ES2542893T3 - Composiciones de sulfoalquiléter ciclodextrina y métodos de preparación de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una composición de sulfoalquiléter ciclodextrina que comprende sulfoalquiléter ciclodextrina, en donde la composición tiene: a. un contenido de humedad menor que 18% en peso; b. una densidad geométrica de 0,38 g/cm3 to 0,66 g/cm3; y c. una densidad de compactación de 0,66 g/cm3 a 0,75 g/cm3; en donde la composición comprende partículas aglomeradas.

Description

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Derivados de SAE-CD ejemplares incluyen SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD y SBE5-γ-CD que corresponden a derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5, 5, 6 y 6, respectivamente; m es 4; y hay en promedio 4, 7, 11, 7 y 5 sustituyentes de sulfoalquiléter presentes, respectivamente. Otros derivados de SAE-CD ejemplares incluyen los de la fórmula SAEx-R-CD (Fórmula 2), en donde SAE es sulfometiléter (SME), sulfoetiléter (SEE), sulfopropiléter (SPE), sulfobutiléter (SBE), sulfopentiléter (SPtE) o sulfohexiléter (SHE); x (grado promedio o específico de sustitución) es de 1-18, 1-21, 1-24, cuando R (estructura de anillo de la ciclodextrina primaria) es α, β o γ, respectivamente; y CD es la ciclodextrina. El grupo funcional SAE incluye un contraión catiónico como se describe en el presente documento o como generalmente se usa en la industria farmacéutica como contraión de cualquier grupo ácido.
Puesto que SAE-CD es una ciclodextrina polianiónica, puede suministrarse en diferentes formas de sal. Contraiones adecuados para el (los) grupo(s) funcional(es) de SAE incluyen átomos o moléculas catiónicos orgánicos y átomos o moléculas inorgánicos catiónicos. La SAE-CD puede incluir un único tipo de contraión o una mezcla de diferentes contraiones. Pueden modificarse las propiedades de la SAE-CD cambiando la identidad del contraión presente. Por ejemplo, una primera forma salina de SAE-CD puede tener una mayor carga electrostática que una segunda forma salina diferente de SAE-CD. La forma de sal de calcio ha resultado ser más electronegativa que la forma de sal de sodio. Asimismo, una SAE-CD que tiene un primer grado de sustitución puede tener una mayor carga electrostática que una segunda SAE-CD que tiene un grado de sustitución diferente.
Cuando la composición de SAE-CD está destinada a la administración intrapulmonar, el diámetro medio de partícula puede estar en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 micras o de alrededor de 0,5 a alrededor de 6,4 micras. Si se desea que las partículas lleguen a las regiones inferiores de las vías respiratorias, es decir, los alveolos y bronquios terminales, el intervalo del tamaño del diámetro medio de partícula puede estar en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 2,5 micras. Si se desea que las partículas lleguen a las regiones superiores de las vías respiratorias, el intervalo de tamaño del diámetro medio de partícula puede estar entre 2,5 micras y 10 micras. Una composición de SAE-CD con este tamaño de diámetro medio de partícula puede ser preparada por triturado por fricción de una composición de SAE-CD con un intervalo de tamaño de diámetro medio de partículas mayor.
El intervalo de diámetro de partículas (definido como el cociente entre = (diámetro medio de partículas del percentil 90 -diámetro medio de partículas del percentil 10) / diámetro medio de partículas del percentil 50) de la composición de SAE-CD también puede afectar su rendimiento. Una SAE-CD con una distribución de tamaño de partículas amplia, moderada y estrecha puede utilizarse en la invención. Un intervalo mayor indica una distribución de tamaño de partícula más amplia y un intervalo menor indica una distribución de tamaño de partícula más estrecha. Realizaciones específicas incluyen aquellas en donde el intervalo está en la gama de alrededor de 1,5 a 2,9, 1,1 a 1,9 o 1,4 a 1,7.
Ya que las partículas están presentes como una distribución de tamaños, la distribución puede ser monomodal, bimodal o polimodal, la preferida es la distribución monomodal.
La composición de SAE-CD es una composición de partículas que contiene partículas aglomeradas y no aglomeradas. Las partículas aglomeradas pueden ser preparadas por secado del pulverizado en lecho fluidizado, que puede incluir aglomeración. El término aglomeración, que puede utilizarse indistintamente con granulación, se toma en el sentido de un proceso en el que partículas finas dispersas en una composición se fusionan con otras partículas en la composición para formar una composición de partículas más gruesas reduciendo así la cantidad de partículas finas y aumentando el diámetro medio de partícula general de la composición. La colección de partículas que se obtiene puede llamarse un aglomerado o granulado. La composición de SAE-CD de la invención puede distinguirse por SEM de otras composiciones de SAE-CD hechas por otros procesos. La figura 1 representa un SEM de una composición ejemplar de SAE-CD preparada por secado del pulverizado en lecho fluidizado. Las partículas tienen una textura superficial áspera y comprenden una cantidad sustancial de partículas aglomeradas.
La preparación de la composición de SAE-CD se lleva a cabo por un proceso de aglomeración del pulverizado en lecho fluidizado.
La figura 2 muestra un sistema ejemplar de secado del pulverizado en lecho fluidizado que puede utilizarse para preparar una composición de SAE-CD de la invención. Este sistema incluye un tanque de alimentación del líquido (1), una unidad de secado del pulverizado en lecho fluidizado cilíndrico (2), un clasificador de partículas de ciclón (3), un contenedor de colección del producto acabado (4), una unidad de filtración de gas (5), un contenedor de colección del producto de desecho (6), condensadores (7) y cámaras de lecho fluidizado (8-10). El sistema puede ser operado como sigue. Para iniciar el proceso, un líquido de alimentación acuoso que contiene la materia prima de SAE-CD es transferido desde el tanque (1) al secador (2) a través del conducto (M). El líquido de alimentación es atomizado en la cámara de secado de manera contracorriente contra la corriente de gas caliente (A) para formar un lecho fluidizado inicial de partículas. Las partículas finas formadas salen de la cámara de secado y se conducen a través del conducto (B) al ciclón (3), que clasifica las partículas y devuelve las partículas finas de tamaño adecuado a través del conducto (C) de vuelta a la parte superior de la cámara de secado a un lugar adyacente a y junto al líquido de alimentación. A medida que se atomiza líquido de alimentación adicional en la cámara de secado se forman partículas más grandes y partículas finas y las partículas más grandes (las partículas no consideradas "finas") forman el lecho fluidizado en la cámara (8). Cuando las partículas alcanzan el tamaño de diámetro medio de
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En un procedimiento de secado del pulverizado en lecho fluidizado de contracorriente, el aire caliente que se utiliza para fluidizar el lecho se mueve por la cámara de secado en una dirección opuesta a la del líquido de alimentación atomizado.
En un procedimiento de secado del pulverizado en lecho fluidizado de flujo mixto, las partículas se mueven a través de la cámara de secado tanto en fase de corriente concurrente como de contracorriente. Esta modalidad requiere el uso de un atomizador de boquilla pulverizando hacia arriba en un flujo de aire entrante o un atomizador pulverizando gotitas hacia abajo, hacia un lecho fluidizado integrado, en el que la entrada de aire y salida se encuentran en la parte superior de la cámara de secado. Tomas de aire adicionales dirigirán el flujo hacia arriba para fluidizar el lecho de partículas.
Las partículas finas o pequeñas usadas para formar el lecho fluidizado en la cámara de secado pueden ser preparadas por separado tal como por secado del pulverizado, molido, triturado, y otras formas de desgaste, tamizados, u otros medios adecuados. De lo contrario, las partículas finas pueden prepararse in situ operando el equipo como un secador del pulverizado convencional y posteriormente operando el equipo como un secador del pulverizado en lecho fluidizado. En una realización, las partículas finas o pequeñas se obtienen separando esas partículas del material eliminado de la cámara de secado y reciclando las partículas finas o pequeñas de nuevo a la cámara de secado. La invención incluye procedimientos mediante los cuales las partículas finas son introducidas en la cámara de secado y/o se generan in situ por el secado del líquido de alimentación atomizado.
Se puede ejecutar el proceso de la invención de manera continua o semicontinua mediante la cual el líquido de alimentación que contiene la materia prima de SAE-CD se introduce en la cámara de secado de forma continua o semicontinua y la composición de SAE-CD se extrae del lecho fluidizado de forma continua o semicontinua.
El vehículo líquido acuoso utilizado en el líquido de alimentación, que puede ser una solución o papilla, puede o no contener otros materiales, tales como producto(s) secundario(s) de la reacción de sulfoalquilación y alcalinización posterior del medio de reacción. Como se utiliza en el presente documento, un vehículo líquido es cualquier medio acuoso usado en las ciencias farmacéuticas para aglomerar o granular sólidos.
El contenido de sólidos de SAE-CD del líquido de alimentación oscila entre 0,1 y 80% en peso, 10 a 70% en peso, 30 a 70% en peso o 40 a 60% en peso de sólidos. Algunas realizaciones del líquido de alimentación comprenden: 1) sólo sulfoalquiléter ciclodextrina y agua; o 2) sólo sulfoalquiléter ciclodextrina, agua y subproductos del proceso sintético utilizado para preparar la sulfoalquiléter ciclodextrina. La sulfoalquiléter ciclodextrina utilizada en el líquido de alimentación es conocida en este documento a veces como la materia prima de sulfoalquiléter ciclodextrina.
El líquido de alimentación puede refrigerarse o calentarse antes de su entrada en la cámara de secado. La temperatura puede utilizarse para controlar la viscosidad del líquido de alimentación: cuanto mayor sea la temperatura, más baja será la viscosidad. La temperatura del líquido de alimentación puede ser 0º C a 100º C, o temperatura ambiente a 70º C.
El gas utilizado para conducir las partículas a través del sistema es generalmente un gas tal como el aire, helio o nitrógeno. El sistema puede incluir una unidad de carga de gas para cargar el gas para la operación, depuración y suplementación.
La temperatura del gas de entrada puede utilizarse para controlar la velocidad de secado de las partículas, tasa de producción, cantidad de aglomeración, contenido de agua de la composición de SAE-CD y/o tipo de aglomeración. La temperatura puede variar desde alrededor de 100º a alrededor de 300º C, alrededor de 130º a alrededor de 180º C, alrededor de 150º C a alrededor de 170º C, o alrededor de 210º a alrededor de 250º C.
La composición de SAE-CD tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitacional en el intervalo de alrededor de 3-7 mm o 4-6 mm, o menos de alrededor de 10 mm o menos de alrededor de 20 mm. El término "diámetro de orificio mínimo de flujo gravitacional" significa el diámetro mínimo de un orificio a través del cual la composición de SAE-CD proporcionará un flujo masivo aceptable. El ejemplo siguiente define el término más. Este parámetro se determina según el método del ejemplo 5, en el que se utiliza un aparato FLOWDEX (Hanson Research Corp., Northridge, CA). Los inventores presentes han logrado la preparación de una composición de SAE-CD que tiene un diámetro de orificio mínimo sustancialmente diferente del de la composición que ha sido preparada por secado del pulverizado convencional.
La composición de SAE-CD tiene un índice de CARR de menos de o alrededor del 24% de compresibilidad o de menos de o alrededor del 18% de compresibilidad o menos de o alrededor del 16% de compresibilidad. Como se utiliza en este respecto, "compresibilidad" se refiere a la reducción porcentual relativa que sufrirá una masa de partículas durante la determinación de la densidad de compactación. El índice de CARR es una medida de la capacidad de compresión de una composición de SAE-CD. Se basa en la densidad geométrica y la densidad de compactación del material. El índice de CARR se ha determinado de acuerdo con el ejemplo 8 siguiente. Los inventores presentes han logrado preparar un aglomerado del pulverizado de una composición de SAE-CD que tiene un índice de CARR que es sustancialmente diferente a otras composiciones de SAE-CD preparadas por secado del pulverizado, liofilización, o aglomeración del pulverizado.
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SAE-CD tiene una densidad real en el intervalo de alrededor de 1,25 a 1,35 g/cm3 o 1,1 a 1,5 g/cm3 o 1,29 a 1,32 g/cm3. La densidad real se ha determinado según el Ejemplo 8 a continuación. La composición de SAE-CD de la invención tiene una densidad real sustancialmente diferente de la de una composición de SAE-CD preparada por secado del pulverizado.
La composición de SAE-CD tiene una densidad geométrica de alrededor de 0,55 a 0,66 g/cm3. La composición de SAE-CD hecha según el procedimiento de aglomeración del pulverizado de la invención tiene una densidad geométrica mayor que la de una composición de SAE-CD hecha por otros procesos de aglomeración del pulverizado.
La composición de SAE-CD tiene una densidad de compactación de alrededor de 0,66 a 0,75 g/cm3, cuando la determinación se realiza de acuerdo con el método 1 de USP <616>. La composición de SAE-CD hecha según el procedimiento de aglomeración del pulverizado de la invención tiene una densidad de compactación mayor que la de una composición de SAE-CD hecha por otros procesos de aglomeración del pulverizado.
Ya que la composición de SAE-CD sólida puede utilizarse para la fabricación de comprimidos, especialmente comprimidos de compresión, se determinó la resistencia a la trituración por compresión a presiones pico de compresión diferentes en composiciones de SAE-CD con contenido de humedad diferentes. El método del ejemplo 7 se utilizó para determinar esta relación. El comportamiento de la composición de SAE-CD se comparó (FIG. 4) al de Avicel PH-200, lactosa y Dical, que son tres excipientes utilizados corrientemente en la fabricación de formulaciones de comprimidos. La composición de SAE-CD de la invención es muy ventajosa, ya que su comportamiento de compresión puede mejorarse cambiando su contenido de humedad, tamaño de partícula y/o forma.
La dureza del comprimido o la resistencia al aplastamiento del comprimido en unidades de kilopondios (kP) versus la presión pico de compresión (pmax) en unidades de megapascales (MPa) se presenta para unas muestras (B3, B4) de composición de SAE-CD (SBE7-β-CD) de esta invención utilizadas 'tal cual', es decir, como obtenidas por el procedimiento de secado del pulverizado en lecho fluidizado, y equilibradas (B3 Eq y B4 Eq) sobre nitrato de magnesio saturado. El comportamiento de estas muestras fue comparado con el de excipientes comerciales geométrica de compresión directa, por ejemplo celulosa microcristalina, o MCC (Avicel PH 200, FMC), monohidrato de lactosa (SuperTab, The lactose Co. de Nueva Zelanda), fosfato dibásico de calcio dihidratado (Emcompress, Penwest Pharm Co.). Para las herramientas utilizadas en este estudio, 100 MPa es aproximadamente equivalente a 6 kN de fuerza. El contenido de agua de la composición 'tal cual' de SAE-CD de esta invención fue 2,77% y 2,36% para B3 y B4, respectivamente, según lo determinado por la pérdida de secado (LOD) a 110º C por medio del modelo de Computrac 2000XL (Arizona Instrumentos, Tempe, AZ). El contenido de agua después de la equilibración determinado por LOD fue 5,46% y 5,50% para B3 Eq y B4 Eq, respectivamente.
En los niveles más bajos de humedad, por ejemplo, en el intervalo de alrededor de 2 a alrededor de 3% en peso (según lo determinado por LOD ejecutado de 104° a 110° C), la composición de SAE-CD tuvo una resistencia al aplastamiento en el intervalo de alrededor de 1 a 20 kP (kilopondios) cuando se comprimió como un comprimido usando una Pmax (presión pico de compresión) en el intervalo de alrededor de 30 a alrededor de 275 MPa (megapascales). A mayores niveles de contenido de humedad, por ejemplo, en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 6% en peso (según lo determinado por LOD), la composición de SAE-CD tuvo una resistencia a la trituración por compresión en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 11 kP cuando se comprimió como un comprimido usando una Pmax en el intervalo de alrededor de 15 a alrededor de 70 MPa. El diámetro medio de las partículas, distribución del tamaño de diámetro de las partículas y morfología de la composición de SAE-CD se modifican fácilmente para que coincidan con la gran variedad de características de fármacos micronizados que se presentan a un formulador de la técnica. Una ventaja de la presente invención es la capacidad de un técnico para modular las propiedades fisicoquímicas de la composición de SAE-CD para coincidir con o complementar los procedimientos de formulación o de fabricación, propiedades de los fármacos o propiedades de los excipientes, resultando así en un producto óptimo.
La forma de dosificación de la invención puede utilizarse para administrar una amplia gama de agentes activos. Agentes activos generalmente incluyen sustancias fisiológicamente o farmacológicamente activas que producen un efecto o efectos sistémicos o localizados en animales y seres humanos. Agentes activos también incluyen los pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, instigadores del crecimiento vegetal, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, minerales, suplementos dietéticos, inhibidores de la esterilidad, instigadores de la fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, edulcorantes, agentes de limpieza y otros compuestos para aplicaciones farmacéuticas, veterinarias, de horticultura, del hogar, de los alimentos, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, de confitería y aplicaciones como saborizantes.
El agente activo se puede seleccionar independientemente en cada caso de agentes activos farmacéuticos tales como un agente antibiótico, antihistamínico, descongestivo, antiinflamatorio, antiparasitario, antiviral, anestésico local, antifúngico, antibacteriano, amebicida, tricomonocida, analgésico, anti-artrítico, anti-asmático, anticoagulante, anticonvulsivo, antidepresivo, antidiabético, antineoplásico, antisicótico, neuroléptico, antihipertensivo, hipnótico, sedante, ansiolítico, energizante, agente contra la enfermedad de Parkinson, agente contra la enfermedad de Alzheimer, relajante muscular, antimalárico, hormonal, anticonceptivo, simpaticomimético, agente hipoglucémico,
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Future Strategies for Drug Delivery with Particulate Systems (editado por J.E. Diederichs; 1998). Controlled Release Series (editado por J.M. Anderson, 1987). Controlled Drugs Delivery Series (Editado por S.D. Bruck, 1983). Controlled Release of Drugs series (editado por M. Rosoff, 1989); Controlled Release Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposium Series nº 348) (editores. P.I. Lee y W.R. Good; 1987); Extended Release Dosage Forms (editado por L. Krowczynski, 1987); Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology (editado por
D.L. Wise; 2000); Intelligent Material for Controlled Release (editado por S.M. Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Release (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (editado por A. Polishchuk, 1997); Pharmaceutical Technology: Controlled Drug Release (editado por M. Rubenstein, 1987); Polymers for Controlled Drug Delivery (editado por P.J. Tarcha, 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems (ACS Symposium Series nº 709) (editado por I. McCulloch; 1998); Oral Colon-Specific Drug Delivery (editado por D.R. Friend, 1992); y otras publicaciones conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios de la técnica, cuyas descripciones íntegras se incorporan aquí por referencia.
La capa de liberación extendida puede ser una composición controlada por difusión de matriz, erosión, disolución, o desintegración que comprende un fármaco y uno o más excipientes que modifican la velocidad de liberación y otros excipientes opcionales.
Por "liberación retardada" se entiende que la liberación inicial del fármaco desde una capa que contiene el fármaco respectivo se produce tras la expiración de un período aproximado de demora (o retraso). Por ejemplo, si la liberación del fármaco de la capa de liberación extendida se retrasa dos horas, entonces la liberación del fármaco de esa capa comienza en unas dos horas después de la administración del comprimido multicapa al paciente. En general, una liberación retardada es contraria a una liberación inmediata, en donde la liberación del fármaco comienza después de no más de unos minutos después de la administración. En consecuencia, el perfil de liberación del fármaco de una capa determinada puede ser una liberación extendida retardada o una liberación rápida retardada. Un perfil de liberación "extendida-retardada" es uno en el que la liberación extendida del fármaco comienza tras la expiración de un período de retraso inicial. Un perfil de liberación rápida retardada es uno en donde la liberación rápida del fármaco comienza tras la expiración de un período de retraso inicial.
Aunque no es necesario, una formulación de la invención presente puede incluir antioxidantes, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, agentes de tamponamiento, agentes para aumentar la solubilidad, agentes, potenciadores de la penetración, electrolitos, fragancias, glucosa, lubricantes, estabilizadores, agentes de aumento de volumen, crioprotectores, plastificantes, saborizantes, edulcorantes, modificadores de la tensión superficial, modificadores de la densidad, modificadores de la volatilidad, polímeros hidrófilos, conservantes, agentes antibacterianos, colorantes, agentes antimicóticos, agentes que potencian la complejación, disolventes, sal, agua, modificadores de tonicidad, agentes antiespumantes, aceite, potenciadores de penetración, otros excipientes conocidos por aquellos versados en la técnica para su uso en formulaciones farmacéuticas, o una combinación de los mismos. En cada aparición, estos materiales pueden estar independientemente incluidos en las partículas que contienen el agente activo o en las partículas del vehículo. Por ejemplo, el vehículo podría incluir uno o más de estos materiales y las partículas que contienen el agente activo también pueden incluir uno o más de estos materiales.
Como se utiliza en este documento, el término "lubricante" designa un agente utilizado para promover la fluidez del polvo seco. Esos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio, dodecilsulfato de sodio, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos para aquellos versados en la técnica. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" designa un agente que inhibe la oxidación y así se utiliza para evitar el deterioro de los preparados por el proceso oxidativo. Esos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, acetona, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito sódico, sulfoxilato de sodio de formaldehído, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato y metabisulfito de sodio y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalinizante" designa un compuesto utilizado para proporcionar el medio alcalino cuando el polvo seco de la invención es expuesto al agua. Esos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, , hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos básicos y trolamina y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" designa un compuesto que se utiliza para proporcionar un medio ácido cuando el polvo seco de la invención es expuesto al agua. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros alfa hidroxiácidos, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos por aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "agente de tamponamiento" designa un compuesto utilizado para resistir el cambio de pH en una exposición a un medio de pH diferente. Los tampones se utilizan en las composiciones presentes para ajustar el pH a un intervalo de alrededor de 2 y alrededor de 8, alrededor de 3 a
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alrededor de 7 o de alrededor de 4 a alrededor de 5. Al controlar el pH del polvo seco, puede reducirse la irritación de las vías respiratorias. Esos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido bórico, borato de sodio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, HEPES, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tris, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado y otros conocidos para aquellos versados en la técnica. Otros tampones incluyen la mezcla de ácido cítrico/fosfato, acetato, barbital, borato, Britton-Robinson, cacodilato, citrato, colidina, formiato, maleato, McIlvaine, fosfato, Prideaux-Ward, succinato, citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen), acetato de veronal, MES (ácido 2-(N-morfolino) etanosulfónico), BIS-TRIS (bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano), ADA (ácido N(2-acetamido)-2-iminodiacetico), ACES (ácido N (carbamoilmetil)-2-aminoetanosulfónico), PIPES (ácido piperazina-N, N'-bis(2-etanosulfónico), MOPSO (ácido 3(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), BIS-TRIS PROPANO (1,3bis(tris(hidroximetil)metilamino)propano), BES (ácido N, N-bis(2hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico), MOPS (ácido 3(N-morfolino)propanosulfónico), TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), HEPES (ácido N(2hidroxietil)piperazino-N'-(2-etanosulfónico), DIPSO (ácido 3-(N,N-bis(2-hidroxietil)amino)-2hidroxipropanosulfónico), MOBS ácido(4-(N-morfolino)-butanosulfónico), TAPSO ácido (3-(N-tris(hidroximetil) metilamino)-2-hidroxipropanosulfónico), TRIZMATM (tris(hidroximetilaminometano), HEPPSO (ácido N-(2hidroxietil)piperazino-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), POPSO (ácido piperazino-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), TEA (trietanolamina), EPPS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazino-N'-(3-propanosulfónico), TRICINE (N-tris(hidroximetil)metilglicina), GLY-GLY (glicilglicina), BICINE (N,N-bis(2-hidroxyetil)glicina), HEPBS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazinoN'-(4-butanosulfónico), TAPS (ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico), AMPD (2-amino-2-metil-1,3propanodiol), y/o cualquiera de otros tampones conocidos para aquellos versados en la técnica.
Un agente que potencia la formación de complejos es un compuesto o compuestos, que aumenta(n) la formación de complejos de un agente activo con la ciclodextrina derivatizada. Cuando el agente que potencia la formación de complejos está presente, la proporción requerida de ciclodextrina derivatizada a agente activo puede necesitar ser cambiada de modo que sea necesaria menos ciclodextrina derivatizada. Agentes para potenciar la formación de complejos adecuados incluyen uno o varios polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, hidroxiácidos y otros compuestos orgánicos que suelen utilizarse en formulaciones líquidas para potenciar la formación de complejos de un agente determinado con ciclodextrinas. Polímeros solubles en agua adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos soluble en agua (como los derivados soluble en agua de celulosa) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos como inulina, pectinas, derivados de algina y agar y polipéptidos como caseína y gelatina. Los polímeros semisintéticos incluyen derivados de celulosa como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mixtos como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mixtos como hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa sódica. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona y poliestirenosulfonato) y diversos copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo, carbomer). Hidroxiácidos adecuados incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, ácido cítrico, málico y tartárico, ácido láctico y otros conocidos por aquellas personas versadas en la técnica.
Como se utiliza en el presente documento, el término "preservante" pretende significar un compuesto que se utiliza para evitar el crecimiento de microorganismos. Esos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio, timerosal, metacresol, cloruro de picolinium de miristilgamma, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y metil, etil, propil o butil parabenos y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "colorante" pretende significar un compuesto usado para dar color a preparaciones farmacéuticas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, FD & C rojo Nº 3, FD & C rojo Nº 20, FD & C amarillo Nº 6, FD & C azul Nº 2, D & C verde Nº 5, D & C naranja Nº 5, D & C rojo Nº 8, caramelo y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo), otros colorantes de FD&C. tintes y agentes colorantes naturales como son el extracto de la piel de uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno, bijol, carmín, cúrcuma, pimentón, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos versados en la técnica.
Como aparecen en este documento, el término "modificador de tonicidad" pretende significar un compuesto o compuestos que se puede utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Modificadores de tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros conocidos por aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" pretende designar un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la composición de relleno. Agentes antiespumantes adecuados incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, dimeticona, simeticona, octoxinol y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Pueden utilizarse polímeros hidrófilos para mejorar las realizaciones de las formulaciones que contiene una ciclodextrina. Loftsson (documentos de patente de los Estados Unidos Nº 5.324.718 y Nº 5.472.954) han divulgado
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Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" pretende designar un compuesto utilizado para estabilizar al agente terapéutico en procesos físicos, químicos o bioquímicos que reducirían la actividad terapéutica del agente. Estabilizadores adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofanato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, glicoles de polietileno, caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Como se utiliza en este documento, el término "agente de relleno" pretende significar un compuesto que se utiliza para agregar masa al producto liofilizado y/o ayudar en el control de las propiedades de una formulación durante la liofilización. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albúmina, lactobionato cálcico, y otros conocidos para aquellos versados en la técnica.
Debe entenderse que los compuestos usados en la técnica de la formulación farmacéutica generalmente sirven una variedad de funciones o propósitos. Así, si el compuesto nombrado en este documento es mencionado una única vez o se usa para definir más de un término en este documento, su propósito o función no se definirá como si estuviera limitado a ese propósito(s) o función(es) nombrados.
En vista de la descripción anterior y los ejemplos a continuación, una persona con habilidad ordinaria en la técnica podrá practicar la invención como se reivindica sin experimentación indebida. Lo que sigue será mejor entendido con referencia a los ejemplos siguientes que detallan ciertos procedimientos para la preparación de composiciones y formulaciones según la presente invención. Todas las referencias hechas en estos ejemplos son con el propósito de ilustración. Los siguientes ejemplos no deberán ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solamente unas pocas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invención.
Ejemplo 1
Formulaciones ejemplarizantes se realizaron de acuerdo a los procedimientos generales siguientes.
Método A. Formulación del sólido en una mezcla.
Una composición sólida que comprende ciclodextrina se mezcla con una composición sólida que comprende el agente activo hasta homogeneidad. Las composiciones que contienen el agente activo y la ciclodextrina contienen menos de alrededor de 20% en peso de agua. La mezcla de las dos composiciones también puede incluir el triturado simultáneo de las mismas o el triturado puede realizarse como una etapa del proceso independiente. Por ejemplo, la composición que contiene la ciclodextrina y las composiciones que contienen el agente activo son cada una triturada por separado antes de la mezcla. Uno o más excipientes adicionales pueden incluirse en la composición de SAE-CD y/o la composición del agente activo.
Método B. Formulación líquida.
Una composición de SAE-CD se mezcla con un vehículo líquido que opcionalmente contiene un agente activo. La composición de SAE-CD puede mezclarse con el vehículo líquido antes, después o durante la adición del agente activo si hay uno. Uno o más de otros excipientes pueden incluirse en la formulación. Si es necesario, puede aplicarse calor para promover la mezcla o disolución.
Ejemplo 2
Preparación de las composiciones sólidas de SAE-CD.
En los métodos A y B a continuación, se proporcionó el material de partida de SAE-CD en un vehículo líquido acuoso, y el material de partida de SAE-CD fue preparado de acuerdo a un método de la bibliografía conocido. Realizaciones particulares incluyeron el material de partida de SAE-CD disuelto en agua. La concentración de SAE-CD en el vehículo líquido se varió según se necesitó para proporcionar el líquido de alimentación de la viscosidad o contenido de sólidos deseado.
Método A. Secado del pulverizado en lecho fluidizado
Un vehículo de SAE-CD fue preparado por aglomeración del pulverizado en un aparato de secado de fluido pulverizado FSD-16 (GEA Niro Inc., Columbia MD) como sigue. Varias soluciones de sulfobutiléter beta-ciclodextrina (grado de sustitución ~7, SBE7-BCD) con 20,1-49,8% de sólidos fueron aglomeradas en el FSD-16 mediante una boquilla de presión de Spraying Systems montada en la parte superior a presiones de atomización de 1.500-2.000 psig de presión y temperatura de alimentación de ~25° C. Las condiciones del proceso fueron temperaturas de entrada y salida de 210-250/83-100° C, temperatura de entrada del lecho fluidizado de 80-100° C y temperaturas del lecho del producto fluidizado de 67-87° C. Se investigó el regreso de las partículas finas en la boquilla del atomizador y en el cono de la cámara durante procesos separados. Los flujos de gas de secado son calentados eléctricamente.
Las soluciones de alimentación que contienen SAE-CD se prepararon agregando los componentes en polvo a la
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cantidad de agua requerida bajo calor y agitación en el tanque de alimentación.
Método B. Secado del pulverizado en lecho fluidizado
Una composición de SAE-CD fue preparada por aglomeración del pulverizado en un aparato de secado del pulverizado FSD 12,5 (GEA Niro Inc., Columbia MD) con un lecho fluidizado de 3 cámaras unidas. La cámara de lecho fluidizado interior (cámara 1) estaba abierta directamente a la cámara de secado y se utilizó para la aglomeración final, el secado del aglomerado y desempolvado. Las cámaras del lecho fluidizado del anillo exterior 2 y 3 se conectan secuencialmente a la cámara 1 de forma que el producto se mueve de la cámara 1 a la cámara 2 a la cámara 3 como se controla por las condiciones del proceso. La cámara 2 se usó para el secado posterior y desenpolvado continuado. La cámara 3 fue utilizada para la refrigeración y el desempolvado final. El producto final fue sacado de la cámara 3. Los flujos de gas (N2) de secado son calentados eléctricamente y el principal gas de secado se introdujo en la cámara de secado a través de un dispersor de aire en el techo. El gas de secado a las tres cámaras del lecho fluidizado se distribuyó uniformemente a través de placas perforadas. El flujo de gas de secado fue individualmente ajustado a las diferentes cámaras del lecho fluidizado.
Las soluciones de sulfobutiléter beta-cicIodextrina (grado de sustitución ~7, SBE7-BCD) al 48-52% en peso de sólidos fueron aglomeradas en el FSD-12,5 usando una boquilla de presión de Spraying Systems montada en la parte superior a presiones de atomización de 10 -50 bar y una temperatura de la solución de 45-55º C. Las condiciones del proceso fueron temperaturas de entrada y salida de 150-170/70-90° C, temperaturas de entrada de la cámara 1 del lecho fluidizado de 100–150º C y temperatura del lecho de la cámara 1 de 60-100° C. Las partículas finas fueron devueltas a un lugar adyacente a la boquilla de atomización.
Ejemplo 3
La distribución del diámetro (tamaño) de las partículas de varias composiciones de SAE-CD (sulfobutiléter betacicIodextrina, grado de sustitución ~7) se determinó mediante difracción de láser (Malvern Instruments Inc, modelo 2000, South Borough, MA), equipado con un accesorio de alimentador de polvo seco. La presión de dispersión versus la curva del tamaño de partícula fue generada y basada en una presión de dispersión de 60 psi. El polvo fue muestreado mediante 500 barridos del detector para validación estadística. Los valores de oscurecimiento fueron monitorizados para asegurar la adquisición adecuada de datos. Se utilizó la lente del detector de distancia focal de 300 mm, que proporciona una gama de tamaño de 5,8 a 564µ.
Los datos del análisis del tamaño de las partícula para composiciones de SAE-CD ejemplarizantes de sulfobutiléter beta-ciclodextrina con un grado medio de sustitución de ~7, SBE7-BCD se incluye en la tabla siguiente. Los datos de cada composición indican los diámetros de partículas en micras, correspondiente al diámetro medio de De Brouckere (D[4,3]) o el límite del tamaño de partícula para las fracciones de volumen acumulado de 10%, 50% o 90%. (µ significa micra.)
Lote SAE-CD
Diámetro medio (D[4,3]) Tamaño (µ) Límite del tamaño de partícula en los percentiles de distribución del volumen establecido
10% D[v, 0,1]
50% D[v, 0,5] 90% D[v, 0,9]
*B3
78,7 28,7 67,9 138,1
B4
86,9 30,2 79,1 154,1
B5
83,8 33,1 76,7 145,4
B9
104,9 34,9 96,5 184,9
**A1
175
A2
194
A3
119
A4
125
A5
92
A6
187
A7
164
* "B#" denota una composición de SAE-CD realizada de acuerdo con el ejemplo 2 método B, en donde "#" indica el número de lote de la muestra.
** "A #" denota una composición de SAE-CD realizada de acuerdo con el ejemplo 2, método A, en donde "#" indica el número de lote de la muestra. Las muestras A1, A2, A5, A6 y A7 se incluyen aquí como ejemplos de referencia.
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Ejemplo 4
El contenido de humedad de las composiciones de SAE-CD se midió mediante el método de Karl Fisher (USP<921>, método Ia) o el método de equilibrio de la humedad.
Método de equilibrio de humedad
El modelo de balanza Computrac 200 XL para la humedad (Arizona Instruments, Tempe, AZ) se utilizó para determinar la pérdida de peso de muestras de polvo seleccionados a lo largo del tiempo a medida que el polvo fue expuesto a la calefacción infrarroja. Los polvos fueron pesados (aproximadamente 1 g para cada muestra), calentados a 110º C hasta que no se observó ningún cambio en el peso y se calculó el porcentaje de peso perdido.
Ejemplo 5
Se determinó la fluidez de composiciones de SAE-CD sólidas con un aparato de prueba (Flodex™, Hanson Research Corp., Northridge, California) provisto de:
-Un cilindro de acero inoxidable con una capacidad aproximada de 200 ml.
-Una serie de discos de acero inoxidable. Cada disco tiene un agujero preciso en el centro de tamaños graduados que difieren de 1-2 mm de diámetro que se conectan fácilmente para formar un fondo para el cilindro.
-Un obturador que cubre el agujero y que se puede quitar rápidamente sin vibración para permitir que el polvo fluya a través del agujero seleccionado.
-Un embudo ajustable para cargar el cilindro de muestra con una caída libre del polvo que se pruebe.
-Un contenedor adecuado para recoger el polvo que fluye a través de la unidad.
El embudo fue montado sobre el cilindro de manera que la parte inferior del embudo estaba cerca pero no tocaba la superficie del polvo una vez cargado en el cilindro. Un disco se insertó en la parte inferior del cilindro y el agujero en el disco se cerró. Una carga de polvo de 50 g se vertió después a través del embudo en el medio del cilindro. Se permitió que el polvo se asentara en el cilindro durante al menos 30 segundos y, a continuación, el agujero en el disco se abrió rápidamente y sin vibración. Luego se observó el flujo a través del disco de apertura. Un resultado positivo fue cuando el polvo fluyó a través del agujero dejando una cavidad en forma de un cono truncado, al revés en 3 de 3 ensayos y el polvo que cae implica toda la altura del polvo (no menos de 60 mm).
Un resultado negativo se observó cuando el polvo cayó abruptamente a través del agujero formando una cavidad cilíndrica en el polvo restante.
Si el resultado fue positivo, el procedimiento se repitió con discos que tenían agujeros de diámetro más pequeños hasta que se determinó el agujero de diámetro más pequeño que todavía daba un resultado positivo en 3 de los 3 ensayos.
Si el resultado fue negativo, el procedimiento se repitió con discos que tenían agujeros de diámetro más grandes hasta que se determinó el agujero más pequeño de diámetro que daba un resultado positivo en 3 de 3 ensayos.
A continuación figuran los resultados de las mediciones para composiciones de SAE-CD (sulfobutiléter betaciclodextrina con un grado de sustitución de ~7, SBE7-B-CD).
Lote de SBE7-B-CD
Diámetro de orificio mínimo
(mm)
B4
6
B9
6
A1
9
A2
8
A3
5
A4
4
A5
10
A6
12
A7
10
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16-07-2015
Método B. Densidad de compactación
Se determinó la densidad de compactación de las composiciones de SAE-CD según USP <616> método I, usando un cilindro aforado de 100 ml. Método C. Índice de compresibilidad de Carr
5 El índice de compresibilidad de Carr de composiciones de SAE-CD se calculó de acuerdo con la fórmula:
 Densidad de compactación  Densidad geométrica 
% de compresibilidad    X 100%
 Densidad decompactación 
Método D. Densidad real
La densidad real de las composiciones de SAE-CD se determinó con un picnómetro de multivolumen (Micromeritics instruments Corp., modelo 1305, Norcross, GA) de acuerdo al método de la USP <699>. Un soporte de la muestra 10 con un volumen de un cm3 fue utilizado para todas las mediciones.
Los resultados de las mediciones para composiciones de SAE-CD (sulfobutiléter beta-ciclodextrina con un grado medio de sustitución ~7, SBE7-BCD se muestran en la tabla siguiente.
SBE7-BCD Muestra
Densidad geométrica (g/cm3) Densidad de compactación (g/cm3) Índice de Carr (%) Densidad real (g/cm3)
B3
0,610 0,731 16,6 1,29
B4
0,594 0,701 15,3 1,30
B5
0,601 0,708 15,1 1,30
B6
0,604 0,692 12,8
B8
0,573 0,670 14,6
B9
1,28
B10
0,595 0,694 14,2
A1
0,429 0,564 23,9
A2
0,410 0,539 23,9
A3
0,549 0,670 18,1
A4
0,549 0,661 16,9
A5
0,481 0,574 16,0
A6
0,433 0,528 18,0
A7
0,381 0,495 23,0
Ejemplo 9
Una formulación de polvo seco apta para administración con un dispositivo DPI comprende uno o más agentes
15 activos, el vehículo de la composición de SAE-CD y opcionalmente uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un antioxidante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente tamponante, agente que potencia la solubilidad, potenciador de penetración, electrolito, fragancia, glucosa, lubricante, estabilizador, agente de volumen, crioprotector, plastificante, saborizante, edulcorante, modificador de tensión superficial, modificador de densidad, modificador de volatilidad o una combinación de éstos. El vehículo SAE-CD comprende alrededor del 50%
20 -99,9% en peso de la formulación y tiene un diámetro de partícula promedio de menos de 420 micras. Las partículas que contienen el agente activo tienen la mediana del diámetro de partícula entre alrededor de 0,1 a 10 micras. El vehículo tiene un intervalo de aproximadamente 1,5 a 2,9 y el vehículo se ha hecho según la invención y opcionalmente triturando el sólido para formar el vehículo particulado. La SAE-CD usada en el vehículo tiene un DS promedio en el intervalo de alrededor de 1 a 12.
25
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  1. imagen1
    imagen2
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