ES2536351T3 - Agentes terapéuticos - Google Patents

Agentes terapéuticos

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ES2536351T3
ES2536351T3 ES06744198.0T ES06744198T ES2536351T3 ES 2536351 T3 ES2536351 T3 ES 2536351T3 ES 06744198 T ES06744198 T ES 06744198T ES 2536351 T3 ES2536351 T3 ES 2536351T3
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Spain
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Wesley Peter Blackaby
Ian Thomas Huscroft
Linda Elizabeth Keown
Richard Thomas Lewis
Piotr Antoni Raubo
Leslie Joseph Street
Christopher George Thomson
Joanne Thomson
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Id):**Fórmula** en la que R1b es un cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; en la que R1c es un heterociclo saturado, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; R2 se seleccionada entre el grupo que consiste en: (1) fenilo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c, (2) heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c, (3) alquilo C1-8, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi, -NR10R11, fenilo o heterociclo, en donde el fenilo o el heterociclo están sustituidos con R2a, R2b y R2c, (4) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11, y (5) -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11; R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo -C1-6, que está sin sustituir o sustituido con: (a) 1-6 halógenos, (b) fenilo, (c) cicloalquilo C3-6, o (d) -NR10R11, (4) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, (5) hidroxi, (6) -SCF3, (7) -SCHF2, (8) -SCH3, (9) -CO2R9, (10) -CN, (11) -SO2R9, (12) -SO2-NR10R11, (13) -NR10R11, (14) -CONR10R11 y (15) -NO2; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo, -NR10R11, o un heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c, (2) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11, (3) -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11, (4) -NR10R11, y (5) heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c.

Description

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E06744198
06-05-2015
DESCRIPCIÓN
Agentes terapéuticos
Antecedentes de la invención
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico debilitante caracterizado por una combinación de síntomas negativos (falta de reactividad emocional, ausencia, anhedonia) y positivos (paranoia, alucinaciones, delusiones) así como importantes déficits cognitivos. Aunque en la actualidad se desconoce la etiología de la esquizofrenia, la enfermedad parece producirse por una compleja interacción de factores biológicos, ambientales y genéticos. Hace ya 40 años se descubrió que la feciclidina (PCP) induce un esta do psicótico en seres humanos que es muy similar al observado en pacientes esquizofrénicos. El hallazgo de que el modo de acción principal de la PCP es el de un antagonista no competitivo del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor de glutamato ionotrópico estimuló una serie de estudios que han llevado al desarrollo del modelo de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia (Jentsch JD y Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201).
La transmisión glutamatérgica rápida en el sistema nervioso central mamífero está mediada principalmente por el aminoácido excitatorio glutamato, que actúa sobre los receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR). Los iGluR comprenden tres subclases principales, que incluyen el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPA), kainato, y los subtipos del receptor NMDA (Hollmann M y Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). Estas tres subclases son canales de cationes controlados por ligandos multiméricos que se abren en respuesta a la unión del glutamato para inducir una corriente post sináptica excitadora despolarizante. La clonación molecular ha desvelado que la familia del receptor NMDA está compuesta por dos subunidades primarias, NR1 y NR2. Además, se ha descrito recientemente un nueva subunidad inhibidora que está regulada por el desarrollo que se denomina NR3. Existe un elevado grado de diversidad molecular en cada conjunto de subunidades. Hasta la fecha, solamente se ha clonado un gen de la subunidad NR1; sin embargo, el corte y empalme alternativo del gen R1 produce ocho subunidades diferentes. Por el contrario, se han clonado 4 genes de la subunidad NR2 (NR2A, NR2B, NR2C, y NR2D), algunas de las cuales muestran corte y empalme alternativo (Hollmann M y Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). Estas múltiples subunidades forman canales de iones heteroméricos controlados por el glutamato. Aunque sigue sin conocerse la estequiometría específica del receptor natural, ambas subunidades NR1 y NR2 son necesarias para la expresión de complejos receptor-canal funcionalmente activos en sistemas de expresión mamíferos. La activación del receptor NMDA requiere la unión tanto de glutamato como de glicina (Johnson JW y Ascher P, 1987, Nature 325:529). Interesantemente, los sitios de unión de estos agonistas simultáneos se encuentran en subunidades diferentes, tal como se determina mediante los estudios de mutagénesis dirigida al sitio (Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H y Kuhse J, 1997, Neuron 18:493). En las subunidades NR2A y NR2B se forma un bolsillo de unión para el glutamato mediante interacciones entre el extremo N del receptor y los bucles extracelulares. Experimentos análogos han colocado el sitio de unión a la glicina en una región homóloga de la subunidad NR1 (Kuryatov A, Laube B, Betz H y Kuhse J, 1994, Neuron 12:1291). Dependiendo de la composición real de la subunidad, el glutamato y la glicina activan el receptor NMDA con valores de CE50 en el intervalo de alto nanomolar a bajo micromolar. Además, el poro del receptor NMDA es impermeable al magnesio. En condiciones de reposo normales, el magnesio extracelular se puede unir a un sitio interno del poro y producir un bloqueo del canal debido al magnesio. Este bloqueo debido al magnesio transmite al canal una fuerte dependencia del voltaje, que permite que el receptor NMDA actúe como detector de coincidencia que necesita la unión de glutamato, glicina, y la a parición de una despolarización postsináptica antes de la corriente conductora. Es de particular interés el hallazgo de que los fármacos psicomiméticos MK-801, PCP, y ketamina actúan como bloqueantes de canales abiertos del canal del receptor NMDA mediante su unión a un sitio que se superpone con el sitio de unión al magnesio. Es evidente que la rica diversidad de las subunidades del receptor NMDA y los sitios reguladores proporciona un surtido complejo de receptores heterodiméricos fisiológica y farmacológicamente diferentes que convierten al receptor NMDA en una diana ideal para el diseño de compuestos terapéuticos novedosos.
El receptor NMDA tiene un papel fundamental en varios fenómenos neurofisiológicos incluyendo, pero sin limitación a la plasticidad sináptica, cognición, atención y memoria (Bliss T y Collingridge W, 1993, Nature 361:31; Morris RGM et al., 1986, Nature 319:774). Los fármacos psicomiméticos constituyen una amplia clase de fármacos que incluyen estimulantes psicomotores (cocaína, anfetaminas), alucinógenos (LSD), y antagonistas del receptor NMDA (PCP, ketamina). De estos, solamente los antagonistas del receptor NMDA parecen desencadenar una inducción sólida de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Los estudios controlados de la psicosis inducida por ketamina en sujetos humanos, así como las observaciones de síntomas en pacientes con abuso de PCP como droga, han producido una lista convincente de similitudes entre la psicosis inducida por antagonistas del receptor NMDA y la esquizofrenia (Jentsch JD y Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201). Los antagonistas del receptor NMDA imitan convincentemente los síntomas de la esquizofrenia en la medida que es difícil diferenciar entre ambas en escenarios clínicos. Además, los antagonistas del receptor NMDA pueden agravar los síntomas en pacientes esquizofrénicos, y desencadenar la reaparición de síntomas en pacientes estables. Finalmente, el hallazgo de que agonistas simultáneos del receptor NMDA tales como glicina, D-cicloserina, y D-serina producen beneficios en pacientes esquizofrénicos implican la hipofunción del receptor NMDA en este trastorno, e indican que un aumento en la activación del receptor NMDA puede proporcionar un beneficio terapéutico (Leiderman E et al., 1996, Biol. Psychiatry 39:213, Javitt DC et al., 1994, Am. J. Psychiatry 151:1234, Heresco-Levy U, 2000, Int. J.
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Neuropsychopharmacol. 3:243, Tsai G et al., 1998, Biol. Psychiatry 44:1081). Un importante número de estudios con modelos animales respaldan la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia. Una generación reciente de ratones mutantes que expresan solamente un 5 % de los niveles normales de la subunidad NR1 del NMDA ha demostrado que esta disminución en los receptores NMDA funcionales induce un estado muy similar al observado en otros modelos animales de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell 98:427). Además de la esquizofrenia, la disfunción de las rutas glutamatérgicas se ha vinculado a numerosas patologías del sistema nervioso central (SNC) humano, incluyendo pero sin limitarse a déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar.
La función del receptor NMDA se puede modular alterando la disponibilidad del agonista simultáneo glicina. Este enfoque tiene la ventaja fundamental de mantener la activación de receptor NMDA dependiente de la actividad ya que un aumento en la concentración sináptica de glicina no produce la activación de los receptores NMDA en ausencia de glutamato. Puesto que los niveles sinápticos de glutamato se mantienen rigurosamente mediante mecanismos de transporte de alta afinidad, un aumento en la activación del sitio de la glicina solo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas. Los ensayos clínicos en los que se administraron dosis elevadas de glicina como auxiliar del tratamiento neuroléptico convencional mostró una mejora en los síntomas de pacientes con esquizofrenia (Javitt et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391). Una forma de amentar los niveles sinápticos de la glicina sin administrar glicina exógena es inhibir su eliminación de la sinapsis. La evidencia de que este enfoque sería útil para tratar la esquizofrenia procede de un estudio doblemente enmascarado controlado por placebo en el que se administró sarcosina a pacientes que padecían esquizofrenia, pero que eran poco sensibles a fármacos antipsicóticos. Se observó un efecto beneficioso sobre los síntomas positivos, negativos y cognitivos, lo que indica que la inhibición de la recaptación de glicina es un enfoque razonable para el tratamiento de la esquizofrenia.
Se han identificado dos transportadores específicos de glicina, GlyT1 y GlyT2, y se ha demostrado que pertenecen a la familia de transportadores neurotransmisores dependiente de Na+/Cl-que incluyen taurina, ácido γ-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas transportadores huérfanos (Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802; Kim KM et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45:608; Morrow JA et al., 1998, FEBS Lett. 439:334; Nelson N, 1998, J. Neurochem. 71:1785). GlyT1 y GlyT2 se han aislado en diferentes especies, y se ha demostrado que tienen solamente un 50 % de identidad de aminoácidos. Tienen también un modelo diferentes de expresión en el sistema nervioso central mamífero, en el que GlyT2 se expresa en la espina dorsal, tallo cerebral y cerebelo y GlyT1 está presente en dichas regiones así como en las zonas del prosencéfalo tales como la corteza, hipocampo, septo y tálamo (Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802). A nivel celular, se ha demostrado que GlyT2 se expresa mediante las terminales del nervio glicinérgico en la espina dorsal de ratas, mientras que GlyT1 parece expresarse preferentemente en las células gliales (Zafra F et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952). Estos estudios de expresión han llevado a la conclusión de que GlyT2 es predominantemente responsable de la captación de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está implicado en la supervisión de la concentración de glicina en las proximidades de las sinapsis que expresan el receptor NMDA. Estudios funcionales recientes realizados en ratas han demostrado que el bloqueo de GlyT1 mediante el potente inhibidor (N-[3-(4’-fluorofenil)-3-(4’-fenilfenoxi)propil])sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor NMDA en ratas (Bergeron R et al., 1998, PNAS USA 95:15730; Kinney G et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). Además, se ha informado de que NFPS potencia la inhibición pre-pulso en ratones, una medida del control sensorial conocido por ser deficiente en pacientes con esquizofrenia (Kidney G et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). Estos efectos fisiológicos sobre GlyT1 en las regiones del prosencéfalo junto con los informes clínicos que muestran los efectos del inhibidor de GlyT1 sarcosina para mejorar los síntomas de los pacientes con esquizofrenia (Tsai y Coyle WO99/52519) indican que los inhibidores de la captación selectiva de GlyT1 representan una clase nueva de fármacos antipsicóticos. El documento WO -A-2005046601 (Merck & Co., Inc.) describe derivados de sulfonilo de 4-fenilpiperidina como inhibidores del transportador de glicina.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a compuestos que inhiben el transportador de glicina GlyT1 y que son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción en la transmisión glutamatérgica y en enfermedades en las que está implicado el transportador GlyT1.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Id):
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5 en la que R1b es un cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; en la que R1c es un heterociclo saturado, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; R2 se seleccionada entre el grupo que consiste en:
(1)
fenilo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
(2)
heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
10 (3) alquilo C1-8, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi, -NR10R11, fenilo o heterociclo, donde el fenilo o el heterociclo está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
(4)
cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 , y
(5)
-alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11;
15 R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(1)
hidrógeno
(2)
halógeno,
(3) alquilo -C1-6, que está sin sustituir o sustituido con: 20
(a) 1-6 halógenos,
15
25
35
45
55
65
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(b)
fenilo,
(c)
cicloalquilo C3-6, o
(d)
-NR10R11 ,
(4)
-O-alquilo C1, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos,
(5)
hidroxi,
(6)
-SCF3,
(7)
-SCHF2,
(8)
-SCH3,
(9)
-CO2R9,
(10)
-CN,
(11)
-SO2R9,
(12)
-SO2-NR10R11 ,
(13)
-NR10R11 ,
(14)
-CONR10R11 , y
(15)
-NO2;
R3 se seleccionada entre el grupo que consiste en:
(1)
alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo, -NR10R11, o un heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
(2)
cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11 ,
(3)
-alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
(4)
-NR10R11 , y
(5)
heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1)
hidrógeno, y
(2)
alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno o hidroxilo;
R1 es -(CH2)n-R1a, en la que n es independientemente 0-6, y R1a se selecciona entre grupo que consiste en:
(1)
alquilo C1-6 o alquenilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11 ,
(2)
fenilo sustituido con R2a, R2b y R2c ,
(3)
heterociclo sustituido con R2a, R2b y R2c ,
(4)
cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
(5)
-O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
(6)
-CO2R9, en la que R9 se selecciona independientemente entre:
(a)
hidrógeno,
(b)
-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 flúor,
(c)
bencilo, y
(d)
fenilo,
(7)
-NR10R11 , en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente entre:
(a)
hidrógeno,
(b)
-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR12R13, en la que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-6,
(c)
-cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR12R13 ,
(d)
bencilo,
(e)
fenilo, y
(8)
-CONR10R11;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(1)
-O-, y
(2)
-NR10-;
B es CH o N y R2a', R2b' y R2c' se seleccionan entre, flúor, cloro, bromo y CF3; m es cero o uno, en el que, cuando m es cero, R2 está unido directamente al carbociclo y con la condición de que cuando R1 es metilo, R3 no es metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos.
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En una realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en (CH2)nRla en la que Rla es cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b y R2c. En una realización, de forma adecuada n es 1 y R1a es cicloalquilo C3-6 no sustituido, preferentemente ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, de forma adecuada n es 0 y R1a es cicloalquilo C3-6 no sustituido, preferentemente ciclopropilo o
5 ciclobutilo.
En otra realización, R1 es un butilo terciario.
En la fórmula Ia, de forma adecuada n es 1 y R1b es cicloalquilo C3-6 no sustituido, preferentemente ciclopropilo o 10 ciclobutilo.
Realizaciones adicionales de la presente invención incluyen compuestos en los que R1 es heterociclo sustituido con R2a, R2b y R2c . El heterociclo es preferentemente un "resto heterocíclico" insaturado, por ejemplo un heterociclo insaturado que contiene nitrógeno tal como piridilo y R2a y R2b son hidrógeno y R2c es hidrógeno o flúor o un resto 15 heterocíclico saturado, por ejemplo un heterociclo saturado que contiene nitrógeno tal como piperidinilo, o pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con R2a y R2b y R2c es hidrógeno en la que R2a y R2b se han seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi, -O-alquilo C1-6, o -NR10R11, piranilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi, -O-alquilo C1-6, o -NR10R11, pirrolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi, -O-alquilo C1-6, o -NR10R11 , o
20 azabiciclo[2.2.1]heptanilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi, -O-alquilo C1-6, o -NR10R11 . De manera adecuada, cuando R1 es un resto heterocíclico saturado, es preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo o azabiciclo[2.2.1]heptanilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
De manera adecuada, R1c es piperidinilo, pirrolidinilo o azabiciclo[2.2.1]heptanilo, cada uno opcionalmente sustituido 25 con alquilo C1-6.
En una realización alternativa, R1c es un grupo cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, preferentemente flúor, o con un grupo alcoxi C1-6, un grupo metilo opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-4 o por uno o más grupos metilos o por un grupo -NR10R11 en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente de
30 hidrógeno o -alquilo C1-6, preferentemente metilo o etilo, o R1c es un grupo fenilo.
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R4 es alquilo C1-3 o hidrógeno.
También comprendida en esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es hidrógeno. 35 Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que m es cero.
La presente invención incluye compuestos en los que R2 es fenilo o tienilo sustituido con R2a, R2b y R2c tal como se ha definido anteriormente en el presente documento: 40 En una realización de los compuestos de fórmula Id, B es CH. En un aspecto adicional de la presente invención, B es
N.
Dentro de los compuestos de fórmula Id, la presente invención incluye compuestos de fórmula Id' 45
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en la que B, R1, R2a, R2b, R2c y R3 se han definido en el presente documento; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos.
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También comprendida en esta realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula Id":
imagen3
5 en la que B, R1, R2a, R2b, R2c, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos.
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3 es un grupo R3a y R3a es un heterociclo tal como se define en el presente documento que está sustituido con R2a, R2b y R2c. Los grupos heterocíclicos R3a 10 preferidos incluyen heterociclos insaturados. Preferentemente, el heterociclo insaturado será un anillo de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, por ejemplo piridina, o un anillo de cinco miembros que contiene un átomo de azufre o de uno a tres átomos de nitrógeno, y preferentemente dos o tres átomos de nitrógeno.
De manera más adecuada, R3a es un heterociclo de cinco miembros insaturado que tiene uno, dos o tres heteroátomos 15 seleccionados entre uno, dos o tres átomos de nitrógeno y adicionalmente de forma opcional un átomo de oxígeno o de azufre que está unido al grupo sulfonilo a través de uno de los átomos de carbono del heterociclo.
Preferentemente, R3a es un grupo
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en el que al menos uno de X, Y y Z es nitrógeno y uno de los otros grupos es nitrógeno, siendo carbono la tercera posición; y R3b es hidrógeno o alquilo C1-6, preferentemente metilo o R3a es piridina.
25 Lo más preferente, R3a es un grupo:
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y R3b es hidrógeno o metilo. 5 El heterociclo insaturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos átomos de halógeno o grupos alquilo C1-6
o haloalquilo C1-6. Preferentemente, el heterociclo insaturado está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos metilo
o etilo.
En otra realización, R3 es un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo o un grupo NR14R15 10 en la que R14 es hidrógeno o un grupo alquilo y R15 es un grupo alquilo C1-6 o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el de fórmula Ie:
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15 en la que n, B, R1c y R2a', R2b' y R2c' son como se han definido anteriormente en el presente documento y R3a es un heterociclo insaturado opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. n es preferentemente 0 o 1.
20 Los valores preferidos de R1c son como se han definido anteriormente en el presente documento.
R2a, R2b', R2c' son preferentemente hidrógeno, CF3 o halógeno, de forma adecuada cloro o flúor. Preferentemente solamente uno de R2a', R2b', R2c' es hidrógeno.
25 R3a es preferentemente un heterociclo de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, por ejemplo piridina, o un heterociclo de cinco miembros que contiene un átomo de azufre u oxígeno y/o de uno a tres átomos de nitrógeno y preferentemente dos o tres átomos de nitrógeno, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o grupos alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, tal como metilo o etilo.
30 El heterociclo estará preferentemente conectado al grupo sulfonilo a través de un átomo de carbono del anillo.
Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos insaturados de cinco miembros tales como triazolilo, pirazolilo e imidazolilo.
35 Los sustituyentes del heterociclo pueden estar unidos al carbono del anillo y/o a los átomos de nitrógeno del anillo (en el caso de los heterociclos que contienen nitrógeno).
Un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula (I) es el de la fórmula:
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en la que n, B, R1c y R2a', R2b' y R2c' son como se han definido anteriormente en el presente documento y R3b es un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo.
n es preferentemente 0 o 1.
Los valores preferidos de R1c son como se han definido anteriormente en el presente documento.
R2a R2b' R2c'
, , son preferentemente hidrógeno, metilo, CF3 o halógeno, de forma adecuada cloro o flúor. Preferentemente solamente uno de R2a', R2b', R2c' es hidrógeno.
R3b es preferentemente propilo o ciclopropilmetilo.
Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de los compuestos sujetos de los Ejemplos del presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los enantiómeros individuales y los diastereómeros de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir uno o más centros quirales y por tanto pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereoisómeros individuales. Los centros asimétricos individuales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los varios sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos isómeros ópticos posibles y diastereoisómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos en el ámbito de la presente invención. Se pretende que la presente invención comprenda todas tales formas isoméricas de estos compuestos. La Fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin una estereoquímica preferida.
Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden lograrse como se conoce en la técnica mediante la modificación adecuada de la metodología divulgada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, en caso necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, pueden separarse mezclas racémicas de los compuestos de tal forma que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es frecuentemente la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diastereoméricos se pueden convertir después en los enantiómeros puros mediante escisión del resto quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente por medios cromatográficos usando fases estacionarias quirales, métodos que son bien conocidos en la materia.
Como alternativa, se puede obtener cualquier enantiómero o compuesto mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica.
Como apreciarán los expertos en la materia, se pretende que halo o halógeno tal como se usa en el presente documento incluya flúor, cloro, bromo y yodo. De manera similar, C1-6, como en alquilo C1-6 se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, de forma que alquilo C1-8 incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo que se designa como sustituido independientemente con sustituyentes puede estar sustituido
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independientemente con múltiples números de dichos sustituyentes. El término "heterociclo" tal como se usa en el presente documento incluye restos heterocíclicos tanto insaturados como saturados, en los que los restos heterocíclicos insaturados (es decir, "heteroarilo") incluyen benzoimidazolilo, bencimidazolonilo, benzofuranilo; benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y sus N-óxidos, y en el que los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, y tetrahidrotienilo, y sus N-óxidos. El heterociclo puede formar un puente con un grupo alquileno C1-3 para formar, por ejemplo, un grupo azabicicloalcanilo tal como un grupo azabiciclo[2.2.1] heptanilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y aminas terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenosulfónico, y similares. Son especialmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y tartárico. Se entenderá que, tal como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de la presente invención también incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para ilustrar la invención se indica el uso de los compuestos descritos en los Ejemplos y en el presente documento. Los compuestos específicos de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos sujeto son útiles en un método para inhibir la actividad del transportador de glicina GlyT1 en un paciente tal como un mamífero que necesita dicha inhibición que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención se dirige al uso de los compuestos descritos en el presente documento como inhibidores de la actividad del transportador de glicina GlyT1. Además de los primates, especialmente seres humanos, se puede tratar otros varios mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención.
La presente invención se dirige además a un método para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad del transportador de glicina GlyT1 en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El sujeto tratado con los presentes métodos es por lo general un mamífero, preferentemente un ser humano, varón o mujer, en el que se desea inhibir la actividad del transportador de glicina GlyT1. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto sujeto que desencadenará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Se reconoce que un experto en la materia puede alterar los trastornos neurológicos y psiquiátricos mediante el tratamiento de un paciente que se encuentra en la actualidad afectado por los trastornos o mediante el tratamiento profiláctico de un paciente afectado por dichos trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, parada, control, o detención de la evolución de los trastornos neurológicos y presente documento descritos en el presente documento, pero no indica necesariamente una eliminación completa de todos los síntomas del trastorno, así como el tratamiento profiláctico para retardar la evolución o reducir el riesgo de las dolencias indicadas, especialmente en un paciente que muestra predisposición hacia dicha enfermedad o trastorno.
Se pretende que el término "composición", como se usa en el presente documento, abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término con respecto a una composición farmacéutica, pretende incluir un producto que
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comprende el(los) principio(s) activo(s), y el(los) ingrediente(s) que componen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones
o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada premezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su destinatario.
Debe entenderse que las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita el tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención para inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, se puede demostrar mediante metodología conocida en la técnica. Las células de coriocarcinoma de la placenta humana (células JAR, nº ATCC HTB-144)) expresan GlyT1 de forma endógeno cuando se cultivan en microplacas Cytostar de centelleo de 96 pocillos (Amersham Biosciences) en medio RPMI 1640 que contiene suero de feto de ternera al 10 % en presencia de penicilina (100 microgramos/mililitro) y estreptomicina (100 microgramos/ mililitro). Las células se hicieron crecer a 37 ºC en una atmósfera humidificada de CO2 al 5 % durante 40-48 horas antes del ensayo. El medio de cultivo se retiró de la placa Cytostar, y las células JAR se incubaron con 30 microlitros de tampón TB1A (NaCl 120 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, L-alanina 5 mM, pH 7,5 ajustado con base Tris)con o sin los compuestos de la presente invención durante 1 minuto. Después, se añadieron 30 microlitros de [14C]-glicina diluidos con TB1A a cada pocillo para obtener una concentración final de 10 micromolar. Después de incubar a temperatura ambiente durante 3 horas, las microplacas de centelleo Cytostar se precintaron y se contaron con un contador de centelleo Top Count (Packard). La captación no específica de [14C]-glicina se determinó en la presencia de glicina 10 mM no marcada. Los experimentos de captación de [14C]-taurina se realizaron de acuerdo con el mismo protocolo, salvo que se utilizó taurina 10 mM no marcada para determinar la captación no específica. Para determinar las potencias, se añadieron a las células una gama de concentraciones de compuestos de la presente invención, seguido de la concentración fija de [14C]glicina. La concentración del compuesto de la presente invención que inhibe la mitad de la captación específica de [14C]glicina (valor CI50) se determinó a partir de los datos del ensayo mediante ajuste a una curva no lineal.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad para inhibir la captación específica de [14C]glicina en el ensayo anteriormente mencionado, generalmente con un valor de CI50 menor de aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen actividad para inhibir la captación específica de [14C]glicina en el ensayo anteriormente mencionado con un valor de la CI50 inferior a aproximadamente 1 micromolar. Estos compuestos fueron selectivos para la captación de [14C]glicina (mediante GlyT1 en las células JAR) comparado con la captación de [14C]taurina (mediante el transportador de taurina TauT en las células JAR). Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en su uso como inhibidores de la actividad transportadora de GlyT1.
El receptor NMDA es fundamental en una amplia gama de procesos del SNC, y tiene un papel en varias patologías en seres humanos u otras especies. La acción de los transportadores de GlyT1 afecta a la concentración local de glicina alrededor de los receptores de NMDA. Los inhibidores selectivos de GlyT1 ralentizan la eliminación de glicina de la sinapsis, haciendo que aumente el nivel de glicina sináptico. Esto a su vez aumenta la ocupación del sitio de unión a glicina del receptor NMDA, lo que aumenta l activación del receptor de NMDA tras la liberación de glutamato desde la terminal presináptica. Puesto que se necesita determinada cantidad de glicina para el funcionamiento eficaz de los receptores NMDA, cualquier cambio en dicha concentración local puede afectar a la neurotransmisión mediada por NMDA. Los cambios en la neurotransmisión mediada por NMDA se han implicado en determinados trastornos neuropsiquiátricos tales como demencia, depresión y psicosis, por ejemplo esquizofrenia, y en trastornos del aprendizaje y la memoria, por ejemplo, trastornos por déficits de atención y autismo.
Los compuestos de la presente invención tienen utilizan en el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, incluyendo una o más de las siguientes dolencias o enfermedades: esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, debido a un estado médico general e inducido por sustancias o inducido por fármacos (feniciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína), psicosis, trastorno psicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de la esquizofrenia" tales como personalidades esquizoides o esquizotipales,
o enfermedades asociadas a la psicosis (tales como depresión mayor, trastorno depresivo maniaco (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés post-traumático), incluyendo los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por múltiples infartos, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hipoxia perinatal, otros estados médicos generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad incluyendo el trastorno por estrés agudo, agorafobia,
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trastorno por ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno por pánico, trastorno por estrés postraumático, trastorno por ansiedad debida a separación, fobia social, fobia específica, trastorno por ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a un estado médico general; trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno por ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias incluidos alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nervosa y trastornos de la alimentación compulsiva; trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo incluyendo trastornos depresivos; depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del ánimo debidos a un estado médico general, y trastornos del ánimo inducidos por sustancias; trastornos de la lectura, trastorno generalizado del desarrollo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de atención incluyendo el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastorno conductual; trastornos relacionados con el receptor NMDA tal como autismo, depresión, mala memoria benigna, trastornos del aprendizaje en la infancia y lesión cerrada en la cabeza; trastornos del movimiento, incluido aknesias y síndromes de rigidez acinética (incluyendo la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de los ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neoplásico neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, akatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblores posturales inducidos por medicación), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular o la debilidad, incluyendo temblores; discinesias [incluyendo temblores (como temblores en reposo, temblor postural y temblores de intención), corea (como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonías (incluyendo mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics simpaticomiméticos) y distonías (incluyendo distonías generalizadas como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxísmica, y distonía focal como el blefarospasmo, distonía oromandibular, distonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritos distónico y distonía hemipléjica)]; incontinencia urinaria; lesión neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinitus, deterioro y pérdida de la audición, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño incluyendo insomnio y narcolepsia.
De los trastornos anteriores, el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos de la lectura, trastorno generalizado del desarrollo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de la atención incluyendo el trastorno de déficit de atención / trastorno de hiperactividad, autismo, trastornos de tipo tic incluyendo el síndrome de Tourette, trastornos de ansiedad incluyendo fobias y el trastorno de estrés post traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, y Huntington, espasticidad, mioclonías, espasmos musculares, tinitus y deterioro y pérdida de la audición son de especial importancia.
Se describe un método para tratar los trastornos cognitivos, comprendiendo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirios, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. De hecho, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye los trastornos cognitivos incluyendo demencia, delirios, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "trastornos cognitivos" incluye el tratamiento de aquellos trastornos mentales descritos en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Así, está previsto que la expresión "trastornos cognitivos" incluya trastornos similares que se han descrito en otras fuentes de diagnóstico.
También se describe un método para tratar los trastornos de ansiedad, comprendiendo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos de ansiedad particulares son el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y el ataque de pánico. De hecho, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye los trastornos de ansiedad y el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y el ataque de pánico. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "trastornos de ansiedad" incluye el tratamiento de aquellos trastornos mentales descritos en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Así, está previsto que la expresión "trastornos de ansiedad" incluya trastornos similares que se han descrito en otras fuentes de diagnóstico.
Se describe además un método para tratar la esquizofrenia o la psicosis que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Las patologías de esquizofrenia o psicosis
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particulares son la esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada y el trastorno psicótico inducido por sustancias. De hecho, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye los trastornos cognitivos incluyendo esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada y el trastorno psicótico inducido por sustancias. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de aquellos trastornos mentales descritos en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Así, está previsto que la expresión "esquizofrenia o psicosis" incluya trastornos similares que se han descrito en otras fuentes de diagnóstico.
También se describe un método para tratar trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas, comprendiendo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas particulares son la demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad inducidos por abuso de sustancias; y tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias de abuso. De hecho, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye la demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad inducidos por abuso de sustancias; y tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias de abuso. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas" incluye el tratamiento de aquellos trastornos mentales descritos en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Así, está previsto que la expresión "trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas" incluya trastornos similares que se han descrito en otras fuentes de diagnóstico.
Se describe además un método para tratar el dolor, comprendiendo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Las realizaciones de dolor particulares son dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor por movimiento repetido, dolor dental, dolor debido a cáncer, dolor miofacial (lesión muscular, fibromialgia), dolor periquirúrgico (cirugía general, ginecológica), dolor crónico y dolor neuropático.
También se describe un método para tratar la obesidad o los trastornos de la alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimento y las complicaciones asociadas con la misma, comprendiendo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. De hecho, la obesidad está incluida en la décima edición de la International Classification of Diseases y Related Health Problems (ICD-10) (1992 Organización Mundial de la Salud) como una dolencia médica general. La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye la obesidad en presencia de factores psicológicos que afectan la dolencia médica. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "obesidad o los trastornos de la alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimento" incluye el tratamiento de aquellas dolencias y trastornos médicos descritos en ICD-10 y en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para las dolencias médicas generales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Así, está previsto que la expresión "obesidad o los trastornos de la alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimento" incluya dolencias y trastornos similares que se han descrito en otras fuentes de diagnóstico.
Se describe además un método para tratar la prevención, tratamiento, control, mejora, o reeducación del riesgo de enfermedades, trastornos y dolencias reseñados en el presente documento.
Se describe también un método para tratar la prevención, tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y dolencias anteriormente mencionados junto con otros agentes, que incluyen un inhibidor de la actividad del transportador de glicina GlyT1.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de enfermedades o dolencias para las que puedan tener utilidad los compuestos de la presente invención u otros fármacos, donde la combinación de los fármacos entre sí es más segura
o más eficaz que cualquiera de los fármacos por separado. Dichos otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para estos, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea con otros uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en dosis unitaria que contenga dichos fármacos adicionales y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, el tratamiento combinado también puede incluir tratamientos en los que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos adicionales se administran en diferentes calendarios solapantes. También se contempla que, cuando se usa junto con uno o más principios activos adicionales, los compuestos de la presente invención y el resto de principios activos se pueden usar en dosis menores que cuando cada uno de ellos se utiliza individualmente. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente
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Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con otro principio activo, también con dos o más principios activos adicionales. Del mismo modo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Dichos otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para estos, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea con otros uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen también uno
o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo principio activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención al otro agente estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos también se encontrarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, deberá usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y el resto de principios activos se pueden administrar individualmente o juntos. Además, la administración de un elemento pude ser antes de, concurrente con, o posterior a la administración del agente o agentes adicionales.
Por consiguiente, los compuestos sujeto se pueden usar solos o junto con otros agentes conocidos por ser beneficiosos en las indicaciones sujetas, o bien otros fármacos que afecten a los receptores o enzimas que bien aumentan la eficacia, seguridad, comodidad, o bien reducen efectos secundarios indeseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención. El compuesto sujeto y el otro agente se pueden administrar simultáneamente, tanto en un tratamiento concomitante o en una combinación fija.
En una realización, el compuesto sujeto se puede utilizar junto con agentes contra el alzhéimer, inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, AINE incluyendo ibuprofeno, vitamina E, y anticuerpos dirigidos contra amiloides.
En otra realización, el compuesto sujeto se puede utilizar junto con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes inferiores, agonistas y antagonistas de la melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiacepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capuride, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretaro, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etonudato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonin, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiothixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos, y sus combinaciones, y similares, o el compuesto sujeto se puede administrar junto con el uso de métodos físicos tales como terapia ligera o estimulación eléctrica.
En otra realización, el compuesto sujeto se puede utilizar junto con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la decarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperideno (opcionalmente como su sal de clorhidrato o de lactato) y clorhidrato de trihexilfenidilo (benzhexol), inhibidores de COMT como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del recetor A2a de adenosina, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de la serotonina y agonistas del receptor de la dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisúrido, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de la dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromohidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. Lisúrido y pramipexol se utilizan habitualmente en forma no salina.
En otra realización, el compuesto sujeto se puede utilizar junto con un compuesto perteneciente a la clase de agentes neuropáticos como tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina,
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perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxanenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butifenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpiride y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos, cuando se usan junto con el compuesto sujeto, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, etanato de flufenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan habitualmente en forma no salina. Por tanto, el compuesto sujeto se puede utilizar junto con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisúrido, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergólido, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpiride, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiothixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En otra realización, el compuesto sujeto se puede emplear junto con antidepresivos o ansiolíticos, incluyendo inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluyendo aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas), inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF), antagonistas del α-adrenoreceptor, antagonistas del receptor de la neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiacepinas, agonistas
o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A , y antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), mediante spray de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o vías de administración tópicas y se puede formular, solo o conjuntamente, en formulaciones adecuadas en dosis unitaria que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos, auxiliares y vehículos adecuados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.
Se pretende que el término "composición" tal como se usa en el presente documento abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Este término, en relación con las composiciones farmacéuticas, está previsto que abarque un producto que comprenda uno o más principios activos, y un vehículo opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, en caso necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objeto se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de enfermedad. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada premezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen al principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por tanto una acción sostenida durante un periodo más largo. Las composiciones para uso oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en la que los principios activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas, suspensiones oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones de aceite en agua, y suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden prepararse por métodos convencionales conocidos en la técnica.
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En el tratamiento de las dolencias que requieren la inhibición de la actividad del transportador de glicina GlyT1, un nivel de dosificación adecuado será generalmente de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis simples o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; de forma más preferente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día. En este intervalo la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, en particular 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Esta pauta de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de las dosis específicos para cualquier paciente particular puede modificarse y dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que se somete a tratamiento.
Las abreviaturas que se usan en la descripción de la química y en los Ejemplos que siguen son:
CH2Cl2 diclorometano
DIEA diisopropiletilamina
PS-DIEA poliestireno diisopropiletilamina
PS-DMAP poliestireno 4-N,N-dimetilaminopiridina
DCC poliestireno diciclohexilcarbodiimida
Ra-Ni níquel Raney
HOBt hidroxibenzotriazol
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
MeOH metanol
LAH hidruro de aluminio y litio
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
MsCl cloruro de metano sulfonilo.
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención. En algunas ocasiones, los materiales de partida y los compuestos intermedios necesarios están comercialmente disponibles, o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía o como se ilustra en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse empleando métodos bien conocidos de los expertos en la materia para preparar compuestos análogos, por ejemplo, usando las reacciones mostradas en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones normalizadas que se conocen en la bibliografía o que se ejemplifican en los procedimientos experimentales. La numeración de los sustituyentes tal como se muestra en los esquemas no se correlaciona necesariamente con la utilizada en las reivindicaciones y a menudo, por claridad, un único sustituyente se muestra unido al compuesto cuando se permite que múltiples sustituyentes en las definiciones anteriormente en el presente documento. Las reacciones usadas para generar los compuestos de la presente invención se prepararon empleando las reacciones que se muestran en los esquemas y ejemplos del presente documento, además de otras manipulaciones habituales tales como hidrólisis de ésteres, escisión de grupos protectores, etc., tal como se conoce de la bibliografía o se ilustra en los procedimientos experimentales.
En algunos casos, el producto final se puede modificar adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis que son conocidas normalmente de los expertos en la materia. En algunos casos, el orden para realizar los siguientes esquemas de reacción se puede alterar para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. Se proporcionan los siguientes ejemplos para que la invención se comprendida más totalmente. Estos ejemplos son solamente ilustrativos, y no deberían tomarse en forma alguna como una limitación de la invención.
Los compuestos de la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Id) pueden prepararse mediante acilación del correspondiente compuesto de fórmula (II):
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Esta acilación se realiza convenientemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un derivado reactivo de un compuesto R2COOH, por ejemplo un haluro de ácido de fórmula R2COhal, y preferentemente el cloruro de ácido adecuado, en presencia de una base débil tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un disolvente no polar, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, a una temperatura no extrema, por ejemplo de -20 a 100 ºC y convenientemente de 0 a 50 ºC. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante el Esquema de reacción I:
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Tal como se ilustra en el Esquema de reacción (I), se hace reaccionar 4-clorobenzonitrilo con sulfito de sodio y R3hal en un disolvente aprótico polar o, alternativamente cuando R3 es un heterociclo ácido, se puede hacer reaccionar 4-fluorobenzonitrilo con una sal de metal alcalino del mercaptoheterociclo, por ejemplo la sal sódica de 15 4-mercapto-[1.2.3]triazol, para obtener el correspondiente compuesto de sulfanilo. Este se oxida después, por reacción con "oxona". El grupo nitrilo se convierte en un grupo aldehído por reacción con hidruro de diisobutilaluminio y el compuesto resultante se hace reaccionar con un agente de Grignard, por ejemplo bromuro de ciclopropilmagnesio
o un cloruro de alilmagnesio, para unir el grupo R1 (cuando el reactivo de Grignard contiene un grupo alquenilo, este se puede reducción al correspondiente grupo alquilo o a un grupo ciclopropilo formado a partir del doble enlace
20 carbono-carbono mediante reacción con diyodometano en presencia de un par cinc-cobre). El grupo hidroxilo del aducto de Grignard se halogena a continuación, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo, y se amina, por reacción con amoniaco, para dar un compuesto de la fórmula (II).
Cuando R1 es un heterociclo, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante el Esquema de reacción II:
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Cuando R3 es un heterociclo ácido, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el método del Esquema III:
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En este caso, el 4-fluorobenzonitrilo se procesa mediante el aducto de Grignard seguido de desplazamiento del grupo hidroxilo mediante halo, por ejemplo cloro como se ha descrito anteriormente. El haluro, de forma adecuada cloruro, se
10 desplaza mediante azida, por ejemplo por reacción con azida de sodio en un disolvente aprótico dipolar y el grupo azuda se reduce después y la amina resultante se acila, y preferentemente mediante reacción con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo mediante reacción con R2COhal, en presencia de una base débil tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un disolvente no polar, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano.
15 Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse mediante oxidación del correspondiente compuesto de sulfanilo. Esta oxidación se puede realizar convenientemente por reacción con "oxona" en un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona como acetona a una temperatura no extrema, por ejemplo de -20 a 150 ºC y convenientemente de 20 a 100 ºC. Cuando están presentes heterociclos que contienen nitrógeno, puede ser necesario proteger el átomo de nitrógeno del anillo, por ejemplo con BOC, y después eliminar el grupo protector tras la oxidación.
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Un método representativo para preparar los compuestos de sulfanilo se representa gráficamente en el Esquema IV (en este caso, ilustrado siendo Ar un fenilo):
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5 El 4-bromotiofenol se hace reaccionar con R3hal en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF. El grupo bromo se sustituye después (i) mediante el grupo R1CH2OH por reacción con butil litio seguido de la adición del aldehído R1CHO. El grupo hidroxilo se desplaza mediante la azida y el grupo azida, a su vez, se reduce a la amina y se acila, por ejemplo mediante reacción con el cloruro de ácido adecuado
10 R2COhal, en presencia de una base débil tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un disolvente no polar, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano. El compuesto resultante se oxida después como se ha descrito anteriormente.
Un método alternativo se muestra en el Esquema V: 15
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Reactivos: i. Mg, Et2O; ii. TMSCN, CsF, MeCN; iii. Et2O; iv. NaBH4, MeOH; v. HCl 1 N; vi. R2COCl, DCM, ac. NaHCO3;
vii. Oxona, CHCl3, alúmina (calidad V), Ra, Rb = alquilo Cuando R1 es un heterociclo saturado, se puede preparar el
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compuesto de sulfanilo adecuado de la siguiente forma (Esquema VI):
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Reactivos: i. Mg, THF; ii. t-BuSONH2, Ti(OEt)4, THF; iii. THF; iv. MeOH, HCl; v. R2COCl, Et3N, DMAP, DCM; vi. Oxona, MeOH, H2O; vii. TFA, DCM
Cuando R1 es un heterociclo insaturado, se puede preparar el compuesto de sulfanilo adecuado de la siguiente forma (Esquema VI):
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Se pueden adoptar métodos alternativos para introducir sustituyentes R1, por ejemplo como se muestra en el Esquema
X:
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5 Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I), por ejemplo, cuando R1 es piridina, la reducción parcial del anillo piridina y la metilación del átomo de nitrógeno del anillo como se muestra en el Esquema VII.
10 Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención:
Ejemplo 1
2,4-Dicloro-N-(ciclopropil [4-(propilsulfonil)fenil]metil)benzamida 15
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a) 4-(propilsulfonil)benzonitrilo
20 A 4-clorobenzonitrilo (5 g) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió sulfuro de sodio (3,11 g) y la mezcla en agitación se calentó en un baño de aceite a 130 ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió
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a temperatura ambiente, se añadió 1-cloropropano (4,0 ml) y la agitación continuó durante 12 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió "OXONA" (34 g) con agitación. El baño de agua se retiró después de 2 h, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con un volumen igual de acetato de etilo, los sólidos se retiraron mediante filtración, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 15 a 30 % de acetato de etilo en isohexano, y el compuesto del título cristalizó en isohexano en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,10 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz).
b) 4-(propilsulfonil)benzaldehído
A 4-(propilsulfonil)benzonitrilo (1,60 g) suspendido en tolueno seco (10 ml) enfriado a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (8,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, después se retiró el baño de refrigeración y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de enfriarse en un baño de agua-hielo y se inactivó por adición de una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (10 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, después el disolvente se separó a presión reducida para obtener 4-(propilsulfonil)benzaldehído. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 10,14 (1H, s), 8,09 (4H, m), 3,11 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz).
c) Ciclopropil-[4-(propilsulfonil)fenil]metanol
A 4-(propilsulfonil)benzaldehído (0,58 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml), a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano (6,0 ml), lentamente con agitación. La mezcla se agitó durante 1,75 horas, se inactivó por adición de ácido acético (0,5 ml), después se calentó a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, el disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 35 % a 50 % de acetato de etilo en isohexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,10 (1H, m), 3,06 (2H, m), 2,14 (1H, d, J= 2,9 Hz), 1,75 (2H, m), 1,18 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,66 (2H, m), 0,49 (2H, m).
d) 2,4-Dicloro-N-{ciclopropil [4-(propilsulfonil)fenil]metil}benzamida
Al producto del Ejemplo 1c, (0,40 g), en diclorometano seco (5 ml), se le añadió cloruro de tionilo (3,0 ml), y se añadió N,N-dimetilformamida (0,01 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, después el disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se añadió metanol (50 ml) al residuo, la mezcla se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo, y se hizo pasar amoniaco gaseoso a su través hasta saturación. Después el recipiente se cerró herméticamente y se le dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se separó y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío. El producto se recogió en diclorometano seco (10 ml) y se añadió trietilamina (0,5 ml), seguida de cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se separó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, el disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 30 % de acetato de etilo en isohexano, para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color blanco tras cristalización en diclorometano por adición de dietil éter y después isohexano. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,3, 2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7 Hz) 4,59 (1H, m), 3,06 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,72 (2H, m), 0,52 (2H, m). EM (IEN) m/z 426, 428 y 430 [M+H]+.
Ejemplo 2
2,4-Dicloro-N-(ciclopropil{4-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil]fenil-metil)benzamida
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a) 4-(1H-1,2,3-Triazol-4-iltio)benzonitrilo
A 4-fluorobenzonitrilo (6,1 g) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadió la sal sódica de 4-mercapto-1,2,3-triazol (6,2 g), y la mezcla en agitación se calentó en un baño de aceite a 125 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mayoría del disolvente se separó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, y el sólido resultante se trituró con isohexano, se recogió por filtración, se lavó con tolueno frío, después isohexano, y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8,4 g). RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 12,45 (1H, s a), 7,92 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz).
b) 4-(1H-1,2,3-Triazol-4-ilsulfonil)benzonitrilo
Al producto del Ejemplo 2a (5,4 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió "OXONA" (24 g) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y la fase orgánica se separó a presión reducida. El producto se cristalizó en tolueno -isohexano en forma de un sólido de color blanco (5,1 g). RMN 1H (360 MHz, d6-DMSO) δ 8,96 (1H, s a), 8,16 (5H, m).
c) 4-f(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil]benzonitrilo
Al producto del Ejemplo 2b (1,55 g) en N,N-dimetilformamida seca (40 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió carbonato de cesio (15 g), seguido de sulfato de dimetilo (1,0 ml) gota a gota con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mayoría del disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, después se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 60 % a 100 % de acetato de etilo en isohexano, para obtener el compuesto del título como el isómero más polar que eluye en segundo lugar (0,54 g). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (3H, s).
d) 4-[(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil]benzaldehído
Al producto del Ejemplo 2c, (0,290 g), suspendido en tolueno seco (5 ml) enfriado a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,34 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, después se retiró el baño de refrigeración y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La temperatura ambiente se mantuvo durante 0,5 h, después la reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (10 ml) y acetato de etilo. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, después el disolvente se separó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,268 g). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,10 (1H, s), 8,26 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,15 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (3H, s).
e) Ciclopropil-{4-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil]fenil}metanol
Al producto del Ejemplo 2d, (0,268 g), en tetrahidrofurano seco (5 ml), a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano (4,3 ml), lentamente con agitación. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se calentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y a después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y el disolvente se separó para obtener el compuesto del título (0,329 g). RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 8,09 (1H, s), 8,04 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,14 (3H, s), 4,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,14 (1H, s a), 1,14 (1H, m), 0,63 (2H, m), 0,46 (2H, m).
f) 2,4-Dicloro-N-(ciclopropil-(4-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil]-fenil}metil)benzamida
Al producto del Ejemplo 2e, (0,329 g), en diclorometano seco (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (3,0 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, después el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. Al residuo se le añadió N,N-dimetilformamida seca (2 ml) y azida de sodio (0,3 g). La mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 días, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó para proporcionar un aceite de color pardo que se secó al vacío. El producto se recogió en tetrahidrofurano (5 ml), agua (0,5 ml) y se añadió trifenilfosfina (0,58 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se aplicó a una resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (cartucho scx de 20 g), se eluyó con metanol, después amoniaco (2 M en metanol) para recuperar la amina deseada. Las fracciones que contenían amina se evaporaron, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y el residuo se disolvió en diclorometano seco (2 ml), y se añadió trietilamina (0,75 ml), seguida de cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se separó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, el disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 60 % de acetato de etilo en isohexano, para obtener el
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compuesto del título en forma de sólido de color blanco tras cristalización en diclorometano por adición de dietil éter y después isohexano. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2 Hz), 6,83 (1H, d a, J = 7 Hz), 4,53 (1H, m), 4,13 (3H, s), 1,19 (1H, m), 0,69 (2H, m), 0,50 (2H, m). EM (IEN) m/z 465,467 y 469 [M+H]+.
Ejemplo 3
2,4-Dicloro-N-(2-ciclopropil-1-[4-(propilsulfonil)fenil]etil)benzamida
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a) 1-[4-(propilsulfonil)fenil]but-3-en-1-ol
Al producto del Ejemplo 1b (3,03 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le
15 añadió una solución 2 M de cloruro de alilmagnesio en tetrahidrofurano (10 ml), lentamente con agitación. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se calentó a 0 ºC, se inactivó por adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, el disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 30 % de acetato de etilo en isohexano, para obtener el compuesto del título (3,29 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (IN+) m/z 255 [M+H]+.
20 b) 2-ciclopropil-1-[4-(propilsulfonil)fenil]etanol
A polvo de cinc activado (3,0 g) y cloruro cuproso (0,456 g) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió dietil éter seco, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0,5 h. Se añadió diyodometano (0,62 ml) y la mezcla se calentó 25 a temperatura de reflujo durante 1 h. Después, se añadió una solución del producto del Ejemplo 3a (1,02 g) y diyodometano (0,5 ml) en dietil éter seco (10 ml) y el reflujo continuó durante 5 h. Se añadió una porción más de diyodometano (0,5 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, los sólidos se retiraron mediante filtración, el disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyente 30 % de acetato de etilo en isohexano, para obtener el compuesto del título
30 (0,72 g). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,89 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,32 (1H, s a), 1,73 (2H, m), 1,66 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,71 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,12 (1H, m), 0,04 (1H, m).
c) 2,4-Dicloro-N-(2-ciclopropil-1-[4-(propilsulfonil)fenil]etil}benzamida
35 De acuerdo con el método del Ejemplo 2f, el producto del Ejemplo 3b se convirtió en el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H. d. J = 8,3 Hz). 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz). 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz). 7,45 (1H, d, J = 2 Hz, 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 2 Hz). 6,90 (1H, d, J = 7 Hz). 5,29 (1H, m), 3,05 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,74 (3H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz). 0,65 (1H, m), 0,51 (2H, m), 0,13 (2H, m), EM (EN+) m/z 440, 442 y 444 [M+H]+.
40 Ejemplo 4
2,4-Dicloro-N-{2,2-dimetil-1-[4-(propilsulfonil)fenil]propil}benzamida
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a) 1-Bromo-4-(propiltio)benceno
A una solución en agitación de 4-bromotiofenol (18,8 g, 100 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato de potasio, seguido de 1-yodopropano (18,7 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), salmuera (50 ml) después se secó con MgSO4. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para obtener un aceite de color amarillo pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (21 g). RMN 1H δ (CDCl3) 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 2,86 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,65 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
b) 2,2-Dimetil-1-[4-(propiltio)fenil)propan-1-ol
A una solución en agitación de 1-bromo-4-(propiltio)benceno (500 mg, 2,16 mmol) en THF (10 ml) a -78 ºC se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos, 0,91 ml, 2,27 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a -78 ºC durante 15 minutos y después se añadió paraldehído (0,29 ml, 2,59 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, durante ese tiempo la solución se volvió incolora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite incoloro. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (468 mg). RMN 1H δ (CDCl3) 7,28-7,20 (4 H, m), 4,36 (1 H, s), 2,89 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,84 (1 H, s), 1,71-1,63 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 (9 H, s).
c) 1-(1-Azido-2,2-dimetilpropil)-4-(propiltio)benceno
A una solución en agitación de 2,2-dimetil-1-[4-(propiltio)fenil)propan-1-ol (466 mg, 1,95 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron trifenilfosfina (666 mg, 2,54 mmol), azodicarboxilato de dietilo (0,40 ml, 2,54 mmol), y finalmente difenilfosforil azida (0,55 ml. 2,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 4 % en hexanos para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (284 mg, RMN 1H δ (CDCl3) 7,29-7,27 (2 H, m), 7,17-7,15 (2 H, m), 4,23 (1 H, s), 2,92 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,73-1,67 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,90 (9 H, s).
d) 2,2-Dimetil-1-[4-(propiltio)fenil]propan-1-amina
A una solución en agitación de 1-(1-azido-2,2-dimetilpropil)-4-(propiltio)benceno (282 mg, 1,07 mmol) en THF (8 ml) se le añadieron trifenilfosfina (842 mg, 3,21 mmol) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) y la mezcla se hizo pasar a través de un cartucho SCX, que se había pretratado con HCl en MeOH, eluyendo primero varias longitudes de columna con metanol para eliminar el óxido de trifenilfosfina, a continuación con una solución de amoniaco 2 M en metanol para eluir el producto. Las fracciones adecuadas se evaporaron para obtener el producto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (231 mg). RMN 1H δ (CDCl3) 7,27-7,19 (4 H, m), 3,67 (1H, s), 2,89 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,62 (2H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 (9 H, s).
e) 2,4-Dicloro-N-{[2,2-dimetil-1-[4-(propiltio)fenil]propil}benzamida
A una solución en agitación de 2,2-dimetil-1-[4-(propiltio)fenil]propan-1-amina (231 mg, 0,973 mmol) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,17 mmol) en DCM (3 ml) se añadió cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0,16 ml, 1,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron DCM (5 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se agitó intensamente durante 5 minutos y después se hizo pasar a través de una placa fritada de PTFE para separación. Se recogió la fase orgánica, que se evaporó para obtener un aceite de color naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 17 % en hexanos para obtener el producto del título en forma de una espuma de color blanco (322 mg). RMN 1H δ (CDCl3) 7,72-7,70 (1 H, m), 7,45-7,44 (1 H, m), 7,33-7,25 (3 H, m), 7,16 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,95 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 2,89 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,71-1,63 (2 H, m), 1,05-0,98 (12 H, m); m/z = 410:412 (3:2)
f) 2,4-Dicloro-N-{2,2-dimetil-1-[4-(propilsulfonil)fenil]propil}benzamida
A una solución en agitación de 2,4-dicloro-N-{[2,2-dimetil-1-[4-(propiltio)fenil]-propil}benzamida (322 mg, 0,788 mmol) en acetona (5 ml) se añadió "OXONA" (1,45 g, 2,35 mmol) en agua (2,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y el pH se ajustó a 7 con una solución de hidrógeno carbonato de sodio 2 M. La mezcla se extrajo con DMC (3 ml) y la fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite de color amarillo. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos para obtener un aceite incoloro, que cristalizó en dietil éter en forma de un sólido de color blanco (205 mg). RMN 1H δ (CDCl3) 7,86 (2 H, d, J= 8,3 Hz), 7,72 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,48-7,46 (3 H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 5,01 (1 H, d, J = 8,2 Hz),
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3,08-3,04 (2 H, m), 1,81-1,73 (2 H, m), 1,02-0,98 (12 H, m); m/z = 442:444 (3:2)
Ejemplos 5 y 6
Trifluoroacetato de (2R*)-2-{(R*)-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[4-(etilsulfonil)fenil]metil}piperidinio y trifluoroacetato de (2R*)-2-{(S*)-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[4-(etilsulfonil)fenil]metil} piperidinilo
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a) 2-{(Z)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió terc-Butilsulfinamida (1,21 g, 10 mmol) a una mezcla en agitación de 2-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,64 g, 7,7 mmol) y etóxido de titanio (3,2 ml, 15,4 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla bifásica de salmuera (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se agitó durante 30 min más. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para obtener el producto del título que se usó sin purificación (2,77 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 5,03 (1H, a), 4,00 (1H, s a), 2,76-3,03 (1H, a), 2,1 (1H, d, J = 13 Hz), 1,87-1,55 (3H, m), 1,50-1,40 (9H, a), 1,36-1,13 (11H, m),
b) Bromuro de 4-(etiltio)fenilmagnesio
Se añadió 1-bromo-4-(etiltio)benceno (0,5 g, 2,3 mmol) a una mezcla en agitación de espirales de magnesio (1,96 g 82 mmol) en THF (10 ml). Después, se añadió 1,2-dibromoetano (30 µl) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo para iniciar la reacción. Una solución de 1-bromo-4-(etiltio)benceno (18,2 g, 84 mmol) en THF (60 ml) se añadió a la velocidad necesaria para mantener la mezcla de reacción en un reflujo suave. A combinación, la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 90 min y se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución 1,16 M de bromuro de 4-(etiltio)fenilmagnesio en THF que se usó en la siguiente reacción.
c) 2-{amino[4-(etiltio)fenil]metil}piperidine-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de bromuro de 4-(etiltio)fenilmagnesio en THF (10 ml, 11,6 mmol) se añadió a una solución enfriada a 0 ºC de 2-{(Z)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil} piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 4,7 nmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante 60 min. La reacción se inactivó por adición de 50 ml de una mezcla 1:1 de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa de amoniaco al 33 % antes de su extracción con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), se enfrió a 0 ºC, se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción se neutralizó por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (6 m) y la mezcla se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó con gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-60 %) después diclorometano con un gradiente de metanol (2-10 %) para obtener el producto del título en forma de una mezcla 2:1 de diastereoisómeros (760 mg, 45 %). RMN 1H (360 MHz, CDCl3, mezcla 2:1): δ 7,30-7,20 (4H, m), 4,12-427 (2H, a), 3,88-4,00 (1H, a), 3,63-3,75 (1H, a), 2,90 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 2,6, 13,4 Hz), 2,11 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,37-1,75 (7H, m), 1,29 (3H, f,J = 7,4 Hz), 1,22 (3H, s), 1,18 (6H, s).
d) Trifluoroacetato de 2-{{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[4-(etilsulfonil)fenil]metil}piperidinio
A una mezcla de 2-{amino[4-(etiltio)fenil]metil}piperidine-1-carboxilato de terc-butilo (94 mg, 0,27 mmol), trietilamina (0,102 ml, 0,72 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoilo (130 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, se añadió metanol (0,5 ml) y la reacción se concentró al vacio. El residuo se trató con metanol (5 ml) y una solución de OXONE® (0,8 mg, 1,3 mmol) en agua (4 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora, se trató con una solución acuosa 0,5 M de Na2SO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyendo con isohexano/acetato de etilo 1:1) para obtener dos diastereoisómeros. Ambas muestras se trataron independientemente con ácido trifuoroacético al 20 % en diclorometano y después de 2 horas a temperatura ambiente se concentraron para obtener ambos posibles diastereoisómeros del producto del título. Trifluoroacetato de
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(2R*)-2-{(R*)-{[2-cloro-3-trifluorometil)benzoil]amino}[4-(etilsulfonil)fenil]-metil} piperidinilo. RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,36 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,65 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,07 (1H, dt, J = 3,2, 12,9 Hz), 1,90 (2H, m), 1,71 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,54-1,42 (2H, m), 1,23 (3H, t, J= 7,5 Hz); EM m/e 489 (M++1).
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Trifluoroacetato de (2R*)-2-{(S*)-{[2-cloro-3-trifluorometil)benzoil]amino}[4-(etilsulfonil)fenil]-metil} piperidinilo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 (2H, a d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, f, J = 7,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,67 (1H, ddd, J = 2,5, 7,0, 11,2 Hz), 3,42 (1H, m), 3,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,03 (1H, dt, J = 3,1, 13,0 Hz), 2,17 (1H, a d, J= 14,0 Hz), 1,99 (1H, a d, J = 13,4 Hz), 1,92 (1H, a d, J = 14,0 Hz), 1,54-1,76 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM m/e 489 (M++1).
Ejemplo 7
2-Cloro-N-(1-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida
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a) 1-Bromo-4-[(ciclopropilmetil)tio]benceno
Se trató 4-bromotiofenol (37,8 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml) con carbonato potásico (30,4 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (29,7 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se diluyo don dietil éter (500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (46,4 g). RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,0 Hz), 2,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,08-0,98 (1H, m), 0,58 (2H, c, J = 5,1 Hz), 0,24 (2H, c, J = 5,1 Hz).
b) 2-Metil-2-[(trimetilsilil)oxi]propanonitrilo
A acetona anhidra (3,7 ml) en acetonitrilo (50 ml) se añadió fluoruro de cesio (760 mg) seguido de cianuro de trimetilsililo (10 ml). La reacción exotérmica se dejó en agitación y volvió a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 h y después se concentró al vacio. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se eliminó, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (4,35 g). RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 1,60 (6H, s), 0,24 (9H, s).
c) 1-Amino-1-{4-[(ciclopropilmetil)tiol]fenil}-2-metilpropan-2-ol
A espirales de magnesio (888 mg) en dietil éter (60 ml) se añadió 1-bromo-4-[(ciclopropilmetil)tio]benceno (8,4 g). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de 2-metil-2-[(trimetilsilil)oxi]propanonitrilo (4,35 g) en dietil éter (30 ml) y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. Después, se añadió lentamente borohidruro sódico (1,33 g) en metanol (30 ml) y la solución se envejeció durante 2 h. Se añadió agua (25 ml) seguido de ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La capa orgánica se extrajo con una porción adicional de ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se combinaron los extractos ácidos. El extracto combinado se basificó con una solución de hidróxido sódico 4 N y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,7 g). RMN 1H (360 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,34 (m, 4H, m), 3,77 (1H, s), 2,85 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, s), 1,09-1,03 (1H, m), 1,03 (3H, s), 0,57 (2H, c, J = 5,1 Hz), 0,24 (2H, c, J = 5,1 Hz); m/z 307 (M-16[NH2])+.
d) 2-Cloro-N-(1-{4-[(ciclopropilmetil)tio]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida
Se trataron 1-amino-1-{4-[(ciclopropilmetil)tio]fenil}-2-metilpropan-2-ol (150 mg) y cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoilo (300 mg) en diclorometano (2 ml) con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se agitaron intensamente durante 16 h. La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una espuma (189 mg). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, a d, J = 8,5 Hz), 4,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,87 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,09-1,04 (1H, m), 0,59 (2H, c, J = 5,1 Hz), 0,26 (2H, c, J = 5,1 Hz); m/z = 457, 459.
e) 2-Cloro-N-(1-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida
Se trató 2-cloro-N-(1-{4-[(ciclopropilmetil)tio]fenil}-2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida (172 mg) en metanol (5 ml) con OXONE® (0,8 g) en agua (2 ml) y se agitó durante 0,5 h. Esta mezcla se inactivó con una solución acuosa de sulfito de sodio 1 N (5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo) para obtener el producto en forma de una espuma (152 mg). RMN 1H
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(400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,08-2,96 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,05-0,95 (1H, m), 0,61-0,53 (2H, m), 0,18-0,10 (2H, m); m/z 490, 492 (M+1)+, 472, 474 [(M-18)+1]+.
Ejemplos 8 y 9
Trifluoroacetato de (2R*)-2-{(R*)-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[3-(etilsulfonil)fenil]metil}piperidinio y trifluoroacetato de (2R*)-2-{(S*)-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[3-(etilsulfonil)fenil]metil}-piperidinio
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a) 1-Bromo-3-(etiltio)benceno
El compuesto del título se preparó usando bromoetano y las condiciones descritas en el Ejemplo 4a para el análogo de
15 4-propiltio. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 7,43 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,28 (1H, a d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 2,94 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz).
b) Bromuro de 3-(etiltio)fenilmagnesio
20 Se preparó una solución 1,16 M del compuesto del título en THF usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6, parte b.
c) 2-{Amino[3-(etiltio)fenil]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
25 Una solución de bromuro de 3-(etiltio)fenilmagnesio en THF (10 ml, 11,6 mmol) se añadió a una solución enfriada a 0 ºC de 2-{(Z)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 4,7 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante 60 min. La mezcla se inactivó con 50 ml de una mezcla 1:1 de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa de amoniaco al 33 % antes de su extracción con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se trató con metanol (20 ml), se enfrió a 0 ºC y a
30 continuación se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (5 ml). Tras agitar durante 30 min, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (6 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó con gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-60 %) seguido de diclorometano con un gradiente de metanol (2-10 %) para obtener el producto del título en forma de una mezcla 1,7:1 de diastereoisómeros (860 mg, 51 %). RMN 1H (360 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,09 (m, 4H, m), 4,30-4,1 (2H,
35 m), 4,05-3,88 (1H, a), 3,78-3,60 (2H, m), 2,99-2,88 (2H, m), 2,80 (1H, dt, J = 2,8, 13,4 Hz), 2,11 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,75-1,41 (5H, m), 1,34-1,30 (3H, m), 1,23 (3,5H, s), 1,20 (5,5H, s).
d) Trifluoroacetato de 2-{{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[3-(etilsulfonil)fenil]metil}piperidinio
40 A una mezcla de 2-{amino[3-(etiltio)fenil]metil}piperidine-1-carboxilato de terc-butilo (94 mg, 0,27 mmol), trietilamina (0,102 ml, 0,72 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoilo (130 mg, 0,54 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se trató con metanol (0,5 ml) y se concentró. El residuo se trató con metanol (5 ml) y una solución de OXONE® (0,8 mg, 1,3 mmol) en agua (4 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h y se trató con una
45 solución acuosa de Na2SO3 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyendo con isohexano/acetato de etilo 1:1) para obtener dos diastereoisómeros. Ambas muestras se trataron independientemente con ácido trifuoroacético al 20 % en diclorometano y después de 2 horas a temperatura ambiente se concentraron para obtener ambos posibles diastereoisómeros del producto del título.
50 Trifluoroacetato de (2R*)-2-{(R*)-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}[3-(etilsulfonil)fenil]-metil} piperidinilo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,36 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,67-3,63 (1H, m), 3,51 (1H, a d, J = 12,5 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,06 (1H, dt, J = 3,1, 13,0 Hz), 1,96-1,84 (2H, m), 1,75-1,67 (1H, m),
55 1,60-1,42 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM m/e 489 (M++1).
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Trifluoroacetato de (2R*)-2-{(S*)-{[2-cloro-3-trifluorometil)benzoil]amino}[3-(etilsulfonil)fenil]-metil} piperidinilo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,67 (1H, ddd, J = 2,8, 7,5, 11,3 Hz), 3,40 (1H, a d, J = 12,7 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 3,2, 12,9 Hz), 2,15 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5 1,95 (2H, dd, J = 13,3, 29,1 Hz), 1,76-1,54 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM m/z 489 (M+ +1).
Ejemplo 10
2,4-Dicloro-N-(1-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}but-3-en-1-il)benzamida 10
imagen25
El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-[4-(propilsulfonil)fenil]but-3-en-1-ol (preparado como se describe en el Ejemplo 3a usando las condiciones descritas en el Ejemplo 2f. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
15 1,70-1,80 (2 H, m), 2,60-2,72 (2 H, m), 3,03-3,07 (2H, m). 5,17 (1H, s), 5,21 (1H, d, J= 8,0 Hz). 5,29-5,34 (1H, m). 5,66-5,76 (1H, m). 6,82 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz). 7,44 (1 H, s), 7,54 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 8,2 Hz); EM (EN+) m/z 428, 426.
Ejemplos 11-46
20 Los siguientes materiales de partida se prepararon como se describe a continuación:
a) 2-(Amino{4-[(ciclopropilmetil)tiolfenil}metil)piperidine-1-carboxilato de terc-butilo
25
imagen26
El compuesto del título se preparó a partir de 2-{(Z)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como una mezcla 1,5:1 de diastereoisómeros usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6 y con el reactivo de Grignard descrito en el Ejemplo 7. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (4H, m), 4,28-4,14 (2H, m). 3,95 (1H, a),
30 3,69-3,63 (2H, m). 2,87-2,74 (3H, m). 2,11 (1H, d, J = 13,6 Hz). 1,71-1,47 (5H, m). 1,23 (3,6H, s), 1,18 (5,4H, s), 1,03 (1H, m), 0,59-0,55 (2H, m). 0,24 (2H, c, J = 5,1).
b) (2S)-2-{(E)-[(terc-Butilsulfinil)iminolmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
35
imagen27
El compuesto del título se preparó a partir de la N-Boc-L-prolina l comercial usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 7,94 (1H, m), 4,70-4,46 (1H, m). 3,60-3,29 (2H, m). 2,25-1,71 (4H, m). 1,48-1,39 (9H, m). 1,24-1,17 (9H, m).
40
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c) (2S)-2-(Amino{4-[(ciclopropilmetil)tiolfenil}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen28
5 El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-2-{(E)-[(terc-butilsulfinil)iminolmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6 y con el reactivo de Grignard descrito en el Ejemplo
7. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (m, 4H, m), 4,72-4,52 (1H, a), 4,08-3,85 (1H, a), 3,70-3,40 (1H, a), 3,35-3,30 (1H, a), 2,85 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,00-1,40 (13H, m), 1,09-0,99 (1H, m), 0,56 (2H, c, J= 6,1 Hz), 0,23 (2H, c, J = 5,1 Hz).
10 d) (2E)-2-{(E)-[(terc-butilsulfinil)iminolmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen29
15 El compuesto del título se preparó a partir de la N-Boc-D-prolina l comercial usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6. RMN 1H (360 MHz, CDCl3) δ 7,94 (1H, m), 4,70-4,46 (1H, m), 3,60-3,29 (2H, m), 2,25-1,71 (4H, m), 1,48-1,39 (9H, m), 1,24-1,17 (9H, m).
e) (2E)-2-(Amino{4-[(ciclopropilmetil)tiolfenil}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo 20
imagen30
El compuesto del título se preparó a partir de (2R)-2-{(E)-[(terc-butilsulfinil)iminolmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usando las condiciones descritas en los Ejemplos 5 y 6 y con el reactivo de Grignard descrito en el Ejemplo
25 7. Datos idénticos a los descritos para el (2S)-2-(amino{4-[(ciclopropilmetil)tiolfenil}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
f) 3-{[Metoxi(metil)aminolcarbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
imagen31
30
Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (41,3 ml de una solución 2 M en THF, 82,6 mmol) a una mezcla
enfriada a 0 ºC de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,0 g, 41,3 mmol) y 3-etil
2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos 35 en el documento EP 947506) (7,9 g, 29,5 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se inactivó con
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y una solución acuosa de amoniaco al 33 % (50 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se
concentraron. El residuo se purificó con gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo
(0-60 %) para obtener el producto del título (6,17 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, una mezcla de rotámeros 1:1): δ 40 4,37 (0,5 H, s), 4,24 (0,5H, s), 4,13 (0,5H, s), 4,06 (0,5H, s), 3,78-3,71 (3H, m), 3,21-3,19 (3H, m), 2,58 (1H, m),
2,10-2,00 (1H, m), 1,80-1,40 (4H, m), 1,44 (4,5H, s) y 1,39 (4,5H, m), 1,19 (1H, m).
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g) 3-((E)-[(terc-butilsulfinil)iminometil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
imagen32
5 Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (50 ml de una solución 1 M en tolueno, 50 mmol) a una solución previamente enfriada (-78 ºC) de 3-{[metoxi(metil)amino]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (6,17 g, 21,7 mmol) en dietil éter (80 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas y des se agitó a 0 ºC durante 10 min. La reacción se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1 N (180 ml), dietil éter (150 ml) y hexano (150 ml) y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se trató con THF
10 (90 ml), terc-butilsulfinamida (3,15 g, 26 mmol) y etóxido de titanio (9,1 ml, 43,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se trató con salmuera (120 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se retiró y se retuvo. El residuo acuoso se lavó con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó con un lecho de gel de sílice eluyendo con isohexano que contenía trietilamina al 0,5 % en un gradiente de acetato de etilo (0-40 %) para
15 obtener el producto del título (6,1 g, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,88 (m, 1H, m), 4,33 (0,5H, s), 4,22 (0,5H, s), 4,10 (0,5H, m), 4,02 (0,5H, m), 2,75-2,65 (1,5H, m), 2,58 (0,5H, d, J = 5,5, 1,88-1,50 (4H, m), 1,48-1,38 (9H, m), 1,34-1,26 (2H, m), 1,24-1,20 (9H, m).
h) 3-(amino{4-[(ciclopropilmetil)tio1fenil}metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo 20
imagen33
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{(E)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo usando procedimientos 25 descritos en los Ejemplos 5 y 6 y con el reactivo de Grignard descrito en el Ejemplo 7. RMN compleja debido a la mezcla de diastereoisómeros y rotámeros. EM m/e 389 (M++1).
i) (2S)-2-{[metoxi(metil)amino]carbonil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen34
Una solución de trimetilsilildiazometano en éter (2 M, 9 ml) se añadió gota a gota a una mezcla en agitación enfriada en un baño de hielo de ácido 1-Boc-L-azetidin-2-carboxílico (3 g, 15 mmol), diclorometano (20 ml) y metanol (5 ml) hasta que persistió el color amarillo. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató THF (30 ml) y clorhidrato de 35 N,O-dimetilhidroxilamina (2,04 g; 20,9 mmol) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de t-propilmagnesio en THF (2 M, 22,4 ml, 44,7 mmol) a la mezcla y esta se agitó durante 30 min. Tras inactivar con una solución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml) y NH3 concentrado (25 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (hexanos-acetato de etilo 0-100 %) para obtener el producto del título (2,73 g, 75 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,03 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,87 (1H, m),
40 3,71 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,43 (9H, s).
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j) (2S)-2-{(E)-[(terc-butilsulfinil)iminolmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen35
5 Se preparó a partir de (2S)-2-{[metoxi(metil)amino]carbonil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo como se describe en el apartado g) anterior. RMN 1H (500 MHz, CDCl3, una mezcla de diastereoisómeros 2,3:1): δ 8,17 (0,3 H, d, J = 4,9 Hz), 8,16 (0,7H, d, J = 4,0 Hz), 4,97 (1H, m), 3,95 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,43-1,42 (9H, dos s), 1,22-1,21 (9H, dos s).
10 k) (2S)-2-(amino{4-[(ciclopropilmetil)tio]fenil}metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen36
Se preparó a partir de (2S)-2-{(E)-[(terc-butilsulfinil)imino]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo usando el método 15 descrito en los Ejemplos 5 y 6 usando el reactivo de Grignard descrito en el Ejemplo 7. m/e 349 (M++1).
1) Clorhidrato de cloruro de 2-ciclopropilquinolina-4-carbonilo
imagen37
20 Se añadió cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17,5 mmol) a una mezcla en agitación del ácido (1,065 g, 5 mmol), DMF (1 gota) y DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 h y después se concentró a vacío para dar el producto. RMN 1H (360 MHz, d6-DMSO) δ 8,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16-8,10 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,80 (1H, s), 3,09-2,99 (1H, m), 1,64-1,52 (4H, m).
25
Procedimiento general para la preparación de los Ejemplos 11-46
Se añadieron cloruros de ácido (70-80 mg) a soluciones en agitación de las aminas anteriormente descritas (100 mg), trietilamina (0,15 ml) y DMAP (5 mg) en diclorometano (1 ml). Las mezclas se agitaron durante 30 min y se inactivaron 30 con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y se extrajeron dos veces con una mezcla 1:1 de hexanos: dietil éter (2 x 2 ml). La fase orgánica se concentró y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (1 g, eluyendo con isohexano / acetato de etilo 1:1) y se concentró para obtener las amidas en bruto. Los productos que contenían un átomo de nitrógeno básico se convirtieron después en sus sales de clorhidrato por tratamiento con un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M y concentración posterior. A continuación, todas las muestras se trataron con metanol (2 ml) 35 y se añadió gota a gota una solución acuosa de 2 g de Oxone® en 10 ml de agua. El progreso de la reacción se controló mediante CL-EM. Tras completarse, las reacciones se inactivaron con Na2SO3 0,5 M (2 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 2 ml). La combinación de fracciones orgánicas se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después, los residuos se trataron a temperatura ambiente con una mezcla
1:2 de ácido trifluoroacético y diclorometano (3 ml) durante 2 horas y se concentraron. Los residuos se purificaron y,
40 donde fue posible, se separaron en diastereoisómeros individualmente mediante HPLC preparativa dirigida a masas para proporcionar los compuestos de la tabla:

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Id):
    imagen1
    en la que R1b es un cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; en la que R1c es un heterociclo saturado, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; R2 se seleccionada entre el grupo que consiste en:
    10
    (1)
    fenilo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
    (2)
    heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
    (3)
    alquilo C1-8, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi, -NR10R11, fenilo o heterociclo, en
    donde el fenilo o el heterociclo están sustituidos con R2a, R2b y R2c , 15 (4) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 , y
    (5) -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11;
    R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    20 (1) hidrógeno,
    (2)
    halógeno,
    (3)
    alquilo -C1-6, que está sin sustituir o sustituido con:
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    65
    (a)
    1-6 halógenos,
    (b)
    fenilo,
    (c)
    cicloalquilo C3-6, o
    (d)
    -NR10R11 ,
    (4)
    -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos,
    (5)
    hidroxi,
    (6)
    -SCF3,
    (7)
    -SCHF2,
    (8)
    -SCH3,
    (9)
    -CO2R9,
    (10)
    -CN,
    (11)
    -SO2R9,
    (12)
    -SO2-NR10R11 ,
    (13)
    -NR10R11 ,
    (14)
    -CONR10R11 y
    (15)
    -NO2;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1)
    alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo, -NR10R11, o un heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c ,
    (2)
    cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11 ,
    (3)
    -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
    (4)
    -NR10R11 , y
    (5)
    heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1)
    hidrógeno, y
    (2)
    alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno o hidroxilo;
    R1 es -(CH2)n-R1a, en la que n es independientemente 0-6, y R1a se selecciona entre grupo que consiste en:
    (1)
    alquilo C1-6 o alquenilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11 ,
    (2)
    fenilo sustituido con R2a, R2b y R2c ,
    (3)
    heterociclo sustituido con R2a, R2b y R2c ,
    (4)
    cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
    (5)
    -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o -NR10R11 ,
    (6)
    -CO2R9, en la que R9 se selecciona independientemente entre:
    (a)
    hidrógeno,
    (b)
    -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 flúor,
    (c)
    bencilo, y
    (d)
    fenilo,
    (7)
    -NR10R11 , en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente entre:
    (a)
    hidrógeno,
    (b)
    -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR12R13, en la que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-6,
    (c)
    -cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR12R13 ,
    (d)
    bencilo,
    (e)
    fenilo, y
    (8)
    -CONR10R11;
    A se selecciona del grupo que consiste en:
    (1)
    -O-, y
    (2)
    -NR10-;
    B es CH o N y R2a', R2b' y R2c' se seleccionan entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo y CF3; m es cero o uno, en donde, cuando m es cero, R2 está unido directamente al carbonilo y con la condición de que cuando R1 es metilo, R3 no es
    metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno. 5
  3. 3. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R3 es un heterociclo insaturado opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) de la reivindicación 1 o de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 10 de fórmula (Ie):
    imagen2
    en la que R1c, n, B y R2a', R2b' y R2c' son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 3, y R3a' es un heterociclo insaturado opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
    15
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el heterociclo insaturado R3a es triazolilo, pirazolilo e imidazolilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Id) de la reivindicación 1 o de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 20 de la fórmula (If):
    imagen3
    en la que n, B, R1c y R2a', R2b' y R2c' son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 3 y R3b es un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo.
    25
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3b es propilo o ciclopropilmetilo.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2a, R2b y R2c se seleccionan
    entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo y CF3. 30
  9. 9.
    Un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ib), (Id), (Ie) o (If) o una sal, un enantiómero o un diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en medicina.
  10. 10.
    El uso de un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ib), (Id), (Ie) o (If) o una sal, un enantiómero o un diastereómero del
    35 mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia en seres humanos y animales.
  11. 11. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ib), (Id), (Ie) o (If) o una sal, un enantiómero o un diastereómero del mismo de farmacéuticamente aceptables acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    5
  12. 12. Una combinación de un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ib), (Id), (Ie) o (If) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal, un enantiómero o un diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptables y uno o más principios activos adicionales.
    10 13. Un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ib), (Id), (Ie) o (If) para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el uso es el tratamiento de la esquizofrenia.
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