva del compuesto junto con las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables. En la presente, las nociones “cantidad efectiva” o “dosis eficaz” se utilizan de manera indistinta y se refieren a una cantidad de la sustancia activa farmacéutica” que tiene una acción preventiva o terapéutica relevante sobre una enfermedad o sobre modificaciones patológicas en la célula, en el tejido o en el mamífero. Una “acción terapéutica” impide la presentación de una enfermedad o incluso de una infección mediante un agente patógeno después de la introducción de representantes individuales, de manera tal que la subsiguiente difusión se reduce considerablemente o de manera tal que aún es posible desactivarla por completo. Una “acción preventiva” abarca también la elevación de la función fisiológica normal. Una prevención es especialmente aconsejable cuando un individuo presenta predisposiciones para la presentación de las enfermedades anteriormente mencionadas, como por ejemplo una precondición familiar, un defecto genético o una enfermedad recientemente superada. Una “acción terapéuticamente relevante” libera parcialmente o por completo de uno, varios o la totalidad de síntomas de enfermedad, o conduce hacia la regresión parcial o completa de uno, varios o de la totalidad de los parámetros fisiológicos o bioquímicos, que están relacionados con la enfermedad o variación patológica o que son causantes de la misma, hacia el estado normal. También se entiende el control de seguimiento como tipo de tratamiento terapéutico cuando los compuestos se administran en intervalos determinados. Por ejemplo, a efectos de contrarrestar por completo los síntomas de una enfermedad. La dosis correspondiente, o bien el intervalo de las dosis de los compuestos de acuerdo con invención es suficientemente grande como para lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado de la inducción de una respuesta biológica o médica. En términos generales, la dosis variará con la edad, constitución y sexo del paciente, y se tendrá en cuenta la gravedad de la enfermedad. Se da por entendido que además de ello la dosis, frecuencia y duración de la administración dependerán de una pluralidad de factores, como por ejemplo la capacidad de control meta y la capacidad de unión de los compuestos, hábitos alimenticios del individuo así tratado, tipo de administración, velocidades de evacuación y combinación con otros medicamentos. La dosis individual puede ajustarse tanto en relación con una enfermedad primaria como también en base a la presentación de eventuales complicaciones. La dosis exacta la puede fijar una persona experta mediante medios y métodos conocidos. Esta revelación de la invención es válida y puede aplicarse sin restricciones sobre la composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula (I), en la medida de lo conveniente.
En una forma de realización de la invención, los compuestos se administran en una dosis de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosificación, preferentemente entre 1 y 700, con mayor preferencia, entre 5 y 100 mg. La dosificación real se encuentra en especial entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
En una forma de realización de la invención, para apoyar la acción medicamentosa, la composición farmacéutica también comprende una o varias sustancias activas, siendo concebible una administración simultánea o consecutiva. La acción terapéutica de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede consistir por ejemplo en que gracias a la inhibición de la ADN–PK como efecto secundario deseable los agentes anticáncer funcionan mejor, o mediante la reducción de la dosis se reduce la cantidad de acciones secundarias de este medicamento.
En una forma de realización preferida de la invención, se combina la composición farmacéutica de acuerdo con la invención con un agente anticáncer. Tal como se emplea en la presente, la expresión “agente anticáncer” se refiere
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a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de angiogénesis con el objeto de tratamiento del cáncer. El agente anticáncer se elige preferentemente del grupo que abarca las citoquinas, quimioquinas, agentes proapoptóticos, interferones, compuestos radioactivos, moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, citostáticos, inhibidor de la prenilproteína–transferasa, o combinaciones de ellos. Se prefiere que el agente anticáncer modifique, en especial debilite, el intercambio de ácido nucleico y/o de proteína, la división celular, la replicación del ADN, la biosíntesis de purina, pirimidina y/o aminoácidos, la expresión de los genes, el procesamiento de mARN, la síntesis de las proteínas, la apoptosis o combinaciones de ellos.
La invención también puede implementarse como un kit que contiene los compuestos de acuerdo con la invención. El kit consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye la totalidad de sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otra sustancia activa. El kit contiene recipientes adecuados, tales como envases de cartón o cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. Por ejemplo, el kit puede contener ampollas separadas, en las que en cada caso se haya presente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otra sustancia activa medicamentosa, disuelta o en forma liofilizada. El kit de la invención puede también contener un artículo que contiene indicaciones escritas o que remite al usuario a indicaciones descritas, que explican el modo de utilización de las composiciones de la invención.
De acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula (I) y/o sus formas parciales y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, se utilizan para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de enfermedades que son provocadas, mediadas y/o difundidas por la actividad de las serina–treonina–proteína quinasa, Por ello, el objeto de la presente invención es también la utilización de compuestos de la fórmula (I) o bien sus subfórmulas y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para la producción de un medicamento destinado a la prevención, terapia y/o seguimiento de control de enfermedades que son ocasionadas, mediadas y/o difundidas por la actividad de las serina–treonina–proteína quinasas. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I), o bien de sus subfórmulas y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas relaciones, son adecuados en la prevención, terapia y/o seguimiento de control de enfermedades que son ocasionadas, mediadas y/o difundidas por la serina– treonina–proteína quinasas. Para la identificación de la vía de transferencia de señales y para la detección de las interacciones entre diferentes vías de transferencia de señales, se han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos de células (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) y modelos de animales transgénicos (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transferencia de señales es posible utilizar compuestos interactuantes, a efectos de modular la señal (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). Además de ello, es posible utilizar los compuestos de acuerdo con la invención también como reactivos para el ensayo de vías de transferencia de señales dependientes de quinasas en animales y/o modelos de cultivos de células o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud. Tal como se plantea en la misma, estas vías de señales son relevantes para diversas enfermedades. De manera correspondiente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de enfermedades que dependen de las vías de señales en los cuales participan las serina–treonina– proteína quinasas.
De acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula (I) o bien sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, son adecuados para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis, enfermedades retrovirales y/o enfermedades inmunológicas. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) o bien sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, son también adecuados para su utilización en el retardo del proceso de envejecimiento, donde el retardo se efectúa mediante la comparación de la longitud de vida del huésped tratado o de sus células, cultivos de células, tejidos u órganos con correspondientes controles positivos
o negativos y/o estadísticas.
El tumor está seleccionado en especial del grupo de enfermedades de epitelio escamoso, vejiga, estómago, riñones, cabeza, cuello, esófago, útero, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, laringe, pulmón, piel, sangre y sistema inmune y/o el cáncer está seleccionado del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma intestinal, carcinoma de mama, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
Una ulterior conformación de la presente invención se refiere a los compuestos según la invención en combinación con radioterapia y/o con al menos otro principio activo, con preferencia, en combinación con radioterapia y/o un agente anticáncer. Los métodos técnicos de radiación que se usan clínicamente comprenden, con preferencia,
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radiación fotónica (radiación electromagnética clásica de rayos X/gamma), radiación protónica, radiación de iones pesados (carbono ionizado), así como radiación neutrónica, sin establecer una limitación. El especialista en la técnica conoce estas radioterapias y otras radioterapias apropiadas en el sentido de la invención, como, por ejemplo, de Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie, Elsevier München, 4.ª edición, 67–68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172. Como aplicación más frecuente, la radiación fotónica se refinó técnicamente por medio de los procedimientos IMRT (radioterapia modulada por intensidad), así como procedimientos por imágenes (radioterapia conforme tridimensional) en la planificación y la realización de la radiación para el enfoque más exacto posible. Los compuestos según la invención logran efectos sinérgicos en quimioterapias y radiaciones contra el cáncer existentes y/o reestablecen la eficacia de quimioterapias y radiaciones contra el cáncer existentes. El efecto sinérgico de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia se describe en el estado de la técnica (documento WO 00/61186). Como otros principios activos medicamentosos se prefieren en especial aquellos quimioterapéuticos que inhiben la angiogénesis y así, inhiben el crecimiento y la expansión de las células tumorales. Los ejemplos de ello son los inhibidores del receptor de VEGF, que contienen ribozimas y antisentido dirigidos a los receptores de VEGF, así como angiostatina y endostatina. Otros ejemplos de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos según la invención contienen en general agentes de alquilación, antimetabolitos, epidofilotoxina, una enzima antineoplásica, un inhibidor de la topoisomerasa, procarbazina, mitoxantrona o complejos coordinados de platino. En otra forma de realización, el agente anticáncer está seleccionado con preferencia especial del grupo de modulador del receptor de estrógenos, modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor de retinoides, citotóxico, citostático, inhibidor de la prenil–proteintransferasa e inhibidor de la angiogénesis. Por lo demás, la revelación previa de la invención y sus formas de realización referentes a la composición farmacéutica es válida y se puede usar sin limitaciones en la segunda indicación médica, siempre que parezca conveniente. Una forma de realización de especial preferencia comprende los compuestos según la invención en combinación con radioterapia y/o un citostático.
Otra configuración de la invención es la que refiere a la utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para la sensibilización de células cancerosas frente a medicamentos anticáncer y/o radiación ionizante bajo la condición de que la sensibilización no tenga lugar en el cuerpo humano o animal. Es preferible que la sensibilización tenga lugar ex vivo o in vitro, por el hecho de que los compuestos son administrados a células, cultivos de células, tejidos u órganos que abarcan serina–treonina–proteína quinasas. La utilización se aplica en especial en células animales que proceden de un organismo animal, que está afectado de una enfermedad que ha sido seleccionada del grupo de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis. Las células tratadas ex vivo pueden mantenerse en cultivo para investigaciones subsiguientes o ser transferidas a un animal, caso éste en el que puede tratarse de un animal huésped o de otro animal. La sensibilización ex vivo de acuerdo con la invención es especialmente ventajosa para probar la acción específica de los compuestos, por lo que mediante la evaluación de estos datos ex vivo es posible fijar de antemano de manera correspondiente la dosis in vivo. Como resultado de ello se eleva de manera significativa el efecto terapéutico. De modo alternativo, la invención también se conforma para la aplicación in vivo y se refiere al menos a un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usar en la sensibilización de células cancerosas frente a un agente anticáncer y/o radiación ionizante.
La totalidad de los componentes mencionados, así como de otros componentes o de partes componentes son habituales para la persona experta y pueden experimentar en los ensayos de rutina una configuración especial para la revelación de acuerdo con la invención. Los documentos mencionados en la descripción se incluyen en su totalidad en la descripción de la presente invención a título de referencia.
En el marco de los alcances de la invención aquí señalada, se preparan por primera vez compuestos novedosos de 2,3–dihidro–1H–imidazol[4,5–c]quinolina de la fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la invención controlan serina–treonina–proteína quinasas de manera afín y/o selectivamente, en especial el ADN–PK. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados se destacan por un elevado carácter específico y su elevada estabilidad, reducidos costos de fabricación y fácil manipulación. Sobre estas propiedades se basa una modalidad de acción reproducible que incluye la ausencia de actividades cruzadas, y la interacción fiable y segura con las correspondientes estructuras meta. La invención también comprende la utilización de los derivados de 2,3–dihidro–1H–imidazol[4,5– c]quinolina para la inhibición, regulación y/o modulación de la cascada de señales de las serina–treonina–proteína quinasas, en especial de la ADN–PK, y ofrece con ello novedosas herramientas para la investigación y/o el diagnóstico.
Por otra parte, los medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos mencionados, y el empleo de estos compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por quinasa son un enfoque muy prometedor para un amplio espectro de terapias, mediante las cuales es posible lograr en los seres humanos y en los animales un alivio inmediato de los síntomas. Esto es especialmente ventajoso para combatir de manera efectiva las enfermedades graves tales como el cáncer, sea en monoterapia o en combinación con otras terapias antineoplásicas. La participación clave de ADN–PK en los procesos de reparación de ADN y la comprobación de que los inhibidores de ADN–PK hace que las células de mamíferos se hagan más sensibles a la radiación, posibilita una
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utilización terapéutica de ADN–PK o ADN–PK/ATM o de inhibidores específicos de ATM dentro de los alcances del tratamiento de por ejemplo tumores cancerosos sólidos mediante radiación y/o quimioterapia distinta de ADN–DSB. Los compuestos de la fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos son efectivos no solamente en los cuadros patológicos clínicos mencionados, sino también en el diagnóstico y la terapia del conjunto de enfermedades relacionados con una cascada de señales de DNA–PK, en especial en vista a la inhibición de la proliferación y migración de células. Además de ello, los inhibidores de acuerdo con la invención son utilizables en el tratamiento de enfermedades retrovirales por intermedio de una represión de la integración retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Finalmente, los materiales inhibidores de acuerdo con la invención pueden emplearse como inmunomoduladores, así como moduladores de la conservación telomérica. Los inhibidores de bajo peso molecular se emplean individualmente y/o en combinación con otras acciones de tratamiento, tales como intervenciones quirúrgicas, en una terapia, radioterapia y/o quimioterapia. Esto último se refiere a una terapia selectiva con un NME arbitrario (es decir, NCE y/o NBE) como monoterapia y/o terapia de combinación On–Target–/Off–Target.
Debido a la inhibición, sorprendentemente fuerte y/o selectiva, de tales enzimas, que regulan procesos celulares por medio de la reparación de ADNds, es posible administrar los compuestos de la invención en forma de dosis ventajosamente pequeñas, mientras que en comparación con los inhibidores, menos potentes o bien menos selectivos, del estado la técnica, logran una efectividad biológica similar o incluso superior. La dosis reducida también está acompañada de efectos secundarios médicos reducidos o nulos. Además de ello, la elevada inhibición selectiva es reflejada por los compuestos de acuerdo con la invención también mediante una reducción de efectos secundarios indeseables, ello independientemente de la dosificación.
Se da por entendido que esta invención no se limita a los compuestos, composiciones farmacéuticas, utilizaciones y procedimientos específicos, como se describe en la presente, ya que esto puede variar. Por otra parte, también se entiende que la terminología predominantemente empleada tiene como única finalidad la descripción de formas de realización especiales y no la de delimitar el alcance de la protección de la invención. Tal como se las emplea predominantemente en la especificación, inclusive en las reivindicaciones, las formas verbales en singular, tales como por ejemplo “un/una”, “el/la”, comprenden la correspondiente forma plural, a menos que el contexto dé a entender otra cosa. A título de ejemplo, la referencia a “un compuesto” comprende un compuesto individual o varios compuestos que, a su vez, pueden ser iguales o distintos entre sí, o la referencia a “un procedimiento” incluye etapas y variantes equivalentes, conocidos por el experto en la técnica.
A continuación, la invención se explica con mayor detenimiento con ayuda de ejemplos no limitativos para formas de realización concretas. En especial, los ejemplos deben interpretarse en el sentido de que no se limitan a las combinaciones de características concretamente contempladas, sino que las características dadas a título de ejemplo pueden, a su vez, combinarse libremente, con la condición de que se logre el objeto de la invención.
Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, “elaboración usual” significa: se añade agua, de ser necesario, se regula, de ser necesario, según la constitución del producto final, a valores de pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía de gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
La RMN (1H) se realizó con los siguientes parámetros.
Equipos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
Referencia: TMS
TD (Time Domaine = cantidad de puntos de datos o resolución digital): 65536
Disolvente: DMSO d6
NS (Number of Scans = cantidad de exploraciones): 32
SF (Spectrometer Frequence = frecuencia de emisión): 500 MHz
TE (temperatura): 303 K
La HPLC–MS se realizó con los siguientes parámetros.
Equipo: Agilent Technologies 1200 Series
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Métodos: ESI1ROD.M y POLAR.M (3,8 min., disolvente–gradiente) Columna: Chromolith SpeedROD RP18e50–4,6 Disolvente: acetonitrilo + 0,05% de HCOOH / VE–agua + 0,04% de HCOOH Longitud de onda de detección: 220 nm Tipo de MS: API–ES Ejemplo 1: Síntesis de 3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–
benzonitrilo
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1529–1538) se suspendió en N,N–dimetilformamida seca (70 ml). Luego se añadió cloruro de fosforilo (2,82 ml, 30,68 mmol) y se calentó durante 30 min hasta 100 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió bajo agitación en agua helada (500 ml) y se agitó durante otros 30 min. El precipitado producido se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío, en donde se aisló 6–benciloxi–4–cloro–7–metoxi–3–nitro–quinolina (9,57 g, 27,76 mmol) en forma de un sólido. MS: 345.1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,44 (ciclohexano / acetato de etilo 2:1, partes en volumen).
Se disolvieron 6–benciloxi–4–cloro–7–metoxi–3–nitro–quinolina (6,75 g, 19,58 mmol) y 4–amino–3–fluorobenzonitrilo (2,46 g, 18,1 mmol) en ácido acético glacial (106 ml) y se agitó durante 18 h durante la noche a 50 °C. Luego se vertió la suspensión obtenida en agua (1l) y se agitó durante otros 30 min. El precipitado producido se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío, obteniendo 4–(6–benciloxi–7–metoxi–3–nitro–quinolin–4–ilamino)–3– fluoro–benzonitrilo (6,69 g, 15,06 mmol) en forma de un sólido. MS: 445,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,31 (ciclohexano / acetato de etilo 2:1, partes en volumen).
Se disolvieron 4–(6–benciloxi–7–metoxi–3–nitro–quinolin–4–ilamino)–3–fluoro–benzonitrilo (6,50 g, 14,62 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (14,70 g, 65,15 mmol) en etanol (780 ml). Luego se agitó la solución de reacción durante 30 min a 70 °C. Después de completada la reacción (DC, LC–MS), se vertió agua (2 l) y acetato de etilo (1,5 l) y se agitó durante otros 30 min de modo turbulento. La suspensión obtenida se filtró sobre tierra de diatomeas. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1l) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml). Después de secar la fase orgánica sobre Na2SO4 se filtró por succión y el filtrado se concentró al vacío hasta sequedad, obteniendo 4–(3–amino–6–benciloxi–7–metoxi–quinolin–4–ilamino)–3–fluoro–benzonitrilo (3,40 g, 8,2 mmol) en forma de un sólido. MS: 415,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,47 (acetato de etilo).
4–(3–amino–6–benciloxi–7–metoxi–quinolin–4–ilamino)–3–fluoro–benzonitrilo (2,99 g, 7,2 mmol) se disolvió en diclorometano (69 ml) junto con base de Hünig (iPr2etN, 1,43 ml). La solución obtenida se vertió gota a gota bajo enfriamiento en baño de hielo a una mezcla de triclorometilcloroformiato (difosgeno, 938 µl, 7,72 mmol) y diclorometano (42 ml). Una vez finalizada la adición, se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Luego se mezcló con Na2CO3 saturado (30 ml) y agua (170 ml). Tras otros 30 min de agitación, se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–17% en vol. de etanol), obteniendo 4–(8–benciloxi–7– metoxi–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo [4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro–benzonitrilo (1,87 g, 4,3 mmol) en forma de un sólido. MS: 441,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0.44 (acetato de etilo/ etanol 8:1, partes en volumen).
Benciloxi–7–metoxi–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro–benzonitrilo (1,73 g, 3,93 mmol) se disolvió en N,N–dimetilformamida (40 ml). Luego se añadieron yodometano (294 µl, 4,7 mmol) y K2CO3 (1,09 g, 7,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la suspensión se vertió en agua (600 ml) y se agitó durante otros 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se cromatografió por gel de sílice flash (gradiente de disolvente diclorometano / 0–15% en vol. de metanol), obteniendo 4–(8–benciloxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro–benzonitrilo (1,64 g, 3,61 mmol) en forma de un sólido. MS: 455,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,34 (acetato de etilo / etanol 8:1, partes en volumen).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 8.78 (s, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 1H), 8.00 – 7.86 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 3H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.85 – 4.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
En una atmósfera de nitrógeno seco, se vertió gota a gota a una solución de 4–(8–benciloxi–7–metoxi–3–metil–2– oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro–benzonitrilo (1,45 g, 3,19 mmol) en ácido trifluoroacético (29 ml) bajo enfriamiento en baño de hielo lentamente una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 M, 14,5 ml, 14,5 mmol). Luego se agitó durante otros 30 min cuando finalizó la adición. Una vez completa la reacción (control de HPLC–MS), se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente en agua (700 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (290 ml por vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y solución semisaturada de NaHCO3 (150 ml), luego se secó con Na2SO4 y se filtró por succión. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cromatografió por gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–33% en vol. de etanol), aislando 3– fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo (1,10 g, 3,03 mmol) en forma de un sólido. MS: 365,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,46 (acetato de etilo / etanol 2:1, partes en volumen).
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 9.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.7, 1.5, 1H), 8.09 – 7.93 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
Los compuestos que se prepararon según el Ejemplo 1 se hallan en la siguiente Tabla 2.
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Tabla 2 Compuestos de las fórmulas (I) y (IA)
N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
1
N N H N O N O O 4–(7,8–Dimetoxi–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo MS: 347,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,48 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen) < 0,1
2
N N N O N O O 4–(7,8–Dimetoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo MS: 361,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,46 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen) < 0,1
3
N N N O N OH O 4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)– benzonitrilo MS: 347,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,32 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
4
N N N O N OH O F 3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2– oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1– il)–benzonitrilo MS: 365,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,46 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
E11748260
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
5
N N N O N OH O F F 3,5–Difluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil– 2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1– il)–benzonitrilo MS: 383,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,35 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) > 0,1
N
MS: 423,1 (M+H+),
6
N N H N O O O 4–(8–benciloxi–7–metoxi–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo DC (HPTLC): Rf = 0,51 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen) < 0,1
7
N N N O N O O 4–(8–benciloxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo– 2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)– benzonitrilo MS: 437,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,44 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen) < 0,1
N
MS: 441,1 (M+H+),
8
N N H N O O O F 4–(8–benciloxi–7–metoxi–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro– benzonitrilo DC (HPTLC): Rf = 0,52 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
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N.º
Fór mula es tructural Nombre Analítica IC50 ADN–PK [µM]
9
O N O N N O N F 4–(8–benciloxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3–fluoro– benzonitrilo MS: 455,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,42 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
10
O N O F N H N O N F 4–(8–benciloxi–7–me-toxi–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3,5–difluoro– benzonitrilo MS: 459,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,42 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
11
O N O F N N O N F 4–(8–benciloxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–3,5– difluoro–benzonitrilo MS: 473,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,41 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
O
N MS: 499,2 (M+H+),
O
éster metílico del ácido 8–benciloxi–1–(4–ciano– DC (HPTLC):
12
2–fluoro–fenil)–7–metoxi–2–oxo–1,2–dihidro– < 0,1
N
N N O O F O imidazo[4,5–c]quinolin–3–carboxílico Rf = 0,70 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
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Ejemplo 2: Síntesis de 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(tiofen–3–ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– c]quinolin–1–il)–benzonitrilo
imagen22
imagen23K2CO3, DMF, 50°C, 18h
+
(63%)
Cl
imagen24
Se disolvió 3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo
5 (80 mg, 220 µmol) en N,N–dimetilformamida (4,0 ml) bajo una atmósfera de argón seco. Luego se añadieron gota a gota carbonato de potasio (85 mg, 618 µmol) y 3–clorometil–tiofeno (112 mg, 845 µmol; preparado a partir de 3– tiofenmetanol con SOCl2 en CH2Cl2). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h durante la noche a 50 °C. Una vez terminada la reacción, se vertió en agua (60 ml), se agitó durante 30 min y se extrajo dos veces con acetato de etilo (75 ml por vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), luego se secaron sobre Na2SO4, se
10 filtraron por succión y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió por gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–17% en vol. de etanol), produciéndose 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8– (tiofen–3–ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo (64 mg, 139 µmol), en forma de un sólido. MS: 461,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,33 (acetato de etilo/ etanol 5:1, partes en volumen).
Los compuestos que se preparan según la disposición de síntesis del Ejemplo 2 se hallan en la siguiente Tabla 3.
15 Tabla 3 Compuestos de las fórmulas (I) y (IA)
N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
13
N N N O N O O S F 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2– oxo–8–(tiofen–3–ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)– benzonitrilo MS: 461,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,33 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
14
N N N O N O O S F 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2– oxo–8–(tiofen–2–ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)– benzonitrilo MS: 461,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,61 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
F H2N N
MS: 516,1 (M+H+),
imagen25
2–[1–(4–Ciano–2–fluoro–fenil)–7– DC (HPTLC):
15
OO O metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– 1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]– Rf = 0,41–0,50 < 0,1
N N N O F
2–(4–fluoro–fenil)–acetamida (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
16
O F N H O N N N O N O F O 2–[1–(4–Ciano–2–fluoro–fenil)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– 1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]– 2–(4–fluoro–fenil)–N–(2–metoxi–etil)– acetamida MS: 574,2 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,29–0,37 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) 0,1 – 0,5
17
O F N N N O N O F 3–fluoro–4–[8–(4–fluoro–benciloxi)– 7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]– benzonitrilo MS: 473,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,47 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
18
O H2N O N N N O N O F 2–[1–(4–Ciano–2–fluoro–fenil)– 7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–1H–imidazo[4,5– c]quinolin–8–iloxi]–2–fenil– acetamida MS: 498,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,27–0,38 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
O
SN OO NS
MS: 610,1 (M+H+),
19
N O O F 3–fluoro–4–{7–metoxi–3–metil– 8–[3–(morfolin–4–sulfonil)– tiofen–2–ilmetoxi]–2–oxo–2,3– dihidro–1H–imidazo[4,5– c]quinolin–1–il}–benzonitrilo DC (HPTLC): Rf = 0,53 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes 0,1 – 0,5
O
en volumen)
N N
N N
MS: 456,1 (M+H+),
20
O O 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil– 2–oxo–8–(piridin–4–ilmetoxi)– 2,3–dihidro–imidazo[4,5– DC (HPTLC): < 0,1
N N N O F
c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,36 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
N Br
MS: 533,0/535,0 (M+H+) (distribución isotópica de monobromo aprox.
O
4–[8–(2–Bromo–benciloxi)–7– 100:98),
21
O F metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin– 1–il]–3–fluoro–benzonitrilo DC (HPTLC): < 0,1
N N N O
Rf = 0,49 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
F
N Br
MS: 551,0/553,0 (M+H+) (distribución isotópica de monobromo aprox.
4–[8–(2–Bromo–4–fluoro–benciloxi)–
100:98),
22
O O 7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]– DC (HPTLC): < 0,1
N N N O F
3–fluoro–benzonitrilo Rf = 0,49 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
F
23
O N N N O N O F Cl 4–[8–(2–cloro–4–fluoro–benciloxi)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–3– fluoro–benzonitrilo MS: 507,0/509,0 (M+H+), (distribución isotópica de monocloro aprox. 100:32) DC (HPTLC): Rf = 0,51 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
24
O N N N O N O F F Cl 4–[8–(3–cloro–4–fluoro–benciloxi)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–3– fluoro–benzonitrilo MS: 507,0/509,0 (M+H+), (distribución isotópica de monocloro aprox. 100:32) DC (HPTLC): Rf = 0,53 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
25
O F H2N O N N N O N O F F 2–[1–(4–Ciano–2,6–difluoro–fenil)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H– imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]–2–(4– fluoro–fenil)–acetamida MS: 534,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,44 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen) < 0,1
N O S
MS: 479,1 (M+H+),
3,5–Difluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–
DC (HPTLC):
26
O F oxo–8–(tiofen–3–ilmetoxi)–2,3–dihidro– < 0,1
N N N O F
imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,50 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N F
MS: 491,1 (M+H+),
27
O 3,5–Difluoro–4–[8–(4–fluoro–benciloxi)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imida- DC (HPTLC): < 0,1
N N N O O F F
zo[4,5–c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,50 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N O S
MS: 479,1 (M+H+),
3,5–Difluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–
DC (HPTLC):
28
O F oxo–8–(tiofen–2–ilmetoxi)–2,3–dihidro– < 0,1
N N N O F
imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitriloo Rf = 0,72 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
29
N N N O N O O S 4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(tiofen–3– ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo MS: 443,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,50 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen) < 0,1
Ejemplo 3a: Síntesis de 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(tiazol–5–il–metoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– c]quinolin–1–il)–benzonitrilo
Para la preparación, ver también la síntesis de éster 2–trimetilsilanil–etílico del ácido {2–[1–(4–ciano–2–fluorfenil)–7–
5 metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]–2–tiofen–2–il–etil}–carbámico en el Ejemplo 3b: se hicieron reaccionar 3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1– il)–benzonitrilo (63 mg, 173 µmol), trifenilfosfano (unido a polímero) (294 mg, 1,12 mmol), tiazol–5–il–metanol (62 mg, 540 µmol), diisopropilazodicarboxilato (166 µl, 845 µmol) en tetrahidrofurano (7 ml). 3–fluoro–4–[7–metoxi–3– metil–2–oxo–8–(tiazol–5–ilmetoxi)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–benzonitrilo (15 mg, 32,5 µmol) se
10 obtuvo en forma de un sólido. MS: 462,0 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,44 (acetato de etilo/ etanol 2:1, partes en volumen).
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imagen26
Ejemplo 3b: Síntesis de 4–[8–(2–amino–1–tiofen–2–il–etoxi)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5– c]quinolin–1–il]–3–fluoro–benzonitrilo
3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo (350 mg, 961
5 µmol) y difenil–2–piridilfosfano (1,46 g, 5,39 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (105 ml). Luego se añadieron éster 2–trimetilsilanil–etílico del ácido (2–hidroxi–2–tiofen–2–il–etil)–carbámico (787 mg, 2,74 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (788 µl, 4,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción (HPLC–MS), se añadió en acetato de etilo (50 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se
10 lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo se cromatografió por gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–7% en vol. de etanol), aislando éster 2–trimetilsilanil–etílico del ácido {2–[1–(4–Ciano–2–fluorfenil)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– 1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]–2–tiofen–2–il–etil}–carbámico (253 mg, 399 µmol) en forma de un sólido. MS: 634,2 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,34 (acetato de etilo / etanol 8:1, partes en volumen).
15 Éster 2–trimetilsilanil–etílico del ácido {2–[1–(4–ciano–2–fluorfenil)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H– imidazo[4,5–c]quinolin–8–iloxi]–2–tiofen–2–il–etil}–carbámico (239 mg, 377 µmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Luego se añadió CsF (1,15 g, 7,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h por la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración, se decantó en agua (300 ml) y se añadió solución saturada de NaHCO3 (25 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml por
20 vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se lavaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Después de concentrar el filtrado, el residuo se purificó por HPLC preparativa (agua / 1– 50% en vol. de acetonitrilo en 15 min, flujo de 50 ml/min), obteniendo 4–[8–(2–amino–1–tiofen–2–il–etoxi)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–3–fluoro–benzonitrilo (83 mg, 170 µmol) después
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de la liofilización de las fracciones de producto como liofilizado. MS: 490,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,50 (metanol/iPr2EtN 99:1, partes en volumen).
Los compuestos que se prepararon según las disposiciones de síntesis del Ejemplo 3a y 3b, se hallan en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4 Compuestos de las fórmulas (I) y (IA)
N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN– PK [µM]
30
N N N O N O O S N F 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo– 8–(tiazol–5–il–metoxi)–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)– benzonitrilo MS: 462,0 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,44 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) < 0,1
31
S O H2N N N N O N O F 4–[8–(2–amino–1–tiofen–2–il–etoxi)–7– metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–3–fluoro– benzonitrilo MS: 490,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,50 (metanol/base de Hünig 99:1, partes en volumen) 0,1 – 0,5
32
O N N N O O F N H2N F 4–{8–[2–amino–1–(4–fluoro–fenil)– etoxi]–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3– dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il}–3– fluoro–benzonitrilo MS: 502,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,28 (metanol/base de Hünig 99:1, partes en volumen) 0,5 – 1,0
Ejemplo 4a: Síntesis de 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(2–tiofen–3–il–etil)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– c]quinolin–1–il]–benzonitrilo
3–fluoro–4–(8–hidroxi–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo (162 mg, 444
10 µmol), N–feniltrifluorometansulfonimida (317 mg, 887 µmol) y base de Hünig (300 µl, 1,76 mmol) se disolvieron en N,N–dimetilformamida (15 ml). Luego se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Para la elaboración, se vertió en agua (50 ml) y se agitó durante otros 30 min. A continuación, el precipitado producido se filtró por succión y se lavó con agua. El contenido del filtro se secó a alto vacío durante la noche a temperatura ambiente y se cromatografió por gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–25% en vol. de etanol), aislando [1–
15 (4–ciano–2–fluoro–fenil)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–il]–éster de ácido trifluorometansulfónico (185 mg, 373 µmol) en forma de un sólido. MS: 497,0 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,49 (acetato de etilo / etanol 2:1, partes en volumen).
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[1–(4–ciano–2–fluoro–fenil)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–il]–éster de ácido trifluorometansulfónico (119 mg, 240 µmol), 4,4,5,5–tetrametil–2–[(E)–2–tiofen–3–il–vinil]–[1,3,2]dioxaborolano (142 mg, 602 µmol), fosfato tripotásico (107 mg, 504 µmol) y dicloruro de trans–bis(triciclohexilfosfan)–paladio (II) (18 mg, 24 µmol) se disolvieron en N,N–dimetilformamida (5 ml) libre de oxígeno. Después se calentó durante 45 min a 130 5 °C (microondas). A continuación, la mezcla de reacción se filtró por succión, el filtrado se diluyó con agua y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtró por succión y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en gel de sílice flash (gradiente de disolvente acetato de etilo / 0–25% en vol. de etanol), obteniendo 3–fluoro–4–{7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–[(E)–2–tiofen–3–il–vinil]–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1– il}–benzonitrilo (90 mg, 181 µmol) en forma de un sólido. MS: 457,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,47 (acetato de etilo
10 / etanol 2:1, partes en volumen).
imagen27
Se disolvió 3–fluoro–4–{7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–[(E)–2–tiofen–3–il–vinil]–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1– il}–benzonitrilo (63 mg, 138 µmol) en etanol (50 ml) y se trató en Pd/C (10%) con H2. La mezcla de reacción se filtró por succión sobre tierra de diatomeas, se lavó luego y el filtrado se concentró hasta sequedad. Para purificar, se
15 cromatografió (HPLC preparativa, gradiente de disolvente agua / 1–40% en vol. de acetonitrilo en 10 min, flujo de 50 ml/min), obteniendo después de liofilizar 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(2–tiofen–3–il–etil)–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–benzonitrilo (7,4 mg, 16 µmol) como liofilizado. MS: 458,8 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,56 (acetato de etilo / etanol 2:1, partes en volumen).
Ejemplo 4b: Síntesis de 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–quinolin–3–il–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin– 20 1–il)–benzonitrilo
Se disolvieron [1–(4–ciano–2–fluoro–fenil)–7–metoxi–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–1H–imidazo[4,5–c]quinolin–8–il]–
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éster de ácido trifluorometansulfónico (79 mg, 159 µmol), 3–(4,4,5,5–tetrametil–[1,3,2]dioxaborolan–2–il)–quinolina (325 mg, 1,27 mmol), fosfato tripotásico (70 mg, 319 µmol) y dicloruro de trans–bis(triciclohexilfosfan)–paladio (II) (35 mg, 48 µmol) en N,N–dimetilformamida (4,7 ml) sin oxígeno. Luego se calentó la mezcla de reacción 90 min hasta 130 °C (microondas). A continuación, se decantó en agua (50 ml) y se agitó durante otros 30 min. El precipitado
5 producido se filtró por succión y se lavó con agua. El contenido del filtro se suspendió luego en poco dimetilsulfóxido frío, se filtró y se lavó luego con 2–propanol. El 3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–quinolin–3–il–2,3–dihidro– imidazo[4,5–c]quinolin–1–il)–benzonitrilo (41 mg, 86 µmol) se obtuvo como sólido incoloro después de secar a alto vacío. MS: 476,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,24 (acetato de etilo / etanol 5:1, partes en volumen).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 8.91 (d, J=2.1, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4, 1H), 8.06 (d, J=1.6, 1H), 7.82 (d, 10 J=8.1, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.69 (t, J=8.6, 2H), 7.62 (dd, J=14.4, 6.9, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Los compuestos que se prepararon según las disposiciones de síntesis de los Ejemplos 4a y 4b, se hallan en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 compuestos de las fórmulas (I) y (IB) E11748260
N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN–PK [µM]
N N
MS: 426,1 (M+H+),
O
3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8– DC (HPTLC):
33
imagen28 piridin–3–il–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,21 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N N O
MS: 456,1 (M+H+),
imagen29
3–fluoro–4–[7–metoxi–8–(6–metoxi–piridin–3– DC (HPTLC):
34
O il)–3–metil–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,29 (acetato de etilo/etanol 10:1, partes en volumen)
N N
MS: 476,1 (M+H+),
imagen30
3–fluoro–4–(7–metoxi–3–metil–2–oxo–8– DC (HPTLC):
35
O quinolin–3–il–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,24 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
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N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN–PK [µM]
N NN
MS: 429,1 (M+H+),
O
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–8–(1–metil–1H– DC (HPTLC):
36
imagen31 pirazol–4–il)–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,29 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N NN H
MS: 415,1 (M+H+),
O
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(1H– DC (HPTLC):
37
imagen32 pirazol–4–il)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,38 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N N N
MS: 429,1 (M+H+),
O
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–8–(2–metil–2H– DC (HPTLC):
38
imagen33 pirazol–3–il)–2–oxo–2,3–dihidro–imidazo[4,5– 0,1 – 0,5
N N N F O
c]quinolin–1–il)–benzonitrilo Rf = 0,22 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N N HN
MS: 415,1 (M+H+),
O
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(2H– DC (HPTLC):
39
imagen34 pirazol–3–il)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N F O
c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,30 (acetato de etilo/etanol 8:1, partes en volumen)
06-05-2015
N.º
Fórmula estructural Nombre Analítica IC50 ADN–PK [µM]
N N N F F F
MS: 497,1 (M+H+),
imagen35
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–8–(2–metil–5– DC (HPTLC):
40
O trifluorometil–2H–pirazol–3–il)–2–oxo–2,3– 0,1 – 0,5
N N N F O
dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,33 (acetato de etilo/etanol 5:1, partes en volumen)
N S
MS:457,1 (M+H+),
imagen36
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–((E)–2– DC (HPTLC):
41
O tiofen–3–il–viniil)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– < 0,1
N N N O F
c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,47 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
N S
MS: 458,8 (M+H+),
imagen37
3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–(2– DC (HPTLC):
42
O tiofen–3–il–etil)–2,3–dihidro–imidazo[4,5– 0,1 – 0,5
N N N O F
c]quinolin–1–il]–benzonitrilo Rf = 0,56 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen)
43
N N N O O F N 3–fluoro–4–[7–metoxi–3–metil–2–oxo–8–((E)– stiril)–2,3–dihidro–imidazo[4,5–c]quinolin–1–il]– benzonitrilo MS: 451,1 (M+H+), DC (HPTLC): Rf = 0,46 (acetato de etilo/etanol 2:1, partes en volumen) 0,1 – 0,5
Ejemplo 5: ADN–PK / ensayo bioquímico
5
15
25
35
45
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El ensayo de quinasa se realizó en placas de microtitulación FlashPlates de 348 cavidades recubiertas con estreptavidina. Para ello, se incubaron 1,5 µg de complejo de ADN–PK–proteína y 100 ng de sustrato biotinilado como, por ejemplo, PESQEAFADLWKK–biotina–NH2 (“biotina–ADN–PK–péptido”), en un volumen total de 36,5 µl (34,25 mM de HEPES/KOH; 7,85 mM de tris–HCl; 68,5 mM de KCl; 5 µM de ATP; 6,85 mM de MgCl2; 0,5 mM de EDTA; 0,14 mM de EGTA; 0,69 mM de DTT; pH 7,4) con 500 ng de ADN de timo de ternero, 0,1 µCi de 33P–ATP y 1,8% de DMSO por cavidad con o sin el compuesto de ensayo durante 90 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con 50 µl/cavidad de 200 mM de EDTA. Después de incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se retiró el líquido. Cada cavidad se lavó tres veces con 100 µl de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Una reacción inespecífica (valor vacío) se calculó con 10 µM de un inhibidor de quinasa propio. La medición de radiactividad se realizó con un TopCount. Los valores de IC50 se calcularon en RS1 (Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer terapeutics 1257).
Ejemplo 6: Fosforilación de ADN–PK celular en serina 2056
Se cultivaron células HCT116 en medio MEM alfa con suero fetal de ternero 10%, 1 mM de piruvato de sodio y 2 mM de glutamina a 37 °C y 10% de CO2. Las células se desprendieron con ayuda de tripsina/EDTA de la base del recipiente de cultivo, se centrifugaron en tubos de centrífuga y se absorbieron en medio fresco. Luego se calculó la densidad celular. Se sembraron 200.000 células en 1 ml de medio de cultivo por cavidad de una placa de cultivo celular de 12 cavidades y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 10 µM de bleomicina y sustancias de ensayo en medio de cultivo fresco a las células y se cultivaron durante otras seis horas. A continuación se realizó una lisis celular. Los lisados celulares se ensayaron por electroforesis en gel de poliacrilamida SDS por medio de un anticuerpo específico de ADN–PK (Abcam ab13852: ADN–PK total; ab18192: fosfo–serina 2056 ADN–PK) y Western Blot. El desarrollo de la reacción enzimática se realizó con ayuda de un reactivo de quimioluminiscencia. La quimioluminiscencia se registró con ayuda de un sistema de documentación (VersaDocTM, Bio–Rad, Estados Unidos) y se evaluó densitométricamente con ayuda de un software específico del equipo (Quantity One). Las señales con anticuerpo específico de fosfo–ADN–PK se normalizaron en la señal con el anticuerpo contra la proteína total ADN–PK. El cálculo de los valores de IC50 así como datos de inhibición porcentuales se realizó haciendo referencia al nivel de señales del grupo control de vehículo tratado con bleomicina.
Ejemplo 7: Ensayo de crecimiento de colonias celulares
La línea celular de carcinoma colorrectal HCT116 se cultivó en medio MEM alfa con suero fetal de ternero 10%, 1 mM de piruvato de sodio y 2 mM de glutamina a 37 °C y 10% de CO2. Las células se desprendieron con ayuda de tripsina/EDTA de la base del recipiente de cultivo, se centrifugaron en tubos de centrífuga y se absorbieron en medio fresco. Luego se calculó la densidad celular. Se sembraron 300 células en 2 ml de medio de cultivo en placas de cultivo celular de 6 cavidades y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente, las células se trataron durante una hora con sustancias de ensayo antes de irradiar las placas de cultivo celular con dosis definidas de rayos X (por lo general, 0, 2.4, 4.8, 12 Gray; equipo de radiación: Faxitron RX–650; Faxitron X–Ray LLC, Estados Unidos). Para calcular las relaciones del efecto de las dosis, se trataron las células con distintas concentraciones de una sustancia de ensayo. Después de la radiación, se produce otro cultivo de 24 horas en presencia de la sustancia de ensayo, el medio de cultivo se intercambió luego por medio de cultivo sin sustancia de ensayo y las células se cultivaron durante otros 6–8 días. A continuación se colorearon las colonias celulares formadas con ayuda de cristal violeta y se contaron en un contador de colonias (Gelcount, Oxford Optronics, Reino Unido). El cálculo de las curvas de dosis–efecto, en especial de valores de IC50, se realizó usando una función de adaptación de curvas para relaciones de dosis–efecto no lineales.
Ejemplo 8: Fosforilación celular de CHK2 en treonina 68
Se cultivaron células HCT116 en medio MEM alfa con suero fetal de ternero 10%, 1 mM de piruvato de sodio y 2 mM de glutamina a 37 °C y 10% de CO2. Las células se desprendieron con ayuda de tripsina/EDTA de la base del recipiente de cultivo, se centrifugaron en tubos de centrífuga y se absorbieron en medio fresco. Luego se calculó la densidad celular. Se sembraron 50.000 células en 0,1 ml de medio de cultivo por cavidad de una placa de cultivo celular de 96 cavidades y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 10 µM de bleomicina y sustancias de ensayo en medio de cultivo fresco a las células y se cultivaron durante otras seis horas. Después de lisar las células, se realizó la detección de fosfo–treonina 68 de la CHK2 quinasa en los lisados con ayuda de un sistema de detección ELISA específico de fosfo–CHK2 (tr68) (Nº de catálogo 7037, Cell Signaling Technologies, Estados Unidos). La reacción de color de ELISA se midió por espectrofotómetro a 450 nm. La extinción de los controles no estimulados (control de vehículo sin bleomicina) se sustrajo de los valores de extinción de los grupos de tratamiento. Los controles que fueron tratados con bleomicina se equipararon al 100% y se relacionaron todos los demás valores de extinción. La determinación de los valores de IC50 se realizó por medio de los programas de estadística GraphPad Prism (GraphPad Software, Estados Unidos) o Assay Explorer (Symyx Technologies Inc., Estados Unidos).
Ejemplo 9: Preparaciones farmacéuticas
5
10
15
20
25
30
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Ejemplo A: Viales para inyección
Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno–fosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4, 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 . 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 l de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo I: Espray para inhalación
Se disolvieron 14 g de principio activo según la invención en 10 l de solución isotónica de NaCl y se envasó la solución en recipientes pulverizadores usuales en el mercado con mecanismo de bombeo. La solución se podía pulverizar en la boca o en la nariz. Un disparo (aproximadamente 0,1 ml) equivalía a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    imagen1
    en donde
    5 R1 es Y o –(CY2)n–Ar, R2 es Y, –(CY2)p–(C[YR6])s–R7 o –Alk–R7, R3 esYoCN, R4 es Y, Hal, –(CY2)p–COOY o –(CY2)p–CO–NYY, R5 es A, Hal, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY o –(CY2)p–NY–COY,
    10 R6 es Y, Hal, –(CY2)n–NYY, –(CY2)n–NY–COO–(CY2)n–SiA3, –(CY2)n–COOY, –CO–NYY, –CO–NY–(CY2)n–OY, – CO–NY–(CY2)n–NYY o SO2A, R7 es –(CY2)p–Ar o –(CY2)p–Het1, X es CH2, O, S o un enlace simple, Y esHoA, 15 A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal,
    Alk es alquileno con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar es fenilo no sustituido o mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, –(CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY o
    20 –(CY2)p–NY–COY, Het1 es un heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N,
    O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono–, di– o trisustituido por Hal, A, CN, –(CY2)p–OY, – (CY2)p–NYY, –(CY2)p–COOY, –(CY2)p–CO–NYY, –(CY2)p–NY–COY o –SO2–Het², Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C y 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S,
    25 que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido por A, Hal esF,Cl,BroI, m es0,1,2,3ó4,y n, p, s son de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las
    proporciones.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 con la subfórmula (IA)
    imagen2
    (IA) en donde
    5 R2 es Y o –(CY2)p–C(YR6)–R7,
    R5 esYoHal,
    R6 es Y, –(CY2)n–NYY, –CO–NYY o –CO–NY–(CY2)n–OY,
    R7 es Ar o Het1,
    Y esHoA,
    10 A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal, Het1 es un heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de
    N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal, A, OY o –SO2–Het², 15 Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 3, 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u O,
    Hal esF,Cl,BroI,y n, p son de modo independiente entre sí, 0, 1, 2 ó 3, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las
    proporciones.
    20 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 con la subfórmula (IB)
    imagen3
    (IB) en donde
    R2 es R7, –Alk–Ar o –Alk–Het1,
    R5 esYoHal,
    5 R7 es –(CY2)p–Ar o –(CY2)p–Het1,
    Y esHoA,
    A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1, 2 ó 3 átomos de C,
    10 Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal,
    Het1 es un heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal, A, OY o –SO2–Het², Het2 es un heterociclo saturado mononuclear con 3, 4 ó 5 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N y/u O, Hal esF,Cl,BroI,y
    15 p es0,1,2ó3, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  3. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 con la subfórmula (IB–1)
    imagen4
    en donde
    R2 es R7, –Alk–Ar o –Alk–Het1,
    R5 es Hal,
    R7 es Ar o Het1,
    5 A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1 ó 2 átomos de C, Ar es fenilo no sustituido o monosustituido por Hal, Het1 es un heterociclo mono– o binuclear aromático con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1, 2 ó 3 átomos de 10 N y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono– o disustituido por Hal o A, y
    Hal F,Cl,BroI, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  4. 5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionados del grupo:
    1
    O N O N H N O N
    2
    O N O N N O N
    3
    O N OH N N O N
    N
    4
    O N OH N N O F
    5
    O N OH F N N O N F
    6
    O N O N H N O N
    7
    O N O N N O N
    imagen5
    imagen6 N
    8
    O N O N H N O F
    9
    O N O N N O N F
    imagen7
    imagen8 N
    10
    O N O F N H N O F
    11
    O N O F N N O N F
    imagen9
    N
    12
    O N O N N O O F O
    13
    O N O S N N O N F
    14
    O N O S N N O N F
    F
    15
    H2N O O O N N N O N F
    O
    N H imagen10 F N
    16
    O O O N N N O F
    17
    F O O N N N O N F
    18
    H2N O O O N N N O N F
    19
    O SN O O O N O S N N O N F
    20
    O O N N N N O N F
    21
    O O N Br N N O N F
    F
    22
    O O N Br N N O N F
    F
    23
    O O N Cl N N O N F
    24
    O F O N Cl N N O N F
    F
    25
    H2N O O O N F N N O N F
    26
    O N O S F N N O N F
    27
    O O N F F N N O N F
    28
    O N O S F N N O N F
    29
    O N O S N N O N
    30
    O N N O S N N O N F
    31
    H2N O S O N N N N O F
    32
    O H2N O N N N F O F N
    N
    N
    33
    O N N N F O
    N O
    N
    34
    O N N N F O
    35
    O N N N N N F O
    NN
    N
    36
    N O N N F O
    NN H
    N
    37
    N O N N F O
    N N
    N
    38
    N O N N F O
    N HN
    N
    39
    N O N N F O
    40
    N O N N F N N F F N F O
    41
    N O S N N O F N
    42
    N O S N N O F N
    43
    N O N N O F N
  5. 6. Compuestos intermediarios de la fórmula (II)
    imagen11
    5 en donde R3 es CN,
    R8 esNO2oNYY,y
    R1, R2, R5, Y y m presentan el significado indicado en la reivindicación 1, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
    10 7. Compuestos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 esA,
    R2 es A o –(CH2)p–(CH2)s–Ar,
    R3 es CN, R5 es Hal,
    15 R8 es NH2,
    A es alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde de modo independiente entre sí, 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono– o disustituido por Hal, Hal esF,Cl,BroI,y 20 m, p, s son, de modo independiente entre sí, 0, 1 ó 2, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 8. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con las siguientes etapas:
    25 (a) reacción de un compuesto de la fórmula (II)
    imagen12
    en donde R1, R2, R3, R5, R8 y m presentan el significado indicado en la reivindicación 7, en un disolvente con un halogenuro de ácido carboxílico y con una base orgánica, obteniendo los compuestos de la subfórmula (IC)
    imagen13
    en donde R1, R2, R3, R5 y m presentan el significado indicado en la reivindicación 7, y eventualmente (b’) reacción de los compuestos de la subfórmula (IC) con un compuesto Hal–R4, en donde R4 y Hal presentan el
    10 significado indicado en la reivindicación 1, obteniendo los compuestos de la subfórmula (ID)
    imagen14
    imagen15
    (ID)
    en donde R1, R2, R3, R5 y m presentan el significado indicado en la reivindicación 7, y R4 presenta el significado indicado en la reivindicación 1,
    (b’’) conversión de R1, –O–R2, R3, R4 y/o R5 de los compuestos de la subfórmula (ID) y/o adición de al menos un 15 R5 con el significado indicado en la reivindicación 1 al anillo fenilo de los compuestos de la subfórmula (ID) obteniendo los compuestos de la fórmula (I)
    imagen16
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, X y m presentan el significado indicado en la reivindicación 1, y/o (b’’’) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) o subfórmulas (IC) o (ID) en una de sus
    5 sales fisiológicamente inocuas.
  7. 9. Procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 6 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con las siguientes etapas:
    (a) reacción de un compuesto de la fórmula (III)
    R1
    10
    en donde
    Hal esF,Cl,BroI,y
    R1, R2 y R8 presentan el significado indicado en la reivindicación 6, con un compuesto de la fórmula (IV)
    15 en donde R3, R5 y m presentan el significado indicado en la reivindicación 6, obteniendo los compuestos de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R5, R8 y m presentan el significado indicado en la reivindicación 6,
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    y eventualmente
    (b) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (II) en una de sus sales.
    5 10. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la inhibición de las serina–treonina–proteína quinasas in vitro, con preferencia, PIKK y/o ATM, con preferencia especial, ADN–PK.
  8. 11. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la
    10 sensibilización de células cancerosas con respecto a un agente anticáncer y/o radiación ionizante con la condición de que la sensibilización no tenga lugar en el cuerpo humano o animal.
  9. 12.
    Medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  10. 13.
    Composición farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad efectiva de al menos un
    15 compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente anticáncer.
  11. 14. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usar en la prevención, terapia y/o
    20 control del curso de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis, en combinación con radioterapia y/o con al menos un agente anticáncer.
  12. 15. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usar en la sensibilización de células cancerosas respecto de un agente anticáncer y/o radiación ionizante.
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