ES2537622T3 - Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH, que comprende un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, con la excepción de compuestos opioides, en donde el núcleo es revestido al menos por una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, en que la capa de revestimiento comprende una mezcla de polímeros de i) 40 - 95 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, y ii) 5 - 60 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio tamponado por debajo de un pH de 4,0 y soluble al menos en el intervalo de desde un pH de 7,0 a un pH de 8,0, caracterizado porque la capa de revestimiento comprende, además, de 110 a 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, de 1 a 35 % en peso de al menos un compuesto celulósico neutro y de 1 a 25 % en peso de al menos un emulsionante, calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.

Description

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Teniendo en cuenta la disolución de las formas farmacéuticas de liberación retardada por vía oral en bebidas alcohólicas o la ingestión de las mismas simultánea o solapada con las bebidas alcohólicas, se puede producir una aceleración o deceleración indeseada o incluso crítica de la liberación de un compuesto activo. En la mayor parte de los casos, la presencia de etanol conduce a una aceleración de la liberación del ingrediente. Así, una aceleración es
5 el problema principal, mientras que una deceleración es usualmente menos crítica. Una aceleración o una adición de más que un 30 % de la liberación del ingrediente activo farmacéutico de una manera absoluta para la liberación en % sin la presencia de etanol al 40 %, debe de ser considerada de una manera crítica.
Puesto que no todos los pacientes son conocedores del riesgo de ingerir simultáneamente una forma farmacéutica de liberación controlada y unas bebidas que contienen etanol, o que ellos no siguen o que no son capaces de seguir
10 unos avisos, unos consejos o unas recomendaciones apropiados/as, el objeto es diseñar unas formas farmacéuticas de liberación retardada de tal manera que su modo de acción sea afectado lo menos que sea posible por la presencia de etanol.
La finalidad del presente invento es expresivamente no estimular, favorecer o hacer posible la ingestión de bebidas que contienen etanol junto con formas farmacéuticas de liberación retardada, pero aliviar o evitar las consecuencias
15 posiblemente fatales de un uso indebido o uso adictivo intencionado o inadvertido.
Objeto del invento
A causa de la imposibilidad de predecir efectos in vivo, el presente invento está basado en unas condiciones in vitro como bases de medición objetivamente comprensibles. Como una condición de ensayo aguda se pueden escoger unas condiciones in vitro de acuerdo con el método USP 1 (basket = cesta), 100 rpm, tamponadas a un pH de 6,8
20 (Farmacopea Europea (EP)) en un medio con y sin la adición de 40 % (v/v = volumen/volumen) de etanol.
El objeto del invento se resuelve cuando la composición farmacéutica de liberación controlada cumple las siguientes condiciones:
 en unas condiciones de acuerdo con el método USP 1 (cesta), 100 rpm, tamponadas a un pH 1,2 para las primeras dos horas o a un pH 6,8 (Farmacopea Europea (EP)) para el tiempo restante, respectivamente, en 25 donde el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de menos que 20 % sin la adición de 40 % (v/v = volumen/volumen) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 40 % (v/v) no deberá ser de más que más o menos un 15 % del correspondiente valor de liberación sin 40 % (v/v) de etanol. Por ejemplo, en unas condiciones en las que el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de 18 % sin la adición de 40 % (v/v) de etanol, la velocidad de liberación con la adición de 40 % (v/v) de etanol no
30 diferirá en más que más o menos un 15 % del valor de liberación sin 40 % (v/v) de etanol, lo que significa que puede estar en el intervalo de 3 a 33 %.
 en unas condiciones de acuerdo con el método USP 1 (cesta), 100 rpm, tamponadas a un pH 1,2 para las primeras dos horas o a un pH 6,8 (Farmacopea Europea (EP)) para el tiempo restante, respectivamente, en donde el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de 20 -80 % sin la adición de 40 % (v/v) de
35 etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 40 % (v/v) no deberá ser de más que más o menos un 30 % del correspondiente valor de liberación sin 40 % (v/v) de etanol. Por ejemplo, en unas condiciones en las que el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de 50 % sin la adición de 40 % (v/v) de etanol, la velocidad de liberación con la adición de 40 % (v/v) de etanol no diferirá en más que más
o menos un 30 % del valor de liberación sin 40 % (v/v) de etanol, lo que significa que puede estar en el 40 intervalo de 20 a 80 %.
Una composición farmacéutica de liberación controlada, que cumple esta condición, puede ser considerada como resistente contra una liberación críticamente acelerada del compuesto activo por inconsciencia o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o de bebidas que contienen etanol.
Esta situación se refiere esencialmente al consumo simultáneo o subsiguiente de una bebida alcohólica juntamente
45 con la ingestión de la forma farmacéutica de liberación controlada, de manera tal que la forma farmacéutica está expuesta a un fuerte medio que contiene etanol en el estómago o en los intestinos.
Un objeto del presente invento es proporcionar una composición farmacéutica para compuestos no opioides que sea resistente frente a la influencia del etanol.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación controlada que sea
50 resistente frente a la influencia del etanol y que sea resistente además frente a usos gástricos sin la necesidad de añadir un revestimiento entérico especial, como un revestimiento con polímeros que formen películas entéricas con grandes cantidades de grupos aniónicos como, por ejemplo, EUDRAGIT® S o EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100
55.
Esto se consigue mediante una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con el presente
55 invento, caracterizada porque el ingrediente activo se libera hasta un grado de 10% o inferior en fluido gástrico simulado de pH 1,2 con o sin la adición de etanol al 40% (v/v) en 2 horas.
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celulósico neutro y de 1 a 25 % en peso, de manera preferible de 5 – 20 % en peso, de manera más preferible de 5 – 15 % en peso de al menos un emulsionante, calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.
El núcleo
De manera de por sí conocida, los núcleos o núcleos de gránulos. que contienen el ingrediente activo forman la base para los revestimientos de (co)polímeros vinílicos. La granulación por compresión se puede llevar a cabo sobre esferas exentas de ingredientes activos (nonpareilles) o se pueden producir gránulos exentos de núcleos, o núcleos de gránulos En primer lugar se produce un substrato redondeado, que contiene un ingrediente activo, con o sin un núcleo. Por medio de un proceso realizado en un lecho fluidizado, un líquido puede ser aplicado a los gránulos de un placebo o a otros materiales de soporte apropiados, siendo evaporado el agente disolvente o suspendedor. De acuerdo con el proceso de preparación, se puede añadir una etapa de desecación. Las etapas de atomización y de subsiguiente desecación se pueden repetir varias veces hasta que se aplique completamente la cantidad pretendida del ingrediente activo farmacéutico.
El ingrediente activo es llevado por regla general a un disolvente orgánico o a agua, y mezclado. Con el fin de garantizar la satisfactoria posibilidad de atomización de la mezcla, es usualmente necesario formular una mezcla con una viscosidad relativamente baja. La adición de un detergente, p.ej. Tween, en unas concentraciones de 0,1 a 20, de manera preferible de 0,5 a 10 % en peso, puede ser ventajosa para la reducción de la tensión superficial. Además del ingrediente activo, ella puede contener otros excipientes farmacéuticos: agentes aglutinantes, tales como una celulosa y sus derivados, una poli(vinilpirrolidona) (PVP), agentes de retención de la humedad, promotores de la desintegración, s, agentes desintegrantes, (met)acrilatos, almidón y sus derivados, solubilizantes de azúcares u otros.
Unos apropiados procesos de aplicación se conocen por ejemplo a partir de la cita de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang “Überzogene Arzneiformen” [Formas farmacéuticas revestidas] [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, páginas 165-196.
Los detalles son conocidos además para una persona experta en la especialidad a partir de libros de texto. Véanse, por ejemplo:
-Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Libro de texto de la tecnología farmacéutica] [Textbook of Pharmaceutical Technology]; editorial Verlag Chemie Weinheim -Beerfield Beach/Florida -Basilea.
-Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Tecnología farmacéutica], editorial George Thieme Verlag Stuttgart (1991), en particular los capítulos 15 y 16, páginas 626 -642.
-Gennaro, A., R. (coordinador de edición), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, páginas 1567-1573.
-List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Teoría de las formas farmacéuticas], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Los núcleos de gránulos pueden ser redondeados por unos procedimientos tales como procesos de aglomeración con rotores, precipitación o atomización, en particular procesos de atomización en vórtice ultrasónico, para dar unos núcleos o unos núcleos de gránulos de tamaño definido, p.ej. de 50 a 2.500 µm, que todavía están sin revestir. Esto tiene la ventaja de que todo el volumen de un núcleo está disponible para la carga de un ingrediente activo. La carga de un ingrediente activo puede ser de esta manera aumentada de nuevo en relación con la forma de realización que tiene un núcleo inerte.
Un procedimiento para la compactación directa se puede usar con el fin de producir núcleos para minitabletas.
Junto al ingrediente activo farmacéutico, el núcleo puede comprender excipientes farmacéuticos: agentes aglutinantes tales como una celulosa y derivados de la misma, una poli(vinilpirrolidona) (PVP) humectantes, promotores de la desintegración, s, desintegrantes, un almidón y derivados del mismo, solubilizantes de azúcares u otros.
Capa de revestimiento que controla la liberación de la composición farmacéutica
El núcleo es revestido por lo menos por una, preferiblemente por una o más, con mayor preferencia por solamente una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica. La capa de revestimiento transporta el efecto de resistencia del perfil de liberación contra medios acuosos que contienen etanol. La capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, puede ser denominada también “una capa de revestimiento exterior” puesto que ella rodea al núcleo.
La capa de revestimiento (exterior) controla la liberación de la composición farmacéutica. La capa de revestimiento transporta el efecto de la resistencia del perfil de liberación contra medios acuosos que contienen etanol.
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El concepto de “esencialmente neutro” se entiende en el sentido de que los polímeros, si es que las contienen, pueden contener solamente pequeñas cantidades de grupos iónicos. Incluso si están presentes pequeñas cantidades de grupos iónicos, el comportamiento físico-químico de dichos polímeros es casi el mismo que el comportamiento físico-químico de polímeros sin ningún grupo iónico. El concepto de “esencialmente neutro” se entiende especialmente en el sentido de que los polímeros contienen menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos 2 o menos de 1 % en peso de residuos monoméricos con grupos laterales aniónicos o catiónicos. Preferiblemente, los polímeros o copolímeros vinílicos neutros, insolubles en agua, no contienen ningún grupo catiónico. De la manera más preferible, los polímeros o copolímeros vinílicos esencialmente neutros, insolubles en agua, no contienen en absoluto ningún grupo iónico y por lo tanto son unos polímeros vinílicos insolubles en agua neutros (neutros en un 100 %).
Los polímeros (met)acrílicos especialmente insolubles en agua, que se componen de 5 o 10 % en peso de residuos monoméricos que contienen grupos catiónicos de amonio cuaternario, p.ej. del tipo EUDRAGIT® RS o EUDRAGIT® RL, no son apropiados para las finalidades del presente invento, puesto que las resultantes composiciones farmacéuticas no son suficientemente resistentes contra la influencia de etanol al 40 %.
En general está presente en la composición farmacéutica solamente un polímero o copolímero vinílico insoluble en agua, esencialmente neutro o un tipo de polímero de esta clase. Sin embargo, también es posible, si fuese apropiado, que dos o más polímeros o copolímeros insolubles en agua o dos o más tipos de polímeros o copolímeros de esta clase estén presentes unos junto a otros o en una mezcla.
Polímeros insolubles en agua del tipo de poli(acetato de vinilo)
Unos apropiados polímeros insolubles en agua son del tipo de polímeros de poli(acetato de vinilo) o de copolímeros derivados de los mismos.
Ejemplos de polímeros o copolímeros del tipo de poli(acetato de vinilo), insolubles en agua, son un poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat), un copolímero de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64).
Copolímeros (met)acrílicos insolubles en agua
Entre los copolímeros (met)acrílicos insolubles en agua, unos copolímeros de metacrilatos neutros o esencialmente neutros son apropiados para las finalidades del presente invento.
Copolímeros de (met)acrilatos neutros (del tipo EUDRAGIT® NE)
Unos copolímeros de metacrilatos neutros o esencialmente neutros se componen al menos en un grado de más de 95 % en peso, en particular en un grado de por lo menos 98 % en peso, de manera preferible en un grado de por lo menos 99 % en peso, en particular en un grado de por lo menos 99 % en peso, de la manera preferible en un grado de 100 % en peso, de monómeros de (met)acrilatos con radicales neutros, especialmente con radicales alquilo de C1 hasta C4.
Unos apropiados monómeros de (met)acrilatos con radicales neutros son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Se da la preferencia al metacrilato de metilo, al acrilato de etilo y al acrilato de metilo.
Unos monómeros de metacrilatos con radicales aniónicos, por ejemplo ácido acrílico y/o ácido metacrílico, pueden estar presentes en unas pequeñas proporciones de menos que 5 % en peso, de manera preferiblemente de no más que 2 % en peso, de manera más preferible de no más que 1 o de 0,05 a 1 % en peso.
Unos ejemplos apropiados son unos copolímeros de (met)acrilatos neutros o virtualmente neutros, que se componen de 20 a 40 % en peso de acrilato de etilo, de 60 a 80 % en peso de metacrilato de metilo y de 0 a menos que 5 % en peso, preferiblemente de 0 a 2 o de 0,05 a 1 % en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico (del tipo EUDRAGIT® NE).
Los EUDRAGIT® NE y EUDRAGIT® NM son unos copolímeros que se componen de unidades polimerizadas por radicales libres de 30 % en peso de acrilato de etilo y de 70 % en peso de metacrilato de metilo.
Un apropiado polímero insoluble en agua es un copolímero que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres, de más que 95 hasta 100 % en peso de ésteres de alquilo de C1 a C4 de ácido acrílico o de ácido metacrílico y de menos que 5 % en peso de ácido acrílico o metacrílico
Polímeros aniónicos solubles en agua
Un polímero aniónico soluble en agua en el sentido del presente invento, es un polímero que es insoluble por debajo de un pH de 5,0 y soluble por lo menos en el intervalo de desde un pH de 7,0 hasta un pH de 8,0, de manera preferible en el intervalo de valores del pH de desde 6,0 hasta 8,0, de manera sumamente preferible soluble en el intervalo de 5,5 a 8,0 en un medio tamponado apropiado, preferiblemente un medio tamponado de acuerdo con las normas de la USP o la Farmacopea Europea. La mayor parte de los polímeros que son solubles en el intervalo de
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subsección 3.3.3., no ha de ser de más que 60ºC. Este copolímero de (met)acrilato es particularmente apropiado, a causa de sus buenas propiedades de alargamiento a la rotura, para comprimir unos gránulos a la forma de tabletas.
Es adicionalmente apropiado un copolímero que se compone
de 20 a 33 % en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, de 5 a 30 % en peso de acrilato de metilo, de 20 a 40 % en peso de acrilato de etilo y de más que 10 a 30 % en peso de metacrilato de butilo y, cuando sean apropiados, de 0 a 10 % en peso de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, en donde las proporciones de los monómeros se suman hasta 100 % en peso,
con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3. (temperatura de punto central Tmg) ha de ser de 55 a 70ºC. Los copolímeros de este tipo son particularmente apropiados, a causa de sus buenas propiedades mecánicas, para comprimir gránulos a la forma de tabletas.
El copolímero antes mencionado se compone en particular de unidades polimerizadas por radicales libres
de 20 a 33, de manera preferible de 25 a 32, de manera particularmente preferible de 28 a 31 % en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, dándose la preferencia al ácido metacrílico, de 5 a 30, de manera preferible de 10 a 28, de manera particularmente preferible de 15 a 25 % en peso de acrilato de metilo, de 20 a 40, de manera preferible de 25 a 35, de manera particularmente preferible de 18 a 22 % en peso de acrilato de etilo, y de más que 10 a 30, de manera preferible de 15 a 25, de manera particularmente preferible de 18 a 22 % en peso de metacrilato de butilo,
en donde la composición de monómeros se escoge de manera tal que la temperatura de transición vítrea del copolímero sea de 55 a 70ºC, de manera preferible de 59 a 66, de manera particularmente preferible de 60 a 65 ºC.
La temperatura de transición vítrea significa. en esta conexión, en particular la temperatura de punto central Tmg de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3. La medición tiene lugar sin añadir ningún agente plastificante, con un contenido de monómeros residuales (REMO, acrónimo de residual monomer contents) de menos que 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min y bajo una atmósfera de nitrógeno.
El copolímero consiste de manera preferible desde esencialmente hasta exclusivamente 90, 95 o de 99 a 100 % de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos de proporciones que se han indicado anteriormente.
Sin embargo, es posible, sin que esto conduzca necesariamente a un perjuicio de las propiedades esenciales, que estén presentes adicionalmente unas pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a 5 % en peso, de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinil-malónico. estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.
Preparación de copolímeros de (met)acrilatos aniónicos
Los copolímeros de (met)acrilatos aniónicos se pueden preparar de una manera de por sí conocida mediante una polimerización por radicales libres de los monómeros (véanse, por ejemplo, los documentos de solicitudes de patentes europeas EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2). Un copolímero de acuerdo con el invento se puede preparar de una manera por sí conocida mediante una polimerización en emulsión por radicales libres en una fase acuosa en la presencia, preferiblemente, de agentes emulsionantes aniónicos, por ejemplo por el procedimiento descrito en el documento de patente alemana DE-C 2 135 073.
El copolímero se puede preparar por procedimientos convencionales de polimerización por radicales libres de una manera continua o discontinua (procesos por tandas) en la presencia de agentes iniciadores formadores de radicales libres y, cuando sean apropiados, de agentes reguladores para ajustar el peso molecular sin diluir, en solución, por polimerización de perlas o en emulsión. El peso molecular medio Mw (media ponderada, determinada por ejemplo midiendo la viscosidad de una solución) puede estar situado por ejemplo en el intervalo de 80 000 o 1 000 000 (g/mol). Es preferida la polimerización en emulsión en fase acuosa en la presencia de agentes iniciadores solubles en agua y de agentes emulsionantes (preferiblemente aniónicos).
En el caso de una polimerización en masa (a granel), el copolímero se puede obtener en forma sólida por trituración, extrusión, granulación o corte en caliente.
Los copolímeros de (met)acrilatos se obtienen de una manera de por si conocida mediante polimerización en masa (a granel) por radicales libres, en solución, de perlas o en emulsión. Ellos deben ser llevados, antes del tratamiento,
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habituales respectivamente de una manera conocida para una persona experta en la especialidad. Sin embargo, si hay excipientes contenidos en la capa de revestimiento, estos siempre son diferentes de los ingredientes esenciales, los cuales son los polímeros de la mezcla de polímeros, el lubricante inerte no poroso, el compuesto celulósico neutro y el emulsionante. A diferencia de los ingredientes esenciales, los cuales son los polímeros de la mezcla de polímeros, el lubricante inerte no poroso, el compuesto celulósico neutro y el emulsionante, los excipientes adicionales no son críticos para el invento. Los excipientes adicionales no contribuyen a los efectos beneficiosos del invento. De forma preferible, la cantidad de excipientes adicionales en la capa de revestimiento es inferior a 5 % en peso, de manera más preferible inferior a 2 % en peso, calculada sobre el peso en seco de la capa de revestimiento total. De la manera más preferible, no hay excipientes adicionales en la capa de revestimiento.
Unos excipientes habituales en farmacia, ocasionalmente citados también como aditivos habituales, se añaden a la formulación del invento, preferiblemente durante la producción de los gránulos o polvos. Desde luego, es siempre necesario que todos los excipientes o aditivos habituales empleados sean toxicológicamente aceptables y usables en particular en medicamentos sin ningún riesgo para los pacientes.
Estas cantidades empleadas y el uso de excipientes habituales en la farmacia para revestimientos o estratificaciones de medicamentos son familiares para un profesional experto. Ejemplos de posibles excipientes o aditivos habituales en farmacia son agentes de liberación, pigmentos, agentes estabilizadores, agentes antioxidantes, agentes formadores de poros, agentes promotores de la penetración, agentes de brillo, sustancias aromatizantes o sustancias saboreantes. Ellos sirven como medios auxiliares de tratamiento y están destinados a asegurar un proceso de producción confiable y reproducible y una buena estabilidad a largo plazo, o ellos consiguen unas propiedades ventajosas adicionales en la forma farmacéutica. Ellos son añadidos a las formulaciones de polímeros antes del tratamiento y pueden influir sobre la permeabilidad de los revestimientos, siendo posible utilizar esto cuando sea apropiado como parámetro de control adicional.
Pigmentos:
Como ya se ha mencionado, se pueden utilizar pigmentos en la capa de revestimiento con la función de lubricantes inertes no porosos para fomentar la resistencia frente a la influencia del etanol. Si se añaden adicionalmente pigmentos como excipientes, los cuales no contribuyen al invento, estos se pueden añadir a un revestimiento superior sobre la capa de revestimiento para obtener cierta coloración. Los pigmentos que se han de utilizar con la función de lubricantes inertes no porosos en la capa de revestimiento o como excipientes que no contribuyen a la invención son por lo general, obviamente, atóxicos y adecuados para fines farmacéuticos. En lo que concierne a esto véanse también, por ejemplo las citas de: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel (Colorantes para alimentos) Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nº 4, página 156 (1978); y Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.
Ejemplos de pigmentos son amarillo anaranjado, laca de rojo de cochinilla, pigmentos coloreados basados en alúmina o colorantes azoicos, colorantes de ácidos sulfónicos, amarillo anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), índigo carmín (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), amarillo de quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2) y verde brillante ácido (E 142, C.I. 44090, FD&C Green S).
Los números E indicados para los pigmentos se refieren a una numeración EU (europea). En lo concerniente a esto véase también, la cita “Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe for Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nº 4, página 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980. Los números FD&C se refieren a la aprobación en alimentos, fármacos y cosméticos por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA) descritos en: U.S. Food and Drug Administration, Centro para Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colorantes: Código de Reglamentaciones Federales -Título 21, Reglamentaciones para Aditivos de Colorantes, parte 82, Lista de Colorantes Certificados Numerados Provisionalmente y Especificaciones (CFR 21 parte 82).
Agentes plastificantes
Unos aditivos adicionales pueden ser también agentes plastificantes. Unos agentes plastificantes se pueden añadir de manera favorable a la capa de revestimiento. Las cantidades usuales están situadas entre 0 y 50, de manera preferible entre 5 y 20, % en peso, basado, por ejemplo, en el copolímero de (met)acrilato de la capa de revestimiento de capa. De manera preferible, no se añaden agentes plastificantes a la capa de revestimiento.
Los agentes plastificantes pueden influir sobre la funcionalidad de la capa de polímeros, dependiendo del tipo (lipófilo o hidrófilo) y de la cantidad añadida. Los agentes plastificantes consiguen, mediante una interacción física con los polímeros, una reducción en la temperatura de transición vítrea y favorecen la formación de películas, dependiendo de la cantidad añadida. Unas sustancias apropiadas tienen usualmente un peso molecular comprendido entre 100 y 20 000 y comprenden uno o más grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino.
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Ejemplos de agentes plastificantes apropiados son citratos de alquilo, ésteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y poli(etilen glicoles) de 200 a 12 000. Unos agentes plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC), acetil citrato de trietilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS). Se deberán mencionar adicionalmente unos ésteres que usualmente son líquidos a la temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se usan preferiblemente los ésteres de ácido cítrico y de ácido sebácico.
La adición de los agentes plastificantes a la formulación se puede llevar a cabo de una manera conocida, de manera directa, en solución acuosa o después de un tratamiento previo de la mezcla. También es posible emplear mezclas de agentes plastificantes.
Adición de un compuesto celulósico neutro en el revestimiento
La capa de revestimiento contiene además de 1 a 35 % en peso, de manera preferible 2 – 30 % en peso, de manera más preferible 5 -25 %, que se calcula sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros (compuestos i) y ii)), de por lo menos un compuesto celulósico neutro. El compuesto celulósico neutro es un derivado neutro de la celulosa y puede ser, de forma preferible, un éter etílico o un éter metílico de la celulosa. De manera más preferible, los compuestos celulósicos neutros son hidroxietilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Adición de emulsionantes en el revestimiento
Los inventores han descubierto que la adición de uno o más emulsionantes en el revestimiento al parecer mejora la resistencia de la composición farmacéutica indirectamente. Se supone que la presencia de un detergente en la suspensión de pulverización fomenta que el proceso de formación de la película sea más completo. Al parecer una película más completa es más resistente frente a la influencia del etanol que una película que se haya formado sin la presencia de cierta cantidad de un emulsionante en el revestimiento. Se supone que una película que se haya formado sin la presencia de ciertas cantidades de un emulsionante en el revestimiento será un poco más porosa que una película que se haya formado en presencia del emulsionante. Por consiguiente, la acción de un emulsionante en el proceso de formación de la película, aunque no se comprende realmente, puede ser similar aunque no idéntica al efecto de los procesos de curado aplicados a gránulos revestidos. Además, resulta sorprendente que al parecer no existe ninguna influencia ni cambios negativos en el perfil de liberación en sí tanto si hay etanol presente en el medio como si no lo hay.
La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con el presente invento puede contener además, por consiguiente, de 2 a 20 % en peso, de forma preferible de 5 a 15 % en peso, que se calcula sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros (compuestos i) y ii)), de por lo menos un emulsionante, de forma preferible un emulsionante no iónico.
De forma preferible, el emulsionante es un derivado polioxietilenado de un éster de sorbitán.
De forma más preferible, el detergente es monooleato de sorbitán polioxietilenado (monooleato de polietilenglicolsorbitán, número de registro CAS 9005-65-6, por ejemplo, Tween® 80).
Estabilidad durante el almacenamiento mejorada
Sorprendentemente, no se ejerce ninguna influencia en la estabilidad durante el almacenamiento cuando se utiliza o bien el compuesto celulósico o el emulsionante solo en la composición farmacéutica. En este caso, la estabilidad durante el almacenamiento se mantiene aceptable, lo cual significa que todavía se pueden mejorar. Sin embargo, cuando el compuesto celulósico y el emulsionante se utilizan conjuntamente, la estabilidad durante el almacenamiento mejora en gran medida y se puede calificar de excelente.
Uso
La composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH, de acuerdo con el invento, se puede usar para reducir el riesgo de liberación aumentada del ingrediente activo farmacéutico incluido después de una ingestión por vía oral por consumo simultáneo o subsiguiente de bebidas que contienen etanol (uso indebido).
Ejemplos
Métodos
Fármaco modelo
Los estudios se realizan usando metoprolol como un fármaco modelo.
Estudios de disolución
Unos gránulos revestidos se ensayaron de acuerdo con
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USP 28-NF23, capítulo general <711>, Disolución, para las dos primeras horas en fluido gástrico simulado de pH 1,2 y después en medio tamponado de pH 6,8.
Parámetros de disolución:
Aparato: USP tipo-I (cesta) RPM: 100/min Temperatura: 37,5 ± 0,5 ºC Volumen de disolución: 500 ml Volumen de retirada: 5 ml retirados manualmente usando una pipeta, sin reposición del medio. Modo de detección: HPLC
Medio de disolución 1:
Fluido gástrico simulado de pH 1,2 (Farmacopea Europea = EP)
Medio de disolución 2:
Fluido gástrico simulado de pH 1,2 (Farmacopea Europea = EP) con 40% (v/v) de etanol
Medio de disolución 3:
Una solución salina tamponada con fosfato de pH 6,8, (Farmacopea Europea = EP)
Medio de disolución 4:
Solución salina tamponada con fosfato de pH 6,8, EP con 40 % v/v de etanol -0,9 g de KH2PO4, 1,8 g de K2HPO4, 7,65 g de NaCl con 540 ml de agua D.M. y 360 ml de alcohol.
Copolímeros
El EUDRAGIT® NE es un copolímero que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres de 30 % en peso de acrilato de etilo y de 70 % en peso de metacrilato de metilo.
El EUDRAGIT® FS es un copolímero que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres de 25 % en peso de metacrilato de metilo, de 65 % en peso de acrilato de metilo y de 10 % en peso de ácido metacrílico.
Detalles de formulación
Se cargan núcleos (esfera de azúcar, nonpareilles) de 1700 – 2000 micras con metoprolol en un procesador de lecho fluidizado utilizando pulverización inferior. Se utiliza polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) como aglutinante. Se recubren 900 g de núcleos nonpareilles con 270 g de metoprolol unido en 80 g de aglutinante (Kollidon® K25).
Preparación de la suspensión de revestimiento:
Unas dispersiones de EUDRAGIT® se mezclan en, un recipiente apropiado aplicando una suave agitación. Unos lubricantes y diferentes polímeros son disueltos o dispersados en agua aplicando altas fuerzas de cizalladura.
La suspensión de un lubricante es vertida dentro de la dispersión de EUDRAGIT® aplicando una suave agitación. La agitación se continúa a lo largo de todo el proceso de revestimiento.
Proceso de revestimiento:
Gránulos estratificados con fármacos se revistieron con diferentes suspensiones de revestimiento en un aparato de lecho fluidizado en condiciones apropiadas, es decir una velocidad escasa de atomización de aproximadamente 10 -20 g/min de suspensión de revestimiento por kg de núcleos y una temperatura del lecho de aproximadamente 25 – 28 ºC. Después del revestimiento, los gránulos se fluidizan a 50 oC durante una hora en un procesador de lecho fluidizado. Se utiliza talco micronizado como excipiente. Los gránulos revestidos tienen un diámetro medio de aproximadamente 3.000 µm.
Estabilidad durante el almacenamiento
Se considera que la estabilidad durante el almacenamiento es aceptable cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa mediante un valor f2 de similitud de 50 o superior pero inferior a 60. Se considera que la estabilidad durante el almacenamiento es satisfactoria cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa mediante un valor f2 de 60 a 100.
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