ES2542234T3 - Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides - Google Patents

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ES2542234T3 ES10724168.9T ES10724168T ES2542234T3 ES 2542234 T3 ES2542234 T3 ES 2542234T3 ES 10724168 T ES10724168 T ES 10724168T ES 2542234 T3 ES2542234 T3 ES 2542234T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables **Fórmula** en donde R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry; Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 o -O-G1; cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, >=N-CN, NO2, >=N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -N(Rt)S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-ORf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q2-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2- N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q2-CN; R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4; R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, >=N-CN, -C(>=NORf)Ra, >=N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)(Rc), -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)O(Ra), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-S(O)Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORa, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)O(Ra), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), y -(CR1cR1d)q3-CN; Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d; Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d; G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocílico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH; cada aparición de A3 es independientemente -C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(>=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q4-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico); Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico); el Anillo A representa la fórmula (a), (b), (c), o (d) R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-OH,

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides
Campo técnico y antecedentes 5
Se describen compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y su uso para el tratamiento de afecciones y trastornos mediante la administración de tales compuestos y composiciones.
10
El (-)-Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CB1 y CB2. Los receptores CB1 son altamente expresados en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia de una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan lo más abundantemente en múltiples órganos y células linfoides del sistema inmunitario, incluyendo bazo, 15 timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y mastocitos.
Los efectos psicotrópicos causados por el Δ9-THC y otros agonistas no selectivos de CB están mediados por los receptores CB1. Estos efectos mediados por el receptor CB1, tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas no selectivos de CB. Estudios recientes han 20 demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB1. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgésicos.
25
El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente con la que los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (aguda versus crónica), la intensidad (leve, moderada y grave), y el tipo (nociceptivo contra neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesión del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constantes. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor 30 nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curación y desaparecen cuando la curación es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorio) y fracturas óseas. A pesar de que puede que no haya daño permanente del nervio, el dolor nociceptivo "crónico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga más allá de seis meses. Los ejemplos de dolor crónico nociceptivo incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y trastornos 35 musculoesqueléticos (p. ej., dolor de espalda), dolor por cáncer, etc.
El dolor neuropático se define como "el dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que se percibe como dolor en última instancia 40 por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia gama de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son la neuropatía diabética, la neuropatía del cáncer, y el dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, la neuralgia traumática, la fibromialgia, el miembro fantasma, así como varios 45 otros trastornos de origen mal definido o desconocido.
La gestión del espectro de etiologías del dolor sigue siendo un importante problema de salud pública y tanto los pacientes como los médicos están buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o fármacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor 50 nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropático.
La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de las células del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación y la inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de 55 receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.
El documento EP 1820504 A1 describe diferentes radicales heterocíclicos que se utilizan como agonista de 60 cannabinoides.
Compendio de la invención
En la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I)
5
o sales, solvatos, o combinaciones cualesquiera de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;
Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 o -O-G1; 10
cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, NO2, =N-ORf,
-CN, oxo, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2,
-N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -N(Rt)S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-ORf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q2-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q2-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2- N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-15 N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2N(Rf)2, o
-(CR1cR1d)q2-CN;
R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;
R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;
R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; 20
G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C(=NORf)Ra, =N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC(O)Ra,
-OC(O)N(Rb)(Rc), -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)O(Ra), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-25 OC(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-S(O)Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rb)(Rc),
-(CR1cR1d)q3-C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORa, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)O(Ra), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc),
-(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), y -(CR1cR1d)q3-CN;
Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, 30 G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d;
Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico,
-(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;
Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d;
G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un 35 cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH;
cada aparición de A3 es independientemente -C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2,
-C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o 40
-N(Rh)2;
Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);
Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q4-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico); 45
Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);
el Anillo A representa la fórmula (a), (b), (c), o (d)
R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-OH, 50
-(CR2aR2b)q5-O-alquilo, -(CR2aR2b)q5-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-O-G2a, -(CR2aR2b)q5-O-(CR2cR2d)q6-G2a, -(CR2aR2b)q6-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q6-C(O)O(Ra), -(CR2aR2b)q6-C(=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q6-SO2-Rd, -(CR2aR2b)q6-G2b, -(CR2aR2b)q6-C(O)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q6-CN;
cada aparición de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
G2b es cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, tienilo, o fenilo; cada uno cada uno de los cuales está 5 fusionado opcionalmente con benzo, cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o heteroarilo monocíclico;
G2a y G2b, en cada aparición, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; 10
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
-NO2 -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q7-ORh, -(CR3aR3b)q7-N(Rh)2,
-(CR3aR3b)q7-C(O)Rh, o -(CR3aR3b)q7-C(O)O(Rh);
G3, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo, cada uno cada uno de los cuales está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes 15 seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh,
-C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)O(Re), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2;
R1a', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;
R1b', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, 20
-N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, o -N(Rh)S(O)2Re;
R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;
X1 y X2 son cada uno independientemente O, S, o N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; 25
q1 y q5, en cada aparición, son cada uno independientemente 2, 3, o 4;
q2, q3, q4, q6, y q7, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, y Rh, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halógeno, -OH, alcoxi C1-C4, 30 haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4 ;
con la condición de que cuando G1 es arilo, R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-O-G2a, -(CR2aR2b)q5-O-(CR2cR2d)q6-G2a, -(CR2aR2b)q6-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q6-C(=N-ORf)Ra, o -(CR2aR2b)q6-SO2-Rd.
Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de 35 uno o más compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con subtipo CB2 de receptores cannabinoides (CB). Más concretamente, el método es útil para tratar afecciones relacionadas con el 40 dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor post-operatorio, dolor por osteoartritis, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor dorsolumbar, dolor ocular, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroprotección.
45
Adicionalmente en la presente memoria se proporciona el uso de los presentes compuestos o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, solos o combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en particular para el tratamiento del dolor tal como, pero no limitado a, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor por osteoartritis, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor dorsolumbar, dolor 50 ocular, y dolor post-operatorio, o combinaciones de los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y dichos compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos se describen adicionalmente en la presente memoria. Estos y otros objetivos de la invención se describen en los siguientes 55 párrafos. No se debe considerar que estos objetivos limitan el alcance de la invención.
Descripción detallada
Se proporcionan compuestos de fórmula (I)
5
en donde A y R1 se definen como antes en el Compendio y a continuación en la Descripción Detallada. También se describen las composiciones que comprenden tales compuestos y su uso para el tratamiento de afecciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.
10
En diversas realizaciones, puede haber variables que aparezcan más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto u otras fórmulas cualesquiera de la presente memoria. La definición de una variable en cada aparición es independiente de su definición en otra aparición. Adicionalmente, las combinaciones de variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse a partir de una mezcla de reacción. 15
a. Definiciones
Se observa que, según se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones deseadas, la forma singular "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, 20 por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un solo compuesto, así como uno o más de los mismos o diferentes compuestos, la referencia a "un portador farmacéuticamente aceptable opcional" se refiere a un solo portador farmacéuticamente aceptable opcional, así como uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y similares.
25
Según se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término 30 "alquenilo C2-C4" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-metilbut-2-enilo, prop-1-enilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 3-metilbut-1-enilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
35
El término "alquenileno" denota un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2, 3, o 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente 40 memoria, unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxi C1-C4" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo C1-C4, como se define en la presente memoria, unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
45
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, 3-etoxipropilo, y metoximetilo. 50
El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los términos "alquilo C1-C4" y "alquilo C1-C6" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 y de 1 a 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, 55 metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpropilo, 1-
etilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2-etilhexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -5 CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5), -CH(CH(CH3)(C2H5))-, -C(H)(CH3)CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El 10 término "alquinilo C2-C4" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1,1-dimetilprop-2-inilo, 1-propil-pent-3-inilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
15
El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria, significa fenilo, un arilo bicíclico o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de arilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo). El arilo tricíclico se ilustra mediante un arilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un arilo bicíclico fusionado a un 20 cicloalquenilo monocíclico, o un arilo bicíclico fusionado a un fenilo. Los ejemplos representativos de arilos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, antraceno, fenantreno, dihidroantracenilo, fluorenilo, 1,2-dihidroacenaftilenilo, y tetrahidrofenantrenilo. Los arilos fenílicos, bicíclicos, y tricíclicos están unidos al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro de los arilos fenílicos, bicíclicos, y tricíclicos, respectivamente.
25
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene cero heteroátomos en el anillo. El cicloalquenilo monocíclico tiene de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas anulares de tres o cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas anulares de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas anulares de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Los ejemplos representativos de 30 cicloalquenilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo y 3-ciclopenten-1-ilo. Los cicloalquenilos bicíclicos están ilustrados por un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen, pero no se limitan a 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, y octahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquenilo se anclan al radical 35 molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible dentro de los grupos, y pueden contener uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, en donde cada puente une dos átomos no adyacentes dentro de los grupos.
El término "cicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo monocíclico, o un cicloalquilo 40 bicíclico, o un cicloalquilo espirocíclico. El término "cicloalquilo C3-C6" según se utiliza en la presente memoria, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo monocíclico es un sistema anular carbocíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono y cero heteroátomos como átomos anulares, y cero dobles enlaces. Los ejemplos de los cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico está ilustrado por un cicloalquilo 45 monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los cicloalquilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[4,1,0]heptano, biciclo[6,1,0]nonano, octahidroindeno, y decahidronaftaleno. Los grupos cicloalquilo monocíclicos y bicíclicos pueden contener uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, en donde cada puente une dos átomos no adyacentes dentro de los grupos. Los ejemplos de tales cicloalquilos puenteados incluyen, pero no se limitan a, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]-heptilo (incluyendo 6,6-50 dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-ilo), biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[3,1,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,3,1]nonilo, adamantilo (triciclo[3,3,1,13'7]decano), y noradamantilo (octahidro-2,5-metanopentaleno). El cicloalquilo espirocíclico está ilustrado por un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, en donde dos de los sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo, junto con dicho átomo de carbono, forman un cicloalquilo monocíclico de 4, 5, o 6 miembros. Un ejemplo de un cicloalquilo espirocíclico es espiro[2,5]octano. Los grupos cicloalquilo monocíclicos, bicíclicos, y 55 espirocíclicos se pueden añadir al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible de los grupos.
El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.
60
El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno. El término "haloalcoxi C1-C4" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi C1-C4, como se define en la presente memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis átomos de hidrógeno están
reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo haloalcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define en la 5 presente memoria.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno. El término "haloalquilo C1-C4", según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo C1-C4, 10 como se define en la presente memoria, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoro-1-metiletilo, 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, difluorometilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 3,3,3-trifluoropropilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y 2-yodoetilo. 15
El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de 5 miembros contiene dos enlaces dobles y uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos. El anillo de 6 miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres, 20 o cuatro heteroátomos. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico está ilustrado por un heteroarilo monocíclico fusionado a fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico 25 fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a una heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, cromenilo, cinolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo (incluyendo, pero sin limitarse al mismo, quinolin-8-ilo), y tienopiridinilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos están conectados al radical molecular de origen 30 a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los grupos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre de los anillos de heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados, y se contemplan dentro del alcance de la invención.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo monocíclico, 35 bicíclico, o un sistema anular espirocíclico que contiene al menos un heteroátomo. El heterociclo monocíclico es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 3 o 4 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace, y uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y 40 S. El anillo de 6, 7, u 8 miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces, y uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos representativos de los heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo (incluyendo, pero sin limitarse al mismo, azetidin-1-ilo), azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 3,4-dihidropiran-6-ilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, 45 isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo (incluyendo, pero sin limitarse al mismo, piperidin-1-ilo), piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo, pero sin limitarse al mismo, pirrolidin-1-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo pero sin limitarse a los mismos, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El 50 heterociclo bicíclico está ilustrado por un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo heterociclo monocíclico. Los ejemplos de no limitantes de heterociclo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, y 1,2,3,4-55 tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espirocíclico significa un anillo heterociclo monocíclico o bicíclico en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, forman un cicloalquilo monocíclico de 4, 5, ó 6 miembros. Un ejemplo de un espiroheterociclo es 5-oxaespiro[3,4]octano. Los grupos heterociclo están conectados al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro del grupo. Los grupos heterociclo monocíclicos o bicíclicos pueden contener 60 un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o pueden contener uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente une dos átomos de carbono no adyacentes dentro de los grupos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen, pero no se limitan a, oxaadamantano (2-oxatriciclo[3,3,1,13,7]decano), octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-
metanociclopenta[δ]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, oxabiciclo[2,2,1]heptano y 2,4-dioxabiciclo[4,2,1]nonano. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH. 5
El término "heteroátomo" según se utiliza en la presente memoria, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "oxo" significa =O.
10
"Tratamiento" o "tratar" el dolor incluye dolor agudo o crónico y hace referencia a: (1) prevenir el dolor, es decir, hacer que el dolor no se desarrolle o se produzca con menor intensidad en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a dolor, pero que todavía no experimenta o presenta dolor, (2) inhibir el dolor, es decir, detener el desarrollo o revertir el dolor, o (3) aliviar el dolor, es decir, disminuir la cantidad de dolor experimentado por el sujeto.
15
El término "sujeto" incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
b. Compuestos 20
Los ligandos de CB2 tienen la fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de fórmula (I) son los siguientes. Tales valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo. 25
En los compuestos de fórmula (I), R1 tiene valores descritos en el Compendio.
En ciertas realizaciones, R1 es arilo. Un ejemplo de R1 es arilo, incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo, cada uno de los cuales está sustituido como se describe en el Compendio. 30
En ciertas realizaciones, R1 es fenilo, sustituido como se describe en el Compendio, por ejemplo, R1 tiene la fórmula (i)
35
en donde z es 0, 1, 2, 3, o 4, y Rx y Ry son los descritos en general en el Compendio y las realizaciones siguientes.
Por lo tanto, están incluidos en la presente memoria los compuestos de fórmula (I-i)
40
en donde z es 0, 1, 2, 3, o 4, el anillo A, Rx, y Ry se han descrito cada uno generalmente en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria.
45
En ciertas realizaciones, z es 0, 1, ó 2. En otras realizaciones, z es 0 ó 1.
En ciertas realizaciones, R1 tiene la fórmula (i) en donde z es 1, por ejemplo, tales como las representadas por la fórmula (ii)
50
Por lo tanto, están incluidos en la presente memoria ciertos compuestos en los que R1 tiene la fórmula (II), como se representa por la fórmula (I-ii)
5
en donde el Anillo A, Rx, y Ry se describen cada uno generalmente en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria.
En otras realizaciones más, R1 tiene la fórmula (iii)
10
Los compuestos que contienen R1 que tienen la fórmula (III) están representados por la fórmula (I-iii)
en donde el Anillo A, Rx, y Ry se describen cada uno de forma general en el Compendio y en las realizaciones de la 15 presente memoria.
En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo sustituido, tal como, pero no limitado a, quinolinilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es heterociclo sustituido. 20
En otras realizaciones, R1 es cicloalquilo sustituido o cicloalquenilo sustituido.
Rx en la fórmula (I), (I-I), (I-ii) y (I-iii) tiene los descritos generalmente en el Compendio. En ciertas realizaciones, Rx es, por ejemplo, -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 en donde R1a, R1b, q1, y R1m son los descritos en el Compendio y en 25 realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, en ciertos compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii), R1a y R1b son hidrógeno o alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo). Cada R1m, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, terc-butilo.
En otras realizaciones, Rx es, por ejemplo, -OG1. En ciertas realizaciones, G1 es heterociclo monocíclico, 30 opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Por ejemplo, G1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio y en la presente memoria. En ciertas realizaciones, G1 es azetidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, G1 es azetidinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del 35 grupo que consiste en alquilo y haloalquilo. En ciertas realizaciones, G1 está opcionalmente sustituido azetidinilo.
Ry tiene los valores descritos generalmente en el Compendio y en la presente memoria. En ciertas realizaciones, cada aparición de Ry, si está presente, es independientemente alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo,
-CN, haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo y similares)-OH, -O(alquilo C1-C4), o halógeno. En otras realizaciones, Ry, en cada aparición, es independientemente fluoro, cloro, bromo, -CN, o trifluorometilo. En otras realizaciones más, 5 Ry es haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo).
El anillo A de fórmula (I) se describe generalmente en el Compendio y en realizaciones en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, el anillo A tiene la fórmula (a) 10
en donde R3, X1, y R21 se describen como en el Compendio y en realizaciones en la presente memoria.
Los ejemplos de compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que X1 es S. 15
Junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores de la presente memoria, los ejemplos de R3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo (p. ej., alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo, alquinilo, haloalquilo (por ejemplo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo), o G3 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido). Los ejemplos concretos de R3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1-C4 (tal como, pero 20 no limitado a, metilo, isopropilo, terc-butilo), alquinilo (p. ej., 1,1-dimetilprop-2-inilo), haloalquilo (p. ej., 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo y similares), y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo, y ciclobutilo, en donde el ciclopropilo y ciclobutilo están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos como se descrito en el Compendio y en la presente memoria a continuación). Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, metilo, etilo), haloalquilo (p. 25 ej. trifluorometilo), y halógeno (p. ej. F, Cl, Br).
En otras realizaciones, el anillo A tiene la fórmula (b)
30
en donde R4, R5, R22, y X2 se definen como en el Compendio y en realizaciones en la presente memoria.
Junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes de la presente memoria, los ejemplos de R4 incluyen, pero no se limitan a, alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, terc-butilo) o cicloalquilo C3-35 C6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 es terc-butilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es terc-butilo.
Junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes de la presente memoria, R5, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo, o halógeno. En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo Br). En ciertas 40 realizaciones, R5 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, X2 es O.
En otras realizaciones más, X2 es N(R10) en donde R10 se describe como en el Compendio y en la presente 45 memoria. Por ejemplo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R10 es alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, metilo.
Otras realizaciones más se dirigen a compuestos de fórmula (I) en donde el anillo A tiene la fórmula (c)
50
en donde R6, R7, R8, R9 y R23 se definen como en el Compendio y realizaciones de la presente memoria. R6 y R9 son, por ejemplo, hidrógeno.
5
R7 y R8 son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, terc-butilo, y similares.
Sin embargo, otras realizaciones más proporcionan compuestos en donde el anillo A tiene la fórmula (d)
10
en donde R11, R12 y R24 se definen como en el Compendio.
Junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R11 y R12, por ejemplo, son cada uno 15 independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo (por ejemplo alquilo C1-C4). Por ejemplo, R12 es alquilo tal como, pero no limitado a, terc-butilo, y R11 es hidrógeno.
R21, R22, R23 y R24 (d) en la fórmula (a), (b), (c), y son los descritos generalmente en el Compendio y en realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente 20 alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo), haloalquilo,
-(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo (tal como, pero no limitado a, 3-metoxipropilo), -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b. En ciertas realizaciones, R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo), haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b. En ciertas realizaciones, R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo. En otras realizaciones, R21, 25 R22, R23 y R24 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b. R2a, R2b, q4, q5, y G2b son los descritos en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. En las realizaciones en las que R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b, los ejemplos de R2a y R2b, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; en ciertas realizaciones, q5 es 1; G2b, por ejemplo, es cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cada uno de los cuales está 30 opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. En ciertas realizaciones, G2b, por ejemplo, no está sustituido. En ciertas realizaciones, G2b está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (por ejemplo metilo), oxo, -OH y halógeno.
Se aprecia que se contemplan compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii), y (i-iii) con combinaciones de las realizaciones 35 anteriores, incluyendo realizaciones concretas, más concretas y preferidas.
Por lo tanto, un aspecto se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 y el Anillo A tiene la fórmula (a).
40
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1 y el anillo A tiene la fórmula (a).
Otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (a), y X es S. 45
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1, el anillo A tiene la fórmula (a), y X 1 es S.
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 y el anillo A tiene la fórmula (b).
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1 y el anillo A tiene la fórmula (b). 5
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (b), y X2 es O.
Otro aspecto proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1, el anillo A 10 tiene la fórmula (b), y X2 es O.
Otro aspecto más proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (b), y X2 es N(R10).
15
Otro aspecto más proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1, el anillo A tiene la fórmula (b), y X2 es N(R10).
Otro aspecto más proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (b), X2 es N(R10), R4 es alquilo o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente 20 sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, o halógeno.
Otro aspecto más proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1, el anillo A tiene la fórmula (b), X2 es N(R10), R4 es alquilo o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, o halógeno. 25
Un aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 y el anillo A tiene la fórmula (c).
Un aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1 y el 30 anillo A tiene la fórmula (c).
Un aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (c), R6 y R9 son hidrógeno, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. 35
Otro aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-G1, el anillo A tiene la fórmula (c), R6 y R9 son hidrógeno, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.
40
Otro aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 y el anillo A tiene la fórmula (d).
Otro aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -OG1 y el anillo A tiene la fórmula (d). 45
Otro aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, el anillo A tiene la fórmula (d), R11 y R12, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo.
50
Otro aspecto adicional proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) en donde Rx es -OG1, el anillo A tiene la fórmula (d), R11 y R12, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo.
Dentro de cada grupo de compuestos descritos anteriormente, R1, R21, R22, R23, R24, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 55 R11, R12, X1, X2, Ry, R1a, R1b, R1m, q1, G1, y z, cuando están presentes, tienen los valores descritos en el Compendio y la descripción detallada.
Por lo tanto, de cada uno de los grupos de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii), como se describe en los párrafos anteriores, los ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, y 60 R24 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo), haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo (tal como, pero no limitado a, 3-metoxipropilo), -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q4, q5, y G2b se describen como en las secciones del Compendio y la Descripción Detallada.
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo (p. ej., alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo), haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q5, y G2b se describen como en las secciones del Compendio y la Descripción Detallada. 5
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo) o -(CR2aR2b)q5-G2b, y G2b es cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido, en el que R2a, R2b, y q5 se describen como en las secciones del Compendio y la 10 Descripción Detallada.
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, n-pentilo). 15
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b que R2a, R2b, q5, y G2b se describen como en las secciones del Compendio y la Descripción Detallada.
20
Los ejemplos de otro subgrupo más de compuestos de fórmula (I), (I-i), (I-ii) y (I-iii) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-propilo, n-butilo, n-pentilo) o -(CR2aR2b)q5-G2b, G2b es cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido, z es 1, y Ry es haloalquilo, en donde R2a, R2b, y q5 se describen como en las secciones del Compendio y la Descripción Detallada. 25
Las realizaciones específicas de los compuestos contemplados incluyen, pero no se limitan a:
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-30 5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-benzamida (trifluorometil);
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-l-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 35
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; y
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos. 40
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" que se utiliza en la presente memoria son las configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recomendaciones for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure 45 Appl. Chem, 1976, 45: 13-30.
Se puede apreciar que pueden estar presentes dos o más centros asimétricos en los presentes compuestos, por lo tanto a menudo pueden ser posibles varios diastereómeros y enantiómeros de las estructuras ilustradas, y que los diastereómeros y enantiómeros puros representan las realizaciones preferidas. Se pretende que los diastereómeros 50 puros, los enantiómeros puros, y sus mezclas, estén dentro del alcance de la invención.
Se contemplan diversos estereoisómeros (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de los mismos (incluyendo racematos). Los estereoisómeros individuales de los presentes compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o 55 quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido de resolución del estereoisómero individual utilizando métodos que son conocidos por los expertos normales en la técnica. Los ejemplos de resolución son, por ejemplo, (i) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía, seguido de liberación del producto ópticamente puro; o (ii) separación de la mezcla de enantiómeros o diastereómeros en columnas cromatográficas quirales. 60
Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Por lo tanto los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo son parte de la invención.
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan como de configuración Z o E y sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo son designados por ser de configuración cis o trans.
Dentro de la presente solicitud se debe entender que los compuestos descritos en la presente memoria pueden 5 mostrar el fenómeno de tautomería.
Aunque las representaciones estructurales dentro de esta memoria descriptiva pueden mostrar sólo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y no está limitada meramente a cualquier forma 10 tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos.
Los compuestos de la invención pueden existir en una forma marcada o enriquecida con isótopos que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico más abundantes encontrados en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los 15 isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O,32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los 20 compuestos marcados con isótopos de esta invención se pueden preparar por medio de métodos generales bien conocidos por los expertos que tienen conocimiento práctico normal en la técnica. Tales compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopos para el 25 intercambio de un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, los procedimientos e intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de los Estados Unidos Núms. 7538189; 7534814; 30 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitudes de Patente de Estados Unidos Núms. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos marcados con isótopos de la invención se pueden utilizar como patrones para determinar la eficacia 35 de los ligandos de CB2 en análisis de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto de origen no marcado isotópicamente (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos eficaces, seguros, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o bien debido a 40 que los metabolitos producidos a partir del compuesto de origen llegan a ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, págs. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labeled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que no contienen isótopos radiactivos, tales como fármacos deuterados llamados 45 "medicamentos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de CB2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, y 100% en moles. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal por un isótopo pesado se ha 50 efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84:770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Se encontró que el reemplazo agudo de hasta 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 55 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. págs. 125-134; Diabetes Metab. 23:251 (1997)).
El marcaje con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como el pKa y la solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor. Si bien 60 algunas de las propiedades físicas de una molécula estable marcada con isótopos son diferentes de las de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o
transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia relativa con respecto al compuesto no isotópico.
c. Datos biológicos
5
(i) Métodos in vitro - Análisis de unión de radioligandos a CB1 y CB2:
Los análisis de unión de radioligandos a CB1 y CB2 descritos en la presente memoria se utilizan para determinar la selectividad de los compuestos de la presente solicitud para su unión a receptores CB2 con respecto a CB1.
Se cultivaron células HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 humanos hasta que se formó una 10 monocapa confluente. Brevemente, las células se recogieron y se homogeneizaron en tampón TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con impulsos de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación a 45.000Xg durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvió a homogeneizar en tampón de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, y EDTA 1 mM y sacarosa al 10%) y se congeló a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de unión por saturación mediante la adición de 15 preparación de membrana (concentración de proteína de 5 µg/pocillo para CB2 humano) a los pocillos de una placa de pocillo profundo que contenía [3H]CP-55940 (120 Ci/mmol, un agonista no selectivo de CB asequible comercialmente de Tocris) en tampón de análisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, y BSA libre de ácido graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Después de 90 min de incubación a 30°C, reacción de unión se terminó mediante la adición de 300 µL/pocillo de tampón de análisis frío seguido de filtración rápida a vacío a través de placas de filtro 20 GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturación se llevaron a cabo con doce concentraciones de [H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nM. Los experimentos de competición se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 0,5 nM y cinco concentraciones (0,01 nM a 10 µM) de ligandos de desplazamiento. La adición de CP-55940 10 µM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar la unión no específica. 25
Se cultivaron células HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 de rata hasta que se formó una monocapa confluente. Brevemente, las células se recogieron y se homogeneizaron en tampón TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con ráfagas de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación a 45.000X g durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvió a 30 homogeneizar en tampón de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, y EDTA 1 mM y 10% de sacarosa) y se congeló a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de unión por saturación mediante la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 20 µg/pocillo para CB2 de rata) en los pocillos de una placa de pocillo profundo que contenía [3H]CP-55940 (120 Ci/mmol, un agonista no selectivo CB asequible comercialmente de Tocris) en tampón de análisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, y BSA libre de ácido 35 graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Después de 45 min de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó mediante la adición de 300 µl/pocillo de tampón de análisis frío seguido de filtración rápida a vacío a través de placas de filtro GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturación se llevaron a cabo con doce concentraciones de [3H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nm. Los experimentos de competición se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 40 0,5 nM y cinco concentraciones ligandos de desplazamiento seleccionadas del intervalo de 0,01 nM a 10 µM. La adición de CP-55940 10 µM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar la unión no específica.
Ciertos compuestos sometidos a ensayo se unieron a los receptores CB2 con Ki igual o menor de aproximadamente 1000 nM, por ejemplo, menos de 400 nM, o menos de 200 nM, o menos de 100 nM. 45
Tabla 1
Núm. de Ejemplo
unión a CB2 humano (Ki, nM) unión a CB2 de rata (Ki, nM)
1
122,71 44,21
2
1000,00 459,47
3
46,37 29,09
4
1000,00 104,13
5
199,14 1000,00
6
1000,00 420,21
Se adquirieron membranas con CB1 humanos de HEK293 de Perkin Elmer. La unión se inició mediante la adición de membranas (8-12 mg por pocillo) a los pocillos (placa DeepWell de 96 pocillos Scienceware, VWR, West Chester, 50 PA) que contenían [3H]CP-55940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de tampón de análisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, y 0,5 mg/mL de ácido graso libre de BSA, pH 7,4) para llevar el volumen total a 250 µL. Después de la incubación (30°C durante 90 minutos), la unión se terminó mediante la
adición de 300 µl por pocillo de tampón de análisis frío y filtración rápida a vacío (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro GF/C UniFilter-96 (Perkin Elmer, Boston, MA) (empapada previamente en PEI al 0,3% durante al menos 3 horas), seguido de cinco lavados con tampón de ensayo frío. La actividad unida se contó en el TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competición se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 1 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 µM) de 5 ligandos de desplazamiento. La adición de CP-55940 10 µM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar la unión no específica. Ciertos compuestos sometidos a ensayo para determinar la unión a CB1, se unieron a los receptores CB1 con valores de Ki de 10x - 1000x superiores a la Ki para CB2. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente solicitud se unen preferiblemente a los receptores CB2, por lo tanto, son ligandos selectivos para el receptor CB2. 10
d. Uso de los Compuestos
Una realización proporciona los compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento el dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, 15 dolor por osteoartritis, dolor ocular, dolor dorsolumbar, dolor post-operatorio, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor nociceptivo, o combinaciones de los mismos) en mamíferos (incluyendo seres humanos) que necesiten tal tratamiento mediante la administración a los mamíferos de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos 20 farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento del dolor comprenden adicionalmente la administración de los compuestos descritos en la presente memoria en forma de una sola dosis. Los compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento del dolor también comprenden la administración repetida o crónica de los presentes compuestos a lo largo de un período de días, semanas, meses, o más. Una realización proporciona los 25 compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento del dolor mediante la administración al mamífero de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno u opioides, tales como, pero no limitados a, morfina, oxicodona, u opioides relacionados), o 30 con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE); o administrados con una combinación de uno o más analgésicos y uno o más AINE. Los ejemplos de los AINE adecuados incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina y zomepiraco. 35 En ciertas realizaciones, el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) es ibuprofeno. En ciertas realizaciones, la composición puede incluir opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otra realización proporciona compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en presencia de uno o más portadores 40 farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en mamíferos (Incluyendo seres humanos) que necesiten tal tratamiento mediante la administración al mamífero de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables 45 de los mismos, opcionalmente en presencia de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otra realización más se refiere a compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en presencia de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para su uso para proporcionar neuroprotección en mamíferos (incluyendo seres 50 humanos) que necesiten tal tratamiento mediante la administración al mamífero de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en presencia de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
55
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en presencia de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para su uso para aumentar la eficacia o potencia terapéuticas de los compuestos de la invención mediante la administración repetida o crónica a lo largo de un período de días, semanas o meses. 60
Además de los datos contenidos en la presente memoria, varias líneas de evidencia apoyan la afirmación de que los receptores CB2 juegan un papel en la analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de dolor persistente por formalina
en ratas (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando cannabinoide AM-1241 selectivo de CB2 exhibe robusta eficacia analgésica en modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308,446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático 5 (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo de CB2 GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de roedores de dolor neuropático, incisional, e inflamatorio tanto crónico como agudo (Valenzano, K. J., et al, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260).
10
Existe la posibilidad de moduladores de CB2 que tienen efectos economizadores de opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgésicos de la morfina y el agonista no selectivo de CB Δ9-THC (Cichewicz, DL, Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgicos cuando se utilizan combinados con dosis más bajas de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para la reducción de eventos opioides adversos, tales como tolerancia, estreñimiento y depresión respiratoria, sin 15 sacrificar la eficacia analgésica.
Los receptores CB2 están presentes en los tejidos y tipos celulares asociados con las funciones inmunitarias y el ARNm del receptor CB2 es expresado por las células B humanas, las células asesinas naturales, los monocitos, los neutrófilos, y las células T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones con el gen 20 de CB2 desactivado han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulación del sistema inmunitario (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias son similares en animales con el gen desactivado y de tipo salvaje, los efectos inmunosupresores de Δ9-THC están ausentes en los ratones con el gen del receptor CB2 desactivado, proporcionando evidencia de la participación de los receptores CB2 en la inmunomodulación. Como tales los moduladores de CB2 selectivos pueden 25 ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo, pero no limitadas a, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus generalizado, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome del intestino irritable, psoriasis, artritis psoriásica, y hepatitis; y trastornos inmunitarios relacionados incluyendo, pero no limitados a, rechazo de tejidos en trasplantes de órganos, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, 30 dermatitis, y síndrome de Sjogren.
Se considera que las células microgliales son las células inmunitarias del sistema nervioso central (CNS) donde regulan el comienzo y la progresión de las respuestas inmunitarias. La expresión del receptor CB2 en la microglia es dependiente de estado inflamatorio, encontrándose los niveles más altos de CB2 en la microglía cebada, en 35 proliferación, y en migración con respecto a la microglía en reposo o totalmente activada (Carlisle, S. J, et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología celular de la microglia y hay una regulación al alza de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. La neuroinflamación se produce en diversas enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la inducción de receptores CB2 microgliales (Carrier, E. J., et al, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-40 665). Por lo tanto, los ligandos de CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la neuroinflamación.
La esclerosis múltiple es una enfermedad mediada por el sistema inmunitario común del SNC en la que la capacidad de las neuronas para conducir impulsos se deteriora a través de la desmielinización y daño axonal. La desmielinización se produce como consecuencia de la inflamación crónica y en última instancia conduce a una 45 amplia gama de síntomas clínicos que fluctúan de manera impredecible y, en general empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfunción del esfínter, y dificultad para hablar (Pertwee, RG, Pharmacol. Ther., 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es regulado al alza en las células microgliales activadas durante la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 impide el reclutamiento de células inflamatorias tales 50 como leucocitos al SNC (Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y desempeña un papel protector en la desmielinización experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), que son características críticas en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Por lo tanto, los moduladores del receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento único para patologías desmielinizantes.
55
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que representa la forma más común de demencia de edad avanzada. Estudios recientes han revelado que la expresión del receptor CB2 es regulada positivamente en la microglia asociada a placa neurítica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2 JWH-133 anuló la activación microglial inducida por β-amiloide y la neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el 60 antagonista de CB2 SR144528 (Ramírez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 pueden poseer acciones tanto antiinflamatoria como neuroprotectora y por lo tanto tienen utilidad clínica en el tratamiento de la neuroinflamación y en la prestación de neuroprotección asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
El aumento de los niveles de expresión del receptor CB2 epitelial se observa en el tejido humano con enfermedad intestinal inflamatoria (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores CB2 restableció el tránsito gastrointestinal normal después de inducir en ratas inflamación endotóxica (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247- 1254). La activación del receptor CB2 en una línea celular epitelial colónica 5 humana inhibió la liberación de interleuquina-8 (IL-8) inducida por TNF-α (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207- 215). Las quimioquinas liberadas por el epitelio, tales como el quimioatrayente de neutrófilos IL-8, son reguladas al alza en la enfermedad inflamatoria del intestino (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). Así, la administración de moduladores de receptores CB2 puede representar un nuevo enfoque para el tratamiento de la inflamación y los trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo pero no limitados a la enfermedad inflamatoria 10 intestinal, el síndrome del intestino irritable, la diarrea secretora, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).
La fibrosis hepática se produce como respuesta a una lesión hepática crónica y en última instancia conduce a cirrosis, que es un importante problema de salud en todo el mundo debido a las consiguientes graves 15 complicaciones de hipertensión portal, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no eran detectables en el hígado humano normal, los receptores CB2 se expresaron muestras de biopsias hepáticas de pacientes con cirrosis. La activación de receptores CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogénicos (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los ratones con el gen de CB2 desactivado desarrollaron aumento 20 de fibrosis hepática después de la administración crónica de tetracloruro de carbono con respecto a los ratones de tipo salvaje. La administración de moduladores de receptores CB2 puede representar un enfoque único para el tratamiento de la fibrosis hepática.
La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias, incluyendo asma, 25 enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado pruebas de la existencia de receptores CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un papel para la activación del receptor CB2 en la supresión de la tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos cannabinoides tanto exógenos como endógenos inhiben la activación de 30 las fibras C a través de los receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogénicas en los tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., et al, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al, Alergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos de CB2 pueden tener utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamación pulmonar, la tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, incluyendo pero no limitadas a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva 35 crónica, y fibrosis pulmonar.
Hay una contribución genética sustancial a la densidad de la masa ósea y el gen del receptor CB2 está asociado a la osteoporosis humana (Karsak, M., et al, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389 a 3396). Los osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables de mantener la estructura y la función de la médula a través de un 40 proceso denominado remodelación, que implica la resorción y la síntesis de hueso (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). Se ha detectado la expresión del receptor CB2 en osteoclastos y células precursoras osteoblásticas, y la administración de un agonista de CB2 a ratones causó un aumento dependiente de la dosis de la formación ósea (Grotenhermen, F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371). Se ha demostrado que los agonistas inversos de cannabinoides, incluyendo el agonista inverso SR144528 selectivo de CB2, inhiben la 45 actividad de los osteoclastos y revierten la pérdida ósea inducida por ovariectomía en ratones, que es un modelo para la osteoporosis post-menopáusica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis, osteoartritis, y los trastornos óseos.
50
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es la principal causa de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Los receptores CB2 se han detectado en las placas ateroscleróticas tanto humanas como de ratón. La administración de dosis bajas de THC a ratones con el gen de la apolipoproteína E desactivado redujo la progresión de las lesiones ateroscleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo de CB2 SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con actividad en el 55 receptor CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los receptores CB2 son expresados en las células malignas del sistema inmunitario y la elección como diana de los receptores CB2 para inducir la apoptosis puede constituir un enfoque novedoso para el tratamiento de tumores malignos del sistema inmunitario. Los agonistas selectivos de CB2 inducen la regresión de gliomas malignos 60 (Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas cutáneos (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad como agentes anticancerosos contra tumores de origen inmunitario.
Se ha demostrado que la activación de receptores CB2 protege el corazón contra los efectos deletéreos de la isquemia y la reperfusión (Lepicier, P., et al, Brit J. Pharm 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. F., et al, Life Sci 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares y el desarrollo de infarto de miocardio. 5
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la duración del 10 tratamiento, la gravedad de la afección que se vaya a tratar y el estado y el historial médico previo del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, se encuentra en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas afecciones médicas, se puede requerir la administración repetida o crónica de los ingredientes activos para lograr la respuesta terapéutica 15 deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de las composiciones descritas en la presente memoria todos los días (es decir, cada día) o intermitentemente (es decir, no cada día) durante un período de días, semanas, meses o más tiempo. En particular, se prevé que el tratamiento de afecciones dolorosas crónicas requiere tal administración repetida o crónica de las composiciones descritas en la presente memoria. Los compuestos de la invención pueden ser más eficaces después de la administración repetida o crónica de manera 20 que las dosis terapéuticamente eficaces en la administración repetida o crónica pueden ser menores que la dosis terapéuticamente eficaz de una sola administración.
Los compuestos también se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad 25 terapéuticamente eficaz" del presente compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidida por el médico a cargo dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del trastorno; la 30 actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o de forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del 35 compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logra el efecto deseado.
Los compuestos pueden ser administrados solos, o combinados (es decir co-administrados) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, se pueden administrar uno o más de los presentes compuestos o sales, 40 solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o más analgésicos (p. ej., acetaminofeno u opioides), o con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los AINE adecuados incluyen aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, 45 oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina y zomepiraco. En ciertas realizaciones, el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) es ibuprofeno. La terapia combinada incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene uno o más de los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos y cada agente farmacéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, se pueden administrar al paciente uno o 50 más ingredientes activos (incluyendo los presentes compuestos y agentes farmacéuticos adicionales) juntos, en una composición de dosificación oral única que tiene una proporción fija de cada ingrediente activo, tal como un comprimido o cápsula; o se puede administrar cada ingrediente activo en formulaciones de dosificación oral separadas.
55
Se pueden administrar formulaciones de dosificación separada esencialmente al mismo tiempo (p. ej., simultáneamente) o en momentos escalonados por separado (p. ej., secuencialmente).
Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden ser determinadas por los expertos en la técnica, y pueden ser ajustadas a los requisitos de cada caso particular. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un 60 modulador de CB2 estará en el intervalo de una dosis diaria total, por ejemplo en seres humanos u otros animales, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,03 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis con fines de administración. En consecuencia, las
composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Se entiende que la dosis diaria eficaz puede variar con la duración del tratamiento.
e. Composiciones farmacéuticas
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También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de interés formulados junto con uno o más portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
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Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, solos o combinados con uno o más analgésicos (p. ej., acetaminofeno u opiáceos tales como, pero no limitados a, morfina, oxicodona, u opioides relacionados), o combinados con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o una combinación de uno o más analgésicos y uno o más 15 AINE.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o en forma de una pulverización oral o nasal. El término "parenteral" según se utiliza en la presente memoria, 20 se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" según se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo sólidos, semi-sólidos o líquidos, inertes, no 25 tóxicos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de 30 cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones de tampón fosfato, así como también pueden estar presentes en la composición otros lubricantes compatibles no 35 tóxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o 40 emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como acetato de oleato) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se 45 puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar 50 mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
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En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende en ese caso de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra 60 disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la
naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
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Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y 10 gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, 15 ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de retención de humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender 20 agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando vehículos tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. 25
Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Éstos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o 30 preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los portadores mencionados anteriormente. 35
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato 40 de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y aceites de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes 45 de retención de humedad, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y de sorbitán, celulosa microcristalina, 50 metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero 55 líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los presentes compuestos también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por 60 cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención,
estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, Nueva York (1976), pág. 33 y siguientes. 5
Las formas de dosificación para la administración tópica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las disoluciones también se contemplan dentro del alcance de esta 10 invención.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de 15 seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y siguientes). Las sales 20 se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, 25 metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos alcalinos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena 30 larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtienen de ese modo productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de los ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-35 metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de álcalis se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con 40 amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario y de amina no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de 45 adición de álcalis incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como los hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas. 50
f. Síntesis general
Se pretende que esta invención abarque los compuestos de la invención cuando se preparen mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante 55 procedimientos metabólicos incluye los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
Los compuestos se pueden preparar por medio de una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de la invención en los que los grupos A, X1, 60 X2, R1, R1a, R1b, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R21, R22, R24, G1, R1m, Rx, Ry, q1, y z tienen los significados establecidos en la sección del Compendio a menos que se indique lo contrario, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas 1-5.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DMF para N,N- dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, Et2O para el éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, MeOH para metanol, THF para tetrahidrofurano, OTs para tosilato, OMs para mesilato, y THF para tetrahidrofurano.
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Esquema 1
Los compuestos de fórmula (4) en donde G101 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, e Y1 es 10 F, -O-G1, o -O-(CR1aR1b)q1 -(N(R1m)2 se pueden preparar de acuerdo con los métodos ilustrados en el Esquema 1. Las heteroarilaminas de fórmula (1) se pueden hacer reaccionar primero con compuestos de fórmula R21-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, u OMs, para formar el intermedio (2). Esta reacción se puede realizar ya sea en estado puro o en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o dioxano, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, y opcionalmente en presencia 15 de un catalizador tal como, pero no limitado a yoduro de tetrabutilamonio o yoduro de sodio. En ciertos casos, puede ser beneficioso llevar a cabo esta reacción en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, carbonato de potasio, terc-butóxido potásico, o hidruro de sodio. El intermedio (2) se puede convertir en los productos (4) por medio de reacción con un cloruro de ácido apropiado o ácido carboxílico. Por ejemplo, el intermedio (2) se puede hacer reaccionar con un cloruro de ácido en un disolvente tal como, pero no limitado a, 20 tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina. Alternativamente, el intermedio (2) puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1,1'- 25 carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida soportada en polímero (PS-DCC), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico, en presencia o ausencia de un agente auxiliar de acoplamiento tal como, pero no limitado a, o L-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción se lleva a cabo generalmente en 30 presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitada a, N-metilmorfolina, trietilamina, o diisopropiletilamina.
Los compuestos (1) también se pueden convertir en los intermedios (3) por medio de reacción con un cloruro de ácido o ácido carboxílico utilizando las condiciones de reacción descritas para la conversión de (2) en (4). El intermedio (3), se puede convertir a continuación en (4) mediante reacción con R21-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, 35 OTs, OMs o, utilizando condiciones de reacción las descritas para la transformación de (1) en (2).
Del mismo modo, se pueden preparar otros compuestos de fórmula general (I) en donde el Anillo A representa las fórmulas (b)-(d) a partir de las heteroarilaminas o aminas heterocíclicas apropiadas utilizando procedimientos análogos al Esquema 1. 40
Las heteroarilaminas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, las heteroarilaminas de fórmula (1) en donde X1 es azufre se pueden preparar utilizando los procedimientos generales como los ilustrados en el Esquema 2.
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imagen1
Los ácidos carboxílicos de fórmula (5) pueden ser tratados con tiosemicarbazida y oxicloruro de fósforo a una temperatura de aproximadamente 90°C, en un disolvente tal como, pero no limitado a, dioxano para proporcionar los compuestos de fórmula (6). 5
Los compuestos de fórmula general (I) en donde el anillo A tiene la fórmula (b) y X2 es N(R10) se pueden sintetizar, por ejemplo, utilizando los procedimientos generales como se indica en el Esquema 3.
Esquema 3
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Las hidrazinas de fórmula R22-NHNH2 se pueden hacer reaccionar con los cetonitrilos (7) en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, para proporcionar los intermedios de fórmula (8). Estos aminopirazoles intermedios (8) se pueden tratar con ácidos carboxílicos o cloruros de ácido adecuados de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 1 para la conversión de (2) en (4) para proporcionar los pirazoles (7). Los compuestos (11) en donde G101 e Y1 se definen como antes se pueden 15 convertir en (12) por reacción con un agente alquilante apropiado tal como, pero no limitado a, un haluro, mesilato, tosilato, triflato, sulfato, o tetrafluoroborato de difenilmetilsulfonio, ya sea puro o en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, o dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. En ciertos casos, puede ser beneficiosa la adición de una base. Los ejemplos de las bases que se pueden utilizar incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, 20 hidruro de sodio, hidróxido de sodio, y diisopropilamiduro de litio.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (8) se pueden convertir en la trifluoroacetamida (9) mediante reacción con anhídrido trifluoroacético en un disolvente tal como, pero no limitado a, cloruro de metileno y en presencia de una base tal como, pero no limitada a, piridina o trietilamina. Los compuestos (9) se pueden convertir en los 25 compuestos (10) utilizando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de (11) en (12). Los compuestos de fórmula (10) se pueden convertir en (13) por medio de reacción con hidróxido de potasio o de sodio acuoso con metanol o etanol como co-disolvente a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Los compuestos (13) pueden ser convertidos en (12) por medio de reacción con el ácido carboxílico o el cloruro de ácido apropiados de acuerdo con las condiciones del Esquema 1 para la conversión de (2) 30 en (4).
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (8) se pueden sintetizar utilizando procedimientos generales como los ilustrados en el Esquema 4.
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Esquema 4
Los aminopirazoles (14) se pueden convertir en los intermedios de amidina (15) por medio de calentamiento a reflujo en dimetilacetal de dimetilformamida o reflujo con un exceso de 2 a 3 veces de dimetilacetal de dimetilformamida en dioxano u otro disolvente aprótico. Los compuestos (15), a su vez, pueden alquilarse con reactivos R22-X202 en donde X202 es haluro, OTs, OMs, o triflato, en condiciones de transferencia de fase, por ejemplo, llevando a cabo la reacción en una mezcla de tolueno/agua con un reactivo de transferencia de fase como hidrogenosulfato de 5 tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C, con carbonato de potasio como base para proporcionar los intermedios (16). Los intermedios (16) se pueden convertir en los intermedios (8) mediante reacción con hidrato de hidrazina en presencia de ácido acético en un disolvente tal como, pero no limitado a, dioxano a temperaturas de aproximadamente 50-100°C. La secuencia anterior para instalar el grupo R22 también se puede lograr mediante el uso de un grupo trifenilmetilo (tritilo) en el 10 nitrógeno exocíclico de (14) en lugar de la amidina. Las condiciones típicas para efectuar la alquilación análoga en presencia de un grupo tritilo incluyen, pero no se limitan a, reacción con un agente alquilante R22-X202 en presencia de una base tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. El grupo tritilo protector se puede eliminar utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, el tratamiento del compuesto con un ácido tal como, pero no limitado a, ácido 15 clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (I) en donde el anillo A tiene la fórmula (d) se pueden preparar por medio del procedimiento general mostrado el Esquema 5.
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Esquema 5
Los compuestos de fórmula (17) cuando se tratan con compuestos de fórmula R24N-CN en presencia de carbonato de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio y en un disolvente tal como, pero no limitado a, 25 tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, o metil-etil-cetona, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C se transforman en compuestos intermedios de fórmula (18). Los compuestos intermedios de fórmula (18) se pueden convertir en compuestos de fórmula (19) en donde G101 e Y1 se definen como antes, mediante reacción con un cloruro de ácido o ácido carboxílico utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1. 30
Los compuestos de fórmula (I) en donde A es (b) y X2 es O, y los compuestos de fórmula (I) en donde el anillo A tiene la fórmula (c) se pueden preparar a partir de isoxazol-3-aminas y piridin-2-aminas utilizando métodos sintéticos que son análogos a los del Esquema 1. Las isoxazol-3-aminas y piridin-2-aminas de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de métodos sintéticos conocidos descritos en la bibliografía 35 química.
En los esquemas sintéticos ilustrados anteriores, los compuestos que tienen Y1 es F pueden ser convertidos en aquellos en donde Y1 es -O-G1 u -O-(CR1aR1b)q1-(N(R1m)2 mediante tratamiento, por ejemplo, con los alcoholes apropiados en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, terc-butóxido de potasio, terc-40 butóxido de sodio o hidruro de sodio en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas de 0°C a 150°C. Esta reacción puede ser asistida por medio de irradiación de microondas.
Se puede apreciar que los esquemas de síntesis y los ejemplos específicos ilustrados en la sección de Ejemplos son 45 ilustrativos y no se debe considerar que limitan el alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar 50 dependiendo de los reaccionantes concretos empleados y los sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por un experto normal en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden ser elaboradas de la manera convencional, por ejemplo eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologías conocidas 55 generalmente en la técnica tales como, pero no limitadas a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa lo contrario, los materiales de partida y reactivos están disponibles
comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente utilizando métodos descritos en la bibliografía química.
Las experimentaciones rutinarias, incluyendo la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que no pueda ser 5 compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado de la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y PGM Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La 10 síntesis de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo por medio de métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos específicos.
Las sustancias de partida, si no están disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de 15 compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, ésta puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente memoria utilizando una sustancia de partida ópticamente 20 activa (preparada, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermedios utilizando un procedimiento convencional (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
Del mismo modo, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste se puede 25 obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como sustancia de partida, o mediante resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o de los intermedios utilizando un procedimiento convencional tal como la separación cromatográfica.
Los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos y no se debe considerar que limitan el alcance de la invención. 30
g. Ejemplos
Ejemplo 1
35
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 1A
40
1-(ciclopropilmetil)hidrazin-1,2-dicarboxilato di-terc-butilo
A una mezcla de ciclopropilmetanol (10,1 g, 140 mmoles), hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (6,50 g, 28,0 mmoles) y trifenilfosfina (44,1 g, 168 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (38,7 g, 168 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se 45 diluyó con agua y acetato de de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de hexanos en acetato de de etilo de 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (39 g, rendimiento de 97%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,16-0,27 (m, 2 H), 0,40 - 0,54 (m, 2 H), 0,94 - 1,09 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H), 3,31 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 6,38 (s, 1 H). 50
Ejemplo 1B
Una disolución del Ejemplo 1A (18,0 g, 62,9 mmoles) y HCl en dioxano (4 N, 100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con éter (20 ml), y se secó para proporcionar el compuesto del 55 título (9,50 g, 59,7 mmoles, rendimiento de 95%), que se utilizó en la siguiente etapa. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,22 - 0,34 (m, 2 H), 0,46 - 0,58 (m, 2 H), 0,91 - 1,06 (m, 1 H), 2,79 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 5,91 (s, 5 H); EM (DCI) m/z 87 [M+H]+.
Ejemplo 1C 60
hidrocloruro de 3-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del Ejemplo 1B (13,5 g, 85 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11,7 g, 93 mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml). El precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con éter, y se secó para proporcionar 17,5 g (90%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,42 - 0,54 (m, 4 H), 1,16 - 1.27 (m, 1 H), 1,28 (s, 9 H), 4,38 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,80 (ancho, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 5 15,5 (ancho, 1 H); EM (DCI) m/z 194 [M+H]+.
Ejemplo 1D
N-(3-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida 10
A una mezcla del Ejemplo 1C (13 g, 56,6 mmoles) y piridina (18,3 ml, 226 mmoles) en dicloroetano (150 ml) se le añadió anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (15,73 ml, 113 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se añadieron agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de 15 hexanos en acetato de etilo de 0-40%) para proporcionar el compuesto del título (14,4 g, 88%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,21 - 0,33 (m, 2 H), 0,38 - 0,49 (m, 2 H), 1,4 - 1,16 (m, 1 H), 1,23 (s, 9 H), 3,82 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 6,17 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 290 [M+H]+.
Ejemplo 1E 20
(E)-N-(5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)iliden)-2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 1D (11,6 g, 40 mmoles) y sulfato de dimetilo (20,2 g, 160 mmoles) en tolueno (10 ml) se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó 25 por cromatografía en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de hexano en disolvente B de 15 a 100%, disolvente B: acetato de etilo:metanol:trietilamina 10:1:0,5) para proporcionar el compuesto del título (8,7 g, rendimiento 72%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,41-0,53 (m, 4 H), 1,15 - 1,27 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 3,98 (s, 3 H), 4,20 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 6,70 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 304 [M+H]+.
30
Ejemplo 1F
5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina
Una mezcla de 1E (8,7 g, 28,8 mmoles) y una disolución de hidróxido de sodio (6N, 20 ml) en metanol (100 ml) se 35 agitó a 50°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (5,3 g, rendimiento 89%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,37 - 0,44 (m, 2 H), 0,47-0,54 (m, 2 H), 1,7 - 1,20 (m, 1 H), 1,29 - 1,36 ( m, 9 H), 3,78 (s, 3 H), 4,10 (d, J = 6,74 Hz, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 208 [M+H]+. 40
Ejemplo 1G
(E)-N-(5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3 (2H)iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
45
Al Ejemplo 1F (3,52 g, 17 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió trietilamina (7,1 ml, 51 mmoles), seguido de la adición de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (3,85 g, 17 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (20 ml) y CH2Cl2 (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de hexanos en disolvente B de 15-100%, disolvente B: 50 acetato de etilo:metanol:trietilamina 10:1:0,5) para proporcionar el compuesto del título (6,3 g, 93%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,42 - 0,56 (m, 4 H), 1,15 - 1,29 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 4,24 (d, J = 7,14 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 7,33-7,43 (m, 1 H), 7,70-7,78 (m, 1 H), 8,12 (dd, J = 6,74, 2,38 Hz, 1 H); EM (DCI) m/z 398 [M+H]+.
Ejemplo 1H 55
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
A una disolución de 2-(terc-butilamino)etanol (118 mg, 1,007 mmoles) en THF (6 ml) se le añadió 2-metilpropan-2-60 olato de potasio (113 mg, 1,007 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de añadir en una porción el ejemplo 1G (200 mg, 0,503 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), y se diluyó con EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron,
y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de disolvente A en EtOAc de 5-30%, disolvente A: metanol:trietilamina 9:1) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, rendimiento de 57%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,40-0,53 (m, 4 H), 1,03 (s, 9 H), 1,13 - 1,26 (m, J = 7,46 Hz, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 2,81 (t, J = 5,59 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,12 (t, J = 5,59 Hz, 2 H), 4,17 (d, J = 7.12 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 5 7,59 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,37 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 495 [M+H]+, 493 [M-H]-.
Ejemplo 2
2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-10 (trifluorometil)benzamida
El compuesto del título (rendimiento de 52,5%) se preparó y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo 1-terc-butilazetidin-3-ol por 2-(terc-butilamino)etanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,41-0,53 (m, 4 H), 0,91 (s, 9 H), 1,12 - 1,25 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 3,09 (dd, J = 7,63, 5,59 Hz, 2 H), 3,54 (dd, J 15 = 7,63, 5,93 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,16 (t, J = 7,12 Hz, 2 H) 4,69-4,79 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 2,03 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 507 [M+H]+, 505 [M-H]-.
Ejemplo 3
20
Ejemplo 3A
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una disolución de 5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,57 g, 10 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-25 (trifluorometil)benzoilo (2,27 g, 10 mmoles) en CH2Cl2 (45 ml) a 0°C se le añadió trietilamina (1,7 ml, 12 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó calentado a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3,2 g del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
30
Ejemplo 3B
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 3A (348 mg, 1 mmol), 1-yodobutano (551 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 2 35 mmoles) en tolueno (25 ml) se trató con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0,03 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (10 mg, 0,03 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0,04 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280 ™ (SiO2, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos de 0-30%) para 40 proporcionar el compuesto del título (360 mg, rendimiento de 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,00 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 11 H), 1,84 - 1,98 (m, 2 H), 4,43 (t, J = 7,29 Hz, 2 H), 7,18 - 7,29 (m, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,14, 4,07 Hz, 1 H), 8,43-8,53 (m, 1 H); EM (DCI) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 3C 45
2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título (rendimiento de 62%) se preparó y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 1G, y sustituyendo 1-terc -butilazetidin-3-ol por 2-(terc-50 butilamino)etanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 - 0,96 (m, 12 H), 1,24 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 3,13 (dd, J = 7,80, 5,43 Hz, 2 H), 3,55 - 3,62 (m, 2 H), 4,36 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 4,85 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,03 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 513 [M+H]+, 511 [M-H]-.
55
Ejemplo 4
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
60
Ejemplo 4A
3-terc-butil-1-butil-1 H-pirazol-5-amina
Una mezcla de oxalato de butilhidrazina (10 g, 56,1 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (7,0 g, 56,1 mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (100 mL) y acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 X 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título 5 (10 g, 51,2 mmoles, rendimiento de 91%). EM (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
Ejemplo 4B
N-{1-butil-3 terc-butil-1H-pirazol-5-il)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida 10
A una disolución del Ejemplo 4A (30,3 g, 155 mmoles) y Et3N (64,9 ml, 465 mmoles) en TΗF (500 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (23,5 mL, 155 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a través de una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas se 15 separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (SiO2, hexanos/EtOAc al 50%) proporcionó el compuesto del título (50,3 g, 130 mmoles, rendimiento de 84%). EM (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
20
Ejemplo 4C
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una disolución del Ejemplo 4B (50,2 g, 130 mmoles) en tolueno (500 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de 25 metilo (21,4 ml, 195 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (200 ml) y acetona (500 ml). Esta disolución se agitó durante 30 minutos, después se añadió NH4OH concentrado (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró parcialmente a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (300 ml) y salmuera (100 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se 30 secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, hexanos/EtOAc al 80% a EtOAc al 100% a MeOH en EtOAc al 10%) y las fracciones se recogieron y se concentraron. La sustancia se disolvió a continuación en EtOAc (150 ml) y se lavó con NaOH al 10% (100 ml). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para 35 proporcionar (46,3 g, 116 mmoles, rendimiento de 89%) del compuesto del título. MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
Ejemplo 4D
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-40 (trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 4C por el Ejemplo 1G con 74,0% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (t, J = 7,29 Hz, 3 H) 1,5 - 1,15 (m, 9 H) 1,23-1,34 (m, 2 H) 1,37 (s, 9 H) 1,55-1,68 (m, 2 H) 2,87-2,97 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,20 (s, 2 H) 4,27 (t, J = 7,29 45 Hz, 2 H) 6,84 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 497 (M+H)+, 495 (M-H)-.
Ejemplo 5
50
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 5A
55
1-(ciclobutilmetil)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1A, sustituyendo ciclobutilmetanol por ciclopropilmetanol con 52% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40-1,51 (m, 18 H) 1,64-1,78 (m, 2 H) 1,80-1,94 (m, 2 H) 1,96-2,09 (m, 2 H) 2,50-2,63 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 5,76 Hz, 2 H). 60
Ejemplo 5B
dihidrocloruro de (ciclobutilmetil)hidrazina
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1A con 94% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1,87 (m, 4H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,50 - 2,59 (m, 1 H) 2,9 (d, J = 7,14 Hz, 2 H).
5
Ejemplo 5C
3-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo 5B por el 10 Ejemplo 1B con 94% de rendimiento. El producto se alcalinizó para obtener la base libre. EM (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+
Ejemplo 5D
15
N-(3-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-il)-2, 2,2-trifluoroacetamida
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 5C por el Ejemplo 1C con un rendimiento de 71%. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,28 (s, 9 H) 1,73-1,89 (m, 4 H) 1,98-2,10 (m, 2 H) 2,75 (dt, J = 15,07, 7,54 Hz, 1 H) 3,94 - 4,00 (m, 2 H) 6,27 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 304 [M+H]+. 20
Ejemplo 5E
(E)-N-(5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2,2,2-trifluoroacetamida
25
El compuesto título se preparó y se aisló como se describe en el Ejemplo 1E, sustituyendo el Ejemplo 5D por el Ejemplo 1D con 54% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 1,85-1,94 (m, 5 H) 1,98-2,03 (m, 1 H) 2,58-2,63 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,37 (d, J = 7,54 Hz, 2 H) 6,93 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 318 [M+H]+.
Ejemplo 5F 30
5 terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 5E por el Ejemplo 1E con 91% de rendimiento. EM (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+. 35
Ejemplo 5G
(E)-N-(5 terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
40
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 5F por el Ejemplo 1F con 90% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 1,87 - 1,97 (m, 4 H) 1,99 - 2,07 (m, 2 H) 2,61 - 2,73 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 4,42 - 4,46 (m, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,16 (t, J = 9,32 Hz, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1 H); EM (DCI) m/z 412 [M+H]+.
45
Ejemplo 5H
2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
50
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 5G por el Ejemplo 1G con 64% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1,02 (s, 9 H) 1,36 (s, 9 H) 1,82 (d, J = 2,38 Hz, 4 H) 1,90-1,98 (m, 2 H) 2,61-2,74 (m, 1 H) 2,78 (t, J = 5,55 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,11 (t, J = 5,55 Hz, 2 H) 4,33 (d, J = 7,14 Hz, 2 H) 6,85 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,53, 2,18 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 2,38 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 509 (M+H)+, 507 (M-H)-. 55
Ejemplo 6
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida 60
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 5G por el Ejemplo 1G, y (S)-1-metilpirrolidin-3-ol por 2-(terc-butilamino)etanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con 71% de rendimiento. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1,37 (s, 9 H) 1,74 - 1,86 (m, 4 H) 1,89-1,98 (m, 2 H) 2,25 - 2,29 (m, 4 H) 2,37 - 2,51 (m, 2 H) 2,57 - 2,74 (m, 3 H) 2,83 (dd, J = 10,34, 5,93 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 7,46 Hz, 2 H) 4,90 - 5,03 (m, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,09 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,99, 2,20 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 2,37 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z 466 (M+H)+, 464 (MH)".
5

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables
    5
    en donde
    R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry; 10
    Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 o -O-G1;
    cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, NO2, =N-ORf,
    -CN, oxo, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2,
    -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -N(Rt)S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-ORf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-C(O)Rf, 15
    -(CR1cR1d)q2-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q2-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2- N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2N(Rf)2, o
    -(CR1cR1d)q2-CN;
    R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;
    R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; 20
    R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;
    G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C(=NORf)Ra, =N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC(O)Ra,
    -OC(O)N(Rb)(Rc), -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, 25 -N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)O(Ra), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-S(O)Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rb)(Rc),
    -(CR1cR1d)q3-C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORa, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)O(Ra), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc),
    -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), y -(CR1cR1d)q3-CN; 30
    Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d;
    Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico,
    -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;
    Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d; 35
    G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocílico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH;
    cada aparición de A3 es independientemente -C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, 40
    -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o
    -N(Rh)2;
    Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);
    Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q4-ORh, 45 heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);
    Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);
    el Anillo A representa la fórmula (a), (b), (c), o (d)
    50
    R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-OH,
    -(CR2aR2b)q5-O-alquilo, -(CR2aR2b)q5-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-O-G2a, -(CR2aR2b)q5-O-(CR2cR2d)q6-G2a, -(CR2aR2b)q6-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q6-C(O)O(Ra), -(CR2aR2b)q6-C(=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q6-SO2-Rd, -(CR2aR2b)q6-G2b, -(CR2aR2b)q6-C(O)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q6-CN;
    cada aparición de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
    G2b es cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, tienilo, o fenilo; cada uno cada uno de los cuales está 5 fusionado opcionalmente con benzo, cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o heteroarilo monocíclico;
    G2a y G2b, en cada aparición, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; 10
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
    -NO2 -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q7-ORh, -(CR3aR3b)q7-N(Rh)2,
    -(CR3aR3b)q7-C(O)Rh, o -(CR3aR3b)q7-C(O)O(Rh);
    G3, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo, cada uno cada uno de los cuales está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes 15 seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh,
    -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)O(Re), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2;
    R1a', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;
    R1b', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, 20
    -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, o -N(Rh)S(O)2Re;
    R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;
    X1 y X2 son cada uno independientemente O, S, o N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; 25
    q1 y q5, en cada aparición, son cada uno independientemente 2, 3, o 4;
    q2, q3, q4, q6, y q7, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
    el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, y Rh, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halógeno, -OH, alcoxi C1-C4, 30 haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4 ;
    con la condición de que cuando G1 es arilo, R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-O-G2a, -(CR2aR2b)q5-O-(CR2cR2d)q6-G2a, -(CR2aR2b)q6-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q6-C(=N-ORf)Ra, o -(CR2aR2b)q6-SO2-Rd.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 35 mismos farmacéuticamente aceptables en donde R1 es heteroarilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables
    40
    en donde z es 0, 1, 2, 3, o 4, el anillo A, Rx, y Ry son los expuestos en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 45 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-(CR1a R1b)q1-N(R1m)2.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, y 50
    el Anillo A tiene la fórmula (a).
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2, y 55
    el Anillo A tiene la fórmula (b).
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2,
    el anillo A tiene la fórmula (b), y
    X2 es N(R10). 5
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2,
    el anillo A tiene la fórmula (b), 10
    X2 es N(R10), y
    R22 es alquilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-G1. 15
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-G1,
    y el anillo A tiene la fórmula (a). 20
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-G1,
    y el anillo A tiene la fórmula (b). 25
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-G1,
    el anillo A tiene la fórmula (b), y 30
    X2 es N(R10).
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
    Rx es -O-G1, 35
    el anillo A tiene la fórmula (b),
    X2 es N(R10), y
    R22 es alquilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 40 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A tiene la fórmula (c), R6 y R9 son hidrógeno, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, y R23 es, alquilo haloalquilo, -(CR2aR2b)q4, -OH-(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 45 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A tiene la fórmula (d), R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo, y R24 es alquilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 50 mismos farmacéuticamente aceptables, seleccionado de entre el grupo que consiste en
    2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 55
    2-[(1-terc-butilazetidin-3-il)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[2-(terc-butilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; y 60
    N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato o sal de un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato o sal de un solvato del mismo 5 farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para tratar el dolor en un mamífero que necesite tal tratamiento.
  19. 19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato o sal de un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para tratar trastornos inflamatorios, trastornos 10 inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, o dolor por osteoartritis en un mamífero que lo necesite.
  20. 20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato o sal de un solvato del mismo 15 farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para proporcionar neuroprotección en un mamífero que necesite tal tratamiento.
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