ES2537803T3 - Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 1-[({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)-3-metoxi propan-2-ol, 1-({[2-(1 (1S)-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-({2-[(1S)-8-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[(1R)-7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-metoxi-3-[(2-oxo-2-{1 (1S)-[2-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, 1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxo propil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol, (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2S)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol, (2R)-1-({2-oxo-2-[(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[7-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(1-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (1S,2S)-2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisaquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1,3-diol, 1-({(2R)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-il}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(3',4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1,1'-isoquinolin]-2'-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(6-fluoro-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1,1-diciclopropil-2-({2-[6-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)etanol, 1-({[2-(1-terc-butil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-({[2-(1-isopropil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-({[2-(6-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(5-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[8-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(etoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, y (1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)ciclopentanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento y a un compuesto especificado de tetrahidroisoquinolina 1sustituida que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor, los síntomas abdominales, el estreñimiento espástico y el síndrome del intestino irritable.
Técnica anterior
El dolor es un importante mecanismo biológico de defensa que refleja la adición de cualquier invasión a organismos. Cuando el dolor o la disestesia permanecen todavía incluso después de que se han curado los daños tisulares o enfermedades responsables del inicio del dolor, dicha afección se reconoce como una enfermedad. El dolor se clasifica en general como dolor nociceptivo y dolor neuropático. El como dolor nociceptivo incluye el dolor causado por la inflamación tisular, compresión neural inducida por cáncer o similares (dolor inflamatorio, dolor por cáncer etc.). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o los opioides son terapéuticamente eficaces para el tratamiento del dolor nociceptivo.
Por otro lado, el dolor neuropático es un dolor crónico causado por daños o compresión del tejido nervioso o similares. Entre los síntomas del dolor neuropático se incluyen disestesia desagradable, tal como el dolor espontáneo continuo o repentino, entumecimiento, sensación de ardor, dolor de ser cortado en pedazos pequeños y dolor punzante; una afección que es una respuesta dolorosa a un estímulo débil que normalmente no es doloroso (hiperalgesia); dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor (alodinia), tal como el causado por el contacto con ropas o cambios de temperatura; y similares. Enfermedades específicas de dolor neuropático incluyen neuralgia del trigémino; síndrome del dolor regional complejo, síndrome de la cirugía postespinal, dolor por el miembro fantasma, dolor por lesión en el plexo braquial, dolor por lesión en la médula espinal, dolor postictus, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuropatía inducida por el VIH y algunos casos adicionales de dolor por cáncer y lumbalgia sobre los que los efectos analgésicos de los opioides no se ejercen suficientemente, además de la neuropatía inducida por fármacos anticancerosos y por fármacos anti-VIH.
El dolor neuropático se conoce como dolor sobre el cual los AINE o los opioides que son eficaces sobre el dolor nociceptivo exhiben dificultades para ser terapéuticamente eficaces. En la práctica de la terapia con fármacos, el alivio del dolor se efectúa mediante cánnabis, crema de capsaicina o administración intraespinal de opioides, así como mediante la administración de antidepresivos (duloxetina, amtriptilina etc.), fármacos antiepilépticos (pregabalina, carbamazepina etc.) o analgésicos locales (mexiletina, etc.). Por desgracia, los efectos de estos fármacos son limitados, ya que muchos dolores neuropáticos se desarrollan por un solapamiento de múltiples causas patogénicas y cada paciente individual tiene diferentes antecedentes de enfermedades. Adicionalmente también existen problemas asociados con efectos secundarios inherentes de fármacos individuales. Con este fin, existe una fuerte necesidad de un agente contra el dolor neuropático que tiene un espectro analgésico más potente y más amplio y menos efectos secundarios.
El síndrome del intestino irritable (SII) es un síndrome que produce síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal y anomalías en las heces, tales como diarrea y urgencia en la defecación, y estreñimiento o dificultades para defecar, debido a la disfunción del tracto digestivo inferior alrededor del intestino grueso, a pesar de que no se ha producido ninguna alteración orgánica tal como inflamación y tumor. Dependiendo de los hábitos intestinales predominantes, el SII se subclasifica en general en SII de tipo diarrea (SII-D), SII de tipo estreñimiento (SII-E) y SII de tipo mixto (SII-M) con diarrea alterna con estreñimiento (Gastroenterology 130: 1377 90, 1480 -91 (2006)). Como terapia de medicación para el SII se pueden mencionar los fármacos anticolinérgicos para el dolor abdominal, los antidepresivos tricíclicos (ATC) para mejorar el umbral del dolor disminuido del tracto digestivo y, en el caso de alteraciones de los movimientos intestinales, antidiarreicos o remedios intestinales para la diarrea y sales catárticas para el estreñimiento, que simplemente son terapias alopáticas y, también, sus efectos son inciertos (síndrome del intestino irritable ~ Comunicación entre el cerebro y los intestinos (ISBN4 -521 -67671 -5, 2006)).
Como fármacos que están atrayendo recientemente la atención, alosetrón, que es un antagonista del receptor 5-HT3 y tegaserod, que es un agonista del receptor 5-HT4, se usan para el SII-D y el SII-E, respectivamente. No obstante, el uso de alosetrón está limitado debido a la incidencia de estreñimiento en del 30 % al 35 % de los pacientes, junto con efectos secundarios graves de colitis isquémica (incluida la muerte), aunque exhibe una tasa de mejora comparativamente alta del 40 % al 60 % para los síntomas abdominales y la diarrea (Drug Today 36: 595 -607 (2000), información de la FDA sobre lotronex, nota de prensa de GlaxoSmithKline). Además, se dice que tegaserod tiene poco efecto sobre los síntomas abdominales debido a que tiene pocos efectos de alivio del estreñimiento, lo que puede dar lugar al riesgo de taquifilaxia (fenómeno de producir resistencia a un fármaco tras varias dosis durante un periodo de tiempo corto) (Clinical Therapeutics 25: 1952 -1974 (2003)). Además, una aplicación de tegaserod también está fuertemente limitada en términos de efectos secundarios debido a tener efectos secundarios
sobre el sistema circulatorio (información de la FDA sobre zelnorm, nota de prensa de Novartis).
Se sabe que los opioides, como la morfina, que se han usado habitualmente como fármacos para aliviar el dolor, producen una disfunción grave del tracto digestivo, incluyendo estreñimiento, que se denomina disfunción intestinal por opioides (DIO). Entre los síntomas de la DIO, el inicio del estreñimiento es muy alto sin crear resistencia al fármaco, al contrario que otros efectos secundarios en el sistema nervioso central inducidos por opioides, por lo que es necesario adoptar las medidas adecuadas para tratar con la situación (American J. Surgery 182: 11S-18S (2001), Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377 -1383 (2005)). Por estas razones, en el tratamiento con opioides en particular con pacientes con dolor por cáncer, es esencial un tratamiento profiláctico combinado con un agente laxante desde el principio de la administración de un fármaco opioide, pero no es fácil controlar la defecación por medio del agente laxante (Drugs 63: 649 -671 (2003), Pharmacotherapy 22: 240 -250 (2002)).
El tracto digestivo está provisto de una red nerviosa independiente denominada el sistema nervioso entérico. En el sistema nervioso entérico hay varios tipos de beironas y son responsables de dirigir las respectivas funciones del tracto digestivo. Entre estas neuronas, las neuronas aferentes primarias intrínsecas (NAPI) son neuronas que reciben principalmente los cambios en la luz del tracto digestivo. Las NAPI detectan cambios físicos o químicos en la luz del tracto digestivo y transmiten la información a las neuronas motoras o neuronas sensoriales. Por tanto, los fármacos que alteran la actividad de las NAPI producen cambios en la función del tracto digestivo, denominado movimiento peristáltico o percepción visceral (Progress in Neurobiol. 54: 1 -18 (1998)). Adicionalmente, a partir del hecho de que el canal de Ca2+ de tipo N expresado en las NAPI contribuye a la actividad de las NAPI (J. Comp. Neurol. 409: 85 -104 (1999)), se puede considerar que un compuesto que bloquea los canales de Ca2+ de tipo N sería útil para enfermedades funcionales del tracto digestivo alterando las funciones del tracto digestivo.
Además, se sabe que las señales de dolor abdominal, como el dolor somático, viajan al cerebro a través del ganglio de la raíz posterior (GRP) y la médula espinal (Neurogastroentel. Motil. 16: 113 -124 (2004)). Esta vía de señalización está hipersensibilizada en los pacientes de SII, lo que sugiere apariciones significativas de síntomas abdominales (Gut 53: 1465 -1470 (2004)). Por tanto, se ha previsto que un bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N implicados en esta vía de señalización del dolor sería un agente terapéutico eficaz contra los síntomas abdominales del SII. De hecho, se ha notificado que la gabapentina o la pregabalina, que es un ligando de la subunidad α2δ de los canales de Ca2+, ejerce efectos analgésicos en modelos animales de hipersensibilización del dolor abdominal (J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 162 -167 (2000), Anesthesiology 98: 729 -733 (2003)).
Existen muchos tipos de proteínas funcionales dependientes de Ca2+ en las células y los cambios en la concentración de Ca2+ intracelular desempeñan un papel importante en la expresión o regulación de varias funciones fisiológicas, tal como viabilidad neuronal, plasticidad sináptica y expresión génica. Entre los canales de Ca2+ presentes en la membrana celular, un canal que usa un potencial de membrana como desencadenante en la abertura de los canales se denomina canal de Ca2+ dependiente de voltaje (CCDV), que consiste principalmente en una subunidad α1 que forma el cuerpo del canal, una subunidad β que controla un nivel de expresión de la subunidad α1 o las funciones del canal, y una subunidad α2δ (Trends Neurosci. 21 148 -154 (1998)). Los canales de Ca2+ se clasifican en canales de Ca2+ de umbral alto tal como de tipo L ((α1S, C, D, y F), de tipo P/Q (α1A), de tipo N (α1B) y de tipo R (α1E); y canales de Ca2+ de umbral bajo tal como de tipo T (α1G, H, I), dependiendo del tipo de subunidad α1 y el potencial del umbral de activación (Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139: 33 -87 (1999)).
Entre los canales de Ca2+ de umbral alto, los canales de Ca2+ de tipo P/Q-, N y R están presentes en los terminales sinápticos de las neuronas y sirven de desencadenante de la liberación de neurotransmisores. En particular, los canales de Ca2+ de tipo N se expresan considerablemente en el ganglión de la raíz posterior (GRP) (J. Neurosci. 15: 4315 -4327 (1995)) que es un conjunto de cuerpos celulares de las neuronas sensoriales del asta posterior espinal
(J. Neurosci. 18: 6319 -6330 (1998)) que es una región de proyección sináptica de las neuronas sensoriales. Adicionalmente, el asta posterior espinal del modelo de dolor neuropático en ratas exhibió una mayor expresión de los canales de Ca2+ de tipo N en la sincronización con la progresión de la hiperalgesia (Exp. Brain Res. 147: 456 463 (2002)). A partir de estos hechos se cree que los canales de Ca2+de tipo N desempeñan un papel como desencadenantes que transmiten un exceso de señales de dolor al cerebro.
Con las recientes observaciones que muestran que un péptido bloqueante selectivo de los canales de Ca2+de tipo N, ω-conotoxina (ω-CTx), exhibe amplios efectos analgésicos en modelos animales de dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático, respectivamente (J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1243 -1249 (1996), J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 232 -237 (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 1117 -1123 (1994)), y no se produce dolor neuropático en ratones deficientes en α1B (EMBO J. 20: 2349 -2356 (2001)), se ha sugerido que los canales de Ca2+ de tipo N están profundamente implicados en la patogenia del dolor neuropático. De hecho, se ha notificado que la administración espinal crónica de ziconotida (ω-conotoxina MVIIA: ω-CTxMVIIA) por medio de una bomba implantable mejora la hiperalgesia y la alodinia en pacientes con dolor neuropático no respondedor a la morfina (Clin. J. Pain 13: 256 -259 (1997)). Adicionalmente, se ha demostrado que la gabapentina o la pregabalina, de uso frecuente como agente antidolor neuropático, se une con una afinidad elevada a la subunidad a2δ de los canales de Ca2+ para ejercer de este modo los efectos analgésicos (J. Pharm. Sci. 100: 471 -486 (2006)). En base a los hallazgos mencionados anteriormente, cabe esperar que el bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N sea un excelente agente terapéutico para el dolor, en particular el dolor neuropático. Adicionalmente, a partir del hecho de que los canales de Ca2+ de tipo
N están implicados en la hiperactividad de las neuronas, la muerte celular y similares, en consecuencia, cabe esperar que el bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N sea útil para la prevención o tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con la activación de los canales de Ca2+ de tipo N, además del dolor mencionado anteriormente. En conjunto, se cree que un compuesto que tiene acción bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N
5 sería útil para varios dolores, tales como dolor neuropático y dolor nociceptivo, cefaleas tales como migrañas y cefaleas en racimo, enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, epilepsia, ictus cerebral y síndrome de las piernas inquietas, enfermedades del sistema digestivo tales como dolor abdominal y síndrome del intestino irritable, y enfermedades del sistema urinario, tales como vejiga hiperactiva y cistitis intersticial.
10 Hasta ahora se han notificado compuestos bloqueantes de los canales de Ca2+ de tipo N. Por ejemplo, se ha descrito que los siguientes derivados de benzacepinas tienen una acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N y son útiles como agente para prevenir y/o ara tratar el infarto cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio, encefalomielopatía tras cirugía cardiaca, trastornos vasculares de la médula espinal, hipertensión inducida por
15 estrés, neurosis, epilepsia, asma, micción frecuente y enfermedades oftálmicas, o como fármacos analgésicos (documento patente 1).
20 (Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
25 Adicionalmente, se ha descrito que los siguientes derivados de diarilalqueno o de diarilalcano tienen una acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N y son útiles para tratar el dolor, el infarto cerebral, los trastornos cerebrales causados por isquemia aguda tras el inicio de hemorragia cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la demencia asociada con el SIDA, la enfermedad de Parkinson, enfermedades degenerativas progresivas del cerebro, trastornos neurológicos causados por lesiones cerebrales, asma bronquial, angina inestable, enfermedades inflamatorias del
30 colon irritable y síntomas de abstinencia por drogadicción (documento patente 2).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
5 No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
Adicionalmente, se ha descrito que los siguientes compuestos heteroaromáticos tricíclicos tienen una acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N y son útiles como medicamento, en particular un agente analgésico 10 (Documento patente 3).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
15 No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
Adicionalmente se ha descrito que los siguientes compuestos de piperazina sustituidos tienen una acción de bloqueo
20 de los canales de Ca2+ de tipo N y son útiles para tratar el ictus cerebral, el dolor, la ansiedad, la depresión, los trastornos gastrointestinales, las alteraciones genitourinarias, las alteraciones cardiovasculares, la epilepsia, la diabetes y el cáncer (documento patente 4).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
5 No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
Adicionalmente, se ha notificado que los siguientes compuestos azaciclo son útiles para tratar o prevenir enfermedades asociadas con un flujo de iones de sodio de los canales de neuronas sensoriales, por ejemplo dolor 10 tal como dolor crónico y agudo, enfermedades de hipersensibilidad tales como enfermedades de la vejiga urinaria y el síndrome del intestino irritable, y enfermedades desmielinizantes (documento patente 5).
15 (Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
20 Adicionalmente, se ha notificado que los siguientes compuestos tienen una actividad inhibidora de la farnesil proteína transferasa y son útiles como fármaco anticanceroso (documento patente 6).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención. Además, no hay divulgación o sugerencia de sus efectos sobre la acción de 5 bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, el dolor, incluido el dolor neuropático, y enfermedades del sistema digestivo, incluido el síndrome del intestino irritable.
Adicionalmente, se ha notificado que los siguientes compuestos tienen una acción antiarrítmica (documento no patente 1).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
15 No obstante, un resumen en inglés adjunto al documento citado anteriormente no contiene divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención. Además, no hay divulgación o sugerencia de sus efectos sobre la acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, el dolor, incluido el dolor neuropático, y enfermedades del sistema digestivo, incluido el síndrome del intestino irritable.
20 Adicionalmente, se ha notificado que los siguientes compuestos tienen una acción antiarrítmica (documento no patente 2).
25 (Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
No obstante, un resumen en inglés adjunto al documento citado anteriormente no contiene divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención. Además, no hay divulgación o sugerencia de sus efectos sobre la acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, el dolor,
30 incluido el dolor neuropático, y enfermedades del sistema digestivo, incluido el síndrome del intestino irritable.
Adicionalmente, se ha notificado que los compuestos siguientes tienen una acción de bloqueo de canales de Ca2+ y son útiles como agente hipotensor y un agente antiarrítmico (documento no patente 3).
(Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
5 No obstante, un resumen en inglés adjunto al documento citado anteriormente no contiene divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención. Además, no hay divulgación o sugerencia de sus efectos sobre la acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, el dolor, incluido el dolor neuropático, y enfermedades del sistema digestivo, incluido el síndrome del intestino irritable.
10 Adicionalmente, se ha notificado que los siguientes compuestos tienen una acción de bloqueo de canales de Ca2+, una acción de bloqueo de canales de Na+ y una actividad inhibidora de la calmodulina y posiblemente son útiles en terapia neuroprotectora (documentos no patente 4 y 5).
15 (Véase el documento citado anteriormente para los símbolos en la fórmula)
No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
20 Adicionalmente, se han notificado los siguientes compuestos como un antagonista del receptor de orexina 1 (documento no patente 6). Adicionalmente, también se ha sugerido que un receptor de orexina 2 está implicado en la transmisión de estímulos nociceptivos.
(Me en la fórmula representa metilo)
30 No obstante, no existe una divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
Como otras referencias que divulgan compuestos que tienen un esqueleto de tetrahidroisoquinolina, están los documentos patente 7 a 9. No obstante, estos documentos no contienen divulgación específica de un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida que pertenece a la presente invención.
[Documento de patente 1] JP-A-2002 -363163 [Documento patente 2] Panfleto de publicación internacional Nº WO 03/018538 [Documento patente 3] Panfleto de publicación internacional Nº WO 2004/089950 [Documento patente 4] Panfleto de publicación internacional Nº WO 2005/021523 [Documento patente 5] Panfleto de publicación internacional Nº WO 2005/005392 [Documento patente 6] Solicitud de patente europea abierta a consulta por el público Nº EP 0 696 593 [Documento patente 7] Panfleto de publicación internacional Nº WO 01/85693 [Documento patente 8] Panfleto de publicación internacional Nº WO 02/079189 [Documento patente 9] Panfleto de publicación internacional Nº WO 03/082828 [Documento no patente 1] Fudan University Journal of Medical Science, 1987, 14 (1), 15 -20 [Documento no patente 2] Fudan University Journal of Medical Science, 1989, 16 (1), 71 -74 [Documento no patente 3] Journal of China Pharmaceutical University, 1993, 24 (4), 193 -201 [Documento no patente 4] Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2000, 23 (3), 375 -378 [Documento no patente 5] Neurochemical Research, 2003, 28 (12), 1813 -1818 [Documento no patente 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13 (24), 4497 -4499
El documento WO 2006/040181 divulga compuestos de piperidinilo que tienen una fórmula específica como moduladores o bloqueantes de los canales de calcio de tipo N y estos compuestos son útiles para tratar el dolor. Zhang et al notifican en Biol. Pharm. Bull. 23 (3) 375 -378 (2000) que los derivados de tetrahidroisoquinolina semisintéticos preparados a partir de alcaloides naturales poseen propiedades antagonistas de Ca2+.
Divulgación de la invención
Problema que ha de resolver la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento que tiene una acción de bloqueo selectivo sobre los canales de Ca2+ de tipo N y, específicamente, un compuesto útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor y el síndrome del intestino irritable.
El compuesto de la presente invención se selecciona de un grupo específico de compuestos como se define en la reivindicación 1. El compuesto de la presente invención tiene propiedades farmacológicas en cuanto a que tiene una acción de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, una acción contra el dolor nociceptivo, una acción contra el dolor neuropático, una acción de inhibición del dolor abdominal y una acción de mejora del estreñimiento inducidos por opioides.
Medios para resolver el problema
Como resultado de estudios exhaustivos sobre compuestos que tienen una acción de bloqueo selectivo sobre los canales de Ca2+ de tipo N, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de tetrahidroisoquinolina 1sustituida de la presente invención tiene una acción de bloqueo sobre los canales de Ca2+ de tipo N, una acción contra el dolor nociceptivo, una acción contra el dolor neuropático, una acción de inhibición del dolor abdominal y una acción de mejora del estreñimiento inducidos por opioides. La presente invención se ha realizado sobre la base de estos hallazgos.
El compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-[{2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-({2-[(S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)-3-metoxi propan-2-ol, 1-({[2-(1 (1S)-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-({2-[(1S)-8-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[(1R)-7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-metoxi-3-[(2-oxo-2-{1 (1S)-[2-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, 1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxo propil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol, (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2S)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol, (2R)-1-({2-oxo-2-[(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[7-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(1-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,
(1S,2S)-2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisaquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1,3-diol, 1-({(2R)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-il}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-1-metil-3,4-dihidroisoquinalin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(3',4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1,1'-isoquinolin]-2'-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,
5 (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(6-fluoro-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1,1-diciclopropil-2-({2-[6-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)etanol, 1-({[2-(1-terc-butil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,
10 1-({[2-(1-isopropil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-({[2-(6-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(5-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,
15 1-[({2-[8-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(etoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, o (1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)ciclopentanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N.
25 Una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento del dolor, dolor neuropático, síntomas abdominales, estreñimiento inducido por opioides, síndrome del intestino irritable, que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
30 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un opioide como ingredientes activos.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para su uso en combinación con un opioide.
35 El compuesto definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento del dolor, dolor neuropático, síntomas abdominales, estreñimiento inducido por opioides o síndrome del intestino irritable.
40 Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención se puede usar como composición farmacéutica para prevenir y/o tratar varios dolores tales como el dolor neuropático y el dolor nociceptivo, cefaleas tales como migrañas y cefaleas en racimo, enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, Epilepsia, ictus cerebral y síndrome de
45 las piernas inquietas, síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal, anomalías de las heces tales como diarrea y estreñimiento, enfermedades del sistema digestivo tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades del sistema urinario tales como vejiga hiperactiva y cistitis intersticial etc.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
50 A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle.
El “dolor” significa diversos dolores, incluyendo el dolor nociceptivo y dolor neuropático.
55 El “dolor nociceptivo” es un dolor causado por la adición de estímulos nociceptivos a través de nociceptores y ejemplos de los mismos incluyen dolor causado por daños tisulares, dolor causado por inflamación de tejidos (dolor inflamatorio), dolor causado por compresión neural inducida por cáncer (dolor por cáncer).
El “dolor neuropático” es un dolor crónico que está causado por daños o compresión del tejido nervioso o similares y
60 ejemplos incluyen neuralgia del trigémino; síndrome del dolor regional complejo, síndrome de la cirugía postespinal, dolor por el miembro fantasma, dolor por lesión en el plexo braquial, dolor por lesión en la médula espinal, dolor postictus, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuropatía inducida por el VIH y algunos casos adicionales de dolor por cáncer y lumbalgia sobre los que los efectos analgésicos de los opioides no son suficientes, además de la neuropatía inducida por fármacos anticancerosos y por fármacos anti-VIH.
El “estreñimiento inducido por opioides” significa estreñimiento causado por opioides tales como la morfina.
El “síndrome del intestino irritable” es una enfermedad que produce síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal y anomalías de las heces tales como diarrea o urgencia de la defecación y estreñimiento o dificultades en la defecación, debido a la disfunción del tracto digestivo inferior alrededor del intestino grueso, a pesar de la ausencia de alteraciones orgánicas tales como inflamación y tumor o similares, y es una enfermedad que se clasifica en SII de tipo diarrea (SII-D), SII de tipo estreñimiento (SII-E) y SII de tipo mixto (SII-M) con alternancia entre diarrea y estreñimiento, dependiendo de las condiciones del intestino.
El compuesto de la presente invención puede existir, en algunos casos, en forma de otros tautómeros o isómeros geométricos, en función del tipo de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto solo se puede describir en una forma de isómeros y la presente invención incluye estos isómeros, así como formas aisladas
o mezclas de los mismos.
Adicionalmente, el compuesto puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetrías axiales en algunos casos y, de forma correspondiente, puede existir en forma de isómeros ópticos tales como las formas R y S. Todas las mezclas y aislados de estos isómeros ópticos están incluidas en la presente invención.
Adicionalmente, también está incluido en la presente invención un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto. El “profármaco farmacéuticamente aceptable” es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares de la presente invención mediante solvolisis o en una condición fisiológica. Ejemplos del grupo para formar un profármaco incluyen los descritos en, por ejemplo, Prog. Med., 5.2157 -2161 (1985) o "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)" (Hirokawa Shoten Ltd., 1990), Vol. 7, "Bunshi Sekkei (Molecular Design)", pág. 163 -198.
Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, en función del tipo de sustituyentes, y esta sal está incluida en la presente invención, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Específicamente, ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, oxálico ácido, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, sales con bases inorgánicas tales como de sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio, o con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, sales con varios aminoácidos y derivados de aminoácidos tales como acetilleucina, sales de amonio, y similares.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y polimorfos cristalinos del compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, los compuestos marcados con varios isótopos radioactivos y no radioactivos también están incluidos en la presente invención.
(Procedimientos de producción)
El compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar aplicando varios métodos sintéticos conocidos, haciendo uso de las características basadas en su esqueleto básico
o tipo de sustituyentes. En ese caso, en función del tipo de grupos funcionales, existe un caso eficaz desde el punto de vista de la tecnología de producción de reemplazar el grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que se puede convertir fácilmente en el grupo funcional), en la etapa des materiales de partida a intermedios. Ejemplos de dicho grupo protector incluyen los descritos en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edición, 1999)", editado por Greene y Wuts, y similares, que se puede seleccionar y usar adecuadamente en función de las condiciones de reacción. De acuerdo con dicho método se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo protector y llevando a cabo la reacción, y eliminando después el grupo protector, si se desea.
Además, el profármaco del compuesto se puede producir del mismo modo que el caso de los grupos protectores mencionados anteriormente llevando a cabo la reacción después de introducir un grupo específico en la etapa de materiales de partida a intermedios o usando el compuesto obtenido de la presente invención. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como esterificación habitual, amidación, deshidratación y similares.
A continuación en el presente documento se describirán los procesos de producción representativos para el compuesto de la presente invención. Cada uno de los procesos de producción también se puede llevar a cabo con referencia a las Referencias adjuntas a la descripción correspondiente. Adicionalmente, los procesos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestran a continuación.
(Proceso de producción 1)
5 (En la formula, X representa un grupo saliente y otros símbolos tienen los significados que llevan a los compuestos de la presente invención. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento).
Este proceso de producción es un método en el que el compuesto de la presente invención se produce mediante la reacción de un compuesto (1a) que tiene un grupo saliente con un derivado de amina (1b).
10 En este caso, los ejemplos del grupo saliente incluyen halógeno, metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi.
La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (1a) y el compuesto (1b) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad excesiva, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de 0 ºC a 80 ºC, 15 normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte en la reacción o sin disolvente. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoxietano (DME); hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE) y cloroformo; N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo,
20 acetonitrilo y una mezcla de los mismos. En algunos casos, puede ser ventajoso para una progresión suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5,4.0]-7-undeceno o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o hidróxido potásico o, por otro lado, en presencia conjunta de un catalizador de transferencia de fases tal como yoduro de tetrabutilamonio o 16-corona-6-éter.
25 [Bibliografía de referencia]
S.R. S y ler y W. Karo, Editors, Organic Functional Group Preparations, 2ª edición. Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
30 Courses in Experimental Chemistry, 5ª edición, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005), Maruzen Co., Ltd.
(Proceso de producción 2)
5 (los símbolos en la fórmula son como se ha definido anteriormente)
Este proceso de producción es un método en el que el compuesto (1 -2) de la presente invención se produce mediante la reacción de un derivado acrílico (2a) con el derivado de amina (1b).
10 La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (2a) y el compuesto (1b) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad excesiva, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de 0 ºC a 120 ºC, normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte en la reacción o sin disolvente. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como metanol, etanol y 2
15 propanol, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Cuando el derivado de amina está en forma de una sal, puede ser ventajoso, en algunos casos, para la progresión suave de la reacción, llevar a cabo la desalación en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabicIclo[4,5.0]-7-undeceno o N-metilmorfolina, o un base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico o hidróxido potásico.
(Proceso de producción 3)
5 (los símbolos en la fórmula son como se ha definido anteriormente)
Este proceso de producción es un método en el que el compuesto de la presente invención se produce mediante la reacción de un derivado de tetrahidroisoquinolina (3a) con un derivado de aminoácido (3b).
10 La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (3b) y el compuesto (1b) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad excesiva en presencia de un agente condensador, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de -20 ºC a 60 ºC, normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte en la reacción. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados,
15 éteres, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente condensador incluyen, entre otros, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforil azida y oxicloruro de fósforo. En algunos casos, puede ser ventajoso para la progresión suave de la reacción, llevar a cabo la reacción usando, por ejemplo, un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
20 Adicionalmente se puede usar un método en el que el derivado de aminoácido (3b) (con respecto a un grupo carboxilo que sirve como sitio de reacción) se convierte en un derivado reactivo del mismo y, después, el derivado reactivo se hace reaccionar con el derivado tetrahidroisoquinolina (3a). En este caso, los ejemplos del derivado reactivo incluyen haluros ácidos obtenidos mediante reacción con un agente de halogenación tal como oxicloruro de
25 fósforo o cloruro de tionilo, anhídridos de ácido mixto obtenidos mediante reacción con cloroformiato de isobutilo y ésteres activos obtenidos mediante la condensación con HOBt o similares. La reacción entre el derivado reactivo del compuesto (3b) y el compuesto (3a) se puede llevar a cabo desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de -20 ºC a 60 ºC, en un disolvente inerte en la reacción tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos o éteres.
30 Bibliografía de referencia
S.R. S y ler y W. Karo, Editors, Organic Functional Group Preparations, 2ª edición. Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
35 Courses in Experimental Chemistry, 5ª edición, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005), Maruzen Co., Ltd.
(Proceso de producción 4)
[Quim. 16]
(En la fórmula, Y representa un grupo saliente y los otros símbolos son como se ha definido anteriormente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento).
10 Este proceso de producción es un método en el que el compuesto de la presente invención se produce mediante la reacción de un derivado de amina (4a) con un compuesto (4b) y/o (4c) que tiene un grupo saliente.
La reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en el proceso de producción 1. Cuando R21 representa -H, la etapa A que usa el compuesto (4b) se puede omitir. Adicionalmente, el orden de realización de la etapa A usando
15 el compuesto (4b) y la etapa B usando el compuesto (4c) no es crucial.
Además de la N-alquilación usándole compuesto (4b) o (4c) que tiene un grupo saliente, este proceso de producción también puede usar la N-alquilación usando un derivado epoxi correspondiente al compuesto (4b) o (4c) y aminación reductora usando un derivado aldehído correspondiente al compuesto (4b) o (4c).
20 La N-alquilación usando el derivado epoxi correspondiente al compuesto (4b) o (4c) se puede llevar a cabo del mismo modo que en el proceso de producción 1.
La aminación reductora usando el derivado aldehído correspondiente al compuesto (4b) o (4c) se puede llevar a
25 cabo usando el compuesto (4a) y el derivado aldehído correspondiente al compuesto (4b) o (4c) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad excesiva a -45 ºC con calentamiento a reflujo en presencia de un agente reductor en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo a de 0 ºC a temperatura ambiente, normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes, éteres y una mezcla de los mismos. Los ejemplos
30 del agente redactor incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro sódico y similares. Puede ser ventajoso, en algunos casos, para la progresión suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de un agente de deshidratación tal como tamices moleculares o un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico o complejo de isopropóxido de titanio (IV). Dependiendo de la reacción existe un caso en el que se puede formar un compuesto imina mediante condensación del compuesto (4a) con el derivado de aldehído correspondiente
35 al compuesto (4b) o (4c) y, después, se puede aislar como intermedio estable. Adicionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como alcoholes o acetato de etilo en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, usando un catalizador de reacción (tal como carbono soportado en Pd (Pd/C), hidróxido de paladio o níquel Raney), en lugar de tratamiento con agente reductor. En este caso, la reacción se puede llevar a cabo desde con refrigeración a con calentamiento, en atmósfera de hidrógeno a de presión normal a
40 50 atmósferas.
[Bibliografía de referencia]
A.R. Katritzky y R.J.K. Taylor, Editors, Comprehensive Organic Functional Group Transformation II, Vol. 2,
45 Elsevier Pergamon, 2005 Courses in Experimental Chemistry, 5th edition, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005),
Maruzen Co., Ltd.
Adicionalmente, el compuesto de partida (4a) de este proceso de producción se puede preparar mediante desprotección de la amina a través de la reacción del compuesto (1a) con el derivado de amina protegido del mismo
5 modo que en el proceso de producción 1 o mediante desprotección del grupo amino a través de la reacción del compuesto (3a) con el derivado de aminoácido protegido con amino del mismo modo que en el proceso de producción 3.
(Síntesis del material de partida) 10
(1) Producción de los compuestos (1a) y (2a)
15 (En la fórmula, Hal representa halógeno y los otros símbolos son como se ha definido anteriormente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento).
Este proceso de producción es un método en el que el compuesto (2a) o (1a) se produce mediante la reacción del 20 derivado de tetrahidroisoquinolina (3a) con un haluro ácido (5a) o (5b).
La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (3a) y el compuesto (5a) o (5b) en cantidades equivalentes
o uno de ellos en una cantidad excesiva, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de 0 ºC a 80 ºC, normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte en la reacción o sin 25 disolvente. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso, en algunos casos para la progresión suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), piridina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidrógeno
30 carbonato sódico o hidróxido potásico, o una solución acuosa de los mismos, o en presencia de 0,01 a 0,2 cantidades equivalentes, preferentemente de 0,05 a 0,15 cantidades equivalentes de un catalizador tal como N,Ndimetilaminopiridina.
(2) Producción del compuesto (3a) -1
5 (3a) (En la formula, M es un metal alcalino o metal alcalino térreo y representa una sal de metal aniónico de R1b que muestra nucleofilia en forma de R1b-M, y otros símbolos son como se ha definido anteriormente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento).
10 Este proceso de producción es un método en el que el compuesto (3a) se produce sometiendo un derivado de fenetilamida (6b) obtenido mediante amidación de un derivado de fenetilamina (6a) a una reacción de cierre del anillo usando un derivado de ácido fosfórico o a una reacción de condensación usando cloruro de oxalilo, seguido de una escisión del anillo catalizada por ácido para obtener un derivado de dihidroisoquinolina (6d) y reducción del compuesto (6d) o adición de un reactivo nucleófilo al compuesto (6d).
15 La etapa de amidación del compuesto (6a) se puede llevar a cabo del mismo modo que en el proceso de producción
3.
La etapa de cierre del anillo del compuesto (6b) se puede llevar a cabo mediante agitación del compuesto (6b) en un
20 disolvente inerte en reacción o sin un disolvente, en presencia de un derivado de ácido fosfórico, normalmente de 1 hora a 5 días. La reacción normalmente se lleva a cabo desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo desde la temperatura ambiente a calentamiento a reflujo. En algunos casos, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción en ausencia de un disolvente. El disolvente, si se usa, no está particularmente limitado, pero los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos de alto punto de ebullición tales como tolueno y xileno. Los
25 ejemplos del derivado de ácido fosfórico incluyen pentóxido de difósforo, una mezcla de pentóxido de difósforo y oxicloruro de fósforo, ácido polifosfórico, polifosfato de etilo y similares.
Como alternativa, esta etapa se lleva a cabo de un modo tal que un cloruro de oxalilo se hace reaccionar con la amida (6b) para construir un anillo de 2-clorooxazolona, el producto resultante se somete a condensación de cierre
30 del anillo en presencia de un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de hierro para obtener un derivado de a 6,10b-dihidro-5H-[1,3]isoxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona (6c), seguido de solvolisis del derivado (6c) en
presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o usando un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico para dar lugar a un compuesto (6d).
Cuando R1b es hidrógeno, el compuesto (3a) en el que R1b es hidrógeno se puede obtener mediante la reducción del
5 compuesto (6d). La reacción se lleva a cabo tratando el compuesto (6d) con una cantidad equivalente o excesiva de un agente reductor desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a -20 ºC a 80 ºC normalmente durante de 0,1 horas a 3 días, en un disolvente inerte en la reacción. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen éteres, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo y una mezcla de los mismos. Los
10 ejemplos del agente reductor incluyen agentes reductores de hidruro tales como borohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio aluminio, agentes reductores de metales tales como sodio, cinc y hierro, y otros agentes reductores como se describe en la siguiente bibliografía.
[Bibliografía de referencia] 15
M. Hulicky, Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed (ACS Monograph: 188), ACS, 1996
R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed, VCH Publishers, Inc., 1999
T.J. Donohoe, Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6), Oxford Science Publications, 2000
20 Courses in Experimental Chemistry, 5ª edición, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005), Maruzen Co., Ltd.
Cuando R1b representa un grupo distinto a hidrógeno, es posible usar la adición aniónica por medio de un reactivo nucleófilo (6e) para el compuesto (6d). La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (6d) y el compuesto 25 (6e) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad excesiva, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo a de -78 ºC a 0 ºC, normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte en la reacción. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen éteres, hidrocarburos aromáticos, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y una mezcla de los mismos. Para ajustar el compuesto (6e), haluro de R1b
30 magnesio, adecuadamente se usa R1b-litio producido por la reacción del correspondiente haluro con magnesio.
Además, las posiciones de of R1a y R1b en la fórmula se pueden cambiar entre sí.
(3) Producción del compuesto (3a) -2 35
(los símbolos en la fórmula son como se ha definido anteriormente)
40 Este proceso de producción es un método en el que el compuesto (3a-2) se produce reduciendo un derivado de acetonitrilo (7a).
La reacción se puede llevar a cabo mediante agitación del compuesto (7a) en un disolvente inerte en la reacción en
una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, normalmente de 1 hora a 5 días. La reacción 45 normalmente se lleva a cabo desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo desde la temperatura
ambiente. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de
dicho disolvente incluyen alcoholes, éteres, agua, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del catalizador metálico que se pueden usar preferentemente
incluyen catalizadores de paladio tales como carbono soportado en Pd (Pd/C), negro de paladio e hidróxido de 50 paladio, catalizadores de platino tales como óxido de platino, catalizadores de rodio tales como tetraquis
trifenilfosfona cloro rodio, níquel Raney, catalizadores de hierro tales como hierro reducido, y similares. En lugar de usar gas hidrógeno, se puede usar una cantidad equivalente o excesiva de ácido fórmico o formiato amónico con respecto al compuesto (7a) como fuente de hidrógeno.
5 [Bibliografía de referencia]
M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed (ACS Monograph: 188), ACS, 1996 Courses in Experimental Chemistry, 5th edition, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005), Maruzen Co., Ltd.
10 Adicionalmente, R1a en la fórmula también puede ser R1b.
(4) Producción del compuesto (3a) -3
15 (los símbolos en la fórmula son como se ha definido anteriormente)
Este proceso de producción es un método en el que el compuesto (3a) se produce mediante condensación del derivado de amina (6a) con una cetona (8a).
20 La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (6a) y el compuesto (8a) en cantidades equivalentes de uno de ellos en una cantidad excesiva en un disolvente inerte en la reacción o sin disolvente, en presencia de un agente de deshidratación o un catalizador de ácido de Lewis, desde con refrigeración a con calentamiento, por ejemplo desde temperatura ambiente a calentamiento a reflujo normalmente con agitación durante de 0,1 horas a 5
25 días. No hay un límite concreto al disolvente que se puede usar en el presente documento. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres y similares. En algunos casos, puede ser ventajoso para la progresión suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido fuerte tal como ácido fórmicoanhídrido acético, y ácido trifluoroacético. Los ejemplos del agente deshidratante incluyen anhídridos ácido tales como ácido polifosfórico, anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético. Los ejemplos del catalizador de ácido de
30 Lewis incluyen tetraisopropóxido de titanio y similares.
El compuesto de la presente invención se aísla y purifica como su compuesto libre o la sal, hidrato, solvato o polimorfo cristalino farmacéuticamente aceptable del mismos. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) también se puede preparar de acuerdo con un método convencional para una reacción de formación de
35 sal.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones químicas habituales tales como extracción, cristalización fraccionada y varios tipos de cromatografía fraccionada.
40 Se pueden preparar varios isómeros seleccionando un compuesto de partida adecuado o se pueden separar haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, el isómero óptico puede derivar en un isómero ópticamente puro por medio de métodos de resolución óptica generales (por ejemplo, cristalización fraccionada para inducir diaestereómeros con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral etc., y similares). Además, los isómeros también se pueden preparar a partir de un
45 compuesto de partida ópticamente activo adecuado.
La actividad farmacológica del compuesto de la presente invención se confirmó mediante las pruebas siguientes.
Ejemplo de ensayo 1: Análisis de compuestos sobre el bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N
50 El cultivo de fibroblastos humanos (células IMR-32) y la inducción de diferenciación se llevaron a cabo mediante una modificación del método descrito en la bibliografía [Carbone et al., Pflugers Arch. Eur. J. Physiol., 416, 170 -179 (1990)]. Las células IMR-32 se subcultivaron en MEM (Invitrogen Corporation, USA) que contiene 10 % de suero
bovino fetal (FBS), 1 % de aminoácidos no esenciales, 1 % de piruvato sódico, 100 µg/ml de estreptomicina y 100 U/ml de penicilina. Tras la inducción de diferenciación celular, se añadieron dibutiril adenina monofosfato cíclico (dbcAMP) 1 mM y 5-dbromodesoxiuridina (BrdU) 2,5 µM al medio de cultivo y las células se cultivaron durante de 10 a 11 días para dar lugar a la expresión de los canales de Ca2+ de tipo N.
5 Las células IMR-32 con diferenciación inducida de 10 -11 días se sembraron a una densidad de 6×105 células/pocillo en una placa de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina. Después de cultivar las células en el medio de cultivo durante 3 horas o más se añadió Fluo-3 AM, seguido de incubación a 37 ºC durante 60 minutos. El cultivo se lavó en tampón de ensayo (HBSS, HEPES 20 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,4), al que después se añadió la
10 solución del compuesto de ensayo en presencia de nitrendipina 1 µM. Tras 10 minutos, la elevación de una concentración de Ca2+ intracelular inducida mediante estimulación alta con K+ con una solución de KCl 50 mM se analizó usando un kit de ensayo FLIPR Calcium Assay Kit (Molecular Devices Corporation, EE.UU.). La actividad de bloqueo de un compuesto de ensayo sobre los canales de Ca2+ de tipo N se calculó como un valor relativo tomando un incremento máximo de una concentración de Ca2+ intracelular en el grupo control como 100 %. Después,
15 mediante análisis de regresión no lineal se calculó una concentración del compuesto (valor de CI50) que se requiere para la inhibición del 50 % de un incremento de la concentración de Ca2+ intracelular.
Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción de bloqueo sobre los canales de de Ca2+ de tipo N. Los valores de CI50 para varios compuestos de la presente invención se proporcionan en la Tabla 1 20 siguiente. La abreviatura “Ej.” en la tabla representa el número de ejemplo.
[Tabla 1]
Ej.
CI50 (µM) Ej. CI50 (µM) Ej. CI50 (µM)
1
1,0 292 0,89 435 1,4
2
0,75 296 2,4 436 1,4
117
1,4 316 0,89 449 0,85
121
0,87 319 1,3 461 1,2
134
2,0 330 1,4 473 1,9
157
2,1 379 1,2 474 1,6
174
2,1 386 1,9 476 1,0
199
1,1 409 1,3 478 2,0
202
0,78 415 2,1 480 2,0
236
2,0 429 1,1 490 1,0
274
1,5 433 2,0 504 0,62
Ejemplo de ensayo 2: Efectos de los compuestos sobre el modelo de dolor nociceptivo (ensayo de 25 formalina)
Se llevó a cabo un ensayo de formalina en ratón mediante una modificación del método como se describe en la bibliografía [Murakami et al., Eur. J. Pharmacol. 419: 175 -181 (2001)]. Cuando se administraron 20 µl de formalina al 2,0 % por vía subcutánea en las almohadillas de las patas de ratones (ddY, machos, de 5 semanas de edad) se 30 indujeron comportamientos de dolor (retirada de la pata y comportamientos de lamido) en las extremidades de los animales tratados. De 15 a 25 minutos después de la administración de formalina se midió el tiempo transcurrido desde el inicio de los comportamientos de dolor para evaluar de este modo la acción inhibidora del compuesto de ensayo sobre los comportamientos de dolor de los animales. El compuesto de ensayo se administró por vía oral 3 minutos antes de la administración de formalina. La evaluación del compuesto de ensayo se realizó a partir del
35 cálculo de una tasa de inhibición (%) en el grupo tratado con el compuesto de ensayo tomando el tiempo transcurrido para el inicio de los comportamientos de dolor en el grupo tratado con vehículo como 100 %.
Tasa de inhibición (%)= 100 – (tiempo medio de inicio de los comportamientos de dolor en el grupo tratado con compuesto de ensayo)/ (tiempo medio de inicio de los comportamientos de dolor en el grupo tratado con vehículo) x 40 100
Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción analgésica sobre el dolor inducido por formalina. Las tasas de inhibición (%) de varios compuestos de la presente invención a una dosis de 100 mg/kg se proporcionan en la Tabla 2 siguiente.
[Tabla 2]
Ej.
Tasa de inhibición (%)
1
52
157
52
415
95
433
60
436
55
Ejemplo de ensayo 3: Efectos de los compuestos sobre el modelo de dolor neuropático (efectos antialodínicos en ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6)
Uno de los síntomas principales del dolor neuropático es un umbral de respuesta significativamente reducida a la estimulación táctil (alodinia). Los efectos antialodínicos de los compuestos de la presente invención se confirmaron evaluando la acción analgésica en las ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6. La evaluación se llevó a cabo mediante el método de Kim y Chung (Pain 50, 355 -363, 1992) con algunas modificaciones.
Con anestesia con pentobarbital, los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de ratas SD macho (5 -6 semanas de edad) se ligaron fuertemente con hilo de seda. Para la evaluación de la acción analgésica se adoptó el ensayo del pelo de von Frey. Es decir, se pinchó la almohadilla de la pata trasera del animal con pelo y la menor resistencia del pelo para la respuesta de retirada de la pata se designó como un umbral de respuesta (log de gramos) a la estimulación mecánica. Dado que en los ensayos preliminares se confirmó que el umbral de respuesta de la pata trasera del animal ipsolateral al lado de la cirugía de ligadura era significativamente baja durante los días 7 a 14 después de la cirugía (en estado de alodinia mecánica), los efectos antialodínicos del compuesto de ensayo se evaluaron cualquier día entre los días 7 y 14 tras la cirugía. El día antes de la evaluación del compuesto de ensayo se midió el umbral de la respuesta antes de la administración del compuesto de ensayo. Los animales se dividieron en de 4 a 5 grupos de forma que el valor medio de las diferencias de los umbrales de respuesta entre los grupos antes de la administración del compuesto de ensayo y la variación dentro del grupo se hicieron pequeños. En la evaluación del compuesto de ensayo se midió el umbral de la respuesta después de la administración del compuesto de ensayo. El compuesto de ensayo se administró por vía oral de 30 a 60 minutos antes de la medición del umbral de respuesta. La potencia antialodínica del compuesto de ensayo se evaluó como una tasa de recuperación (%) en el grupo tratado con el compuesto de ensayo, tomando los umbrales de respuesta de las patas ipsolateral y contralateral del grupo tratado con vehículo como 0 % y 100 %, respectivamente.
Tasa de recuperación (%) {(media del umbral de respuesta en el grupo tratado con el compuesto de ensayo) – (media del umbral de respuesta de la pata ipsolateral en el grupo tratado con vehículo)} / {(media del umbral de respuesta de la pata contralateral en el grupo tratado con vehículo)-(media del umbral de respuesta de la pata ipsolateral en el grupo tratado con vehículo) x 100
Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción analgésica sobre la alodinia mecánica en el modelo de dolor neuropático. Tasas de recuperación (%) para los grupos con administración de varios compuestos de la presente invención se proporcionan en la Tabla 3 a continuación.
[Tabla 3]
Ej.
Tasa de recuperación (%) (dosis)
1
95 (30 mg/kg)
157
97 (30 mg/kg)
415
100 (10 mg/kg)
433
80 (10 mg/kg)
436
156 (10 mg/kg)
Ejemplo de ensayo 4: Efectos de los compuestos sobre el modelo de dolor abdominal (ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas)
En respuesta a la estimulación con presión causada por la distensión colorrectal (DCR), se sabe que los pacientes de SII exhiben una reducción del umbral de percepción digestiva (alodinia) que da lugar a molestias contra el estímulo débil que no es percibido por una persona normal e hiperalgesia que condice a una respuesta subjetiva más fuerte a la percepción digestiva que en una persona normal (Gastroenterol. 130: 1377 -1390 (2006)), y se cree que dichas afecciones son responsables de los síntomas abdominales. La mejora de los efectos de los compuestos de la presente invención sobre el dolor del tracto digestivo se confirmó mediante ensayo del dolor abdominal inducido por DCR en ratas. El ensayo del dolor abdominal inducido por DCR en ratas se llevó a cabo mediante una modificación del método descrito en la bibliografía [Neurogastroenterol. Motil. 15: 363 -369 (2003)]. Cuando se
aplica estimulación de presión interna constante en la región colorrectal de un animal hinchando un globo de 6 cm de largo insertado en el ano de la rata (Wistar, machos, 250 -350 g), se inducen comportamientos de reflejo de flexión abdominal debido al dolor abdominal. Se contó una frecuencia de los comportamientos de reflejo que se producían durante la estimulación de la distensión de 5 minutos para estimar una acción inhibidora del dolor
5 abdominal del compuesto de ensayo. El compuesto de ensayo se administró por vía oral 30 minutos antes del inicio de la estimulación de la distensión. La estimación del compuesto de ensayo se realizó calculando una tasa de inhibición (%) de los comportamientos del reflejo de flexión abdominal sobre el grupo tratado con vehículo.
Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción inhibidora del dolor abdominal.
10 Para varios compuestos de la presente invención a una dosis de 10 mg/kg, las tasas de inhibición (%) de los comportamientos del reflejo de flexión abdominal tras la distensión a una presión interna de 45 mmHg se proporcionan en la Tabla 4 a continuación.
Ej.
Tasa de inhibición (%)
157
59
415
60
433
43
435
46
436
56
[Tabla 4]
Ejemplo de ensayo 5: Efectos de los compuestos sobre el modelo de estreñimiento espástico
(ensayo de retraso del transporte de esferas en colon inducido con loperamida)
20 Generalmente, se sabe que el inicio del estreñimiento en SII-E se debe a alteración de la movilidad espástica del tracto digestivo y es similar al estreñimiento inducido por opioides en términos de la fisiopatología de la enfermedad (Eur. J. Pharmacol. 75: 239 -245 (1981), American J. Physiol. 96: 667 -676 (1931), Nippon Rinsho 64: 1461 -1466 (2006)). Una acción mejorada de los compuestos de la presente invención sobre el estreñimiento espástico se confirmó mediante un ensayo de retraso del tránsito de esferas en la región colorrectal inducido con loperamida en
25 ratones. El ensayo del retraso del tránsito de esferas en la región colorrectal inducido con loperamida en ratones se llevó a cabo mediante una modificación del método descrito en la bibliografía [J. Smooth Muscle Res. 29: 47 -53 (1993)]. Una esfera de vidrio de 3 mm de diámetro se inserta profundamente a una profundidad de 2 cm en el ano del ratón (ddY, machos, 6 semanas de edad) y se mide el tiempo transcurrido para la excreción de la esfera. Cuando se administran por vía subcutánea 0,3 mg/kg de loperamida 30 minutos antes de la inserción de la esfera, se induce
30 el retraso de la excreción de la esfera. Con efectos de mejora sobre el retraso en el tránsito de las esferas inducido con loperamida se evaluó una acción de mejora del movimiento intestinal del compuesto de ensayo sobre el estreñimiento espástico. El compuesto de ensayo se administró por vía oral junto con la administración de loperamida (30 minutos antes de la inserción de la esfera), La evaluación del compuesto de ensayo se realizó a partir del cálculo de una tasa de mejora en el tiempo de excreción de la esfera del grupo tratado con el compuesto
35 de ensayo/grupo tratado con loperamida, tomando el tiempo de excreción de la esfera del grupo no tratado con el compuesto de ensayo/no tratado con loperamida (tratado con vehículo/tratado con vehículo) como del 100 % y tomando el tiempo de excreción de la esfera del grupo no tratado con el compuesto de ensayo/tratado con loperamida (tratado on vehículo/tratado con loperamida) como del 0 %.
40 Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción de mejora del estreñimiento inducido por opioides. Para varios compuestos de la presente invención a una dosis de 3 mg/kg, las tasas de mejora (%) en el tiempo de excreción de la esfera se proporcionan en la Tabla 5 a continuación.
[Tabla 5]
Ej.
Tasa de inhibición (%)
157
40
415
88
433
73
435
67
436
59
Ejemplo de ensayo 6: Efectos de los compuestos en el uso combinado con morfina (1)
La morfina tiene potentes efectos analgésicos sobre el dolor nociceptivo a través de los receptores de opioides µ. Por ejemplo, la morfina exhibe efectos analgésicos dependientes de la dosis en un ensayo de formalina que es un 50 modelo de dolor nociceptivo Pharmacol. Biochem. Behav. 84: 479 -486 (2006)). Entretanto, se sabe que un péptido
bloqueante selectivo de los canales de Ca2+ de tipo N, ω-conotoxina (ω-CTx), también exhibe de forma independiente efectos analgésicos dependientes de la dosis en el ensayo de formalina y su uso combinado con morfina potencia los efectos analgésicos sobre los obtenidos mediante el uso único de morfina (efectos acumulativos) (Pain 84: 271 -281 (2000)). Por tanto, se puede confirmar que cuando se usaron los compuestos de la presente invención que tienen una acción bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N en combinación con morfina en el ensayo de formalina se logra una potente acción sobre el dolor nociceptivo comparable o más alta a la de la administración única de morfina o la administración única del compuesto de la presente invención.
Ejemplo de ensayo 7: Efectos de los compuestos en el uso combinado con morfina (2)
Se sabe que la alodinia mecánica observada en ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6 exhibe solo una recuperación parcial con el tratamiento de morfina. Por otro lado, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, los compuestos de la presente invención exhiben efectos de recuperación de casi el 100 % sobre la alodinia mecánica en las ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6. Por tanto, cuando los compuestos de la presente invención se usaron en combinación con morfina, se puede confirmar una potente acción sobre el dolor neuropático comprable o mayor que la administración única de morfina o la administración única de los compuestos de la presente invención analizando sus efectos antialodínicos en las ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6.
Ejemplo de ensayo 8: Efectos de los compuestos en el uso combinado con morfina (3)
La morfina es un agonista de los receptores de opioides de tipo µ que tiene el mismo mecanismo de acción que la loperamida y tiene una acción de retraso sobre el transporte de las esferas en el colon de ratones, similar a la loperamida. Tras la administración de una dosis de morfina que exhibe una acción inhibidora del dolor abdominal en el ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas y exhibe una acción de retraso del tránsito en el ensayo de retraso del tránsito de esferas en la región colorrectal de ratones y una dosis del compuesto de ensayo que mejora el retraso del tránsito de la esfera causado por la dosis de morfina definida anteriormente, se puede confirmar que dicho uso combinado exhibe un potente acción inhibidora del dolor abdominal comparable o superior a la de la administración única de morfina en el ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas y también tiene una acción inhibidora sobre el retraso del tránsito inducido por morfina en el ensayo del tránsito de esferas.
Como alternativa, tras la administración del compuesto de ensayo con una dosis baja de morfina a la que una acción inhibidora del dolor abdominal es insuficiente en el ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas pero una acción de retraso no se reconocen en el ensayo de tránsito de esferas en el colon de ratón se puede confirmar una acción inhibidora del dolor abdominal suficiente que no se obtuvo con una dosis baja de morfina sola.
A partir de los resultados experimentales como se ha descrito anteriormente, se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen una acción bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N. Por tanto, está claro que los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de varios dolores tales como dolor neuropático y dolor nociceptivo, cefaleas tales como migrañas y cefaleas en racimo, enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, epilepsia, ictus cerebral y síndrome de las piernas inquietas, enfermedades del sistema digestivo tales como dolor abdominal y síndrome del intestino irritable, y enfermedades del sistema urinario, tales como vejiga hiperactiva y cistitis intersticial.
A partir de los resultados de el ensayo de formalina como se ha descrito anteriormente se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen una acción contra el dolor nociceptivo. Además, a partir de los resultados de los efectos antialodínicos en ratas con ligadura del nervio espinal L5/L6, se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen una acción contra el dolor neuropático. Tras considerar estos hechos, está claro que los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar varios dolores, incluyendo el dolor neuropático y el dolor nociceptivo. Adicionalmente, está clínicamente demostrado que la pregabalina, que es un ligando de la subunidad α2δ de los canales de Ca2+ y e usa como agente contra el dolor neuropático, exhibe efectos terapéuticos sobre el síndrome de fibromialgia, que tiene mucho en común con el dolor neuropático, en términos de afección clínica. Según este punto, se puede considerar que los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el síndrome de fibromialgia.
A partir de los resultados del ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas como se ha descrito anteriormente se demostró que los compuestos de la presente invención tienen una acción inhibidora del dolor abdominal. Por tanto, está claro que los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar los síntomas abdominales, en particular los síntomas abdominales del SII.
A partir de los resultados del ensayo del retraso del tránsito de esferas en la región colorrectal inducido por loperamida en ratones se demostró que los compuestos de la presente invención tienen una acción de mejora del estreñimiento inducido con opioides. Según este hecho, está claro que los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el estreñimiento espástico,
en particular el estreñimiento en la DIO. Además, a partir del hecho de que el estreñimiento en el SII-E es un estreñimiento espástico, similar al estreñimiento causado por los opioides, está claro que los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el estreñimiento en el SII-E.
A partir del hecho que demuestra que los compuestos de la presente invención son eficaces en el ensayo de dolor abdominal inducido por DCR en ratas y el ensayo de retraso del tránsito de esferas en la región colorrectal inducido por loperamida en ratones, está claro que los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo de una excelente composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el SII-E, con una combinación de una acción de mejora de los síntomas abdominales y una acción de mejora del estreñimiento.
Se sabe que el uso de un péptido bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N, ω-conotoxina (ω-CTx), en combinación con morfina potencia los efectos analgésicos sobre los obtenidos mediante el uso de morfina sola (efectos acumulativos) ((Pain 84: 271 -281 (2000), Life Science 73: 2873 -2881 (2003)). Por tanto, cabe esperar que el uso combinado de los compuestos de la presente invención y opioides tenga como resultado una excelente composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor, que ejerce efectos analgésicos más potentes que el uso individual de opioides.
Los opioides se usan como agente terapéutico para el dolor intenso, tal como el dolor por cáncer, pero sufren problemas clínicos asociados con efectos secundarios dependientes de la dosis sobre el sistema digestivo, tales como vómitos o estreñimiento (Eur. J. Pharmaceutical Sci. 20: 357 -363 (2003)). Los compuestos de la presente invención exhiben excelentes efectos de mejora sobre el estreñimiento inducido por opioides (EIO). Según este hecho, cabe esperar que los compuestos de la presente invención en uso combinado con los opioides tengan como resultado una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor, que inhibe el estreñimiento inducido pr opioides con menos efectos secundarios. Además, cabe esperar que el uso combinado de los compuestos de la presente invención y una dosis baja de opioides tenga como resultado una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar el dolor, que sea capaz de ejercer suficientes efectos analgésicos al tiempo que se reduce una dosis de opioides y que también sea capaz de disminuir el inicio del estreñimiento a partir de una reducción de la dosis de opioides.
Una preparación que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se puede preparar de acuerdo con un método usado generalmente, usando un vehículo, excipiente o similar farmacéuticamente aceptable, que normalmente se usa en la técnica.
La administración se puede llevar a cabo mediante administración oral con comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparados líquidos o similares, o administración parenteral mediante inyecciones tales como inyección intraarticular, inyección intravenosa, inyección intramuscular o similares, sí como supositorios, gotas oculares, pomadas oculares, preparados líquidos percutáneos, ungüentos, parches percutáneos, preparados líquidos transmucosos, parches transmucosos, inhalaciones y similares.
Como composiciones sólidas para administración oral de acuerdo con la presente invención se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En dicha composición sólida, uno, o dos o más tipos de ingredientes activos se mezclan con al menos un excipiente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y / o aluminometasilicato de magnesio. De acuerdo con un procedimiento convencional, la composición puede contener aditivos inertes tal como un lubricante tal como estearato de magnesio, un disgregante tal como carboximetilalmidón de sodio, un agente estabilizador y un auxiliar de solubilización. Según lo requiera la ocasión, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con una película de un recubrimiento de azúcar o un agente de recubrimiento gástrico o entérico.
Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares farmacéuticamente aceptables y contienen un diluyente inerte de uso habitual, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede contener un adyuvante tal como un agente solubilizante, un agente hidratante y un agente de suspensión, un edulcorante, un sabor, un aroma, y un conservante.
Inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa) y similares. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un conservante, un agente hidratante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizador o un auxiliar de la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la incorporación de un agente esterilizante o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Las preparaciones externas incluyen incluye pomadas, yesos, cremas, gelatinas, parches cutáneos adhesivos, aerosoles, lociones, gotas oculares, pomadas oculares y similares. La preparación externa contiene bases de pomadas de uso habitual, bases de loción acuosa, líquidos acuosos o no acuosos, suspensiones, emulsiones, y similares Ejemplos de las bases de pomada o bases de loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán y similares.
Las preparaciones transmucosas tales como inhalaciones y preparaciones transnasales se usan en forma sólida, líquida o semisólida y pueden prepararse de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente espesante o similares se pueden añadir adecuadamente. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo adecuado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando un dispositivo o pulverizador conocido convencionalmente, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y se puede polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol presurizado o similar que utiliza un propelente adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
En la administración oral, la dosis diaria es, generalmente, de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucoso se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide adecuadamente en respuesta al caso individual teniendo en cuenta los síntomas, la edad y el sexo, y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades para las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces. Ejemplos de los fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen opioides tales como morfina, antidepresivos tales como duloxetina y amitriptilina, fármacos antiepilépticos tales como pregabalina y mexiletina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como diclofenaco y similares. Para este uso combinado, los compuestos de la presente invención se formulan en formas de dosificación adecuadas tales como preparaciones líquidas, cápsulas, gránulos, píldoras, polvos, comprimidos, preparaciones externas, gelatinas, pulverizadores, parches, supositorios y bombas implantables autocontenidas y la preparación combinada se puede administrar de forma simultánea o por separado y continuamente o a un intervalo de tiempo deseado, por vía oral, transvenosa, percutánea, transnasal, enteral, epidural espinal o subaracnoidea espinal. Las preparaciones para coadministrar pueden ser una mezcla o pueden prepararse individualmente.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, los procesos de producción del compuesto de la presente invención se describirán con más detalle con referencia a los ejemplos. La presente invención no está limitada a los ejemplos siguientes. Además, los procesos de producción de los compuestos de partida se muestran en los ejemplos de producción. Los procesos de producción del compuesto de la presente invención no están limitados a los procesos de producción de los ejemplos específicos como se describe más adelante. El compuesto de la presente invención se puede producir de acuerdo con una combinación de estos procesos de producción de acuerdo con un método obvio para un experto en la técnica.
Con respecto a los ejemplos, los ejemplos de producción y las tablas descritos más adelante se usarán las siguientes abreviaturas.
Rex: número de ejemplo de producción; Ej.: Número de ejemplo, Nº: número de compuesto, ESRUCTURA: fórmula estructural, Dat.: datos fisicoquímicos (FAB: FAB-MS[M+H]+, FAN: FAB-MS[M-H]-, FA1: FAB-MS[M]+, FA2: FABMS[M+2H]+, ES: ESI-MS[M+H]+, ES1: ESI-MS[M]+, ES2: ESI-MS[M+2H]+, ESNa: FSI-MS[M+Na]+, AP: APCIMS[M+H]+, AP1: APCI-MS[M]+, CI: CI[M+H]+, CIN: CI[M-H]-, CI1: CI[M]+, EI: EI[M+H]+, EIN: EI[M-H]-, EI1: EI[M]+, EIBr: EI[M-Br]-RMN: δ (ppm) del pico de RMN de 1H en DMSO-d6), N/D: no determinado, sal: sal (con la columna en blanco o sin columna: representa que el compuesto es una forma libre), CL: clorhidrato, BR: Bromhidrato, OX: oxalato, FM: fumarato, MD: D-m y elato, ML: L-m y ácido élico, LL: sal de N-acetil-L-leucina, T1: L-tartrato, T2: Dtartrato, TX: dibenzoil-D-tartrato, TY: dibenzoil-L-tartrato, TP: diparataluil-D-tartrato, TQ: diparatoluoil-L-tartrato, MA: ácido L-málico, MB: ácido D-málico), Me: metilo; Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, tBu: terc-butilo, cPr: ciclopropilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, Admt: adamantilo, Ph: fenilo; Bn: bencilo, Thp: tetrahidropiranilo, pipe: piperidinilo, pipa: piperadinilo, CN: ciano, boc: terc-butiloxicarbonilo, Ac: acetilo, MOM: metoximetilo, TMS: trimetilsililo, di: di, THF: tetrahidrofurano, DMF: N, N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido. El numeral antes del sustituyente representa una posición de sustitución y, por ejemplo, 6-Cl-2-Py representa 6cloropiridin-2-ilo y 3,3-diF-cHex representa 3,3-difluorociclohexilo. Rsyn y Syn: Método de producción (los numerales
indican que los compuestos se han producido usando los correspondientes materiales de partida con el método similar al caso de los compuestos que tienen, respectivamente, los numerales como los números del ejemplo de producción o los números de ejemplo). Además, entre los compuestos de los ejemplos de producción o los ejemplos en las tablas, para el compuesto en el que una configuración de un sustituyente en la posición 1 de la tetrahidroisoquinolina no está determinada pero se muestra una única configuración en todos los lados, la configuración en todos los lados está marcada y, después, se da el número de ejemplo de producción o el número de ejemplo*. Por otro lado, para el compuesto en el que una configuración de un sustituyente en la posición 1 de la tetrahidroisoquinolina está determinada o el compuesto en el que la configuración está razonablemente analogizada en base al comportamiento en la cromatografía en columna quiral o el comportamiento de la actividad en el ensayo de bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo N, la configuración solo está marcada.
Además, el compuesto en el que se da el mismo número después del * representa que el compuesto se produce usando un compuesto al que se le da el mismo número y en el que una configuración de un sustituyente en la posición 1 de la tetrahidroisoquinolina no está determinada pero una configuración única está marcada en todos los lados, como material de partida.
Ejemplo de producción 1
N-(2-ciclohexa-1-en-1-iletil)-2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanamina (431 mg) se disolvió en cloroformo (12 ml) y se añadió anhídrido trifluoroacético (0,3 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 horas y después agitación a 60 ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado al líquido de reacción que después se extrajo con cloroformo. El líquido de reacción se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo) para obtener N-(2ciclohexa-1-en-1-iletil)-N-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]-2,2,2-trifluoroacetamida (419 mg).
Ejemplo de producción 2
N-(2-ciclohexa-1-en-1-iletil)-N-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]-2,2,2-trifluoroacetamida (408 mg) se disolvió en una mezcla de 3: 1 (8 ml) de acetona-agua. Al líquido de reacción se añadió 4-óxido de 4metilmorfolina (200 mg) y una solución de 2,5 % de teróxido de osmio en alcohol terc-butílico (2,68 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener N-(2-ciclohexil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]-N-{2-[cis-1,2-dihidroxiciclohexil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida (276 mg).
Ejemplo de producción 3
2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (700 mg) se disolvió en acetonitrilo (15 ml), a la que después se añadieron carbonato potásico (2,1 g), clorhidrato de 2-ciclopenta-1-en-1-iletanamina (1,6 g), y yoduro de tetra-n-butilamonio (80 mg), seguido de agitación a 70 ºC durante 5 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH).
El compuesto resultante se disolvió en cloroformo (10 ml) y se añadió anhídrido trifluoroacético 0,34 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener N-(2-ciclohexil-7-metoxi3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]-N-(2-ciclopenta-1-en-1-iletil)-2,2,2-trifluoroacetamida (450 mg).
Ejemplo de producción 4
(L)-tartrato de (1R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (520 mg) se disolvió en EtOAc (10 ml) y se añadió bicarbonato sódico acuoso (10 ml). Con enfriamiento con hielo, gota a gota se añadió al líquido de reacción una solución de cloruro de cloroacetilo ((0,14 ml) en EtOAc (5 ml) durante 5 minutos, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato magnésico para obtener (1R)-2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (415 mg).
Ejemplo de producción 5
Se añadió clorhidrato de 7-cloro-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolano (899 mg) a bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml), al que después se añadió EtOAc (10 ml) adicional. Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (390 mg) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos. El líquido de reacción se agitó durante 1 hora, se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 7-cloro-2
(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (888 mg).
Ejemplo de producción 6
Gota a gota se añadió una mezcla de cloruro de cloroacetilo (1,03 g) y EtOAc (5 ml) con agitación a una mezcla de (1S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,58 g), hidrógenocarbonato sódico (960 mg), agua (25 ml) y EtOAc (25 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El líquido de reacción se extrajo con EtOA, y el extracto se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-cOEt, 4: 1) para obtener (1S)-2-(cloroacetil)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,14 g).
Ejemplo de producción 7
El clorhidrato de 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (800 mg) se disolvió en cloruro de metileno (12 ml), a lo que después se añadieron trietilamina (1,1 ml) y cloruro de acriloílo (0,28 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación con enfriamiento en hielo durante 30 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó para obtener 2-acriloil-1-ciclohexil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (856 mg).
Ejemplo de producción 8
El ácido 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico (951 mg) se disolvió en DMF (25 ml) y a ello se añadió N,N'carbonildiimidazol (720 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, N,Ndiisopropiletilamina (784 mg) y clorhidrato de 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,22 g) se añadieron al líquido de reacción, seguido de agitación a 60 ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó y se añadieron agua y EtOAc al líquido de reacción. Los materiales insolubles resultantes se separaron a través de celite, se extrajeron con EtOAc y se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) y se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml) y a ello se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc y después cloroformo-MeOH) para obtener 1-bencil-4-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]piperidin-4ol (115 mg).
Ejemplo de producción 9
1-bencil-4-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]piperidin-4-ol (220 mg) se disolvió en MeOH (12 ml) y se añadió 20 % de carbón activado soportado con hidróxido de paladio (360 mg), seguido de agitación en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente y presión normal durante 15 horas. Después, el catalizador se separó a través de celite. El disolvente se evaporó para obtener 4-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]piperidin-4-ol (154 mg).
Ejemplo de producción 10
A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (1,28 g) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió N-metilmorfolina (0,873 ml), seguido de la posterior adición de cloruro de pivaloílo (0,734 ml). El líquido de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió N-metilmorfolina (1,09 ml) y clorhidrato de 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,00 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se añadieron EtOAc y una solución acuosa 1 M de HCl. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (2S)--2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,79 g).
Ejemplo de producción 11
El clorhidrato de 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,00 g) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), y cloruro se añadió cloruro de pivaloílo (0,98 ml) y 4-metilmorfolina (2,2 ml) en enfriamiento con hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió con hielo y a ello se añadió ácido [(terc-butoxicarbonil) amino] acético (1,54 g). El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se añadió agua al mismo, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener [2-(1-ciclohexil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (1,49 g).
Ejemplo de producción 12
A una solución de (2S)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,79 g) en EtOAc (4 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 ml) 4 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo se añadieron cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 1-ciclohexil-2-L-prolil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,26 g).
Ejemplo de producción 13
10 El [2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (1,5 g) se disolvió en EtOAc (20 ml) y al mismo se añadió HCl/EtOAc 4 M (3 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas. Después, el disolvente de reacción se evaporó. Al líquido de reacción se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre
15 sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener [2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanamina (1,09 g).
Ejemplo de producción 14
20 La [2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanamina (695 mg) se disolvió en cloruro de metileno (12 ml) y a ello se añadió tetraisopropóxido de titanio (1,1 ml) y 1-ciclohexeno-1-carbaldehído (309 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y a la mezcla se añadieron MeOH (15 ml) y después cianotrihidroborato de sodio (190 mg), seguido de agitación durante 14 horas. El
25 disolvente se evaporó y a la mezcla se añadieron agua y EtOAc. La mezcla se filtró a través de celite y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener N-(ciclohexa-1-en-1-ilmetil)-2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetanamina (585 mg).
30 El compuesto resultante (525 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml) y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (312 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener N(ciclohexa-1-en-1-ilmetil)-N-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo
35 (564 mg).
Ejemplo de producción 15
A una solución de 1,1-difenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (339 mg), monohidrato de p-toluenosulfonato (11,3 mg)
40 en tolueno (5 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (0,151 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo se añadieron EtOAc y una solución de HCl 1 M acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2(cloroacetil)-1,1-difenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (452 mg).
Ejemplo de producción 16
Se añadió 10 % carbono en soporte de Pd (900 mg) se añadió a una solución de 2-bencil-1,1-difenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (1,81 g) en una mezcla de 2: 1 THF-MeOH (30 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
50 hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Además, a la mezcla se añadió carbono soportado en 10 % de Pd (900 mg), seguido de agitación durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1,1-difenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (339 mg).
55 Ejemplo de producción 17
En un baño de hielo en corriente de argón, gota a gota se añadió una solución 1,07 M de bromuro de fenilmagnesio en THF (33,2 ml) a una solución de hidrobromato de 2-bencil-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina (8,95 g) en THF (80 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de cloruro de amonio
60 acuoso saturado se añadió a la mezcla, que después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-bencil-1,1-difenil1,2,3,4-tetrahidrolsoquinolina (1,81 g).
Ejemplo de producción 18
A una solución de 6,8-dimetoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina (1,96 g) en EtOH (50 ml) se añadió borohidruro sódico (450 mg) con agitación durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se agitó adicionalmente a 60 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa de HCl 3 M (60 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 minutos. Después de enfriar, se añadió a la mezcla una solución acuosa al 20 % de NaOH para que tuviera una fuerte alcalinidad, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 6,8-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,88 g).
Ejemplo de producción 19
La 1-ciclohexil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolina (4,84 g) se disolvió en MeOH (100 ml) y a ella se añadió borohidruro sódico (966 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. A la mezcla de reacción se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en EtOAc (100 ml) y al mismo se añadió una solución 4 M de HCl / EtOAc (8 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Los materiales insolubles resultantes se recogieron y se lavaron con EtOAc para obtener clorhidrato de 1-ciclohexil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,6 g).
Ejemplo de producción 20
A clorhidrato de 1-isopropil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (86 g) se añadieron carbonato potásico (92 g) y agua (500 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó el disolvente. Al residuo resultante se añadieron iPrOH (1,100 ml) y (+)-m y ácido eólico (50 g), seguido de agitación con calentamiento a 95 º C para la disolución. La mezcla se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió y se recristalizó repetidamente tres veces usando iPrOH para obtener 1-isopropil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (+) -m y elato (43 g) como un solo enantiómero.
Ejemplo de producción 21
La 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (31,1 g) se disolvió en EtOH (1,26 l) a 80 ºC y a la misma se añadió ácido (D)-tartárico (10,83 g). La mezcla de reacción se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales insolubles resultantes (16,64 g) se recogieron y se secaron.
El sólido se mezcló con un sólido obtenido de la misma manera como se ha mencionado anteriormente y la mezcla (33,26 g) se disolvió en EtOH (1 l), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 2 horas y después agitación a 80 ºC durante 5 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se recogieron los materiales insolubles para obtener ((D)-tartrato de 1S)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30,8 g).
Ejemplo de producción 22
En una atmósfera de argón, a una mezcla de (1R, 2S)-1-amino-2-indanol (8,17 g) y éter dietílico (200 ml) se añadió una solución del complejo borano-THF 1,0 M (110 ml) en agitación a una temperatura interna de 5 ºC o inferior. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de 4 ºC. Gradualmente se añadió 1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolina (10 g) a la mezcla a una temperatura interna de 5 ºC o inferior, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió ácido trifluoroacético (61 ml) para descomponer un exceso de reactivo, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el éter dietílico se evaporó a presión reducida y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. El residuo se diluyó con cloroformo y se extrajo con amoniaco acuoso concentrado para que fuera alcalina. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-EtOAc-amoniaco acuoso) para obtener 1-(2-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (8,23 g).
1-(2-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (8,227 g) y ácido (2S, 3S)-2,3-bis [(4-metilbenzoil)oxi]succínico (13,282 g) se disolvieron con agitación en acetonitrilo (246 ml) a 70 ºC. La mezcla se enfrió lentamente con agitación. El cristal resultante se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a presión reducida para obtener (2S, 3S) -2,3 bis [(4-metilbenzoil) oxi] succinato de (1S)-1-(2-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (16,193 g).
Ejemplo de producción 23
Con enfriamiento en un baño de hielo seco-acetona, se añadió hidruro de litio y aluminio (1,03 g) a THF (30 ml) para hacer una suspensión. Gota a gota se añadió una solución de 1-[2 (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolina (6,22 g) en THF (30 ml) a la suspensión en atmósfera de argón. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El líquido de reacción se enfrió en hielo y después se añadió una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (1,5 ml) para detener la reacción. El líquido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y al mismo se añadió sulfato de magnesio y celite. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5,42 g).
Ejemplo de producción 24
La N-[2-(4-clorofenil)etil]ciclohexanocarboxamida (2,03 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (0,8 ml) en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a -20 ºC. A la mezcla, se añadió cloruro férrico (1,49 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de HCl 1 M acuoso se añadió a la mezcla, que después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se secó para obtener 9-cloro-10b-ciclohexil-6,10b-dihidro-5H-[1,3] oxazolo [2,3-a] isoquinolina-2,3-diona (2, 38 g).
Ejemplo de producción 25
La 9-cloro-10b-ciclohexil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo [2,3-a] isoquinolina-2,3-diona (2,37 g) se disolvió en MeOH (16 ml) y a la misma se añadió una solución de ácido sulfúrico (8 ml) en MeOH (24 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y después el residuo resultante se secó para obtener 7-cloro-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (1,78 g).
Ejemplo de producción 26
La N-[2-(2-clorofenil)etil]ciclohexanocarboxamida (2,55 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (25 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (1,0 ml) en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a -20 ºC. A la mezcla, se añadió cloruro de hierro (1,87 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de HCl 1 M acuoso se añadió a la mezcla, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, el disolvente se evaporó.
El residuo resultante (2,55 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (25 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (1,0 ml) en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a -20 ºC. A la mezcla, se añadió cloruro de hierro (1,87 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de HCl 1 M acuoso se añadió a la mezcla, que después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en MeOH (16 ml) y al mismo se añadió una solución de ácido sulfúrico (8 ml) en MeOH (24 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se secó para obtener 5-cloro-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (2,22 g).
Ejemplo de producción 27
La N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanocarboxamida (5,56 g) se disolvió en tolueno (120 ml) y a ella se añadieron secuencialmente pentóxido de difósforo (3,0 g) y oxicloruro de fósforo (6,0 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después evaporó el disolvente. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio 8 M, agua y cloroformo para disolver completamente los materiales insolubles para alcanzar un pH de aproximadamente pH 8, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (1,87 g).
Ejemplo de producción 28
Al pentóxido de difósforo (20,0 g) se añadió ácido fosfórico (11,9 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 150 º C durante 0,5 horas. A la mezcla se añadió 3-fluoro-N-(2-feniletil)benzamida (5,00 g), seguido de agitación a 160 ºC
durante 2,5 horas. Después de enfriar, a la solución de reacción se añadió agua, a lo que después se añadió amoniaco acuoso al 28 % para que fuera alcalina. La solución de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinona (4,87 g).
Ejemplo de producción 29
A 3,3-difluoro-N-(2-feniletil)ciclohexanocarboxamida (6,4 g) se añadió ácido etilfosfórico (50 ml), seguido de agitación con calentamiento a 120 ºC durante 2 horas. El líquido de reacción se añadió a agua con hielo (150 ml), se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para obtener 1-(3,3-difluorociclohexil)3,4-dihidroisoquinolina (4,1 g).
Ejemplo de producción 30
A trans-4-metil-N-(2-feniletil)ciclohexanocarboxamida (2 g) se añadió ácido etilfosfórico (10 ml), seguido de agitación con calentamiento a 120 ºC durante 2 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, que después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó. Al residuo resultante se añadieron EtOH (10 ml) y después borohidruro sódico (0,31 g) en enfriamiento con hielo, seguido directamente de agitación durante 2 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó para obtener 1-(trans-4-metilciclohexil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2 g).
Ejemplo de producción 31
La N-[2-2-metilfenil)etil]butanamida (4,58 g) se disolvió en xileno (30 ml) y después se añadió a la misma pentóxido de difósforo (10 g), seguido de agitación a 140 º C durante 4 horas . La mezcla de reacción se dejó enfriar y después evaporó el disolvente. Se usó una solución acuosa 8 M de hidróxido potásico, agua y cloroformo para disolver completamente los materiales insolubles. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de aproximadamente 8 y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-MeOH) para obtener 5-metil-1-propil-3,4-dihidroisoquinolina (2,14 g).
Ejemplo de producción 32
La N-[2-(2-bromo-5-metoxifenil)etil]-2-metoxiacetamida (7,8 g) se disolvió en xileno (80 ml) y a la misma se añadió pentóxido de difósforo (11 g), seguido de agitación a 140 ºC durante 4 horas. Después, el disolvente se evaporó y a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 6 M para obtener un pH de aproximadamente 8. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-EtOAc).
El compuesto resultante se disolvió en EtOH (30 ml), y al mismo se añadió N, N-diisopropiletilamina y carbón activado soportado con paladio al 20 % (400 mg), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno, a presión normal y a temperatura ambiente, durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite para separar el catalizador y se evaporó el disolvente.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml) y después EtOAc (20 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (1,17 ml) en EtOAc (10 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 5 horas. Después, el líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-8-metoxi-1-(metoximetil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (367 mg).
Ejemplo de producción 33
[2-(4-clorofenil)etil]amina (3,5 g) se disolvió en una solución mixta de 1: 2 (45 ml) de bicarbonato sódico acuoso saturado-EtOAc. Gota a gota se añadió una solución de cloruro ciclohexanocarbonilo (3,35 ml) en EtOAc (18 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos. Después de agitar durante 1,5 horas, el líquido de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución 1 M de hidróxido sódico acuoso y agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se secó para obtener N-[2-(4-clorofenil)etil]ciclohexanocarboxamida (5,69 g).
Ejemplo de producción 34
El ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (1,48 g) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron secuencialmente 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,68 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,21 g) y (2
feniletil)amina (1,2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, al líquido de reacción se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada adicional y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 4,4difluoro-N-(2-feniletil)ciclohexanocarboxamida (1,96 g).
Ejemplo de producción 35
Una solución 1,64 M de terc-butil-litio en n-pentano (12 ml) se añadió a una mezcla de 2-(2,2-dimetilpropanail)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,0 g), tetrametiletilendiamina (2,2 ml) y THF (40 ml) a -78 º C. El líquido de reacción se agitó a -78 º C durante 10 minutos. Después, al líquido se añadió adicionalmente acetona (1,8 ml) a -78 º C, seguido de agitación a -78 º C durante 1 hora. Al líquido de reacción se añadió ácido acético (2 ml) y la temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente. El líquido de reacción se evaporó a presión reducida. Al mismo se añadieron EtOAc y agua, seguido de separación de líquidos. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-il]propan-2-ol (2,62 g).
Ejemplo de producción 36
A 2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]propan-2-ol (2,79 g) se añadió ácido trifluoroacético (27 ml), seguido de de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y al residuo resultante se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para obtener 1-metil-1(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) pivalato.
El 1-metil-1-se disolvió (1,2,3,4-tetahidroisoquinolin-1-il) pivalato (2,79 g) en disolvente mixto 1: 4 (30 ml) de bicarbonato sódico acuoso saturado-EtOAc. Gota a gota se añadió al líquido de reacción una solución de cloruro de cloroacetilo (0,9 ml) en EtOAc (6 ml) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1-[2-(cloroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-1-metiletilpivalato (3,01 g).
Ejemplo de producción 37
A una solución de clorhidrato de 6-bromo-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,00 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadieron agua (5 ml) y carbonato potásico (1,04 g) A la mezcla de reacción se añadieron dicarbonato de diterc-butilo (726 mg) y dimetilaminopiridina adicional (36,9 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida para obtener 6-bromo-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-butilo (1,11 g).
Ejemplo de producción 38
A una mezcla de terc-butil 6-bromo-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo (1,41 g), cianuro de zinc (848 mg) y cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (535 mg), que después se purgó con gas argón, se añadió DMF (20 ml). Posteriormente, se añadió tris (dibencilidenacetona)dipaladio (458 mg) a la mezcla, que después se agitó a 120 ºC en atmósfera de argón durante 10 horas. Además, se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (200 mg), seguido de agitación durante 10 horas. El material de reacción se filtró a través de celite y al filtrado se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 6-ciano-1ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (361 mg).
Ejemplo de producción 39
A una solución de 6(-ciano-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (361 mg) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl/EtOAc 4 M (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción junto con el cristal precipitado se diluyó con éter dietílico (5 ml). El cristal se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó en aire para obtener clorhidrato de 1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6carbonitrilo (259 mg).
Ejemplo de producción 40
El 7-(acetamidemetil)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-metilo (861 mg) se disolvió en una solución mixta 1: 1 (8 ml) de EtOAc-MeOH, a la que después se añadió HCl/EtOAc 4 M (2,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 6 horas y después el disolvente se evaporó.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y después EtOAc (10 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,2 ml) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. El líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se secó para obtener N-{[2-(cloroacetil)-1-ciclohexil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il] metil} acetamida (655 mg).
Ejemplo de producción 41
La 7-bromo-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (9,47 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (150 ml) a la que después se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (2,97 g), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (7,19 g) y cianuro de zinc (11,5 g), seguido de agitación a 120 ºC durante 18 horas. A continuación se añadió agua al líquido de reacción, que después se filtró a través de celite para separar los materiales insolubles. Los materiales insolubles se extrajeron con EtOAc, se lavó una vez con salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-7-carbonitrilo (7,19 g).
Ejemplo de producción 42
La 7-bromo-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (4,01 g) se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml), a la que después se añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (7,43 g), fluoruro potásico (2,39 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,58 g), seguido de agitación a 80 ºC durante 5 horas. Después, al líquido de reacción se añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (2,47 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,58 g), seguido de agitación durante 14 horas. Después, el líquido de reacción se filtró a través de celite y se separaron los materiales insolubles. A los materiales insolubles se añadió HCl/dioxano 4 M (20 ml), seguido de agitación a 60 ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se añadió agua a la mezcla, que después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 11-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il)etanona (2,24 g).
Ejemplo de producción 43
La 1-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il)etanona (600 mg) se disolvió en THF (6 ml). Una solución 0,5 M de reactivo de Tebbe en tolueno (4,7 ml) se añadió al líquido de reacción en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, al líquido de reacción se añadieron secuencialmente éter dietílico y 10 gotas de una solución acuosa 1 M de NaOH. El líquido de reacción se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de celite.
A la solución resultante se añadieron EtOH (8 ml) y carbón activado soportado en hidróxido de paladio al 20 % (900 mg). La solución se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal durante 13 horas. Después, el catalizador se separó por filtración a través de celite y a continuación se evaporó el disolvente.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y después EtOAc (10 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (265 mg) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. El líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-7-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (186 mg).
Ejemplo de producción 44
El clorhidrato de 6-bromo-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,0 g) se disolvió en THF (20 ml). Una solución 1,6 M e n-butil-litio en n-hexano (6 ml) se añadió al líquido de reacción a -78 º C, seguido de agitación a -78 º C durante 0,5 horas. A continuación, se añadió acetona (20 ml) al líquido de reacción, seguido de agitación adicional durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y después EtOAc (10 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,24 ml) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 18 horas. El líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]propan-2-ol (646 mg).
Ejemplo de producción 45
5 A clorhidrato de 5-bromo-1-isopropil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,0 g) se añadieron EtOH (30 ml), trietilamina (1,3 ml), y carbón soportado en paladio al 10 % (0,30 g), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El líquido reacción se filtró a través de Celite y se evaporó el disolvente. Una solución acuosa 1 M de NaOH se añadió al líquido de reacción, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con
10 salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30 ml). A la mezcla se añadió HCl/EtOAc 4 M (5 ml) y el sólido precipitado se recogió para obtener clorhidrato de 1-isopropil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,2 g).
Ejemplo de producción 46
15 El (2-bromo-5-metilfenil)acetonitrilo (8,2 g) se disolvió en THF (60 ml), al que después se añadió un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (5 ml), seguido de agitación a 80 ºC durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió en hielo y al mismo se añadió MeOH (15 ml), seguido de agitación durante un tiempo. Después, el disolvente se evaporó. Al residuo se añadió HCl / dioxano 4 M (30 ml), que después se agitó con calentamiento a 50 ºC durante 1
20 hora. Después dejar enfriar, se añadió tolueno (100 ml) a la mezcla y el sólido precipitado se recogió para obtener clorhidrato de 2-(2-bromo-5-metilfenil)etanamina (5,5 g).
Ejemplo de producción 47
25 A una mezcla de (2-bromo-5-metilfenil)metanol (9,2 g), diclorometano (100 ml) y trietilamina (8 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,9 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Al líquido de reacción se añadió una solución acuosa de HCl 1 M, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Después, el disolvente se evaporó.
30 Al residuo resultante (11 g) se añadieron EtOH (60 ml), agua (40 ml) y cianuro de sodio (2,1 g), seguido de agitación a 80 ºC durante 5 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó para obtener (2-bromo-5-metilfenil)acetonitrilo (8,3 g).
Ejemplo de producción 48
35 Se añadió cloruro de aluminio (30 g) a benceno (60 ml). A la mezcla se añadió gradualmente 2,6-dimetilbenzoico (10 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutes. La temperatura se volvió a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora, seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 4 horas. El líquido de reacción se vertió en agua con hielo (300 ml), se filtró a través de celite y se
40 extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de NaOH 1 M acuoso y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó.
El residuo resultante (13 g) se disolvió en tetracloruro de carbono (150 ml). Con agitación con calentamiento a reflujo, se añadieron N-bromosuccinimida (10 g) y 2,2'-azobis(isobutilonitrilo) (0,20 g), seguido de agitación con
45 calentamiento a reflujo durante 7 horas. El líquido de reacción se dejó enfriar y se filtró. El líquido resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó.
Al residuo resultante (15 g) se añadieron EtOH (60 ml), agua (40 ml) y cianuro de sodio (1,5 g), seguido de agitación
50 con calentamiento a 80 ºC durante 5 horas. Al líquido de reacción se añadió agua (200 ml), que después se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: cloroformo) para obtener (2-benzoil-3metilfenil)acetonitrilo (4,7 g).
55 Ejemplo de producción 49
A (2-benzoil-3-metilfenil)acetonitrilo (3,3 g) se añadieron EtOH (40 ml), HCl / EtOAc 4 M (5 ml) y óxido de platino (IV) (0,53 g), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El líquido de reacción se filtró a través de celite y después se concentró. Se añadió tolueno al concentrado, seguido de extracción con una solución acuosa de
60 HCl 1 M. A la capa acuosa se añadió una solución de amoníaco acuoso al 28 %, que después se extrajo con tolueno y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno al que después se añadió HCl / EtOAc 4 M (5 ml), seguido de concentración. Se añadieron iPrOH y éter de diisopropilo al residuo resultante y el sólido precipitado se recogió para obtener clorhidrato de 8-metil-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina (1,5 g).
Ejemplo de producción 50
A (2-benzoil-3-metilfenil)acetonitrilo (4,6 g) se añadieron EtOH (70 ml), HCl / EtOAc 4 M (15 ml) y óxido de platino
(IV) (0,40 g), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 3 días. El líquido de reacción se filtró a través de celite y después se concentró. Se añadió tolueno al concentrado, seguido de extracción con una solución acuosa de HCl 1 M. A la capa acuosa se añadió una solución de amoníaco acuoso al 28 %, que después se extrajo con tolueno y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno (30 ml). A la mezcla se añadió HCl / EtOAc 4 M (7 ml), seguido de concentración a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron iPrOH y éter de diisopropilo y el sólido precipitado se recogió para obtener clorhidrato de 1-ciclohexil-8metil-3,4-dihidroisoquinolina (2,2 g).
Ejemplo de producción 51
Una mezcla de tetralona (1,50 g), 3-metoxifenetilamina (1,86 g) y tetraisopropóxido de titanio (4,55 ml) se agitó en atmósfera de argón a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-MeOH. Una mezcla de ácido fórmico (39 ml) y anhídrido acético (97 ml) se añadió a la mezcla de reacción en agitación a una temperatura interna de 0 ºC o inferior. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 2 horas y a la misma se añadió ácido trifluoroacético (158 ml), seguido de agitación a una temperatura interna de 70 ºC durante 3 horas. Una vez completada la adición, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se hizo alcalino débil mediante el uso de una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 6-metoxi-3,3',4,4'-tetrahidro-2H, 2'H-espiro [isoquinolina-1,1'-naftaleno] -2-carbaldehído (1,86 g).
Una mezcla del compuesto resultante (1,86 g), dioxano (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el líquido de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se hizo alcalino mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (40 ml) y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (40 ml). Gota a gota se añadió a la mezcla una solución de cloruro de cloroacetilo (700 mg) en EtOAc (10 ml) con agitación, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOA y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-6-metoxi-3,3',4,4'-tetrahidro-2H, 2'H-espiro [isoquinolina-1,1'naftaleno] (1,28 g).
Ejemplo de producción 52
Al ácido polifosfórico producido a partir de ácido fosfórico al 80 % (25 g) y pentóxido de difósforo (25 g) se añadió una mezcla de 3-metoxifenetilamina (5,2 g) y tetrahidro-4H-4-pirona (4,13 g) a una temperatura interna de 90 ºC durante 5 minutos. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (500 ml). A la mezcla de reacción se añadió amoniaco acuoso concentrado para que sea fuertemente alcalina, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-EtOAc-amoniaco acuoso) para obtener 6-metoxi2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[isoquinolona-1,4'-pirano] (2,36 g).
Ejemplo de producción 53
Con enfriamiento en un baño de hielo-MeOH se añadió THF (80 ml) a hidruro de litio (3,03 g) para hacer una suspensión. A la suspensión se añadió diciclopropil[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo (8,36 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se añadieron fluoruro sódico (3,35 g) y agua adicional (4,23 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un material oleoso (4,38 g). Al material oleoso se añadió EtOAc (80 ml), que después se enfrió en hielo. A la mezcla se añadió HCl / EtOAc 4 M (8 ml), que después se agitó junto con el sólido precipitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, el sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó a presión reducida a 90 ºC para obtener clorhidrato de 2-amino1,1-diciclopropiletanol (3,68 g).
Ejemplo de producción 54
En un baño de hielo en atmósfera de argón, se añadió yoduro de cinc (290 mg) a una solución de diciclopropilmetanona (5,00 g) en 1,2-dicloroetano (50 ml). Posteriormente, gota a gota se añadió cianuro de trimetilsililo (6,84 ml) a la mezcla durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y
se añadió adicionalmente cianuro de trimetilsililo (1,71 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El carbón activado se añadió a la mezcla, que después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener diciclopropil[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo (8,36 g).
Ejemplo de producción 55
Se añadió 10 % carbono en soporte de Paladio (300 mg) se añadió a una solución de 2-bencil-1-(1-metoxi-1metiletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,17 g) en MeOH (12 ml). El material de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. El líquido de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-(1-metoxi-1-metiletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (770 mg).
Ejemplo de producción 56
Con enfriamiento en un baño de hielo-MeOH en atmósfera de argón, gota a gota se añadió una solución de 2-(2bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) propan-2-ol (1,27 g) en THF (7 ml) a una solución de hidruro sódico (60 %, 199 mg) en THF (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, el líquido de reacción se enfrió en hielo y al mismo se añadió yoduro de metilo (0,42 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla se añadieron hidruro sódico (60 %, 199 mg) y yoduro de metilo (0,42 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-bencil-1-(1-metoxi-1-metiletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,17 g).
Ejemplo de producción 57
En un baño de hielo seco-acetona en atmósfera de argón, se añadió una solución de 1,0 M de metil-litio en éter dietílico (16,2 ml) gota a gota a una solución de 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -1-carboxilato de etilo (1,99 g) en THF (20 ml) durante 15 minutos. El líquido de reacción se agitó en un baño de hielo seco-acetona durante 0,5 horas y después se agitó adicionalmente en un baño de hielo durante 1 hora. El líquido de reacción se enfrió de nuevo en el baño de hielo seco-acetona y al mismo se añadió una solución de metillitio 1,04 M en éter dietílico (3,24 ml). El líquido de reacción se agitó en un baño de hielo seco-acetona durante 0,5 horas y después se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Al líquido de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(2bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]propan-2-ol (1,27 g).
Ejemplo de producción 58
En un baño de hielo, a una solución de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxilato de etilo (4,98 g) y benzaldehído (2,72 g) en ácido acético ácido (50 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,11 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Al líquido de reacción se añadió una solución acuosa de NaOH 1 M, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxilato de etilo (1,99 g).
Ejemplo de producción 59
Una solución 5-bromo-7,8-dimetoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina (450 mg), EtOH (30 ml de carbón soportado por paladio al 10 % (80 mg) y 28 % de metóxido sódico en MeOH (0,1 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales insolubles se sometieron a filtración y el filtrado se concentró para obtener 7,8-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (350 mg).
A una mezcla de 7,8-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (350 mg), una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml), gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (177 mg) en EtOAc (12 ml). Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 2 horas y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó secuencialmente con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-7,8dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (349 mg).
Ejemplo de producción 60
La 1-ciclohexil-N-isobutil-3,4-dihidroisoquinolin-7-carboxamida (689 mg) se disolvió en MeOH (12 ml). A la mezcla de reacción se añadió borohidruro de sodio (100 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Al residuo resultante se añadieron agua y cloroformo. El residuo se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio-Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1-ciclohexilN-isobutil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y después EtOAc (5 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,19 ml) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. Después, el líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para obtener 2-(cloroacetil-1)-1-ciclohexil-N-isobutil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-carboxamida (410 mg).
Ejemplo de producción 61
La 5-metoxi-1(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolina (1,7 g) se disolvió en MeOH (15 ml) y a ella se añadió borohidruro sódico (376 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y a la mezcla se añadieron agua y cloroformo. La mezcla se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó.
Al residuo resultante se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y después EtOAc (15 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,66 ml) en EtOAc (5 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. El líquido de reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-(cloroacetil)-5-metoxi-1-(metoximetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (550 mg).
Ejemplo de producción 62
La 5-bromo-8-metoxi-1-propil-1,2,3,4-dihidroisoquinolina (5,5 g) se disolvió en EtOH (30 ml). A la mezcla de reacción se añadieron DMF (3,4 ml) y carbono soportado sobre paladio al 10 % (500 mg), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno, a presión normal y temperatura ambiente, durante 3 horas. A continuación, el catalizador se separó mediante filtración a través de celite y a la mezcla de reacción se añadió borohidruro de sodio (740 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo resultante se añadieron agua y cloroformo. La mezcla se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en EtOAc (10 ml) y después se añadió una solución 4 M de HCl/EtOAc (15 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Los materiales insolubles resultantes se recogieron y se lavaron con EtOAc para obtener clorhidrato de 8-metoxi-1-propil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,67 g).
Ejemplo de producción 63
La 7-bromo-7-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (24,45 g) se disolvió en MeOH (400 ml). La solución se enfrió hasta 0 ºC y a ella se añadió borohidruro sódico (4,8 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Por tanto, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 ml), al que después se añadió HCl/EtOAc 4 M (21 ml). Se recogió el sólido resultante.
El residuo resultante (1 g) se disolvió en THF (30 ml), seguido de enfriamiento a -78 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de n-butil-litio 2,6 M en n-hexano (3,7 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió acetona (30 ml) a la mezcla a -78 º C y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Por tanto, el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en una solución mixta de EtOAc (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml). Gota a gota se añadió a la mezcla de reacción una solución de cloruro de cloroacetilo (683 mg) en EtOAc (5 ml) con agitación, seguido de agitación a temperatura ambiente durante dos días. Después se añadió agua a la mezcla, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2-2-[2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-il]propan-2-ol (606 mg).
Ejemplo de producción 64
El 1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-7-carbonitrilo (1,01 g) se disolvió en EtOH (15 ml), al que después se añadió una solución acuosa de NaOH 6 M (7,0 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 6 horas. A la mezcla se añadió agua, que después se lavó con EtOAc. A la mezcla se añadió una solución acuosa de HCl 1 M para que tuviera un pH de aproximadamente 3 y después se añadió una solución acuosa saturada de sulfato sódico. La mezcla se extrajo con una solución mixta de 4: 1 de cloroformo-iPrOH, se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para obtener acido 1-(ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin7-carboxílico (1,09 g).
Ejemplo de producción 65
El acido 1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-7-carboxílico (1,15 g) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml). A ello se añadieron hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (2,03 g), N,N-diisopropiletilamina (1,55 ml), y 2-metil-1-propanamina (0,87 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió agua a la mezcla, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-N-isobutil-3,4-dihidroisoquinolin-7carboxamida (700 mg).
Ejemplo de producción 66
A una suspensión de 10b-(clorometil) -9-etil-6,10b-dihidro-5H-[1,3] oxazolo[2,3-a] isoquinolina-2,3 diona (14,0 ml) en MeOH (140 ml) se añadió metóxido de sodio (9,46 g) en enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla se añadió EtOAc y agua seguido de filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. A ello se añadió carbón activado y gel sílice, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolina (4,75 g).
Ejemplo de producción 67
A una solución mixta de 5,8-dimetoxi-1-fenil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (4,21 g) en THF (30 ml) y EtOH (100 ml) se añadió borohidruro de sodio (900 mg) a temperatura ambiente en agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se agitó a 40 C durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa de HCl 3 M (30 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar, la mezcla se hizo alcalina fuerte mediante el uso de una solución acuosa de NaOH al 20 % y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 5,8-dimetoxi-1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (3,05 g).
Ejemplo de producción 68
En atmósfera de argón se añadió una solución de 2,5-dimetoxifenetilamina (3,175 g) en benceno (4 ml) con agitación a una suspensión de benzaldehído (1,86 g) y sulfato de magnesio (3,89 g) en benceno (10 ml). Se produjo una reacción exotérmica, seguido de agitación adicional durante la noche. Una vez completada la reacción, el líquido de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2,5-dimetoxifenil)-N-[(1E) fenilmetilen]etanamina (4,72 g).
Ejemplo de producción 69
La 2-(2,5-dimetoxifenil) -N-[(1E)-fenilmetilen]etanamina (4,719 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (140 ml), seguido de reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y gradualmente se añadió anhídrido trifluoroacético (55 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 días, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se extrajo con una solución de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 5,8-dimetoxifenil-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (4.168 g).
Ejemplo de producción 70
El 7-ciano-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-metilo (2,38 g) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml). Se añadió una solución de hidruro de isobutilaluminio 0,99 M en n-hexano (7,8 ml), seguido de agitación a -78 º C durante 4 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió además una solución de hidruro de isobutilaluminio 0,99 M en n-hexano (28 ml). Se añadió una solución de sal de Rochelle saturada acuosa para detener la reacción, seguido de agitación durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una
vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (benceno-EtOAc).
El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto 8: 1 (90 ml) de EtOH-agua. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (812 mg) y acetato de sodio (930 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 28 horas. Después, el disolvente se evaporó. A la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para obtener 1-ciclohexil7-[(hidroxiimino)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,03 g).
Ejemplo de producción 71
El 1-ciclohexil-7-[(hidroxiimino)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-metilo (1,04 g) se disolvió en un disolvente mixto 8: 1: 1 (20 ml) de EtOH-ácido acético-agua. Se añadió 10 % de carbón activado soportado en paladio al 10 % (500 mg), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente y presión normal, durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (12 ml), al que después se añadió trietilamina (880 mg), anhídrido acético (385 mg) y 4-dimetilaminopiridina (70 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, a la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 7-(acetamidametil)-1ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (875 mg).
Ejemplo de producción 72
El 1-ciclohexil-7-[(hidroxiimino)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-metilo (995 mg) se disolvió en EtOH-ácido acético-agua (8: 1: 1, 20 ml). A la mezcla de reacción se añadió carbono soportado sobre paladio al 10 % (480 mg), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno, a presión normal y temperatura ambiente, durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó para obtener 7(aminometil) -1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo (956 mg).
Ejemplo de producción 73
El 7-(aminometil)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-metilo (999 mg) se disolvió en cloruro de metileno. A ello se añadieron ácido isobutírico (0,33 ml), trietilamina (1,2 ml) hexafluorofosfato de O-(benzotriazol1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (1,32 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de NaOH acuoso 1 M y salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-7[(isobutilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (468 mg).
Ejemplo de producción 74
El 1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (2 g) se disolvió en MeOH (40 ml), al que se añadió después borohidruro sódico (396 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, el disolvente se evaporó. A la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó.
El residuo resultante se disolvió en dioxano (40 ml). A ello se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,28 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Después, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-7-hidroxi-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,66 g).
Ejemplo de producción 75
El 1-ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-metilo (700 mg) se disolvió en acetonitrilo (12 ml). A ello se añadieron 1-cloroacetona (0,2 ml), carbonato de potasio (438 mg) y yoduro de tetra-n-butilamonio (78 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 16 horas. Después, a la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-7-(2-oxopropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (818 mg).
Ejemplo de producción 76
El 7-ciclohexil-7-(2-oxopropoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de terc-metilo (808 mg) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml). A -78 º C, una solución de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (0,65 ml) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-MeOH) para obtener 1-ciclohexil-7-(2,2-difluoropropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (747 mg).
Ejemplo de producción 77
Una solución acuosa de NaOH 1 M se añadió a clorhidrato de (1S)-1-isopropil-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (808 mg). La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó tres veces sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida. Una solución mixta de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (13,4 ml) y diclorometano (10 ml) se enfrió a -78 º C y se añadió gota a gota una solución del residuo de extracción en diclorometano (10 ml). La temperatura se elevó gradualmente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo. Una vez completada la separación de líquido, se utilizó la capa acuosa en la reacción posterior.
A la capa acuosa resultante se añadió dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se neutralizó mediante una solución acuosa de HCl 1 M y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (1S)-8-hidroxi-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (973 mg).
Ejemplo de producción 78
El (1S)-8-hidroxi-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo (973 mg) se disolvió en una solución mixta de iPrOH (6 ml) y una solución de hidróxido potásico acuoso al 30 % (3 ml). A la mezcla de reacción se añadió clorodifluorometano mediante ventilación, seguido de agitación a 70 ºC durante 20 horas. A la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida y, después, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-EtOAc).
El residuo resultante (790 mg) se disolvió en EtOAc. Al mismo se añadió HCl / EtOAc 4 M(5,8 ml), seguido de agitación a 60 ºC durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (1S)-8-(difluorometoxi)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (642 mg).
Ejemplo de producción 79
Una solución acuosa de NaOH 1 M se añadió a clorhidrato de (1S)-8-metoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,81 g). La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. Una solución mixta de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (26,3 ml) y diclorometano (30 ml) se enfrió a -78 º C y se añadió gota a gota una solución del residuo de extracción en diclorometano (10 ml). La temperatura se elevó gradualmente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo. Una vez completada la separación de líquido, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo resultante (1,48 g) se disolvió en THF (50 ml). Al mismo se añadió una solución acuosa de NaOH 1 M (8 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,87 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Por tanto, el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron agua y una solución acuosa 1 M DE HCl, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-EtOAc).
El residuo resultante (1,24 g) se disolvió en una solución mixta de iPrOH (20 ml) y una solución de hidróxido de potasio acuoso al 50 % (10 ml). A la mezcla de reacción se añadió clorodifluorometano mediante ventilación, seguido de agitación a 704 ºC durante 14 horas. A la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida y, después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-EtOAc).
El residuo resultante (927 mg) se disolvió en EtOAc (25 ml) y después se añadió una solución 4 M de HCl/EtOAc (6,2 ml), seguido de agitación a 60 ºC durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (1S)-8-(difluorometoxi)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (770 mg).
Ejemplo de producción 80
A 1-oxiran-1-ilciclohexanol se añadió amoniaco acuoso al 28 %, seguido de agitación durante 11 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se eliminó el agua azeotrópicamente con tolueno.
El residuo resultante se disolvió en una solución mixta de EtOH-éter dietílico. Al mismo se añadió ácido oxálico, seguido de agitación durante un tiempo. Se recogieron los materiales insolubles resultantes para obtener 1-(2amino-1-hidroxietil)ciclohexanol oxalato (853 mg).
Ejemplo de producción 81
El (1R, 2S) -1-amino-2-indanol (511 mg) se disolvió en tolueno (60 ml). En enfriamiento con hielo se añadió una solución de un complejo de borano 1 M-THF en THF (8,16 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla se añadió 7-bromo-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolina (1 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido trifluoroacético, seguido de agitación adicional a 60 ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó. A la mezcla se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico acuoso, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener (1S)-7-bromo-1-ciclohexil-3,4dihidroisoquinolina bruto (1,06 g). El producto bruto resultante (203 mg) se disolvió en EtOH (9 ml). A la mezcla se añadió ácido D-(-)-tartárico (104 mg) a 80 ºC. La mezcla se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. Se recogieron los materiales insolubles resultantes para obtener (1S)-7-bromo-1ciclohexil-3,4-tetrahidroisoquinolina ((72 mg).
Ejemplo de producción 82
En atmósfera de argón, se añadió una solución 1,09 M de borano-THF (18,7 ml) a una suspensión de (1R, 2S) -1aminoindano-2-ol (3,04 g) en tolueno (60 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución de 1-[2 [(trifluorometil) bencil]-3,4dihidroisoquinolina (4,00 g) en tolueno (20 ml) en enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 4 º C durante 45 horas. Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) para detener la reacción. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió. A la mezcla se añadió amoníaco acuoso al 28 % (30 ml) para que fuera alcalina. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó 3 veces con agua y después se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. El filtrado se concentró para obtener un material oleoso amarillo (4,11 g). El material oleoso se disolvió en acetonitrilo (80 ml). A la mezcla se añadió N-acetil-L-leucina (2,39 g) a 80 ºC. La mezcla se enfrió gradualmente, seguido de agitación a 60 ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando se precipitó el cristal, el cristal se recogió mediante filtración, se enfrió en hielo, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire para obtener un cristal (2,48 g). El cristal se recristalizó en acetonitrilo (50 ml) para obtener la sal de N-acetil-L-leucina de 1-[2-(trifluorometil)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,72 g).
Ejemplo de producción 83
En atmósfera de argón, se añadió una solución 1,09 M de borano-THF (48,8 ml) a una suspensión de (1R, 2S) -1aminoindano-2-ol (3,79 g) en tolueno (60 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución de 7-etil-1-(metoximetil)-3,4dihidroisoquinolina (4,70 g) en THF (40 ml) en enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 4 º C durante 8 horas. Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) para detener la reacción. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se añadieron cloroformo y amoniaco acuoso al 28 %. La capa orgánica se lavó 3 veces con agua y se extrajo con una solución de ácido acético acuoso al 5 %. El extracto se ajustó para que tuviera alcalinidad mediante la adición de amoníaco acuoso al 28 % y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó dos veces con agua y después se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un material oleoso amarillo (3,15 g). El material oleoso se disolvió en iPrOH (63 ml), al que gradualmente se añadió ácido (2S, 3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succínico (4,14 g) se a 90 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió gradualmente hasta la temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando se precipitó el cristal, el cristal se recogió mediante filtración, se lavó con iPrOH y éter, y se secó a presión reducida para obtener (2S,3S)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato de (7-etil-1-(metoximetil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5,54 g).
Ejemplo de producción 84
A una solución de 2-cloro-N-[2-(4-etilfenil)etil]acetamida (7,87 g) en xileno (140 ml) se añadió pentóxido de fósforo (15,85 g) en agitación a 90 ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 ºC y se agitó durante
2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sobrenadante se eliminó y el residuo se lavó secuencialmente con tolueno y éter. Al residuo se añadió hielo triturado (150 g), seguido de agitación. Después, a la mezcla se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso al 20 % para que el pH fuera de 10 o superior y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A la capa orgánica se añadió una solución 4 M de HCl / EtOAc (15 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de 1-(clorometil)-7-etil-3,4-dihidroisoquinolina (8,5 g).
Ejemplo de producción 85
El (1S)-8-hidroxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-metilo (1,53 g) se disolvió en diclorometano (20 ml). Al mismo se añadió 2,6-lutidina (1,1 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,9 ml) a -78 º C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, a la mezcla se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano) para obtener (1S)-1-fenil-8{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo (2,08 g).
Ejemplo de producción 86
A N-[2-(2-bromo-5-metilfenil)etil]-2-metoxiacetamida (3,9 g) se añadió xileno (50 ml), seguido de agitación con calentamiento a 60 ºC. A la mezcla de reacción se añadió pentóxido de difósforo (7,0 g) con agitación, seguido de agitación a 140 ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se descartó el sobrenadante de la mezcla de reacción. La mezcla se disolvió en agua, tolueno, y una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con tolueno El extracto se extrajo adicionalmente con una solución acuosa de HCl 1 M. La capa acuosa recuperada se neutralizó, se extrajo con tolueno y se secó sobre sulfato de magnesio. Una vez completada la filtración, a la capa se añadió una solución 4 M de HCl / EtOAc (5 ml) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron EtOH (50 ml), tolueno (10 ml) y borohidruro de sodio (1,0 g), seguido de agitación durante 4 días. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de HCl 1 M, seguido de agitación durante 5 horas. Después, a la mezcla se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico acuoso, que después se extrajo con cloroformo. El disolvente se evaporó. Al residuo resultante se añadieron carbonato sódico (1,0 g), agua (30 ml), tolueno (30 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,3 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de HCl 1 M acuoso y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (para obtener 5bromo-2-(cloroacetil)-1-(metoximetil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,323 g).
Ejemplo de producción 87
El clorhidrato de 8-etil-5-metoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,06 g) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml). A la mezcla de reacción se añadió una solución de tribromuro de boro en diclorometano (13,6 ml) a -78 º C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado para hacerla alcalina. Después, a la solución de reacción se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,96 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El líquido de reacción se extrajo con cloroformo, se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml). A la mezcla se añadieron 2,6-lutidina (1,8 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,55 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, a la mezcla se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc: hexano). El residuo resultante se disolvió en DMF (30 ml). A la mezcla se añadieron acetato de paladio (II) (305 mg), trietilsilano (5,4 ml) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (750 mg), seguido de agitación a 70 ºC durante 20 horas. Después, se añadió agua a la mezcla que después se filtró a través de celite y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc: hexano) para obtener 8-etil-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina-(1H) -carboxilato de tercbutilo (2,29 g).
Ejemplo de producción 88
Con enfriamiento en un baño de hielo, una mezcla de hidruro sódico (la suspensión de 8 g de hidruro sódico en aceite mineral (60 %) se lavó con hexano) en THF (10 ml) se añadió a metoxietanol (100 ml) con agitación durante 20 minutos para producir 2-metoxietóxido sódico, seguido de agitación adicional durante 2 horas. Una solución de 2metoxietóxido sódico en 2-metoxietanol (55 ml) se añadió con agitación a una solución de clorhidrato de 1(clorometil)-7-etil-3,4-dihidroisoquinolina (8,5 g) en metoxietanol (50 ml) con enfriamiento en un baño de hielo, durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC, seguido de agitación durante 3 horas en atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con THF (150 ml), seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado y el residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc) para obtener 7-etil-1-[(2metoxietil) metil]-3,4-dihidroisoquinolina (2,13 g).
Ejemplo de producción 89
El (1S)-1-fenil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-metilo (3,75 g) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (40 ml). A la mezcla de reacción se añadieron Cinc (537 mg), cianuro de Cinc (1,15 g), paladio trifluoroacético (II) (682 mg), y bifenil-2-ilo(di-terc-butil)fosfina (1,22 g). La temperatura se incrementó desde la temperatura ambiente hasta 95 ºC durante 45 minutos y después la mezcla se agitó a 95 ºC durante 18 horas. A la mezcla que después se filtró a través de celite se añadió agua. Posteriormente, la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc: hexano) para obtener (1S)-8-ciano-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina-(1H) -carboxilato de terc-butilo (796 mg).
Ejemplo de producción 90
Una solución de n-butil-litio 1,55 M en hexano (10,94 ml) se añadió con agitación a una solución de 1-(metoximetil)5-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,07 g) en THF (60 ml) en atmósfera de argón, durante aproximadamente 8 minutos, a -70 ºC o menor, seguido de agitación adicional durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió con agitación una solución de 4-metilbencenosulfinato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (3,375 g) en THF (25 ml) durante 5 minutos a -70 ºC o inferior, seguido de agitación adicional durante 1 hora. Después, a la mezcla se añadió fosfato disódico saturado a la misma temperatura y la temperatura se aumentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso saturado, después se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc) para obtener (1R)-1-(metoximetil)-5-metil-2[(R)-(4-metilfenil)sulfinil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,144 g) (valor de Rf = 0,14).
Ejemplo de producción 91
A una solución mixta de (1R)-1-(metoximetil)-5-metil-2-[(R)-(4-metilfenil)sulfinil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,47 g) en EtOH (45 ml) y THF (10 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (3,1 ml) CON agitación a 0 ºC, seguido de agitación adicional durante 10 minutos. A la mezcla se añadió agua saturada de carbonato sódico (50 ml), seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido sódico 1 M acuoso saturado y una solución de cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: EtOH: amoníaco acuoso) para obtener (1R)-1-(metoximetil) -5-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,276 g).
Las estructuras químicas de los compuestos producidos mediante Ejemplos de Producción anteriormente mencionados se muestran en las Tablas 6 a 12. Además, de la misma manera que en los métodos en los Ejemplos de Producción anteriormente mencionados, los compuestos de los Ejemplos de Producción que se muestran en las Tablas 13 a 35 se producen utilizando los respectivos materiales de partida correspondientes. Los datos del análisis instrumental de estos compuestos de los Ejemplos de producción se muestran en las Tablas 36 a 42.
Ejemplo 1
La (1S)-2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (4.496 g) se disolvió en acetonitrilo (100 ml). A la mezcla se añadieron carbonato potásico (6,25 g), yoduro de tetra-n-butilamonio (679 mg) y clorhidrato de 1(aminometil)ciclohexanol (4,50 g), seguido de agitación a 60 ºC durante 6 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener 1-[({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol (3,02 g).
El compuesto resultante (3,02 g) se disolvió en EtOH, al que se añadió ácido oxálico (777 mg). Una vez alcanzada la disolución completa, la mezcla se agitó durante un rato y se recogieron los materiales insolubles resultantes para obtener 1-[({2-(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil] ciclohexanol (2,985 g).
Ejemplo 2
La 2-acriloil-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (516 mg) se disolvió en iPrOH (15 ml). A la mezcla de reacción se añadieron clorhidrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (635 mg) y trietilamina (0,59 ml), seguido de agitación con
calentamiento a reflujo durante 16 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua a la mezcla, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice alcalina (cloroformo) para obtener 11-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3oxopropil]amino}metil)ciclohexanol (214 mg).
El compuesto resultante (214 mg) se disolvió en EtOH (8 ml). Se añadió ácido oxálico (51 mg) a la mezcla de reacción para obtener oxalato de 1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3oxopropil]amino}metil)ciclohexanol (229 mg).
Ejemplo 3 (Referencia)
La 1-ciclohexil-7-isopropóxido-3,4-dihidroisoquinolina (245 mg) se disolvió en MeOH (6 ml). Después, al líquido de reacción se añadió borohidruro de sodio (40 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y a la mezcla se añadieron agua y cloroformo. El líquido de reacción se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida.
Al residuo resultante al que se añadió (3 ml) EtOAc se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (6 ml). Gota a gota se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (102 mg) en EtOAc (3 ml) al líquido de reacción durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. A continuación, el líquido reacción se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml). Al mismo se añadieron (2R)-1-amino-2-propanol (180 mg) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno (146 mg), seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH).
El residuo resultante (211 mg) se disolvió en una solución mixta 1: 4 de iPrOH-éter dietílico. Se añadió ácido oxálico (49 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de (2R)-1-2{[1-(1-ciclohexil-7-isopropóxido-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol (223 mg).
Ejemplo 4 (Referencia)
N-(2-ciclohexa-1-en-1-iletil)-N-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]-2,2,2-trifluoroacetamida (210 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml). Al mismo se añadió ácido 3-cloroperbenzoico al 75 %, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, al líquido de reacción se añadió una solución de sulfito sódico acuoso saturado, seguido de agitación durante un tiempo. El líquido de reacción se extrajo con cloroformo y el extracto se lavó con una solución acuosa de NaOH 1 M y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto 4: 1 (7,5 ml) de solución acuosa de THF-1,5 % de ácido sulfúrico, seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 5 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, que después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico.
El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en MeOH(6 ml). Al líquido de reacción se añadió carbonato de potasio (304 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido reacción, que después se extrajo on cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener trans-[2-(1-ciclohexil3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}etil)ciclohexano-1,2-diol (93 mg).
El compuesto resultante (93 mg) se disolvió en un disolvente mixto de cloroformo-EtOH. Se añadió ácido oxálico (22 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de trans-1-(2{[2-(1-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetil]amino}etil)ciclohexano-1,2-diol (66 mg).
Ejemplo 5 (Referencia)
La 2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-i(1H)-il)-N-(ciclohexilmetil)-2-oxoetanamina (296 mg) se disolvió en THF (10 ml). Al líquido de reacción se añadieron 2-bromoetanol (400 mg), carbonato potásico (555 mg) y yoduro potásico (133 mg), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 16 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 2-{[2-(1-ciclohexil
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil](ciclohexilmetil)amino}etanol (155 mg).
El compuesto resultante (155 mg) se disolvió en EtOH. Se añadió ácido oxálico (36 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de 1-(2{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil](ciclohexilmetil)amino}etanol (159 mg).
Ejemplo 6 (Referencia)
Una mezcla de 1-({[2-(5-bromo-1-isopropil-8-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol (0,14 g), EtOH (10 ml), trietilamina (0,05 ml) y 10 % de carbono soportado sobre paladio al 10 % (10 mg) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El líquido reacción se filtró y se evaporó el disolvente. Una solución acuosa 1 M de NaOH se añadió al residuo resultante, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH). El residuo resultante se disolvió en 2-propanol (0,8 ml). Al líquido de reacción se añadió ácido oxálico (23 mg) y éter dietílico (5 ml) y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó para obtener oxalato de 1-({[2-(1-isopropil-8-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino} metil)ciclohexanol (0,066 g).
Ejemplo 7 (Referencia)
La 2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetanamina (400 mg) se disolvió en EtOH (10 ml). Al líquido de reacción se añadieron 2-metil-1-oxaespiro[2,5]octano (555 mg) y agua (5 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 2 días El disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-(1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetil]amino}etil)ciclohexanol (585 mg).
El compuesto resultante (325 mg) se disolvió en una solución mixta de EtOH-acetonitrilo. Se añadió ácido oxálico (80 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de 1-(1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetil]amino}etil)ciclohexanol (292 mg).
Ejemplo 8 (Referencia)
La 2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]amino}etanol (342 mg) se disolvió en EtOH (5 ml). Al mismo se añadieron 1-oxaespiro[2,5]octano (363 mg) y agua (5 ml), seguido de agitación con calentamiento a reflujo durante 2 días. El disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-({[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil](2hidroxietil)amino}metil)ciclohexanol (346 mg).
El compuesto resultante (346 mg) se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió ácido oxálico (76 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de 1-({[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil](2hidroxietil)amino}metil)ciclohexanol (210 mg).
Ejemplo 9 (Referencia)
La N-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]-N-(2-[cis-1,2-dihidroxiciclohexil]etil}-2,2,2trifluoroacetamida (255 mg) se disolvió en MeOH (10 ml). A la misma se añadió carbonato potásico (345 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó y se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener cis-[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetil]amino}etil)ciclohexano-1,2-diol (212 mg).
El compuesto resultante (212 mg) se disolvió en EtOH. Se añadió ácido oxálico (46 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de cis-1-(2{[2-(1-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}etil)ciclohexano-1,2-diol (170 mg).
Ejemplo 10 (Referencia)
El [2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]{[cis-1,2-dihidroxiciclohexil]metil}carbamato de terc-butilo (92 mg) se disolvió en EtOAc (4 ml). Al mismo se añadió HCl / EtOAc 4 M (0,45 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporó y se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH acuosa al residuo resultante, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo) para obtener cis-[2-(1-ciclohexil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexano-1,2-diol (174 mg).
El compuesto resultante (174 mg) se disolvió en iPrOH. Se añadió ácido oxálico (43 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de cis-1-({[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexano-1,2-diol (88 mg).
Ejemplo 11 (Referencia)
El [2-(6-carbamoil-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil][(1-hidroxiciclohexil)metil]carbamato de tercbutilo (357 mg) se disolvió en EtOAc (8 ml). Al líquido de reacción se añadió HCl / EtOAc 4 M (0,85 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó y al residuo resultante se añadió agua, seguido de extracción con cloroformo. A la capa acuosa se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, que después se ajustó a un pH de aproximadamente 8, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio para obtener 1-ciclohexil-2-{N-[(1hidroxiciclohexil)metil]glicil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamida (116 mg).
El compuesto resultante (116 mg) se disolvió en una solución mixta de iPrOH-éter dietílico. Se añadió ácido oxálico (24 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de 1-ciclohexil-2-{N[(1-hidroxiciclohexil)metil]glicil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida (70 mg).
Ejemplo 12 (Referencia)
El pivalato de 1-[2 (cloroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-1-metiletil (1,2 g) se disolvió en acetonitrilo (20 ml). A ello se añadieron carbonato potásico (2,36 g), clorhidrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (2,26 g) y yoduro de tetra-nbutilamonio (126 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. Al líquido de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH).
El residuo resultante (1,43 g) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml). Al líquido de reacción se añadió una solución 1,01 M de hidruro de diisobutilaluminio / n-hexano (9,55 ml) a -78 º C, seguido de agitación a -78 º C durante 5 horas. A partir de entonces, la temperatura se aumentó a 0 ºC durante 2 horas. Al liquido de reacción se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle, seguido de agitación durante 20 minutos. Después, se añadió celite al líquido de reacción, que después se sometió a separación por filtración, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1-[({2-[1-(1-hidroxi-1-metiletil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2oxoetil}amino)metil]ciclohexanol (118 mg).
El compuesto resultante (150 mg) se disolvió en acetonitrilo. Se añadió ácido oxálico (41 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de 1-[({2-[1-(1-hidroxi-1-metiletil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2oxoetil}amino)metil]ciclohexanol (151 mg).
Ejemplo 13 (Referencia)
La 2-(1-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-N-(2-{[cis-2-(metoximetoxi)ciclopentil]oxi}etil)-2oxoetanamina 2(500 mg) se disolvió en MeOH (8 ml). Al líquido de reacción se añadió HCl / EtOAc 4 M (0,8 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó y al residuo resultante se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó una vez con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener cis-2-(2-{[2-(1ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}etoxi)ciclopentanol (380 mg).
El compuesto resultante (380 mg) se disolvió en iPrOH. Se añadió ácido oxálico (80 mg) al líquido de reacción para obtener oxalato de cis-2-(2-{[2-(1-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2oxoetil]amino}etoxi)ciclopentanol (384 mg).
Ejemplo 14 (Referencia)
El clorhidrato de 1-(4-cloropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (200 mg) y carbonato de potasio (344 mg) se disolvieron en EtOAc-agua (1: 1, 4 ml) en enfriamiento con hielo. Se añadieron cloruro de cloroacetilo (0,85 ml) y hidroboromato de benciltrietilamina (9,2 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se añadieron clorhidrato de de 2-amino-1,1-diciclopropiletanol (190 mg) y carbonato de potasio (246 mg). La mezcla se agitó a 50 º C durante 8 horas. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 2-({2-[1-(4-cloropiridin-2-il)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il-2-oxoetil]amino}-1,1-diciclopropiletanol (143 mg) como un material oleoso de color amarillo. El material oleoso se disolvió en un líquido mixto 3: 1 (4 ml) de éter dietílico-iPrOH. Se añadió ácido oxálico
5 (30,2 mg) a la mezcla de reacción para obtener oxalato de 2-({2-[1-(4-cloropiridin-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)2-oxoetil]amino}-1,1-diciclopropiletanol (128 mg).
Ejemplo 15 (Referencia)
10 A una solución de 8-({[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-2-oxoetil]amino}metil)-1,4dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (324 mg) en THF (2 ml) se añadieron agua (1 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La temperatura se enfrió hasta la temperatura ambiente y a la mezcla se añadió hidrógeno carbonato de sodio para hacerla alcalina, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener una
15 amina objetivo (176 mg).
La amina se disolvió en iPrOH (3 ml), a la que se añadió ácido oxálico (41,7 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó a 90 ºC a presión reducida para obtener 4-({[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)-4
20 hidroxiciclohexanona oxalato (139 mg).
Ejemplo 16 (Referencia)
A una solución de 2-(cloroacetil)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (12 mg) en acetonitrilo (0,5 ml) se
25 añadieron carbonato de potasio (3 mg) y clorhidrato de (S)-(+)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol (15 mg), seguido de agitación a 80 ºC durante 4 horas. Después, al líquido de reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado, seguido de extracción con cloroformo. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (2S)-3-ciclohexil-2{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il)-2oxoeti]amino}propan-1-ol (4,1 mg).
Ejemplo 17 (Referencia)
A una solución de 2-acriloil-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (7 mg) en iPrOH (0,1 ml) se añadió 2(isopentilamino)etanol (26 mg), seguido de agitación a 90 ºC durante 10 horas. Después, el líquido de reacción se
35 purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)-3-oxopropil](3metilbutil) amino]etanol (3 mg).
Las estructuras químicas de los compuestos producidos mediante los Ejemplos anteriormente mencionados se muestran en las Tablas 43 y 44. Además, de la misma manera que en los métodos en los Ejemplos anteriormente
40 mencionados, los compuestos de los Ejemplos que se muestran en las Tablas 45 a 110 se produjeron utilizando los respectivos materiales de partida correspondientes. Los datos del análisis instrumental de estos compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 111 a 125.
En las Tablas "R" significa "de Referencia". 45 [Tabla 6]
Rex /sal
ESTRUCTURA
1
2
3
Rex /sal
ESTRUCTURA
4*
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
[Tabla 7]
Rex /sal
ESTRUCTURA
15
Rex /sal
ESTRUCTURA
15
17
18
19 /CL
20* /MD
21* /T2
22 /TP
23
24
25
26
27
28
[Tabla 8]
Rex /sal
ESTRUCTURA
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39 /CL
40
Rex /sal
ESTRUCTURA
41
42
[Tabla 9]
Rex /sal
ESTRUCTURA
43
44
45 /CL
46 /CL
47
48
49 /CL
50 /CL
51
52
Rex /sal
ESTRUCTURA
53 /CL
54
55
56
[Tabla 10]
Rex /sal
ESTRUCTURA
57
58
59
60
61
62 /CL
63
64
65
Rex /sal
ESTRUCTURA
66
67
68
69
70
[Tabla 11]
Rex /sal
ESTRUCTURA
71
72
73
74
75
76
77*
Rex /sal
ESTRUCTURA
78* /CL
79* /CL
80 /OX
81* /T2
82* /LL
83 /TX
84 /CL
[Tabla 12]
Rex /sal
ESTRUCTURA
85*
86
87
88
89*
90*1
91*1
[Tabla 13]
Rex
RA RB
101
-H 2-OMe-Bn
102
-H 4-Thp
103
3-Br cHex
104
2-OMe cHex
105
3-Cl cHex
106
3-F cHex
107
-H 2-CF3-Ph
108
-H 3-F-Ph
109
-H 3-CF3-Ph
110
-H ciclohexen-4-ilo
111
-H 2-F-Ph
112
4-OMe cHex
113
2-Cl cHex
114
2-Me cHex
115
4-F cHex
116
2-F cHex
117
-H 2-CF3 -5-F-Ph
118
-H 2-OCF3-Ph
119
-H 2-Et-Ph
120
-H 2-Cl-3-Py
121
-H 3-CF3-Bn
122
4-Me cHex
123
4-CF3 cHex
124
4-F iPr
125
-H -(CH2)2-OMe
126
3-F -CH2-OMe
127
4-F -CH2-OMe
128
4-Et -CH2-OMe
129
-H 2-Me-Bn
130
4-Et -CH2-Cl
131
2-Me nPr
132
3-F nPr
133
2-F -CH2-OMe
134
2-Me -CH2-OMe
135
4-Me -CH2-OMe
136
2-F nPr
137
4-Me nPr
138
2-Me iPr
139
2-F Ph
140
4-Me Ph
141
4-Me iPr
142
3-Me cHex
143
3-Me iPr
144
3-Me nPr
Rex
RA RB
145
3-Me -CH2-OMe
146
-H 3,3-diF-cHex
147
-H 6-Me-2-Py
148
-H 6-Br-2-Py
149
-H 6-Cl-2-Py
150
-H 4-Cl-2-Py
151
-H
152
4-Me -CH2-OEt
153
4-Me -CH2-O-(CH2)2-OMe
153A
3-F iPr
609
4-Et -CH2-Cl
624
4-Et nPr
641
4-Et Me
661
-H 2-OMe-5-F-Ph
662
-H 4-CF3-Bn
[Tabla 14]
Rex
RA RB RC RD
154
iPr -Br -H -OMe
155
cHex -Br -H -OMe
156
tBu -Br -H -OMe
157
Ph -Br -H -OMe
158
Ph -H -OMe -OMe
159
cHex -Br -H -F
160
nPr -Br -H -OMe
161
iPr -Br -H Me
162
-CH2-iPr -Br -H -OMe
610
iPr -Br -H -F
615
nPr -Br -H Me
616
nPr -Br -H -F
619
-CH2-OMe -Br -H Me
639
-CH2-Cl -Br -H -F
[Tabla 15]
Rex
RA RB
163
Me -F
164
-F -CH2-Br
165
-F -CH2-CN
[Tabla 16]
Rex
RA RB RC RD RE
166
cPen -H -H -H -H
167
cHex -H -Br -H -H
168
cHex -H -H -H -Br
169
cHex -H -H -H -H
170
-CHEt2 -H -H -H -H
171
cHex -H -H -Br -H
172
cHex -H -H CN -H
173
cHex -H -H -H -OMe
174
cHex -H -H -F -H
175
cHex -H -H -Cl -H
176
iPr -H -F -H -H
177
4-F-Ph -H -H -H -H
178
4-CN-Ph -H -H -H -H
179
ciclohexen-4-ilo -H -H -H -H
180
3-CF3-Ph -H -H -H -H
181
2-CF3-Ph -H -H -H -H
182
2-F-Ph -H -H -H -H
183
cHex -H -H -H -Cl
184
cHex -H -OMe -OMe -H
185
cHex -H -OMe -H -H
186
cHex -H -H -OMe -H
187
2-Cl-Ph -H -H -H -H
188
3-F-Ph -H -H -H -H
189
3-Cl-Ph -H -H -H -H
190
cHex -H -H -H -F
191
cHex -H -F -H -H
192
1-OH-cHex -H -H -H -H
193
2-OMe-Ph -H -H -H -H
194
2-OCF3-Ph -H -H -H -H
195
cHex -H -H -CONH2 -H
196
2-CF3 -5-F-Ph -H -H -H -H
197
2-OEt-Ph -H -H -H -H
198
tBu -H -H -H -H
[Tabla 17]
Rex
RA RB RC RD RE
199
iPr -H -H -H -H
200
2-Et-Ph -H -H -H -H
201
2-SMe-Ph -H -H -H -H
202
2-OMe-5-F-Ph -H -H -H -H
203
cHex -H -O-CH2-O -H
204
4-CF3-Bn -H -H -H -H
205
2-Cl-Ph -H -Cl -H -H
206
2-Cl-Ph -H -F -H -H
207
cHex -H Me -H -H
208
3-CF3-Bn -H -H -H -H
Rex
RA RB RC RD RE
209
cHex -H -CF3 -H -H
210
4-Me-Ph -H -H -H -H
211
cHex -H Et -H -H
212
cHex -H -CH2NHCO-iPr -H -H
213
iPr -H -H -OMe -H
214
cBu -H -H -H -H
215
-CH2-OMe -H -H -H -H
216
-CH(Et)Me -H -H -H -H
217
cHex -H -OCH2CHF2 -H -H
218
cHex -H -OCH2CF2-Me -H -H
219
-(CH2)2-OMe -H -H -H -H
220
iPr -H -OMe -OMe -H
221
iPr -H -OMe -H -H
222
tBu -H -OMe -H -H
223
iPr -H -F -H -H
224
-CH2-OMe -H -F -H -H
225
-CMe2-OMe -H -H -H -H
226
-CH2-OMe -H Et -H -H
227
2-F-Bn -H -H -H -H
228
cHex -OMe -H -H -H
229
cHex -OMe -H -H -Br
[Tabla 18]
Rex
RA RB RC RD RE
232
2-OMe-Bn -H -H -H -H
233
2-Me-Bn -H -H -H -H
234
iPr -OMe -H -H -H
235
tBu -OMe -H -H -H
236A
2-CF3-Bn -H -H -H -H
237
Ph -OMe -H -H -OMe
238
Ph -H -OMe -H -H
241
Ph -H -H Me -H
242
iPr -H -H Me -H
243
cHex -H -H Me -H
244
iPr -H Me -H -H
245
-CH2-OMe -H -H -OMe -H
246
Ph -H -H Me
247
iPr -H -H -H Me
248
cHex -H -H -H Me
249
nPr -H -H -F -H
250
Ph -H -H -F -H
251
nPr -H -H -H Me
252
nPr -H -H -H -OMe
253
nPr -H -F -H -H
254
nPr -H -H -H -F
255
-CH2-OMe -H Me -H -H
256
-CH2-OMe -H -OMe -H -H
257
nPr -H Me -H -H
258
Ph -OMe -H -OMe -H
259
-CH2-OMe -H -H -H Me
260
-CH2-OMe -H -H -H -F
261
nPr -OMe -H -H -H
262
-CH2-OMe -H -H Me -H
Rex
RA RB RC RD RE
263
nPr -H -H Me -H
264
cHex Me -H -H -H
265
cHex -F -H -H -H
[Tabla 19]
Rex
RA RB RC RD RE
266
Ph Me -H -H -H
267
Ph -F -H -H -H
268
nPr -H -H -OMe -H
269
Ph -H -H -OMe -H
270
4,4-diF-cHex -H -H -H -H
271
3,3-diF-cHex -H -H -H -H
272
4-Thp -H -H -H -H
273
2-Cl-3-Py -H -H -H -H
274
6-Cl-2-Py -H -H -H -H
275
6-Br-2-Py -H -H -H -H
276
6-Me-2-Py -H -H -H -H
277
4-Cl-2-Py -H -H -H -H
278
2-Py -H -H -H -H
279
2-Me-Ph -H -H -H -H
280
iPr Me -H -H -Br
281
-CH2-OEt -H Me -H -H
282
-CH2-iPr -H -OMe -H -H
283
-CH2-iPr -OMe -H -H -H
284
-CH2-O-(CH2)2-OMe -H Me -H -H
285
-H -H -H -H
286
1-Admt -H -H -H -H
614
iPr -F -H -H -Br
628
Ph Et -H -H -H
629
Me -H Et -H -H
633
Me -H Me -H -H
635
nPr Me -H -H -Br
638
nPr -F -H -H -Br
655
-CH2-O-(CH2)3-OMe -H Et -H -H
648
-CH2-O-(CH2)2-OMe -H Et -H -H
656
-CH2-OMe -F -H -H -Br
[Tabla 20]
Rex
RA RB RC RD RE
230*
iPr -H -H -OMe -H
240
-CH2-OMe -H Et -H -H
287
2-OMe-Ph -H -H -H -H
288
Ph -H -H -H -H
289*
cHex -H -CMe2-OH -H -H
Rex
RA RB RC RD RE
290*
Ph -OMe -H -H -H
653*
Ph -H -H -F -H
660*2
-CH2-OMe -H -H -H Me
[Tabla 21]
Rex
RA RB RC RD RE
231*
iPr -H -H -OMe -H
236*
2-CF3-Bn -H -H -H -H
239
-CH2-OMe -H Et -H -H
291
2-OMe-Ph -H -H -H -H
292*
cHex -H -CMe2-OH -H -H
293*
cHex -H -OMe -H -H
294*
Ph -H -OMe -H -H
295*
Ph -OMe -H -H -H
296*
iPr -O-CHF2 -H -H -H
297*
Ph -O-CHF2 -H -H -H
644*
Ph -CN -H -H -H
651*
Ph -H -H -F -H
659*1
-CH2-OMe -H -H -H Me
[Tabla 22]
Rex
RA RB RC RD RE
298
cHex -H -H -H Me
299
cHex -H Me Me -H
300
cHex Me -H -H -H
301
-(CH2)2-O-(CH2)2 -H -H -H
302
Me Me -H -H -H
[Tabla 23]
Rex
sal RA RB RC RD RE
303
Ph -H Me -H -H
304
-CHEt2 -H -H -H -H
305
cHex -H -H -Br -H
306
iPr -OMe -H -H -Br
307
iPr -H -OMe -H -H
308
cHex -H -OH -H -H
309
cHex -H -H -H -OMe
310
cHex -H -H -F -H
Rex
sal RA RB RC RD RE
311
cHex -H -H -Cl -H
312
2-CF3-Ph -H -H -H -H
313
ciclohexen-4-ilo -H -H -H -H
314
3-CF3-Ph -H -H -H -H
315
2-F-Ph -H -H -H -H
316
4,4-diF-cHex -H -H -H -H
317
cHex -H -H -H -F
318
cHex -H -F -H -H
319
2-CF3 -5-F-Ph -H -H -H -H
320
2-COCF3-Ph -H -H -H -H
321
2-OEt-Ph -H -H -H -H
322
2-Et-Ph -H -H -H -H
323
2-SMe-Ph -H -H -H -H
324
2-Cl-Ph -H -Cl -H -H
325
CL 2-Cl-Ph -H -F -H -H
326
2-OMe-5-F-Ph -H -H -H -H
327
4-CF3-Bn -H -H -H -H
328
3-CF3-Bn -H -H -H -H
329
cHex -H -CF3 -H -H
330
cHex -H Et -H -H
331
-CH(Et)-Me -H -H -H -H
332
cHex -H -OiPr -H -H
333
iPr -H -F -H -H
334
-(CH2)2-OMe -H -H -H -H
335
-CH2-OMe -H -F -H -H
[Tabla 24] [Tabla 25]
Rex
sal RA RB RC RD RE
336
cHex -OMe -H -H -Br
337
2-F-Bn -H -H -H -H
338
2-OMe-Bn -H -H -H -H
339
2-Me-Bn -H -H -H -H
340
Ph -OMe -H -H Br
341
iPr -H -H -OMe -H
342
-CH2-OMe -H Me -H -H
343
Ph -OMe -H -OMe -H
344
Ph -H -H -H -F
345
-CH2-OMe -H -H -OMe -H
346
iPr -H -H -H Me
347
cHex -H -H -H Me
348
-iPr -H Me -H -H
349
cHex -H -H Me -H
350
iPr -H -H Me -H
351
Ph -H -F -H -H
352
nPr -H -H -H -OMe
353
nPr -H Me -H -H
354
nPr -H -H -H -F
355
nPr -H -OMe -H -H
356
-CH2-OMe -H -OMe -H -H
357
-CH2-OMe -H -H -H Me
358
nPr -H -H Me -H
359
nPr -OMe -H -H -Br
360
cHex -F -H -H -Br
Rex
sal RA RB RC RD RE
361
-CH2-OMe -H -H -H -OMe
362
CL Ph -F -H -H -H
363
-CH2-OMe -H -H -H -F
364
4-Thp -H -H -H -H
365
2-Cl-3-Py -H -H -H -H
366
6-Me-2-Py -H -H -H -H
367
6-Br-2-Py -H -H -H -H
368
6-Cl-2-Py -H -H -H -H
369
4-Cl-2-Py -H -H -H -H
Rex
RA RB RC RD RE
370
tBu -OMe -H -H -Br
371
iPr Me -H -H -Br
372
-CH2-OEt -H Me -H -H
373
-CH2-iPr -H -OMe -H -H
374
-CH2-iPr -OMe -H -H -Br
375
-CH2-O-(CH2)2-OMe -H Me -H -H
375A
iPr -H -H -F -H
612
iPr -F -H -H -Br
620
nPr Me -H -H -Br
621
nPr -F -H -H -Br
625
Ph Et -H -H -OMe
626
nPr -H Et -H -H
637
-CH2-OMe -F -H -H -Br
643
Me -H Et -H -H
[Tabla 26]
Rex
sal RA RB RC RD RE
376
CL iPr -H -H -OMe -H
377
cHex -H -H -H -H
378
CL cHex -H -H -H -Br
379
-CHEt2 -H -H -H -H
380
CL cHex -H -H -Br -H
381
CL iPr -OMe -H -H -Br
382
CL cHex -H -H -F -H
383
CL cHex -H -H -Cl -H
384
ciclohexen-4-ilo -H -H -H -H
385
3-CF3-Ph -H -H -H -H
386
2-F-Ph -H -H -H -H
387
CL cHex -H -H -H -OMe
388
CL 4,4-diF-cHex -H -H -H -H
389
CL cHex -H -H -H -Cl
390
CL cHex -H -OMe -H -H
Rex
sal RA RB RC RD RE
391
CL cHex -H -H -OMe -H
392
3-F-Ph -H -H -H -H
393
CL cHex -H -H -H -F
394
CL 2-OCF3-Ph -H -H -H -H
395
2-CF3 -5-F-Ph -H -H -H -H
396
CL 2-OEt-Ph -H -H -H -H
397
CL 2-Et-Ph -H -H -H -H
398
2-SMe-Ph -H -H -H -H
399
CL 2-OMe-5-F-Ph -H -H -H -H
400
4-Thp -H -H -H -H
401
CL 2-Cl-Ph -H -Cl -H -H
402
CL 2-Cl-Ph -H -F -H -H
403
4-CF3-Bn -H -H -H -H
404
CL cHex -H CN -H -H
405
3-CF3-Bn -H -H -H -H
406
CL cHex -H -CF3 -H -H
407
CL cHex -H -CH2NHCO-iPr -H -H
408
CL -CH(Et)-Me -H -H -H -H
[Tabla 27] [Tabla 28]
Rex
sal RA RB RC RD RE
409
CL iPr -H -OMe -H -H
500
CL iPr -H -F -H -H
501
-(CH2)2-OMe -H -H -H -H
502
-CH2-OMe -H -F -H -H
503
CL cHex -OMe -H -H -Br
504
CL cHex -OMe -H -H -H
505
-CH2-OMe -H Et -H -H
506
CL 2-F-Bn -H -H -H -H
507
2-OMe-Bn -H -H -H -H
508
2-Me-Bn -H -H -H -H
509
CL tBu -OMe -H -H -Br
510
CL tBu -OMe -H -H -H
514
CL Ph -H -H -H -F
515
CL Ph -H -H -H Me
516
CL iPr -H -H -H Me
517
CL cHex -H -H -H Me
518
-CH2-OMe -H -H -OMe -H
519
nPr -H -H -F -H
520
CL iPr -H Me -H -H
521
CL Ph -H Me -H -H
522
CL iPr -H -H Me -H
523
CL Ph -H -F -H -H
524
CL nPr -H -H -H Me
525
CL nPr -H Me -H -H
526
CL nPr -H -H -H -F
527
CL nPr -H -OMe -H -H
528
CL -CH2-OMe -H Me -H -H
529
nPr -H -H Me -H
530
CL cHex -F -H -H -Br
Rex
sal RA RB RC RD RE
531
BR cHex -F -H -H -H
532
CL cHex Me -H -H -H
533
CL -CH2-OMe -H -H -H Me
534
CL Ph Me -H -H -H
535
CL Ph -F -H -H -H
536
CL 3,3-diF-cHex -H -H -H -H
537
CL 2-Cl-3-Py -H -H -H -H
538
6-Me-2-Py -H -H -H -H
539
6-Br-2-Py -H -H -H -H
540
6-Cl-2-Py -H -H -H -H
541
CL 4-Cl-2-Py -H -H -H -H
542
iPr Me -H -H -Br
543
-CH2-OEt -H Me -H -H
544
-CH2-iPr -H -OMe -H -H
545
-CH2-iPr -OMe -H -H -Br
545A
ox cPen -H -H -H -H
546
-CH2-iPr -OMe -H -H -H
546A
CL iPr -H -H -F -H
547
-CH2-O-(CH2)2-OMe -H Me -H -H
613
CL iPr -F -H -H -Br
622
CL nPr Me -H -H -Br
627
nPr -H Et -H -H
631
CL Me -H Et -H -H
634
Ph Et -H -H -H
640
CL -CH2-O-(CH2)3-OMe -H Et -H -H
647
-CH2-O-(CH2)2-OMe -H Et -H -H
649
CL Ph Et -H -H -OMe
654
-CH2-OMe -F -H -H -Br
[Tabla 29] [Tabla 30]
Rex
RA RB RC RD RE
548
cHex -H -H -Br -H
549
cHex -H -H -F -H
550
cHex -H -H -Cl -H
551
cHex -H -H -H -F
552
cHex -H -F -H -H
553
cHex -H -CF3 -H -H
554
cHex -H Et -H -H
555
-(CH2)2-OMe -H -H -H -H
556
-CH2-OMe -H -F -H -H
557
2-F-Bn -H -H -H -H
558
2-OMe-Bn -H -H -H -H
559
2-Me-Bn -H -H -H -H
Rex
RA RB RC RD RE
560
-CH2-Cl -H Et -H -H
561
iPr -H -H -H Me
562
cHex -H -H -H Me
563
Ph -H -H -H -F
564
cHex -F -H -H -Br
565
-CH2-iPr -H -OMe -H H
611
iPr -F -H -H -Br
617
nPr Me -H -H -Br
618
nPr -F -H -H -Br
623
Ph Et -H -H -OMe
636
-CH2-Cl -F -H -H -Br
642
Me -H Et -H -H
Rex
sal RA RB RC RD RE
566
TQ -2-OMe-Ph -H -H -H -H
567*
T2 Ph -OMe -H -H -Br
568*
CL Ph -OMe -H -H -H
570*
T2 iPr -OMe -H -H -Br
571*
CL iPr -OMe -H -H -H
645*
CL Ph -CN -H -H -H
650*
T2 Ph -H -H -F -H
[Tabla 31]
Rex
sal RA RB RC RD RE
513
TY -CH2-OMe -H Et -H -H
547A*
ML iPr -H -H -OMe -H
572*
T1 cHex -H -H -H -H
575*
T1 cHex -H -Br -H -H
576*
T1 Ph -OMe -H -H -Br
577*
CL Ph -OMe -H -H -H
652*
T1 Ph -H -H -F -H
658*
-CH2-OMe -H -H -H Me
[Tabla 32]
Rex
RA RB
578
-H
579
-H
580
1-boc-4-pipe -H
581
-CH2-(1-boc-4-pipa) -H
582
4-pipe -H
583
-CH2-1-pipa -H
584
boc CN
585
boc -O-CH2-CHF2
[Tabla 33]
Rex
RA RB
586
-H
587
-H
588
-H
630
Me Et
632
Me Me
646
Et
[Tabla 34]
Rex
RA RB RC RD
589
-(CH2)2-OMe -H -H -H
590
-H -H -H
591
cPr -H -H -H
592
-CH2-cHex -H -H -H
593
-(CH2)2-OH -H -H -H
Rex
RA RB RC RD
594
-H -H -H
595
boc -H -H
596
-CH2-(1-OH-cHex) boc -H -CONH2
597
-COCF3 -OMe -H
598
-COCF3 -OMe -H
599
-H -OMe -H
600
-COCF3 -OMe -H
601
-H -OMe -H
602
-CH2-(1-OH-cHex) -H -H -CONH2
[Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37]
Rex
ESTRUCTURA
603
604
605
606
607
Rex
ESTRUCTURA
608
657*2
Rex
Datos
1
FAB: 477
2
FAB: 511
3
ES: 493
4
CI: 292
5
FAB: 326
6
AP1: 285,87
7
FAB: 270
8
FAB: 433
9
FAB: 343
10
APN: 411
11
FAB: 373
12
ES: 313
13
ES: 273
14
FAB: 467
15
ES: 362
16
ES: 286
17
ES: 376
18
AP1: 269,96
19
CI: 230
20
FAB: 206
21
ES: 216
22
ES: 240
23
AP: 278
24
FAB: 320
25
FAB: 248
26
FAB: 248
27
FAB: 244
28
ES: 226
29
FAB: 250
30
AP: 230
31
FAB: 188
32
CI: 284
33
FAB: 266
34
FAB: 268
35
FAB: 276
36
ESNa: 374
37
ES: 418
38
ES: 285
39
ES: 241
40
FAB: 363
41
EI: 238
42
FAB: 256
43
ES: 334
44
FAB: 350
45
FAB: 206
46
FAB: 214
47
EI1: 209
48
CI: 236
Rex
Datos
49
FAB: 222
50
FAB: 228
51
FA1: 355,98
52
FAB: 234,13
53
ES: 142
54
ES: 183
55
ES: 206
56
ES: 297
57
ES: 283
58
RMN (CDCl3): 1,28 (3 H, t, J = 7Hz), 2,73 -2,95 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 13,4H z), 3,87 (1H, d, J = 13,4H z), 4,16 -4,24 (2H, m), 4,52 (1H, s), 7,11 -7,39 (9H, s).
59
ES: 346,05
60
FAB: 391
61
ES: 284
62
CI: 206
63
ESNa: 372
64
ES: 258
65
FAB: 313
66
ES: 205
67
FAB: 270,98
68
N/D
69
ES: 366,4
70
FAB: 359
71
FAN: 385
72
N/D
73
FAB: 413
74
FA1: 331
75
FAB: 388
76
FAB: 410
77
ESNa: 314
78
ES: 242
79
ES2: 277
80
ES: 160
81
ES1: 294
82
ES: 292
83
ES: 207
84
N/D
85
FAB: 458
86
CI: 348
87
FAB: 338
88
AP: 248,00
89
ES: 357
90
ES: 330,13
91
ES: 192,18
Rex
Rsyn Datos
101
34 ES: 270
102
34 AP: 234
103
34 ES: 310.312
104
33 FAB: 262
105
34 ES: 266.268
106
34 ES: 250
107
33 ES: 294
108
33 ES: 244
109
33 ES: 294
110
33 FAB: 230,16
111
33 ES: 244
112
33 FAB: 262
113
33 FAB: 266
114
33 FAB: 246
115
33 FAB: 250
Rex
Rsyn Datos
116
33 FAB: 250
117
33 ES: 312
118
34 ES: 310
119
34 ES: 254
120
34 ES: 261
121
34 ES: 308
122
33 FAB: 246
123
33 FAB: 300
124
33 FAB: 210
125
34 ES: 208
126
33 ES: 212,0
127
33 ES: 212
128
33 ES: 222,18
129
34 ES: 254
130
33 ES: 226
131
33 ES: 206,19
132
33 ES: 210,08
133
33 ES: 212,11
134
33 AP: 208,00
135
33 ES: 208,1
136
33 AP: 210,06
137
33 ES: 206,18
138
33 E11: 204
139
33 ES: 244
140
33 FAB: 240
141
33 FAB: 206
142
33 FAB: 246
143
33 FAB: 206
144
33 ES: 206,97
145
33 ES: 208,17
146
34 FAB: 268
147
34 ES: 241
148
34 ES: 305
149
34 ES: 261
150
34 ES: 261
151
34 AP: 246
152
34 ES: 222
153
34 CI: 252
153A
33 FAB: 210
154
33 FAB: 302
155
33 FAB: 340
156
33 FAB: 314
157
33 FAB: 334
158
33 ES: 286,79
159
33 FAB: 328
160
33 CI1: 300
161
33 CI: 284
162
34 CI1: 314
163
48 EIN: 213
164
48 EIBr: 213
165
48 EI1: 239
166
4 FAB: 278
167
4 ES: 372
168
4 ES: 371
169
4 FAB: 292,1
170
4 ES: 280
171
4 ES: 370, 372
172
4 ES: 317
173
4 FAB: 322
174
4 ES: 310
175
4 AP: 326.328
176
4 FAB: 270
Rex
Rsyn Datos
177
4 ES: 304
178
4 ES: 311
179
4 FA2: 291,93
180
4 ES: 354
[Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40]
Rex
Rsyn Datos
181
4 ES: 354
182
4 ES: 304
183
4 ES1: 326
184
4 FAB: 352,07
185
4 FAB: 322
186
4 FA1: 322
187
4 ES: 322
188
4 ES: 304
189
4 ES: 320
190
4 FAB: 310
191
4 ES: 310
192
4 FAB: 308
193
4 ES: 316
194
4 ES: 370
195
Syn: 14 N/D
196
4 ES: 372
197
4 ES: 330
198
4 FAB: 266
199
4 FAB: 252
200
4 ES: 314
201
4 ES: 332
202
4 ES: 334
203
4 FAB: 336,07
204
4 ES: 368
205
4 FAB: 354
206
4 FAB: 338
207
4 FAB: 306
208
4 ES: 368
209
4 FAB: 360
210
4 FAB: 300,02
211
60 FAB: 320
212
4 FAB: 391
213
4 FAB: 282
214
4 FAB: 264
215
4 ES: 276
216
4 FAB: 266
217
40 FAB: 372
218
40 FAB: 386
219
4 ES: 268
220
4 EI1: 311
221
4 CI: 282
222
4 FAB: 296
223
4 FAB: 270
224
4 ES: 272
225
4 ES: 282
226
4 ES: 282
227
4 ES: 318
228
4 FAB: 322
229
4 FAB: 402
230
4 FAB: 282
231
4 CI: 282
232
4 ES: 330
233
4 ES: 314
234
4 FAB: 282
235
4 FAB: 296
Rex
Rsyn Datos
236
4 ES: 368
236A
4 ES: 368,08
237
4 FAB: 346,11
238
4 FAB: 316,02
239
4 ES: 282
240
4 ES: 282
241
4 FAB: 300
242
4 FAB: 266
243
4 ES: 306
244
4 FAB: 266
245
4 ES: 284,08
246
4 FAB: 300
247
4 FAB: 266
248
4 FAB: 306
249
4 ES: 270,03
250
4 ES: 304
251
4 FAB: 266
252
4 FAB: 282
253
60 ES2: 271,70
254
4 CI: 270
255
4 FAB: 268
256
60 FAB: 284
257
4 FAB: 266
258
4 ES2: 347,82
259
4 CI: 268
Rex
Rsyn Datos
260
60 ESNa: 294
261
4 CI: 282
262
4 ES2: 269,73
263
4 ES1: 265,98
264
4 CI: 306
265
4 CI: 310
266
4 CI: 300
267
4 CI: 304
268
4 ES: 282,07
269
4 ES: 316
270
4 FAB: 328
271
4 FAB: 328
272
4 FAB: 294
273
4 ES: 321
274
4 ES: 321
275
4 ES: 365
276
4 ES: 301
277
4 ES: 321
278
4 ES: 287
279
4 FAB: 00
280
4 FAB: 346
281
4 CI: 282
282
4 ES: 296
283
4 CI: 296
284
60 CI: 312
285
4 AP: 306
286
4 FAB: 344
287
4 ES: 316
288
4 FAB: 286,35
289
44 ESNa: 372
290
4 EII: 315
291
4 ES: 316
292
44 CI: 350
293
4 EI: 321
Rex
Rsyn Datos
294
4 FAB: 316
295
4 FAB: 316
296
4 ES: 318
297
4 ES: 352
298
4 FAB: 306
299
4 FAB: 320,0
300
4 FAB: 306,06
301
4 FAB: 310,12
302
4 FAB: 238
303
27 CI: 222
304
28 ES: 202
305
25 ES: 292.294
306
27 FAB: 282
307
26 EIN: 202
308
26 FAB: 230
309
27 FAB: 244
310
25 ES: 232
311
25 ES: 248
312
27 ES: 276
313
27 FA2: 213,28
314
27 ES: 276
315
27 ES: 226
316
27 FAB: 250
317
25 ES: 232
318
25 FAB: 232
319
28 ES: 294
320
27 ES: 292
321
27 ES: 252
322
27 ES: 236
323
27 ES: 254
324
26 FAB: 276
325
26 ES: 260
326
27 ES: 256
327
29 ES: 290
328
29 ES: 291
329
25 FAB: 282
330
25 FAB: 242
331
28 EIN: 186
332
27 FAB: 272
333
27 FAB: 192
334
25 ES: 190
335
25 ES: 194,22 (M+H)
336
27 FAB: 322
337
25 ES: 241
338
25 ES: 252
339
25 ES: 236
Rex
Rsyn Datos
340
27 FAB: 318
341
27 EIN: 202
342
31 CI: 190
343
31 ES2: 269,20
344
25 ES: 226
345
31 ES: 206,23
346
25 FAB: 188
347
25 FAB: 228
348
27 CI: 188
349
26 CI: 228
350
27 CI: 188
351
26 ES: 226
Rex
Rsyn Datos
352
31 FAB: 204
353
31 FAB: 188
354
31 FAB: 192
355
29 FAB: 204
356
29 CI: 206
357
31 CI: 190
358
31 AP: 188,15
359
31 CI1: 282
360
25 EI1: 311
361
29 ES: 206
362
49 EIN: 224
363
31 CIN: 192
364
29 AP: 216
365
28 ES: 245
366
28 ES: 223
367
28 ES: 287
368
28 ES: 243
369
28 ES: 243
370
27 FAB: 296
371
27 EI1: 265
372
31 ES: 204
373
26 ES: 218
374
31 CI1: 296
375
31 CI: 234
375A
27 FAB: 192
376
18 FAB: 206
377
18 FA2: 217,3
378
18 ES: 294.296
379
18 ES: 204
380
18 ES: 296
381
18 FAB: 284
382
18 ES: 234
383
18 ES: 250
384
18 AP: 214,08
385
18 ES: 278
386
18 ES: 228
387
18 FAB: 246
388
18 FAB: 252
389
18 ES: 250
390
18 FAB: 246
391
18 FAB: 246
392
18 ES: 228
393
18 FAB: 243
394
18 AP: 294
395
23 ES: 296
396
18 ES: 254
397
18 ES: 238
398
18 ES: 256
399
18 ES: 258
400
18 AP: 218
401
18 FAB: 278
402
18 FAB: 262
403
18 ES: 292
404
18 FAB: 241
405
18 ES: 292
406
18 FAB: 284
407
39 FAB: 315
408
18 ES: 190
409
18 FAB: 206
500
18 FAB: 194
501
18 ES: 192
502
18 ES: 197
Rex
Rsyn Datos
503
18 FAB: 324
504
45 FAB: 246
505
18 ES: 206
506
18 ES: 242
507
18 ES: 254
508
18 ES: 238
509
18 FAB: 298
[Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46]
Rex
Rsyn Datos
510
45 FAB: 220
513
83 ES: 206
514
18 ES: 228
515
18 FAB: 224
516
18 FAB: 190
517
18 FAB: 230
518
18 ES: 208,15
519
18 ES2: 195,05
520
18 CI: 190
521
18 CI: 224
522
18 CI: 190
523
18 ES: 228
524
18 FAB: 190
525
18 FAB: 190
526
18 FAB: 194
527
18 FAB: 206
528
18 CI: 192
529
18 AP: 190,19
530
18 FAB: 312
531
45 FAB: 234
532
18 FAB: 230
533
18 ES: 192
534
18 ES: 224
535
18 CI: 228
536
18 FAB: 252
537
18 ES: 245
538
18 ES: 225
539
18 ES: 289
540
18 ES: 245
541
18 ES: 245
542
18 CI: 268
543
18 ES: 206
544
18 ES: 220
545
18 CI1: 298
546
45 ES: 220
547
60 CI: 312
548
24 ES: 364.366
549
24 ES: 304
550
24 ES: 320
551
24 FAB: 304
552
24 FAB: 304
553
24 FAB: 354
554
24 FAB: 314
555
25 ESNa: 284
556
24 ES: 266
557
24 ES: 312
558
24 ES: 324
559
24 ES: 308
560
24 ES: 280
561
24 FAB: 260
562
24 FAB: 300
563
24 ES: 298
Rex
Rsyn Datos
564
24 FAB: 382
565
26 N/D
566
22 ES: 240
567
81 EI1: 317
568
45 CI: 240
570
81 ES: 286
571
45 ES: 206
572
21 ES: 216
575
81 FAB: 294
576
81 EI1: 317
577
45 CI: 240
578
10 ES: 413
579
12 ES: 313
580
10 ES: 427
581
syn: 1 ES: 442
582
12 ES: 327
583
Syn: 10 ES: 342
584
37 FAB: 341
585
75 FAB: 396
586
7 FAB: 294,01
587
7 FAB: 264,01
588
7 FAB: 264,03
589
Syn: 1 ES: 331
590
Syn: 1 N/D
591
Syn: 1 ES: 313
592
Syn: 1 FAB: 369
593
Syn: 1 FAB: 317
594
Syn: 1 ES: 381
Rex
Rsyn Datos
595
2 ES: 501
596
14 FAB: 528
597
2 FAN: 541
598
1 FAB: 507
599
Syn: 1 FAB: 411
600
2 ES: 526
601
Syn: 1 FAB: 475
602
Syn: 10 N/D
603
Rsyn: 1 FAB: 360
604
Syn: 1 FAB: 437
605
33 FA2: 261,2
606
27 FA2: 243,5
607
18 FA2: 245,4
608
80 AP: 106,0
609
33 ES: 255,99
610
33 CI: 288
611
24 CI: 344
612
25 ES: 270
613
18 ES: 272
614
4 CI: 350
615
33 CI: 284
616
33 CI: 288
617
24 FAB: 338
618
24 FAB: 342
619
33 CI: 286
620
25 EIN: 264
621
25 EIN: 268
622
18 ES: 268
623
24 ES: 338
624
33 AP: 220,03
625
25 CI: 266
Rex
Rsyn Datos
626
84 AP: 202,06
627
18 AP: 204,00
628
40 EI1: 313
629
4 CI: 252
630
7 CI: 230
631
18 ES: 176
632
7 EI1: 215
633
4 CI: 238
634
40 EI1: 237
635
4 CI: 344
636
24 FAB: 350
637
66 N/D
638
4 CI: 350
639
33 ES: 296
640
88 CI: 264
641
33 EI: 192
642
24 ES: 246
643
25 EI1: 173
644
40 FAB: 311
645
40 ES: 235
646
7 CI: 260
647
18 ES: 250,25
648
4 ES: 326
649
18 ES: 268
650
21 FAB: 228
651
4 CI: 304
652
21 FAB: 228
653
4 FAB: 304
654
18 CI: 274
655
4 CI: 340
656
4 CI: 352
657
90 ES: 330,14
658
91 ES: 192,13
659
4 ES: 268,09
660
4 ES: 268,09
661
34 ES: 274
662
34 ES: 308
Ej. /sal
ESTRUCTURA
1 /OX
2 /OX
3 /OX R
4 /OX R
Ej. /sal
ESTRUCTURA
5 /OX R
6 /OX R
7 /OX R
8 /OX R
9 /OX R
10 /OX R
11 /OX R
12 /OX R
Ej. /sal
ESTRUCTURA
13 /OX R
14 /OX R
15 /OX R
Ej. /sal
ESTRUCTURA
16 R
17 R
Ej.
sal ESTRUCTURA
117
OX
121
OX
134
OX
157
CL
174
OX
199
FM
202
FM
236
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
274
OX
292
OX
296
OX
316
OX
319
OX
330
OX
379
OX
386
OX
409
OX
415
FM
[Tabla 47] [Tabla 48]
Ej.
sal ESTRUCTURA
429
OX
433
OX
435
FM
Ej.
sal ESTRUCTURA
436
T2
449
OX
461
OX
473
OX
474
OX
476
OX
478
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
480
OX
504
OX
573
T1
[Tabla 49] [Tabla 50]
Ej.
Datos
1
FAB: 385
2
FAB: 399
3 R
FAB: 389
4 R
FAB: 415
5 R
FAB: 413
6 R
ES: 359
7 R
FAB: 399
8 R
FAB: 429
9 R
FAB: 415
10 R
FAB: 401
11 R
FAB: 428
12 R
FAB: 361
13 R
FAB: 431
14 R
FAB: 426
15 R
FAB: 399
Ej.
Datos
16 R
ES: 413
17 R
ES: 401
Ej.
Syn Datos
117
1 FAB: 423
121
7 FAB: 425
134
1 FAB: 331
157
1 FAB: 361
174
1 FAB: 393
[Tabla 51]
Ej.
Syn Datos
199
1 FAB: 345,2
202
1 FAB: 371,2
236
1 FAB: 409
[Tabla 52]
Ej.
Syn Datos
274
1 FAB: 375
292
1 ES: 359
296
1 ES: 325
316
1 FAB: 363
319
1 FAB: 375
330
1 FAB: 381
[Tabla 53]
Ej.
Syn Datos
379
1 FAB: 377
386
1 FAB: 365
409
1 FAB: 375
415
1 ES: 375
10 [Tabla 54]
Ej.
Syn Datos
429
1 FAB: 389
433
1 FAB: 407
435
1 FAB: 355
436
1 FAB: 375
449
1 FAB: 359
461
1 FAB: 363,2
473
1 FAB: 361
474
1 FAB: 361
476
1 ES: 363
478
1 ES: 365
480
1 ES: 377
[Tabla 55]
Ej.
Syn Datos
504
1 ES: 375
573
1 ES: 375,3
Los resultados del análisis de varios compuestos de los Ejemplos de Producción mediante cromatografía en columna quiral se muestran en las Tablas 57 y 58. Además, en las Tablas, TR representa un tiempo de retención (min) y PO representa una pureza óptica (% ee). [Tabla 57]
Rex
Condición TR PO
20
Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-RH 4,6 x 150 mm Detección: UV: 230 nm Caudal: 0,5 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 18,22 >99,5
21
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 50/50 Temperatura de la columna: 40 ºC 24,11 >99,5
22
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 9,24 99,20
81
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 15,95 >99
82
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 43,39 92
83
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 20/80 Temperatura de la columna: 40 ºC 52,48 98
513
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 20/80 Temperatura de la columna: 40 ºC 60,99 97,40
[Tabla 58]
Rex
Condición TR PO
547A
Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-RH 4,6x150mm Detección: UV: 230 nm Caudal: 0,5 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 15 95
Rex
Condición TR PO
566
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 11,28 98,30
567
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV230 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 28,60 >99
570
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 36,76 >99
572
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 50/50 Temperatura de la columna: 40 ºC 20,86 >99,5
575
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 17,02 >99
576
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV230 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 22,72 >99
650
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 65/35 Temperatura de la columna: 40 ºC 25,06 >99
652
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 65/35 Temperatura de la columna: 40 ºC 26,7 >99
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención se puede usar como composición farmacéutica para prevenir y/o tratar varios
5 dolores incluidos el dolor neuropático y el dolor nociceptivo, cefaleas tales como migrañas y cefaleas en racimo, enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, Epilepsia, ictus cerebral y síndrome de las piernas inquietas, síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal, anomalías de las heces tales como diarrea y estreñimiento, enfermedades del sistema digestivo tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades del sistema urinario tales como vejiga hiperactiva y cistitis intersticial etc.
[Tabla 55]
Ej.
sal ESTRUCTURA
168
FM
169
FM
170
OX
171
OX
172
OX
173
OX
174
OX
[Tabla 59] [Tabla 60]
Ej.
sal ESTRUCTURA
195
OX
196
OX
197
OX
198
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
199
FM
200
FM
201
FM
Ej.
sal ESTRUCTURA
202
FM
203
OX
204
FM
205
OX
206
OX
207
OX
208
OX
[Tabla 64] [Tabla 70] [Tabla 72]
Ej.
sal ESTRUCTURA
230
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
231
OX
232
OX
233
OX
234
OX
235
OX
236
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
273
OX
274
OX
275
OX
276
OX
277
OX
278
FM
Ej.
sal ESTRUCTURA
279
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
288
OX
289
OX
290
FM
291
FM
292
OX
293
OX
294
OX
295
OX
[Tabla 73] [Tabla 75] [Tabla 76]
Ej.
sal ESTRUCTURA
296
OX
297
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
298
OX
299
OX
300
OX
301
OX
302
OX
303
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
311
OX
312
OX
313
OX
314
OX
315
OX
316
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
317
OX
318
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
319
OX
320
OX
321
OX
322
OX
323
OX
324
OX
325
OX
326
OX
[Tabla 77] [Tabla 83] [Tabla 84]
Ej.
sal ESTRUCTURA
327
OX
328
OX
329
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
330
OX
331
OX
332
BR
333
FM
Ej.
sal ESTRUCTURA
373
OX
374
OX
375
OX
376
OX
377
OX
378
OX
379
OX
380
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
381
OX
382
OX
383
OX
384
OX
385
OX
386
OX
387
OX
388
OX
[Tabla 87] [Tabla 88]
Ej.
sal ESTRUCTURA
403
OX
404
OX
405
OX
406
OX
407
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
408
OX
409
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
410
OX
411
OX
412
OX
413
OX
414
OX
415
FM
416
OX
417
OX
[Tabla 90] [Tabla 91] [Tabla 93]
Ej.
sal ESTRUCTURA
425
OX
426
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
427
OX
428
OX
429
OX
430
OX
431
OX
432
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
433
OX
434
OX
435
FM
436
T2
437
OX
438
OX
439
T1
Ej.
sal ESTRUCTURA
448
FM
449
OX
450
OX
451
OX
452
OX
453
OX
454
OX
455
OX
[Tabla 94] [Tabla 96] [Tabla 97]
Ej.
sal ESTRUCTURA
456
OX
457
OX
458
459
OX
460
Ej.
sal ESTRUCTURA
461
OX
462
OX
463
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
472
OX
473
OX
474
OX
475
OX
476
OX
477
OX
478
OX
479
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
480
OX
481
OX
482
OX
483
OX
484
OX
485
OX
486
OX
487
OX
[Tabla 100] [Tabla 110]
Ej.
sal ESTRUCTURA
504
OX
505
OX
506
OX
507
OX
508
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
509
OX
510
OX
Ej.
sal ESTRUCTURA
573
T1
574
MA
575
OX
576
T2
577
T1
578
MB
579
MA
[Tabla 111] [Tabla 112] [Tabla 113] [Tabla 114] [Tabla 115]
Ej.
Datos
1
FAB: 385
2
FAB: 399
3
FAB: 389
4
FAB: 415
5
FAB: 413
6
ES: 359
7
FAB: 399
8
FAB: 429
9
FAB: 415
10
FAB: 401
11
FAB: 428
12
FAB: 361
13
FAB: 431
14
FAB: 426
15
FAB: 399
16
ES: 413
17
ES.401
Ej.
Syn Datos
101
1 FAB: 385
102
1 FAB: 385
103
1 FAB: 385
104
1 FAB: 385
105
1 FAB: 423
106
1 FAB: 371
107
1 FAB: 393
108
1 FAB: 393
109
1 FAB: 407
110
1 FAB: 407
111
1 FAB: 465
112
1 FAB: 410
113
1 FAB: 403
114
1 FAB: 469
115
1 FAB: 469
116
1 FAB: 419
117
1 FAB: 423
118
1 FAB: 423
119
1 FAB: 449
120
1 FAB: 371
121
7 FAB: 425
122
1 FAB: 425
123
1 FAB: 441
124
1 FAB: 373
125
1 FAB: 373
126
1 FAB: 443
127
1 FAB: 373
128
7 FAB: 425
129
5 FAB: 399
130
7 FAB: 399
131
1 FAB: 385
132
1 FAB: 371
133
1 FAB: 331
134
1 FAB: 331
135
1 FAB: 334
136
1 FAB: 347
137
1 FAB: 343
138
7 FAB: 425
139
7 FAB: 443
140
1 FAB: 387
141
7 FAB: 439
143
1 FAB: 317,2
144
1 FAB: 359
145
1 FAB: 345
146
1 FAB: 361
147
1 FAB: 345
148
1 FAB: 399
149
2 FAB: 345
150
1 FAB: 415
151
1 FAB: 400,5
152
1 FAB: 345
153
1 FAB: 331
154
1 FAB: 413,3
155
1 FAB: 359,3
156
7 FAB: 447
157
1 FAB: 361
158
1 FAB: 423
159
1 FAB: 397
160
1 FAB: 343
161
1 FAB: 373
162
7 FAB: 455
Ej.
Syn Datos
163
1 FAB: 404
164
1 FAB: 350
165
1 FAB: 447
166
1 FAB: 393
167
1 FAB: 447
168
1 FAB: 383,0
169
1 FAB: 329,1
170
7 ES: 401
171
1 FAB: 423
172
1 FAB: 343
173
1 FAB: 397
174
1 FAB: 393
175
1 FAB: 373
176
1 FAB: 409
177
1 FAB: 439
178
1 FAB: 365
179
1 FAB: 395
180
1 FAB: 439
Ej.
Syn Datos
181
1 FAB: 409
182
1 FAB: 411
183
1 FAB: 439
184
1 FAB: 415
185
1 FAB: 391
186
1 FAB: 419
187
1 FAB: 365
188
1 FAB: 395
189
1 FAB: 419
190
1 FAB: 361
191
1 FAB: 391
192
1 FAB: 415
193
1 FAB: 365
194
1 FAB: 395
195
1 FAB: 391
196
1 FAB: 421
197
1 FAB: 367
198
1 FAB: 397
199
1 FAB: 345,2
200
1 FAB: 445,2
201
1 FAB: 391,2
202
1 FAB: 371,2
203
1 FAB: 361
204
1 FAB: 387
205
1 FAB: 413
206
1 FAB: 359
207
1 FAB: 389
209
1 FAB: 399,2
210
1 FAB: 317,1
212
1 FAB: 397
213
1 FAB: 361
214
1 FAB: 415
215
1 FAB: 349
216
1 FAB: 379
217
1 FAB: 403
218
1 FAB: 349
219
1 FA1: 378
220
1 FAB: 413
221
1 FAB: 359
222
1 FAB: 373
223
1 ES: 389
Ej.
Syn Datos
224
1 ES: 373
225
1 FAB: 347
226
1 FAB: 319
227
1 ES: 349
228
1 FAB: 349
229
1 FAB: 379
230
1 FAB: 403
231
1 FAB: 380
232
1 FAB: 404
233
1 FAB: 458
234
1 FAB: 360
235
1 FAB: 414
236
1 FAB: 409
237
1 FAB: 439
238
1 FAB: 355
239
1 FAB: 385
240
1 FAB: 411
241
1 FAB: 441
242
1 ES: 369
243
1 FAB: 399
244
1 FAB: 414
245
1 FAB: 360
246
1 FAB: 353
247
1 FAB: 383
249
1 FAB: 386
250
1 FAB: 356
252
1 FAB: 371
253
1 ES: 401
254
1 FAB: 373
255
1 FAB: 403
256
1 FAB: 359
257
1 FAB: 305
258
1 FAB: 335
259
1 FAB: 345
260
1 FAB: 291
Ej.
Syn Datos
261
1 FAB: 321
262
1 FAB: 403,3
263
1 FAB: 375,2
264
1 FAB: 387
265
1 FAB: 333
266
1 FAB: 363
267
10 FAB: 374
268
10 N/D
269
10 FAB: 404
270
1 FAB: 416
271
1 FAB: 356
272
1 FAB: 386
273
1 FAB: 345
274
1 FAB: 375
275
1 FAB: 407
276
1 FAB: 437
277
1 FAB: 414
278
1 FAB: 349,14
279
1 FAB: 437
280
1 FAB: 405,2
281
1 FAB: 430
282
1 FAB: 399
283
1 FAB: 429
284
1 FAB: 447
Ej.
Syn Datos
285
1 ES: 393
286
1 FAB: 423
287
1 FAB: 431
288
1 FAB: 377
289
1 FAB: 407
290
1 FAB: 355,24
291
1 FAB: 411,22
292
1 ES: 359
293
1 ES: 389
294
1 FAB: 402
295
1 ES: 379
296
1 ES: 325
297
1 ES: 355
298
1 FAB: 371
299
1 FAB: 317
300
1 FAB: 347
301
1 FAB: 383
302
1 FAB: 456
303
1 FAB: 430
304
1 FAB: 407
305
1 FAB: 437
306
1 FAB: 385
307
1 FAB: 385
308
1 FAB: 389
309
1 FAB: 373
310
1 FAB: 399,2
311
1 FAB: 355
312
1 FAB: 417
313
1 FAB: 399
314
1 FAB: 345
315
1 FAB: 375
316
1 FAB: 363
317
1 FAB: 309
318
1 FAB: 339
319
1 FAB: 375
320
1 FAB: 321
321
1 FAB: 351
322
1 FAB: 357
323
1 FAB: 303
324
1 FAB: 333
325
1 FAB: 409
326
1 FAB: 413
327
2 ES: 369
328
1 ES: 417
329
1 FAB: 255
330
1 FAB: 381
331
1 FAB: 381
332
2 FAB: 355,1
333
2 FAB: 411,2
334
2 FAB: 381,2
335
2 FAB: 381,3
336
2 FAB: 325,2
337
1 FAB: 355
338
1 FAB: 381,31
339
9 FAB: 445
340
1 FAB: 373
Ej.
Syn Datos
341
1 FAB: 359
342
1 FAB: 305
343
1 FAB: 335
Ej.
Syn Datos
344
1 FAB: 317
345
1 FAB: 263
346
1 FAB: 347
347
1 FAB: 411
348
1 FAB: 425
349
1 FAB: 355
350
2 FAB: 339.
351
2 FAB: 367,2
352
1 FAB: 415
353
9 FAB: 431
354
1 ES: 385
355
1 FAB: 311,2
356
1 FAB: 325,2
357
1 FAB: 367,2
358
1 FAB: 399
359
1 FAB: 359
360
1 FAB: 413
361
1 FAB: 373
362
1 FAB: 367
363
1 FAB: 405
364
1 FAB: 351
365
1 FAB: 335
366
2 FA: 325,2
367
1 FAB: 363
368
1 FAB: 309
369
1 FAB: 353
370
1 FAB: 421
371
14 FAB: 402
372
1 FAB: 349
373
1 FAB: 385
374
2 FAB: 339,4
375
2 FAB: 339,28
376
2 FAB: 367,2
377
2 FAB: 381,2
378
2 FAB: 381,3
379
1 FAB: 377
380
1 FAB: 363
381
1 FAB: 365
382
1 FAB: 389
383
1 FAB: 417
384
1 FAB: 377
385
1 FAB: 381
386
1 FAB: 365
387
1 FAB: 417
388
1 FAB: 349
389
1 FAB: 347
390
1 FAB: 375
391
1 FAB: 339,3
392
1 ES: 339,3
393
1 ES: 339,3
394
1 ES: 339,3
395
1 FAB: 427
396
1 FAB: 375
397
1 ES: 347
398
1 ES: 355,4
399
1 ES: 355,3
400
1 ES: 357
401
1 ES: 383
402
1 FAB: 375
403
1 FAB: 321
404
1 FAB: 495
405
1 FAB: 441
Ej.
Syn Datos
406
1 FAB: 415
407
1 FAB: 361
408
1 FAB: 415
409
1 FAB: 375
410
1 ES: 395
411
1 FAB: 369
412
1 FAB: 389
413
1 FAB: 331
414
1 FAB: 375
415
1 ES: 375
416
1 FAB: 429
417
1 FAB: 401
418
1 FAB: 443
419
1 FAB: 415
420
1 FAB: 353
[Tabla 116] [Tabla 117]
Ej.
Syn Datos
421
1 FAB: 401
422
1 FAB: 387
423
1 FAB: 401
424
1 FAB: 455
425
1 FAB: 407,2
426
1 FAB: 407,2
427
1 FAB: 375
428
1 FAB: 321
429
1 FAB: 389
430
1 FAB: 335
431
1 FAB: 429
432
1 FAB: 401
433
1 FAB: 407
434
1 FAB: 427
435
1 FAB: 355
436
1 FAB: 375
437
1 FAB: 355
438
1 ES: 361
439
1 FAB: 375
440
1 FAB: 385,4
441
1 FAB: 411
442
1 FAB: 357
443
1 FAB: 385,3
444
1 FAB: 391
445
1 ES: 355
446
1 ES: 355
447
1 FAB: 339
448
1 FAB: 355
449
1 FAB: 359
450
1 ES: 305
451
1 FAB: 345
452
1 FAB: 359
453
14 FAB: 339
454
14 FAB: 343
455
14 FAB: 355
456
1 ES: 343
457
14 FAB: 343
458
1 ES: 377,86
459
1 FAB: 377,2
460
1 ES: 363,81
461
1 FAB: 363,2
462
1 FAB: 345
463
1 FAB: 359
464
1 FAB: 339
Ej.
Syn Datos
465
1 FAB: 409
466
1 FAB: 359
467
1 FAB: 375
468
1 ES: 364,31
469
1 FAB: 363,2
470
1 FAB: 359
471
1 FAB: 377
472
1 FAB: 375
473
1 FAB: 361
474
1 FAB: 361
475
1 ES: 377
476
1 ES: 363
477
1 FAB: 385,4
478
1 ES: 365
479
1 ES: 375
480
1 ES: 377
481
1 ES: 403
482
1 ES: 349
483
1 ES: 345
484
1 ES: 397
485
1 ES: 343
486
1 ES: 393
487
1 ES: 339
488
1 ES: 399
489
1 ES: 362,13
490
1 FAB: 361,3
491
1 ES: 360,29
492
1 FAB: 359,3
493
1 FAB: 355
494
1 AP: 375,08
495
1 FAB: 375,2
496
1 ES: 367,3
497
1 FAB: 326
498
1 Flab: 432
499
1 ES: 448
500
1 FAB: 393
Ej.
Syn Datos
501
1 ES: 389
502
14 ES: 409
503
1 ES: 409
504
1 ES: 375
505
1 ES: 389
506
1 ES: 321
507
1 ES: 335
508
1 ES: 415
509
1 ES: 409
510
1 ES: 405
511
16 ES: 407
512
16 ES: 399
513
16 ES: 413
514
16 ES: 423
515
17 ES: 331
516
17 ES: 387
517
17 ES387
518
17 ES: 464
519
17 ES: 435
520
17 ES: 435
521
17 ES: 401
522
17 ES: 421
523
17 ES: 481
Ej.
Syn Datos
524
17 ES: 387
525
17 ES: 407
526
17 ES: 421
527
16 ES: 419
528
17 ES: 371
529
17 ES: 371
530
17 ES: 371
531
17 ES: 385
532
17 ES: 399
533
17 ES: 399
534
17 ES: 399
535
17 ES: 371
536
17 ES: 385
537
6 ES: 363
538
6 ES: 359
539
6 ES: 363
540
1 FAB: 407
541
1 FAB: 345
542
2 FAB: 359
543
1 ES: 353
544
2 FAB: 345
545
1 FAB: 331
546
1 APCI: 319,08
547
1 ES: 374,08
548
6 ES: 361
549
1 ES: 357
550
1 ES: 433
551
6 ES: 365
552
1 ES: 350
553
1 ES: 404
554
1 ES: 389
555
1 FAB: 419,3
556
1 FAB: 365,2
557
1 ES: 343
558
1 ES: 343
559
1 ES: 405
560
1 ES: 357
561
1 ES: 361,3
562
1 ES: 361,3
563
1 ES: 437
564
1 ES: 439
565
1 ES: 443
566
1 ES: 441
567
1 ES: 441
568
1 ES: 385,3
569
1 ES: 385,2
570
1 ES: 385,3
571
1 ES: 385,3
572
1 ES: 385,3
573
1 ES: 375,3
574
1 FAB: 375,2
575
1 FAB: 355
576
1 ES: 375,2
577
1 ES: 375,2
578
1 ES: 375,2
579
1 ES: 375,2
Además, las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 126 y 127. Es posible producir fácilmente estos compuestos de acuerdo con los métodos mencionados anteriormente descritos en los procesos de producción y en los ejemplos y métodos evidentes para un experto en la arte, o modificaciones de los mismos.
Adicionalmente, en las Tablas, Nº representa un número del compuesto.
[Tabla 127]
Nº
Estructura
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
10 Los resultados del análisis de varios compuestos de los Ejemplos de Producción mediante cromatografía en columna quiral se muestran en las Tablas 128 y 129.
Además, en las Tablas, TR representa un tiempo de retención (min) y PO representa una pureza óptica (% ee). 15
[Tabla 128]
Rex
Condición TR PO
20
Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-RH 4,6 x 150 mm Detección: UV: 230 nm Caudal: 0,5 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 18,22 >99,5
21
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 50/50 Temperatura de la columna: 40 ºC 24,11 >99,5
22
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 9,24 99,20
81
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 15,95 >99
82
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 43,39 92
83
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 20/80 Temperatura de la columna: 40 ºC 52,48 98
513
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 20/80 Temperatura de la columna: 40 ºC 60,99 97,40
547A
Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-RH 4,6x150mm Detección: UV: 230 nm Caudal: 0,5 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 15 95
[Tabla 129]
Rex
Condición TR PO
566
Columna: DAICEL CHRALCEL OJ-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 70/30 Temperatura de la columna: 40 ºC 11,28 98,30
Rex
Condición TR PO
567
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV230 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 28,60 >99
570
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 60/40 Temperatura de la columna: 40 ºC 36,76 >99
572
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 50/50 Temperatura de la columna: 40 ºC 20,86 >99,5
575
Columna: DAICEL CHRALPAK AS-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 17,02 >99
576
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV230 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 45/55 Temperatura de la columna: 40 ºC 22,72 >99
650
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 65/35 Temperatura de la columna: 40 ºC 25,06 >99
652
Columna: DAICEL CHRALCEL OD-RH 4,6x150mm Detección: UV210 nm Caudal: 0,8 ml/min Eluyente: Tampón fosfato 20 mM (pH 9)/MeCN = 65/35 Temperatura de la columna: 40 ºC 26,7 >99
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención se puede usar como composición farmacéutica para prevenir y/o tratar varios
5 dolores incluidos el dolor neuropático y el dolor nociceptivo, cefaleas tales como migrañas y cefaleas en racimo, enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, Epilepsia, ictus cerebral y síndrome de las piernas inquietas, síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal, anomalías de las heces tales como diarrea y estreñimiento, enfermedades del sistema digestivo tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades del sistema urinario tales como vejiga hiperactiva y cistitis intersticial etc.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
    5 1-[({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)-3-metoxi propan-2-ol, 1-({[2-(1 (1S)-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-({2-[(1S)-8-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[(1R)-7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (2S)-1-metoxi-3-[(2-oxo-2-{1 (1S)-[2-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, 1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxo propil]amino}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol, (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2S)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol,
    15 (2R)-1-({2-oxo-2-[(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}amino)propan-2-ol, 1-[({2-[7-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(1-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, (1S,2S)-2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisaquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1,3-diol, 1-({(2R)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-il}metil)ciclohexanol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(3',4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1,1'-isoquinolin]-2'-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,
    25 (2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol, (2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1-({[2-(6-fluoro-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1,1-diciclopropil-2-({2-[6-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)etanol, 1-({[2-(1-terc-butil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-({[2-(1-isopropil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-({[2-(6-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[1-(metoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-({[2-(5-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol, 1-[({2-[5-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,
    35 1-[({2-[8-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, 1-[({2-[1-(etoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, y (1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)ciclopentanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento del dolor, dolor neuropático, dolor abdominal, estreñimiento inducido por opioides o síndrome del intestino irritable, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del
    55 mismo
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un opioide como ingredientes activos.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para su uso en combinación con un opioide.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento del dolor, dolor neuropático, dolor abdominal, estreñimiento inducido por opioides o síndrome del intestino irritable.
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