ES2539964T3 - Procedimiento novedoso - Google Patents

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Chun-Wa Chung
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GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

Un procedimiento de identificación de compuestos con un peso molecular en el intervalo de 100 a 750 que inhiben la unión del primer y/o segundo bromodominios de BRD-2 a 4 humanos a restos de lisina acetilados de sus proteínas fisiológicas asociadas que comprende seleccionar aquellos compuestos que pueden: a) formar una interacción de tipo enlace de hidrógeno en la que el compuesto acepta un enlace de hidrógeno procedente del grupo NH2 de la cadena secundaria del resto asparagina que se encuentra en:**Fórmula** b) acepta un enlace de hidrógeno mediado por agua en el que el compuesto acepta un enlace de hidrógeno que procede de una molécula de agua que está a su vez unida mediante un enlace de hidrógeno al hidroxilo de la cadena secundaria del resto tirosina que se encuentra en**Fórmula** c) que también pueden formar una interacción de Van der Waals con una región de unión lipófila de una bolsa de unión de tal manera que uno o más átomos pesados de dichos compuestos se encuentran a una distancia de 5A de cualquiera de los átomos pesados de los siguientes restos del bromodominio que definen la bolsa de unión:**Fórmula**

Description

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b) acepta un enlace de hidrógeno mediado por agua en el que el compuesto acepta un enlace de hidrógeno que procede de una molécula de agua que está a su vez unida mediante un enlace de hidrógeno al hidroxilo de la cadena secundaria del resto tirosina que se encuentra en
BD1 de BRD-2
BD2 de BRD-2 BD1 de BRD-3 BD2 de BRD-3 BD1 de BRD-4 BD2 de BRD-4
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y c) que también pueden formar una interacción de Van der Waals con una región de unión lipófila de una bolsa de unión de tal manera que uno o más átomos pesados de dichos compuestos se encuentran a una distancia de 5A de cualquiera de los átomos pesados de los siguientes restos del bromodominio que definen la bolsa de unión:
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BD2 de BRD-2 BD1 de BRD-3 BD2 de BRD-3 BD1 de BRD-4 BD2 de BRD-4
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En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la identificación de compuestos con
10 un peso molecular en el intervalo de 100 a 500 que inhiben la unión del primer y/o segundo bromodominios de BRD2 a 4 humanos a restos de lisina acetilados de sus proteínas fisiológicas asociadas que comprende seleccionar aquellos compuestos que pueden: a) formar una interacción de tipo enlace de hidrógeno en la que el compuesto acepta un enlace de hidrógeno procedente del grupo NH2 de la cadena secundaria del resto asparagina que se encuentra en:
BD1 de BRD-2
BD2 de BRD-2 BD1 de BRD-3 BD2 de BRD-3 BD1 de BRD-4 BD2 de BRD-4
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15 y b) acepta un enlace de hidrógeno mediado por agua en el que el compuesto acepta un enlace de hidrógeno que procede de una molécula de agua que está a su vez unida mediante un enlace de hidrógeno al hidroxilo de la cadena secundaria del resto tirosina que se encuentra en
BD1 de BRD-2
BD2 de BRD-2 BD1 de BRD-3 BD2 de BRD-3 BD1 de BRD-4 BD2 de BRD-4
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y
20 c) que también pueden formar una interacción de Van der Waals con una región de unión lipófila de una bolsa de unión de tal manera que uno o más átomos pesados de dichos compuestos se encuentran a una distancia de 5A de cualquiera de los átomos pesados de los siguientes restos del bromodominio que definen la bolsa de unión:
BD1 de BRD-2
BD2 de BRD-2 BD1 de BRD-3 BD2 de BRD-3 BD1 de BRD-4 BD2 de BRD-4
TRP97
TRP370 TRP57 TRP332 TRP81 TRP374
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PR0371 PR058 PR0333 PRO82 PRO375
ASP161
ASP434 ASP121 GLU396 ASP145 GLU438
ILE162
VAL435 ILE122 VAL397 ILE146 VAL439
MET165
MET438 MET125 MET400 MET149 MET442
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento en el que la etapa (c) requiere que los 25 compuestos puedan formar una interacción de Van der Waals con una región de unión lipófila de una bolsa de unión de tal manera que uno o más átomos pesados de dichos compuestos estén a una distancia de 7,5 A de al menos un
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dar la sal que se aísla usualmente, por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede comprender o ser, por ejemplo, un bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo 2-naftalenosulfonato) o sal de hexanoato.
Se pueden usar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, formiatos, oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de la invención, y se incluyen en el alcance de la presente invención.
La invención incluye en su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de la invención.
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con los disolventes en los que se hacen reaccionar o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Se pueden usar disolventes con puntos de ebullición elevados y/o que pueden formar enlaces de hidrógeno tales como agua, xileno, N-metil pirrolidinona, metanol y etanol para formar solvatos. Los procedimientos para la identificación de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanálisis. Los solvatos de los compuestos de la invención están comprendidos en el alcance de la invención.
La invención incluye en su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de los solvatos de los compuestos de la invención.
La invención abarca todos los profármacos del compuesto de la invención que tras su administración al receptor pueden proporcionar (de forma directa o indirecta) el compuesto de la invención, o un metabolito o resto activo del mismo. Los expertos en la materia saben reconocer tales derivados, sin experimentación innecesaria. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de la Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia a la extensión de la enseñanza de dichos derivados.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Pueden caracterizarse y diferenciarse formas polimórficas de los compuestos de la invención usando una diversidad de técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros de Raman, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (RMNes).
Algunos compuestos de la invención pueden existir en una o en varias formas tautómeras. Se entenderá que la presente invención abarca todos los tautómeros de los compuestos de la invención ya sean tautómeros individuales
o sus mezclas.
Se apreciará a partir de lo anterior que en el alcance de la invención están incluidos solvatos, hidratos, complejos y formas polimórficas de los compuestos de la invención y sus sales.
Los compuestos de la invención son inhibidores de bromodominios, y se cree por tanto que tienen potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades o dolencias para las cuales está indicado un bromodominio.
La presente invención proporciona de esta manera un compuesto de la invención para su uso en un tratamiento. El compuesto de la invención puede ser para uso en el tratamiento de enfermedades o dolencias para los cuales está indicado un inhibidor del bromodominio.
La presente invención proporciona de esta manera un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o dolencia para la cual está indicado un bromodominio.
Se proporciona también el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias para las cuales está indicado un inhibidor de bromodominios.
Se proporciona también un procedimiento para tratar enfermedades o dolencias para las cuales está indicado un inhibidor de bromodominio en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
De forma adecuada, el sujeto que lo necesita es un mamífero, particularmente un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico estimulará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo investigado, por ejemplo, por un investigador o especialista clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento, curación, prevención, o mejora potenciada de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o
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trastorno. El término incluye también en su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal. Se cree que los inhibidores de bromodominios son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o dolencias relacionadas con la inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a la infección o a la hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de los lípidos, fibrosis y en la prevención y el tratamiento de infecciones víricas.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de dolencias autoinmunes y antiinflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide, artrosis, gota aguda, psoriasis, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitíligo, enfermedades bullosas de la piel, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis; hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerotizante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos transplantados.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de dolencias inflamatorias agudas tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis debida a lupus, vasculitis con implicación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos, rechazo agudo de órganos transplantados.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o dolencias que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsia, síndrome séptico, choque séptico, endotoxemia, síndrome sistémico de respuesta inflamatoria (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria en adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes post-quirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones víricas tales como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de dolencias asociadas con lesión por isquemia-reperfusión tales como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ictus), síndromes coronarios agudos, lesión renal por reperfusión, trasplante de órganos, injerto por derivación de la arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonares, embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal o de las extremidades periféricas.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos mediante la regulación de APO-A1 tales como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de dolencias fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, constricción post-operatoria, formación de queloides, escleroderma y fibrosis cardiaca.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones víricas tales como el virus del herpes, el virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN.
Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención del cáncer, incluyendo carcinomas hematológicos, epiteliales incluyendo carcinoma de pulmón, carcinomas de mama y colon, carcinomas de la línea media del cuerpo, tumores mesenquimáticos, hepáticos, renales y neurológicos.
El término "enfermedades o dolencias para los cuales está indicado un inhibidor de bromodominios" está previsto para incluir cualquiera o todas las patologías anteriores.
En una realización, la enfermedad o dolencia para la cual está indicado un inhibidor de bromodominios se selecciona entre enfermedades asociadas con el síndrome sistémico de respuesta inflamatoria tales como sepsia, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragias e isquemia. En esta realización, el inhibidor de bromodominios se administraría en el momento del diagnóstico para reducir la incidencia de: SIRS, el inicio de choque, síndrome de disfunción multiorgánica, que incluye el inicio de lesión pulmonar aguda, SRDA, lesión renal aguda, hepática, cardiaca y gastrointestinal y mortalidad. En otra realización, el inhibidor de bromodominios se administraría antes de procedimientos quirúrgicos u otros procedimientos asociados con un alto riesgo de sepsia, hemorragias, daño tisular extenso, SIRS o MODS (síndrome de disfunción orgánica múltiple). En una realización concreta, la enfermedad o dolencia para la cual está indicado un inhibidor de bromodominios es sepsia, síndrome séptico, choque séptico o endotoxemia. En otra realización, el inhibidor de bromodominios está indicado para el tratamiento de la pancreatitis aguda o crónica. En otra realización, el bromodominio está indicado para el tratamiento de quemaduras.
En una realización, la enfermedad o dolencia para la cual está indicado un inhibidor de bromodominios se selecciona entre infecciones y reactivaciones del herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones por herpes simple, viruela aviar, herpes, virus del papiloma humano, neoplasia de cuello de útero, infecciones de adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda, infecciones de poxvirus tales como el virus de la viruela bovina y de la
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Se apreciará que cuando el compuesto de la presente invención se administra en combinación con agentes terapéuticos adicionales, administrados normalmente mediante una ruta inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composición resultante se puede administrar mediante las mismas rutas. Alternativamente, los componentes individuales de la composición se pueden administrar por diferentes rutas.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos adicionales.
Será evidente para una persona experta en la materia que, cuando sea adecuado, el(los) ingrediente(s) terapéutico(s) adicional(s) se puede(n) usar en forma de sales, por ejemplo como sales de metales alcalinos o sales de aminas o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior,
o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas, tales como la solubilidad, del principio terapéutico. Será evidente también que, cuando sea adecuado, se pueden usar ingredientes terapéuticos en forma ópticamente pura.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y, de esta manera, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Antecedente experimental
Procedimientos de CLEM:
Procedimiento B
El CL/EM (Procedimiento B) se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm d.i. diámetro de empaquetamiento 1,7 µm) a 40 grados centígrados, eluyendo con una solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua (Disolvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo (Disolvente B) usando el siguiente gradiente de elución 0-1,5 min 3 -100 % B, 1,5-1,9 min 100 % B, 1,9 -2,0 min 3 % B a un caudal de 1 ml/min. La detección UV fue mediante una señal sumatorio de las longitudes de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masas se registraron en un equipo Waters ZQ Mass Spectrometer barrido con electropulverización alternante de signo positivo a signo negativo. Los datos de ionización se redondearon al número entero más próximo.
Procedimiento D
El CL-EM (Procedimiento D) se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 µm, 3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO2H al 0,1 % 0,.1 M de acetato de amonio en agua (disolvente A), y acetonitrilo al 95 % y HCO2H al 0,05 % en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 minutos 0 %B, 0,7-4,2 minutos 0→100 %B, 4,2-5,3 minutos 100 %B, 5,3-5,5 minutos 100→0 %B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform usando los modos de ionización positiva mediante electropulverización [(ES+ve para obtener los iones moleculares [M+H]+ y [M+NH4]+] o ionización negativa mediante electropulverización [(ES-ve para obtener el ion molecular [M-H]-]. Los datos analíticos de este equipo se proporcionan en el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]-.
Procedimiento E
El CL-EM (Procedimiento E) se llevó a cabo en una columna Chromolith Performance RP 18 (100 x 4,6 mm di) eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100 % (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-4 minutos 0 %100 % B, 4-5 minutos 100 % B a un caudal de 5 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass Platform-LC usando modos de ionización química positiva a presión atmosférica [AP+ve para obtener los iones moleculares MH+] o ionización química negativa a presión atmosférica [AP+ve para obtener los iones moleculares (M-H)-]. Los datos analíticos de este equipo se proporcionan en el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]-.
Procedimiento F
El CL-EM (Procedimiento F) se realizó en una columna Sunfire C18 (30 mm x 4,6 mm d.i. diámetro de empaquetamiento 3,5 µm) a 30 grados centígrados, eluyendo con una solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en agua (Disolvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (Disolvente B) usando el siguiente gradiente de elución 0-0,1 min 3 % B, 0,1-4,2 min 3 -100 % B, 4,2-4,8 min 100 % B, 4,8-4,9 min 1003 %B, 4,9 -5,0 min 3 % B a un caudal de 3 ml/min. La detección UV fue una señal promediada entre las longitudes de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas que usaba ionización positiva mediante electropulverización. Los datos de ionización se redondearon al número entero más próximo.
Compuesto (I)
(+)-(1-Metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il)carbamato de fenilmetilo
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Una suspensión del Compuesto intermedio 4 (20,0 g) en metanol (400 ml) se calentó a temperatura de reflujo, después se trató con HCl 6 N (18 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La suspensión se filtró en un aparato whatman y el filtrado se concentró a sequedad. Se añadió acetona (70 ml) al residuo, el sólido se eliminó por filtración y se secó. La sal resultante en acetato de etilo (300 ml) se trató con NaOH 1 N (100 ml). Las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de CH2Cl2/MeOH 9:1 (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la combinación se secó y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,83 g). CLEM (Procedimiento E) Tr 2,51 MH+ 339
Compuesto intermedio 6
(2S,3S)-2,3-bis[(fenilcarbonil)oxi]butanodioico -4-(1-acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)benzoato de metilo (1:2)
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Una mezcla de la amina racémica que constituye el Compuesto intermedio 5 (185 g,) en EtOH (600 ml) y ácido L(+)-láctico (20 % en agua, 450 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de concentrar a presión reducida, se añadió hexano (300 ml) al residuo, y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 10 min. La mezcla se dejó sedimentar, y la fase hexano se descartó. La pasta remanente se capturó con Et2O (300 ml), se calentó a temperatura de reflujo durante 10 minutes y se dejó sedimentar. La fase Et2O se descartó, la pasta resultante se volvió a tratar con hexano (200 ml), se calentó a temperatura de reflujo y se dejó sedimentar.
La fase hexano se descartó, y se añadió EtOAc (2,3 l) a la pasta resultante. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se basificó con adición de Na2CO3 y el amino libre resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml), se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El amino libre resultante (95 g) en solución en THF (950 ml) se trató con ácido L(-)-dibenzoiltartárico (50,3 g, 0,14 mol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. El precipitado resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas y después se filtró y se lavó con THF (200 ml). Un control por HPLC de una alícuota neutralizada indicó un ee de 95,6 % del enantiómero esperado de la amina. La recristalización de la sal tartárica en EtOH (1 l) dio como resultado el compuesto del título (95 g) en forma de una única sal diastereómera. pf: 196 ºC RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, 3 H) 1,15 (m, 1H) 2,05 (s, 3 H) 2,55 (m,1H) 3,85 (s,3H) 4,0 (m, 1 H) 4,55 (m,1H) 5,7 (s,1H, CH tartárico) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (m, 2H) 7,85 (m, 3 H), 7,95 (m, 4H).
Compuesto intermedio 7
4-[(2S,4R)-1-Acetil-4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoato de metilo
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Una mezcla del Compuesto intermedio 6 (121 g) en DCM (3 l) se basificó con adición de una solución acuosa de Na2CO3. La amina libre resultante se extrajo con DCM (2 l), se lavó con agua y se secó con Na2SO4 para suministrar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (79 g). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,15 (m, 4 H) 1,7 (m, 2H) 2,15 (s, 3 H) 2,6 (m, 1H) 3,8 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (m, 1 H) 7,2 (d, 1 H) 7,55 (d, 1 H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (d, 2 H) [α]D = + 333,8 (c = 0,985 g/cl, EtOH).
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