ES2539947T3 - Procedimiento para la síntesis de arformoterol - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo**Fórmula** procedimiento que comprende: (i) hacer reaccionar 4-metoxifenil acetona con una amina de fórmula (VIII) en condiciones de aminación reductora para producir un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, en donde no se aísla un intermedio de imina formado durante la aminación reductora y en donde la aminación reductora se realiza en presencia de un compuesto iónico en un disolvente orgánico o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos,**Fórmula** (ii) condensar el enantiómero (R) del compuesto (II) o la sal de adición de ácidos del mismo con una -halocetona de fórmula (III) para producir el enantiómero (R) de un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** (iii) reducir el enantiómero (R) de un compuesto (IV) al diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (V), en donde el compuesto (IV) se somete a reducción quiral con un agente reductor quiral seleccionado del grupo que consiste en (-)-DIP-cloruro, -isopinocanfinil-9BBN(R-Alpine-borano), un complejo quiral de -oxoaldiminatocobalto (II), un complejo de dioxazaluminio (derivado de ésteres de aminoácido, LiAlH4 y metilsulfuro de borano), dihidrooxazaborinos y un agente reductor de boranos; en presencia de una cantidad catalítica de un único enantiómero de un reactivo de oxazaborolidina derivado de un catalizador de oxazaborolidina quiral,**Fórmula** y (iv) reducir el diastereómero (R,R) del compuesto (V) al diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VI), en donde la reducción se realiza en presencia de (1) un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de transferencia de hidrógeno o (2) formiato de amonio usando un catalizador de hidrogenación, en donde: R1 y R2 son independientemente arilalquilo opcionalmente sustituido y Hal se selecciona de entre cloro y bromo.

Description

E09757755
19-06-2015
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de arformoterol 5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de intermedios útiles en la síntesis de formoterol o enantiómeros y sales de adición de ácidos de los mismos. 10
Antecedentes de la invención
El formoterol es un agonista de acción prolongada del receptor adrenérgico β2 y tiene una duración de acción de hasta 12 horas. Su nombre químico es N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)propan-2-il]amino]etil]fenil]15 formamida. La estructura del formoterol es la que se muestra a continuación.
imagen1
Los asteriscos indican que el formoterol tiene dos centros quirales en la molécula, cada uno de los cuales puede 20 adoptar dos configuraciones posibles. Esto da lugar a cuatro diastereómeros que tienen las configuraciones siguientes: (R,R), (S,S), (S,R) y (R,S).
(R,R) y (S,S) son imágenes especulares entre sí y, por lo tanto, son enantiómeros. Del mismo modo, (S,R) y (R,S) forman otro par de enantiómeros.
25 El formoterol disponible en el mercado es una mezcla 50:50 de los enantiómeros (R,R) y (S,S). El (R,R)-formoterol es un agonista completo extremadamente fuerte del receptor adrenérgico β2, es responsable de la broncodilatación y tiene propiedades antinflamatorias. Por otro lado, el enantiómero (S,S) no tiene actividad broncodilatadora y es proinflamatorio.
30 Murase et al. [Chem.Pharm.Bull., 26(4)1123-1129(1978)] sintetizaron los cuatro isómeros del formoterol y estudiaron la actividad β-estimulante. En el proceso, se sometió el formoterol racémico a resolución óptica con ácido tartárico.
En otro intento de Trofast et al. [Chirality, 3:443-450(1991)], se acopló óxido de 4-benciloxi-3-nitroestireno racémico 35 con N-[(R)-1-feniletil]-2-(4-metoxifenil)-(R)1-metiletilamina ópticamente pura para dar mezclas diastereómeras de intermedios, que se separaron por cromatografía en columna y se convirtieron en el formoterol ópticamente puro.
En otro intento más, se sometió el formoterol racémico a separación con el uso de un compuesto quiral [publicación internacional WO 1995/018094].
40 En el documento WO 98/21175 se divulga un procedimiento para preparar formoterol ópticamente puro a partir de los intermedios ópticamente puros (R)-N-bencil-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil amina y óxido de (R)-4-benciloxi-3formamidoestireno.
45 La preparación de formoterol ópticamente puro también se divulga en los documentos IE 000138 y GB 2380996.
El aumento de su uso y su beneficio terapéutico y el uso a través de un dispositivo de administración de fármaco moderno, el inhalador dosificador (ID), exigen más investigación para desarrollar nuevos y mejores procedimientos de síntesis de formoterol adecuados para adaptarlos a escala industrial con un perfil de impurezas mejorado.
50
Objetivos de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar intermedios útiles en la síntesis de formoterol, sus enantiómeros y sales de adición de ácidos de los mismos, que sea sencillo, barato y adecuado 55 para adaptarlo a escala industrial.
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Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la síntesis de formoterol, sus enantiómeros y sales de adición de ácidos de los mismos.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo
imagen2
10 procedimiento que comprende: (i) hacer reaccionar 4-metoxifenil acetona con una amina de fórmula (VIII) en condiciones de aminación reductora para producir un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, en el que no se aísla un intermedio de imina formado durante la aminación reductora y en el que la aminación reductora se realiza en presencia de un compuesto iónico en un disolvente orgánico o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos,
15
imagen3
(ii) condensar el enantiómero (R) del compuesto (II) o la sal de adición de ácidos del mismo con una α-halocetona de fórmula (III) para producir el enantiómero (R) de un compuesto de fórmula (IV)
imagen4
(iii) reducir el enantiómero (R) de un compuesto (IV) al diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (V), en el que el compuesto de fórmula (IV) se somete a reducción quiral con un agente reductor quiral seleccionado del grupo
25 que consiste en (-)-DIP-cloruro, β-isopinocanfinil-9BBN(R-Alpine-borano), un complejo quiral de βoxoaldiminatocobalto (II), un complejo de dioxazaluminio (derivado de ésteres de aminoácido, LiAlH4 y sulfuro de
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borano-metilo), dihidrooxazaborinos y un agente reductor de boranos en presencia de una cantidad catalítica de un único enantiómero de un reactivo de oxazaborolidina derivado de un catalizador de oxazaborolidina quiral.
imagen5
5 y (iv) reducir el diastereómero (R,R) del compuesto (V) al diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VI), en el que la reducción se realiza en presencia de (1) un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de transferencia de hidrógeno; o (2) formiato de amonio con el uso de un catalizador de hidrogenación, en el que: R1 y R2 son independientemente arilalquilo opcionalmente sustituido y Hal se selecciona de entre cloro y bromo.
10 Se proporciona un procedimiento para preparar el enantiómero (R) o (S) de un compuesto de fórmula (II) o una sal de adición de ácidos del mismo,
imagen6
15 procedimiento que comprende la aminación reductora de 4-metoxifenil acetona con una amina de fórmula (VIII)
R1NH2 (VIII)
20 en la que R1 es arilalquilo opcionalmente sustituido, para obtener el compuesto (II) o una sal de adición de ácidos del mismo.
La aminación reductora se produce a través de un intermedio de imina. En los procedimientos de la técnica anterior (por ejemplo, en el documento WO99/67198), se aísla la imina y después se hidrogena. De forma ventajosa, en el
25 procedimiento de la presente invención no se aísla la imina, es decir, se produce in situ.
R1 y R2 funcionan como grupos protectores. Si R1 y/o R2 son arilalquilo sustituido, pueden comprender uno o más sustituyentes, ninguno de los cuales interfiere con la función de los grupos R1 y/o R2 como grupos protectores. El/los sustituyente(s) pueden estar en el componente de arilo y/o en el componente de alquilo. En una realización, el
30 sustituyente está en el componente de alquilo y es un alquilo C1-3, preferentemente metilo.
R1 y R2 son independientemente un arilalquilo opcionalmente sustituido, lo que significa que el grupo alquilo está unido covalentemente al grupo arilo y al nitrógeno del resto amino (en el caso de R1) y al oxígeno del resto hidroxilo (en el caso de R2). Preferentemente, el componente de arilo es un arilo C6-10. Preferentemente, el componente de
35 alquilo es un alquilo C1-6, más preferentemente, metilo o etilo.
En una realización, R1 es arilalquilo. El grupo arilalquilo puede estar sustituido. En una realización, el grupo arilalquilo es aril C6-10-alquilo (C1-6). En una realización, el arilo es fenilo. En otra realización, el alquilo es un alquilo de C1 a C6, preferentemente, un alquilo de C1 a C3, más preferentemente, metilo o etilo. Preferentemente, el
40 arilalquilo es bencilo o bencilo sustituido (en el que el componente de metilo está sustituido) tal como 1-feniletilo. Lo más preferentemente, el arilalquilo es bencilo. Preferentemente, R2 es bencilo. Adecuadamente, tanto R1 como R2 son bencilo.
Preferentemente, Hal es bromo.
45 El compuesto (II) mostrado anteriormente está representado en forma del enantiómero (R). En algunas realizaciones, el compuesto (II) se produce en forma racémica, en lo sucesivo denominado compuesto (IIA), y el
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procedimiento comprende además la resolución del compuesto racémico (IIA) con un agente de resolución. En particular, cuando el compuesto (VIII) es bencilamina, el compuesto (II) se produce en forma racémica y el procedimiento comprende además la resolución del compuesto racémico (IIA). Adecuadamente, el agente de resolución es un ácido quiral, tal como ácido L o D mandélico o ácido L o D tartárico, y la resolución produce el 5 compuesto (II) en forma de una sal de adición de ácidos. Opcionalmente, la sal de adición de ácidos se convierte en la base libre, es decir, en el compuesto (II) ópticamente puro, después de la resolución. La elección del isómero L o D del ácido quiral dependerá del enantiómero del compuesto (II) que se desee. El experto en la técnica sabrá hacer una elección de este tipo. Preferentemente, el compuesto (II) está en forma del enantiómero (R) y el agente de resolución es ácido L-mandélico. La resolución puede realizarse en un disolvente alcohólico, tal como metanol.
10 Normalmente, la sal de ácido quiral del compuesto (II) se cristaliza dos o tres veces después de la resolución.
En otros modos de realización, el compuesto (II) se produce directamente a partir de la aminación reductora en una forma ópticamente pura y no es necesaria una resolución adicional. En particular, cuando el compuesto (VIII) es (R)1-feniletilamina, no es necesaria la resolución.
15 En el esquema siguiente se representan dos realizaciones preferidas de la aminación reductora.
imagen7
20 En una realización, la aminación reductora se realiza a presión atmosférica normal, es decir, a una presión que varía de aproximadamente 90 kPa a aproximadamente 110 kPa, normalmente a una presión de alrededor de 101 kPa.
La aminación reductora se realiza con un compuesto iónico en un disolvente orgánico o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos.
25 Normalmente, el "compuesto iónico" es una sustancia inerte. El propósito del compuesto iónico es reducir al mínimo las variaciones del pH de una solución y, de este modo, controlar la formación de impurezas durante la reacción y aumentar la velocidad de reacción. Estos compuestos iónicos no sólo tienen la posibilidad de aumentar la reactividad química y, por tanto, dar lugar a un procedimiento más eficaz, sino que además no son inflamables y son menos
30 tóxicos que los disolventes convencionales debido a su presión de vapor baja.
En una realización, el compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en acetato de amonio, cloruro de amonio, hidróxido de amonio, citrato de amonio, tartrato de amonio, fosfato de calcio, citrato, fosfato, fosfato de potasio, acetato de potasio, cloruro de potasio, citrato de potasio, acetato de sodio trihidratado, cloruro de sodio,
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formiato de trietilamonio, formiato de piridinio, perclorato de sodio y formiato trietilamonio. Los compuestos iónicos enumerados pueden usarse solos o en combinación con otros compuestos iónicos conocidos por el experto en la técnica. Un compuesto iónico preferente es el acetato de sodio trihidratado.
5 La aminación reductora se realiza en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes. El disolvente puede ser un disolvente polar, por ejemplo, el disolvente polar puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA), n-propanol, t-butanol, n-butanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetona, dimetilformamida (DMF), ácido acético y ácido fórmico. En una realización, adecuadamente, la aminación reductora se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente -10 ºC a
10 aproximadamente 30 ºC.
En una realización, la aminación reductora se realiza a una temperatura inferior a 10 ºC, adecuadamente, inferior a 5 ºC.
15 Normalmente, la aminación reductora se realiza en presencia de un agente reductor. El agente reductor puede seleccionarse de entre borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de potasio y cianoborohidruro de potasio.
En un modo de realización alternativo, se puede preparar el compuesto (II) por aminación reductora de 4-metoxi fenil
20 acetona con una amina de fórmula (VIII); en presencia de un catalizador hidrogenante bajo presión de hidrógeno en un disolvente o una mezcla de disolventes. En otras palabras, la aminación reductora se realiza en condiciones de hidrogenación catalítica.
En una realización, R1 es bencilo o 1-feniletilo y el compuesto de fórmula (VIII) se denomina (VIIIa) o (VIIIb), 25 respectivamente.
imagen8
Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso del compuesto bencilado de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) reduce al 30 mínimo la formación de la impureza dimérica y el regioisómero. El compuesto (VIIIb) puede estar en forma del enantiómero (R) o del (S). Preferentemente, el compuesto (VIIIb) está en forma del enantiómero (R).
En una realización, los compuestos (II) y (VIIIb) son ópticamente puros.
35 A lo largo de la presente memoria descriptiva "ópticamente puro" quiere decir que tiene un exceso enantiomérico mayor del 97 %. Preferentemente, mayor del 98 %, lo más preferentemente, mayor del 99 %.
El compuesto (II) se representa anteriormente en forma del isómero (R). El isómero (S) también se puede preparar con las condiciones de aminación reductora modificadas con el fin de producir el isómero (S), modificación que 40 forma parte de las capacidades del experto en la técnica.
En una realización, se combina una sal sustancialmente pura desde el punto de vista enantiomérico del compuesto de fórmula (II) con al menos un equivalente de una base para producir una base libre. La base se selecciona entre una base orgánica o una inorgánica, preferentemente, hidróxido de sodio.
45 En una realización, R1 es arilalquilo sustituido, más preferentemente, 1-feniletilo. Cuando R1 es 1-feniletilo, el compuesto (VIII) tiene la fórmula específica (VIIIb). El enantiómero (R) del compuesto (II) se prepara por la reacción de 4-metoxifenil acetona con el enantiómero (R) de 1-feniletil amina. De forma alternativa, el enantiómero (S) del compuesto (II) se prepara por la reacción de 4-metoxifenil acetona con el enantiómero (S) de 1-feniletil amina.
50
imagen9
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En una realización, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol o una sal de adición de ácidos del mismo, procedimiento que comprende preparar el enantiómero (R) o
(S)
de un compuesto de fórmula (II) según el procedimiento descrito anteriormente y convertir el enantiómero (R) o
(S)
del compuesto de fórmula (II) en el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol y, opcionalmente,
5 convertir el formoterol en una sal de adición de ácidos del mismo. La conversión puede comprender cualquiera de los procedimientos descritos a continuación.
La presente divulgación proporciona también el compuesto (II) preparado según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
10 En una realización, se puede usar el compuesto de fórmula (II) preparado según el procedimiento descrito anteriormente en el procedimiento para preparar el compuesto (IV) como se describe a continuación.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para preparar el enantiómero (R) o
15 (S) de un compuesto de fórmula (IV), procedimiento que comprende condensar el enantiómero (R) o (S) de una amina de fórmula (II) o una sal de adición de ácidos del mismo con una α-halocetona de fórmula (III) para obtener el enantiómero (R) o (S) del compuesto de fórmula (IV)
imagen10
20 en la que R1 y R2 son independientemente arilalquilo opcionalmente sustituido y Hal representa cloro o bromo.
En una realización, el compuesto (II) está en forma del enantiómero (R) y el compuesto (IV) está en forma del enantiómero (R).
25 R1 y R2 funcionan como grupos protectores. Si R1 y/o R2 son arilalquilo sustituido, pueden comprender uno o más sustituyentes, ninguno de los cuales interfiere con la función de los grupos R1 y/o R2 como grupos protectores. El/los sustituyente(s) pueden estar en el componente de arilo y/o en el componente de alquilo. En una realización, el sustituyente está en el componente de alquilo y es un alquilo C1-3, preferentemente metilo.
30 R1 y R2 son independientemente un arilalquilo opcionalmente sustituido, lo que significa que el grupo alquilo está unido covalentemente al grupo arilo y al nitrógeno del resto amino (en el caso de R1) y al oxígeno del resto hidroxilo (en el caso de R2). Preferentemente, el componente de arilo es un arilo C6-10. Preferentemente, el componente de alquilo es un alquilo C1-6, más preferentemente, metilo o etilo.
35 En una realización, R1 es arilalquilo. El grupo arilalquilo puede estar sustituido. En una realización, el grupo arilalquilo es aril C6-10-alquilo (C1-6). En una realización, el arilo es fenilo. En otra realización, el alquilo es un alquilo de C1 a C6, preferentemente, un alquilo de C1 a C3, más preferentemente, metilo o etilo. Preferentemente, el arilalquilo es bencilo o bencilo sustituido (en el que el componente de metilo está sustituido) tal como 1-feniletilo. Lo
40 más preferentemente, el arilalquilo es bencilo. Preferentemente, R2 es bencilo. Adecuadamente, tanto R1 como R2 son bencilo.
Preferentemente, Hal es bromo.
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En una realización, la condensación se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA), t-butanol, metil isobutilcetona, acetona, metil etil cetona, n-butanona, tolueno, alcohol t-amílico, acetonitrilo, diglima, tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), xileno y fosforamida de hexametilo (HMPA).
5 En una realización, la etapa de condensación se realiza en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o diisopropil etilamina.
En una realización, la etapa de condensación se realiza a una temperatura inferior a 50 ºC, adecuadamente, inferior 10 a30ºC.
Opcionalmente, se puede usar un catalizador, tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio, bromuro de tetrabutilamonio, éter 18-corona-6, sulfato de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio, preferentemente, yoduro de potasio, para aumentar la velocidad de la reacción.
15 En una realización, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol o una sal de adición de ácidos del mismo, procedimiento que comprende preparar el enantiómero (R) o
(S)
de un compuesto de fórmula (IV) según el procedimiento descrito anteriormente y convertir el enantiómero (R) o
(S)
del compuesto de fórmula (IV) en el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol y, opcionalmente,
20 convertir el formoterol en una sal de adición de ácidos del mismo. La conversión puede comprender cualquiera de los procedimientos descritos a continuación.
La presente divulgación proporciona también el compuesto (IV) preparado según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
25 Se puede usar el compuesto de fórmula (IV) preparado según el procedimiento descrito anteriormente en el procedimiento para preparar el compuesto (V) como se describe a continuación.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero 30 (R,R), (S,R), (R,S) o (S,S) de un compuesto de fórmula (V), procedimiento que comprende la reducción quiral de un compuesto de fórmula (IV).
imagen11
35 El compuesto (IV) tiene un centro quiral, pero el compuesto (V) tiene dos centros quirales. Por tanto, el otro centro quiral del compuesto (V) se debe generar por reducción selectiva del compuesto (IV). En los procedimientos de la técnica anterior no se divulga la reducción selectiva de uno de los dos centros quirales. El procedimiento de la presente invención logra esta reducción selectiva y, por lo tanto, es ventajoso.
40 En una realización, el compuesto (IV) está en forma del enantiómero (R) y el compuesto (V) está en forma del diastereómero (R,R).
R1 y R2 funcionan como grupos protectores. Si R1 y/o R2 son arilalquilo sustituido, pueden comprender uno o más sustituyentes, ninguno de los cuales interfiere con la función de los grupos R1 y/o R2 como grupos protectores. El/los
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sustituyente(s) pueden estar en el componente de arilo y/o en el componente de alquilo. En una realización, el sustituyente está en el componente de alquilo y es un alquilo C1-3, preferentemente metilo.
R1 y R2 son independientemente un arilalquilo opcionalmente sustituido, lo que significa que el grupo alquilo está
5 unido covalentemente al grupo arilo y al nitrógeno del resto amino (en el caso de R1) y al oxígeno del resto hidroxilo (en el caso de R2). Preferentemente, el componente de arilo es un arilo C6-10. Preferentemente, el componente de alquilo es un alquilo C1-6, más preferentemente, metilo o etilo.
En una realización, R1 es arilalquilo. El grupo arilalquilo puede estar sustituido. En una realización, el grupo
10 arilalquilo es aril C6-10-alquilo (C1-6). En una realización, el arilo es fenilo. En otra realización, el alquilo es un alquilo de C1 a C6, preferentemente, un alquilo de C1 a C3, más preferentemente, metilo o etilo. Preferentemente, el arilalquilo es bencilo o bencilo sustituido (en el que el componente de metilo está sustituido) tal como 1-feniletilo. Lo más preferentemente, el arilalquilo es bencilo. Preferentemente, R2 es bencilo. Adecuadamente, tanto R1 como R2 son bencilo.
15 El compuesto de fórmula (IV) se somete a reducción quiral con un agente reductor quiral seleccionado del grupo que consiste en (-)-DIP-cloruro, β-isopinocanfinil-9BBN(R-Alpine-borano), un complejo quiral de β-oxoaldiminatocobalto (II), un complejo de dioxazaluminio (derivado de ésteres de aminoácido, LiAlH4 y metilsulfuro de borano), dihidrooxazaborinos y un agente reductor de boranos en presencia de una cantidad catalítica de un único
20 enantiómero de un reactivo de oxazaborolidina derivado de un catalizador de oxazaborolidina quiral.
En una realización, el agente reductor de borano es BH3, THF o sulfuro de borano-metilo.
En una realización, el catalizador de oxazaborolidina quiral se selecciona del grupo que consiste en cis-(1R,2S)
25 aminoindanol, R-difenil prolinol, R-metil oxazaborolidina (derivado de R-difenil prolinol, trimetilboroxina y ácido metil borónico) y ácido (R)-indolino-2-carboxílico no sustituido en α. El catalizador de oxazaborolidina se puede generar in situ a partir de cis-(1R,2S)-aminoindanol y dos equivalentes de sulfuro de borano-metilo. Preferentemente, el catalizador de oxazaborolidina está presente en una cantidad que va desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 10 % por mol de cetona (IV).
30 La reducción es muy enantioselectiva (normalmente, se forma un solo isómero con un exceso enantiomérico mayor del 98 %, incluso cuando se usa una cantidad menor del catalizador).
El compuesto (IV) representado anteriormente está en forma del enantiómero (R). El compuesto (IV) para su uso en 35 el procedimiento también puede estar en forma del enantiómero (S).
El compuesto (V) representado anteriormente está en forma del diastereómero (R,R). Los otros diastereómeros del compuesto (V) se podrían preparar por reacción del enantiómero apropiado del compuesto (II) con la α-halocetona de fórmula (III) en condiciones de reducción quiral apropiadas siguiendo el protocolo de síntesis dado para el
40 diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (V). El experto en la técnica sabrá qué enantiómero del compuesto
(II) y qué agente reductor quiral deberían usarse para preparar los diferentes diastereómeros del compuesto (V).
En una realización, el compuesto de fórmula (IV) para su uso en el procedimiento de preparación del compuesto (V) se prepara según el procedimiento descrito anteriormente.
45 La presente divulgación proporciona también el compuesto (V) preparado según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
En una realización, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de
50 formoterol o una sal de adición de ácidos del mismo, procedimiento que comprende preparar el compuesto de fórmula (V) según el procedimiento descrito anteriormente y convertir el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de un compuesto de fórmula (V) en el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol y, opcionalmente, convertir el formoterol en una sal de adición de ácidos del mismo. La conversión puede implicar cualquiera de los procedimientos descritos a continuación.
55 Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de un compuesto de fórmula (VI), procedimiento que comprende reducir el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (V) para producir el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto de fórmula (VI);
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El procedimiento de la presente invención es ventajoso, ya que se mantiene la configuración del compuesto (V).
5 En una realización, se reduce el diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (V) para obtener el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (VI).
R1 y R2 funcionan como grupos protectores. Si R1 y/o R2 son arilalquilo sustituido, pueden comprender uno o más sustituyentes, ninguno de los cuales interfiere con la función de los grupos R1 y/o R2 como grupos protectores. El/los
10 sustituyente(s) pueden estar en el componente de arilo y/o en el componente de alquilo. En una realización, el sustituyente está en el componente de alquilo y es un alquilo C1-3, preferentemente metilo.
R1 y R2 son independientemente un arilalquilo opcionalmente sustituido, lo que significa que el grupo alquilo está unido covalentemente al grupo arilo y al nitrógeno del resto amino (en el caso de R1) y al oxígeno del resto hidroxilo
15 (en el caso de R2). Preferentemente, el componente de arilo es un arilo C6-10. Preferentemente, el componente de alquilo es un alquilo C1-6, más preferentemente, metilo o etilo.
En una realización, R1 es arilalquilo. El grupo arilalquilo puede estar sustituido. En una realización, el grupo arilalquilo es aril C6-10-alquilo (C1-6). En una realización, el arilo es fenilo. En otra realización, el alquilo es un alquilo
20 de C1 a C6, preferentemente, un alquilo de C1 a C3, más preferentemente, metilo o etilo. Preferentemente, el arilalquilo es bencilo o bencilo sustituido (en el que el componente de metilo está sustituido) tal como 1-feniletilo. Lo más preferentemente, el arilalquilo es bencilo. Preferentemente, R2 es bencilo. Adecuadamente, tanto R1 como R2 son bencilo.
25 La reducción es una reducción del grupo nitro. La reducción es enantioméricamente selectiva. En una realización, la reducción del nitro se realiza con un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de transferencia de hidrógeno y se mantiene la configuración.
Adecuadamente, el compuesto donador de hidrógeno es una hidrazina hidratada.
30 Adecuadamente, el catalizador de transferencia de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste en FeCl3.6H2Ocarbón activado, hidróxido de óxido de Fe (III), óxido de Fe (III), Zn-C, Fe-C, Pd-C, Pt-C, Ni Raney, grafito y arcillas.
En una realización, el compuesto nitro se reduce con hidrazina hidratada sobre un soporte de material sólido, tal
35 como alúmina, gel de sílice y arcilla. Este procedimiento proporciona un tiempo de reacción reducido, un procedimiento de tratamiento más sencillo y una selectividad y reactividad potenciadas sin racemización.
En una realización, la reducción se realiza en dioxano o disolventes alcohólicos a reflujo.
40 En un modo de realización alternativo, se reduce el grupo nitro al grupo amino con formiato de amonio, para lo que se usa un catalizador de hidrogenación en presencia de un disolvente inerte. Adecuadamente, el disolvente inerte se selecciona de entre un disolvente alcohólico, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol, o un disolvente polar aprótico, tal como acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO o THF.
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En otra realización alternativa más, se reduce el grupo nitro al grupo amino por hidrogenación catalítica heterogénea en presencia de un catalizador de metal noble, tal como PtO2 o Pt/C. Adecuadamente, el catalizador de hidrogenación incluye catalizadores de metales nobles, tales como paladio, rutenio o rodio sobre un soporte de carbón, arcilla, sílice o alúmina. En esta realización, adecuadamente, la reducción se realiza a una temperatura que
5 varía desde aproximadamente 25 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.
En una realización, el compuesto de fórmula (V) para su uso en el procedimiento de preparación del compuesto (VI) se prepara según el procedimiento descrito anteriormente.
10 La presente divulgación proporciona también el compuesto (VI) preparado según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
En una realización, se proporciona un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol o una sal de adición de ácidos del mismo, procedimiento que comprende preparar el compuesto de
15 fórmula (VI) según el procedimiento descrito anteriormente y convertir el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de un compuesto de fórmula (VI) en el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol y, opcionalmente, convertir el formoterol en una sal de adición de ácidos del mismo. La conversión puede implicar cualquiera de los procedimientos descritos a continuación.
20 En una realización, la conversión del compuesto (VI) comprende formilar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VI) para producir el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VII);
imagen13
25 opcionalmente, hacer reaccionar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VII) con un ácido para formar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de un compuesto de fórmula (VIIa) y, opcionalmente, aislar el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VIIa);
imagen14
30
en el que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y HA es un ácido de fórmula H+A -, en la que A -es un anión; y desproteger el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VII) o el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) del compuesto (VIla) para obtener el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol.
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El compuesto (I) representado anteriormente está en forma del diastereómero (R,R). Los otros diastereómeros del compuesto (I) se podrían preparar con el diastereómero apropiado del compuesto (V) como material de partida.
En el compuesto (VIIa), el anión A-corresponde al ácido usado para formar la sal de adición de ácidos. 5 Opcionalmente, el ácido es un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico o ácido tartárico; o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
En una realización, se aísla el diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VII) en forma de su sal de adición de ácidos como el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (VIIa).
10 En una realización, se convierte el diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VII) o (VIIa) en el correspondiente diastereómero (R,R) de formoterol. Adecuadamente, la conversión comprende la desprotección de los grupos NR1 y OR2 con un reactivo de desprotección adecuado. Como bien sabe el experto en la técnica, el reactivo de desprotección depende de la naturaleza del grupo protector.
15 Cuando R1 y R2 son un grupo bencílico, la desprotección puede comprender la hidrogenólisis del compuesto de fórmula (VII) o (VIIa) en presencia de un catalizador de metal noble e hidrógeno gaseoso.
La presente divulgación proporciona también el diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol o una sal de 20 adición de ácidos del mismo preparado según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
El formoterol o los enantiómeros y la sales de adición de los mismos preparados de este modo se pueden formular con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para proporcionar una composición farmacéutica. Tales excipientes y composiciones son bien conocidos por los expertos en la técnica.
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Descripción detallada de la invención
En una realización preferente de la presente invención, se proporciona una síntesis mejorada del diastereómero (R,R), (S,S), (R,S) o (S,R) de formoterol o una sal de adición de ácidos del mismo, como se representa a 30 continuación en el esquema de reacción 1.
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Los compuestos (I), (V), (VI) y (VII) se representan anteriormente en forma del diastereómero (R,R). Los compuestos
(II)
y (IV) se representan anteriormente en forma del enantiómero (R). Se entenderá que la presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los diastereómeros (S,S), (R,S) y (S,R) de los compuestos (I), (V),
(VI)
y (VII), y a procedimientos para preparar el isómero (S) de los compuestos (II) y (IV).
5 En consecuencia, en una realización preferente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de (R,R)-formoterol (también conocido como arformoterol) de fórmula I o una sal de adición de ácidos del mismo, que comprende las etapas siguientes.
10 Aminación reductora de 4-metoxifenil acetona con una amina de fórmula (VIII)
imagen16
en la que R1 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un 15 compuesto de fórmula (II) o una sal de adición de ácidos del mismo.
En una realización, R1 es bencilo y el compuesto VIII tiene la fórmula (VIIIa). En otra realización, R1 es 1-feniletilo y el compuesto VIII tiene la fórmula (VIIIb).
imagen17
20
Cuando se somete el compuesto (VIIIa) a aminación reductora con 4-metoxifenil acetona, se produce el compuesto
(II) en forma racémica y el procedimiento comprende además resolver el compuesto racémico (II) con un agente reductor y producir el compuesto (II) ópticamente puro. Preferentemente, el agente de resolución es un ácido quiral y 25 la reacción del compuesto racémico (II) con el ácido produce una sal resuelta del compuesto (II) que se convierte después en el compuesto (II) ópticamente puro, por ejemplo, por reacción con una base. Preferentemente, el enantiómero (R) del compuesto (II) en el que R1 es bencilo, se prepara por aminación reductora con 4-metoxifenil acetona, reacción del compuesto racémico (II) con ácido L-mandélico en un disolvente alcohólico, tal como metanol, para obtener la sal de L-mandelato del enantiómero (R) del compuesto (II), y conversión de la sal en la forma de
30 base libre del enantiómero (R) del compuesto (II).
Cuando se somete el compuesto (VIIIb) a aminación reductora con 4-metoxifenil acetona, se produce el compuesto
(II) en forma ópticamente pura, por lo que no es necesaria una etapa de resolución.
35 Preferentemente, la aminación reductora se realiza a presión atmosférica normal. Se usa un compuesto iónico en un disolvente orgánico o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos.
De forma alternativa, la aminación reductora puede realizarse en hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado y un disolvente adecuado. La etapa de preparar el compuesto (II) a partir del 40 compuesto (VIII) y 4-metoxifenil acetona forma otro aspecto de la presente divulgación.
Se condensa el enantiómero (R) del compuesto (II) o una sal de adición de ácidos del mismo con una α-halocetona de fórmula (III)
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para obtener un compuesto de fórmula (IV);
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en la que: R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; y el enantiómero (R) del compuesto (IV) se reduce quiralmente para formar el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula V;
imagen20
10
en la que: R1 y R2 son como se ha definido anteriormente.
15
Se reduce el diastereómero (R,R) del compuesto V para formar el correspondiente diastereómero (R,R) de fórmula VI con un compuesto domador de hidrógeno.
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Se formila el diastereómero (R,R) del compuesto (VI) en presencia de de un agente formilante adecuado para obtener el correspondiente diastereómero (R,R) del compuesto (VII)
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en el que: R1 y R2 son como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, se convierte el diastereómero (R,R) del compuesto (VII) en una sal del mismo de fórmula (VIIa)
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en la que: R1, R2 y HA son como se ha definido anteriormente.
10 Se desprotege el diastereómero (R,R) del compuesto (VII) en condiciones de desprotección adecuadas para obtener el diastereómero (R,R) de formoterol correspondiente (arformoterol) de fórmula I.
Opcionalmente, se convierte el arformoterol de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 Normalmente, la aminación reductora se realiza en un disolvente, tal como metanol, etanol, IPA, n-propanol, tbutanol, n-butanol, acetonitrilo, THF, DMSO, acetona, DMF, ácido acético, ácido fórmico o una mezcla de los mismos. Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura que varía desde aproximadamente -10 ºC hasta aproximadamente 30 ºC, preferentemente, desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 ºC. El agente
20 reductor adecuado usado puede seleccionarse de entre borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de potasio y cianoborohidruro de potasio.
Los compuestos iónicos se pueden seleccionar del grupo que consiste en acetato de amonio, cloruro de amonio, hidróxido de amonio, citrato de amonio, tartrato de amonio, fosfato de calcio, citrato, fosfato, fosfato de potasio,
25 acetato de potasio, cloruro de potasio, citrato de potasio, acetato de sodio trihidratado, cloruro de sodio, formiato de trietilamonio, formiato de piridinio, perclorato de sodio y formiato trietilamonio. El compuesto iónico se puede usar solo o en combinación con otros compuestos iónicos conocidos por el experto en la técnica. Un compuesto iónico preferente es el acetato de sodio trihidratado. El acetato de sodio trihidratado se añade para mantener el pH de la mezcla de reacción, lo que aumenta la velocidad de la reacción y reduce la formación de impurezas.
30 Más en particular, el compuesto de fórmula (VIII), en la que R1 es bencilo o 1-feniletilo, se puede someter a aminación reductora con 4-metoxifenil acetona para dar el correspondiente compuesto de fórmula (II).
De forma alternativa, la aminación reductora puede realizarse con hidrógeno en presencia de de un catalizador de
35 hidrogenación. Se puede seleccionar un catalizador de hidrogenación típico de entre níquel Raney, paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, platino, platino sobre carbón activado y complejos de trifenilfosfina y Rh(I) y Ru(II). El disolvente usado puede seleccionarse de entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, THF, tolueno y mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía desde aproximadamente 25 ºC hasta aproximadamente 70 ºC, preferentemente, desde aproximadamente 40
40 hasta aproximadamente 60 ºC, más preferentemente, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 55 ºC.
Cuando R1 es bencilo, el compuesto de fórmula (II) se puede resolver adicionalmente con un agente de resolución adecuado, tal como ácido mandélico para obtener el enantiómero (R) del compuesto (II). La reacción puede realizarse en un disolvente alcohólico, tal como metanol a una temperatura adecuada.
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El compuesto (II) se puede aislar en forma de su sal de adición de ácidos, tal como clorhidrato, mandelato, fumarato, tartrato.
Normalmente, se condensa el compuesto (II) ópticamente puro como una base libre o una sal de adición de ácidos
5 del mismo, preferentemente una base, con el compuesto de fórmula (III) en un disolvente tal como metanol, metanol, IPA, t-butanol, acetona, metil isobutilcetona, 2-butanona, acetato de etilo, tolueno, alcohol t-amílico, acetonitrilo, diglima, DMSO, xileno o fosforamida de hexametilo (HMPA) o THF. La reacción puede realizarse a una temperatura desde el enfriamiento hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, con enfriamiento. Además, opcionalmente, esta reacción puede realizarse en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como
10 trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o diisopropiletilamina para acelerar la reacción. En una realización, se usa una base inorgánica. Opcionalmente, se puede usar un catalizador, tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio, bromuro de tetrabutil amonio, éter 18-corona-6, sulfato de tetrabutil amonio o yoduro de tetrabutil amonio, preferentemente, yoduro de potasio, para aumentar la velocidad de la reacción.
15 Más en particular, el compuesto de fórmula (II) ópticamente puro, en el que R1 es bencilo o 1-feniletilo, se puede condensar con el compuesto (III), en el que R2 es bencilo y Hal es bromo, a aproximadamente 20-30 ºC, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IV). El uso del compuesto bencilado de fórmula (II) reduce al mínimo la formación de la impureza dimérica; esto forma un modo de realización preferente de la presente invención.
20 El compuesto III se puede obtener por cualquier procedimiento conocido en la técnica, por ejemplo, el del documento US 3994974.
Además, el compuesto (IV) se somete a reducción quiral con agentes reductores quirales tales como (-)-DIP cloruro, β-isopinocanfinil-9BBN (R-Alpine-borano). La reducción puede realizarse en presencia de aproximadamente un
25 equivalente de un agente reductor de borano, tal como BH3.THF o sulfuro de borano-metilo, y en presencia de una cantidad catalítica de un único enantiómero de una oxazaborolidina derivada del catalizador quiral de oxazaborolidina, para obtener un compuesto de fórmula V.
Son ejemplos de catalizadores quirales de oxazaborolidina cis-(1R,2S)-aminoindanol, R-difenil prolinol, R-metil
30 oxazaborolideno (derivado de R-difenil prolinol, trimetilboroxina y ácido metil borónico), ácido (R)-indolino-2carboxílico no sustituido en α, etc.
El compuesto V se puede reducir a la amina correspondiente de fórmula VI con un compuesto donador de hidrógeno, preferentemente una hidrazina hidratada, en presencia de catalizadores de transferencia de hidrógeno. 35 Son catalizadores de transferencia de hidrógeno adecuados FeCl3·6H2O-carbón activado, hidróxido de óxido de Fe
(III) u óxido de Fe (III), Zn-C, Fe-C, Pd-C, Pt-C, Ni Raney, grafito y arcillas. El compuesto nitro se reduce con hidrazina hidratada sobre un soporte de materiales sólidos tales como alúmina, gel de sílice y arcilla, que proporciona un tiempo de reacción reducido, un procedimiento de tratamiento más sencillo y una selectividad y reactividad potenciadas sin racemización. Los disolventes usados para el procedimiento se seleccionan de entre
40 disolventes alcohólicos o dioxano.
De forma alternativa, los compuestos nitro se pueden reducir a aminas manteniendo la estereoconfiguración con el uso de formiato de amonio como reactivo de transferencia de hidrógeno usando un catalizador de de hidrogenación en presencia de un disolvente inerte. El disolvente inerte adecuado empleado puede seleccionarse de entre
45 disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, butanol, o disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo, DMF, DMSO, THF. Adecuadamente, el catalizador de hidrogenación incluye catalizadores de metales nobles, tales como paladio, platino, rutenio o rodio sobre un soporte de carbono, arcilla, sílice o alúmina. Adecuadamente, la reducción se realiza a una temperatura que varía desde aproximadamente 25 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.
50 De forma alternativa, el grupo nitro se puede reducir selectivamente al grupo amino por hidrogenación catalítica heterogénea en presencia de un catalizador de metal noble, tal como PtO2 o Pt/C en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, tolueno, disolventes alcohólicos o una mezcla de los mismos. La reducción se realiza a una temperatura inferior a 60 ºC; preferentemente, inferior a 40 ºC, lo más preferentemente, inferior a 30 ºC.
55 La anilina de fórmula VI se formila con ácido fórmico o ácido fórmico/anhídrido acético sin racemización. En el procedimiento de la presente invención, se usa la mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético. La formilación se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico inerte o de una mezcla de disolventes seleccionados de entre hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y cloruro de etileno, hidrocarburos
60 aromáticos, tales como tolueno y xileno, éteres, acetato de etilo o en ausencia del disolvente. Preferentemente, la reacción se realiza en una mezcla de tolueno-THF a una temperatura entre el enfriamiento y el calentamiento, preferentemente a 20-30 ºC.
El compuesto VII se puede aislar en forma de su sal de adición de ácidos como un compuesto de fórmula VIla. 65
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Normalmente, cuando R1 es bencilo o bencilo sustituido, un procedimiento preferente para la desprotección de la fórmula VII al arformoterol de fórmula I es la reducción catalítica con catalizadores tales como paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, platino, platino sobre carbón activado y níquel Raney. El disolvente usado puede seleccionarse de entre acetato de alquilo, alquilaminas inferiores, alcoholes,
5 hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, heterociclos, éteres dialquílicos, un ácido, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, líquidos iónicos, disolventes halogenados y mezclas de los mismos.
El procedimiento de la presente invención puede comprender además: convertir el arformoterol de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido piválico, y sales orgánicas, tales como ácido fumárico, ácido tartárico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, preferentemente, ácido fumárico y ácido tartárico.
15 El arformoterol obtenido por el procedimiento de la presente invención no tiene otros diastereómeros.
Los otros diastereómeros de formoterol se pueden preparar mediante la reacción del enantiómero apropiado siguiendo el protocolo de síntesis dado anteriormente para el arformoterol.
En relación con la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende arformoterol
o sales de adición de ácidos del mismo como se ha descrito anteriormente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En relación con la presente divulgación, se proporciona el uso en medicina de arformoterol o sales de adición de 25 ácidos del mismo como se ha descrito anteriormente.
En relación con la presente divulgación, se proporciona el uso de arformoterol o sales de adición de ácidos del mismo como se ha descrito anteriormente en el tratamiento del asma o la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
En relación con la presente divulgación, se proporcionar el uso de arformoterol o sales de adición de ácidos del mismo como se ha descrito anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma o la EPOC.
35 En relación con la presente divulgación, se proporciona un procedimiento de tratamiento del asma y la EPOC que comprende administrar a un paciente que lo necesita arformoterol o sales de adición de ácidos del mismo como se ha descrito anteriormente.
A continuación se ilustrará adicionalmente la invención con los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Etapa 1. Preparación de clorhidrato de (R)-N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)amina
45 Preparación-1
Se cargaron 4-metoxi fenil acetona (50 kg, 0,305 M) y acetato de sodio trihidratado (62 kg, 0,455 M) en el reactor que contenía ácido acético (170 kg) y metanol (160 l). Se enfrió la masa de reacción hasta 0-5 ºC. Se añadió lentamente bencilamina (36 kg, 0,336 M) al reactor manteniendo la temperatura entre 0 y 5 ºC. Después de agitarla durante dos horas a 0-5 ºC, se trató la masa de reacción con borohidruro de sodio (25 kg, 0,657 M) manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC y se agitó durante 2 horas más. Se diluyó la masa de reacción con agua (500 l) y se trató con una solución de hidróxido de sodio (70 kg de hidróxido de sodio en 150 l de agua) por debajo de 30 ºC. Se extrajo la masa de reacción con cloruro de metileno dos veces (200 l), se lavó con agua y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo (200 l), se enfrió a 10-15 ºC y se ajustó el pH de la masa
55 de reacción a 1-2 con IPA+HCl. Se aislaron los sólidos por filtración, se secaron para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de clorhidrato. (50 kg, 56,5 %)
Preparación-2 (ejemplo de referencia)
Se introdujeron en un autoclave 4-metoxi fenil acetona (200 g, 1,219 mol), bencilamina (124 g, 1,158 mol), níquel Raney (30 g) y metanol (1,4 l). Se hidrogenó la masa de reacción con la aplicación de 10 kg de presión de hidrógeno a 65-70 ºC durante 6-8 h. Se enfrió la masa de reacción hasta 25-30 ºC. Se retiró el catalizador por filtración y se acidificó el filtrado transparente con IPA-HCl. Se concentró la masa de reacción a presión reducida por debajo de 50 ºC. Se cargó acetato de etilo (1,2 l) y se siguió con la destilación para obtener un residuo. Se agitó el residuo con 65 acetato de etilo (0,4 l) durante 30 min a 50 ºC y después durante 2 horas a 25-30 ºC. Se aislaron los sólidos por filtración, se lavaron con acetato de etilo (0,2 l) y se secaron para proporcionar el compuesto del título en forma de
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una sal de clorhidrato. (220 g, 62 %)
Etapa 2. Preparación de mandalato de (R)-N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)amina
5 Se trató la sal de clorhidrato (50 kg) con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. Se extrajo la masa de reacción con diclorometano, se lavó con agua y se evaporó el extracto orgánico. Se disolvió el residuo obtenido en metanol (500 l). Se cargó ácido L-mandélico (26,16 kg, 0,172 M) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la solución hasta 25-30 ºC, se agitó durante 18-20 horas y se retiró por filtración la sal de mandelato. Tres recristalizaciones en metanol proporcionaron 13,5 kg del compuesto del título con una pureza
10 enantiomérica del 99,9 %.
Ejemplo 2
Preparación de clorhidrato de (R)-N-feniletil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)amina
15 Se preparó el compuesto del título a partir de R-(+)-fenil etilamina (500 g, 4,132 M) con un procedimiento similar al descrito en la preparación 1 del ejemplo 1. Rendimiento: -500 g (45,16 %)
20 Ejemplo 3
Se agitó mandalato de (R)-N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)amina (13,5 kg, 0,033 M) en 67,5 l de agua. Después, se basificó la masa de reacción hasta pH 9-10 con solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % y se extrajo en diclorometano (67,5 l). Se separó el extracto orgánico, se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio y se
25 evaporó.
Preparación de 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifenil etil)amino]acetofenona
Se agitaron 4-benciloxi-3-nitro-α-bromoacetofenona (12,5 kg, 0,0358 M), carbonato de potasio (7,0 kg, 0,050 M),
30 yoduro de potasio (0,75 kg) en acetona (125 l) y (R)-N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifenilmetil)amina (8,5 kg, 0,0334 M) durante 3 horas a 25-30 ºC. Se retiraron las sustancias insolubles por filtración. Se evaporó el filtrado transparente y se repartió el residuo entre diclorometano (7,5 l) y agua (7,50 l). Se separó el extracto orgánico, se lavó con agua y se evaporó hasta obtener el compuesto del título.
35 Ejemplo 4
Preparación de alcohol 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)aminometil]bencílico
Se cargaron tetrahidrofurano (500 ml) y R-metiloxazaborolidina (42 ml) en un reactor. Se enfrió la masa de reacción
40 hasta -10 ºC. Se añadió lentamente complejo de borano-sulfuro de dimetilo (110 ml). Se añadió lentamente una solución de 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)amino]acetofenona (100 g, 0,19 M) en 500 ml de THF a la masa de reacción a de -10 a -5 ºC. Se agitó la masa de reacción durante 1,5 horas más y se trató con HCl acuoso al 2 % (500 ml). Se extrajo la masa de reacción con 1,0 litro de tolueno, se lavó con agua y se concentró el filtrado transparente a presión reducida por debajo de 40 ºC para proporcionar el compuesto del título (95 g, %).
45
Ejemplo 5
Preparación de alcohol 3-amino-4-benciloxi-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifenil etil)aminometil]bencílico
50 i) Con hidrazina hidratada (a presión atmosférica normal)
Se mezclaron alcohol 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)aminometil]bencílico (100 g, 0,19 M), hidrazina hidratada (50 g, 1,56 M), alúmina neutra (20 g), carbón vegetal (10 g), agua (50 ml) y metanol (500 ml). Se calentó la masa de reacción hasta 50 ºC. Se introdujo lentamente una solución de cloruro férrico (2 g,
55 0,012 M) en 50 ml de metanol a 55-60 ºC. Se filtró la masa de reacción sobre Hyflo y se evaporó el filtrado transparente. Se disolvió el residuo obtenido en 1,0 l de tolueno, se lavó el extracto orgánico con agua, se evaporó para obtener el compuesto del título. (75 g, 79 %)
ii) Con Pt/C al 5 % (hidrogenación catalítica).
60 Se mezclaron alcohol 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)aminometil]bencílico (165 g, 0,313 M), platino al 5 % sobre carbono (16,5 g) y THF (0,66 l) en un hidrogenador. Se hidrogenó la masa de reacción a 25-30 ºC mediante la aplicación de 2 kg de presión durante 7-10 h. Se retiró el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado transparente. Se disolvió el residuo en tolueno (0,825 l) y se evaporó para proporcionar el
65 compuesto del título. (125 g, 80 %)
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iii) Con formiato de amonio
a) en DMF
5 A una solución de alcohol 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil) aminometil]bencílico (100 g, 0,19 M) en DMF (500 ml) se le añadió Pd/C al 10 %. Se calentó la masa resultante hasta 40 ºC y se añadió formiato de amonio (36 g, 0,57 M) en porciones durante 1 hora. Se calentó la masa de reacción lentamente hasta 70-75 ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta 50 ºC. Se retiró el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado transparente. Se agitó el residuo en agua (500 ml) y se basificó con amoníaco líquido. Se extrajo al masa de
10 reacción en 1,0 l de tolueno, se lavó el extracto orgánico con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el compuesto del título. (80 g, 84,21 %)
b) en SPDS (alcohol especialmente desnaturalizado)
15 A una solución de alcohol 4-benciloxi-3-nitro-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil) aminometil]bencílico (100 g, 0,19 M) en SPDS (1,0 l) se le añadió Pd/C al 10 %. Se calentó la masa resultante hasta 40 ºC y se añadió formiato de amonio (36 g, 0,57 M) en porciones durante 1 hora. Se calentó la masa de reacción lentamente hasta 70 ºC durante 1 hora y después se enfrió hasta 50 ºC. Se retiró el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado transparente. Se agitó el residuo en agua (500 ml) y se basificó con amoníaco líquido. Se extrajo al masa de
20 reacción en 1,0 l de tolueno, se lavó el extracto orgánico con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el compuesto del título. (78 g, 83%)
Ejemplo 6
25 Preparación de alcohol 4-benciloxi-3-formilamino-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxi feniletil)aminometil]bencílico
Se cargaron alcohol 3-amino-4-benciloxi-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p-metoxifeniletil)aminometil]bencílico (100 g, 0,2 M), 0,2 l de tolueno y 0,2 l de THF en un reactor. Se enfrió la masa de reacción hasta 15 ºC y se introdujeron
30 35 ml de ácido fórmico y anhídrido acético 3:2 manteniendo la temperatura por debajo de 20 ºC. Se agitó la masa de reacción a 20-30 ºC durante 1 hora más y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en tolueno (0,65 l) y se basificó con amoníaco líquido. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se concentró a presión reducida por debajo de 35 ºC para proporcionar el compuesto del título. (100 g, 94,66 %)
35 Ejemplo 7
Preparación de arformoterol
Se introdujeron en un autoclave alcohol 4-benciloxi-3-formilamino-α-[N-bencil-N-(1-metil-2-p
40 metoxifeniletil)aminometil]bencílico (120 g, 0,23 M), Pd al 10 %/C (12 g) y alcohol desnaturalizado (0,6 l). Se hidrogenó la masa de reacción mediante la aplicación de 4 kg de presión se hidrógeno a 25-30 ºC durante 3 h. Se retiró el catalizador por filtración y se concentró el filtrado transparente a presión reducida por debajo de 40 ºC para proporcionar el compuesto del título. (63 g, 80 %).
45 Ejemplo 8
Preparación de tartrato de arformoterol
Se agitaron base de arformoterol (60 g, 0,17 M), 480 ml de IPA, 120 ml de tolueno y una solución de ácido L(+)50 tartárico (25,6 g, 0,17 M) en 60 ml de agua destilada a 25-30 ºC durante 2 h y, adicionalmente, a 40°-45 ºC durante 3
h. Se enfrió la masa de reacción hasta 25-30 ºC y se enfrió adicionalmente hasta 20 ºC durante 30 min. Se aisló el sólido obtenido por filtración para proporcionar el compuesto del título. (60 g, 70 %).
Se disolvió la sal de tartrato en IPA-agua al 50 % caliente (0,3 l), se enfrió como antes y se filtró para proporcionar 55 tartrato de arformoterol (30 g, al 50 % p/p) con una pureza enantiomérica mayor del 99 %.
Se apreciará que se puede modificar la invención dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo
    imagen1
    5
    procedimiento que comprende: (i) hacer reaccionar 4-metoxifenil acetona con una amina de fórmula (VIII) en condiciones de aminación reductora para producir un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, en donde no se aísla un intermedio de imina formado durante la aminación reductora y en donde la aminación reductora se realiza 10 en presencia de un compuesto iónico en un disolvente orgánico o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos,
    imagen2
    (ii) condensar el enantiómero (R) del compuesto (II) o la sal de adición de ácidos del mismo con una α-halocetona de 15 fórmula (III) para producir el enantiómero (R) de un compuesto de fórmula (IV)
    imagen3
    (iii) reducir el enantiómero (R) de un compuesto (IV) al diastereómero (R,R) de un compuesto de fórmula (V), en
    20 donde el compuesto (IV) se somete a reducción quiral con un agente reductor quiral seleccionado del grupo que consiste en (-)-DIP-cloruro, β-isopinocanfinil-9BBN(R-Alpine-borano), un complejo quiral de β-oxoaldiminatocobalto (II), un complejo de dioxazaluminio (derivado de ésteres de aminoácido, LiAlH4 y metilsulfuro de borano), dihidrooxazaborinos y un agente reductor de boranos; en presencia de una cantidad catalítica de un único enantiómero de un reactivo de oxazaborolidina derivado de un catalizador de oxazaborolidina quiral,
    25
    20
    imagen4
    y (iv) reducir el diastereómero (R,R) del compuesto (V) al diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VI), en donde la reducción se realiza en presencia de (1) un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un
    5 catalizador de transferencia de hidrógeno o (2) formiato de amonio usando un catalizador de hidrogenación, en donde: R1 y R2 son independientemente arilalquilo opcionalmente sustituido y Hal se selecciona de entre cloro y bromo.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es bencilo y R1 es bencilo o 1-feniletilo. 10
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es bencilo y la aminación reductora produce el compuesto (II) en forma racémica, y el procedimiento comprende además resolver el compuesto racémico (II) con un ácido quiral, preferentemente ácido (S)-mandélico, para formar la correspondiente sal de adición de ácidos del compuesto (II).
    15
  4. 4.
    Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es 1-feniletilo y el compuesto (VIII) es (R)-feniletilamina, y la aminación reductora produce el enantiómero R del compuesto (II).
  5. 5.
    Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la aminación reductora
    20 se realiza en presencia de un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de potasio y cianoborohidruro de potasio, preferentemente, borohidruro de sodio, y el disolvente se selecciona de entre un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, IPA, n-propanol, t-butanol, n-butanol, acetonitrilo, THF, DMSO, acetona, DMF, ácido acético, ácido fórmico o mezclas de los mismos, preferentemente, metanol y ácido acético, un disolvente acuoso o una mezcla de
    25 los mismos.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en acetato de amonio, cloruro de amonio-hidróxido de amonio, citrato de amonio, tartrato de amonio, fosfato de calcio, citrato, fosfato, fosfato de potasio, acetato de potasio, cloruro de potasio, citrato
    30 de potasio, acetato de sodio, cloruro de sodio, formiato de trietilamonio, formiato de piridinio, perclorato de sodio, formiato trietilamonio o una mezcla de los mismos.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de
    compuesto (II) y compuesto (III) en la etapa (ii) oscila entre aproximadamente 1,5:1, con preferencia 35 aproximadamente, 1,1:1.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la condensación de la etapa (ii) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA), t-butanol, metil isobutilcetona, acetona, metil etil cetona, n-butanona, tolueno, alcohol t-amílico,
    40 acetonitrilo, diglima, THF, DMSO, xileno y HMPA; preferentemente, acetona; una base seleccionada de entre trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio y diisopropilamina, y un catalizador seleccionado del grupo que consiste en yoduro de potasio, yoduro de sodio, bromuro de tetrabutil amonio, éter 18-corona-6, sulfato de tetrabutil amonio y yoduro de tetrabutil amonio.
    45 9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente reductor de borano es BH3,THF o sulfuro de borano-metilo y en el que el catalizador quiral de oxazaborolidina se selecciona del grupo que consiste en cis-(1R,2S)-aminoindanol, R-difenil prolinol, R-metil oxazaborolidina (derivado de R-difenil prolinol, trimetilboroxina y ácido metil borónico) y ácido (R)-indolino-2-carboxílico no sustituido en α, preferentemente, R-metil oxazaborolidina.
    50
  9. 10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reducción de la etapa (iv) se realiza con un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de transferencia de hidrógeno FeCl3.6H2O-carbón activado y el compuesto donador de hidrógeno es una hidrazina hidratada, en donde la reducción se realiza en un disolvente seleccionado de entre un alcohol o dioxano.
    55
  10. 11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de reducción
    21
    (iv) se realiza con un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un catalizador de transferencia de hidrógeno, y el catalizador de transferencia de hidrógeno está sobre un soporte de materiales sólidos seleccionados de entre alúmina, gel de sílice o arcilla.
    5 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la reducción de la etapa
    (iv) se realiza con formiato de amonio usando un catalizador de hidrogenación, y el catalizador de hidrogenación se selecciona de entre paladio, platino, rutenio o rodio soportados sobre carbón, arcilla, sílice o alúmina; en presencia de un disolvente inerte seleccionado de entre metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol, acetonitrilo, DMF, DMSO o THF.
    10
  11. 13. Un procedimiento para preparar el diastereómero (R,R) de fomoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende preparar el diastereómero (R,R) del compuesto (VI) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, convertir el diastereómero (R,R) del compuesto de fórmula (VI) en el diastereómero (R,R) de fomoterol y, opcionalmente, convertir el diastereómero (R,R) de fomoterol en una sal
    15 farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la conversión comprende formilar el diastereómero (R,R) del compuesto (VI) con ácido fórmico y anhídrido acético para producir el diastereómero (R,R) del compuesto (VII)
    20
    imagen5
    en el que se aísla el compuesto (VII) en forma de una sal de adición de ácidos del mismo como un compuesto de fórmula (VIIa)
    imagen6
    en la que R1 y R2 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y A -es un anión.
    30 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el procedimiento comprende además convertir el diastereómero (R,R) del compuesto (VII) en el diastereómero (R,R) correspondiente de formoterol (I); en donde la conversión comprende desproteger los grupos NR1 y OR2 por hidrogenólisis del compuesto de fórmula (VII) con hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de metal noble seleccionado del grupo que consiste en paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, platino, platino sobre carbón activado y
    35 níquel Raney; en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de alquilo, una alquilamina de C1 a C6, un alcohol, un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un heterociclo, un éter dialquílico, un ácido, una mezcla de agua y un disolvente miscible en agua, un líquido iónico, un disolvente halogenado y mezclas de los mismos, preferentemente, un alcohol desnaturalizado.
    40 16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el formoterol se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente, la sal tartrato del mismo.
    22
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