ES2541683T3 - Método para evaluar la artritis reumatoide mediante la medición del factor reumatoide y la interleuquina-6 - Google Patents

Abstract

Método para evaluar la ausencia o la presencia de artritis reumatoide in vitro con marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de por lo menos: a) FR e b) interleuquina-6, c) combinando matemáticamente los valores medidos de FR e IL-6 utilizando análisis discriminante, métodos núcleo, métodos no paramétricos, cuadrados mínimos parciales, métodos basados en árboles, modelos lineales generalizados, métodos basados en componentes principales, modelos aditivos generalizados, métodos basados en lógica difusa, o métodos basados en redes neuronales o en algoritmos genéticos, y d) correlacionar el valor combinado de (c) con la ausencia o la presencia de la artritis reumatoide.

Description

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06-07-2015

3.

Péptidos lineales derivados del colágeno: el ensayo denominado Cartilaps® mide un péptido lineal que se deriva de la región C-terminal del colágeno de tipo II.

4.

Aminoácidos modificados: el colágeno comprende aminoácidos modificados como la hidroxiprolina y la galactosil-hidroxilisina, los cuales pueden ser utilizados como marcador de la descomposición del colágeno (Al-Dehaimi A.W. et al., Clin. Chem. 45:676-681, 1999).

5.

Neoepítopos del colágeno: Col2-3/4 y CIIN son neoepítopos generados por el corte inicial del colágeno II por colagenasas (Billinghurst R.C. et al., J. Clin. Invest. 99:1534-45, 1997).

6.

Marcadores de colágeno que se considera reflejan la formación de hueso: Tanto el propéptido N-terminal como el propéptido C-terminal del colágeno de tipo I (=PCIN y PCIC), respectivamente, son recortados del polipéptido precursor (procolágeno) durante/después de la síntesis y se consideran marcadores de la formación de hueso. PCIIC es el propéptido correspondiente del colágeno de tipo II, mientras que PCIIIN es el derivado del colágeno III.

Preferentemente el marcador del metabolismo de hueso y/o cartílago también puede ser un marcador no colágeno, tal como: CS846, que es un epítopo condroitín-sulfato creado duarnte la síntesis de agrecano; la proteína de matriz oligomérica de cartílago (=PMOC) que presenta funciones de formación de puentes en el cartílago (Saxne T. y Heinegard D., Br. J. Rheumatol. 31:583-591, 1992); la proteína de capa intermedia del cartílago (=PCINC), que es una proteína de matriz del cartílago (Lorenzo P. et al., J. Biol. Chem. 273:23463-23468, 1998); las proteínas de matriz 1-3 del cartílago, también conocidas como matrilinas; las condromodulinas que actúan como moléculas de señalización en el cartílago (Suzuki F., Connect. Tissue Res. 35:303-307, 1996); la proteína sensible al ácido retinoico derivada del cartílago (=PARDC) o MIA, que presenta una función todavía desconocida en la modulación de los condrocitos (Müller-Ladner U., et al., Rheumatology 38:148-154, 1999); la osteocalcina, que es sintetizada por los osteoblastos, peretenece a la proteína de matriz no colágeno mayor del hueso y se utiliza para el seguimiento de la renovación ósea (Gundberg C. M. et al., J. Clin. Ligand Assay 21:128-138, 1998); y las sialoproteínas óseas, que son proteínas de matriz no colágenas mayores, tales como la sialoproteina ósea II, ahora conocida como sialoproteína ósea, que, por ejemplo, ha sido evaluada como marcador de la renovación ósea (Saxne T. et al., Arthritis Rheum. 38:82-90, 1995).

Entre los productos del metabolismo dentro del sinovio que pueden utilizarse como marcador en la evaluación de la AR se incluyen: CTXIII, que es un telopéptido derivado del colágeno de tipo III; YKL40, que es una proteína similar a la quitinasa 3 de la matriz extracelular (Johansen J.S. et al., Scand. J. Rheumatol. 30:297-304, 2001) y el agrecano, que es un bloque constructivo de los proteoglicanos, así como su producto de degradación queratán sulfato.

Preferentemente el panel de marcadores de la AR comprende por lo menos tres marcadores, en el que se encuentran contenidos FR, IL-6 y un tercer marcador seleccionado de entre el grupo que consiste de CRP, AAS, S100, osteopontina, FR, pro-MPM-1, MPM-3, ácido hialurónico y un producto del metabolismo del colágeno.

En la evaluación de la RA resulta preferente un panel de marcadores que comprende FR, IL-6 y S100, especialmente S100A12.

También resulta preferente un panel de marcadores que comprende FR, IL-6 y pro-MPM-1.

Tal como se ha indicado anteriormente (ver los criterios de la ARA), a pesar de algunas limitaciones, el factor reumatoide (FR) actualmente es el único marcador bioquímico generalmente aceptado como ayuda en el establecimiento del diagnóstico de AR. Se espera claramente que la combinación de marcadores de la presente invención mejore significativamente el diagnóstico de la AR y complementará, o podría incluso sustituir finalmente, la evaluación química de la AR basada en un ensayo de FR únicamente. Por lo tanto, la utilización de un panel de marcadores que comprende por lo menos FR e interleuquina-6 en el diagnóstico de AR representa una realización preferente adicional de la presente invención.

Tal como apreciará el experto en la materia, puede utilizarse uno o más marcadores adicionales para mejorar adicionalmente la exactitud diagnóstica o, en caso necesario, incrementar la sensibilidad a expensas de la especificidad o viceversa. En algunas áreas diagnósticas, por ejemplo en la detección de una infección por VIH, la sensibilidad es de la máxima importancia. La elevada sensibilidad necesaria puede conseguirse a expensas de la especificidad, conduciendo a un número incrementado de casos falsos positivos. En otros casos, por ejemplo a título de ejemplo sencillo, al evaluar los antígenos de grupo sanguíneo, la especificidad es de la máxima importancia.

Un realización preferente adicional se refiere a la utilización de un panel de marcadores en el diagnóstico de la AR, comprendiendo el panel FR, interleuquina-6 y por lo menos un marcador adicional seleccionado de entre el grupo

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