ES2536728T3 - Procedimiento para la preparación de un producto intermedio de etexilato de dabigatran - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1**Fórmula** caracterizado porque una diamina de la fórmula 2**Fórmula** mediante reacción con una oxadiazolona de la fórmula 3**Fórmula** se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4**Fórmula** el cual se transforma, sin aislamiento y mediante hidrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula 1.

Description

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E09765795

12-05-2015

24,20 g de 2 y 19,95 g de 3 se disuelven ampliamente en 87 ml de THF a TA. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24,92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57,89 g de una solución al 50% de PPA en EtOAc, se continúan aclarando con 13 ml de THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h. Después de la adición de 4,20 g de AcOH y 20 ml de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 90 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1,25 g de Pd al 10 %/C húmedo y 60 ml de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava con 50 ml de una mezcla de THF-agua (7:3). Después de la adición de 20 ml de una mezcla de THF-agua (7:3), la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 39,93 g de una solución sólida de PTSA y 60 ml de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. El secado tiene lugar a 45 °C o hasta 95 °C en vacío. Rendimiento: 36,4 g (76,7%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99%

Ejemplo 5:

24,20 g de 2 y 19,95 g de 3 se disuelven ampliamente en 86 ml de THF a aprox. 30 °C. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24,92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57,89 g de una solución al 50% de PPA en THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h.

Después de la adición de 10,50 g de ácido L-tartárico y 20 ml de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 90 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1,21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 100 ml de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava con 30 ml de agua. Después de la adición de 20 ml de agua, la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 22,25 g de una solución acuosa al 65% de PTSA y 60 ml de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. El secado tiene lugar a 90 °C o hasta 95 °C en vacío. Rendimiento: 39,3 g (82,8%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99%

Ejemplo 6:

24,20 g de 2 y 19,95 g de 3 se disuelven ampliamente en 100 ml de THF a aprox. 30 °C. A esta temperatura se añaden, a continuación, 23,07 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a 25ºC, 57,89 g de una solución al 50% de PPA en THF y se continúa agitando durante aprox. 30 min. Después de la adición de 20,17 g de ácido cítrico y 20 ml de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 75 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1,21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 100 ml de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava con 30 ml de agua. Después de la adición de 20 ml de agua, la mezcla de reacción se combina a 28-38 °C con 22,25 g de una solución acuosa al 65% de PTSA. A continuación, se aporta dosificadamente a 38 °C hasta la temperatura de reflujo (64-65 °C) 60 ml de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA y se añaden otros 20 ml de una solución amoniacal acuosa al 25%. El producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. El secado tiene lugar a 60 °C

o hasta 95 °C en vacío. Rendimiento: 42,4 g (89,3%); Pureza: superficie pico por HPLC> 99%

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Claims (1)

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