ES2536779T3 - Compuestos de N-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6 - Google Patents

Compuestos de N-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6 Download PDF

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ES2536779T3 ES10719748.5T ES10719748T ES2536779T3 ES 2536779 T3 ES2536779 T3 ES 2536779T3 ES 10719748 T ES10719748 T ES 10719748T ES 2536779 T3 ES2536779 T3 ES 2536779T3
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Frauke Pohlki
Karla Drescher
Karsten Wicke
Liliane Unger
Ana-Lucia Relo
Anton Bespalov
Barbara Vogg
Gisela Backfisch
Juergen Delzer
Min Zhang
Yanbin Lao
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AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
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Abstract

N-Fenil-(piperazinil o homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) de fórmula (I) o (I')**Fórmula** donde X es un enlace o un grupo N-R4; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C3, flúor, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C2 fluorado; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquil C3-C4-CH2-; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C2 fluorado; R6 es hidrógeno, flúor o cloro; y n es 1 o 2, o una sal de adición de ácidos tolerada fisiológicamente o N-óxido de la misma.

Description

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donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metilo o metoxi; y R4 es metilo.
Otra modalidad particularmente preferida I'd de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metilo o metoxi; y R4 es metilo.
Una modalidad particularmente preferida I'e de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.
Otra modalidad particularmente preferida I'f de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.
Otra modalidad particularmente preferida I'g de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.
Otra modalidad particularmente preferida I'h de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.
Entre los compuestos de las modalidades I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g y I'h, se da preferencia a aquellos donde los radicales R5 y R6 de la fórmula I' son ambos hidrógeno.
Entre los compuestos de las modalidades I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g y I'h, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 de la fórmula I es hidrógeno y donde el radical R6 de la fórmula I' es flúor, que está ubicado en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.
Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las modalidades Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig y Ih, se da preferencia particular a aquellos donde el radical OCHF2-se ubica en el anillo benceno en posición meta con respecto a X. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es distinto de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se ubica en posición para con respecto a X, o en posición para con respecto al radical OCHF2-.
Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las modalidades Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig y Ih, se da preferencia asimismo a aquellos donde el radical OCHF2-se ubica en el anillo benceno en posición orto con respecto a X. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es distinto de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo,
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metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se ubica en posición para con respecto a X, o en posición para con respecto al radical OCHF2-.
Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las modalidades Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig y Ih, se da preferencia asimismo a aquellos donde el radical OCHF2-se ubica en el anillo benceno en posición para con respecto a X. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es distinto de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se ubica en la posición meta con respecto a X.
Entre los compuestos de la fórmula I', en particular entre los compuestos de las modalidades I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f y I'g, se da preferencia particular a aquellos donde X está unido al anillo benceno en posición α con respecto al anillo 1,3-dioxol. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula I', en particular entre los compuestos de las modalidades I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f y I'g, se da preferencia particular a aquellos donde X está unido al anillo benceno en posición ß con respecto al anillo 1,3-dioxol. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I donde R5 es hidrógeno.
Una modalidad particularmente preferida de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I o I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde
X es un enlace o un grupo N-R4; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo, en particular hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C2, flúor, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C2 fluorado, preferentemente hidrógeno, metilo,
metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular hidrógeno, metilo o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más
preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi; R6 es hidrógeno o flúor, que está ubicado en posición 5 o 6 del anillo benceno; y n es 1o 2.
Otra modalidad particularmente preferida de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I o I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde
X es un enlace o un grupo N-R4; R1 es hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi, en particular metilo o
metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo, preferentemente hidrógeno; R5 es hidrógeno, cloro, flúor, difluorometoxi, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi,
preferentemente hidrógeno; R6 es hidrógeno; y n es 1 o 2, preferentemente 1.
Otra modalidad particularmente preferida de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I o I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde
X es un grupo N-R4; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, preferentemente metilo o metoxi; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y n es 1.
Otra modalidad particularmente preferida de la hace referencia a compuestos de la fórmula I o I', a sus sales farmacológicamente toleradas y a los N-óxidos de los mismos, donde
X es un grupo N-R4; R1 es hidrógeno;
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Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
15.
1 CH3 H OCH3 NH meta H
16.
1 CH3 H OCH3 NH para H
17.
1 CH3 H OCH3 NH orto CH3 (para a NH)
18.
1 CH3 H OCH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
19.
1 CH3 H OCH3 NH meta OCH3 (para a NH)
20.
1 CH3 H OCH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
21.
1 CH3 H OCH3 NH meta CH3 (para a NH)
22.
1 CH3 H OCH3 NH orto Cl (para a NH)
23.
1 CH3 H OCH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
24.
1 CH3 H OCH3 NH orto F (para a NH)
25.
1 CH3 H OCH3 NH orto F (para a OCHF2)
26.
1 CH3 H OCH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
27.
1 H H OCH3 NCH3 orto H
28.
1 H H OCH3 NCH3 meta H
29.
1 H H OCH3 NCH3 para H
30.
1 H H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
31.
1 H H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
32.
1 H H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
33.
1 H H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
34.
1 H H OCH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
35.
1 H H OCH3 NCH3 orto Cl (para a X)
36.
1 H H OCH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
37.
1 H H OCH3 NCH3 orto F (para a X)
38.
1 H H OCH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
39.
1 H H OCH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
40.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto H
41.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta H
42.
1 CH3 H OCH3 NCH3 para H
43.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a NH)
44.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
45.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a NH)
46.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
47.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta CH3 (para a NH)
48.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto Cl (para a X)
49.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
50.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto F (para a X)
51.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
52.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
53.
1 H H OCH3 NCH2CH3 orto H
54.
1 H H OCH3 NCH2CH3 meta H
55.
1 H H OCH3 NCH2CH3 para H
56.
1 H H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
57.
1 H H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
58.
1 H H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
59.
1 H H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
60.
1 H H OCH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
61.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto H
62.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta H
63.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 para H
64.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
65.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
66.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
67.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
68.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
69.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto H
70.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta H
71.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 para H
72.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
73.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
74.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
75.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
76.
1 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
11
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Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
77.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto H
78.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta H
79.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 para H
80.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
81.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
82.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
83.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
84.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
85.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
86.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
87.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
88.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
89.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
90.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
91.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
92.
1 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
93.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
94.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
95.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
96.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
97.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
98.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
99.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
100.
1 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
101.
1 H H OCH3 enlace orto H
102.
1 H H OCH3 enlace meta H
103.
1 H H OCH3 enlace para H
104.
1 H H OCH3 enlace orto CH3 (para a X)
105.
1 H H OCH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
106.
1 H H OCH3 enlace meta OCH3 (para a X)
107.
1 H H OCH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
108.
1 H H OCH3 enlace meta CH3 (para a X)
109.
1 CH3 H OCH3 enlace orto H
110.
1 CH3 H OCH3 enlace meta H
111.
1 CH3 H OCH3 enlace para H
112.
1 CH3 H OCH3 enlace orto CH3 (para a X)
113.
1 CH3 H OCH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
114.
1 CH3 H OCH3 enlace meta OCH3 (para a X)
115.
1 CH3 H OCH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
116.
1 CH3 H OCH3 enlace meta CH3 (para a X)
117.
2 H H OCH3 NH orto H
118.
2 H H OCH3 NH meta H
119.
2 H H OCH3 NH para H
120.
2 H H OCH3 NH orto CH3 (para a NH)
121.
2 H H OCH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
122.
2 H H OCH3 NH meta OCH3 (para a NH)
123.
2 H H OCH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
124.
2 H H OCH3 NH meta CH3 (para a NH)
125.
2 H H OCH3 NH orto Cl (para a NH)
126.
2 H H OCH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
127.
2 H H OCH3 NH orto F (para a NH)
128.
2 H H OCH3 NH orto F (para a OCHF2)
129.
2 H H OCH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
130.
2 CH3 H OCH3 NH orto H
131.
2 CH3 H OCH3 NH meta H
132.
2 CH3 H OCH3 NH para H
133.
2 CH3 H OCH3 NH orto CH3 (para a NH)
134.
2 CH3 H OCH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
135.
2 CH3 H OCH3 NH meta OCH3 (para a NH)
136.
2 CH3 H OCH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
137.
2 CH3 H OCH3 NH meta CH3 (para a NH)
138.
2 CH3 H OCH3 NH orto Cl (para a NH)
12
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
139.
2 CH3 H OCH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
140.
2 CH3 H OCH3 NH orto F (para a NH)
141.
2 CH3 H OCH3 NH orto F (para a OCHF2)
142.
2 CH3 H OCH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
143.
2 H H OCH3 NCH3 orto H
144.
2 H H OCH3 NCH3 meta H
145.
2 H H OCH3 NCH3 para H
146.
2 H H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
147.
2 H H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
148.
2 H H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
149.
2 H H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
150.
2 H H OCH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
151.
2 H H OCH3 NCH3 orto Cl (para a X)
152.
2 H H OCH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
153.
2 H H OCH3 NCH3 orto F (para a X)
154.
2 H H OCH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
155.
2 H H OCH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
156.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto H
157.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta H
158.
2 CH3 H OCH3 NCH3 para H
159.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
160.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
161.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
162.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
163.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
164.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto Cl (para a X)
165.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
166.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto F (para a X)
167.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
168.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
169.
2 H H OCH3 NCH2CH3 orto H
170.
2 H H OCH3 NCH2CH3 meta H
171.
2 H H OCH3 NCH2CH3 para H
172.
2 H H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
173.
2 H H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
174.
2 H H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
175.
2 H H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
176.
2 H H OCH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a XH)
177.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto H
178.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta H
179.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 para H
180.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
181.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
182.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
183.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
184.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
185.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto H
186.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta H
187.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 para H
188.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
189.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
190.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
191.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
192.
2 H H OCH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
193.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto H
194.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta H
195.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 para H
196.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
197.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
198.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
199.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
200.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
13
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
201.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
202.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
203.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
204.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
205.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
206.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
207.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
208.
2 H H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
209.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
210.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
211.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
212.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
213.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
214.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
215.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
216.
2 CH3 H OCH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
217.
2 H H OCH3 enlace orto H
218.
2 H H OCH3 enlace meta H
219.
2 H H OCH3 enlace para H
220.
2 H H OCH3 enlace orto CH3 (para a X)
221.
2 H H OCH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
222.
2 H H OCH3 enlace meta OCH3 (para a X)
223.
2 H H OCH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
224.
2 H H OCH3 enlace meta CH3 (para a X)
225.
2 CH3 H OCH3 enlace orto H
226.
2 CH3 H OCH3 enlace meta H
227.
2 CH3 H OCH3 enlace para H
228.
2 CH3 H OCH3 enlace orto CH3 (para a X)
229.
2 CH3 H OCH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
230.
2 CH3 H OCH3 enlace meta OCH3 (para a X)
231.
2 CH3 H OCH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
232.
2 CH3 H OCH3 enlace meta CH3 (para a X)
233.
1 H H OCHF2 NH orto H
234.
1 H H OCHF2 NH meta H
235.
1 H H OCHF2 NH para H
236.
1 H H OCHF2 NH orto CH3 (para a NH)
237.
1 H H OCHF2 NH orto CH3 (para a OCHF2)
238.
1 H H OCHF2 NH meta OCH3 (para a NH)
239.
1 H H OCHF2 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
240.
1 H H OCHF2 NH meta CH3 (para a NH)
241.
1 H H OCHF2 NH orto Cl (para a NH)
242.
1 H H OCHF2 NH orto Cl (para a OCHF2)
243.
1 H H OCHF2 NH orto F (para a NH)
244.
1 H H OCHF2 NH orto F (para a OCHF2)
245.
1 H H OCHF2 NH meta OCHF2 (para a NH)
246.
1 CH3 H OCHF2 NH orto H
247.
1 CH3 H OCHF2 NH meta H
248.
1 CH3 H OCHF2 NH para H
249.
1 CH3 H OCHF2 NH orto CH3 (para a NH)
250.
1 CH3 H OCHF2 NH orto CH3 (para a OCHF2)
251.
1 CH3 H OCHF2 NH meta OCH3 (para a NH)
252.
1 CH3 H OCHF2 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
253.
1 CH3 H OCHF2 NH meta CH3 (para a NH)
254.
1 CH3 H OCHF2 NH orto Cl (para a NH)
255.
1 CH3 H OCHF2 NH orto Cl (para a OCHF2)
256.
1 CH3 H OCHF2 NH orto F (para a NH)
257.
1 CH3 H OCHF2 NH orto F (para a OCHF2)
258.
1 CH3 H OCHF2 NH meta OCHF2 (para a NH)
259.
1 H H OCHF2 NCH3 orto H
260.
1 H H OCHF2 NCH3 meta H
261.
1 H H OCHF2 NCH3 para H
262.
1 H H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a X)
14
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
263.
1 H H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
264.
1 H H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a X)
265.
1 H H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
266.
1 H H OCHF2 NCH3 meta CH3 (para a X)
267.
1 H H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a X)
268.
1 H H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
269.
1 H H OCHF2 NCH3 orto F (para a X)
270.
1 H H OCHF2 NCH3 orto F (para a OCHF2)
271.
1 H H OCHF2 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
272.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto H
273.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta H
274.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 para H
275.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a X)
276.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
277.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a X)
278.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
279.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta CH3 (para a X)
280.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a X)
281.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
282.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto F (para a X)
283.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto F (para a OCHF2)
284.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
285.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 orto H
286.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 meta H
287.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 para H
288.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
289.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
290.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
291.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
292.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
293.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto H
294.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta H
295.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 para H
296.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
297.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
298.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
299.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
300.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
301.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto H
302.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta H
303.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 para H
304.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
305.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
306.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
307.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
308.
1 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
309.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto H
310.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta H
311.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 para H
312.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
313.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
314.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
315.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
316.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
317.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto H
318.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta H
319.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo para H
320.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
321.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
322.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
323.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
324.
1 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
15
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
325.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto H
326.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta H
327.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo para H
328.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
329.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
330.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
331.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
332.
1 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
333.
1 H H OCHF2 enlace orto H
334.
1 H H OCHF2 enlace meta H
335.
1 H H OCHF2 enlace para H
336.
1 H H OCHF2 enlace orto CH3 (para a X)
337.
1 H H OCHF2 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
338.
1 H H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a X)
339.
1 H H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
340.
1 H H OCHF2 enlace meta CH3 (para a X)
341.
1 CH3 H OCHF2 enlace orto H
342.
1 CH3 H OCHF2 enlace meta H
343.
1 CH3 H OCHF2 enlace para H
344.
1 CH3 H OCHF2 enlace orto CH3 (para a X)
345.
1 CH3 H OCHF2 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
346.
1 CH3 H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a X)
347.
1 CH3 H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
348.
1 CH3 H OCHF2 enlace meta CH3 (para a X)
349.
2 H H OCHF2 NH orto H
350.
2 H H OCHF2 NH meta H
351.
2 H H OCHF2 NH para H
352.
2 H H OCHF2 NH orto CH3 (para a NH)
353.
2 H H OCHF2 NH orto CH3 (para a OCHF2)
354.
2 H H OCHF2 NH meta OCH3 (para a NH)
355.
2 H H OCHF2 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
356.
2 H H OCHF2 NH meta CH3 (para a NH)
357.
2 H H OCHF2 NH orto Cl (para a NH)
358.
2 H H OCHF2 NH orto Cl (para a OCHF2)
359.
2 H H OCHF2 NH orto F (para a NH)
360.
2 H H OCHF2 NH orto F (para a OCHF2)
361.
2 H H OCHF2 NH meta OCHF2 (para a NH)
362.
2 CH3 H OCHF2 NH orto H
363.
2 CH3 H OCHF2 NH meta H
364.
2 CH3 H OCHF2 NH para H
365.
2 CH3 H OCHF2 NH orto CH3 (para a NH)
366.
2 CH3 H OCHF2 NH orto CH3 (para a OCHF2)
367.
2 CH3 H OCHF2 NH meta OCH3 (para a NH)
368.
2 CH3 H OCHF2 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
369.
2 CH3 H OCHF2 NH meta CH3 (para a NH)
370.
2 CH3 H OCHF2 NH orto Cl (para a NH)
371.
2 CH3 H OCHF2 NH orto Cl (para a OCHF2)
372.
2 CH3 H OCHF2 NH orto F (para a NH)
373.
2 CH3 H OCHF2 NH orto F (para a OCHF2)
374.
2 CH3 H OCHF2 NH meta OCHF2 (para a NH)
375.
2 H H OCHF2 NCH3 orto H
376.
2 H H OCHF2 NCH3 meta H
377.
2 H H OCHF2 NCH3 para H
378.
2 H H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a X)
379.
2 H H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
380.
2 H H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a X)
381.
2 H H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
382.
2 H H OCHF2 NCH3 meta CH3 (para a X)
383.
2 H H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a X)
384.
2 H H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
385.
2 H H OCHF2 NCH3 orto F (para a X)
386.
2 H H OCHF2 NCH3 orto F (para a OCHF2)
16
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
387.
2 H H OCHF2 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
388.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto H
389.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta H
390.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 para H
391.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a X)
392.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
393.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a X)
394.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
395.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta CH3 (para a X)
396.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a X)
397.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
398.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto F (para a X)
399.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto F (para a OCHF2)
400.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
401.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 orto H
402.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 meta H
403.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 para H
404.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
405.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
406.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
407.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
408.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
409.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto H
410.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta H
411.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 para H
412.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
413.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
414.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
415.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
416.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
417.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto H
418.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta H
419.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 para H
420.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
421.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
422.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
423.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
424.
2 H H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
425.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto H
426.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta H
427.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 para H
428.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
429.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
430.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
431.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
432.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
433.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto H
434.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta H
435.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo para H
436.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
437.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
438.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
439.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
440.
2 H H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
441.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto H
442.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta H
443.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo para H
444.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
445.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
446.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
447.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
448.
2 CH3 H OCHF2 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
17
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
449.
2 H H OCHF2 enlace orto H
450.
2 H H OCHF2 enlace meta H
451.
2 H H OCHF2 enlace para H
452.
2 H H OCHF2 enlace orto CH3 (para a X)
453.
2 H H OCHF2 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
454.
2 H H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a X)
455.
2 H H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
456.
2 H H OCHF2 enlace meta CH3 (para a X)
457.
2 CH3 H OCHF2 enlace orto H
458.
2 CH3 H OCHF2 enlace meta H
459.
2 CH3 H OCHF2 enlace para H
460.
2 CH3 H OCHF2 enlace orto CH3 (para a X)
461.
2 CH3 H OCHF2 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
462.
2 CH3 H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a X)
463.
2 CH3 H OCHF2 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
464.
2 CH3 H OCHF2 enlace meta CH3 (para a X)
465.
1 H H CH3 NH orto H
466.
1 H H CH3 NH meta H
467.
1 H H CH3 NH para H
468.
1 H H CH3 NH orto CH3 (para a NH)
469.
1 H H CH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
470.
1 H H CH3 NH meta OCH3 (para a NH)
471.
1 H H CH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
472.
1 H H CH3 NH meta CH3 (para a NH)
473.
1 H H CH3 NH orto Cl (para a NH)
474.
1 H H CH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
475.
1 H H CH3 NH orto F (para a NH)
476.
1 H H CH3 NH orto F (para a OCHF2)
477.
1 H H CH3 NH meta OCHF2 (para to NH)
478.
1 CH3 H CH3 NH orto H
479.
1 CH3 H CH3 NH meta H
480.
1 CH3 H CH3 NH para H
481.
1 CH3 H CH3 NH orto CH3 (para a NH)
482.
1 CH3 H CH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
483.
1 CH3 H CH3 NH meta OCH3 (para a NH)
484.
1 CH3 H CH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
485.
1 CH3 H CH3 NH meta CH3 (para a NH)
486.
1 CH3 H CH3 NH orto Cl (para a NH)
487.
1 CH3 H CH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
488.
1 CH3 H CH3 NH orto F (para a NH)
489.
1 CH3 H CH3 NH orto F (para a OCHF2)
490.
1 CH3 H CH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
491.
1 H H CH3 NCH3 orto H
492.
1 H H CH3 NCH3 meta H
493.
1 H H CH3 NCH3 para H
494.
1 H H CH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
495.
1 H H CH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
496.
1 H H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
497.
1 H H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
498.
1 H H CH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
499.
1 H H CH3 NCH3 orto Cl (para a X)
500.
1 H H CH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
501.
1 H H CH3 NCH3 orto F (para a X)
502.
1 H H CH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
503.
1 H H CH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
504.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto H
505.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta H
506.
1 CH3 H CH3 NCH3 para H
507.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
508.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
509.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
510.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
18
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
511.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
512.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto Cl (para a X)
513.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
514.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto F (para a X)
515.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
516.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
517.
1 H H CH3 NCH2CH3 orto H
518.
1 H H CH3 NCH2CH3 meta H
519.
1 H H CH3 NCH2CH3 para H
520.
1 H H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
521.
1 H H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
522.
1 H H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
523.
1 H H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
524.
1 H H CH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
525.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto H
526.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta H
527.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 para H
528.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
529.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
530.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
531.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
532.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
533.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto H
534.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta H
535.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 para H
536.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
537.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
538.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
539.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
540.
1 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
541.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto H
542.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta H
543.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 para H
544.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
545.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
546.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
547.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
548.
1 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
549.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
550.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
551.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
552.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
553.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
554.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
555.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
556.
1 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
557.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
558.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
559.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
560.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
561.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
562.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
563.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
564.
1 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
565.
1 H H CH3 enlace orto H
566.
1 H H CH3 enlace meta H
567.
1 H H CH3 enlace para H
568.
1 H H CH3 enlace orto CH3 (para a X)
569.
1 H H CH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
570.
1 H H CH3 enlace meta OCH3 (para a X)
571.
1 H H CH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
572.
1 H H CH3 enlace meta CH3 (para a X)
19
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
573.
1 CH3 H CH3 enlace orto H
574.
1 CH3 H CH3 enlace meta H
575.
1 CH3 H CH3 enlace para H
576.
1 CH3 H CH3 enlace orto CH3 (para a X)
577.
1 CH3 H CH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
578.
1 CH3 H CH3 enlace meta OCH3 (para a X)
579.
1 CH3 H CH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
580.
1 CH3 H CH3 enlace meta CH3 (para a X)
581.
2 H H CH3 NH orto H
582.
2 H H CH3 NH meta H
583.
2 H H CH3 NH para H
584.
2 H H CH3 NH orto CH3 (para a NH)
585.
2 H H CH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
586.
2 H H CH3 NH meta OCH3 (para a NH)
587.
2 H H CH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
588.
2 H H CH3 NH meta CH3 (para a NH)
589.
2 H H CH3 NH orto Cl (para a NH)
590.
2 H H CH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
591.
2 H H CH3 NH orto F (para a NH)
592.
2 H H CH3 NH orto F (para a OCHF2)
593.
2 H H CH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
594.
2 CH3 H CH3 NH orto H
595.
2 CH3 H CH3 NH meta H
596.
2 CH3 H CH3 NH para H
597.
2 CH3 H CH3 NH orto CH3 (para a NH)
598.
2 CH3 H CH3 NH orto CH3 (para a OCHF2)
599.
2 CH3 H CH3 NH meta OCH3 (para a NH)
600.
2 CH3 H CH3 NH meta OCH3 (para a OCHF2)
601.
2 CH3 H CH3 NH meta CH3 (para a NH)
602.
2 CH3 H CH3 NH orto Cl (para a NH)
603.
2 CH3 H CH3 NH orto Cl (para a OCHF2)
604.
2 CH3 H CH3 NH orto F (para a NH)
605.
2 CH3 H CH3 NH orto F (para a OCHF2)
606.
2 CH3 H CH3 NH meta OCHF2 (para a NH)
607.
2 H H CH3 NCH3 orto H
608.
2 H H CH3 NCH3 meta H
609.
2 H H CH3 NCH3 para H
610.
2 H H CH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
611.
2 H H CH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
612.
2 H H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
613.
2 H H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
614.
2 H H CH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
615.
2 H H CH3 NCH3 orto Cl (para a X)
616.
2 H H CH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
617.
2 H H CH3 NCH3 orto F (para a X)
618.
2 H H CH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
619.
2 H H CH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
620.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto H
621.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta H
622.
2 CH3 H CH3 NCH3 para H
623.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto CH3 (para a X)
624.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
625.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a X)
626.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
627.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta CH3 (para a X)
628.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto Cl (para a X)
629.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
630.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto F (para a X)
631.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto F (para a OCHF2)
632.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta OCHF2 (para a X)
633.
2 H H CH3 NCH2CH3 orto H
634.
2 H H CH3 NCH2CH3 meta H
20
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
635.
2 H H CH3 NCH2CH3 para H
636.
2 H H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
637.
2 H H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
638.
2 H H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
639.
2 H H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
640.
2 H H CH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
641.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto H
642.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta H
643.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 para H
644.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
645.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
646.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
647.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
648.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
649.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto H
650.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta H
651.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 para H
652.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
653.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
654.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
655.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
656.
2 H H CH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
657.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto H
658.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta H
659.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 para H
660.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
661.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
662.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
663.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
664.
2 CH3 H CH3 N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
665.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
666.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
667.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
668.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
669.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
670.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
671.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
672.
2 H H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
673.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto H
674.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta H
675.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo para H
676.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
677.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
678.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
679.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
680.
2 CH3 H CH3 N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
681.
2 H H CH3 enlace orto H
682.
2 H H CH3 enlace meta H
683.
2 H H CH3 enlace para H
684.
2 H H CH3 enlace orto CH3 (para a X)
685.
2 H H CH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
686.
2 H H CH3 enlace meta OCH3 (para a X)
687.
2 H H CH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
688.
2 H H CH3 enlace meta CH3 (para a X)
689.
2 CH3 H CH3 enlace orto H
690.
2 CH3 H CH3 enlace meta H
691.
2 CH3 H CH3 enlace para H
692.
2 CH3 H CH3 enlace orto CH3 (para a X)
693.
2 CH3 H CH3 enlace orto CH3 (para a OCHF2)
694.
2 CH3 H CH3 enlace meta OCH3 (para a X)
695.
2 CH3 H CH3 enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
696.
2 CH3 H CH3 enlace meta CH3 (para a X)
21
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
697.
1 H H F NH orto H
698.
1 H H F NH meta H
699.
1 H H F NH para H
700.
1 H H F NH orto CH3 (para a NH)
701.
1 H H F NH orto CH3 (para a OCHF2)
702.
1 H H F NH meta OCH3 (para a NH)
703.
1 H H F NH meta OCH3 (para a OCHF2)
704.
1 H H F NH meta CH3 (para a NH)
705.
1 H H F NH orto Cl (para a NH)
706.
1 H H F NH orto Cl (para a OCHF2)
707.
1 H H F NH orto F (para a NH)
708.
1 H H F NH orto F (para a OCHF2)
709.
1 H H F NH meta OCHF2 (para a NH)
710.
1 CH3 H F NH orto H
711.
1 CH3 H F NH meta H
712.
1 CH3 H F NH para H
713.
1 CH3 H F NH orto CH3 (para a NH)
714.
1 CH3 H F NH orto CH3 (para a OCHF2)
715.
1 CH3 H F NH meta OCH3 (para a NH)
716.
1 CH3 H F NH meta OCH3 (para a OCHF2)
717.
1 CH3 H F NH meta CH3 (para a NH)
718.
1 CH3 H F NH orto Cl (para a NH)
719.
1 CH3 H F NH orto Cl (para a OCHF2)
720.
1 CH3 H F NH orto F (para a NH)
721.
1 CH3 H F NH orto F (para a OCHF2)
722.
1 CH3 H F NH meta OCHF2 (para a NH)
723.
1 H H F NCH3 orto H
724.
1 H H F NCH3 meta H
725.
1 H H F NCH3 para H
726.
1 H H F NCH3 orto CH3 (para a X)
727.
1 H H F NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
728.
1 H H F NCH3 meta OCH3 (para a X)
729.
1 H H F NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
730.
1 H H F NCH3 meta CH3 (para a X)
731.
1 H H F NCH3 orto Cl (para a X)
732.
1 H H F NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
733.
1 H H F NCH3 orto F (para a X)
734.
1 H H F NCH3 orto F (para a OCHF2)
735.
1 H H F NCH3 meta OCHF2 (para a X)
736.
1 CH3 H F NCH3 orto H
737.
1 CH3 H F NCH3 meta H
738.
1 CH3 H F NCH3 para H
739.
1 CH3 H F NCH3 orto CH3 (para a X)
740.
1 CH3 H F NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
741.
1 CH3 H F NCH3 meta OCH3 (para a X)
742.
1 CH3 H F NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
743.
1 CH3 H F NCH3 meta CH3 (para a X)
744.
1 CH3 H F NCH3 orto Cl (para a X)
745.
1 CH3 H F NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
746.
1 CH3 H F NCH3 orto F (para a X)
747.
1 CH3 H F NCH3 orto F (para a OCHF2)
748.
1 CH3 H F NCH3 meta OCHF2 (para a X)
749.
1 H H F NCH2CH3 orto H
750.
1 H H F NCH2CH3 meta H
751.
1 H H F NCH2CH3 para H
752.
1 H H F NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
753.
1 H H F NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
754.
1 H H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
755.
1 H H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
756.
1 H H F NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
757.
1 CH3 H F NCH2CH3 orto H
758.
1 CH3 H F NCH2CH3 meta H
22
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
759.
1 CH3 H F NCH2CH3 para H
760.
1 CH3 H F NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
761.
1 CH3 H F NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
762.
1 CH3 H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
763.
1 CH3 H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
764.
1 CH3 H F NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
765.
1 H H F N(CH2)2CH3 orto H
766.
1 H H F N(CH2)2CH3 meta H
767.
1 H H F N(CH2)2CH3 para H
768.
1 H H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
769.
1 H H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
770.
1 H H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
771.
1 H H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
772.
1 H H F N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
773.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto H
774.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta H
775.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 para H
776.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
777.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
778.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
779.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
780.
1 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
781.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto H
782.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta H
783.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo para H
784.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
785.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
786.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
787.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
788.
1 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
789.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto H
790.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta H
791.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo para H
792.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
793.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
794.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
795.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
796.
1 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
797.
1 H H F enlace orto H
798.
1 H H F enlace meta H
799.
1 H H F enlace para H
800.
1 H H F enlace orto CH3 (para a X)
801.
1 H H F enlace orto CH3 (para a OCHF2)
802.
1 H H F enlace meta OCH3 (para a X)
803.
1 H H F enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
804.
1 H H F enlace meta CH3 (para a X)
805.
1 CH3 H F enlace orto H
806.
1 CH3 H F enlace meta H
807.
1 CH3 H F enlace para H
808.
1 CH3 H F enlace orto CH3 (para a X)
809.
1 CH3 H F enlace orto CH3 (para a OCHF2)
810.
1 CH3 H F enlace meta OCH3 (para a X)
811.
1 CH3 H F enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
812.
1 CH3 H F enlace meta CH3 (para a X)
813.
2 H H F NH orto H
814.
2 H H F NH meta H
815.
2 H H F NH para H
816.
2 H H F NH orto CH3 (para a NH)
817.
2 H H F NH orto CH3 (para a OCHF2)
818.
2 H H F NH meta OCH3 (para a NH)
819.
2 H H F NH meta OCH3 (para a OCHF2)
820.
2 H H F NH meta CH3 (para a NH)
23
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
821.
2 H H F NH orto Cl (para a NH)
822.
2 H H F NH orto Cl (para a OCHF2)
823.
2 H H F NH orto F (para a NH)
824.
2 H H F NH orto F (para a OCHF2)
825.
2 H H F NH meta OCHF2 (para a NH)
826.
2 CH3 H F NH orto H
827.
2 CH3 H F NH meta H
828.
2 CH3 H F NH para H
829.
2 CH3 H F NH orto CH3 (para a NH)
830.
2 CH3 H F NH orto CH3 (para a OCHF2)
831.
2 CH3 H F NH meta OCH3 (para a NH)
832.
2 CH3 H F NH meta OCH3 (para a OCHF2)
833.
2 CH3 H F NH meta CH3 (para a NH)
834.
2 CH3 H F NH orto Cl (para a NH)
835.
2 CH3 H F NH orto Cl (para a OCHF2)
836.
2 CH3 H F NH orto F (para a NH)
837.
2 CH3 H F NH orto F (para a OCHF2)
838.
2 CH3 H F NH meta OCHF2 (para a NH)
839.
2 H H F NCH3 orto H
840.
2 H H F NCH3 meta H
841.
2 H H F NCH3 para H
842.
2 H H F NCH3 orto CH3 (para a X)
843.
2 H H F NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
844.
2 H H F NCH3 meta OCH3 (para a X)
845.
2 H H F NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
846.
2 H H F NCH3 meta CH3 (para a X)
847.
2 H H F NCH3 orto Cl (para a X)
848.
2 H H F NCH3 orto Cl (para a OCHF2)
849.
2 H H F NCH3 orto F (para a X)
850.
2 H H F NCH3 orto F (para a OCHF2)
851.
2 H H F NCH3 meta OCHF2 (para a X)
852.
2 CH3 H F NCH3 orto H
853.
2 CH3 H F NCH3 meta H
854.
2 CH3 H F NCH3 para H
855.
2 CH3 H F NCH3 orto CH3 (para a X)
856.
2 CH3 H F NCH3 orto CH3 (para a OCHF2)
857.
2 CH3 H F NCH3 meta OCH3 (para a X)
858.
2 CH3 H F NCH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
859.
2 CH3 H F NCH3 meta CH3 (para a X)
860.
2 CH3 H F NH orto Cl (para a X)
861.
2 CH3 H F NH orto Cl (para a OCHF2)
862.
2 CH3 H F NH orto F (para a X)
863.
2 CH3 H F NH orto F (para a OCHF2)
864.
2 CH3 H F NH meta OCHF2 (para a X)
865.
2 H H F NCH2CH3 orto H
866.
2 H H F NCH2CH3 meta H
867.
2 H H F NCH2CH3 para H
868.
2 H H F NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
869.
2 H H F NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
870.
2 H H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
871.
2 H H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
872.
2 H H F NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
873.
2 CH3 H F NCH2CH3 orto H
874.
2 CH3 H F NCH2CH3 meta H
875.
2 CH3 H F NCH2CH3 para H
876.
2 CH3 H F NCH2CH3 orto CH3 (para a X)
877.
2 CH3 H F NCH2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
878.
2 CH3 H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a X)
879.
2 CH3 H F NCH2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
880.
2 CH3 H F NCH2CH3 meta CH3 (para a X)
881.
2 H H F N(CH2)2CH3 orto H
882.
2 H H F N(CH2)2CH3 meta H
24
E10719748
12-05-2015
Nº.
n R1 R2 R3 X OCHF2* R5
883.
2 H H F N(CH2)2CH3 para H
884.
2 H H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
885.
2 H H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
886.
2 H H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
887.
2 H H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
888.
2 H H F N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
889.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto H
890.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta H
891.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 para H
892.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a X)
893.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 orto CH3 (para a OCHF2)
894.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a X)
895.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta OCH3 (para a OCHF2)
896.
2 CH3 H F N(CH2)2CH3 meta CH3 (para a X)
897.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto H
898.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta H
899.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo para H
900.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
901.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
902.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo Meta OCH3 (para a X)
903.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
904.
2 H H F N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
905.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto H
906.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta H
907.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo para H
908.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a X)
909.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo orto CH3 (para a OCHF2)
910.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a X)
911.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta OCH3 (para a OCHF2)
912.
2 CH3 H F N(CH2)-ciclopropilo meta CH3 (para a X)
913.
2 H H F enlace orto H
914.
2 H H F enlace meta H
915.
2 H H F enlace para H
916.
2 H H F enlace orto CH3 (para a X)
917.
2 H H F enlace orto CH3 (para a OCHF2)
918.
2 H H F enlace meta OCH3 (para a X)
919.
2 H H F enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
920.
2 H H F enlace meta CH3 (para a X)
921.
2 CH3 H F enlace orto H
922.
2 CH3 H F enlace meta H
923.
2 CH3 H F enlace para H
924.
2 CH3 H F enlace orto CH3 (para a X)
925.
2 CH3 H F enlace orto CH3 (para a OCHF2)
926.
2 CH3 H F enlace meta OCH3 (para a X)
927.
2 CH3 H F enlace meta OCH3 (para a OCHF2)
928.
2 CH3 H F enlace meta CH3 (para a X)
* Posición de OCHF2 frente a X
Son ejemplos de compuestos de acuerdo con la presente invención los compuestos de la fórmula I', sus sales farmacéuticamente toleradas y los N-óxidos de los mismos, donde R5 y R6 son hidrógeno, y los significados de X, R1, R2, R3, R4 y n y la posición de X se indican en la siguiente tabla B:
25
E10719748
12-05-2015
R5
O
imagen8 imagen9X
imagen10O
S
O
(I')
F
O
imagen11 [ imagen12 ]n
F
imagen13R1
NN
R6
imagen14
R3 imagen15 R2
Tabla B:
n
R1 R2 R3 X Posición de X vs. difluorodioxolano
929.
1 H H OCH3 NH orto
930.
1 H H OCH3 NH meta
931.
1 CH3 H OCH3 NH orto
932.
1 CH3 H OCH3 NH meta
933.
2 H H OCH3 NH orto
934.
2 H H OCH3 NH meta
935.
2 CH3 H OCH3 NH orto
936.
2 CH3 H OCH3 NH meta
937.
1 H H OCH3 NCH3 orto
938.
1 H H OCH3 NCH3 meta
939.
1 CH3 H OCH3 NCH3 orto
940.
1 CH3 H OCH3 NCH3 meta
941.
2 H H OCH3 NCH3 orto
942.
2 H H OCH3 NCH3 meta
943.
2 CH3 H OCH3 NCH3 orto
944.
2 CH3 H OCH3 NCH3 meta
945.
1 H H OCH3 NCH2CH3 orto
946.
1 H H OCH3 NCH2CH3 meta
947.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto
948.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta
949.
2 H H OCH3 NCH2CH3 orto
950.
2 H H OCH3 NCH2CH3 meta
951.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 orto
952.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH3 meta
953.
1 H H OCH3 NCH2CH2CH3 orto
954.
1 H H OCH3 NCH2CH2CH3 meta
955.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 orto
956.
1 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 meta
957.
2 H H OCH3 NCH2CH2CH3 orto
958.
2 H H OCH3 NCH2CH2CH3 meta
959.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 orto
960.
2 CH3 H OCH3 NCH2CH2CH3 meta
961.
1 H H OCH3 Enlace meta
962.
1 CH3 H OCH3 Enlace orto
963.
1 CH3 H OCH3 Enlace meta
964.
2 H H OCH3 Enlace orto
965.
2 H H OCH3 Enlace meta
966.
2 CH3 H OCH3 Enlace orto
967.
2 CH3 H OCH3 Enlace meta
968.
1 H H OCHF2 NCH3 orto
969.
1 H H OCHF2 NCH3 meta
970.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 orto
971.
1 CH3 H OCHF2 NCH3 meta
972.
2 H H OCHF2 NCH3 orto
973.
2 H H OCHF2 NCH3 meta
974.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 orto
26
E10719748
12-05-2015
n
R1 R2 R3 X Posición de X vs. difluorodioxolano
975.
2 CH3 H OCHF2 NCH3 meta
976.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 orto
977.
1 H H OCHF2 NCH2CH3 meta
978.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto
979.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta
980.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 orto
981.
2 H H OCHF2 NCH2CH3 meta
982.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 orto
983.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH3 meta
984.
1 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 orto
985.
1 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 meta
986.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 orto
987.
1 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 meta
988.
2 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 orto
989.
2 H H OCHF2 NCH2CH2CH3 meta
990.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 orto
991.
2 CH3 H OCHF2 NCH2CH2CH3 meta
992.
1 H H OCHF2 Enlace meta
993.
1 CH3 H OCHF2 Enlace orto
994.
1 CH3 H OCHF2 Enlace meta
995.
2 H H OCHF2 Enlace orto
996.
2 H H OCHF2 Enlace meta
997.
2 CH3 H OCHF2 Enlace orto
998.
2 CH3 H OCHF2 Enlace meta
999.
1 H H CH3 NCH3 orto
1000.
1 H H CH3 NCH3 meta
1001.
1 CH3 H CH3 NCH3 orto
1002.
1 CH3 H CH3 NCH3 meta
1003.
2 H H CH3 NCH3 orto
1004.
2 H H CH3 NCH3 meta
1005.
2 CH3 H CH3 NCH3 orto
1006.
2 CH3 H CH3 NCH3 meta
1007.
1 H H CH3 NCH2CH3 orto
1008.
1 H H CH3 NCH2CH3 meta
1009.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto
1010.
1 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta
1011.
2 H H CH3 NCH2CH3 orto
1012.
2 H H CH3 NCH2CH3 meta
1013.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 orto
1014.
2 CH3 H CH3 NCH2CH3 meta
1015.
1 H H CH3 NCH2CH2CH3 orto
1016.
1 H H CH3 NCH2CH2CH3 meta
1017.
1 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 orto
1018.
1 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 meta
1019.
2 H H CH3 NCH2CH2CH3 orto
1020.
2 H H CH3 NCH2CH2CH3 meta
1021.
2 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 orto
1022.
2 CH3 H CH3 NCH2CH2CH3 meta
1023.
1 H H CH3 Enlace meta
1024.
1 CH3 H CH3 Enlace orto
1025.
1 CH3 H CH3 Enlace meta
1026.
2 H H CH3 Enlace orto
1027.
2 H H CH3 Enlace meta
1028.
2 CH3 H CH3 Enlace orto
1029.
2 CH3 H CH3 Enlace meta
1030.
1 H H F NCH3 orto
1031.
1 H H F NCH3 meta
1032.
1 CH3 H F NCH3 orto
1033.
1 CH3 H F NCH3 meta
1034.
2 H H F NCH3 orto
1035.
2 H H F NCH3 meta
1036.
2 CH3 H F NCH3 orto
27
E10719748
12-05-2015
n
R1 R2 R3 X Posición de X vs. difluorodioxolano
1037.
2 CH3 H F NCH3 meta
1038.
1 H H F NCH2CH3 orto
1039.
1 H H F NCH2CH3 meta
1040.
1 CH3 H F NCH2CH3 orto
1041.
1 CH3 H F NCH2CH3 meta
1042.
2 H H F NCH2CH3 orto
1043.
2 H H F NCH2CH3 meta
1044.
2 CH3 H F NCH2CH3 orto
1045.
2 CH3 H F NCH2CH3 meta
1046.
1 H H F NCH2CH2CH3 orto
1047.
1 H H F NCH2CH2CH3 meta
1048.
1 CH3 H F NCH2CH2CH3 orto
1049.
1 CH3 H F NCH2CH2CH3 meta
1050.
2 H H F NCH2CH2CH3 orto
1051.
2 H H F NCH2CH2CH3 meta
1052.
2 CH3 H F NCH2CH2CH3 orto
1053.
2 CH3 H F NCH2CH2CH3 meta
1054.
1 H H F Enlace meta
1055.
1 CH3 H F Enlace orto
1056.
1 CH3 H F Enlace meta
1057.
2 H H F Enlace orto
1058.
2 H H F Enlace meta
1059.
2 CH3 H F Enlace orto
1060.
2 CH3 H F Enlace meta
Tabla C.
Otros ejemplos son los compuestos de fórmula I, en donde R6 es hidrógeno, n, R1, R3, X y R5 son como se definieron 5 el las filas de la Tabla A, en donde R2 es metilo en vez de hidrógeno (compuestos 1061 a 1988) y sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas o N-óxidos de las mismas.
Tabla D.
10 Otros ejemplos son los compuestos de fórmula I', en donde R5 y R6 son hidrógeno, n, R1, R3 y X son como se definieron el las filas de la Tabla B, en donde R2 es metilo en vez de hidrógeno (compuestos 1989 a 2120) y sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas o N-óxidos de las mismas.
Los compuestos I y I' de acuerdo con la invención se preparan de manera análoga a los métodos conocidos de la
15 bibliografía. Un enfoque importante de los compuestos de acuerdo con la invención comprende la reacción de un compuesto de 1-(piperazin-1-ilo) o 1-(homopiperazin-1-ilo) II, donde R3 es, por ejemplo, metilo o metoxi con ácido clorosulfónico y la subsiguiente reacción del intermediario cloruro de sulfonilo con un derivado de anilina IV como se muestra en el esquema 1 o con un derivado de 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxolano IVa como se muestra en el esquema 1a.
20
Esquema 1:
CHF2
imagen16 imagen17O + H2N
R2imagen18 imagen19R3 imagen20R2imagen21 imagen22 imagen23R3
imagen24 imagen25R2 imagen26 imagen27R3
imagen28(IV) Ra
imagen29 imagen30CHF2Ra
imagen31RaNN NN
imagen32NN [ imagen33 imagen34]n [ ]n
imagen35O X1
[ imagen36]n
SO2
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
SN
H O
(II) (III) O
(V)
25
28
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Esquema 1a:
F
O F +
imagen41O R2imagen42 imagen43R3 imagen44R2imagen45 imagen46 imagen47R3 imagen48H2N
imagen49R2 imagen50 imagen51R3
F (IVa)
imagen52O
imagen53 imagen54Ra
imagen55 imagen56F
Ra Ra
NN O
N N
N N
imagen57[ imagen58]n
imagen59O SO2X1 imagen60 imagen61S N
[ imagen62 imagen63]n [ ]n
imagen64
imagen65
(II) (III) O H (Va)
5 En los esquemas 1 y 1a, n, R2 y R3 son como se definen en la presente. Ra es un grupo protector de nitrógeno o metilo. Los grupos N-protectores adecuados se describen, por ejemplo, en P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la bibliografía citada en la misma. Los ejemplos preferidos de grupos N-protectores son, por ejemplo, grupos oxicarbonilo, tales como alcoxicarbonilo C1-C6, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y Boc (terc-butoxicarbonilo) y otros grupos oxicarbonilo, tales como
10 benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o 2propenilo (alilo). Un grupo especialmente preferido para introducir un grupo de cloruro de sulfonilo es el grupo trifluoroacetilo como grupo protector del nitrógeno de la piperazina u homopiperazina. X1 es un grupo saliente desplazable nucleófilamente, en particular un átomo de halógeno y, en especial, cloro o bromo.
15 Los compuestos sulfona de la presente invención donde X es un enlace se pueden preparar de acuerdo con los esquemas 2 y 3, ya sea a partir de los compuestos VII (que a su vez se pueden preparar a partir de los compuestos de anilina VI donde el grupo NH2 es transformado en un grupo X2 que puede ser, por ejemplo, yodo o bromo, mediante la reacción de Sandmeyer) por reacción con un compuesto tiofenol VIIIa y la subsiguiente oxidación del sulfuro (esquema 2) con agentes oxidantes adecuados, tales como oxona o perácidos, o por reacción de un
20 compuesto VII con la sal de un derivado de ácido sulfínico VIIIb (habitualmente la sal de sodio) sin necesidad adicional de un paso oxidativo (esquema 3; por ejemplo Synlett, 2003, 361 Cacchi et al.).
En los esquemas 2 y 3, n, R2 y R3 son como se definen en la presente. Ra es un grupo protector de nitrógeno o metilo.
25 Esquema 2:
imagen66
Esquema 3:
30
CHF2
O
imagen67S(O)2Na
+
R2imagen68R3 imagen69R2imagen70 imagen71 imagen72 imagen73R3
imagen74R2 imagen75 imagen76R3
imagen77(VIIIb) Ra
Ra
N N
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84Ra
imagen85CHF2
[ imagen86 imagen87]n imagen88 imagen89NH2 imagen90X2
N N
N N
[ ]n [ imagen91]n
O O
S(VI) (VII) O(IX)
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar mediante la reacción catalizada con paladio de la sal del ácido sulfínico VIIIb con compuestos VII, en donde X2 es bromo o yodo. Un catalizador de paladio adecuado es
35 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3). La sulfona (IX) se prepara habitualmente en la presencia de Xantphos, un ligando bidentado rígido. Además, la reacción se conduce habitualmente en la presencia de cloruro de n-tetrabutilamonio. Los compuestos de sulfinato VIIIb se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los correspondientes cloruros de sulfonilo por reacción con sulfito de sodio bajo condiciones básicas.
40
29
imagen92
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R2 imagen93 imagen94R3
imagen95CHF2Ra
NN CH3 O
[ imagen96 ]n
imagen97
imagen98
imagen99SN
O
imagen100 imagen101(Vc) O
R2 imagen102 imagen103R3 F
imagen104F Ra
imagen105O
NN imagen106O (Vd)
imagen107CH3
[ imagen108 ]n
imagen109SN
O O
imagen110
5 Si en las fórmulas Vc o Vd, Ra es un grupo N-protector, el compuesto Vc o Vd, respectivamente, es desprotegido para dar el compuesto de la fórmula general I, en donde R1 es hidrógeno. La desprotección del compuesto Vc o Vd
se puede lograr usando métodos estándar, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en P. J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la bibliografía citada en la 10 misma.
La mejor manera de preparar los compuestos V y IX, donde Ra es metilo, comprende la reacción de los compuestos V y IX, donde Ra es hidrógeno, con formaldehído bajo condiciones reductoras como se describieron precedentemente.
15 Los compuestos de la fórmula general VI son conocidos per se o se pueden preparar de la manera que se muestra en el esquema 4.
Esquema 4:
20 R2imagen111 imagen112 imagen113 imagen114R3 imagen115R2imagen116 imagen117 imagen118R3 ii)
imagen119i) HN N
imagen120
imagen121HN N
imagen122
[ ]n [ ]n
imagen123
imagen124
(X) (XI) NO2
R2 imagen125 imagen126 imagen127R3 R2 imagen128 imagen129 imagen130R3
imagen131 imagen132iii)
imagen133Ra NNRa NN
imagen134
imagen135[ ]n
[ ]n NH2NO2
imagen136
imagen137
(VI)(XII)
En el esquema 4, n, Ra, R2 y R3 son como se definen en la presente.
25 En el paso i) del esquema 4, el compuesto X es sometido a una nitración bajo condiciones estándar con lo cual se obtiene el compuesto XI. Las condiciones de reacción se pueden consultar, por ejemplo, en el documento US
6.599.904 o en los ejemplos de trabajo de la presente solicitud.
En el paso ii) del esquema 4, el grupo NH del compuesto XI está protegido, ya sea con un grupo N-protector
30 convencional como se definió previamente o por introducción de un grupo metilo por medio de un agente de metilación, tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo o dimetilsulfato. La introducción de un grupo N-protector en el compuesto XI se puede lograr usando métodos estándar, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en
P. J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la
31
imagen138
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imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
Ejemplo 61
Clorhidrato de N-(5-cloro-2-difluorometoxi-fenil)-4-etil-3-piperazin-1-il-bencensulfonamida
imagen169F
imagen170 imagen171O
imagen172H
imagen173 imagen174F
N
S
imagen175O
imagen176N
imagen177N
imagen178O
H
imagen179
imagen180
Cl
5
IEN-EM: 446 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ [ppm] 10,25 (ancho, 1H), 9,55 (ancho, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 3,25 (ancho, 4H), 3,05 (ancho, 4H), 2,7 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
10
Ejemplo 62
Clorhidrato de N-(2-difluorometoxi-4-metil-fenil)-4-etil-3-piperazin-1-il-bencensulfonamida
imagen181F
O
imagen182F
imagen183H
imagen184
imagen185O
N N N
S imagen186
imagen187 imagen188O imagen189H
imagen190
imagen191
15
imagen192
IEN-EM: 426.1 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ [ppm] 9,5 (ancho, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),6,93 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 3,2 (ancho, 4H), 3,0 (ancho, 4H), 2,68 (q, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
20
Ejemplo 63
Clorhidrato de N-(2-difluorometoxi-5-metil-fenil)-4-metil-3-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-bencensulfonamida F
imagen193F
H
imagen194
25
IEN-EM: 426.2 [M+H]+ RMN 1H (metanol-d4, 400 Hz): δ [ppm] 7,3-7,45 (m, 4H), 6,9-7,05 (m, 2H), 6,4 (t, 1H), 2,7-3,7 (varios m, 7H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,4 (d, 3H).
30
63
imagen195
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    imagen3
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