ES2542845T3 - Procedimiento para la preparación de delta(15-16)-17-oxoesteroides y uso de los mismos en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de Δ15-16-17-oxoesteroides de fórmula**Fórmula** en la que R' representa hidrógeno, metilo o etilo, los dos grupos R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, CH2-C(CH3)2-CH2- y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10, o una mezcla de los mismos que comprende: a) la reacción de un 17-oxoesteroide de fórmula**Fórmula** en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, con difenildisulfuro en presencia de una base fuerte para producir el compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, b) la reacción de oxidación posterior del compuesto de fórmula (4) para producir el compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, y c) la reacción de eliminación del compuesto de fórmula (5) para producir el compuesto Δ15-16-17-oxoesteroide de fórmula (6), en la que dicha reacción de eliminación se realiza en presencia de una base orgánica en un disolvente aprótico de alto punto de ebullición seleccionado de entre xileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o se realiza en condiciones de catálisis heterogénea básica.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de Δ(15-16)-17-oxoesteroides y uso de los mismos en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos
El gestodeno (17-α-etinil-17-β-hidroxi-18-metil-4,15-estradien-3-ona, figura 1) de fórmula
Figura 1
es un progestágeno sintético usado en terapia de reemplazo hormonal y, en combinación con un estrógeno, como anticonceptivo oral.
10 Esta molécula, descrita por primera vez por H. Hofmeister en 1975 (documento DE2546062) es un progestágeno de tercera generación con baja actividad androgénica y probablemente efectos secundarios reducidos en relación con los progestágenos de segunda generación, tal como, por ejemplo, levonorgestrel (J. Obstet. Gynecol. 15:195-200 1995).
Hay muchas patentes de procedimientos que describen la síntesis de esta molécula (documentos DE2546062; DE2636404; DE2636407; DE2749104; EP201452; EP700926) y que especifican la 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a) 15 como el compuesto de partida; estas patentes usan un enfoque químico/microbiológico. Partiendo de la 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a), que está comercialmente disponible, la etapa crucial para la síntesis de análogos de gestodeno, y en general de su ∆15-16, es precisamente la introducción del doble enlace en esta posición específica. Este doble enlace se introduce generalmente por medio de una reacción de eliminación realizada sobre un derivado que se hidroxila en posición 15, que él mismo se preparó mediante una transformación microbiológica de
20 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a) (documento US4,081,537); los rendimientos indicados para esta etapa microbiológica, que proporciona el uso de Penicillium raistrickii ATCC10490, son de un 76 % (esquema 1):
Esquema 1
Los datos de la bibliografía publicada posteriormente a la patente US4,081,537 citada describen esta etapa
25 microbiológica como mucho menos que satisfactoria bien con respecto a los rendimientos de bioconversión como a los rendimientos de purificación y recuperación para el producto hidroxilado a partir del medio de fermetanción (Journal of Basic Microbiology (1991), 31(5), 385-90.; Mededelingen van de Faculteit Landbouwwetenschappen, Universidad de Gante (1991), 56(4b), 1785-7.; Folia Microbiologica (Praga, República Checa) (1992), 37(4), 249-55.; Acta Biotechnologica (1995), 15(2), 161-71; Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (1998), 5(1-4), 385-387; Huaxue
30 Xuebao (2001), 59(4), 604-609).
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US4,081,537 y mostrado en el siguiente esquema:
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E05101435
16-07-2015
Los compuestos de fórmula (2) son conocidos y están comercialmente disponibles, por ejemplo, a partir de los distribuidores Kingchem Fine Chemicals; Beecham Product List, SIGMA o Keifeng SNC.
Dicha protección selectiva del grupo cetona en posición 3 se realiza generalmente en condiciones habituales para la reacción de la dicetona de fórmula (2) con un diol de fórmula HO-(CH2)2-OH, HO-(CH2)3-OH, HO-CH2-C(CH3)2-CH2-OH, en presencia de un catalizador ácido adecuado. En una realización preferente, el cetal de fórmula
se prepara tratando 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a) con 2,2-dimetilpropanodiol y ortoformiato de trietilo en presencia de un catalizador ácido, preferentemente acido p-toluensulfónico, usando preferentemente diclorometano como disolvente para producir el cetal correspondiente (3a) con rendimientos de aproximadamente un 90 %. Este intermedio está presente como una mezcla 80/20 de isómeros ∆5 y ∆5-10y se usó tal cual para las reacciones de funcionalización posteriores en posición 16.
Los compuestos de fórmula (3a), en la que dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-, R' es etilo y el doble enlace está en posición 5-6 o 5-10, en concreto, 18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1’,3’-propilendioxi)-5-estren-17-ona y 18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1',3'-propilendioxi)-5(10)-estren-17-ona, son nuevos y se han sinterizado por los inventores por primera vez.
Mientras que, de hecho, estos productos están indexados en los Chemical Abstracts con los números de registro 64133-04-6 y 64133-03-5, no se describen en la única bibliografía de referencia citada (documento DE2546062). En efecto, este documento únicamente presenta análogos esteroideos que están hidroxilados microbilógicamente en posición 15. La etapa a) del procedimiento proporcionado por la presente invención, que todadavía es más sorprendente cuando se tienen en cuenta los resultados negativos obtenidos previamente con las reacciones análogas de funcionalización con difenildiseleniuro o bromación, se realiza preferentemente con difenildisulfuro y en presencia de una base fuerte, preferentemente seleccionada de entre t-butilato de potasio, t-butilato de sodio, hidruro de sodio, n-butillitio o diisopropilamidas de litio. El medio de reacción está constituido generalmente por un disolvente aprótico, preferentemente por un disolvente aprótico seleccionado de entre tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, diglima y éter etílico.
Por lo que se tiene conocimiento, los 16-fenilsulfuros de fórmula (4), en la que R' representa hidrógeno, metilo o etilo, y, en particular, los 16-fenilsulfuros de fórmula (4a), en la que R' representa etilo, son compuestos nuevos, sintetizados por primera vez en el procedimiento proporcionado por la presente invención.
El 16-fenilsulfuro de fórmula (4), preferentemente (4a), obtenido de esta manera se somete a continuación, de acuerdo con la etapa b) del presente procedimiento, a una reacción de oxidación para producir el 16-fenilsulfóxido de fórmula (5), preferentemente (5a). Dicha reacción de oxidación a partir de sulfuro a sulfóxido se realiza generalmente en condiciones habituales, como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 98, 4887-4902, (1976), usando preferentemente un agente oxidante seleccionado de entre ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, metaperyodato de sodio, dimetildioxirano y hidroperóxido de terc-butilo, todavía más preferentemente ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se realiza generalmente en hidrocarburos, cetonas, alcoholes, disolventes clorados, preferentemente en diclorometano.
Los 16-fenilsulfóxidos de fórmula (5), en particular, 16ξ-fenilsulfoxido-18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1’,3’-propilendioxi)-5-estren-17-ona y 16ξ-fenilsulfoxido-18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1’,3’-propilendioxi)-5(10)-estren-17-ona (5a), no se describen en la bibliografía y se han preparado por primera vez por los inventores.
El 16ξ-fenilsulfóxido de fórmula (5) obtenido de esta manera toma la forma de una mezcla diastereómera compleja en tanto que está constituida por cuatro estereoisómeros generados mediante la presencia de los centros estereogénicos sobre el carbono 16 y sobre el azufre. Esta mezcla diastereómera se puede usar directamente en la reacción de eliminación posterior (etapa c)) del presente procedimiento para producir compuestos de fórmula (6), preferentemente (6a), caracterizados por el doble enlace 15-16.
Dicha reacción de eliminación se realiza generalmente en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, piridina o lutidina, preferentemente trietilamina, en un disolvente aprótico de alto punto de ebullición, tal como, por
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ejemplo, xileno, bien como isómero puro o como una mezcla de isómeros, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, preferentemente o-xileno, normalmente a la temperatura de reflujo de la mezcla.
De forma alternativa, la reacción se puede realizar en condiciones de catálisis heterogénea básica, por ejemplo, usando xileno como disolvente y alúmina básica como catalizador.
5 Los compuestos de fórmula (6) obtenidos de esta manera, a su vez, son intermedios particularmente ventajosos para la preparación de ∆15-16-17-oxoesteroides diversamente sustituidos, en particular, de gestodeno (1).
De hecho, es posible convertir el compuesto intermedio de fórmula (6), en la que R' es etilo y los dos ejemplos de R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, preferentemente el grupo divalente -CH2-C(CH3)2-CH2-(6a), en el compuesto de fórmula (7) por medio de tratamiento con un agente de
10 etinilización adecuado, tal como bromuro de etinilmagnesio (documento DE2546062) o, preferentemente, con otros agentes de etinilización, tales como acetileno en butillitio or acetilida de litio formando un complejo con etilendiamina en tetrahidrofurano. La desprotección ácida del gestodeno (7), preferentemente con ácido clorhídrico 6 N, por consiguiente da lugar a gestodeno en rendimientos, partiendo del intermedio (6a), que generalmente son de aproximadamente un 80 % o superiores.
15 Las propiedades fisicoquímicas del producto resultante están de acuerdo con las indicadas en la bibliografía para este compuesto.
Una realización particularmente preferente del procedimiento propuesto por la presente invención, que es sin duda sorprendente a la luz de las pruebas negativas anteriores de bromación y funcionalización con difenildiseleniuro, implica la conversión directa de los compuestos de fórmula (3), preferentemente (3a), en compuestos de fórmula (5),
20 preferentemente (5a), simplicando el procedimiento de un modo excepcionalmente considerable y elevando significativamente los rendimientos totales.
Esta conversión se adopta convenientemente en una realización preferente de la presente invención, en concreto, en un procedimiento para la preparación de gestodeno (1) de acuerdo con el siguiente esquema:
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Análisis elemental calculado para C26H36O3: teoría: C=78,75 %; H=9,15 %; O=12,10 %; real: C=78,63 %; H=9,10 %; O=11,98 %
DSC (5°C/min) = presencia de dos endotermas de fusión con picos a 174 y 192°C.
Ejemplo 7
5 Preparación de gestodeno (1) a partir de 17α-etinil-18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1',3'-propilendioxi)-5,15-estradien-17β-ol y 17α-etinil-18-metil-3,3-(2',2'-dimetil-1',3'-propilendioxi)-5(10),15-estradien-17β-oI(7)
Se añade una solution of ácido clorhídrico 6 N (0,1 ml) a una solución de compuesto (7) (0,16 g, 0,404 mmol) en acetona (3 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, a continuación,. se añade una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta que se obtiene un pH neutro y el disolvente orgánico se
10 evapora a presión reducida. La mezcla obtenida se extrae con acetato de etilo (2x2 ml) y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra hasta un residuo a presión reducida. El residuo resultante (0,12 g) se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1 g): Se recuperan 0,113g de gestodeno (0,36 mmol; 90 % de rendimiento) mediante elución con éter de petróleo/acetato de etilo 9/1.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3)δ: 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, CH3-CH2); 2,62 (s, 1H, H-21); 3,40-3,70 (m, 4H, CH2O); 5,71 (dd, 15 1H, CH=16); 5,84 (m, 1 H, CH=4); 5,93 (dd, 1 H, CH=15) DSC (5°C/min) = pico a 199,75 °C (aparición a 198,90°C) IR (1 % de KBr)= 3313,7 cm-1 (OH st), 3233,4 cm-1 (=CH st), 1699,9 cm-1 (C=O).
Análisis de fragmentación de masas (m/z): 312 (m+2); 311 (m+1); 310 (m+/.); 293 (m-17).
[α]D=-187,8 (c=1 CH2Cl2)
Análisis elemental calculado para C2H26O2: teoría: C=81,21 %; H=8,44 %; O=10,31 %; real C=80,99 %, H=8,47 %; 20 O=10,50 %.
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