ES2537652T3 - Compuestos para el tratamiento de la Dislipidemia y enfermedades relacionadas - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de la Dislipidemia y enfermedades relacionadas Download PDF

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Harikishore Pingali
V. V. M. Sairam Kalapatapu
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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica en el que 'HET'representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico; 'X' representa los grupos seleccionados desde (CH2)n, n >= 0 a 3; R1 representa grupos de alquilo, cicloalquilo o arilo lieneales o ramificados (C1-C6); 'Y'representa i) el grupo NR3 R4, en el que ' R3' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi lineales o ramificados (C1-C6), cada uno de los cuales pueden ser sustituidos adicionalmente y 'R4' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo lineales o ramificados H, C(1-6), cada de los cuales puede ser sustituido adicionalmente; ii) los grupos donde 'P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que R5 representa H, C (1-6) grupos alquilo o cicloalquilo lineales o ramificados; 'm' representa números enteros de l a 3; y 'Z' representa NR3R4 o los grupos i) en que R3, R4 y P son tal como se definen anteriormente

Description

DESCRIPCIÓN
o
o
Método B
Campo de la invención
Método A
imagen1
Método F
La presente descripción se refiere a compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica 5
Método C
Método D
imagen2
Método H
Método G
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
Método E
Método I
Método J
Método K
Gly 257 C=O...HN de amida fijado a dioxano
Gly 291 NH...O de dioxano
Lys 222 NH O=C fijado a dioxano
Lys 222 NH O=C fijado a dioxano
Antecedentes de la invención
Lys 222 NH O=C fijado a Piperidina
Los niveles altos de colesterol LDL en el plasma aumentan el riesgo cardiovascular y la reducción en los 10 niveles de LDL reduciría el riesgo de CDV en un porcentaje similar (PNAS, 2009, 106, 9546-9547). La depuración de colesterol LDL del plasma es a través de la acción de los receptores de LDL en el hígado, y los receptores de LDL son glicoproteínas de la superficie celular que se unen a la apolipoproteina B 100 (apoB l00) en partículas de LDL con alta afinidad y median su captación endocítica (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561 - 10570). El defecto en la depuración hepática de colesterol y los niveles 15 elevados de colesterol LDL en plasma como resultado de las mutaciones causan hipercolesterolemia familiar. Dichas mutaciones se identifican en el receptor de LDL humano y más tarde en la apolipoproteína-B (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419). Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones en el gen de tipo 9 de convertasa de proproteína subtilisina/kexina (PCSK9) representan una tercera clase de mutaciones asociadas con hipercolesterolemia autosómica 20 dominante (ADH). Abifadel et al en 2003 descubrieron el PCSK9 como el tercer gen implicado en la hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH) (Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434). Varias mutaciones con cambio de sentido (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) están asociadas con la hipercolesterolemia y la aterosclerosis prematura (J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343). Las mutaciones de pérdida de función (R46L, L253F, A433T) conducen a la 25 abundancia del receptor elevado, la mejora de la depuración de colesterol LDL de la circulación y reducen el riesgo cardiovascular (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419).
Gly 259 C=O...HN de hidroxilamina
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Asp 186 C=O...HO de hidroxilamina Asp 186 O...HN de hidroxilamina
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Enlaces H
Resultado G
Ejemplo no.
% Inhibición PCSK9
Concentración (µM)
Ejemplo no.
% Inhibición PCSK9
Concentración (µM)
Ejemplo no.
% Inhibición PCSK9
Concentración (µM)
Ejemplo no.
% Inhibición PCSK9
Concentración (µM)
Ejemplo no.
Concentración (µM)
% Inhibición PCSK9
Ejemplo no.
% Inhibición PCSK9
Concentración (µM)
Ejemplo no.
Ejemplo no.
Respuesta relativa (RU)
Ejemplo no.
% de Cambio en LDL-C
Ejemplo no.
% de Cambio en LDL-C
Ejemplo no.
% de Cambio en relación con Control Vehícular
Ejemplo no.
% de Cambio en relación con Control Vehícular
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El PCSK9 pertenece a la familia subtilisina de las serina proteasas y su estructura de proteína consiste en un prodominio, dominio catalítico, y un dominio terminal C rico en cisteína/histidina (Structure, 2007, 1 5, 30 545-552). A diferencia de otras proproteínas convertasas, en el que el prodominio está más proteolíticamente procesado para activar la proteasa serina, el prodominio de PCSK9 secretado permanece intacto y bien enlazado. Dentro del retículo endoplásmico el PCSK9 se somete a un proceso autocatalítico que resulta en la liberación de prodominio -14 kDa que permanece asociado con los dominios catalíticos/terminales C, en el que el prodominio sirve como chaperona plegada y como inhibidor 35 de la actividad enzimática (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561 - 10570).
Está bien documentado que el factor de crecimiento epidérmico del tipo repetición A (EGF-A) de LDLR interactúa con PCS 9 principalmente con los residuos 367-381.
Este punto de interacción EGF-A se encuentra >20 A desde el punto catalítico de PCSK9. Una vez que 40 EGF-A y PCSK9 interactúan forman un complejo PCSK9-LDLR que entra en la vía endosomal y por lo tanto se impide el reciclaje LDLR que conduce a la degradación de LDLR. Los mecanismos moleculares detallados que explican la asociación de LDLR y PCS 9 y la degradación de LDLR no están muy claros (Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330). Debido a la inhibición de reciclaje LDLR, el número de receptores de LDL en la superficie celular se reduce y esto aumenta los niveles de LDL en plasma (PNAS, 45 2009, 106, 9546-9547).
Existe información sobre distintos planteamientos para inhibir PCSK9, incluyendo el silenciamiento génico por siRNA o oligonucleótidos antisentido, la supresión de interacciones proteína-proteína de mAB de o mediante péptidos; todas las estrategias anteriormente mencionadas han mostrado una reducción del 50 colesterol LDL que puede ser una terapia eficaz para el tratamiento de la hipercolesterolemia (Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2008, 105. I 191 5-I 1920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9.820 - 9.825).
Hay muchos informes que citan la ventaja de contar con un inhibidor de molécula pequeña para PCSK9 55 (Drug News Perspect 21 (6), julio / agosto de 2008, 323-330; PNAS, 106 (24), 9546 - 9547, 2.009; Curr Ateroscler Rep 2010) 12:308-315 etc.).
Desde entonces, muchos investigadores se han esforzado en descubrir inhibidores de moléculas pequeñas de PCSK9. Las moléculas pequeñas dirigidas a PCSK9 parecían difíciles porque, la degradación de LDL-R de PCSK9 es una interacción proteína-proteína y el proceso es independiente de 60 la actividad proteolítica de PCSK.9 (Lou, K.-J. SciBX 2 (22); doi: 10.1038/scibx.2009.895 y las respectivas
referencias). A la luz de los informes anteriormente mencionados, hemos planteado la hipótesis de que la unión de pequeñas moléculas al sitio catalítico de PCSK9 podría afectar alostéricamente la unión de PCSK9 con LDL-R. Utilizando estudios de acoplamiento silico hemos diseñado compuestos que pueden unirse al sitio catalítico de PCSK9. Dichas moléculas que se han mencionado en los ejemplos han demostrado unión de SPR, potencia in vitro (ELISA) y eficacia in vivo como una prueba de concepto. 5
La solicitud no. US 2009/0275053 titulada “Cell based PCSK9 Screening Assay” describe un sistema de ensayo de inhibición de actividad de PCSK9, así como kits, composiciones y métodos. Más específicamente, la solicitud muestra que los ensayos utilizados en la técnica tienen un alto índice positivo falso como consecuencia de las moléculas no específicas que generalmente inhiben la secreción de 10 proteínas desde las células, por ejemplo, compuestos que afectan la viabilidad, la transcripción, la traducción o el tráfico de células.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El objetivo principal de la presente descripción es proporcionar compuestos de la fórmula (I) o sus sales 15 farmacéuticamente aceptables y el uso farmacéutico de los mismos para el tratamiento de enfermedades de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas adecuadas.
Las realizaciones anteriores y otros se describen a continuación. 20
DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA
La figura 1 es una representación de modelo tridimensional de PCSK9 en posición fija con el Ejemplo 47. El modo de unión del ligando se muestra con superficie electrostática en la proteína PCSK9.
25
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, la presente descripción se refiere a compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, regioisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen en que
30
'ΗΕΤ' representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico;
Cuando se sustituyen los grupos 'HET', los sustituyentes representan uno o más grupos seleccionados 35 entre hidrógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo(C1-C6). En una realización preferida, la sustitución en 'HET' se selecciona a partir de grupos de alquilo, arilo o heteroarilo lineales o ramificados (C1-C6);
'X' representa los grupos seleccionados entre (CH2)n, O (CH2)n, S (CH2)n, SO (CH2)n, SO2 (CH2)n o NR2 40 (CH2)n en que R2 representa H, C (1-6) alquilo lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo, en el que el grupo alquilo o cicloalquilo puede ser sustituido además con uno o más grupos tal como se describe más adelante y n = 0 a 3;
'R1' representa alquilo lineal o ramificado C (1-6) alquilo, o grupos adecuados seleccionados a partir de 45 grupos de cicloalquilo, arilo;
Ύ 'representa NR3 R4 donde R3 representa, grupos de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi C (1-6) 50 lineales o ramificados, cada uno de los cuales puede ser sustituido además con uno o más grupos de los descritos a continuación y R4 representa grupos de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo H, C (1-6) lineal o ramificado, cada uno de los cuales puede ser sustituido adicionalmente con uno o más grupos de los descritos a continuación;
55
Ύ 'representa los grupos
donde 'P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que R5 representa H, C (1-6) grupos alquilo o cicloalquilo lineales o ramificados; 'm' representa números enteros de l a 3; y 'Z' representa NR3R4 o los grupos o
5
en que R3, R4 y P son tal como se definen anteriormente;
Cuando se sustituye cualquiera de los grupos mencionados en la memoria descriptiva, los sustituyentes 10 en cada caso pueden ser seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, oxo, halo, tiol, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados a partir de amidino, alquilo, haloalquilo , perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicloxi, 15 heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados como por ejemplo ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, cicloalquiltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, 20 heteroarilsulfonilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, arilsulfonilamino. heterociclilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, cicloalquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, heterociclilsulfoniloxi, heteroarilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, amino hidroxilo, derivados de sulfinilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados; 25
Cuando los sustituyentes en ΉΕΤ se sustituyen adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, derivado de sulfanilo, derivados de sulfinilo, derivados de sulfonilo, grupos sulfoniloxi;
30
El término "heterociclilo" o grupo "heterocíclico" utilizado ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de radicales adecuados, ya sean saturados, parcialmente saturados o insaturados, aromáticos o no aromáticos, mono, bi o tricíclicos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En una realización preferida, los grupos heterociclilo se seleccionan entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-35 oxopiperidinilo, 4- oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2- oxomorfolinil, azepinilo, diazepinilo, oxapinil, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, pirazolopirimidonil, azaquinazolinoil, tienopirimidonil, quinazolonil, pirimidonil, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonil, tieno piperidinilo, y similares; 40
El término grupo "heteroarilo" o "heteroaromático" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona entre radicales heterocíclicos aromáticos simples o condensados mono, bi o tricíclicos adecuados, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. En una realización preferida, los grupos heteroaromáticos se seleccionan entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 45 oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolil, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ptalazinil, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y similares. 50
Los ΉΕΤ ' preferidos se seleccionan entre los grupos de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2- oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, inil Morfol, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinil, azepinilo, diazepinilo, oxapinil, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo,
dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, pirazolopirimidonil, azaquinazolinoil, tienopirimidonil, quinazolonil, idonil pirim, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonil, tieno piperidinilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoiyi, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, 5 pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, grupos piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, phtalazynil, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
Los diversos grupos, radicales y sustituyentes utilizados en cualquier parte de la especificación se 10 describen en los párrafos siguientes.
- El grupo "alquilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a seis carbonos, seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, tert-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; 15
- El grupo "alquenilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical que contiene de dos a seis carbonos, más preferentemente grupos seleccionados entre vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3 -pentenilo, 4-pentenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y similares; el grupo "alquenilo" incluye dienos y trienos de cadenas lineales y ramificadas; 20
- El grupo "alquinilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical lineal o ramificado que contiene de dos a seis átomos de carbono, más preferiblemente tynil, 1-propinilo, 2-propinilo, 1–butinilo, 2-butinilo , 3-butinilo, 1 - pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinil, y similares. 25
El término "alquinilo" incluye di- y tri-inos;
- El grupo "cicloalquilo", o "alicíclico" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical cíclico que contiene tres a seis carbonos, más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; El término "bicicloalquilo" significa más de un 30 grupo cicloalquilo fusionados;
- El grupo "cicloalquenilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona preferiblemente a partir de ciclopropenilo, 1 -ciclobutenil, 2-cilobutenil, 1 - ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1 -ciclohexenil, 2-ciclohexenilo, 3- ciclohexenilo y similares; el término "bicicloalquenilo" 35 significa más de un grupo cicloalquenilo fusionado;
- El grupo "alcoxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de grupos que contienen un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados de metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, 40 n-butoxi, t-butoxi , iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares;
- El grupo "cicloalcoxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical que contiene de tres a siete átomos de carbono cíclico, más preferiblemente ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares; el término "bicicloalquiloxi" significa más 45 de un grupo cicloalquilo fusionado;
-El grupo "alquenoxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de grupos que contienen un radical alquenilo, tal como se ha definido anteriormente, unido a un átomo de oxígeno, más preferiblemente seleccionado entre viniloxi, aliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi 50 y similares;
- El grupo "haloalquilo" se selecciona a partir de un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, sustituido adecuadamente con uno o más halógenos; como por ejemplo perhaloalquilo, más preferentemente, perfluoro (C1- C6) alquilo tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 55 difluoroetilo, trifluoroetilo, mono o polihalo metilo sustituido, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo;
- El grupo "haloalcoxi" se selecciona a partir de un haloalquilo apropiado, tal como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados a partir de fluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y similares; 60
-El grupo "perhaloalcoxi" se selecciona a partir de un radical perhaloalquilo adecuado, tal como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferiblemente grupos seleccionados de tri fluorometoxi, tri fluoroetoxi, y similares;
65
-El grupo "arilo" o "aromático" que se utiliza solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un sistema aromático apropiado que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos anillos
pueden estar unidos juntos de forma colgante o pueden estar condensados, más preferiblemente los grupos se seleccionan entre fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenil, y similares;
-El grupo "ariloxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de grupos que contienen un radical arilo, tal como se ha definido anteriormente, unido directamente a un 5 átomo de oxígeno, más preferiblemente grupos seleccionados de fenoxi, naftiloxi, tetrahidronaphtiloxi, bifeniloxi, y similares;
-Los grupos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterocicloxi", y "heterocililalcoxi" se seleccionan a partir de grupos de heteroarilo heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililalquil adecuados respectivamente, tal como 10 se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno;
-El grupo "acilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical que contiene de uno a ocho carbonos, más preferentemente seleccionado a partir de formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares, que 15 puede ser sustituido;
-El grupo "aciloxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo acilo adecuado, tal como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente dichos grupos se seleccionan a partir de acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, 20 iso-butanoiloxi , benzoiloxi y similares;
-El grupo "acilamino" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo acilo adecuado tal como se ha definido anteriormente, unido a un radical amino, más preferiblemente dichos grupos se seleccionan a partir de CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, 25 C4H9CONH, C6H5CONH y similares, que puede ser sustituido;
-El grupo "amino monosustituido" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo amino sustituido con un grupo seleccionado a partir de los grupos (C1- C6) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o arilalquilo tal como se ha definido anteriormente, más 30 preferentemente dichos grupos se seleccionana partir de metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y similares;
-El grupo “amino disustituido” que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo amino, sustituido con dos radicales que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir 35 de grupos (C1-C6) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o arilalquilo, tal como se ha definido anteriormente, más preferiblemente los grupos se seleccionan a partir de dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, amino fenilmetil y similares;
-El "arilamino" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo arilo, 40 tal como se ha definido anteriormente, unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno, más preferiblemente los grupos se seleccionan a partir de fenilamino, naftilamino, N-metilo anilino y similares;
El grupo "oxo" o "carbonilo" que se utiliza solo (-C = O-) o en combinación con otros radicales como por 45 ejemplo alquilo descritos anteriormente, por ejemplo, "alquilcarbonilo", denota un radical carbonilo (-C = O-) sustituido con un radical alquilo descrito anteriormente como por ejemplo acilo o alcanoilo; el grupo "ácido carboxílico", utilizado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COOH, e incluye derivados del ácido carboxílico como por ejemplo ésteres y amidas;
50
-El grupo "éster" que se utiliza solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COO-, e incluye derivados de ácido carboxílico, más preferentemente las fracciones de éster se seleccionan a partir de alcoxicarbonilo, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares, que puede ser opcionalmente sustituido; grupo ariloxicarbonilo como por ejemplo fenoxicarbonilo, naptioxicarbonil, y similares, que puede ser opcionalmente sustituido; el grupo aralcoxicarbonilo como por ejemplo 55 benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naptilmetoxicarbonil, y similares, puede ser opcionalmente sustituido; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, donde el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente y puede ser opcionalmente sustituido; heterocicliloxicarbonilo, en el que el grupo heterocíclico, tal como se ha definido anteriormente, puede ser opcionalmente sustituido;
60
-El grupo "amida" que se utiliza solo o en combinación con otros radicales, representa un radical aminocarbonilo (H2N-C = O), en el que el grupo amino es mono- o di- sustituido o no sustituido, más preferiblemente los grupos se seleccionan a partir de amida de metilo, amida de dimetilo, acetato de amida, amida de dietilo, y similares;
65
-El grupo "aminocarbonilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se puede seleccionar a partir de 'aminocarbonilo', 'aminocarbonilalquilo","n-alquilaminocarbonilo","N-
arilaminocarbonilo","Ν, Ν-dialquilaminocarbonilo","N- alquil-N-arilaminocarbonilo","N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo", y "N-alquil- N-hidroxiaminocarbonilalquilo", y cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
Los términos "N-alquilaminocabonil" y "Ν, Ν-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo, tal como se define anteriormente, que han sido sustituidos con un radical alquilo y dos radicales alquilo, 5 respectivamente. Los preferidos son el "alquilaminocarbonilo inferior" que tiene radicales alquilo inferiores tal como se ha descrito anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N- arilaminocarbonilo" denotan amiocarbonil radicales sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo, y un radical arilo.
El término "aminocarbonilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo; 10
-El grupo "hidroxialquilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, sustituido con uno o más radicales hidroxi, más preferiblemente los grupos se seleccionan a partir de hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo , hidroxihexilo y similares; 15
-El grupo "aminoalquilo" utilizado solo o en combinación con otros radicales, denota una fracción (-NH2) de amino unido a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que puede ser sustituido, como por ejemplo mono- y di-aminoalquilo sustituido. El término "alquilamino" que se utiliza en el presente documento, solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquilo, tal como se ha definido 20 anteriormente, unido a un grupo amino, que puede ser sustituido, como por ejemplo mono- y di-alquilamino sustituido;
-El grupo "alcoxialquil" utilizado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, tal como se define anteriormente, unido a un grupo alquilo tal como se define anteriormente, más 25 preferentemente los grupos se pueden seleccionar entre metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares;
-El grupo "alquiltio" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un sustituyente monovalente lineal o ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo tal como se ha 30 definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre del átomo de azufre, más preferiblemente los grupos se pueden seleccionar entre metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares o alquiltio cíclico seleccionado entre ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares, que puede ser opcionalmente sustituido;
35
-El grupo "tioalquilo" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, unido a un grupo de fórmula –SR’ donde R' representa un grupo hidrógeno, alquilo o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y similares, y puede ser opcionalmente sustituido.
40
-El grupo "ariltio" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo que comprende un arilo tal como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre del átomo de azufre, más preferentemente los grupos se pueden seleccionar entre feniltio, naftiltio, tetrahidronaftiltio, indanetio, bifeniltio, y similares;
45
-El grupo "heterocicliltio" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo que comprende un heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre del átomo de azufre, más preferentemente los grupos se pueden seleccionar entre aziridiniltio, azetidiniltio, pirrolidiniltio, imidazolidiniltio, piperidiniltio, piperaziniltio, 2- oxopiperidiniltio, 4-oxopiperidiniltio, 2-oxopiperaziniltio, 3- oxopiperaziniltio, morfoliniltio, 50 tiomorfoliniltio, 2-oxomorfoliniltio, azepiniltio, diazepiniltio, oxapiniltio, tiazepiniltio, oxazolidiniltio, tiazolidiniltio, dihidrotiophenetio, dihidropirantio, dihidrofurantio, dihidrotiazoletio, benzopiraniltio, benzopiranoniltio, benzodihidrofuraniltio, benzodihidrotieniltio, pirazolopirimidoniltio, azaquinazolinoiltio, tienopirimidoniltio, quinazoloniltio, pirimidoniltio, benzoxaziniltio, benzoxazinoniltio, benzotiaziniltio, benzotiazinoniltio, tieno piperidiniltio y similares; 55
-El grupo "heteroariltio" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo que comprende un heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre del átomo de azufre, más preferentemente los grupos se pueden seleccionar entre piridiltio , tieniltio, furiltio, pirroliltio, oxazoliltio, tiazoliltio, isotiazoliltio, 60 imidazoliltio, isoxazoliltio, oxadiazoliltio, tiadiazoliltio, triazoliltio, tetrazoliltio, benzofuraniltio, benzotieniltio, indoliniltio, indoliltio, azaindoliltio, azaindoliniltio, pirazolopirimidiniltio, azaquinazoliniltio, piridofuraniltio, piridotieniltio, tienopirimidiltio, quinoliniltio, pirimidiniltio, pirazoliltio, quinazoliniltio, piridaziniltio, triaziniltio, benzimidazoliltio, benzotriazoliltio, ptalaziniltio, naftilidiniltio, puriniltio, carbazoliltio, fenotiaziniltio, fenoxaziniltio, benzoxazoliltio, benzotiazoliltio y similares; 65
-El grupo "alcoxicarbonilamino" utilizado solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo alcoxicarbonilo adecuado, como se define anteriormente, unido a un grupo amino, más preferiblemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y similares;
-Los grupos "aminocarbonilamino", "alquilaminocarbonilamino" y "dialquilaminocarbonilamino" que se 5 utilizan solos o en combinación con otros radicales, son un grupo carbonilamino (-CON H2), unido a un grupo amino (NH2), alquilamino o dialquilamino, respectivamente, donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
-El grupo "amidino" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo -10 C (= NH) -NH2 radical; el grupo "alquilamidino" representa un radical alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, unido a un grupo amidino;
- El grupo "alcoxiamino" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo alcoxi apropiado tal como se define anteriormente, unido a un grupo amino; 15
- El grupo "hidroxiamino" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa una fracción de -NHOH, y puede ser opcionalmente sustituido con grupos adecuados seleccionados de entre los descritos anteriormente;
20
-El grupo "sulfinilo " o "derivados de sulfinilo " que se utiliza solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo bivalente, -SO- o RxSO, donde Rx es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido seleccionado entre los descritos más arriba;
-El grupo "sulfonilo" o "derivados de sulfonas" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros 25 radicales, con otros términos como por ejemplo alquilsulfonilo, representa un radical divalente -SO2-, o RxSO2-, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente. Más preferiblemente, los grupos se pueden seleccionar a partir de "alquilsulfonilo" donde los radicales alquilo adecuados, seleccionados a partir de los definidos anteriormente, están unidos a un radical sulfonilo, como por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y similares, "arilsulfonilo" en el que un radical arilo, tal como se definido 30 anteriormente, está unido a un radical sulfonilo, tal como fenilsulfonilo y similares;
-El grupo "sulfanilo" o "derivados de sulfanilo " que se utiliza solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo bivalente, -S- o RxS, donde Rx es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, seleccionado a partir de los descritos más arriba; 35
-el grupo "sulfoniloxi" que se utiliza ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos como por ejemplo alquilsulfoniloxi, representa un radical divalente -SO2-O-, o RxSO2-O-, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente. Más preferiblemente, los grupos se pueden seleccionar a partir de "alquilsulfoniloxi" donde los radicales alquilo adecuados, seleccionados de los definidos anteriormente, se 40 unen a un radical sulfonilo, como por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y similares,"arilsulfoniloxi" en el que un arilo radical, tal como se define anteriormente, está unido a un radical sulfoniloxi, como por ejemplo fenilsulfoniloxi y similares.
Los grupos y sustituyentes adecuados en los grupos se pueden seleccionar a partir de aquellos descritos 45 en cualquier parte de la especificación.
Los compuestos particularmente útiles se pueden seleccionar a partir de
N- (benciloxi) -2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; 50
N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; 55
2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano-2- 60 carboxamida; (2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2-il) (piperidin l - il) metanona; 65
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona;
(1, 1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- ((5-metil-2-pheniloxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;
2-metil-5 - ((2-feniloxazol-4-il-5-metil) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil] -2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - 2-oxoetil) - 1, 3 dioxano -2-carboxamida; 5
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 -oxo-2- (-piperidin l -il) etil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 oxo-2-tiomorfolinoetil)- 1,3-dioxano – 2 carboxamida;
N- (2- (l, l -dioxidotiomorfolino) -2-oxoetil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano- 2-carboxamida; 10
2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-morfolino-3-oxipropil) -1,3-dioxano-2 - carboxamida;
2- metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) propil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino ) propil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 15
2-metil] -5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- tiomorfolinopropil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
N- (3- (l, l -dioxidotiomorfolino) -3-oxopropil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano -2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- (piperidin-l - il) propil) -1,3-dioxano- 2-20 carboxamida;
2- metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3- (4-metilpiperazin- l il) -
3- oxopropil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo- l -fenilbutan-2-il) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
N-benciloxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; 25
N-hidroxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
2-metil-5- (2- (5-metyI-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; 30
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano -2-carboxamida;
2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxane- 2-carboxamida;
(2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; (2-metil-5-c- (2- (5-35 metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin- 1-il) metanona;
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l - il) metanona;
(2-metil-5-c- (2- (5-metyI-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona; 40
(1,1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5- (2- (5-metil-2-phenilo azol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo ) amino) etil) 45 -1,3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2- (4-metil-piperazin-l-il) - 2-oxoetil) - 1, 3 -2-carboxamida dioxano;
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2- tiomorfolinoetil) -1,3-dioxane-2-carboxamida ;
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2- (piperidin l - il) etil) - 1,3- dioxano-2-50 carboxamida;
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (3-oxo-l -phenilbutan-2-il) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida ;
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - ((3-oxo-l - fenilbutan-2-il) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
N-benciloxi-2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2- carboxamida; 55
N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazoI-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; 60
2-metil-5 - (((p-tolil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano -2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2-carboxamida dioxano;
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazoI-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2-carboxamida 65 dioxano;
(2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) -1, 3-dioxano-2- carboxamida;
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida; 5
N- (benciloxi) -5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;
5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;
(5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil)) metil N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 10
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida; 15
N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 20
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -l , 3-dioxano-2-carboxamida;
2-metil-5-c- (((piridin-4-il) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N- (2-morfolino-2- oxoetil) - 1, 3-dioxano -2-25 carboxamida;
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-2--morfolino oxoetil) -1,3-dioxano-2 carboxamida;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-
2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 30
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-
2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
N-benciloxi-2-metil-5 - ((-4-metil 2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -
1, 3-dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida; 35
l - (2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) -N - ((tetrahidro 2H-piran-4-il) metil) metanamina;
(2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxan-2-il) (morfolino) metanona
(2-metil-5-c- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5-t- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil]) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona; 40
5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-5-c- (3- (10H-fenotiazin-10-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;
N- (benciloxi) -5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida;
N- (hidroxi) -5-c- ((3- (terc-butil) -L - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxane- 2-carboxamida;
N- (hidroxi) -5- (3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida; 45
5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1, 3-dioxano-2-carboxamida;
5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-oxo-2- (((tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
(5 - ((3- (terc-butil) -1 - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 50
5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
(5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin- 1-il) metanona;
N- (benciloxi) -5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida; 55
N- (benciloxi) -5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil- 1, 3- dioxano-2-carboxamida;
(5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
(5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 60
5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
(5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-1- il) 65 metanona;
(5 -t- (2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona;
N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((5-metil-2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida; 5
N-hidroxi-2-metil-5-t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
(2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;
(2-metil-5 - t ((5-metil -2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan- 2-il) (morfolino) metanona;
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida; 10
2-metil-5 - t ((4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il-2- 5-metil) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
Los nuevos compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando las reacciones y técnicas tal como se muestra en el esquema a continuación y como se describe en esta sección. Las reacciones se 15 realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se efectúan. Los expertos en la técnica entenderán que la naturaleza y el orden de las etapas sintéticas presentadas se pueden variar con el propósito de optimizar la formación de los compuestos de la presente invención. También se apreciará que uno o más de los reactivos se pueden proteger y desproteger para una síntesis sencilla mediante técnicas conocidas para las personas expertas 20 en la técnica. También se apreciará que uno o más de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas estereoisoméricas y/o diastereoméricas. Se debe interpretar que dichos estereoisómeros y/o diastereoisómeros, así como sus antípodas ópticos entran dentro del alcance de la presente invención. También se apreciará que uno o más de estos compuestos pueden ser convertidos en sus sales y otros derivados basándose en los grupos específicos presentes en los compuestos, que pueden 25 ser bien comprendidos por las personas expertas en la técnica. También debería interpretarse que dichas sales y/u otros derivados, como pueda ser el caso, entran dentro del alcance de la presente invención.
Esquema 1: Los compuestos de la fórmula general (I) en la que todos los símbolos son tal como se definen anteriormente, se pueden preparar mediante reacciones esbozadas en el Esquema 1 a 30 continuación que comprende:
Método A: Los compuestos de la fórmula (IV) en la que 'HET' y 'X' son tal como se definen anteriormente 35 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (II) donde "L” es un grupo saliente adecuado y 'HET' y 'X' son tal como se definen anteriormente con malonato de dietilo (III) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaH, NaOH, KOH, KOt-Bu y similares) en un disolvente
apropiado tal como THF, DMF, tolueno, dioxano, sulfóxido de dimetilo y similares, o sus mezclas adecuadas. La reacción puede llevarse a cabo a las temperaturas que van desde 20 ° C hasta el punto de ebullición del/de los disolvente (s) utilizado(s). La reacción puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte. El tiempo de reacción puede variar de 2 horas a 2 días.
5
Método B: Los compuestos de la fórmula (V) en la que 'HET' y 'X' son tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar mediante la reducción de compuestos de fórmula general (IV) donde 'HET' y 'X' son tal como se definen anteriormente, con agentes reductores apropiados, como por ejemplo LiAlH4, NaBH4 y similares, en un disolvente apropiado tal como THF, éter dietílico, dioxano, etanol, metanol, agua y similares, o sus mezclas adecuadas. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas 10 que van desde 20° C hasta el punto de ebullición del/de los disolvente (s) utilizado(s). La reacción puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte. El tiempo de reacción puede variar de 2 horas a 2 días.
Método C: El diol de la fórmula (V) se puede convertir en dioxano de fórmula (VII) en la que ΉΕΤ','X'y R1 son tal como se han definido anteriormente y R6 es C (1-6) alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo tal 15 como se ha definido anteriormente, por reacción con cetoéster apropiado R1C(O)COOR6 (VI) en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo complejo de eterato trifluoruro de boro y similares. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo, disolventes polares como por ejemplo acetonitrilo o N, N-dimetilformamida (DMF); disolventes de éter como por ejemplo tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, éter diisopropílico 1, 2- dimetoxietano; disolventes de hidrocarburos 20 halogenados como por ejemplo cloroformo o diclorometano; disolventes hidrocarbonados como por ejemplo benceno, tolueno, hexano, heptano o mezclas de disolventes adecuados seleccionados de entre los descritos anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde -20° C a la temperatura de reflujo del/de los disolvente (s) utilizado(s) y el tiempo de reacción puede variar de 1 h a 4 días. 25
Método D: El compuesto de la fórmula (VII) se puede hidrolizar a compuesto de fórmula (VIII) donde 'ΗΕΤ', R1 y 'X' son tal como se han definido anteriormente utilizando una base adecuada, por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH y similares. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes adecuados como por ejemplo alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y similares, THF, agua o mezclas 30 de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 20° C a la temperatura de reflujo del/de los disolvente (s) utilizado(s) y el tiempo de reacción puede variar de 1 a 48 horas.
Método E: Los compuestos de la fórmula (Ia) donde ΉΕΤ ', R1, 'X ' e Ύ' son tal como se han definido 35 anteriormente se pueden preparar mediante acoplamiento de compuestos de fórmula (VIII) y YH utilizando métodos adecuados disponibles en la literatura para el acoplamiento de péptido estándar.
Método F: Los compuestos de la fórmula (I) en la que Ύ 'es NR2R3 y donde R2 es OH y ΉΕΤ', R1, R3 y 'X' son tal como se definen anteriormente pueden prepararse por desbencilación de los compuestos de 40 fórmula (Ia) donde Ύ ' es NR2R3 donde R2 es OBn y ΉΕΤ', R1, R3 y 'X' son tal como se definen anteriormente utilizando métodos adecuados disponibles en la literatura para la desprotección de un grupo bencilo.
Método G: Los compuestos de la fórmula (I) donde Ύ' es NR2R3, donde R2 es OH y Ά', R1, R3 y 'X' son 45 tal como se han definido anteriormente también se pueden preparar a partir de compuestos de ácido de fórmula (VIII) correspondientes utilizando métodos adecuados disponibles en la literatura para la conversión de ácido a ácido hidroxámico.
Método H: Los compuestos de la fórmula (I) donde 'Y' es N R2R y en que R2 es OH y Ά ', R1, R3 y 'X' son 50 tal como se definen anteriormente pueden prepararse además a partir de los compuestos de éster de la fórmula (VII) correspondientes utilizando métodos adecuados disponibles en la literatura para la conversión de un éster a un ácido hidroxámico.
Esquema 2: Los compuestos de la fórmula general (Ia) donde ‘HET' representa grupos hetereoarilo o 55 heterociclilo que están conectados a X a través de átomo de N, puede prepararse también mediante reacciones indicadas en el Esquema 2 más abajo.
Método I: El compuesto de la fórmula (IX) se puede hidrolizar al compuesto de fórmula (X) en la que 'L', 'X', R1 y R6 son tal como se han definido anteriormente utilizando una base adecuada, por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH y similares. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes adecuados como por 5 ejemplo alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y similares, THF, agua o mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 ° C a la temperatura de reflujo del/de los disolvente (s) utilizado(s) y el tiempo de reacción puede variar de 1 a 48 horas.
10
Método J: Los compuestos de la fórmula (XI) en la que R1, 'L', 'X' y Ύ' son tal como se han definido anteriormente se pueden preparar mediante acoplamiento de los compuestos de la fórmula (X) y YH utilizando métodos adecuados disponibles en la literatura para el acoplamiento de péptidos estándar.
Método K: Los compuestos de fórmula (Ia) donde Het 'representa heteroarilo o heterociclilo y R1, 'X' y 'Y' 15 son tal como se definen anteriormente pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general (XI) donde R1, 'L', 'X' y Ύ' son tal como se definen anteriormente con compuestos de la fórmula general (XII) en la que 'ΗΕΤ' representa heteroarilo o heterociclilo en presencia de una base apropiada (por ejemplo, NaOH, KOH, NaH, KOt-Bu y similares) en un disolvente apropiado tal como sulfóxido de dimetilo, THF, DMF, tolueno, dioxano y similares, o sus mezclas adecuadas. La reacción puede llevarse a 20 cabo a temperaturas que van desde 0 ° C hasta el punto de ebullición del / de los disolvente (s) utilizado(s). La reacción puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte. El tiempo de reacción puede variar de 2 horas a 2 días.
Los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles como 25 ligandos PCSK9 adecuados para los seres humanos y otros animales de sangre caliente, y se pueden administrar ya sea por administración oral, tópica o parenteral para el tratamiento de diversas condiciones de enfermedad asociadas con la dislipidemia, y trastornos relacionados.
La composición farmacéutica se proporciona empleando técnicas convencionales. 30
Preferiblemente la composición está en forma de dosificación unitaria contiene una cantidad eficaz del componente activo, es decir, los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
La cantidad de componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con esta descripción, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria del mismo puede variarse o 35 ajustarse ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, de la potencia del compuesto particular y de la concentración deseada. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre 0,5% a 90% en peso de la composición.
Los compuestos de la presente descripción o sus composiciones farmacéuticas adecuadas son 40 inhibidores de PCSK9 y se pueden utilizar para el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas con un individuo en necesidad de dicho tratamiento.
Los datos espectrales de 1H NMR proporcionados en los ejemplos (ver más abajo) se registraron utilizando un espectrómetro de 400 MHz (Bruker A Vance-400) y reportados en escala δ. Hasta que no se 45 indique de otro modo el disolvente usado para NMR es CDCl3 utilizando tetrametil silano como patrón interno. Los datos espectrales de masa (ESI-MS) en los ejemplos se registran utilizando un espectrómetro Shimadzu LC-MS 2010-A.
Ejemplo 1
N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
Paso 1: dietil 2 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) malonato
Se añadió malonato de dietilo (58 gm, 0,12 moles) gota a gota a una suspención de hielo frío de NaH 5 (50%) (8,7 g, 0,18 moles) en THF (50 ml) a 0-10° C durante un período de 30 min. bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25° C durante 30 min. Se añadió una solución de 4- (clorometil) -5-metil-2-feniloxazol (25 g, 0,12 moles) en THF (100 ml) a la mezcla de reacción a 25° C y la mezcla de reacción se agitó a 25° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo 10 combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El exceso de malonato de dietilo se separó por destilación a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 5% a 7% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 23 g del producto requerido como líquido espeso.
Ή NMR: 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,15 -4,22 15 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 331,1 (M + H) +
Rendimiento: 58%
Paso 2: 2 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) propano-1,3-diol 20
Se añadió NaBH4 (21 gm, 0,56 moles) en pequeñas porciones a una solución del producto del paso 1 (23 g, 0,69 moles) en EtOH (80 ml) a 10° C y la mezcla de reacción se agitó a 25° C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se acidificó (pH 2) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El residuo se trituró en diisopropil éter para proporcionar 8,0 g de producto 25 como sólido blanco.
Ή NMR: 2.3 - 2.1 1 (m, 1 H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,71 -3,82 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 3H) , 7,94-7,98 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 247,1 (M + H) +
Rendimiento: 46% 30
Paso 3: metil 2-metil-5 - ((5-metil 2-feniloxazol-4-il)metil) -1,3-dioxano-2- carboxilato
Se añadió piruvato de metilo (15,5 ml, 0,17 moles) a una solución del producto del paso 2 (7,0 gm, 0,028 moles) en CH3CN (50 ml) seguido de adición gota a gota de BF3Et2O (10,68 ml, 0,085 moles) a 25° C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 25° C durante 18 horas. La mezcla de reacción 35 se vertió en solución heladora de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 15% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 6,5 g del producto requerido como líquido espeso.
ESI / MS m / z: 331,1 (M + H) + 40
Rendimiento: 69%
Paso 4: 2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- ácido carboxílico
A una solución del producto del paso 3 (5,0 g, 15,10 mmoles) en una mezcla de metanol (6 ml), THF (18 ml) y H20 (6 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (1,27 gm, 30,20 mmoles) en agua y la mezcla 45 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con 1N HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3,5 gm de producto como la mezcla de cis y trans isómero como un sólido blanco. 50
ESI / MS m / z: 317,1 (M + H) +
Rendimiento: 77%
Paso 5: N- (benciloxi) -2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) – 1,3- dioxano-2-carboxamida
A una solución del producto del paso 4 (1,76 g, 5,6 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron, O-bencil 55 clorhidrato de hidroxilamina (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,16 g, 8,7 mmoles), EDCI (1,28 g, 6,6 mmoles) y N-etil morfolina (2,11 ml, 16,7 mmoles) y la mezcla de reacción se removió a 25° C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido blanco separado se filtró y se lavó con agua y se secó sobre P2O5 a vacío para proporcionar 10,7 g del producto deseado como líquido espeso. 60
ESI / MS m / z: 445,0 (M + H) +
Rendimiento: 86%
Ejemplo 2
N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida 65
Paso 1: 2-metil-5 -t- ((5 metil-2-feniloxazol-4-il) -metil) – 1,3-dioxano-2- ácido carboxílico
El producto obtenido en el paso 4 del ejemplo 1 se recristalizó utilizando 5% de metanol en acetato de etilo (20 ml) a 25° C para proporcionar 1,76 mg de cis isómero puro como sólido blanco.
Ή NMR (DMSO-D6): 1,32 (s, 3H), 2.26-2.24 (m. 3H), 2,28 (m, 3H), 3,44 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 11,4 y 3,4 Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 3H) , 8,87-8,90 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 31 7,2 (M + H) + 5
Rendimiento: 37%
Paso 2: N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida
A una solución del producto del paso 1 (1,76 g, 5,6 mmoles) en DMF (10 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina O-bencilo (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,16 g, 8,7 mmoles), EDCI (1,28 gm, 6,6 mmoles) y 10 N-etil morfolina (2,1 1 ml, 16,7 mmoles) y la mezcla de reacción se removió a 25° C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido blanco separado se filtró y se lavó con agua y se secó sobre P2O5 a vacío para proporcionar 1,7 g del producto deseado como líquido espeso.
Ή NMR (DMSO-D6): 1,25 (s, 3H), 2,11 -2,15 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,30 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,74 -3,78 (m, 15 2H), 4,81 (s, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7.50- 7.89 (m, 2H), 11,45 (s, NH ).
ESI / MS m / z: 423,2 (M + H) +
Rendimiento: 45%
Ejemplo 3 20
N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxano-2- carboxamida
Paso 1: 2-metil-5 -t- ((5-metil -2-feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- ácido carboxílico
El licor madre después de la cristalización del cis isómero en el paso 1 del Ejemplo 2 se concentró a vacío. El residuo se recristalizó utilizando acetato de etilo (30 ml) a 25° C para proporcionar 1,5 g de trans isómero puro como sólido blanco. 25
Ή NMR (DMSO-D6): 1,39 (s, 3H), 1,70-1,74 (m, 1 H), 2,23 (s, 3H), 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 11,8 y 2,2 Hz, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 8,86-8,89 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 317,0 (M + H) +
Rendimiento: 31%
30
Paso 2: N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((2-feniloxazol-4-il-5-metil) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida
A una solución del producto de la etapa 4 (1,50 g, 4,77 mmoles) en DMF (10 NIL), se añadió clorhidrato de hidroxilamina O-bencilo (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,00 g, 7,44 mmoles), EDCI (1,10 g, 5,7 mmoles) y N-etil morfolina (1,80 ml, 14,31 mmoles) y la mezcla de reacción se removió a 25° C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido blanco 35 separado se filtró y se lavó con agua y se secó sobre P2O5 bajo vacío para proporcionar 1,4 g del producto deseado como líquido espeso.
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 1,83-1,89 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J 1 = 1,2 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 11,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,34-7,45 (m, 8H), 7.94- 7.97 (m, 2H), 8,67 ( s, NH).
ESI / MS m / z: 423,2 (M + H) + 40
Rendimiento: 42%
Ejemplo 4
N- (hidroxi) -2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
A una suspensión de 10% de paladio sobre carbón vegetal (150 mg) en metanol (20 ml) se añadió el 45 producto del paso 5 (1,7 gm, 4,04 mmoles) seguido de la adición de formiato de amonio (1,27 g, 20,2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2-5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter de 50 petróleo (1:1) (25 ml) para obtener 900 mg del producto deseado como un sólido blanco.
ESI / MS m / z: 333,1 (M + H) +
Rendimiento: 67%
Ejemplo 5 55
N-benciloxi-5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida Paso 1: c-5- (3-cloropropil) -2 metil-1,3-dioxano 2- ácido carboxílico
A una solución de metil 5- (3-cloropropil) -2-metil-1,3-dioxano-2-carboxilato (5,0 g, 0,021 moles) en una mezcla de metanol (8 ml), THF (24 ml) y H20 (8 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (1,77 g, 0,042 moles) en agua y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los 60 disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con 1N HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3,91 g de producto como líquido espeso.
Ή NMR: 1.20 - 1.27 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,71 - 1,78 (m, 2H), 2.3 a 2.9 (m, 1 H), 3.47- 3.59 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 12,2 y 4,6 Hz, 2H). 65
ESI / MS m / z: 222,1 (M + H) +
Rendimiento: 83%
Paso 2: N- (benciloxi) -5-c- (3-cloropropil) -2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida
A una solución del producto del paso 1 (3,91 gm, 0,01 76 moles) en DMF (20 ml), se añadió O-bencilo clorhidrato de hidroxilamina (2,93 g, 0,0184 moles), HOBT (3,70 g, 0,0275 moles), EDCI (4,05 g, 0,021 1 moles) y N-etil morfolina (6,2 ml, 0,0528 moles) y la mezcla de reacción se removió a 25° C durante 24 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo mediante acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró en hexano para proporcionar 5,3 g de producto en forma de líquido espeso.
Ή NMR: 1,12-1,20 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 1 H), 3,27 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 10 3,45-3,49 (m, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,35-7,41 (m, 5H).
ESI / MS m / z: 327,1 (M + H) +
Rendimiento: 89%
Paso 3: N- (benciloxi) -c-5- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida 15
A una suspensión enfriada con hielo de polvo de KOH (685 mg, 12,23 mmoles) en DMSO (2 ml), se añadió una solución del producto del paso 2 (1,0 g, 3,06 mmoles) y 9H-carbazol (51 mg, 1 3,06 mmoles) en DMSO (3 ml) gota a gota a 0-5° C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se removió a 25° C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo mediate acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se 20 secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 17% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 500 mg de producto como líquido espeso.
'H NMR: 1,02-1,04 (m, 2H), 1,39 (S, 3H), 1.79- 1.83 (m, 2H), 1,89 a 1,91 (m, 1H), 3,15 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 1 1 0.8 y 4.2, 2H), 4,28 (t, J = 7,0 Hz. 2H), 4,96 (s, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2H) , 7,34-7,44 (m, 25 7H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,1 1 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,55 (s, NH) ..
ESI / MS m / z: 459,1 (M + H) +
Rendimiento: 92%
Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo los procedimientos generales proporcionados en los 30 Ejemplos 1-5, con modificaciones adecuadas, modificaciones y otras variaciones del proceso que entran dentro del alcance de una persona experta en la técnica.
Ejemplo 6
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida 35
'H NMR (DMSO-D6): 1,28 (s, 3H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 2.20 - 2.21 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,79-3,83 (dd, J = 12,0 y 4,0 Hz, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,88-7,90 (m, 2H), 8,85 (s, NH), 10,84 (s, OH).
ESI / MS m / z: 333,2 (M + H) +
Rendimiento: 67% 40
Ejemplo 7
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,36 (s, 3H), 1,74 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (d, J = 7,6 Hz,
2H), 3,60 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,88-7,90 45
(M, 2H), 8,83 (s, NH), 10,81 (s, OH).
ESI / MS m / z: 333,2 (M + H) +
Rendimiento: 27%
Ejemplo 8 50
2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 415,1 (M + H) +
Rendimiento: 76%
55
Ejemplo 9
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,05-1,15 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1.45- 1,49 (m, 2H), 1.65- 1,72 (m, 1 H), 2.13 a 2.20 (m, 1 H), 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3.17 - 3.22 (t, J = 9,6 H, 2H), 3,39 60 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,77-3,84 (m, 4H), 7.44- 7.51 (m, 3H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,05 (t, NH).
ESI / MS m / z: 416,1 (M + H) +
Rendimiento: 95%
Ejemplo 10 65
2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
ESI / MS m / z: 416,1 (M + H) +
Rendimiento: 84%
Ejemplo 11
(2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 5
ESI / MS m / z: 387,2 (M + H) +
Rendimiento: 41%
Ejemplo 12
(2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 10
Ή NMR (DMSO-D6): 1,33 (s, 3H), 2,1 8-2,25 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,51 -3,56 (m, 8H), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 11,6 y 3,6 Hz, 2H), 7,44-7,51 (m, 3H), 7,87-7,90 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 409,0 (+ Na) +
Rendimiento: 65%
15
Ejemplo 13
(2-metil-5-t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
ESI / MS m / z: 387,2 (M + H) +
Rendimiento: 58%
20
Ejemplo 14
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 2,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,39-2,50 (m, 5H), 3,63 (t , J = 11,6 Hz, 2H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H). 25
ESI / MS m / z: 400,0 (M + H) +
Rendimiento: 48%
Ejemplo 15
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l - il) metanona 30
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 1,53-1,73 (m, 6H), 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2.42- 2.51 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 4H), 3,78-3,79 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 384,9 (M + H) +
Rendimiento: 85%
35
Ejemplo 16
(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona
Ή NMR: 1,50 (s, 3H), 2,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2.66- 2.68 (m, 4H), 3,63 (t , J = 11,4 Hz, 2H), 3,94-3,95 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 4.10 a 4.11 (m, 2H), 7.40- 7,45 (m, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H). 40
ESI / MS m / z: 403,3 (M + H) +
Rendimiento: 84%
Ejemplo 17
(1, l -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona 45
Ή NMR: 1,53 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 1H), 3.063.08 (m, 4H), 3,60 (t , J = 11,6 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 4.19 - 4.20 (m, 2H), 4,36 (bs, 2H), 7,41 -7,46 (m, 3H ), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 434,8 (M + H) +
Rendimiento: 74% 50
Ejemplo 18
2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 444,1 (M + H) +
Rendimiento: 55% 55
Ejemplo 19
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 3-dioxano-2-carboxamida 1,
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,38-2,45 (m, 1 H), 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,57-3,66 (m, 4H), 3,69-3,72 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,32-7,33 60 (m, NH), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 444,3 (M + H) +
Rendimiento: 84%
Ejemplo 20 65
2-metil-5-t- ((5-metil-feniloxazol-4-il) metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3 dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 444,1 (M + H) +
Rendimiento: 49%
Ejemplo 21
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2- (4-metilpiperazin- l- il) - 2-oxoetil) - 1, 3-dioxano -2-carboxamida 5
Ή NMR: 1,50 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,37-2,44 (m, 5H), 3,42 (t , J = 5,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,34-7,36 (m, NH), 7.37- 7.44 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 457,5 (M + H) +
Rendimiento: 52% 10
Ejemplo 22
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2- (piperidin-l - il) etil) - 1, 3-dioxano- 2-carboxamida
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 1.55- 1,71 (m, 6H), 2,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2.37- 2.44 (m, 1 H), 3,34 (t, 15 J = 5,4 Hz, 2H), 3,56-3,62 (m, 4H), 4,00 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 7,39-7,44 (m, 4H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 442,4 (M + H) +
Rendimiento: 68%
20
Ejemplo 23
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2- tiomorfolinoetil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 2,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,37-2,45 (m, 1 H), 2.64- 2.66 (m, 4H), 3,56 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,34 (s, NH), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H). 25
ESI / MS m / z: 460,4 (M + H) +
Rendimiento: 54%
Ejemplo 24
N- (2- (1,1 -dioxidotiomorfolino) -2-oxoetil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- 30 carboxamida
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 2.27 a 2.29 (m, 5H), 2,37-2,43 (m, 1H), 3.7 a 3.10 (m, 4H), 3,58 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2.942.96 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,0 y 4,0 Hz, 2H), 4.13 a 4.14 (m, 2H), 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,21 (bs, NH), 7,41 -7,44 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 491,8 (M + H) + 35
Rendimiento: 47%
Ejemplo 25
2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino ) etil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida 40
'H NMR: 1,25-1,32 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,71 -1,80 (m, 1H), 2.26-
2,29 (m, 5H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,54 (t, J
1 = 1,0 Hz, 2H), 3,95-4,05 (m, 6H), 6,12 (s, NH), 7,08 (t, J = 5,4 Hz, NH), 7,38-7,45
(M, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 427,0 (M + H) + 45
Rendimiento: 53%
Ejemplo 26
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-morfolino-3-oxopropil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,45 (s, 3H), 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H ), 50 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,62-3,68 (m, 8H), 3,98 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H ), 7,13 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 458,0 (M + H) +
Rendimiento: 84%
55
Ejemplo 27
2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino ) propil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,25-1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1.501.51 (m, 2H), 0,69-1,78 1 (m, 1H), 2,25
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 1 H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H ), 3,31 60 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 6,0 Hz,
2H), 3,94-4,02 (m, 4H), 5,82 (bs, NH), 7,06 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,40-7,45 (m, 3H),
7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 486,1 (M + H) +
Rendimiento: 48% 65
Ejemplo 28
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- tiomorfolinopropil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,45 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,59-2,62 (m, 4H), 3,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 11,8 y 4,2 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 473,9 (M + H) + 5
Rendimiento: 82%
Ejemplo 29
N- (3- (l, l -dioxidotiomorfolino) -3-oxopropil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida 10
Ή NMR: 1,45 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 6H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3.5 a 3.10 (m, 4H), 3,51 (t, J = 10,6 Hz, 2H ), 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97-4,03 (m, 4H), 4,11 -4,12 (m, 2H), 7,01 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 506,1 (M + H) +
Rendimiento: 23% 15
Ejemplo 30
2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- (piperidin-l - il) propil) - 1,3-dioxane- 2-carboxamida
Ή NMR: 1,45 (s, 3H), 1 .50- 1,56 (m, 4H), 1 .60- 1,64 (m, 2H), 2,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32-20 2,42 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3.59- 3.65 (m, 4H), 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 11,8.
Y 4,2 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 456,0 (M + H) +
Rendimiento: 82% 25
Ejemplo 31
2- metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3- (4-metilpiperazin- l il) -
3- oxopropil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,45 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 5H). 2,55 (t, J = 5,8 30 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,61 -3,65 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 12,0 y 4.4 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 471,0 (M + H) +
Rendimiento: 63%
35
Ejemplo 32
2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-l -fenilbutan-2-il) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 463,5 (M + H) +
Rendimiento: 77%
40
Ejemplo 33
N-benciloxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida
ESI / MS m / z: 437,2 (M + H) +
Rendimiento: 52%
45
Ejemplo 34
N-hidroxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida ESI / MS m / z: 437,2 (M + H ) +
Rendimiento: 59%
50
Ejemplo 35
N-hidroxi-2-metil-5-c- (2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR (CD3OD): 1.37- 1.44 (m, 5H), 1,96-1,99 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,91 -3,96 (dd, J = 12 y 4,4 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 347,0 (M + H) + 55
Rendimiento: 62%
Ejemplo 36
N-hidroxi-2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR (CD3OD): 1,44 (s, 3H), 1,48-1,49 (m, 1H), 1,97-2,03 (in, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H 60 ), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,95-3,98 (dd, J = 11,8 y 3,2 Hz, 2H), 7,46-7,49 (in, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H) .
ESI / MS m / z: 346,9 (M + H) +
Rendimiento: 41%
Ejemplo 37 65
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida
ESI / MS m / z: 429,3 (M + H) +
Rendimiento: 98%
Ejemplo 38
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano- 2-5 carboxamida
'H NMR: 1,25- 1,45 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,01 - 2,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,42 (t , J = 11,4 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 6,38 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 429,4 (M + H) + 10
Rendimiento: 90%
Ejemplo 39
2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida 15
ESI / MS m / z: 429,3 (M + H) +
Rendimiento: 59%
Ejemplo 40
(2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 20
ESI / MS m / z: 401,2 (M + H) +
Rendimiento: 98%
Ejemplo 41
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 25
Ή NMR: 1,39-1,45 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 2.4 - 2.12. (M, I H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (t, J =
7.8 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,64-3,77 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 2H), 3,94 (dd,
J = 11,6 y 4,6 Hz, 2H), 7,37-7,44 (in, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 401,4 (M + H) +
Rendimiento: 83% 30
Ejemplo 42
(2-metil-5-t- 2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
ESI / MS m / z: 401,3 (M + H) +
Rendimiento: 79% 35
Ejemplo 43
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona
'H NMR: 1,40 - 1,46 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2.38- 2,46 (m, 6H), 3,54 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,88-3,89 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 12,0 y 4,8 Hz , 2H), 7,39-40 7,45 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 413,9 (M + H) +
Rendimiento: 80%
Ejemplo 44 45
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l - il) metanona
Ή NMR: 1,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,55-1,64 (m, 6H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 2,31 (s, 3H ), 2,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H ), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 399,0 (M + H) + 50
Rendimiento: 74%
Ejemplo 45
(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona
Ή NMR: 1,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,8 Hz , 2H), 55 2,62-2,69 (m, 4H), 3,52 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,93-3,99 (m, 4H), 4.8 a 4.12 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 438,9 (M + Na) +
Rendimiento: 74%
60
Ejemplo 46
(1, 1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2-il) metanona
Ή NMR: 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 3H), 2.5 - 2.14 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H ), 3.4 -3.10 (m, 4H), 3,46 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 4.19 a 4.20 (m, 2H ), 4,35-4,36 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H). 65
ESI / MS m / z: 449,0 (M + H) +
Rendimiento: 80%
Ejemplo 47
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida
ESI MS m / z: 459,0 (M + H) +
Rendimiento: 75% 5
Ejemplo 48
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 2.3 - 2.9 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H ), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,64-3,67 (m, 2H), 3,70-3,73 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 12,0 y 4.4 10 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H), 7,30 (bs, NH).
ESI / MS m / z: 459,1 (M + H) +
Rendimiento: 68%
Ejemplo 49 15
2-metil-5-t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida
'H MR: 1,53 (s, 3H), 1,57-1,60 (m, 1H), 1,93 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 11,8 y 4,2 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 11. 8 y 3,4 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,95-3,98 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 458,1 (M + H) + 20
Rendimiento: 72%
Ejemplo 50
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo ) amino) etil) -1, 3-dioxano-2-carboxamida 25
Ή NMR: 1,25-1,36 (m, 2H), 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,58 (dd, J = 13,0 y 1,6 Hz, 2H), 1,71 -1,75 (m, 1H), 2,01 -2,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 -3,38 (m, 2H), 3,44 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,94-4,01 (m, 6H), 6,29 (bs, NH), 7,08 (t, J = 6,4 Hz, NH), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 486,0 (M + H) + 30
Rendimiento: 50%
Ejemplo 51
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2- (4- metilpiperazin l-il) - 2-oxoetil) - 1,3 dioxano-2-carboxamida 35
Ή NMR: 1,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 2.2 - 2.9 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,32 ( s, 3H), 2,40-2,45 (m, 6H), 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 11,8 y 4,6 Hz, 2H), 4,1 3 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 4,0 Hz, NH), 7,37-7,44 (m , 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 471,0 (M + H) +
Rendimiento: 33% 40
Ejemplo 52
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3 –dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 2.3 - 2.8 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,41
(T, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64-2,67 (m, 4H), 3,47 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 45
2H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 4,4 Hz,
2H), 7,32 (bs, NH), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 474,0 (M + H) +
Rendimiento: 70%
50
Ejemplo 53
2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2- (piperidin -l-il) etil) -1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,55-1,69 (m, 6H), 2.2 - 2.8 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 55
3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 4,0 Hz, 2H),
7,37-7,44 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 456,0 (M + H) +
Rendimiento: 85%
60
Ejemplo 54
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (3-oxo-l -fenilbutan-2-il) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 477,4 (M + H) +
Rendimiento: 28%
65
Ejemplo 55
2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - ((3-oxo-l - fenilbutan-2-il) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 534,1 (M + H) +
Rendimiento: 53%
5
Ejemplo 56
N-benciloxi-2-metil-((5 - (p-tolil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
ESI / MS m / z: 459,1 (M + Na) +
Rendimiento: 63%
10
Ejemplo 57
N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR: 1,43 (s, 3H), 2,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33-2,37 (m, 1H), 3,46 (t, J 1 = 1,2 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 12 y 4,4 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 5H ), 7,83 (d, J = 8,0 HHZ, 2H), 8,68 (s, NH). 15
ESI / MS m / z: 437,1 (M + H) +
Rendimiento: 68%
Ejemplo 58
N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida 20
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 1,84-1,86 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,85-3,88 (dd, J = 12 y 2,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,84 (d, J = 8,0 HHZ, 2H), 8,65 (s, NH).
ESI / MS m / z: 437,1 (M + H) +
Rendimiento: 55% 25
Ejemplo 59
N-hidroxi-2-metil-5 - ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida
ESI / MS m / z: 368,9 (M + Na) +
Rendimiento: 65% 30
Ejemplo 60
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,27 (s, 3H), 2.14 - 2.19 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,41 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 11,2 y 4,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 HHZ, 2H). 35
ESI / MS m / z: 346,2 (M + H) +
Rendimiento: 52%
Ejemplo 61
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida 40
Ή NMR:1,52 (s, 3H), 1.94-1,95 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 2H), 8,96 (bs, NH).
ESI / MS m / z: 347,0 (M + H) +
Rendimiento: 62% 45
Ejemplo 62
2-metil-5 - ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano -2-carboxamida
ESI / MS m / z: 429,3 (M + H) + 50
Rendimiento: 55%
Ejemplo 63
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1.29 -1.40 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.78- 1.79 (m, 1 H), 2.26- 55
2.27 (m, 5H). 2,36-2,39 (m, 4H). 3,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 11,8 Hz, 2H),
3,54 (t. J = 1 1 Hz, 2H), 3,96-4,03 (m, 4H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, NH), 7,23 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 7,84 (d, J = 8,0 HHZ, 2H).
ESI / MS m / z: 429,1 (M + H) +
Rendimiento: 46% 60
Ejemplo 64
2-metil-5-t- ((5-metil -2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida
Ή NMR: 1,08 -1,16 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1 .48-1,51 (m, 2H), 1,69-1,73 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 65 2,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 HHZ, 2H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, NH).
ESI / MS m / z: 429,2 (M + H) +
Rendimiento: 43%
Ejemplo 65
(2- metil-5-((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 5
ESI / MS m / z: 401,2 (M + H) +
Rendimiento: 46%
Ejemplo 66
(2-metil-5-c-((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 10
Ή NMR: 1,33 (s, 3H), 2.20 - 2.21 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,52-3,56 (m, 8H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (dd, J = 11,2 Hz y 3,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 401,1 (M + H) +
Rendimiento: 80%
15
Ejemplo 67
(2-metil-5-t-((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-Dg): 1,41 (s, 3H), 1,75-1,76 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 6H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,77-3,79 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 11,6 2,4 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 20
ESI / MS m / z: 401,1 (M + H) +
Rendimiento: 73%
Ejemplo 68
(2-metil-5-((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil)-N (2-morfolino-2-oxoetil) 25
- 1,3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 458,1 (M + H) +
Rendimiento: 67%
Ejemplo 69 30
(2-metil-5-c-((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil)-N- (2-morfolino-2-oxoetil)
- 1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,30 (s, 3H), 2.14 - 2.19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3.40- 3.43 (m, 4H), 3,53 -3,64 (m, 6H), 3,79-3,82 (dd, J = 11,8 y 4,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0, 2H), 7,93 (t, J = 5,6 Hz, NH). 35
ESI / MS m / z: 458,4 (M + H) +
Rendimiento: 68%
Ejemplo 70
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida 40
ESI / MS m / z: 458,2 (M + H) +
Rendimiento: 59%
Ejemplo 71
N- (benziloxi) -5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1, 3-dioxano-2- carboxamida 45
ESI / MS m / z: 403,2 (M + H) +
Rendimiento: 54%
Ejemplo 72
5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida 50
ESI / MS m / z: 313,3 (M + H) +
Rendimiento: 50%
Ejemplo 73
(5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil- 1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona 55
ESI / MS m / z: 367,2 (M + H) +
Rendimiento: 38%
Ejemplo 74
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3-60 dioxano-2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1.09 - 1.15 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,46-1,49 (m.2H), 1,70-1,71 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3.18- 3.24 (m, 2H), 3,35 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3.78- 3,81 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 3,6 y 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d. J = 3,6 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 6,0 Hz, NH).
ESI / MS m / z: 435,1 (M + H) + 65
Rendimiento: 88%
Ejemplo 75
2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro
2H-piran-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,25-1,36 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,59-1,62 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,91-
1,95 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6,6 Hz, 5
2H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,72-3,75 (dd, J = 11,8 y 2,6 Hz, 2H), 3,93-4,00 (m, 4H), 6,47
(T, J = 6,0 Hz, NH), 6,73 (dd, J = 2,2 y 1,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
ESI / MS m / z: 435,1 (M + H) +
Rendimiento: 66%
10
Ejemplo 76
2-metil-5-c- ((5-metil -2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,33 (s, 3H), 2.16 - 2.17 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3.50- 3.57 (m, 8H), 3,76-3,82 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 3,6 y 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
ESI / MS m / z: 407,0 (M + H) + 15
Rendimiento: 92%
Ejemplo 77
2-metil-5 -t - ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,41 (s, 3H), 1,72 - 1,73 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,69 (d, J = 7,6 Hz , 2H), 20 3,51 -3,64 (m, 8H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 11,6 y 2,4 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 3,6 y 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
ESI / MS m / z: 407,0 (M + H) +
Rendimiento: 75%
25
Ejemplo 78
N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,44 (s, 3H), 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,31 - 2,34 (m, 1H), 3,45 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,78 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 4,6 y 1,4 Hz, 2H), 8,97 (s, NH). 30
ESI / MS m / z: 423,9 (M + H) +
Rendimiento: 75%
Ejemplo 79
N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) - 1, 3- dioxano-2-carboxamida 35
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 1,81 - 1,86 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz , 2H), 3,87-3,90 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,68 (dd, J = 4,6 y 1,4 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 424,0 (M + H) +
Rendimiento: 75%
40
Ejemplo 80
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,28 (s, 3H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,41 (t, J 1 = 1,4 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 11,8 y 4,2 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H), 8,69 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H). 45
ESI / MS m / z: 333,9 (M + H) +
Rendimiento: 61%
Ejemplo 81
N-hidroxi-2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida 50
Ή NMR (DMSO-De): 1,36 (s, 3H), 1,74 - 1,75 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 11,8 y 2,6 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,68-8,70 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 333,9 (M + H) +
Rendimiento: 33%
55
Ejemplo 82
(2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,34 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,50 - 3,57 (m, 8H), 3,76 - 3,77 (m, 2H), 3,82 - 3,86 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 4,6 y 1,8 Hz, 2H), 8,69 (dd, J = 4,6 y 1,4 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 387,9 (M + H) + 60
Rendimiento: 49%
Ejemplo 83
(2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,42 (s, 3H), 0,75 - 1,78 1 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,51 - 3,58 65 (m, 6H), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,76 - 3,78 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 11,8 y 2,6 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m , 2H), 8,68 (dd, J = 4,6 y 1,4 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 387,9 (M + H) +
Rendimiento: 16%
Ejemplo 84
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil 1) - 1,3-dioxano-5 2-carboxamida
Ή NMR: 1,34 - 1,49 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1.60 - 1,63 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 1 H), 2.2 - 2.32 (m, 5H), 2,35 - 2,42 (m, 1H), 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,52 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, 4H), 6,46 (t, J = 6,0 Hz, NH), 7,80 (dd, J = 4,8 y 1,6 Hz, 2H), 8,70 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 416,0 (M + H) + 10
Rendimiento: 38%
Ejemplo 85
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil 1) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida 15
Ή NMR (DMSO-D6): 1,09-1,13 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,48-1,51 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3.18 a 3.24 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 7,80 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H), 8,04 (t, J = 6,0 Hz, NH), 8,68 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 416,0 (M + H) +
Rendimiento: 27% 20
Ejemplo 86
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 2,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,38-2,43 (m, 1H), 3,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H ), 25 3,57-3,66 (m, 4H), 3,70-3,72 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,31 -7,33 (t, NH), 7,79 (dd, J = 4,8 y 1,4 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 444,9 (M + H) +
Rendimiento: 68%
30
Ejemplo 87
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida
Ή NMR: 1,56 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,63-3,65 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 3,76-3,78 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,0 y 2,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,4 35 Hz , 2H), 7,31 -7,33 (t, NH), 7,79 (dd, J = 4,8 y 1,6 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 445,2 (M + H) +
Rendimiento: 63%
Ejemplo 88 40
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,30-1,37 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 1H), 2,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 1H), 3,1 8 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,55 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,95-4,13 (m, 6H), 6,12 (bs, NH), 7,08 (t, J = 5,4 Hz, NH), 7,79 (d, J = 4,8 y 1,6 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 4,8 y 1,6 45 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 473,3 (M + H) +
Rendimiento: 53%
Ejemplo 89 50
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida
'H NMR: 1.27- 1.35 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1. 92- 1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 6H), 6,15 (m, NH), 7,08 (m, NH), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,69 ( d, J = 3,6 Hz, 2H). 55
ESI / MS m / z: 473,2 (M + H) +
Rendimiento: 63%
Ejemplo 90
N-benciloxi-2-metil-5 - ((4-metil- 2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida 60
ESI / MS m / z: 507,1 (M + H) +
Rendimiento: 50%
Ejemplo 91
N-hidroxi-2-metil-5 - ((4-metil- 2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida 65
ESI / MS m / z: 416,9 (M + H) +
Rendimiento: 70%
Ejemplo 92
l - (2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) -N - ((tetrahidro 2H-piran-4-il) metil) metanamina
ESI / MS m / z: 499,6 (M + H) + 5
Rendimiento: 99%
Ejemplo 93
(2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona
ESI / MS m / z: 471,5 (M + H) + 10
Rendimiento: 51%
Ejemplo 94
(2-metil-5-c- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona
Ή NMR: 1,51 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 4H), 2,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59-3,67 (m, 4H), 15
3,73-3,75 (m, 4H), 3,87 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,95-3,99 (dd, J = 12,0 y 4,4 Hz, 2H), 7,66
(D, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 471,0 (M + H) +
Rendimiento: 36%
20
Ejemplo 95
(2-metil - 5-tran- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona
Ή NMR: 1,57 (s, 3H), 1 .63-1,67 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 3,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3.62- 3.66 (m, 2H), 3,71 -3,72 (m, 4H), 3,76-3,79 (dd, J = 12,0 y 4,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4.9 - 4.12 (m, 2H), 7,66 (d, J = 25 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 471,1 (M + H) +
Rendimiento: 47%
Ejemplo 96 30
5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil- 1, 3-dioxano-2-carboxamida
'H NMR: 1,06 - 1,11 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1.80-1,95 (m, 3H), 3,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 4,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,21 -7,26 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H ), 8.8 - 8.10 (m, 2H).
ESI / MS m / z: 368,9 (M + H) +
Rendimiento: 37% 35
Ejemplo 97
N-hidroxi-5-c- (3- (10H-fenotiazin-10-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida
Ή NMR: 1.16 - 1.19 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,93-1,94 (m, 1H), 3,32 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,81 -3,89 (m, 4H), 6,80-6,86 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7.13 a 7.16 (m, 4H). 40
ESI / MS m / z: 401,0 (M + H) +
Rendimiento: 40%
Ejemplo 98
N- (benciloxi) -5 - ((3- (terc-butil) -1- (p-tolil) -1H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida 45
ESI / MS m / z: 478,4 (M + H) +
Rendimiento: 56%
Ejemplo 99
N- (hidroxi) -5-c- ((3- (terc-butil) -1- (p-tolil) -lh-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2 -carboxamida
Ή NMR: 1,31 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H ), 50 3,87 (dd, J = 12,0 y 4,0 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 4H), 7,95 (bs, NH), 8,75 (bs, OH).
ESI / MS m / z: 387,9 (M + H) +
Rendimiento: 10%
Ejemplo 100 55
N- (hidroxi) -5 -t- ((3- (terc-butil) -1- (p-tolil) -1H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2 -carboxamida
Ή NMR: 1,31 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,64-1,68 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,91 (d, J = 7,6
Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 11,8 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 12,0 y 2,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H),
7.21 - 7.29 (m, 4H).
ESI / MS m / z: 388,2 (M + H) + 60
Rendimiento: 32%
Ejemplo 101
5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) - 1H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4 il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida 65
ESI / MS m / z: 470,2 (M + H) +
Rendimiento: 90%
Ejemplo 102
5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-oxo-2- (((tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil) amino) etil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida
ESI / MS m / z: 527,0 (M + H) + 5
Rendimiento: 33%
Ejemplo 103
(5 - ((3 - (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
ESI / MS m / z: 442,4 (M + H) + 10
Rendimiento: 46%
Ejemplo 104
5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil -N - (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3-dioxano-2-carboxamida 15
ESI / MS m / z: 499,0 (M + H) +
Rendimiento: 56%
Ejemplo 105
(5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1, 3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) 20 metanona
ESI / MS m / z: 455,0 (M + H) +
Rendimiento: 50%
Ejemplo 106 25
N- (benciloxi) -5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,43 (s, 3H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H). 2,24 (s, 3H), 2,33-2,38 (m, 1 H), 3,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,90-3,94 (dd, J = 11.8 y 4,8 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1 H).
ESI / MS m / z: 453,1 (M + H) + 30
Rendimiento: 60%
Ejemplo 107
N- (benciloxi) -5-t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,48 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3.66- 3.69 (dd, J = 12,2 y 35 2,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,85-3,88 (dd, J = 12,2 y 2,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,66 (s, NH).
ESI / MS m / z: 453,2 (M + H) +
Rendimiento: 45%
40
Ejemplo 108
N-hidroxi-5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,28 (s, 3H), 1,12 - 2,18 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3.78- 3,82 (m, 5H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,40 (s, NH), 10,83 (s, OH).
ESI / MS m / z: 363,0 (M + H) + 45
Rendimiento: 71%
Ejemplo 109
N-hidroxi-5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,35 (s, 3H), 1,73-1,74 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 50 10,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83-3,86 (dd, J = 11,6 y 2,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,83 (s, NH), 10,81 (s, OH).
ESI / MS m / z: 363,1 (M + H) +
Rendimiento: 59%
55
Ejemplo 110
(5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6 ): 1,33 (s, 3H), 2,19 (br S, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,49-3,56 (m, 8H), 3,76 (br S, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (br S, 2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
ESI / MS m / z: 417,1 (M + H) + 60
Rendimiento: 84%
Ejemplo 111
(5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) - 2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,51 -3,56 (m, 6H), 3,64 (d, J = 65 10,8 Hz, 2H), 3,77-3,79 (m, 5H), 3,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H ).
ESI / MS m / z: 417,1 (M + H) +
Rendimiento: 75%
Ejemplo 112
5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-5 2-carboxamida
Ή NMR (DMSO-D6): 1,08-1,13 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 2.14 - 2.20 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 1 1 Hz, 2H), 3,77-3,83 (m. 7H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,05 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).
ESI / MS m / z: 445,2 (M + H) + 10
Rendimiento: 59%
Ejemplo 113
5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida 15
Ή NMR (DMSO-D6): 1.10 -1,14 (dd, J = 12,4 y 4,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,81 -3,85 (m, 7H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1 H).
ESI / MS m / z: 445,2 (M + H) +
Rendimiento: 47% 20
Ejemplo 114
(5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) metanona (4- metilpiperazin- 1 -il)
Ή NMR (DMSO-D6): 1,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2.25 - 2.28 (m, 7H), 3.50- 3.53 (m, 4H), 3,73 25 (br S, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (br S, 2H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2Η), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2Η).
ESI / MS m / z: 430,3 (M + H) +
Rendimiento: 95%
Ejemplo 115 30
(5 –t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil- 1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l -il) metanona
Ή NMR (DMSO-D6): 1,40 (s, 3H), 1,74 (br S, 1 H), 2,20 (br S. 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (br S, 4H) , 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47 (br S, 2H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3.77- 3.81 (m, 5H), 3,90-3,94 (dd, J = 11,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H). 35
ESI / MS m / z: 430,1 (M + H) +
Rendimiento: 89%
Ejemplo 116
N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) il-oxazol 4-) metil) -1,3-dioxano-2-40 carboxamida
Ή NMR: 1,39 (s, 3H), 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32-2,39 (m, 1H), 3,45 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 11,6 y 4,4 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,35-7,44 (m. 5H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz. 2H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,69 (s, NH).
ESI / MS m / z: 490,9 (M + H) + 45
Rendimiento: 59%
Ejemplo 117
N- (benciloxi) -2-metil-5-t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida 50
Ή NMR: 1,49 (s, 3H), 1.82- 1,87 (m, 1 H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 12,8 y 1,6 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6 y 2,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,31 -7,43 (m. 5H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,67 (s, NH).
ESI / MS m / z: 490,1 (M + H) +
Rendimiento: 58% 55
Ejemplo 118
N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,52 (s, 3H), 2,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 1H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 2H ), 4,01 (dd, J = 11,8 y 4,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H). 60
ESI / MS m / z: 401,3 (M + H) +
Rendimiento: 52%
Ejemplo 119
N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida 65
ESI / MS m / z: 401,1 (M + H) +
Rendimiento: 59%
Ejemplo 120
(2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona
Ή NMR: 1,50 (s, 3H), 2,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 3,61-3,78 (m, 8H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 12,0 y 4,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H). 5
ESI / MS m / z: 455,2 (M + H) +
Rendimiento: 60%
Ejemplo 121
(2-metil-5-t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona 10
Ή NMR: 1,55 (s, 3H), 1.86-1,90 (m, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3.64- 3.67 (m, 2H), 3,71 -3,77 (m, 6H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H )
ESI / MS m / z: 455,1 (M + H) +
Rendimiento: 90%
15
Ejemplo 122
2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,26-1,39 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,59-1,62 (m, 2H), 1.75- 1,83 (m, 1 H), 2,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,34-2,44 (m, 1 H), 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 1,8 Hz 1 , 2H), 3,52 (t, J = 10,6 Hz, 20 2H), 3,97-4,04 (m, 4H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, NH), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
ESI / MS m / z: 483,1 (M + H) +
Rendimiento: 80%
Ejemplo 123 25
2-metil-5-t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida
Ή NMR: 1,25-1,39 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 0,58-1,62 1 (m, 2H), 1.73- 1.83 (m, 1 H), 1.92- 1.98 ( m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 2,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 11,8 Hz, 2H ), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,96-4,00 (m, 2H), 6,45 (t, J = 6,2 Hz, NH), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 30
ESI / MS m / z: 483,2 (M + H) +
Rendimiento: 58%
En una realización, se proporciona un método de identificación de moléculas pequeñas como inhibidores de PCSK 9 a través del modelado in-silico. Para la identificación de moléculas que pueden unirse a la 35 PCSK9, se generó un mutante insilico de PCS 9 sin prodominio que posteriormente fue tomado para simulaciones de acoplamiento.
Sorprendentemente, se encontró que las pequeñas moléculas que se unen al sitio catalítico tal como se proporciona a continuación, muestran unos efectos relevantes in- vitro e in vivo de la inhibición de PCSK9. La nomenclatura incluyendo la numeración de aminoácidos es según la estructura de cristal 3BPS de 40 PCSK9 obtenida de banco de datos de proteínas (www.pdb.org).
Secuencia de aminoácidos del sitio catalítico de PCSK 9:
ASP 186 TR 187 LYS 222 HIS 224 HIS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 TR 260 VAL 261 SER 262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 45 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387
En una realización preferida, las moléculas pequeñas que se unen a uno o más de los aminoácidos comprenden la tríada catalítica HIS 226 SER 386 ASP 186 solo o en combinación con otros aminoácidos desde el sitio catalítico. 50
Estudios de acoplamiento:
Las moléculas de unión PCS 9 se identificaron utilizando estudios de acoplamiento in silico utilizando estructura de cristal de proteína PCSK9 (3BPS) cristalizada con dominio EGF-A de LDL-R (PNAS, 105 (6), 1820- 1825, 2008), pro-dominio y CRD obtenidos de bancos de datos de proteínas (PDB) de bases 55 de datos a disposición del público. Hemos generado informáticamente un mutante de PCSK9 sin pro-dominio, en el que el sitio activo consiste en, pero no se limita a, los siguientes aminoácidos:
ASP 186 TR 187 LYS 222 H ES 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 TR 260 VAL 261 SER 262 TR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387 60
Se preparó proteína PCSK9 (3BPS.pdb) para los estudios de acoplamiento utilizando la herramienta del Asistente de Preparación de Proteína (Schrodinger Suite 2010 Asistente de Preparación de Proteína; Epik versión 2.1; Schrodinger, LLC: Nueva York, Nueva York, 2010; versión Impact 5.6; Schrodinger, LLC: Nueva York , Nueva York, 2010; Primera versión 2.2; Schrodinger, LLC: Nueva York, Nueva York, 2010) 65 implementado en Maestro. Se asignaron todos los órdenes de enlace, y los átomos de hidrógeno se añadieron a la proteína de acuerdo con el protocolo estándar. La geometría de los compuestos a acoplar
se optimizó posteriormente utilizando la versión 2.6 de LigPrep (LigPrep 2.6; Schrodinger, LLC: Nueva York, Nueva York, 2010). Se llevaron a cabo estudios de acoplamiento de estos compuestos utilizando Glide versión 5.6 (Glide 5.6; Schrodinger, LLC: Nueva York, Nueva York, 2010), el programa de acoplamiento automatizado implementado en el paquete de Schrodinger.
Uno de los ejemplos representativos de la molécula pequeña acoplada de acuerdo con el protocolo 5 anterior se proporciona en la figura 1.
Resultados de acoplamiento:
10
Los resultados en silico anteriores también pueden apoyarse en la difracción de rayos X del complejo del compuesto co-cristalizado con la proteína PCSK9. Puede obtenerse un soporte adicional mediante la mutación selectiva de los aminoácidos en el sitio catalítico y las pruebas de los compuestos a través de Elisa usando esta proteína mutante. 15
Estudios biológicos:
Los compuestos de la presente invención bajaron LDL, triglicéridos y colesterol total.
Esto quedó demostrado en experimentos con animales tanto in vitro como in vivo.
20
A) Demostración de la eficacia in vitro de los compuestos
El Ensayo de Enlace PCSK9-LDLR in vitro es un ensayo de unión en fase sólida cuantitativa entre PCSK9 y LDLR recombinante. Las placas se pre-recubrieron con un dominio LDLR-AB recombinante, que enlaza PCSK9. Se añadió el compuesto de ensayo a diferentes concentraciones a los PCS 9 y se añadió a LDLR inmovilizado en los pocillos. La cantidad de PCSK9 enlazado se mide mediante la unión con el anticuerpo 25 monoclonal anti-His-tag biotinilado, seguido por la unión con sustrato de estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante. El color se cuantificó mediante lector de ELISA a 450 nM, que refleja la cantidad relativa de PCSK9 que se une a LDLR en presencia y ausencia del inhibidor. Los valores de EC50 se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando el software de prisma de almohadilla gráfica 30
Cada punto representa la concentración de valores en los duplicados.
B) Estudios de unión de SPR:
Protocolo de inmovilización:
Se utilizó BIACORE3000 de GE Life Sciences y el análisis de interacción se realizó a 25° C: Instrumentación. 5
Tampones: se utilizó tampón de fosfato pH 7,4 suministrado por Biacore suplementado con 0,01% de dimetil sulfóxido (DMSO) como tampón durante el ensayo.
Inmovilización del Ligando: Se utilizó chip sensor CM5 para el análisis. El chip sensor consta de un polímero de dextrano modificado con carboximetil vinculado a un soporte de vidrio cubierto de oro. El ligando se diluyó a 10 micro g / ml en 10mM de acetato de sodio, pH 5,0 y se inmovilizó al chip sensor, 10 utilizando acoplamiento de amina. Se utilizó tampón de migración sin DMSO durante la inmovilización. La
superficie se activó mediante la inyección de una solución que contenía 0,2 M de N-etil-N'-dimetil-aminopropil carbodiimida (EDC) y 50 mM de N-hidroxi succinimida (NHS). El sistema fue creado con un objetivo de inmovilización de aproximadamente 1000 RU y la superficie fue bloqueada mediante la inyección de 1 Metanolamina a un pH de 8,5.
A continuación, la superficie se lavó con 50 mM de NaOH mediante la inyección de dos pulsos de 30 5 segundos para eliminar el ligando no unido por enlace covalente y para estabilizar la línea de base (procedimiento automatizado). Se utilizó dextrano activado como superficie de referencia. Para garantizar la mayor sensibilidad la respuesta del detector de SPR se normalizó antes de ejecutar el ensayo calibrando el detector en diferentes intensidades de luz bajo condiciones de reflexión interna total (procedimiento automatizado). También se llevó a cabo la corrección de disolvente para DMSO para 10 minimizar el error en los datos.
Diseño del ensayo: se configuró un ensayo de enlace para diferentes compuestos a tres concentraciones diferentes (10nΜ, 100nΜ y 1 micro mol), y se inyectaron sobre las células de referencia y de Ligando un flujo de células de 30 microlitros / min. Cada ciclo consistía en un período de espera de 1 -min para la 15 supervisión de la estabilidad de la línea de base y 3 minutos de inyección del compuesto con una fase de disociación sin perturbaciones de 5 minutos, y la superficie se regeneró con 50 mM solución de NaOH.
Las respuestas del compuesto en las células del flujo de referencia se restaron con las de ligando y se realizó una corrección de disolvente entre ellas y se informó sobre el potencial de unión de los compuestos como unidades de respuesta relativa (RU). 20
C) Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos
i) actividad de reducción de LDL-C en ratones C57 modelo dislipidemia inducida LPS
Ratones C57 macho de 7- 10 semanas de edad se agruparon sobre la base de niveles de LDL-C de no-25 ayuno, al día siguiente se administró a estos ratones compuestos de vehículo o de prueba (i.p. u oral) y 30 minutos después de la administración del compuesto se administró lipolisacárido (LPS). Después de la administración de LPS todos los animales se mantuvieron en ayunas durante 24 horas, a continuación se extrajo sangre de los animales y se midió el LDL-C. Se calculó el porcentaje de cambio en el LDL-C en el grupo compuesto de ensayo en comparación con el grupo vehicular. 30
ii) efecto de disminución de lípidos en modelo de hámster alimentados con la dieta HF-HC
En este experimento, hámsteres dorados sirios que se mantuvieron en dieta de fructosa con alto grado en grasas y alto grado de colesterol (HF-HC), durante 2 semanas se dividieron en varios grupos basados en 5 niveles de LDL-C y niveles totales de colesterol.
El tratamiento se administró a la fuerza por vía oral una vez al día durante 14 días. La sangre fue recolectada por el método de punción sinusal retro-orbital con anestesia ligera mediante éter en el día 0 (pretratamiento), y el día 14 del tratamiento para los niveles de lípidos en las mediciones. Se calculó el porcentaje de cambio en el LDL-C en el grupo compuesto grupo en comparación con el grupo vehicular. 10
iii) actividad de reducción de LDL-C en ratones C57 con dieta alta en grasas
La reducción de LDL-C in vivo del compuesto de ensayo se probó en ratones C57, que fueron mantenidos con una dieta alta en grasas durante 4 semanas y se recogió la sangre por el método de punción sinusal 15 retro-orbital con anestesia ligera mediante éter en el día 0 (pretratamiento). Los animales se agruparon en base a los niveles de LDL-C, después de esto, se administró un tratamiento de 4-6 semanas con compuesto de vehículo o prueba por vía oral una vez al día. A la finalización del tratamiento el día 28 y o en el día 42 del tratamiento se recogió la sangre para la medición de los niveles de LDL-C. Se calculó el porcentaje de cambio en LDL-C en el grupo compuesto de ensayo en comparación con el grupo vehicular. 20

Claims (11)

  1. o
    o
    imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica
    5
    en el que ΉΕΤ’ representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico; 'X' representa los grupos seleccionados desde (CH2)n, n = 0 a 3; R1 representa grupos de alquilo, cicloalquilo o arilo lieneales o ramificados (C1-C6);
    Ύ 'representa 10
    i) el grupo NR3 R4, en el que ' R3' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi lineales o ramificados (C1-C6), cada uno de los cuales pueden ser sustituidos adicionalmente y 'R4' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 15 arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo lineales o ramificados H, C(1-6), cada de los cuales puede ser sustituido adicionalmente;
    ii) los grupos
    donde 'P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que R5 representa H, C (1-6) grupos alquilo o 20 cicloalquilo lineales o ramificados; 'm' representa números enteros de l a 3; y 'Z' representa NR3R4 o los grupos
    25
    i) en que R3, R4 y P son tal como se definen anteriormente
    30
  2. 2. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que los sustituyentes en ΉΕΤ' representa uno o más grupos seleccionados entre hidrógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo lineal o ramificado (C1-C6).
  3. 3. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que los sustituyentes en ΉΕΤ 'se seleccionan a 35 partir de (C1-C6) grupos alquilo, arilo o heteroarilo lineales o ramificados, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente.
  4. 4. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que cuando los grupos que representan 'Het' son sustituidos adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, haloalquilo, 40 alcoxi, grupo de sulfanilo, grupo de sulfinilo, grupo de sulfonilo, grupo de sulfoniloxi.
  5. 5. Los compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 en que los grupos que representan 'HET' se seleccionan de 'HET' se seleccionan de entre grupos de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinil, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 45 2-oxopiperazinilo, 3- oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinil, azepinilo,
    diazepinilo, oxapinil, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, idonil pirazolopirim, azaquinazolinoil, tienopirimidonil, quinazolonil, pirimidonil, benzoxazinilo , benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonil, tieno piperidinilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 5 tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindol inil, pirazolopirim idinil, azaquinazolinilo, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidilo, inil quinol, pirimidinilo, pirazolilo, inil quinazol, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, phtalazynil, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
    10
  6. 6. Los compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 seleccionados de N- (benciloxi) -2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; 15
    5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida; 20
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida; (2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 25
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona;
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2-il) (piperidin l - il) metanona;
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona; 30
    (1, 1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- ((5-metil-2-pheniloxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;
    2-metil-5 - ((2-feniloxazol-4-il-5-metil) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-35 carboxamida;
    2-metil-5- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil] -2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - 2-oxoetil) - 1, 3 dioxano -2-carboxamida; 40
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 -oxo-2- (-piperidin l -il) etil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 oxo-2-tiomorfolinoetil)- 1,3-dioxano – 2 carboxamida;
    N- (2- (l, l -dioxidotiomorfolino) -2-oxoetil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-45 dioxano- 2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-morfolino-3-oxipropil) -1,3-dioxano-2 - carboxamida;
    2- metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) propil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 50
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino ) propil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil] -5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- tiomorfolinopropil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N- (3- (l, l -dioxidotiomorfolino) -3-oxopropil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- feniloxazol-4-il) metil) -1,3-55 dioxano -2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- (piperidin-l - il) propil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
    2- metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3- (4-metilpiperazin- l il) -
    3- oxopropil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida; 60
    2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo- l -fenilbutan-2-il) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N-benciloxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; 65
    N-hidroxi-2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    2-metil-5- (2- (5-metyI-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) - 1, 3-dioxano -2-carboxamida;
    2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxane- 5 2-carboxamida;
    (2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin- 1-il) metanona; 10
    (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l - il) metanona;
    (2-metil-5-c- (2- (5-metyI-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona;
    (1,1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;
    2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) -1,3- dioxano-2-15 carboxamida;
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5- (2- (5-metil-2-phenilo azol-4-il) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida; 20
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo ) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2- (4-metil-piperazin-l-il) - 2-oxoetil) - 1, 3 -2-carboxamida dioxano;
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2- tiomorfolinoetil) -1,3-dioxane-2-25 carboxamida ;
    2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2- (piperidin l - il) etil) - 1,3- dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (3-oxo-l -phenilbutan-2-il) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida ; 30
    2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - ((3-oxo-l - fenilbutan-2-il) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N-benciloxi-2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2- carboxamida;
    N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; 35
    N-hidroxi-2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazoI-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;
    2-metil-5 - (((p-tolil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano -2-carboxamida; 40
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2-carboxamida dioxano;
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazoI-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2-carboxamida dioxano;
    (2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 45
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) -1, 3-dioxano-2- 50 carboxamida;
    2-metil-5-t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -N - (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N- (benciloxi) -5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;
    5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida; 55
    (5 - ((2- (terc-butil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil)) metil N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida; 60
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida; 65
    N-benciloxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida;
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 5
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -l , 3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5-c- (((piridin-4-il) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N- (2-morfolino-2- oxoetil) - 1, 3-dioxano -2-carboxamida;
    2-metil-5-t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-2--morfolino oxoetil) -1,3-dioxano-2 10 carboxamida;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 15
    N-benciloxi-2-metil-5 - ((-4-metil 2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
    l - (2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) -N - 20 ((tetrahidro 2H-piran-4-il) metil) metanamina;
    (2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxan-2-il) (morfolino) metanona
    (2-metil-5-c- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona; 25
    (2-metil-5-t- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil]) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;
    5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N-hidroxi-5-c- (3- (10H-fenotiazin-10-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;
    N- (benciloxi) -5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- 30 carboxamida;
    N- (hidroxi) -5-c- ((3- (terc-butil) -L - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxane- 2-carboxamida;
    N- (hidroxi) -5- (3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida; 35
    5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) -l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-oxo-2- (((tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    (5 - ((3- (terc-butil) -1 - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) 40 metanona;
    5 - ((3- (terc-butil) - l - (p-tolil) - l H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    (5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin- 1-il) metanona; 45
    N- (benciloxi) -5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida;
    N- (benciloxi) -5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida;
    N-hidroxi-5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida; 50
    N-hidroxi-5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil- 1, 3- dioxano-2-carboxamida;
    (5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    (5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;
    5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida; 55
    5 -t- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;
    (5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-1- il) metanona;
    (5 -t- (2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) 60 metanona;
    N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;
    N- (benciloxi) -2-metil-5 -t- ((5-metil-2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida; 65
    N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    N-hidroxi-2-metil-5-t- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;
    (2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;
    (2-metil-5 - t ((5-metil -2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan- 2-il) (morfolino) 5 metanona;
    2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;
    2-metil-5 - t ((4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il-2- 5-metil) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; 10
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptable.
    15
  8. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su utilización en el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o su composición farmacéutica de acuerdo ccon cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para su 20 utilización en un método de tratamiento de los trastornos causados por la dislipidemia y enfermedades relacionadas que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición farmacéutica.
  10. 10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica de acuerdo con 25 cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para su utilización como medicina para el tratamiento de 30 desórdenes causados por la dislipidemia y enfermedades relacionadas.
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