ES2538413T3 - Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P - Google Patents

Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P Download PDF

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Abstract

Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P de fórmula Ia**Fórmula** ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (compuesto A), una sal, una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho profármaco se transforma en el compuesto de fórmula Ia mediante hidrólisis, para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria, en el que dicho modulador o agonista del receptor S1P se procura a una dosificación inferior a la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento, y entonces se aumenta la dosificación hasta la dosificación diaria estándar de dicho agonista de receptor S1P.

Description

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dosis, hasta 10, p.ej. hasta 6, p.ej. 2 o 3 aumentos de dosis, y después de ello se continúa el tratamiento con la dosificación diaria estándar de dicho agonista del receptor S1P.
1.11 Uso de un modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. un compuesto de fórmula IA o IB como se definen en la presente memoria, que, a dosificación terapéutica, induce un efecto cronotrópico negativo en un paciente, en la fabricación de una medicación p.ej. para el tratamiento de una afección autoinmunitaria, p.ej. esclerosis múltiple, en el que, antes de comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a su dosificación diaria estándar, se administra dicho modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es inferior a la dosificación diaria estándar durante el periodo inicial de tratamiento.
1.12 Uso de un compuesto A, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en el que, antes de comenzar la administración de compuesto A, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a la dosificación diaria estándar, se administra dicho compuesto a una dosificación diaria que es inferior a la dosificación diaria estándar durante el periodo inicial de tratamiento (p.ej. hasta 10 días).
1.13 Uso como se define en los párrafos 1.1 a 1.12, en el que el periodo inicial de tratamiento es de hasta 10 días, p.ej. hasta 8 días, p.ej. una semana o 6 días o 3-5 días, p.ej. 3 o 4 días.
1.14 El uso del compuesto A en la fabricación de una medicación, en el que dicha medicación se administra, después de un régimen inicial como se define anteriormente en la presente memoria, a una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 8 mg.
1.15 El uso como se define en los párrafos 1.1 a 1.14, en el que se procura la medicación a un paciente que padece problemas cardiacos, p.ej. que tiene riesgo de insuficiencia cardiaca.
1.16 Uso como se define en los párrafos 1.1 a 1.15 para tratar una enfermedad autoinmunitaria, p.ej. esclerosis múltiple.
1.17 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de una medicación, en el que dicha medicación se administra de tal modo a un sujeto que se limite
o reduzca el posible riesgo de bloqueo AV a un nivel clínicamente no significativo. Preferiblemente, el uso es entonces como se define en 1.1 a 1.16.
1.18 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de una medicación, en el que dicha medicación se administra de tal modo a un sujeto que el ritmo sinusal del paciente sea normal durante la administración de la medicación al paciente. Preferiblemente, el uso es entonces como se define en 1.1 a 1.16.
1.19 El uso como se define en 1.1 a 1.16, en el que la medicación se procura a un paciente que tiene riesgo de bloqueo AV.
1.20 El uso como se define en 1.1 a 1.16, en el que la medicación se procura a un paciente que experimenta síntomas que incluyen mareos, fatiga y palpitaciones.
1.21 El uso como se define en 1.1 a 1.16, en el que la medicación se procura a un paciente con bloqueo auriculoventricular en alto grado o síndrome de disfunción sinusal.
1.22 El uso como se define en 1.1 a 1.16, en el que la medicación se procura a un paciente con arritmias, p.ej. que requiere o está bajo tratamiento con fármacos antiarrítimicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida) o clase III (p.ej. amiodarona, sotalol).
1.23 El uso como se define en 1.1 a 1.16, en el que la medicación se procura a un paciente que requiere o está bajo terapia con betabloqueante.
1.24
El uso como se define en 1.1 a 1.23, en el que la medicación se procura a un paciente, p.ej. un paciente que padece esclerosis múltiple, en el que la administración de dicho modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo, se ha suspendido durante más de 4 días, p.ej. más de 6, 8 o 10 días, p.ej. más de 12 días, p.ej. más de 14 días.
Se da a conocer también:
2.1
Un método de tratamiento con un modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo, siendo la mejora que dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra de tal modo que, durante el periodo inicial de tratamiento, p.ej. los 10 días iniciales, p.ej. 9 días, 8, 7 o 6 días de tratamiento, la dosificación es inferior a la dosificación estándar, p.ej. hasta 80 veces menor, p.ej. hasta 40 veces menor, p.ej. 30 veces menor, que la dosificación diaria estándar y se aumenta, opcionalmente por etapas, hasta la dosificación diaria estándar. Después de ello, se continúa el tratamiento con la dosificación diaria eficaz estándar.
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respectivamente; o aproximadamente 1/30, 1/15 y 1/8; o aproximadamente 1/10, 1/5 y 1/2,5 de la dosis diaria estándar, o aproximadamente 1/10 o 1/4 de la dosis estándar. En un aspecto, el kit comprende dosificaciones de 0,5 mg, 2 mg y 10 mg. El kit puede comprender adicionalmente unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo. El kit puede contener también instrucciones para uso.
4.2 Un kit que comprende unidades de medicación de un compuesto A o una sal o profármaco del mismo para administración según el régimen de dosificación definido en la presente memoria, en el que se proporcionan una o más unidades de dosis baja de una potencia de dosis por debajo de la dosis diaria estándar de dicho compuesto durante el periodo inicial de tratamiento. En una realización, el kit puede comprender solo una unidad de dosis baja de medicación a una potencia de dosificación correspondiente a una dosificación inicial del modulador o agonista del receptor S1P. Un paciente puede tomar entonces una unidad de la medicación de dosis baja durante un número especificado de días y entonces, opcionalmente, dos o más unidades por día los días posteriores hasta comenzar la terapia con una unidad de medicación que comprenda la dosis diaria estándar de agonista del receptor S1P. En una realización alternativa, el kit puede comprender una serie de unidades de dosis baja de medicación con un intervalo de potencias de dosificación, de modo que pueda administrarse al paciente una unidad de dosificación al día, pero la cantidad de modulador o agonista del receptor S1P administrada pueda aumentarse hasta que comienza la terapia a la dosificación diaria estándar. Por ejemplo, el kit puede comprender 2, 3 o 4, p.ej. 3 formas de dosificación diferentes.
En un aspecto, el kit puede comprender un envase, p.ej. un envase que contiene 1-5, p.ej. 2-4, p.ej. 3 formas de dosificación diferentes. El envase puede comprender porciones de almacenamiento individuales, conteniendo cada porción la dosificación diaria del paciente para un día dado durante el transcurso del tratamiento. La dosificación diaria puede estar formada por una o más formas de dosificación diferentes. En un aspecto de esta realización, el kit comprende un envase blíster que contiene 2-4, p.ej. 3 formas de dosificación diferentes, en que los blísteres en el envase contienen las dosificaciones diarias para administración al paciente durante la fase de tratamiento inicial, en el que la dosificación diaria está formada por una o más formas de dosificación diferentes. En un aspecto de esta realización, el envase, p.ej. el envase blíster, puede comprender una serie de blísteres correspondientes al número de días del periodo inicial de tratamiento. En otro aspecto, el envase blíster puede contener también uno o más blísteres que contienen la dosificación terapéutica final, p.ej. de modo que el periodo de tratamiento total que incluye la forma de dosificación baja y de dosificación terapéutica dure un periodo de tiempo clínicamente conveniente, p.ej. una semana o dos semanas.
Se da a conocer también:
5.1 Un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una dosificación diaria de compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad como se define anteriormente en la presente memoria.
5.2.
El método como se define en 5.1, en el que la enfermedad autoinmunitaria es esclerosis múltiple.
Se da a conocer también:
6.1
Un método para valorar la necesidad o adecuación de un paciente para un régimen de tratamiento como se describe anteriormente (p.ej. en cualquiera de los aspectos o realizaciones especificados dados a conocer en la presente memoria) que comprende las etapas de:
(i)
determinar si el paciente para tratar con un modulador o agonista del receptor S1P está en una categoría para la que el uso de un régimen de tratamiento como se describe anteriormente pueda ser beneficioso; y
(ii)
si el paciente entra dentro de esta categoría, tratar el paciente usando un régimen de tratamiento como se describe anteriormente.
6.2 El método como se define en 6.1, en el que el paciente puede estar en la categoría anterior si él o ella padece o es susceptible de insuficiencia cardiaca, arritmias, bloqueos auriculoventriculares en alto grado o síndrome de disfunción sinusal o tiene un historial de episodios sincopales; o está experimentando tratamiento con betabloqueante o antiarrítmico, p.ej. está bajo tratamiento con fármaco antiarrítmicos; o ha experimentado una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento, p.ej. un descanso de más de 4 días, más de 6, 8, 10, 12 o 14 días.
El régimen del modulador o agonista del receptor S1P que se administra al sujeto según la invención puede procurarse durante o al inicio de una terapia de enfermedad autoinmunitaria, p.ej. durante los 10 días iniciales, o después de una interrupción de la terapia con modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo una interrupción de más de 4 días, por ejemplo más de 6, 8 o 10 días, más de 12 días o más de 14 días.
Puede demostrarse la utilidad de un régimen de dosificación de modulador o agonista del receptor S1P en el tratamiento de enfermedades o afecciones como se especifican anteriormente en la presente memoria en ensayos animales o clínicos estándares, p.ej. de acuerdo con los métodos descritos a continuación en la presente memoria.
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imagen11
E09793546
28-05-2015
días de la titulación de dosis, después de lo cual la frecuencia cardiaca aumentaba a aproximadamente el nivel del placebo durante los siguientes 2-3 días.
El inicio de la dosis de 10 mg de compuesto A los días 8 y 9 del estudio no dio como resultado una caída significativa de la frecuencia cardiaca en comparación con el ritmo cardiaco medido los días precedentes.
5 Estos resultados indican que el uso de un régimen de titulación de dosis según la invención atenúa el efecto cronotrópico negativo observado el día 1 del inicio de tratamiento con dosis de 10 mg de compuesto A.
Beneficios adicionales
La Tabla 2 muestra el número de ectopias ventriculares y supraventriculares (EV y ESV respectivamente) y el número total de pausas mayores de 2 segundos observadas durante el ensayo en pacientes de las 4 ramas del 10 estudio.
Tabla 2
Categoría
DT nº 1 (N= 14) n (%) DT nº 2 (N= 14) n (%) 10 mg (N= 14) n (%) PBO (N= 14) ÿ (%)
Número total de ESV*
0-10 1 (7,1 %) 0 1 (7,1 %) 1 (7,1 %)
11-20
3 (21,4 %) 1 (7,1 %) 2 (14,3 %) 3 (21,4 %)
21-50
2 (14,3 %) 4 (28,6 %) 5 (35,7 %) 4 (28,6%)
>50
8 (57,1 %) 9 (64,3 %) 6 (42,9 %) 6 (42,9 %)
Número total de EV*
0-5 3 (21,4 %) 3 (21,4 %) 6 (42,9 %) 6 (42,9 %)
6-10
5 (35,7 %) 2 (14,3 %) 4 (28,6 %) 2 (14,3 %)
11-30
4 (28,6 %) 5 (35,7 %) 1 (7,1 %) 5 (35,7 %)
>30
2 (14,3 %) 4 (28,6 %) 3 (21,4 %) 1 (7,1 %)
Número total de pausas > 2 s*
0 10 (71,4 %) 13 (92,9 %) 10 (71,4 %) 14 (100,0 %)
1
1 (7,1 %) 0 1 (7,1 %) 0
>1
3 (21,4%) 1 (7,1 %) 3 (21,4%) 0
*En cualquier momento durante el periodo de tratamiento de 12 días.
Esta tabla muestra que el segundo régimen de titulación DT nº 2 (en que la dosificación aumenta en una secuencia de Fibonacci) da un menor número de pausas cardiacas mayores de 2 segundos que otros regímenes de 15 tratamiento activo.
15

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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