ES2538996T3 - Nuevos procedimientos para la preparación de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4- difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico - Google Patents

Nuevos procedimientos para la preparación de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4- difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1,**Fórmula** en la que: a) el compuesto de fórmula 2,**Fórmula** se hace reaccionar en presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de fórmula 3 (primera reacción de Suzuki-Miyaura),**Fórmula** proporcionando un compuesto de fórmula 4:**Fórmula** b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de un reactivo de halogenación, proporcionando un compuesto de fórmula 5:**Fórmula** en la que X es I (5a) o Br (5b), y dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de: c-1) un compuesto de fórmula (D) (segunda reacción de Miyaura), o c-2) un compuesto de fórmula 7 (reacción de Sonogashira)**Fórmula** proporcionando un compuesto de fórmula 8:**Fórmula** y d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar seguidamente en presencia del compuesto de fórmula 9 y bajo las condiciones de la acilación de Friedel-Crafts,**Fórmula** proporcionando el compuesto de fórmula 1, en la que: R1, R2, R3 y R4 son todos metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo, y R5 es alquilo C1-C6 o bencilo.

Description

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c-1) el compuesto de fórmula E se trata adicionalmente con un ácido, o
c-2) el compuesto de fórmula F se trata adicionalmente con una base fuerte,
proporcionando un compuesto de fórmula A, en la que: R es fenilo, que se encuentra no sustituido, o una, dos o más veces sustituido con halógeno, o -Br, R1, R2, R3 y R4 son todos metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo, R5 es alquilo C1-C6 o bencilo, X es -Br o -I, y Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de entre bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
A menos que se indique explícitamente lo contrario, los compuestos (D) y (E) se encuentran presentes como mezclas de sus isómeros E/Z.
La expresión "reactivo de halogenación" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS) o peryodato sódico en combinación con yodo (I2/NaIO4). Para la yodación de un compuesto de fórmula B, la utilización de NIS en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) resulta especialmente preferente.
El término alquilo C1-C6 tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene uno a seis átomos de carbono, preferentemente 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo C1-C6 más preferente según la presente invención es etilo.
La expresión "grupos protectores de amino" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier grupo protector conocido por el experto en química orgánica para proteger los grupos amino frente a reacciones. Los grupos protectores de amino preferentes según la presente invención son bencilo, trifluoroacetilo y acetilo.
Los catalizadores de paladio y bases preferentes tal como se utilizan en el procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula A son iguales a los indicados anteriormente en relación a las reacciones según el Esquema
1. En particular, la etapa de reacción b) que conduce a un compuesto de fórmula E tal como se ha indicado anteriormente preferentemente se lleva a cabo en presencia de PdCl2(dppf)CH2Cl2 como catalizador de paladio y LiOH como base. La etapa de reacción b) que conduce a un compuesto de fórmula F tal como se ha indicado anteriormente se lleva a cabo preferentemente en presencia de Pd(PPh3)2Cl2, CuI y tetrametilguanidina (TMG).
La expresión "bases fuertes" se refiere a bases más fuertes que las utilizadas en las reacciones de Suzuki-Miyaura conjuntamente con los catalizadores de paladio tal como se ha indicado anteriormente. Preferentemente, la expresión "bases fuertes" se refiere a alcoholatos de metal alcalino y similares. Una base fuerte especialmente preferente según la presente invención es KOtBu, que preferentemente se utiliza en N-metil-2-pirrolidona (NMP).
El término "ácido" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a ácidos orgánicos e inorgánicos o minerales. Los ácidos preferentes según la presente invención son HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH y similares, resultando HCl especialmente preferente.
El compuesto de fórmula A tal como se ha indicado anteriormente:
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también puede obtenerse mediante un procedimiento en el que: a) un compuesto de fórmula B:
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se hace reaccionar en presencia de N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) o peryodato sódico en combinación con yodo (I2/NaIO4), opcionalmente seguido de la introducción de grupos protectores de amino, proporcionando un compuesto de fórmula C:
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proporcionando un compuesto de fórmula F:
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y
5 c-2) dicho compuesto de fórmula F se hace reaccionar adicionalmente en presencia de KOtBu, proporcionando un compuesto de fórmula A, en la que R es fenilo, que se encuentra no sustituido o una o varias veces sustituido con halógeno, o -Br, X es -Br o -I, y
10 Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de entre bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
Dentro del procedimiento anteriormente indicado, la etapa de reacción a) preferentemente se lleva a cabo en presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y ácido trifluoroacético, la etapa de reacción b) se lleva a cabo en presencia de Pd(PPh3)2Cl2, CuI, tetrametilguanidina y el compuesto de
15 fórmula 7 en tolueno, la etapa de reacción c-2) se lleva a cabo en presencia de KOtBu en N-metil-2-pirrolidona, y R es -Br, X es -I, y Y1 e Y2 son ambos hidrógenos.
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II) Vinilboronatos de pinacol
Según la presente invención, la síntesis mejorada anteriormente indicada de los compuestos de fórmula A y posteriormente también del compuesto de fórmula 1, en particular se basa en la utilización de boronatos de vinilo en
25 las reacciones de Suzuki-Miyaura correspondientes que conducen a los compuestos de fórmula A, en particular 5Br-7-azaindol y 5-(4-Cl-fenil)-7-azaindol. La utilización de boronatos de vinilo y su preparación son generalmente conocidas de la técnica.
El boronato de catecol vinil-éter (el compuesto de fórmula D, en la que R1 a R4 conjuntamente con los átomos de 30 carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo) puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en Satoh M., Miyaura N., Suzuki A., Synthesis 373, 1987, y siguiendo el esquema de reacción 2 siguiente:
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I. Acoplamiento de vinilboronato de pinacol
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I-a) Ciclización del yoduro (5a):
A una mezcla de yodo (5a) y vinilboronato de pinacol (6, 1,3 equiv.) en DMF se añadió LiOH (3 equiv.) seguido de PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (3% molar) bajo una atmósfera inerte (Ar). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó
10 durante 18 h. El análisis de HPLC indicó una conversión completa en el éter vinílico "Intermediario A" (EM: (Turbo pulverización) 277 (33%), 275 (M+H+, 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)). Tras enfriar a 50ºC, se añadió HCl al 25% (15 equiv.). La mezcla se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h. Tras el tratamiento final se aisló el azaindol 8 en forma de un sólido cristalino con un rendimiento de 92%. EM (Turbo pulverización): 231 (26%), 229 (M+H+, 100%).
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I-b) Ciclización del bromuro:
A una mezcla de bromo (5b) y vinilboronato de pinacol (6, 1,2 equiv.) en DMF se añadió LiOH (3 equiv.) seguido de PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (3% molar). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 18 h. El análisis de
20 HPLC indicó una conversión completa en el intermediario éter vinílico. Tras enfriar la mezcla de reacción a 50ºC, se añadió HCl (al 25%) y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 h. En este punto se completó la reacción. Tras el tratamiento final se aisló el compuesto 8 en forma de un sólido cristalino con un rendimiento de 78%. EM (Turbo pulverización): 231 (35%), 229 (M+H+, 100%).
25 II. Acoplamiento de vinilboronato de catecol
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